DK172560B1 - Fremgangsmåde til fremstilling af 4-(6'-methoxy-2'-naphthyl)butan-2-on; 6-methoxy-2-nahpthyl-forbindelser, samt 3-(6'-metho - Google Patents

Fremgangsmåde til fremstilling af 4-(6'-methoxy-2'-naphthyl)butan-2-on; 6-methoxy-2-nahpthyl-forbindelser, samt 3-(6'-metho Download PDF

Info

Publication number
DK172560B1
DK172560B1 DK198801621A DK162188A DK172560B1 DK 172560 B1 DK172560 B1 DK 172560B1 DK 198801621 A DK198801621 A DK 198801621A DK 162188 A DK162188 A DK 162188A DK 172560 B1 DK172560 B1 DK 172560B1
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
methoxy
formula
compound
naphthyl
butan
Prior art date
Application number
DK198801621A
Other languages
English (en)
Other versions
DK162188A (da
DK162188D0 (da
Inventor
Sidney Edward Callander
Original Assignee
Beecham Group Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Beecham Group Plc filed Critical Beecham Group Plc
Publication of DK162188D0 publication Critical patent/DK162188D0/da
Publication of DK162188A publication Critical patent/DK162188A/da
Application granted granted Critical
Publication of DK172560B1 publication Critical patent/DK172560B1/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/04—Saturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C49/12—Ketones containing more than one keto group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/20—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C49/255—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/62—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by hydrogenation of carbon-to-carbon double or triple bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/65—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by splitting-off hydrogen atoms or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/72—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups
    • C07C45/74—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups combined with dehydration

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Physical Or Chemical Processes And Apparatus (AREA)
  • Cleaning Or Drying Semiconductors (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

