KR20100123740A - 다형의 최소화 방법 - Google Patents

Abstract

급속 분산 제형 (FDDF)은 대량의 약학적 활성 물질이 개별적인 투약 유닛으로 형성되게되는 실질적인 홀딩 시간을 필요로 한다. 이 홀딩 시간 동안, 수성 환경에서 다형을 나타내는 경향이 있는 치료제들은 때로 예측불허의 다양한 형태로 결정화될 수 있다. 이들 결정 형태들은 약물질의 효능에 영향을 미칠 수 있다. 이러한 과정을 제어하기 위한 이전의 시도는 결정을 안정한 형태로 만들려는 시도를 포함하였었다. 본 발명에서는 표준 분자량의 어류 젤라틴과 저온 가공 온도와의 조합을 이용함으로써, 표준 분자량의 어류 젤라틴만을 단독으로 사용하거나, 저온 가공 온도만을 단독으로 이용하는 것에 의하여는 달성될 수 없는 정도의 결정화 억제를 달성한다.

Description

다형의 최소화 방법{PROCESS TO MINIMIZE POLYMORPHISM}

[0001] 본 발명은 결정화를 조절함으로써 다형성을 최소화시키는 방법, 특히 투여 온도를 낮추면서, 표준 분자량 (SMW: standard molecular weight)의 어류 젤라틴을 을 급속 분산 제형(FDDF: fast dispersing dosage form)으로서 사용하는 방법에 관한 것이다.

[0002] 결정성 고체를 형성하는 약물들은 종종 두 가지 이상의 결정 형태로 존재하는데 이들 결정 형태는 각기 용해도, 융점, 생체이용성 등의 측면에서 서로 다른 특성을 가질 수 있다. 결정 다형으로 여겨지는 이러한 특성은 약물 투약 제형에 있어서 여러 가지 다양성을 일으키기 때문에, 제약 산업에서 매우 중요시되고 있다. 다형 물질에 있어서는, 여러 가지 결정 형태들이 나타나는 조건이 서로 너무 유사해서 대규모로 조절하기에 어려움에도 불구하고 어떤 결정 형태가 다른 결정 형태보다 더 안정하거나 다루기에 더 쉬운 경우가 종종 있다. 제약 산업에서 사용되는 복잡한 분자들은 다형을 형성하는 경향이 있는데; 이들은 일반적으로 결정 중의 상이한 분자 배열에 의해 구별된다. X선 회절법은 결정 구조를 결정하는 표준법이다. 다형은 약물의 생체이용성에 변화를 일으킬 수 있는데 이로 인하여 약물의 효능이 불균일하게 될 수 있다.

[0003] 다형성은 결정 격자 중의 분자들의 배열 및/또는 공간 배치를 달리하는 두가지 이상의 결정상으로서 존재하는 약물질의 능력으로서 종종 특징지어진다. 무정형 고체는 분자의 배치가 무질서하며 이렇다하게 구별할 수 있을 만한 결정 격자를 갖지 않는다. 용매화물은 그 결정 구조 내에 통합된 용매를 화학양론적 또는 비화학양론적 양으로 함유하는 결정성 고체 첨가물(adduct)이다. 만일 통합된 용매가 물이면, 그 용매화물은 흔히 수화물로서 불리기도 한다. International Conference on Harmonization (ICH) Guideline Q6A (2)에 정의된 바와 같이, 다형이라는 용어에는 용매화물과 무정형이 모두 포괄된다.

[0004] 고체 약물의 다형 및/또는 용매화물은 융점, 화학 반응성, 겉보기 용해도, 용해율, 광학특성 및 전기특성, 증기압 및 밀도와 같은 물리화학적 특성을 서로 달리할 수 있다. 이러한 특성들은 약물질의 가공 특성이나 약물의 품질 또는 효능, 예컨대 안정성, 용해도 및 생체이용성 측면에 직접적인 영향을 미칠 수 있다. 준안정상의 약학적 고체 형태는 주변 조건, 프로세싱 또는 심지어는 자연적으로 경시적인 변화에 따라 결정 구조를 변화시키거나 또는 용매화 또는 탈용매화할 수 있다.

