KR20110035312A - 히알루론산의 치질 치료 효과 - Google Patents

Abstract

본 발명은 히알루론산 또는 그의 염의 치질 치료용 용도와 이를 유효성분으로 함유하는 치질 치료용 조성물에 관한 것이며, 본 발명에 따른 조성물은 특히 치질에 따른 상처나 염증의 치료에 우수한 효과를 제공한다.

히알루론산, 고분자, 치질, 염증, 상처 치료

Description

히알루론산의 치질 치료 효과 {Effective treatment for hemorrhoids using hyaluronic acid}

본 발명은 히알루론산 또는 그의 염(이하 히알루론산)을 유효 성분으로 하는 다양한 제형의 치질 치료용 약학 조성물에 관한 것이다. 이를 상세히 설명하면, 치질에 따른 항문 속의 상처 발생, 출혈 또는 염증을 히알루론산의 약리 효능을 이용하여 치료함으로써 치질을 치료하는 용도에 관한 것이다.

치질은 반복적인 배변과 힘을 주어 배변을 하는 습관 등으로 인해서 하부 조직의 압박에 따른 울혈 발생과 항문관 주변의 조직 탄성력 저하로 인한 배변시 압력에 의한 상처 발생 및 출혈을 유발하며 이러한 상처는 방치하면 2차 감염으로 인해 치질을 악화시키게 된다.

치질은 크게 치루, 치핵, 치열로 구분할 수 있으며 증상이 심해지면 대부분의 경우 염증이나 조직 손상에 따른 출혈이 필연적으로 동반하게 된다. 출혈이 발생한 후에 치료를 소홀하게 되면 항문의 자연 치유보다는 염증이나 치질 악화로 연결되어 결국 수술로 치료해야 하는 상황에 이르게 된다.

히알루론산은 피부, 골격, 근육 등 신체 내부 전체에 폭넓게 존재하는 non-sulfated glycosaminoglycan이다. 히알루론산(Hyaluronic acid(HA), Hyaluronan, (C₁₄H₂₀NNaO₁₁)n (n>1000))은 생체 내 고분자로써 [도 1]과 같이 D-glucuronic acid와 N-acetylglucosamine이 β-1,3 과 β-1,4 결합으로 반복적으로 연결된 구조를 띠고 있다. 물질의 특성을 살펴 보면, 수용성 물질이고 점도가 매우 높고 고탄성이며 분자량은 1,000~10,000,000 daltons에 이르는 광범위한 직쇄의 구조이다. 히알루론산은 염 형태로 존재할 수 있으며 보습효과가 강하여 물리적 마찰 상태에서 강력한 윤활 작용으로 기능이 매우 우수하다. 히알루론산은 점안제, 슬관절 치료제, 안과 수술 보조제, 상처 유착 방지제, 성형용 필러 등의 의약품 또는 의료기기의 원료로 사용되고 있으며 히알루론산의 우수한 효능 효과와 낮은 부작용에 대해서는 이미 널리 알려진 상태이다. 또한 수분 유지와 피부 침투를 통한 조직 재생 능력 등의 특성을 가진 히알루론산을 이용하여 화장품 그리고 식품 소재로까지 개발되고 있는 것을 감안한다면 안전성은 확보된 것으로 이해된다.

치질 치료제로 이미 개발된 제품들에 있어서, 항균제(neomycin, chloroquinaldol, ofloxacin)의 경우 상처난 피부의 세균 감염을 억제하지만 장기적으로 오남용과 항생제 내성의 우려가 매우 크고, 부신피질 호르몬제(hydrocortisone, flocortolone)는 과다 사용시 전신으로 흡수되는 부작용의 우려가 있으며, 정맥혈류개선제(Mellilotus ex, aesculus hippocastanum ex, Ginko leaf ex)는 혈관 투과성이나 염증 조직 부위의 대사 기능 증진 등의 효과를 나타내 지만 발진 등의 일부 부작용이 보고된 바 있고, 간편하게 사용할 수 있는 glycerin, shark liver oil 등의 상처 보호제는 피부 자극을 줄여 주고 혈류의 흐름을 원활히 하는 효과는 있지만 이미 상처가 난 조직의 치료에 대한 효능 효과는 그리 크지 않다.