i DK PR 172560 B1
Den foreliggende opfindelse angår en hidtil ukendt fremgangsmåde til fremstilling af 4-(6'-methoxy-2'-naphthyl)butan-2-on, samt 6-methoxy-2-naphtyl-forbindeIser med formlen II,
x Y
, , COMe
/X/V/CH -C
r o i o ^C0Me 11 5 og 3-(6'methoxy-2'-naphtylmethyl)-2,4-pentadion med formlen I,
^ COMe - CH
Γ o ToJ
MeO
Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen reduceres forbindelsen med formlen II til dannelse af forbindelsen med formlen I.
10 DE-offentliggørelsesskrift nr. 2035334 angår fremstilling af phenylforbindelser og anvendelse af disse til behandling af lidelser i galdevejene, hvor nærværende opfindelse angår naphtylforbindelser med antiinflammatorisk effekt.
I US 4.061.779 beskrives 4-(6'-methoxy-2'-naphthyl)butan-2-on 15 (nabumeton) og dets anvendelse ved behandling af rheumatiske og arthritiske lidelser. Der beskrives ligeledes et antal fremgangsmåder til fremstilling af forbindelsen, bl.a. en fremgangsmåde via et mættet diketon-mellemprodukt med formlen I, omend der ikke findes nogen detaljeret beskrivelse af 20 dette mellemprodukt eller af dets struktur. Ifølge ovennævnte patent fremstilles forbindelsen med formlen I i et reaktionsmedium omfattende acetylacetone og kaliumcarbonat (Eksempel 22 i patentet), men forbindelsen beskrives ikke som værende isoleret fra dette medium.
2 DK PR 172560 B1
Der er nu fundet en yderligere fremgangsmåde til fremstilling af det mættede diketon-mellemprodukt med formlen I, hvilken fremgangsmåde omfatter reduktion af et produkt, der dannes ved kondensering af 6-methoxy-2-naphthaldehyd med acetylace-5 tone.
Ved den foreliggende opfindelse tilvejebringes følgelig en fremgangsmåde til fremstilling af 4-(6'-methoxy-2'-naphthyl)-butan-2-on, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved
i) kondensering af 6-methoxy-2-naphthaldehyd med acetylace-10 tone til dannelse af en forbindelse med formlen II
* * ^ COMe
cu - cC II
JoToT
MeO
i hvilken X betegner en hydroxygruppe, og Y betegner hydrogen, eller X og Y tilsammen danner en binding, efterfulgt af; ii) reduktion af forbindelsen med formlen II til dannelse af 15 forbindelsen 3-(6'-methoxy-2'-naphthylmethyl)-2,4-pentandion
med formlen I
^ ^ COMe
f - CH
I OlOJ COMe i efterfulgt af; iii) deacetylering af forbindelsen med formlen I til dannelse 20 af 4-(6'-methoxy-2'-naphthyl)butan-2-on.
Forbindelsen med formlen II kan fremstilles ved kondensering af 6-methoxy-2-naphthaldehyd med acetylacetone, fortrinsvis i DK PR 172560 B1 3 et inert opløsningsmiddel eller en inert opløsningsmiddelblanding. Et egnet opløsningsmiddel er et sådant, som danner en azeotrop med vand.
Kondenseringsreaktionen kan udføres ved reduceret, normalt 5 eller forhøjet tryk og ved reduceret eller forhøjet temperatur eller omgivelsestemperatur. Reaktionen kan typisk udføres ved et tryk på fra 103 til 106 Nm'2 og ved en temperatur på fra -5°C til 100°C. Det menes, at kondenseringsreaktionen foregår via mellemproduktforbindelsen med formlen II, i hvil-10 ken X betegner en hydroxygruppe, og Y betegner hydrogen, og at dette mellemprodukt spontant eliminerer vand under dannelse af det a,β-umættede diketon-mellemprodukt med formlen II, i hvilket X og Y tilsammen danner en binding.
ifølge et foretrukket aspekt udføres kondenseringen af 6-15 methoxy-2-naphthaldehyd med acetylacetone i toluen ved et reduceret tryk på ca. 7xl03 Nm-2 ved opløsningsmidlets tilbagesvalingstemperatur og med azeotrop fjernelse af vand, hvorved der dannes den a,/?-umættede diketon-mellemproduktforbin-delse med formlen II, som isoleres ved afkøling og filtre-20 ring.
Reduktionen af forbindelsen med formlen II kan udføres ved katalytisk hydrogenering ved anvendelse af et lavt, mellem eller højt hydrogentryk, fx i området mellem Ο,ΙχΙΟ6 og 106 Nm'2. Det foretrækkes sædvanligvis at anvende et hydrogentryk 25 i området mellem 0,9xl05 og 1,5x10s Nm'2, fx atmosfærisk tryk.
Hydrogeneringen udføres i nærværelse af en katalysator, fortrinsvis en ædelmetalkatalysator såsom palladium. Egnede former for palladiumkatalysatorer omfatter palladium på trækul, 30 palladium på bariumsulfat og palladium på calciumcarbonat.
Palladium på trækul er særlig foretrukken.
Hydrogeneringsreaktionen udføres fortrinsvis i et inert opløsningsmiddel såsom en lavere alkohol, en svag syre, en 4 DK PR 172560 B1 ester, et carbonhydrid (såsom toluen), et halogencarbonhydrid eller et ketonisk opløsningsmiddel, eller en egnet blanding af opløsningsmidler. Reaktionen kan finde sted i et vandigt medium. Reaktionen udføres fortrinsvis i ethylacetat.
5 Reaktionen kan udføres ved omgivelsestemperatur eller forhøjet temperatur, fx ved 20-100°C, især 45-65°C, fortrinsvis 60°C.
Når reaktionen er overstået (fx som bedømt ved HPLC, TLC eller ophør af hydrogenoptagelse), kan den ønskede forbindel-10 se vindes ved frafiltrering af katalysatoren og fjernelse af opløsningsmidlet, fx ved inddampning under reduceret tryk.
Om ønsket kan forbindelsen oprenses ved omkrystallisation, eller den kan de-acetyleres direkte, hvorved der dannes nabu-meton.
15 Forbindelser med formlen II er hidtil ukendte og udgør et aspekt af den foreliggende opfindelse. Den isolerede forbindelse med formlen I er ligeledes hidtil ukendt og udgør et yderligere aspekt af den foreliggende opfindelse. Opfindelsen illustreres ved følgende eksempel.
5 DK PR 172560 B1
Eksempel 1 i) 3 -{6'-Methoxy-2'-naphthylmethylen)-2,4-pentandion 6,32 g Piperidin, 4,52 g eddikesyre, 118 g acetylacetone og 200 g 6-methoxy-2-naphthaldehyd blev sat til 500 ml toluen i 5 en reaktionsbeholder lavet af glas og forsynet med en omrører og et Dean-og-Stark-tilbagesvalingssystem.
Trykket blev reduceret til ca. 7xl03 Nm'2, og varme blev tilført, så at tilbagesvalingen begyndte ved ca. 40°C. Vand, som blev frigjort ved reaktionen, blev kontinuerligt fjernet, og 10 efter ca. 5 timer blev reaktionsblandingen afkølet til 0-5°C.
Efter yderligere 2 timer blev det krystallinske produkt isoleret ved filtrering og tørret ved 45°C.
Udbytte: 267,3 g
Assay: 99,1% 15 Aktivitetsudbytte: 93,7%
Smeltepunkt: 121-2°C
Produktets struktur blev bekræftet ved proton-NMR-analyse som følger:
Linieposition Protoner Tilordning 20 2,35 ppm 3 -COCH3 2,45 ppm 3 -COCH3 3,9 ppm 3 -OCH3 ii) 3-(6'-Methoxy-2'-naphthylmethyl)-2,4-pentandion 50 g 3-(6'-Methoxy-2'-naphthylmethylen)-2,4-pentandion blev 25 sat til 250 ml ethylacetat i en glasreaktionsbeholder udstyret med en tilbagesvaler, et gastilledningsrør og en omrører.