[0005] 많은 약물들이 결정 형태로서 투여되도록 의도되며, 제조과정에서, 조작 과정에서 또는 보관 중에 부분적으로나 전체적으로 결정화된다. 식품의약안전청 (FDA)은 이러한 약물들을 오직 특정한 결정 구조 또는 다형으로서만 승인하고 있다. 다형들은 서로 용해도, 체내에서의 체류 시간, 치료적 가치를 달리한다. 액체 또는 고체 물질과 접촉하는 동안 가공 조건 하에서 결정 구조가 변하는 다형 분자들의 예가 몇 가지 있다. 이러한 환경 하에서는, 표준 기술을 적용함으로써 이러한 변형을 동정하고 예측하는 것이 매우 어렵다. 뿐만 아니라, 다형의 형성을 제어하는 방법에 대하여는 거의 알려진 바가 없다.

[0006] FDA는 제네릭 허가신청 (ANDA: Abbreviated New Drug Application)되는 약물이 기등재된 대조 약물과 "동일함"을 나타내는 정보가 불충분할 경우, 그 신청 약물의 승인을 거부할 수 있다. 제네릭 약물 생성물의 성분은 일반적으로 동등성 표준(standards for identity)을 만족할 경우, 등재된 대조 약물과 동일하다고 판단된다. FDA가 필요에 따라 부가적인 표준기준을 제시할 수도 있지만, 대부분의 경우, 동등성 표준은 미국약전 (USP: United States Pharmacopoeia) 에 기재되어 있다. 약물의 효능은 제품 포뮬레이션에 따라 달라지기 때문에, 신청된 제네릭 약물 성분이 기등재된 대조 약물의 유효성분과 반드시 동일한 물리적 형태 (입도, 형상, 또는 다형)를 가질 필요는 없다. ANDA 신청인은 신청하는 물질이 동증성 표준을 만족한다는 것과, 충분한 안정성을 나타낸다는 것, 그리고 기등재된 대조 약물과 생물학적으로 동등함을 입증하여야 한다.

[0007] 다형은 물리적 특성 (예컨대, 분말 유동성 및 압축성, 겉보기 용해도 및 용해율) 및, 안정성과 생체이용성과 관련된 고체상 화학 (반응성)이 서로 다르기 때문에, 제품 개발 및 FDA 검사 과정에서 이러한 측면을 주의깊게 검토해야한다. 이러한 엄격한 기준은 다형의 차이 (존재할 경우)가 의도된 저장 기간 동안 물리화학적 안정성 측면, 생체이용성 및 생물학적 동등성 측면에서 포뮬레이션 및 제조 조건의 설계 및 제어를 통해 만족될 수 있도록 하기 위해 필수적이다.

[0008] 약물의 고체상태의 특성은 용해도 파라미터에 잠재적으로 유의적인 영향을 미칠 수 있는 것으로 알려져 있다. 약물성분의 다형은 서로 다른 겉보기 수용해도 및 용해 속도를 가질 수 있고, 이러한 차이가 충분히 클 경우, 생체이용성이 변경되어 서로 다른 다형을 이용해서는 생물학적으로 동등한 약물 성분을 만드는 것이 종종 어렵다.

[0009] 소정 온도 및 압력 하에서의 용해도는 고체 약물과 평형된 용해된 약물의 포화 농도이다. 약물의 수용해도는 전통적으로, 고체 약물 과량을 선택된 수성 용매에 현탁시키는 것을 포함하는 평형 용해도법을 이용하여 측정된다. 평형 용해도법은 준안정형태의 용해도를 측정하는데는 적합하지 않을 수 있는데, 이는, 준안정 형태는 실험 도중 안정형태로 변환될 수 있기 때문이다.

[0010] 고체 약물의 다형들은 여러가지 서로 다른 물리적 특성과 고체상 화학 (반응성) 특성을 가질 수 있다. 어떤 약물 성분의 가장 안정한 다형성 형태가 주로 사용되는데, 이는 이와 같이 가장 안정한 다형이 하나의 다형에서 다른 다형으로의 전환 가능성이 가장 낮으면서도, 준안정 형태가 생체이용성을 증강시키는데 이용될 수 있기 때문이다. 깁스(Gibbs) 자유 에너지, 열역학적 활성 및 용해도는 소정의 온도 및 압력 조건 하에서 상대적인 다형 안정성에 대한 정확한 척도를 제공해준다. 상대적인 다형 안정성은 다형 짝의 초포화 용액의 상대적인 겉보기 용해도를 반복 측정함으로써 결정할 수 있다. 보다 안정한 형태로의 전환 속도는 용액상에 의해 매개될 경우 더욱 빠르기 때문에, 방치시, 덜 안정한 다형일수록 겉보기 용해도가 더 많이 용해되며, 더 안정한 다형일수록, 겉보기 용해도가 더 적게 결정화된다.

