DK175233B1

DK175233B1 - Serotonin-antagonister til behandling af sår

Info

Publication number: DK175233B1
Application number: DK198704951A
Authority: DK
Inventors: Leo Alfons Andre Ooms; Anne-Dominique Alice Y Degryse
Original assignee: Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date: 1986-09-22
Filing date: 1987-09-21
Publication date: 2004-07-19
Also published as: EP0268309A2; AU7869087A; NO873934D0; IE872540L; EP0268309A3; EP0268309B1; ES2094718T3; NZ221880A; PT85766B; KR880003627A; PH23594A; DE3751974D1; DK495187A; JPS63146819A; ZA877084B; DK495187D0; ATE146077T1; SG47757A1; PT85766A; NO873934L

Description

DK 175233 B1 I almindelighed anses hurtig og let heling af sår af forskellig art at være et vigtigt mål at nå. Dette skyldes hovedsageligt, at risikoen for infektioner og for ledsagende komplikationer er tilbøjelig til at forøges med varigheden og kompleksiteten af helingsprocessen.

5

Indtil nu er et stort antal præparater blevet udviklet for at forbedre sårhelingsprocessen, hvilke præparater indeholder adskillige aktive ingredienser som for eksempel desinfektionsmidler, antibiotika, anti-inflammatoriske midler, etc.

10 Helt uventet har det nu vist sig, at topisk behandling af sår med midler med seroto-nin-antagonistiske egenskaber forstærker og forbedrer sårhelingsprocessen.

I Praxis, vol. 58, nr. 11,18. marts 1969, pp. 337-342, af H. Helmig diskuteres virkningen af serotonin-antagonistisk benzpiperylon på sårhelingsprocessen. Den eneste 15 væsentlige virkning, der er konstateret, er en svag reduktion eller retardation i dannelsen af collagen. Der er ikke bemærket nogen umiddelbare virkninger hvad angår leukocyt-infiltration, hastig fibroblastformering, epidermal-regenerering. Sårheling er angiveligt ikke hæmmet.

20 Br. J. Pharmac., vol. 59, nr. 4, pp. 591-597,1977, af E. Law og A.J. Lewis anfører, at antagonister af 5-hydroxytryptamin (5-HT) reducerer erytem af huden på rotter, som er blevet udsat for UV-lys. De anførte resultater viser, at 5-HT måske kan spille en mindre rolle i erytemreaktionens mediation.

25 Neuropharmacology, vol. 23, nr. 12B, pp. 1503-1510,1984 er en kritisk redegørelse af periferiske 5-hydroxytryptaminreceptorer og disses klassificering.

I DK 175233 B1 I

I Progress in Drug Research, vol. 30, pp. 365-389, pp. 446-471,1986 beskriver den I

I seneste udvikling hvad angår centrale 5-hydroxytryptaminreceptoragonister og I

I -antagonister. Redegørelsen drøfter CNS-applikationer af disse forbindelser. I

I 5 GB-2,125,398 beskriver brodannede piperidyl-estere og -amider som serotonin-M- I

I antagonister, dvs. 5-HT3-antagonister, som kan udnyttes i behandlingen af analgesi, I

I hovedpine og arytmi. I

I Den foreliggende opfindelse angår en anvendelse af en forbindelse med serotonin- I

I 10 antagonistiske egenskaber til fremstilling af et lægemiddel til behandling af sår for at I

fremme helingsprocessen, hvilken forbindelse har den generelle formel I

I H I

I / ( 1

Q-Alk-N Vr (I)r I

et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt eller en stereoisomer form deraf, hvori I

I 15 R er hydrogen eller Ci^alkyl, I

I Alk er Ci^alkandiyl, I

I Q er en gruppe med formlen I

I r2v J y2 I

I ·-

I hvori V1 og Y2 hver især er O eller S, I

I 2 I

DK 175233 B1 R2 er hydrogen, halogen, C^alkyl, Ci.6alkyloxy, CF3, NO2, cyano, hydroxy, (C1-10alkylcarbonyl)oxy, amino, mono-og di(Ci^alkyl)amino, (Ci^oalkylcarbonyljamino, phenylmethoxy eller azido, R3 er hydrogen eller halogen, eller Q er en gruppe med formlen 5 \_/n(b).