Claims (9)

1. Fremgangsmåde til fremstilling af 4-(6'-methoxy-2'-naph thyl)-butan-2-on kendetegnet ved DK PR 172560 B1 i) kondensering af 6-methoxy-2-naphthaldehyd med acetylacetone til dannelse af en forbindelse med formlen II X Y I 7 ^ COMe ΓοΤοΤ "C0Me i hvilken X betegner en hydroxygruppe, og Y betegner hydro-5 gen, eller X og Y tilsammen danner en binding, efterfulgt af; ii) reduktion af forbindelsen med formlen II til dannelse af forbindelsen 3-(6'-methoxy-2'-naphthylmethyl)-2,4-pentandion med formlen I ^ COMe - CH ΓοΤοΤ MeO 10 efterfulgt af; iii) deacetylering af forbindelsen med formlen I til dannelse af 4-(6'-methoxy-2'-naphthyl)butan-2-on.
2. Fremgangsmåde i følge krav 1, kendetegnet ved, at kondenseringen i trin i) 15 udføres ved reduceret tryk i et opløsningsmiddel ved dets tilbagesvalingstemperatur.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at toluen anvendes som opløsningsmiddel ved kondenseringen.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at reduktionen i trin ii) udføres ved katalytisk hydrogenering. DK PR 172560 B1
5. Fremgangsmåde ifølge krav 4, kendetegnet ved, at hydrogentrykket er på fra 0,lxlO5 til 106 Nm'2.
6. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 1, 4 5 eller 5, kendetegnet ved, at reduktionen udføres i nærvær af en katalysator, som omfatter palladium.
7. 6-methoxy-2-naphtyl-forbindelse med formlen II ' * ί ^ COMe x oToj 10. hvilken X betegner en hydroxygruppe, og Y betegner hydrogen, eller X og Y tilsammen danner en binding.
8. Isoleret 3-(6'-methoxy-2'-naphthylmethyl)-2,4-pentandion.
9. 3-(6'-methoxy-2'-naphthylmethyl)-2,4-pentandion i fast form.
DK198801621A 1987-03-26 1988-03-24 Fremgangsmåde til fremstilling af 4-(6'-methoxy-2'-naphthyl)butan-2-on; 6-methoxy-2-nahpthyl-forbindelser, samt 3-(6'-metho DK172560B1 (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8707200 1987-03-26
GB878707200A GB8707200D0 (en) 1987-03-26 1987-03-26 Chemical process

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK162188D0 DK162188D0 (da) 1988-03-24
DK162188A DK162188A (da) 1988-09-27
DK172560B1 true DK172560B1 (da) 1999-01-18

Family

ID=10614672

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK198801621A DK172560B1 (da) 1987-03-26 1988-03-24 Fremgangsmåde til fremstilling af 4-(6'-methoxy-2'-naphthyl)butan-2-on; 6-methoxy-2-nahpthyl-forbindelser, samt 3-(6'-metho

Country Status (16)

Country Link
EP (1) EP0288144B1 (da)
JP (1) JP2598296B2 (da)
KR (1) KR960009161B1 (da)
AT (1) ATE89257T1 (da)
AU (1) AU612352B2 (da)
BG (1) BG61317B2 (da)
CA (1) CA1310333C (da)
DE (1) DE3880880T2 (da)
DK (1) DK172560B1 (da)
ES (1) ES2056912T3 (da)
GB (1) GB8707200D0 (da)
HK (1) HK1004545A1 (da)
IE (1) IE61580B1 (da)
NZ (1) NZ224006A (da)
PT (1) PT87069B (da)
ZA (1) ZA882101B (da)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5202495A (en) * 1987-03-26 1993-04-13 Callander Sidney E Chemical process