[0011] 고체상 반응은 고체상 변형, 탈수 및 탈용매화 과정 및 화학반응을 포함한다. 하나의 다형은 특히 준안정형이 사용될 경우, 제조과정이나 보관 중에, 다른 다형으로 전환될 수 있다. 무정형은 다른 결정 형태보다 열역학적으로 덜 안정하기 때문에, 무정형의 약물성분으로부터 의도되지 않은 결정화가 일어날 수 있다. 무정형 약물성분은 습기와 더 잘 반응하고 이동성이 더 높기 때문에, 고상 반응을 더 잘 일으킬 수 있다.

[0012] 뿐만 아니라, 어떤 약물 성분은 어떤 제조 과정에 노출될 경우 상전환을 일으킬 수 있다. 분쇄 (milling) 및/또는 미분화 공정이 약물 성분의 다형 상태전환을 야기할 수 있다. 사용되는 용매가 대개 수성인 습식 과립화 공정의 경우, 무수물과 수화물 간, 또는 서로 다른 수화물들 간에 다양한 상호 전환이 일어날 수 있다. 분무건조 공정에 의해 무정형 약물 성분이 얻어지는 경우가 있다.

[0013] 다형의 문제를 나타내는 전형적인 약물은 벤조이다제핀인 알프라졸람이다. 알프라졸람은 단기간의 불안 증상 또는 불안 장애와 같은 중추신경계 질환을 다스리는데 이용된다. 알프라졸람은 FDDF로 제형화하려는 시도시, 상당히 높은 다형 결정 양태를 나타내었다. 알프라졸람은 물에 거의 녹지 않는다. 이 물질은 수성 환경에 노출될 경우 다형성을 일으켜서, 다섯가지나 되는 결정 변형을 일으킨다. FDDF의 공업적 제조를 위해서는 최대 48시간 동안 물중에서 약물 현탁액이 유지되어야 할 것이 요구될 수 있다. 이 48시간 동안에 결정 크기와 형태가 변할 경우, 그 뱃치의 약물 현탁액은 균일한 투약을 달성하는 것이 매우 어려워질 수 있다. 투여 기간 중 서로 다른 시점에서의 결정 변형으로 인하여 최종 투약 제형의 결정 형태가 크게 달라질 수도 있다.

[0014] 이전의 접근법에는 아프라졸람의 보다 안정한 결정 형태를 만들려는 시도가 포함되었다. 예컨대, 독일특허 DE289468 A5 에는 생체이용성과 균일성이 우수한 아프라졸람 투여 형태를 제조하는 방법이 개시되어 있다. 이 제조 방법은 1) 수화에 의해 아프라졸람을 미세결정성 이수화물로 전환시키고; 2) 점도 증가제를 첨가한 다음 3) 이 현탁액을 고형 갈레닉 형태에 적용시키는 것을 포함한다. 바람직한 수화 단계는 아프라졸람 1 부를, 물 약 10 내지 30 중량부에 현탁시키는 것을 포함한다. 바람직한 점도 증가제로는 소듐 카르복시메틸셀룰로스 (2%)와 젤라틴 (10%)을 들 수 있다.

[0015] 다형성에 대한 잠재적인 해결책으로서, 보다 안정한 결정 형태를 얻으려는 이러한 접근 방식이 널리 이용되고 있다. 본 발명에서는, 이러한 종래 방법과는 전혀 다른 접근방식을 이용하여 성공을 거두었다. 보다 안정한 결정 형태를 개발하려는 시도 대신에, 본 발명은 새로운 결정 구조로의 전환을 억제하는 접근법을 택하였다.

[0016] FDDF는 공지의 투여 제형이다. 많은 참고문헌에서 이 제형은 "급속 붕괴형", "급속 용해형", "급속 분산형", "신속하게 붕괴되는" 등으로 설명되고 있다. 이러한 참고문헌들에는 FDDF를 제조하는 방법과 그 붕괴시간을 측정하는 방법이 설명되어 있다. 이러한 참고문헌으로는 미국특허 6,083,531; 5,958,453; 5,273,759; 5,457,895; 5,720,974; 5,869,098; 5,631,023; 6,010,719; 4,371,516; 및 4,946,684를 들 수 있다.