o hvori R4 er hydrogen eller Ci_6alkyl, Z er -S-, -CH2- eller -CR5=CR6-, hvor R5 og R6 hver især uafhængigt betegner hydro* 10 gen eller C-i^alkyl, og A er en bivalent gruppe -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2- eller -CR7=CR8-, hvor R7 og R8 hver især uafhængigt betegner hydrogen, halogen, amino eller C^alkyl, R1 er en gruppe med formlen 15 -X-Ar (c), hvori Ar er phenyl eller phenyl substitueret med en aminogruppe og/eller 1,2 eller 3 halogenatomer, og hvori X er>C=0, >CH-OH, >CH-0-C(0)-R9, )CH2,)C(OCi-6alkyl)2, 20 >C=N-OH eller/C=N-NH2; hvor R9 er hydrogen eller C^alkyl, og hvor q er 2 eller 3, eller 3

I DK 175233 B1 I

I R1 er en gruppe med formlen I

I I

i ^ (d)' I

I “Μ·· I

I hvori R10 er hydrogen eller C^alkyl, R11, R12 og R13 hver især uafhængigt betegner I

I 5 hydrogen eller halogen, I

I eller R1 er en gruppe med formlen I

-

I hvori A er O eller S, R14 og R15 hver især uafhængigt betegner hydrogen, halogen, I

I hydroxy, Ci^alkyloxy eller C^alkyl. I

I 10 I

I I det foreliggende er udtrykket halogen generisk for fluor, chlor, brom og iod, udtryk- I

I ket "C1-6alkyr omfatter uforgrenede eller forgrenede mættede carbonhydridgrupper I

I med 1 til 6 carbonatomer såsom for eksempel methyl, ethyl, 1-methylethyl, 1,1- I

I dimethylethyl, propyl, 2-methylpropyl, butyl, pentyl, hexyl, "C1-10alkyr omfatter C1- I

I 15 6alkylgrupper som defineret ovenfor og de højere homologe deraf med 7 til 10 car- I

I bonatomer, og "C1-4alkandiyl" omfatter bivalente uforgrenede eller forgrenede al- I

I kandiylgrupper med 1 til 4 carbonatomer. I

I Foretrukne forbindelser med formel (I) til anvendelse ved fremstillingen af et læge- I

I 20 middel til behandling af sår er sådanne, hvori R1 er en gruppe med formel (c). I

I 4 I

DK 175233 B1 Særligt foretrukne forbindelser med formel (I) til anvendelse ved fremstillingen af et lægemiddel til behandling af sår er sådanne foretrukne forbindelser med formel (I), hvori Q er en gruppe med formel (a), hvori Y1 og Y2 begge er oxygenatomer, og R2 og R3 begge er hydrogen, eller hvori Q er en gruppe med formel (b), hvori R4 er 5 methyl, Z er -CR5=CRe-, hvori R5 og R6 hver især uafhængigt betegner hydrogen eller methyl, A er -CR7=CR8-, hvori R7 og R8 hver især uafhængigt betegner hydrogen eller methyl, og hvori gruppen (c) X er >C=0, og Ar er halogensubstitueret phenyl.

De mest foretrukne forbindelser til anvendelse ved anvendelsen af et lægemiddel til 10 behandling af sår er udvalgt blandt 3-[2-[4-(4-fluorbenzoyl)-1-piperidinyl]ethyl]-2,4-(1H,3H)-quinazolindion, hvilken forbindelse generisk betegnes ketanserin og 3-[2-[4-(4-fJuorbenzoyl)-1-piperidinyl]ethyl]-2,7-dimethyl-4H-pyrido-[1,2-a]pyrimidin-4-oneog de farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf.

