PT85831B

PT85831B - Process for the preparation of peptides of parentheric deposit s ontaining adducts of calcm-clycerine acetatesm with pharma ceutic applications

Info

Publication number: PT85831B
Application number: PT85831A
Authority: PT
Inventors: Rainer Humke; Heinz-Ruediger Seidel; Wolfrad Von Rechenberg
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1986-10-02
Filing date: 1987-09-30
Publication date: 1990-01-10
Also published as: DK516587A; AU7927987A; PT85831A; IL84053A0; DK516587D0; EP0262583A1; KR880004822A; DE3642662A1

Description

Memória Descritiva

A presente invenção refere-se a composições parentéricas de depósito que contêm peptídeos reguladores como substância activa, ácido poli-D-(-)-3-hidroxibutírico como substância veicular biologicamente degradável e o aducto de acetato de cálcio-glicerina como substância auxiliar para influenciar a libertação da substância activa, ao processo para a preparação destas composições assim como à utilização do aducto para influenciar a libertação de substância activa de composições parentéricas de depósito contendo peptídeos reguladores e ácido poli-D-(-)-3-hidroxibutírico.

A utilização terapêutica de composições farmacêuticas com libertação controlada e retardada tem-se revelado bastante mais vantajosa relativamente à libertação de substâncias activas não retardadas, conduz a níveis no sangue mais perduráveis e uniformes, em vez de descresoentes, e reduz a frequência de aplicação. Especialmente para a aplicação parentérica, se formas de depósito simplificam a terapia ou tornam-se mais eficientes, como é o caso por exemplo da utilização das substâncias activas com estrutura peptídica.

Para controlar a libertação de uma substância activa de uma forma medicamentosa pode-se, por exemplo, ou revesti-la com uma membrana polimérica, ou aplicá-la sobre um polímero. Neste caso é conveniente utilizar, numa aplicação parentérica, polímeros biologicamente degradáveis que tornem desnecessária uma posterior eliminação do preparado de depósito depois de realizada a libertação da substância activa.

Já foram descritas composições parentéricas de depósito desta natureza com a libertação constante de substância activa à base de polímeros biologicamente degradáveis. Por exemplo, no Pedido de Patente Europeia com o número de publicação 0 133 988 mencionam-se composições implantáveis que contém peptídeos reguladores, como o análogo de LH-RH acetato de buserelina, numa matriz biologicamente degradável constituída por ácido poli-3-hidroxibutírico. A partir destes implantados, o peptídeo é libertado constantemer te ao longo de muitas semanas.

Uma simplificação considerável da preparação consiste em se misturarem peptídeos e ácidos 3As composições de implantados mencionados na Patente referida são neste caso obtidos por compressão individual e directa. 0 processo é por conseguinte complexo e requer bastante tempo.

-hidroxibutírico e granular as misturas. 0 granulado solto formado deste modo pode ser comprimido continuamente de forma conveniente. Verificou-se no entanto que as composições preparadas por mistura, granulação e compressão não apresentam uma libertação uniforme.

Verificou-se agora que em composições de depósito parentéricas contendo peptídeos, preparadas por mistura, granulação e compressão, pode conseguir-se uma libertação uniforme ou quase uniforme incorporando-se uma outra substância auxiliar, nomeadamente o aducto de acetato de cálcio-glicerina.

Os dois componentes do aducto são fisiologicamente aceitáveis. 0 aducto de cálcio-glicerina é uma combinação molecular entre um mole de acetato de cálcio e 2 moles de glicerina de fórmula (I)

CH_XCOO H₀COH ⁵ \i

Ga x 2 Η 00HI /i

CH^COO H₂C0H (Ver por exemplo Chemioal Abstracts, vol 52, 3582 a (1958)).

