FI88028B - Foerfarande foer framstaellning av -hydroxismoersyra och dess salter medelst hydrolysering av oligomerer av -hydroxismoersyra vid basiska betingelser - Google Patents

Description

j «8028

Menetelmä β-hydroksivoihapon ja sen suolojen valmistamiseksi hydrolysoimalla β-hydroksivoihapon oligomeerejä emäksisessä ympäristössä 5 Tämä keksintö koskee menetelmää β-hydroksivoihapon ja sen suolojen valmistamiseksi β-hydroksivoihapon oligo-meereistä, joita sanotaan myös poly-B-hydroksibutyraa-teiksi, joka menetelmä käsittää näiden oligomeerien emäksisen hydrolyysivaiheen.

10 Lukuisat mikro-organismit kykenevät syntetisoimaan β-hydroksivoihapon polymeerejä (poly-B-hydroksibutyraat-teja) ja lukuisia menetelmiä, kuten esim. uutto, tunnetaan poly-B-hydroksibutyraattien erottamiseksi biomassoista.

15 Koska β-hydroksivoihappo on kiinnostava lähtöaine hienokemian teollisuudelle, sitä on monin keinoin yritetty valmistaa monin tavoin lähtien näistä biosynteesin kautta saaduista polymeereistä.

Eräässä tunnetussa menetelmässä poly-B-hydroksibu-20 tyraatteja saippuoidaan alkalisen liuoksen avulla tavalla, jolla muodostuu β-hydroksivoihapon aikalisiä suoloja. Tämän emäksisessä ympäristössä tapahtuvan hydrolyy-sin hankaluutena on ei-toivottujen sivutuotteiden, kuten krotonihapon, muodostuminen merkittävinä määrinä [Lemoig-25 ne M., C.R. Acad. Sei. Paris, 178. (1924), s. 1093-1095- /CA 18-1940; Lemoigne M., Bull. Soc. Chim. Biol., 8, (1926), s. 770-782].

Toisessa menetelmässä saadaan happohydrolyysillä orgaanisessa ympäristössä (FR-patentti 2 486 072) hyviä 30 tuloksia muodostuneiden yhdisteiden puhtauden ja saannon kannalta, mutta tarvittavat laitteet ovat monimutkaisia ja energiankulutus on suhteellisen korkea.

Nyt on keksitty menetelmä, jolla ei enää ole näitä tunnettujen menetelmien haittapuolia, ja jonka avulla 35 vältytään suurilta reaktiotilavuuksilta sekä veden haih- 2 8 8 02 8 tumisesta johtuvalta energiankulutukselta. Tämä menetelmä, joka kaiken lisäksi on nopea, johtaa B-hydroksivoi-hapon liuokseen, jonka dimeeripitoisuus on pieni, eikä myöhempää krotonihapon ja/tai tyydyttymättömien oligomee-5 rien muodostumista tapahdu. Tällä menetelmällä saatava B-hydroksivoihappo on lisäksi hyvin puhdasta ja suoraan kiteytettävässä muodossa.

Tämä keksintö koskee siis menetelmää B-hydroksi-voihapon ja sen suolojen valmistamiseksi B-hydroksivoi-10 hapon oligomeereistä, jossa menetelmässä B-hydroksivoi-hapon oligomeerejä, joiden moolimassa on pienempi kuin 500 daltonia, hydrolysoidaan nestemäisessä reaktioseok-sessa, joka sisältää emästä ja B-hydroksivoihapon oligo-meerien liuotinta, joka on kemiallisesti inertti käytetyn 15 emäksen suhteen.

Oligomeerejä voidaan saada useilla eri tavoilla.

Niitä saadaan tavallisesti biomassasta tunnetuilla keinoilla erotettujen poly-B-hydroksibutyraattien happohyd-rolyysillä.

20 Biomassan alkuperällä ei ole keksinnön mukaisen menetelmän kannalta merkitystä. Biomassa voi olla peräisin useista eri mikro-organismeista, ja varsinkin bakteereista, kuten Schlegel ja Gottschalt ovat esittäneet .·. julkaisussa Angewandte Chemie, 1962, 74. vuosikerta, nro 25 10, sivut 342-346.