15 En forbindelse med formel (I) kan anvendes som sådan eller som en syreadditions-saltform deraf. Sidstnævnte kan bekvemt opnås ved at behandle baseformen med passende syrer som for eksempel uorganiske syrer såsom halogenbrintesyre, for eksempel saltsyre, brombrintesyre eller lignende eller svovlsyre, salpetersyre, phos-phorsyre eller lignende eller organiske syrer som for eksempel eddikesyre, propansy-20 re, hydroxyeddikesyre, 2-hydroxypropansyre, 2-oxopropansyre, ethandisyre, propan-disyre, butandisyre, (Z)-2-butendisyre, (E)-2-butendisyre, 2-hydroxybutandisyre, 2,3-dihydroxybutandisyre, 2-hydroxy-1,2,3-propantricarboxyIsyre, methansulfonsyre, et-hansulfonsyre, benzensulfonsyre, 4-methylbenzensulfonsyre, cyclohexanamino-svovlsyre, 2-hydroxybenzoesyre, 4-amino-2-hydroxybenzoesyre eller lignende syrer.

25

De med formel (I) fortrinsvist anvendte forbindelser til fremstilling af et lægemiddel til behandling af sår er kendte serotonin-antagonister, og deres fremstilling og farmakologiske egenskaber har været beskrevet i US patentskrift nr. 4.335.127,4.342.870, 4.443.451 og i offentliggjort europæiske patentansøgning nr. 0 184 258.

5

I DK 175233 B1 I

I De til anvendelse ved fremstillingen af et lægemiddel til behandling af sår anvendte I

I serotonin-antagonistiske forbindelser benyttes fortrinsvis i form af passende præpa- I

I rater, navnlig præparater, der sædvanligvis anvendes til topisk administrering af me- I

I 5 dikamenter. Præparaterne kan antage en række forskellige former såsom faste for- I

I mer, for eksempel pulvere, flydende former, for eksempel opløsninger eller suspensi- I

I oner i vandige eller olieagtige medier, halvflydende former, for eksempel cremer, I

I geler, pastaer, salver eller balsamer. Præparaterne indeholder den aktive ingrediens I

I og en såracceptabel bærer. Om ønsket kan yderligere ingredienser indgå i præpa- I

I 10 raterne, for eksempel anti-inflammatoriske midler, desinfektionsmidler, antibiotika, I

I etc. Som sårdæklag kan der ydermere gøres brug af for eksempel plastre, bandager, I

I forbindinger, gazetamponer og lignende indeholdende et passende sårhelingspræpa- I

I rat. Plastre, bandager, forbindinger, gazetamponer og lignende, som er blevet im- I

I prægneret eller stænket med et flydende præparat indeholdende sårhelingsmidlet, I

I 15 for eksempel med en aseptisk vandig opløsning, kan især anvendes enten direkte I

I eller på tør form efter afdampning af den flydende bærer. Eller nævnte plastre, ban- I

I dager, forbindstoffer, aseptiske gazer og lignende kan drysses med et pulveragtigt I

I fast præparat eller smøres, dækkes eller belægges med et halvflydende præparat I

I Foretrukne præparater er cremer. I

I 20 I

I Lægemidlerne ifølge opfindelsen er anvendelig til både mennesker og dyr. Som sår, I

I der kan behandles med omhandlede sårhelende lægemidler, kan nævnes alle slags I

I sår forårsaget med forsæt eller uden forsæt, hvor sidstnævnte kan være sår, som for I

I eksempel er forårsaget af ulykker af forskellig slags, for eksempel brandsår, snitsår, I

I 25 stiksår, etc., idet førstnævnte kan være sår forårsaget ved kirurgiske operationer, I

I enten ved større eller mindre human- eller veterinærkirurgi, herunder transplantat!- I

I onssår, for eksempel sår stammende fra hudtransplantation. I det væsentlige er læ- I

I gemidlerne ifølge opfindelsen nyttige ved behandling af brandsår og liggesår. I

I 6 I

DK 175233 B1

En fordel ved lægemidlerne ifølge opfindelsen består i, at de foruden at have en gavnlig effekt på sårhelingsprocessen også har en effekt på de infektioner, som ofte forekommer under helingsprocessen. Sår behandlet med lægemidlerne ifølge opfindelsen vil være mindre udsat for eller vise øget resistens over for infektioner. Hvis de 5 forekommer, vil sådanne infektioner være mindre voldsomme og kan overstås eller helbredes hurtigere.