De acordo com as indicações constantes da literatura obtém-se o aducto misturando-se a quente com um mole de acetato de cálcio, uma mistura formada por dois moles de glicerina e um álcool com 1 a 3 átomos de car bono, de preferência metanol, aquecendo a mistura até à temperatura de ebulição e arrefecendo em seguida, e separando-se o aducto.

aducto de acetato de cálcio-glicerina influencia a libertação da substância activa de composições parentéricas de depósito. A invenção refe-se, por conseguinte, a composições parentéricas de depósito

que contém um peptídeo regulador com substância activa, o ácido poli—D-(-)-3-hidroxibutírico como substância veicular biologicamente degradável e o aducto de acetato de cálcio-glicerina como substância auxiliar para influenciar a libertação da substância activa. A invenção refere-se ainda, também, â utilização do aducto para influenciar a libertação da substância activa da referida composição.

Por composições parentéricas de depósito entendem-se, em todas as referências anteriores a posteriores, composições sólidas implantáveis ou injectáveis de diversas formas.

Os péptideos reguladores, também designados por peptido-hormonas, são peptídeos endógenos eficazes fisiologicamente. São, por exemplo, bastante solúveis em água e em álcoois de baixo peso molecular. Como representantes, que podem estar contidos nas composições de depósito de acordo com a invenção, citam-se a oxitocina, vasopressina, a hormona adrenocorticotrópica, prolactina, hormona luteiaizante-Releasing Hormon (LH-RH), insulina glucagona, gastrina, secretina e somatostatina. Como peptídeos reguladores entendem-se também os seus compostos análogos e os seus sais fisiologicamente compatíveis. As composições contêm preferivelmente buserelina ou acetato de buserelina.

ácido poli-D-(-)-3-hidroxibutír±co é um polímero obtido microbiologicamente (ver por exemplo J. N. Baptist et al., SPE Transactions, O_utubro de 1964, pp 245-250). 0 seu peso molecular esta situado num intervalo de 25000 a 1000000.

teor de peptídeo na composição de acordo com a invenção está compreendido, referido ao peso total, entre 0,05 e 15%, de preferência 0,1-10%.

Ά fracção do aducto na composição de acordo com a invenção, referida ao seu. peso total, ascende a 1-30% de preferencia 2-10%.

A adição do aducto de acetato de cálcio-glicerina, na preparação das composições de depósito, conduz à desejada libertação uniforme da substancia activa. Impede que a composição de depósito se esgote prematuramente e que em tratamentos prolongados tenha que ser administrada a intervalos de tempos curtos.

A influência exercida sobre a libertação da substância activa pelo aducto de acetato de cálcio-glicerina é devida ao aumento da porosidade da composição de depósito, visto que, como substância bastante solúvel em água, se liberta por dissolução. Deste modo, no caso de uma elevada proporção do peptídeo na composição de depósito, a libertação das substâncias é simultânea, de modo que a libertação inicial do peptídeo é reduzida e o perfil de libertação desloca-se no sentido de uma evolução uniforme.

No caso de quantidades reduzidas da substância activa, a adição do aducto de acetato de cálcio-glicerina origina em primeiro lugar, principalmente, uma porosidade suficiente, o que tem como consequência que tem lugar uma libertação suficiente da substância activa, isto é, uma acção in vivo. Consoante a proporção do péptido na composição de depósito obtem-se tempos de libertação desde alguns dias até várias semanas.

Através da escolha de adequadas proporções do péptideo regulador e do aducto de acetato de cálcio-glicerina na composição de depósito, é possível controlar a velocidade de libertação e a duração da mesma. A utilização do aducto de acetato de cálcio-glicerina em composições parentéricas de depósito representa, por conseguinte, um método importante para o controle da libertação da substância activa.

A invenção refere-se ainda ao processo para a preparação das composições parentéricas de depósito para a libertação controlada do peptídeo regulador.

processo para a preparação destas composições de depósito é caracterizado pelo facto de se misturarem intimamente a substância activa de peptídeo, o aducto de acetato de cálcio-glicerina e o ácido poli-3-hidroxibutírico, e, depois da granulação, se moldar a mistura por compressão em formas apropriadas com um dissolvente orgânico apropriado, como por exemplo cloreto de metileno, ou com o auxílio de uma solução do ácido poli-3-hidroxibutírico no dissolvente orgânico.