이에, 본 발명자들은 치질의 치료에 있어서 부작용은 없으면서도 치질의 상처 또는 염증 치료 효과가 있는 약제를 연구한 결과, 생체 유래의 히알루론산이 특히 우수한 약제임을 밝혀내고 본 발명을 완성하였다. 히알루론산은 생체 내의 고분자로써 점도유지 능력이 우수하여 치질 부위에서의 코팅이 잘되고 그 유지력도 뛰어나 상처부위의 보호 능력이 탁월하다. 치질 부위에서의 코팅력 및 그 유지력이 뛰어나므로 세균 감염이 방지되고, 히알루론산 자체의 세균 억제력과 손상된 세포 조직의 빠른 복구 능력으로 인해 치질 치료에 매우 효과적임이 확인 되었다.

따라서 본 발명은 히알루론산의 새로운 치료 효과로써, 치질의 치료 용도로 제공하는 것을 목적으로 한다.

구체적으로, 본 발명은 치질, 특히 상처, 출혈 또는 염증 발생이 수반되는 치질, 그 중 특히 치열, 치루에 의한 상처 발생을 신속하게 예방 또는 보호함으로써 2차 감염을 막고, 약해진 피부를 보호하고 조직 재생을 통하여 치질 부위를 치료하는 효과가 우수한 약학 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.

또한, 본 발명은 생체 유래의 고분자를 유효성분으로 제공함으로써, 공지의 치료제에 따른 오남용, 내성 유발, 발진이나 전신 흡수에 따른 부작용 등의 우려를 해소한 부작용이 거의 없는 치질 치료용 약학 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.

본 발명은 치질 특히 치열, 치루에 의한 상처를 보호하고 치료하는 약제로서, 히알루론산을 유효성분으로 함유하는 약학 조성물을 제공한다.

본 발명은 또한 기존의 치질치료제보다 부작용이 거의 없으며 상처 보호기능, 상처 치료, 조직 재생, 윤활 작용, 보습 작용, 피부 보호 기능까지 가진 생체 내 물질인 히알루론산을 치질 치료제로 제공한다.

본 발명은 히알루론산의 치질 치료제로서의 새로운 치료적 용도를 제공하며, 본발명에 따른 치질 치료용 조성물은 기존의 치질 치료제들 이상의 우수한 치질 또는 그에 따른 상처 치료효과를 나타내면서도 조직 재생, 윤활 작용, 보습 작용, 피부 보호 기능까지도 추가로 제공한다. 또한 본 발명에 따른 약학 조성물은 항문의 수분 유지와 피부 탄력을 증가시켜 치질 치료 효과를 더욱 증가시키는 것은 물론이며 생체 내 물질이라는 특성으로 부작용이 거의 없다는 장점을 지닌다.

또한 본 발명에 따른 약학 조성물은 고점도 히알루론산의 특성으로 인해 상처 부위에서의 약물 정착성이 매우 높기 때문에 치질 부위에서 약물이 오랫동안 유지되어 약물의 사용 회수를 줄일 수 있는 장점이 있다.

본 발명자들은 히알루론산 및 그의 염을 주성분으로 하는 약학 조성물의 치질에 따른 상처에 대한 신속한 치료 효과를 확인하기 위하여 동물 시험을 통해서 그 효과를 확인하였으며, 특히 상처의 억제나 염증 발병의 감소 또는 치료 효과를 확인하여 히알루론산을 유효성분으로 함유하는 치질 치료제를 제공하게 되었다.

본 발명에 따른 히알루론산을 함유하는 치질 치료용 약학 조성물은 통상적인 방법에 따라 여러가지 제형으로 제제화 할 수 있다.

본 발명의 치질 치료용 약학 조성물을 외용제로써 사용하고자 할 경우, 연고제, 좌제, 겔제, 크리임제 등 통상적으로 사용할 수 있는 제형으로 제제화 할 수 있다.