Keksinnön mukaisessa menetelmässä käytettyjen oli- gomeerien lukukeskimääräinen moolimassa (Mn) on pienempi kuin 500 daltonia. Erikoisen edullisia ovat oligomeerit, joiden lukukeskimääräinen moolimassa on pienempi kuin 250 30 daltonia ja jotka ovat liukoisia liuottimeen happo- tai suoiamuodossa.

Edullisesti käytetään poly-B-hydroksibutyraattien happohydrolyysissä muodostuneita oligomeerejä, kuten on r esitetty FR-patentissa 2 468 072, myönnetty 3.7.1980 35 Solvay & Cie:lle. Tämä hydrolyysi, joka tapahtuu happoka- 3 ^ 3 G ^ b talysaattorin läsnäollessa ja orgaanisessa liuottimessa, voidaan keskeyttää millä hetkellä tahansa sen jälkeen, kun edellä esitetyt oligomeerit on saatu keksinnön mukaista menetelmää varten. Yleensä poly-B-hydroksibuty-5 raattien happohydrolyysi keskeytetään hetkellä, jolloin happohydrolyysiä voidaan jatkaa nestemäisessä vesifaasis-sa, ja liuotin poistetaan osittain tislaamalla. Happohydrolyysi keskeytetään edullisesti silloin, kun saadut oligomeerit ovat liukoisia veteen. Tässä vaiheessa saatujen 10 oligomeerien keskimääräinen moolimassa (Mn) on välillä 110-200 daltonia.

Keksinnön mukaisessa menetelmässä käytetty liuotin voi olla mikä tahansa aine, johon β-hydroksivoihapon oligomeerit ainakin osittain dispergoituvat ja liukenevat 15 menetelmän emäksisissä olosuhteissa. Tavallisesti liuotin on polaarinen ja sen kiehumislämpötila on ilmanpaineessa alempi kuin 160 °C. Edullisesti käytetään alkoholia, amidia, eetteriä tai vettä, erityisen edullisia liuottimia ovat esim. vesi, dioksaani, etanoli, metanoli ja tet-20 rahydrofuraani. Kaikkein edullisin liuotin on vesi.

Keksinnön mukaisessa menetelmässä käytetty emäs voi olla mikä tahansa mineraali- tai orgaaninen emäs. Tavallisesti käytetyt emäkset ovat oksideja tai hydroksideja, jotka liukenevat käytettyyn β-hydroksivoihapon oli-25 gomeerien liuottimeen. Tavallisesti käytetään vahvaa emästä kuten alkali- tai maa-alkalimetallin hydroksidia. Näiden joukosta edullisesti käytetään kalsium-, natrium-tai kaliumhydroksidia.

Emäslisäys voi olla jatkuva tai epäjatkuva. Lisät-: 30 ty emäs neutraloi ensimmäisessä vaiheessa seoksen happamuuden, ja toisessa vaiheessa se aiheuttaa saippuoitu-misen. Eräs keino kontrolloida tätä saippuoitumisreak-tiota voi olla esim. säilyttää määrätty pH (välillä 7-14 ja edullisesti välillä 9-12; hyviä tuloksia on saatu pH-35 arvoilla välillä 10-11) lisäämällä kontrolloidusti emäs- 4 "8C28 tä. Reaktiota pidetään päättyneenä silloin, kun pH on stabiili ilman emäslisäystä.

Tavallisesti käytetään lämpötilaa, joka on korkeampi kuin 25 °C. Yleensä, mukavuussyistä sekä β-hydroksi-5 voihapon oligomeerien ja sen suolojen termisen stabiili-suuden vuoksi, ei käytetä yli 150 °C:n lämpötiloja. Hyviä tuloksia on saatu lämpötilavälillä 40-100 °C, ja edullisesti välillä 50-80 °C.

Menetelmän aikana käytetty paine on tavallisesti 10 välillä 0,1-10 bar ja edullisesti se on yhtä suuri kuin ilmanpaine.

Keksinnön mukaisessa menetelmässä reaktioseos voi koostua yhdestä tai useammasta eri faasista. Edullista on kuitenkin käyttää reaktioseosta, jossa oligomeerit, emäs 15 ja vesi muodostavat yhden ainoan homogeenisen nestefaasin. Edullista on siis toimia ilman toista nestefaasia tai kiinteää, β-hydroksivoihapon liukenemattomia oligo-meerejä sisältävää faasia.