As formas comprimidas podem assumir diversas formas, como hilindros, hastes e placas, e podem ser implementadas ou injectadas (por exemplo com auxílio de um Trochar'*). Ao contrário dos implantados correspondentes à especificação EP-A-0133988, a compressão em núcleos pode ser realizada continuamente em máquinas modernas, visto que o granulado tem boas propriedades de escoamento. Deste modo, o processo é essencialmente mais económico do que o descrito.

Os exemplos seguintes elucidam a invenção.

Exemplo 1

Preparação de implantados-comprimidos

Por mistura, granulação com cloreto de metileno e compressão, prepararam-se implantados-comprimidos, constituídos por 5 mg de acetato de buserelina, 5 mg do aducto de acetato de cálcio-glicerina e 40 mg de ácido poli-3-hidroxibutírico.

A libertação da substância activa foi determinada no tampão a pH 7,4, em comparação com um implan- 6 -

tado isento do aducto, mudando-se diariamente o meio (2 ml). As velocidades de libertação foram determinadas apenas nos dias 1, 7, 14, etc.

Eram dej

Implantado com aducto

Implantado sem aducto

dia	1	576	_?ug/dia	1466	ja.g/dia
dia	7	192	_zug/dia	189	ug/dia
dia	14	151	_zug/dia	86	/Ug/ dia
dia	21	98	yUg/dia	12	jjg/dia 1
dia	28	49	_yug/dia		-
manter continuamente	A composição , em animais,	contendo o aducto permitiu um nível de buseralina

eficaz durante mais de 4 semanas.

Exemplo 2

Preparação de implantados-comprimidos

Preparou-se, como descrito no exemplo 1, implantados-comprimidos de 50 mg de peso, constituídos por ácido poli-5-hidroxibutírico contendo 50 /ig de gonadorelina e 2,5 mg de aducto de acetato de cálcio-glicerina.

A libertação da substância activa foi determinada num tampão a pH 7.4. Como comparação serviu um implantado isento de aducto (preparação oomo descrito no exemplo 1). As velocidades de libertação foram:

		implantado com aducto	implantado com aducto
dia	1	4,72	_zug	43,3	ng
dia	2	1,97	_zug	11,6	ng
dia	3	2,43	_zug	7,4	ng
dia	4	2, 29	ug ✓	1	ng
dia	5	1,38	_zug

Com um implantado contendo o aducto consegue-se desencadear ovulações em ovelhas acíclicas.

Claims

REIVINDICAÇÕES

- 12 Processo para a preparação de composições de depósito parentéricas que contém como substâncias activas peptídeos reguladores, e ácido poli-D-(-)-3-hidroxibutírico como substância veicular biologicamente degradá-

vel, caracterizado pelo facto de se misturarem infimamente o peptídeo regulador, o aducto de acetato de cálcio-glicerina de fórmula I CH-COO H-COH ³ \ 2 | Ca x 2 H COH I CHLCOO □ H₂COH

e o ácido poli-D-(-)-3-hidroxibutírico e de se moldar a mistura após granulação com um dissolvente apropriado ou com a auxilio de uma solução do ácido poli-D-(-)-3-hidroxibutírico no dissolvente orgânico, em formas sólidas apropriadas,

1 a 50 partes de ácido poli-D-(-)-3-hidroxi-butírico e cerca de 8 a 950 partes de aducto de acetato de cálcio-glicerina por 1 parte de peptídeo.

- 2a Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se composições conterem como substância activa buserelina ou acetato de buserelina.

A requerente declara que os primeiros pedidos desta patente foram apresentados na República Federal Alemã em 2 de Outubro de 1986 e em 13 de Dezembro de 1986, sob os nSs. P 36 35 551.7 e P 36 42 662.8, respectivamente.