치질 치료용 약학 조성물에 있어서, 히알루론산 유효 성분의 농도는 0.01%~5%로 제제화할 수 있으며 바람직하게는 0.1%~2%로 사용할 수 있다. 제제에 사용한 히알루론산의 평균 분자량은 1만~300만 Da의 것을 사용할 수 있으며 바람직하게는 10만~100만 Da의 평균분자량 히알루론산을 사용한다.

히알루론산의 치질 치료용 효과를 확인하기 위하여, 시험 동물은 8주령 수컷 Sprague-Doley계 랫트(오리엔트 바이오)를 이용하였으며, 군당 8마리를 사용하였다. 직장 내에 치질을 유발하기 전일에 절식하여, 치질 치료제 효능 시험에 사용하였다.

직장 내 염증을 유발하는 기염제는 1.5% 크로톤 오일 용액을 사용하였으며, 이의 상세 조제법은 다음과 같다, 최종 조성으로서 5% 멸균 증류수, 20% 피리딘용액, 73.5% 디메칠에테르, 1.5% 크로톤 오일으로 구성되며, 3% 크로톤 오일을 100% 디메칠에테르 용액에 먼저 용해시키고, 나머지 용액을 섞어 격렬히 교반하는 방식으로 조제하였다.

효능 시험에 사용한 히알루론산나트륨(히알루론산의 염)은 멸균생리식염수에 1% (v/v)가 되도록 4℃에서 용해시켜 조제하였다.

시험 전날 절식하여 장내 내용물을 비운 상태에서, 시험을 실시하였으며, 직장 내 염증 유발한 당일에 시료 및 담체 용액을 6시간 간격으로 투여하여 치질의 치료 효과를 관찰하고자 하였다.

사용시 조제한 1.5% 크로톤 오일 용액 150㎕를 면봉에 적시고, 이를 랫트 항문 끝 부분부터 약 1.5㎝의 직장 내에 위치하도록 삽입, 약 10초간 방치하여 염증이 유발되는 방법을 채택하였다.

염증 유발 각 30분 및 6시간 후, 시험군에는 1% 히알루론산 용액을, 양성 대조군에는 멸균 생리 식염수를 면봉에 충분히 적셔 염증 유발과 같은 방법으로 랫트 직장 내 삽입하였다.

염증 유발 후 24시간이 경과하면, 동물을 안락사시키고, 직장을 절개하여 점막 내 염증 반응을 관찰하고 적출 부위의 무게를 측정하여 염증의 정도를 판단하였다. 직장은 랫트 항문의 끝 부분부터 2㎝가 되는 지점까지 절개하여 염증이 유발되지 않은 부위와 비교 관찰 후, 무게를 측정하였으며, 조직 관찰은 출혈, 발적, 조직 괴사의 유무 및 그 정도를 파악하여 -(없음), +(경도), ++(중도), +++(강도)로 나누어 기록하였다.

절개한 직장 부위의 중량에 대한 경우는 스튜던트 T 검정법를 이용하여 검증하였으며, 조직에 대한 관찰 소견 결과는 카이제곱 검정법을 이용하였다 (95% 기각역). 또한, 직장 절개 부위의 중량 결과에서 도출된 억제율은 다음과 같은 계산식에 의하여 산출되었다.

억제율 (%) = 100 x (양성대조군-히알루론산처치군) / 양성대조군

이하 본 발명을 실시 예에 의하여 더욱 상세하게 설명한다.

단 하기의 실시 예들은 본 발명을 예시하는 것으로 본 발명의 범위가 실시 예로 한정되는 것은 아니다.

<실시 예 1> 히알루론산이 치질 유발 랫트에 대한 치료 효과

직장 내 염증으로 유발된 직장 절개 부위의 중량 증가가 1% 히알루론산의 처치로 인해 경감되었음을 [표 1]을 통하여 알 수 있다. 생리 식염수만을 처리해 염증 반응이 지속되었던 양성 대조군의 절개 직장 부위의 평균 중량이 약 0.295g이었던 것에 반해, 1% 히알루론산 처치군의 평균 중량은 약 269g으로 8.8%의 억제 효과를 나타낸 것으로 판단하였다. (P=0.03).