Lægemidlerne ifølge opfindelsen kan med fordel anvendes ved behandlingen af ulce-rende sår og er især anvendelig ved behandlingen af kronisk ulcerende sår. Sidst-10 nævnte gør den foreliggende opfindelse endnu mere nyttig, idet der indtil idag ikke har eksisteret nogen fuldstændig tilfredsstillende behandling af sådanne sår.

Som et yderligere aspekt tilvejebringes ifølge opfindelsen et sårhelingspræparat, der som aktiv ingrediens indeholder en serotonin-antagonistisk forbindelse, som fortrins-15 vis er en forbindelse med formel (I) som defineret ovenfor og en såracceptabel bærer og om ønsket yderligere en eller flere aktive ingredienser såsom desinfektionsmidler, antibiotika, anti-inflammatoriske midler og lignende. Omhandlede sårhelingspræparater kan fremstilles ved i det væsentlige at følge fremgangsmåder anvendt indenfor i teknikken til farmaceutisk formulering, for eksempel til fremstilling af pulvere ved 20 grundigt at formale og blande beståhddelene eller til fremstilling af opløsninger ved at opløse den aktive ingrediens i et flydende medium ved omrystning eller omrøring, om ønsket ved højere temperaturer eller til fremstilling af halvflydende formuleringer ved at dispergere den aktive ingrediens i en halvflydende bærer eller ved lignende meto der.

25

Opfindelsen belyses i det følgende nærmere ved eksempler. Den i det følgende anvendte betegnelse Pluronic L 35® er et varemærke for en blokcopolymer indeholdende polyoxyethylen- og polyoxypropylenblokke.

7

I DK 175233 B1 I

I A. Præpa rateksem pier I

I Eksempel 1 I

I 5 Blindpræparat (formulering 1): I

I propylenglykol 100,0 mg I

I hydroxypropylmethylcellulose 15,5 mg I

I vand 884,5 mg I

I 10 Ingredienserne blandedes under intens omrøring. I

I Eksempel 2 I

I 3-r2-f4-(4-fluorbenzovO-1-piperidinvnethvl1-2.4nH.3H)-auinazolindion (ketanserin) I

I 0.25% (formulering 2): I

I 15 3-[2-[4-(4-fluorbenzoyl)-1- I

I piperidinyl]ethyl]-2,4(1H,3H- I

I quinazolindiontartrat 3,46 mg I

I propylenglykol 99,0 mg I

I hydroxypropylmethylcellulose 15,6 mg I

I 20 vand 881,9 mg I

I Den aktive ingrediens ketanserintartrat sattes til vandet under kraftig omrøring, hvor- I

I efter de andre ingredienser tilsattes. I

I 25 Eksempel 3 I

I 3-i2-f4-(4-fluorbenzov0-1-piperidmvnethvl1-2.7-dimethvl-4H-Pvrido-i1.2-a1pvrinnidin-4- I

I one 0.25% (formulering 3): I

I 3-[2-[4-(4-fluorbenzoyl)-1- I

I piperidinyl]ethyl]-2,7-dimethyl I

I I

DK 175233 B1 4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on 2,5 mg propylenglykol 99,0 mg hydroxypropylmethylcellulose 15,6 mg vand 881,9 mg 5

Eksempel 4

Ketanserin mikrofin 2%

Pluronic L 35® 90,5%

Glycerolmonostearat 7,5% 10

Fremstillingsmetode

Glycerolmonostearat og Pluronic L 35® indførtes i en dobbelvægget, kappeforsynet beholder og opvarmedes til ca. 65°C. Omrøring udførtes indtil en homogen, klar væske opnåedes. Denne klare væske afkøledes til ca. 40°C under forsigtig omrøring.

15 Herefter dannedes en let viskos, fedtet masse. Mens blandingen homogeniseredes, opsugedes ketanserin dernæst i salven ved at evakuere beholderen. Homogenisering udførtes indtil ensartet fordeling af ketanserin i salven. Salven køledes yderligere til 20-25°C under forsigtig omrøring.