Hydrolyysin kesto määräytyy tapauskohtaisesti, se 20 on lähtöaine-oligomeerien polyroerisaatioasteen funktio.

Hydrolyysin lopussa saadaan liuos, joka sisältää β-hydroksivoihapon ja reaktiossa käytetyn emäksen suolan.

Tapauksessa, jossa halutaan saada tämä suola, voidaan se puhdistaa jollakin tunnetulla tavalla, kuten ki-25 teyttämällä.

Tapauksessa, jossa halutaan saada β-hydroksivoi-happoa, lisätään emäksisen hydrolyysin lopussa vesipitoiseen reaktioseokseen happoa. Tähän tarkoitukseen soveltuu mikä tahansa β-hydroksivoihappoa vahvempi happo. Tavalli-30 sesti, sekä käytännön puhdistussyistä, käytetään suola happoa. Saatu β-hydroksivoihappo voidaan sen jälkeen erottaa seoksesta jollakin tunnetulla tavalla.

Voidaan esimerkiksi poistaa vesi haihduttamalla ja muodostunut suola suodattamalla. Tämä erotus voidaan 35 tehdä myös uuttamalla β-hydroksivoihapon liuottimena, I · Λ η Λ n 5 kuten eetterillä tai etyyliasetaatilla; tämä liuotin poistetaan sen jälkeen haihduttamalla.

β-hydroksivoihappo esiintyy värittömänä jähmeänä kiteisenä massana, joka voidaan tarvittaessa vielä puh-5 distaa jollakin tunnetulla tavalla, kuten esim. uudel-leenkiteyttämällä tai vyöhykesulatuksen avulla.

Keksinnön mukaisella menetelmällä saatuja β-hydr-oksivoihappoa ja sen suoloja voidaan käyttää kaikissa näille yhdisteille tunnetuissa käyttötarkoituksissa, ts. 10 varsinkin lääkkeinä, hienokemian teollisuuden lähtöaineina tai lisäaineina eläinten ruoassa.

Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä.

Esimerkki 1 (vertaileva) 500 cm3 pyörökolviin, joka on varustettu sekoitti-15 mella, lämpömittarilla, pH-mittarilla, jäähdyttäjällä ja lisäyssuppilolla, viedään 10 g poly-fi-hydroksibutyraat-tia, jonka lukukeskimääräinen molekyylipaino (Mn) on 0,23*106, sekä 10 ml vettä ja 90 ml dioksaania poly-β-hydroksibutyraatin liuottamiseksi. Reaktioseosta kuuraen-20 netaan samalla sekoittaen 85 °C:ssa, kunnes kaikki poly-β-hydroksibutyraatti on liuennut, minkä jälkeen lämpötila alennetaan 70 °C:seen.

Tämän jälkeen reaktioseokseen lisätään hitaasti IN natriumhydroksidiliuosta, kunnes saavutetaan pH välil-25 lä 10,5-11, joka pidetään lisäämällä NaOH-liuosta kontrolloidusti.

Reaktio pysäytetään 3,5 tunnin jälkeen, kun pH on stabiili ilman NaOH-lisäystä (lisätty 120 ml) ja reaktio-seos jäähdytetään.

30 Seoksen analysointi osoittaa, että β-hydroksivoi- happoa muodostuu 46 %:n saannolla käytetyn poly-fi-hydrok-sibutyraatin suhteen; reaktioseos sisältää myös krotoni-happoa (45 %). Krotonihappoa on siis 50 mooli-% seoksesta β-hydroksivoihappo + krotonihappo.

6 ; S G 2 8

Esimerkki 2 (keksinnön mukainen)

Reaktoriin viedään 260 ml 1,2-dikloorietaanin (l,2-DCEa) orgaanista liuosta, jossa on 68 g β-hydroksi-voihapon oligomeeriä, jonka lukukeskimääräinen moolimassa 5 (Mn) on 270 ja joka on valmistettu FR-patentin 2 486 072 esimerkin 6 mukaisesti.

Reaktori on varustettu tavalla, joka mahdollistaa orgaanisen liuottimen poistamisen samalla, kun sinne vähitellen lisätään vettä. Kun kaikki orgaaninen liuotin on 10 poistettu, saadaan poly-fi-hydroksivoihapon oligomeerien (Mn on 120-130) vesiliuos (175 ml).