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS4910664B1 (da) * 1969-07-21 1974-03-12
US4061779A (en) * 1973-09-11 1977-12-06 Beecham Group Limited Naphthalene derivatives having anti-inflammatory activity
AT343642B (de) * 1975-01-08 1978-06-12 Beecham Group Ltd Verfahren zur herstellung von neuen naphthalinderivaten
GB1504442A (en) * 1976-11-25 1978-03-22 Beecham Group Ltd Naphthyl derivatives
DE2963747D1 (en) * 1978-11-23 1982-11-04 Beecham Group Plc Naphthalene derivatives, a process for their preparation and their use in anti-inflammatory pharmaceutical compositions

Also Published As

Publication number Publication date
DE3880880D1 (de) 1993-06-17
HK1004545A1 (en) 1998-11-27
AU612352B2 (en) 1991-07-11
EP0288144A3 (en) 1990-02-14
PT87069B (pt) 1992-07-31
CA1310333C (en) 1992-11-17
ZA882101B (en) 1989-09-27
IE880892L (en) 1988-09-26
NZ224006A (en) 1991-05-28
KR960009161B1 (ko) 1996-07-16
GB8707200D0 (en) 1987-04-29
BG61317B2 (bg) 1997-05-30
KR880011062A (ko) 1988-10-26
DK162188A (da) 1988-09-27
EP0288144B1 (en) 1993-05-12
AU1370488A (en) 1988-09-29
JP2598296B2 (ja) 1997-04-09
JPS63255243A (ja) 1988-10-21
EP0288144A2 (en) 1988-10-26
ES2056912T3 (es) 1994-10-16
DE3880880T2 (de) 1993-10-07
PT87069A (pt) 1988-04-01
IE61580B1 (en) 1994-11-16
DK162188D0 (da) 1988-03-24
ATE89257T1 (de) 1993-05-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4196832B2 (ja) グルタミン酸化合物及びそれらの製造中間体の製造方法並びにそのための新規中間体
LU84099A1 (fr) Nouveaux derives piperidino,piperazino et homopiperazino,n-substitues par un groupe heterocyclique aromatique,leur procede de preparation et leur application en therapeutique
US5057615A (en) Process for purifying tryptophan
DK156134B (da) Fremgangsmaade til fremstilling af 4-(6'-methoxy-2'-naphthyl)butan-2-on og udgangsmaterialer til anvendelse derved
DK172560B1 (da) Fremgangsmåde til fremstilling af 4-(6'-methoxy-2'-naphthyl)butan-2-on; 6-methoxy-2-nahpthyl-forbindelser, samt 3-(6'-metho
Harley-Mason et al. 728. Hydroxytryptamines. Part IV. Synthesis and reactions of 2-3′-oxindolylethylamines
US2500444A (en) Uramidohomomeroquinene
JP3929545B2 (ja) ３−アセチル−シクロペンタンカルボン酸エステルの製造方法
US5202495A (en) Chemical process
CA1231719A (en) Synthesis of phenyl alanine derivatives
SU854272A3 (ru) Способ получени рацемического -окси-фЕНил- -гидАНТОиНА
Biellmann et al. Photolysis of 2, 6-dimethyl-3, 5-dicarboethoxy-1, 4-dihydropyridine-4-carboxylic acid
SU578882A3 (ru) Способ получени проивзодных триазолоизохинолина
US5936120A (en) Deoxygossylic compounds
HU205074B (en) Process for producing 4-(3-nitrophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid methyl ethyl ester
JP2922260B2 (ja) 新規オクタヒドロ―インドーロ〔２，３―ａ〕キノリジンジエステル誘導体及びその塩並びにそれらの調製方法
WO1998015516A1 (en) Process for the preparation of a pharmaceutical intermediate
SU469248A3 (ru) Способ получени производных индола или их солей
US3105850A (en) Process of preparing beta-4-methoxybenzoyl-beta-haloacrylic acids
JP2590791B2 (ja) アミノマロン酸ジニトリル塩の製造方法
SU415877A3 (ru) Способ получения производных гомопиримидазола или их солей
US3509172A (en) Alpha-1-p-chlorobenzoyl-2-methyl-5-nitro-3-indolinyl acetic acid
EP0165225A1 (fr) Procédé de préparation de l'aza-5 indole et intermédiaires
JPH01224344A (ja) ２，６−ジヒドロキシアセトフェノンの製造方法
JPH02273640A (ja) ベンジルピルビン酸類及びエステル類の製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
B1 Patent granted (law 1993)
PBP Patent lapsed

Country of ref document: DK