20 Eksempel 5

Ketanserin mikrofin 2%

Polyethylenglykol 400 78%

Polyethylenglykol 4000 20% 25 Fremstillingsmetode

Polyethylenglykol 4000 og polyethylenglykol 400 indførtes i en dobbelvægget, kappeforsynet beholder og opvarmedes til ca. 65°C. Omrøring udførtes indtil en homogen, klar væske opnåedes. Denne klare væske afkøledes til ca. 40°C under forsigtig omrøring. Herefter dannedes en let viskos, fedtet masse. Mens blandingen homoge- 9

I DK 175233 B1 I

I niseredes, opsugedes ketanserinpulver dernæst i salven ved at evakuere beholde- I

I ren. Homogenisering udførtes indtil ensartet fordeling af ketanserin i salven. Salven I

I afkøledes yderligere til 20-25°C under forsigtig omrøring. I

I 5 B. Farmakologiske eksempler I

I De nyttige sårhelingsegenskaber af forbindelserne med formel (I) belyses ved føl- I

I gende forsøg. I

I Eksempel 6 I

I 10 Materialer oa metoder I

I 40 Wistar rotter af hankøn (gennemsnitlig legemsvægt 150 g) anvendtes. De inddel- I

I tes i· fire grupper, der hver bestod af 10 dyr; kontrolgruppe, blindpræparat-gruppe, I

I formulering 2-gruppe og formulering 3-gruppe. Efter etheranæstesi klippedes og I

I desinficeredes dyrenes flanker. Sår frembragtes som følger: gennem en hudfold af I

I 15 den thorakale hud fjernedes to cirkulære hudlapper (1 cm diameter) ved hjælp af en I

I punsel. I

I En daglig gentaget enkelt-behandling påbegyndtes en dag efter det kirurgiske ind- I

greb. Hos alle grupper duppedes sår med en gazetampon vædet med et desinfekti- I

I 20 onsmiddel. Derefter vikledes enten en tør gazetampon (kontrolgruppe) eller en ga- I

I zetampon dyppet i testformuleringen (formulering 1 (blindpræparat), 2 eller 3) omkring I

I kroppen og fæstnedes med adhæsiv tape. Tilstedeværelse eller fravær af fuldstæn- I

I dig heling af sår 10 dage efter forsøgets start registreredes ved en blindbedømmelse. I

i 10 I

DK 175233 B1

Resultater

Tabel 1 5 Sårheling efter 10 dage

Behandlings- Antal dyr Antal helede sår gruppe i forhold til det totale antal sår 10 __ kontrol 10 5/20 formulering 1 10 10/20 formulering 2 10 15/20 15 formulering 3 10 14/20

Signifikant hurtigere sårheling viste sig ved sår behandlet med formulering 2 og 3 sammenlignet med kontrolsår og to blindpræparat-behandlede sår (formulering 1).