Tästä liuoksesta poistetaan väri aktiivihii1ikä-sitteiyllä ja p-tolueenisulfonihappo poistetaan anionin-vaihtokolonnissa, joka on ensin muutettu β-hydroksi-15 butyraattimuotoon.

Muodostunut liuos viedään 500 cm3 pyörökolviin, joka on varustettu mekaanisella sekoittajalla, lämpömittarilla, vesijäähdyttimellä, pH-mittarilla sekä lisäys-suppilolla, joka sisältää kalsiumhydroksidin vesiliuosta 20 [185 g Ca(OH)2 litrassa].

Kalsiumhydroksidiliuos lisätään hitaasti vallitsevassa lämpötilassa.

Kun pH on 10,5, nousee reaktioseoksen lämpötila spontaanisti 45 °C:seen. Lämpötila kohotetaan kuumenta-25 maila 70 °C:seen, pH pidetään 10,5:ssä lisäämällä kal- siumhydroksidiliuosta kontrolloidusti.

Hydrolyysin aikana kolvissa pidetään pieni typpi-paine. Hydrolyysi kestää noin 2,5 tuntia.

Kun pH pysyy arvossa 10,5 ilman Ca(OH)2~liuoksen 30 lisäystä, keskeytetään hydrolyysi.

Reaktioseos jäähdytetään tämän jälkeen vallitsevaan lämpötilaan, minkä jälkeen se tehdään happamaksi pH-arvoon 1 lisäämällä 10 N suolahappoliuosta.

Muodostunut liuos konsentroidaan haihduttamalla 35 noin 50 °C:n lämpötilassa ja 25 mbar:n paineessa, kunnes > · o ^ o Ί - ö υ ^ 8 kokonaisvesipitoisuus on 60 %.

Tämän jälkeen saatua vesiliuosta uutetaan useaan kertaan etyyliasetaatilla. Sen jälkeen liuotin haihdutetaan.

5 Näin saadaan β-hydroksivoihappoa 87 %:n molaari- sella saannolla suhteessa käytettyyn poly-B-hydroksibuty-raattiin.

Näin eristetyn tuotteen sisältämä krotonihappo-osuus on 1,6 mooli-% β-hydroksivoihapon ja krotonihapon 10 seoksesta.

Claims (10)

1. Menetelmä β-hydroksivoihapon ja sen suolojen valmistamiseksi β-hydroksivoihapon oligomeereistä, 5 tunnettu siitä, että β-hydroksivoihapon oligo- meerejä, joiden moolimassa on pienempi kuin 500 daltonia, hydrolysoidaan nestemäisessä reaktioseoksessa, joka sisältää emästä ja β-hydroksivoihapon oligomeerien liuotinta, joka on kemiallisesti inertti käytetyn emäksen suh-10 teen.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että käytetyt oligoroeerit ovat liukoisia liuottimeen suolan muodossa tai happomuodossa.

3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, 15 tunnettu siitä, että käytetään liuotinta, johon emäs liukenee.

4. Jonkin patenttivaatimuksen 1-3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että käytetty liuotin on vesi.

5. Jonkin patenttivaatimuksen 1-4 mukainen mene telmä, tunnettu siitä, että käytetään vahvaa emästä.

6. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että emäksenä käytetään alkali- 25 tai maa-alkalimetallin hydroksidia.

7. Patenttivaatimuksen 6 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että käytetty emäs valitaan kalsium-, natrium- ja kaliumhydroksidien joukosta.

8. Jonkin patenttivaatimuksen 1-7 mukainen mene- 30 telmä, tunnettu siitä, että reaktioseoksen pH pidetään välillä 9-12.

9. Jonkin patenttivaatimuksen 1-8 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reaktioseoksen lämpötila pidetään välillä 50-80 °C.

10. Jonkin patenttivaatimuksen 1-9 mukainen mene- f: C · \ J 0 l> l_ (j 9 telinä, tunnettu siitä, että oligomeerit saadaan hydrolysoimalla β-hydroksivoihapon polymeerejä nestemäisessä reaktioseoksessa, joka sisältää orgaanisen liuottimen, nämä polymeerit, happokatalysaattorin ja vettä.

10 I ·, 3 r, Ο Patentk rav