PT85766B - Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas para a cicatrizacao de feridas contendo derivados de 1-(biciclico heterociclil-alquil)-piperidina heterociclil e coberturas para feridas contendo essas composicoes - Google Patents

Description

Memória descritiva referente à patente de invenção de JAHSSM PHAKMACEU!I?ICA lí.V., belga, industrial e comercial, com sede em lurnhoutseweg 30, B-2340 Beerse, Bélgica, (inventores! Leo Alfons Audre Goms e Anne--Dominique Alice Ivette Degry-se, residentes na Bélgica), pa ra “IROCSSSO PARA A PREPARAÇÃO DE COMPOSIÇÕES EARMACEUPICAS PARA A CICATRIZAÇÃO DE PSRIDAS QONMDO DERIVADOS DE 1-(BICI-CDIQC IlElEROClCLID-ALQUID)-PI-PERIDIEA E COBERTURA PARA FERIDAS CORPEEDO ESSAS COMPOSIÇÕES”.

MEMÓRIA DESCEIIIVA

Antecedentes da Invençãot

Considera-se geralmente que uma eiea-trização rápida e suave de feridas de vária natureza é um ob^eci tivo importante a atingir. Isto é principalmente devido ao facto de o risco de infecções e de complicações consequentes tender a aumentar com a duração e a complexidade do processo de ci catrização.

Ate agora, desenvolveu-se um número bastante elevado de preparações para melhorar o processo de ci-catrização de feridas, contendo as referidas preparações vários ingredientes activos como por exemplo, desinfectantes, antibióticos, agentes anti-inflamatórios, etc..

Bastante inesperadamente, verificou-

-se agora que o tratamento tópico de feridas com agentes com propriedades antagonistas da serotonina aumenta e melhora o processo de cicatrização das feridas.

Descrição da Invenção; A presente invengão refere-se a um processo para a preparação de uma composição farmacêutica para a cicatrização de feridas de modo a promover o processo de cice trização aplicando tópicamente às referidas feridas um composto com propriedades antagonistas da serotonina.

Podem mencionar-se como antagonistas da serotonina os compostos descritos nas Patentes u*S. los. 3 272 826 (por exemplo pizotifeno), 3 014 911 (por exemplo ci-proheptadina), 3 534 041 (por exemplo mianserina), 3 238 211 (por exemplo metergolido), 3 218 324 (por exemplo metisergida), 3 2ol 401 (por exemplo cinanserina), 3 041 344 (por exemplo pipamperona), 3 238 216 (por exemplo espiperonal), todos aqui incorporados por referência e antagonistas semelhantes à serotonina.

Em particular, 0 referido composto é escolhido entre os compostos antagonistas da serotonina descritos nas Patentes TJ.S. los. 4 335 127, 4 342 870, 4 443 451, 4 485 107 e no Pedido de Pat. Eur. Publicado No. 0 184 258, todos aqui incorporados por referência, e é mais especificamente escolhido no grupo consistindo nos compostos representados pela fórmula geral

R

os seus sais de adição de ácido farmacêuticamente aceitáveis e as suas formas estereoisoméricas possíveis, em que R é hidrogénio ou alquilo Alk é alcanodiilo C-^ Q é um radical com a fórmula n

(a) > na çLual T*" e γ2 são independentemente o ou S; R é hidrogénio, halogénio, alquilo C-^g, alquiloxi C-j__g» CR^» 102 > ciano, hidroxi, (alquil C-j^Q-carbonil) oxi, amino, mono-e di (alquil C^g) amino, (alquil C-]__]_Q-oarhonil) amino, fenil-metoxi ou azido;

•Z R3 é hidrogénio ou halogéneo; ou Q é um radical com a fórmula 00»

CXjtE o na qual R^ é hidrogénio ou alquilo Cn r·, pr g -L""D p- g Z é -S-, -CH2~ ou -CR3 = CR -j sendo os referidos R3 e R cada um independentemente hidrogénio ou alquilo C^__g; e A é um radical bivalente -CH2~CH2-, -OHg-GHg-CHg- ou -CR7 = CR8-, sendo os referidos R7 e R® independente hidrogénio, halogéneo, ou alqui

lo C 1-6! R·*" é um radical com a fórmula -X-Ar (0)1 na qual Ar é fenilo ou fenilo substituído, contendo 0 referido fenilo substituido um grupo amino e/ou 1, 2 ou 3 átomos de halogéneo; e na qual X é >C=0, >011-01-1, ^CH-0-C(0)-R9, >CH2» >C(0 alquilo σ·^)2, >c N (CH2) , >C=N-0H ou >C=R-IH2; sendo o referido r9 hidrogénio ou alquilo Cig e

sendo o referido q o inteiro 2 ou 3; ou Ί R é um radical com a fórmula

(a), ,13 na qual R^® é hidrogénio ou alquilo R^1, R"^, e R"10 são cada um independentemente hidrogénio ou halogénio; ou R é um radical com a fórmula