11

Claims

1. Anvendelse til fremstilling af et lægemiddel til behandling af sår af en forbindelse I I med formlen I I I I /—( ! I Q-Alk-N Vb (i). I I 5 I I et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt eller en stereoisomer form deraf, hvori I I R er hydrogen eller C^alkyl, I I Alk er Ci^alkandiyl, I I Q er en gruppe med formlen I I I I 10 I I hvori Y1 og Y2 hver især er O eller S, I I R2 er hydrogen, halogen, C^alkyl, Ci^alkyloxy, CF3, NO2, cyano, hydroxy, (C1- I I 10alkylcarbonyl)oxy, amino, mono- og di(Ci^alkyl)amino, (C-Moalkylcarbonyl)amino, I I phenylmethoxy eller azido, I I 15 R3 er hydrogen eller halogen, eller Q er en gruppe med formlen I I I I C τ ir I I (b). I I I I 12 I DK 175233 B1 hvori R4 er hydrogen eller C^alkyl, Z er -S-, -CH2- eller -CR5=CR6-, hvor R5 og R6 hver især uafhængigt betegner hydrogen eller C^alkyl, og A er en bivalent gruppe -CH2-CH2-, -CH2'CH2-CH2- eller -CR7=CR8-, hvor R7 og R8 hver især uafhængigt betegner hydrogen, halogen, amino 5 eller Ci^alkyl, R1 er en gruppe med formlen -X-Ar (c), 10 hvori Ar er phenyl eller phenyl substitueret med en aminogruppe og/eller 1, 2 eller 3 halogenatomer, og hvori X erX=0l)CH-0H,)CH-0-C(0)-R9,/CH2,/C(0Ci^alkyl)2, -C (CH ) , V, y 2 q O 15 )C=N-OH eller>C=N-NH2; hvor R9 er hydrogen eller C^alkyl, og hvor q er 2 eller 3, eller R1 er en gruppe med formlen *10 —NH (d). I DK 175233 B1 I I hvori R10 er hydrogen eller C^alkyl, R11, R12 og R13 hver især uafhængigt betegner I I hydrogen eller halogen, I I eller R1 er en gruppe med formlen I I 5 hvori A er O eller S, R14 og R15 hver især uafhængigt betegner hydrogen, halogen, I I hydroxy, Ci^alkyloxy eller C^alkyl. I

2. Anvendelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R1 er en gruppe med formel (c). I I 10

3. Anvendelse ifølge krav 2, kendetegnet ved, at Q er en gruppe med formel (a), I I hvori Y1 og Y2 begge er oxygenatomer, og R2 og R3 begge er hydrogen, eller hvori Q I I er en gruppe med formel (b), hvori R4 er methyl, Z er -CR5=CR6-, hvori R5 og R6 hver I I især uafhængigt betegner hydrogen eller methyl, A er -CR7=CR8-, hvori R7 og R8 I I hver især uafhængigt betegner hydrogen eller methyl, og hvori (X) i gruppen (c) er I I 15 >C=0, og Ar er halogensubstitueret phenyl. I

4. Anvendelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at forbindelsen er 3-(2-(4-(4- I I fluorbenzoyl)-1-piperidinyl]ethyl]-2,4(1H,3H)-quinazolindion eller 3-[2-[4-(4- I I fluorbenzoyl)-1-piperidinyl]ethyl]-2,7-dimethyl-4H-pyrido-[1,2-a]pyrimidin-4-one. I I 20 I I

5. Sårhelingspræparat kendetegnet ved, at det omfatter en såracceptabel bærer og L I I som aktiv ingrediens en forbindelse udvalgt blandt gruppen af forbindelser med I I formlen (I) som defineret i et hvilket som helst af kravene 1-4. I I 25

6. Præparat ifølge krav 5, kendetegnet ved, at det er topisk anvendeligt. I I 14 I DK 175233 B1

7. Præparat ifølge krav 6, kendetegnet ved, at det er et pulver, en vandig eller olieagtig opløsning eller suspension eller en halvflydende formulering.

8. Præparat ifølge krav 7, kendetegnet ved, at det er en creme, en gelé, en pasta en 5 balsam eller en salve. Λ

9. Sårdæklag, kendetegnet ved, at det indeholder et sårhelende præparat ifølge et hvilket som helst af kravene 5-8.

10 10. Sårdæklag ifølge krav 9, kendetegnet ved, at dét er et plaster, en bandage, en forbinding eller en gase, som er imprægneret eller stænket med et flydende, sårhelende præparat, eller strøet med et sårhelende faststofpræparat i pulverform, eller indsmurt, dækket eller coated med et halvflydende, sårhelende præparat.

11. Fremgangsmåde til fremstilling af et præparat ifølge krav 5 eller 8, kendetegnet ved, at den aktive ingrediens intimt blandes med bæreren og om ønsket med andre aktive ingredienser.

12. Fremgangsmåde til fremstilling af et sårdæklag ifølge krav 10 eller 11, kendeteg-20 net ved, at et sårhelingspræparat ifølge et hvilket som helst af kravene 5-8 bringes i kontakt med sårdæklaget.