히알루론산 처치에 의한 직장 절개 부위의 중량 변화

	중량±표준 오차(g)
1% 히알루론산	0.269±0.01
생리 식염수	0.295±0.09
억제율(%)	8.8

[표 2]에서는 1% 히알루론산의 처치에 의한 직장 내 염증 반응의 경감을 육안적 관찰을 통해 확인한 결과를 표시하고 있다. 생리 식염수를 투여한 양성 대조군에서는 출혈 및 발적, 조직 괴사 등의 조직 변화가 뚜렷하였으나, 1% 히알루론산 처치군은 이러한 반응이 중도 (++)이하로 조절되고 있어, 크로톤 오일에 의한 염증 반응이 히알루론산 처치에 의해 매우 경감된 결과를 보여 주는 것으로 보아 히알루론산의 투여에 따른 상처 치료 효과를 명백히 보여 주고 있다.

이러한 치료 효과는 히알루론산이 직장 점막 상층에 도포되어 점막조직의 물리적 손상 및 세균 감염을 방지하며 히알루론산 자체의 점성에 의한 보습효과가 더해져 [도 2]처럼 우수한 직장 점막 조직 보호 및 치료 효과를 나타내는 것으로 생각된다.

히알루론산 처치에 의한 직장 점막 조직의 염증 반응 변화

구분	반응도	1% 히알루론산	생리식염수
출혈*	- + ++ +++	1 5 2	1 3 3
발적*	- + ++ +++	5 3	1 4 3
괴사*	- + ++ +++	6 2	1 5 2

*: P<0.05

<실시 예 2> 히알루론산을 구성 성분으로 하는 조성물

[표 3]과 같은 좌제를 조제하여 히알루론산을 구성 성분으로 하는 치질 치료제를 수득하였으며 좌제 제조 방법은 다음과 같다.

Witepsol을 50℃ 이상으로 가온하여 녹인 액에 히알루론산을 가하여 고르게 분산시킨 다음 homogenizer를 이용하여 완전히 혼합한 다음 감압 상태에서 40℃를 유지하고 기표를 제거하였다. 이 액을 성형 틀에 넣어서 상온으로 냉각하여 좌제를 제조하였다.

좌제

구성 성분	용량(㎎)
히알루론산	20
Witepsol H37	990
Witepsol H35	990
합계	2000

[표 4]와 같은 구성성분의 히알루론산을 함유하는 치질 치료용 연고제를 제조하였다.

White soft paraffin과 propylene glycol을 넣고 70℃로 가온하여 용융시킨 다음 그 액에 sorbitan을 가하였다. 이 액에 히알루론산을 넣고 homogenizer를 이용하여 혼합한 다음 60℃를 유지하면서 감압시켜 기포를 제거한 다음 냉각시켜 연고제를 제조햐였다.

연고제

구성 성분	용량(g)
히알루론산	1
White soft paraffin	80
Sorbitan	5
Prophylene Glycol	14
합계	100

도1은 D-glucuronic acid와 N-acetylglucosamine이 β-1,3과 β-1,4 결합을 이루는 히알루론산의 반복 단위를 보여주는 그림이다.

도2는 치질치료제로 히알루론산을 사용한 후 랫트의 직장 조직의 상태를 보여주는 그림이다.

도3은 치질 치료의 대조군으로 식염수를 사용한 후 랫트의 직장 조직의 상태를 보여주는 그림이다.

Claims (3)

1. 히알루론산 또는 그의 염을 유효성분으로 함유하는 치질 치료용 약학 조성물
2. 제1항에 있어서, 치질이 치루, 치열 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물
3. 히알루론산 또는 그의 염을 유효성분으로 함유하는 좌제, 연고제, 겔제, 크리임제의 형태 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 치질 치료용 약학 조성물

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