(e), na qual A é 0 ou S; R*^ e R*^ são cada um independentemente hidrogénio, halogéneo, hidroxi, alquiloxi C-j^g ou alquilo C^g·

Tal como usado nas definições anteriores o termo halogéneo é genérico para flúor, cloro, bromo e iodo; o termo "alquilo C-j_g" pretende incluir radicais hidrocar-bonetos saturados de cadeia linear ou ramificada possuindo 1 a 6 átomos de carbono, como por ememplo, metilo, etilo, 1-metil-etilo, 1,1-dimetiletilo, propilo, 2-metilpropilo, butilo, pen-tilo, hexilo e radicais semelhantes; o termo "alquilo C-^q" pretende incluir radicais alquilo C^g, tal como acima definidos e os seus homólogos superiores possuir do 7 a 10 átomos de carbono, e "alcanodíilo Cpretende incluir radicais alcanodíilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 4 átomos de carbono.

Os compostos preferidos de fórmula (I) a utilizar no processo da presente invenção são aqueles em que R·*- é um radical com a fórmula (c).

Os compostos particularmente preferidos de fórmula (I) a utilizar no processo da presente invenção são os compostos preferidos de fórmula (i) em que Q é um radi-cal de fórmula (a) em que Y e Y são ambos átomos de oxigénio e R2 e Έ? são ambos hidrogénio, ou em que Q é um radical de fór

mula (b), em ÇLue R^ é metilo, Z é -CR"5 = CR^- em que R^ e R6 s 1 8 são independentemente hidrogénio ou metilo, A é -CR = CR - em que R e R são independentemente hidrogénio ou metilo, e em que o radical (c) I é C = 0 e ir é fenilo suhstituido por halogéneo.

Os compostos mais preferidos a utili par no processo da presente invenção são os escolhidos no grupo consistindo em 3-(/2-</?-(4-fluorobenzoil)-l-piperidinil7etij7 -2,4(!H,3H-quinazolinodiona eomposto que é genericamente designado como cetanserina, e 3-^[2-/4-(4-fluorobenzoil)-l-piperiãi-nii7etil7-2,7-dimetil-4H-pirido-^l,2-a7pirimidin-4-ona e os seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis.

Os compostos de fórmula (I) podem ser utilizados tal e qual ou na forma de sal de adição de ácido. Esta última forma pode ser convenientemente obtida tratando a forma básica com ácidos apropriados, por exemplo, ácidos inorgânicos, como por exemplo ácido halogénico, por exemplo ácido clorídrico, ácido bromídico, e ácidos semelhantes, e áci do sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico e produtos semelhantes, ou ácidos orgânicos, como por exemplo, ácido acético, propanóico, hidroxiacético, 2-hidroxipropanóico, 2-oxopropanói-co, etanodióico, propanodióico, butanodióico, (Z)-2-butenodiói-co, (E)-2-butenodióico, 2-hidroxibutanodióico, 2,3-ãihidroxibUr tanodióico, 2-hidroxi-l,2,3-propanotricarboxílico, metanossul-fónico, etanossulfónico, benzenossulfónico, 4-metilbenzenossul-fónico, eiclohexanossulfâmieo, 2-hidroxibenzóico, 4-amino-2-hi--droxibenzóico e ácidos semelhantes.

Os compostos de fórmula (I) preferivelmente utilizados no processo da presente invenção são antagonistas da serotonina conhecidos e a sua preparação bem como as suas propriedades farmacológicas foram descritas nas patentes TJ.S. Hos. 4 335 127, 4 342 870, 4 443 451 e no pedido de Pat. Eur. publicado Ho. 0 184 258.

Os compostos antagonistas da serotonina usados no processo da presente invenção são muito preferivelmente aplicados na forma de composições adequadas, em particular composições geralmente utilizadas para administração tópica de medicamentos. As referidas composições podem tomar uma

grande variedade de formas como por exemplo, formas sólidas, por exemplo pós; formas líquidas, por exemplo soluções ou suspensões em meios aquosos ou oleosos; formulações semi-líquidas, por exemplo oremes, geleias, pastas, unguentos, salvas. As referidas composições contêm o ingrediente activo e um veículo aceitável para o tratamento das feridas. Se desejado, podem incorporar-se ingredientes adicionais nas composições, por exemplo agentes anti-inflamatórios, desinfectantes, antibióticos, etc... Além disso, podem também utilizar-se coberturas de feridas por exemplo compressas, adesivos, pensos, gazes e produtos semelhantes, contendo uma composição de cicatrização de feridas adequada. Em particular podem utilizar-se compressas, pensos, gazes e produtos semelhantes, que foram inpregnadas ou molhadas com uma formulação líquida contendo o agente cicatrizante, por exemplo, com uma solução aquosa asséptica, e utilizam-se tal e qual ou, após evaporação do veículo líquido, na forma seca. Ou então as referidas compressas, adesivos, pensos, gazes assépticas e produtos semelhantes podem ser polvilhadas com uma composição sólida em pó ou untadas, cobertas ou revestidas com uma composição semi-líquida. As composições preferidas para uso no processo de acordo com a presente invenção são os cremes. 0 processo da presente invenção é aplicável a seres humanos ou animais. Como feridas que podem ser tratadas de acordo com a presente invenção podem meneionar--se todos os tipos de feridas causadas intencionalmente ou não intencionalmente, sendo as últimas feridas causadas, por exemplo, por acidentes de tipos diversos, por exemplo feridas de queimaduras, feridas de corte, feridas de picadas, etc..., sendo as primeiras feridas causadas por operações cirúrgicas, quer grande quer pequena cirurgia, quer por cirurgia humana ou veterinária, incluindo também feridas de transplantação, por exemplo as feridas causadas pela transplantação da pele. Em particular, o processo da presente invenção é útil no tratamento de queimaduras e assaduras. TTma vantagem do processo da presente invenção reside no facto de, além de ter um efeito benéfico no processo de cicatrização, ter também efeito nas infecções que \ muitas vezes ocorrem durante o processo de cicatrização. As fe-1 ridas tratadas de acordo com o processo da presente invenção

serão menas sujeitas ou apresentam uma resistência superior às infecções. Além disso, se ocorrerem, as infecções serão menos intensas e podem ser ouradas ou cicatrizadas mais rapidamente. 0 processo de acordo com a presente invenção pode ser vantajosamente utilizado no tratamento de feridas ulcerantes e é particularmente aplicável ao tratamento de feridas ulcerantes crónicas. As últimas tornam a presente inven ção ainda mais útil, dado que até agora, não existe um tratamen to completamente satisfatório para essas feridas.

Num aspecto adicional da presente invenção, apresenta-se uma composição para cicatrização de feridas contendo como ingrediente activo um composto antagonista da serotonina, que é preferivelmente um composto de fórmula (I) co mo acima definida, e um veículo aceitável para feridas, e, se desejado um ou mais ingredientes activos como por exemplo desin fectantes, antibióticos, agentes anti-inflamatórios e produtos semelhantes. As referidas composições de cicatrização de feridas podem ser preparadas por processos geralmente utilizados na técnica de formulação farmacêutica, por exemplo, para preparação de pós moendo e misturando intimamente os componentes, para soluções dissolvendo o ingrediente activo no meio líquido agitando, se desejável, as altas temperaturas; para as formulações semi-líquidas dispersando o ingrediente aetivo no veículo semi--líquido; e processos semelhantes.

Os seguintes exemplos pretendem ilustrar o âmbito da presente invenção em todos os seus aspectos e não pretendem limitá-la. Como utilizado nos seguintes exemplos Pluronic L 35 é uma marca registrada para um copolímero de blocos contendo bloeos de polioxietileno e polioxipropileno. A. Exemplos de composições Exemplo 1

Placebo (formulação 1): propilenoglicol 100,0 mg hidroxipropilmetilcelulose 15,5 mg água 884,5 mg [ Misturam-se os ingredientes com agitação intensa. i—»

Exemplo 2 3-/^/?-(4-fluoro'benzoil)-l-piperidinil7etil7-2,4(lH»5H-%uina-zolinodiona (cetanserina) 0,25$ (formulação 2);

Tartarato de 3-/2-/?- (4-fluorobenzoil )--l-piperidinil7eti]7“2,4(1H, 3H-quinazo-linodiona 3,46 mg propilenoglicol 99,0 mg hidroxipropilmetilcelulose 15,6 mg água 881,9 mg

Adiciona-se o ingrediente activo de taratarato de cetanserina à água com agitação vigorosa, adieionando-se em seguida os outros ingredientes.

Exemplo 3 ?-2,7-dimetil-4H- 3-/2-/4- (4-f luorobenzoil )-l- -pirido-/I>2-a7piridimin-4-ona 0,25^ (formulação 3):

Exemplo 4 3-/2-/4-(4-fluorobenzoil)-l- piperidinil7etil7-2,7-ãimetil 4H-piridol^, 2-a7pirimidin-4-°na propilenoglicol hidroxipropilmetilcelulose água Catanserina microfina pluronic 1 35 ® Monoestearato de slicerol 2,5 99,015,6 881,9 mg mg mg 1 90,5 1 7,5 1o

Processo de preparação ©

Introduz-se monoestearato de glicerol e pluronic I 35 num tubo com camisa de dupla parede e aquece -se a aproximadamente 65°C. Aplica-se agitação até se obter um líquido homogéneo e transparente. Arrefece-se este líquido transparente para aproximadamente 40°C, agitando moderadamente. Em seguida forma-se uma massa ligeiramente viscosa e untuosa. Posteriormente, durante a homogeneização da mistura, retira-se por sucção a cetanserina para o unguento por evacuação do vaso. Aplica-se a homogeneização até a cetanserina estar uniformemente distribuída no unguento. Arrefece-se ainda o unguento para 2o-25°C com agitação moderada.

O

Exemplo 5

Cetanserina microfina 2 io Polietilenoglicol 400 78/ Polietilenoglicol 4000 20/ processo de preparação

Introduz-se polietilenoglicol 4000 e polietllenogllool 400 num vaso eom camisa de dupla parede e aquece-se a aproximadamente 65°C. Aplica-se agitação até se obter um líquido homogéneo, transparente. Arrefece-se este líquido transparente para aproximadamente 40°G, com agitação moderada. Porma-se assim uma massa ligeiramente viscosa, e untuo-sa. posteriormente, durante a homogeneização da mistura, prepara-se por sucção o pó da cetanserina para o unguento por evacue. ção do vaso. Aplica-se uma homogeneização até a cetanserina estar uniformemente distribuída no unguento. Arrefece-se ainda mais o unguento, para 20-25°G, com agitação moderada. B. Exemplos parmaoológioos

As propriedades úteis de cicatriza-ção de feridas dos compostos antagonistas da serotonina a utilizar no processo da presente invenção podem ser demonstradas pelas seguintes experiências.

Exemplo 6

Materiais e processos

Utilizaram-se 40 ratos Wistar machos (peso corpóreo médio de 150 g). Dividiram-se em quatro grupos cada um consistindo de 10 animais: grupo de controlo, grupo placebo, grupo 2 de formulação e grupo 3 de formulação. Após anes tesia com éter, fecharam-se os flancos dos animais e desinfectaram-se. pizeram-se feridas do seguinte modo: através da pele toráxica fez-se a incisão de dois cortes da pele circulares (diâmetro de 1 cm) usando uma faca.

Iniciou-se o tratamento uma vez ao dia depois da cirurgia. Em todos os grupos, molharam-se as feridas com uma gaze embebida com um desinfectante. Em seguida, » colocou-se à volta do corpo ou um pedaço de gaze seca (no gru-. po de controlo) ou um pedaço de gaze mergulhada na formulação

Claims (1)

1. de ensaio (formulação 1 (placebo), 2 ou 3) e fixou-se ao corpo com uma fita adesiva. A classificação consistiu no registro da presença ou ausência de cicatrização completa das feridas 10 dias após o início da experiência. Resultados gabela 1 s Cicatrização das feridas após 10 dias Grupo de de feridas cicatrizadas Tratamento ^δ* âe animais em relação ao total controlo 10 5/20 formulação 1 10 10/20 formulação 2 10 15/20 formulação 3 10 14/20 Yerificou-se uma cicatrização das fe ridas significativamente mais rápida para as feridas tratadas com as formulações 2 e 3 quando comparadas com as feridas de controlo e feridas tratadas com os dois placebos (formulação 1) REIVINDICAÇÕES - 1§ - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica para cicatrização de feridas caracteri-zado por se incorporar como ingrediente activo na proporção de 0,1 a 10$ um composto antagonista da serotonina escolhido no grupo de compostos com a fórmula:

   e os seus sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis e as suas formas estereoisoméricas possíveis; em que R é hidrogénio ou alquilo C-j_g; Alk é alcanodiilo C-j^; Q é um radical com a fórmula R H

   (a), 1 2 na qual Y e γ são independentemente 0 ou S; R é hidrogénio, halogénio, alquilo C^_g, alquiloxi CF^- I02, ciano, hidroxi, (alquil c^_^Q-Garhonil)oxi, amino, mono-e di(alquilo Cj_g) amino, (Alquil Cq_qo“cark°níl)amxilo> ^θηχ1“ metoxi ou azido; "B? é hidrogénio ou halogéneo, ou Q é um radical com a fórmula

   R O 4 0>), na qual R^ e hidrogénio ou alquilo Ct , r X_D r 6 Z e -S-, -CH2“ ou -CR =CR -5 sendo os referidos R e R cada um independentemente hidrogénio ou alquilo 0η e A é um radi- -U7O 7 q cal hivalente -CH2-CH2-, -0H2-GH2“CH2- ou -CR=GR sendo os referidos R^ e R® independente hidrogénio, halogéneo, amino ou alquilo R·*" é um radical com a fórmula -X-Ar (c), na qual Ar é fenilo ou fenilo substituído, contendo o referido fenilo substituído um grupo amino e/ou 1,2 ou 3 átomos de halogéneo· e na qual X é >C=0, ^CH=OH, >CH-0-C(0)“R^, >CH2, • y C(Oalquilo Clp_g)2,

   _ 3i - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por Q ser um radical de fórmula (a) em * -j p p que i e Y são ambos átomos de oxigénio e R e ir são ambos • hidrogénio; ou Q ser um radical de fórmula (b), em que r^ é me- *Ί Λ

   pr c fr c tilo, Z ser -CR =GR - em que Ir e R são indenpendentemente hi drogénio ou metilo, A ser -CR =CR - em que R' e R são indepen dentemente hidrogénio ou metilo, e o radical (c) X é ^C=0 e Ar é fenilo substituído por halogéneo. - 4§ - Processo de acordo com a reivindicação 1, earacterizado por o antagonista da serotonina ser escolhido no grupo consistindo em ^-/^-^-^-fluorobenzoilj-l-pipe ridinil7etil7-2,4(lH,3H-quinazolinodiona, composto que é geral mente designado por cetanserina, e 3-^2-^/í- (4-f luorohenzoil )-l-piperidinil7etil7”2 > 7-dimetil-4H--pirido-/I,2-a7pinimidin-4-ona. _ 51 _ Cobertura para feridas caracterizada por conter como ingrediente activo uma composição para cicatri zação de feridas quando preparada de acordo com a reivindicação 1. — 6 ã — Cobertura para feridas de acordo com a reivindicação 9, caracterizada por ser uma compressa, adesivo, penso ou gaze impregnada ou embebida com uma composição eicatrizante de feridas, líquida ou polvilhada com uma composi ção de cicatrização de feridas na forma de pó ou untada, cober ta ou revestida com uma composição de cicatrização de feridas semi-líquida, quando preparada de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 4. “1 *7 - 8§ - Processo de acordo com a formulação 15, earaeterizado por a composição se apresentar na forma de um creme, geleia, pasta, unguento ou salva. — g§ — Cobertura para feridas caraeterizada por conter como ingrediente activo uma composição para cicatrização de feridas quando preparada de acordo com a reivindicaçãc 1. - IO» - Cobertura para feridas de acordo com a reivindicação 9, caraeterizada por ser uma compressa, adesivo, penso ou gaze impregnada ou embebida com uma composição cicatrizante de feridas, líquida ou polvilhada com uma composição de cicatrização de feridas na forma de pó ou untada, coberta ou revestida com uma composição de cicatrização de feridas semi-líquida, quando preparada de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 8. A requerente declara que o primeiro pedido desta patente foi apresentado nos Estados Unidos da América em 22 de Setembro de 1986, sob o numero de série ^09,991 . Lisboa, 22 de Setembro de 1987

   _ i a _