[0017] 갑작스러운 불안증 및 공황 장애를 겪을 위험이 있는 환자들은 FDDF를 이용함으로써 활서 성분의 신속한 방출을 통해 약물 효과를 누릴 수 있다. FDDF는 사용자를 질식시킬 수도 있는 다루기 힘들고 불용성인 잔사를 전혀 남김이 없이 신속하게 용해한다. 또 다른 적용예에서 FDDF는 또한 간편한 약물 형태를 제공할 수 있다. 아동, 노인 및 기타의 사용자들은 특히 물 없이 알약이나 캡슐을 삼켜야 할 경우 특허 어려움을 겪는데, 본 발명은 다형을 일으키기 위항 활성 성분들과 관련한 이러한 문제점을 극복한다.

[0018] 인간이나 동물이 소비하는 약물 또는 기타 물질은 경험상 FDDF로 안전하게 포장되어야 한다. 젤라틴은 동물에 있어서 가장 흔한 구조 물질이자 가장 흔한 단백질인 콜라겐을 열에 의해 불안정화시킴으로써 얻는 단백질/식품 성분이다. 젤라틴은 물과 함꼐 열에 의해 가역적인 겔을 형성하는데, 이는 젤라틴 생성물로 하여금, 생리 온도와 유사한 온도에서 졸-겔 가역 변환과 같은 독특한 특성을 갖게 해준다. 따라서, 젤라틴은 FDDF의 바람직한 구조 형성제이다.

[0019] 젤라틴은 그 원료와 제조 방법에 따라 등장이온점 (isoionic point)이 5 내지 9 범위에서 달라지는 양쪽성 단백질이다. A형 젤라틴은 등장이온점이 7 내지 9인데, 콜라겐을 산으로 전처리하여 얻는다. B형 젤라틴은 등장이온점이 4.8 내지 5.2로서 콜라겐을 알칼리 전처리하여 얻는다. 그의 모 단백질인 콜라겐과 마찬가지로, 젤라틴은 독특하게 약 16% 프롤린, 26% 글리신 및 18% 질소를 함유한다. 젤라틴은 필수 아미노산인 트립토판이 없고 아미노산 메티오닌을 조금만 함유하기 때문에 완전 단백질 식품은 아니다.

[0020] 젤라틴의 제조 방법은 매우 다양하며 그 원료 역시도 탈미네랄화 뼈, 돼지껍질, 소가죽 및 생선등을 비롯하여 매우 여러 가지이다. 단백질 유사 물질인 콜라겐과 마찬가지로 젤라틴은 식용 단백질 함유 물질로부터 유도될 수 있다. 경제적인 이유에서, 젤라틴은 단백질 소스로부터 가장 널리 제조되는데, 이를 위해서는 일반적으로 소비 전에 정제할 필요가 있으며, 만일 정제과정을 거치지 않을 경우 동물 사료, 농업용 비료 또는 기타 산업 분야에 사용될 단백질 함유 폐기물을 구성한다. 그러나, 전세계의 여러 지역과 문화권에서는, 포유동물, 특히 소나 돼지로부터 유래된 젤라틴은 허용되지 않는다.

[0021] 어류 산업에서는, 어류 단백질, 특히 가공 후에 남는 생선 껍질로부터 상당히 많은 양의 폐기물이 불가피하게 발생된다. 가공 후, 특히 필레 (filleting) 처리 후에 남는 생선 껍질은 일반적으로 그 자체로는 먹을 수 없지만 접착제 공업이나 또는 동물 사료 제조시, 비료 또는 기타 상업적 가치가 낮은 물질을 제조하는데 이용될 수 있다.

[0022] 그러나, 생선 껍질은 젤라틴의 상업적 원료로서 그 중요성이 커져왔다. 일반적으로, 어류 젤라틴을 약 pH 4에서 산성화시킨 다음, 50℃부터 끓는 점까지 단계적으로 가열함으로써 콜라겐을 변성 및 용해시킨다. 이어서, 변성된 콜라겐이나 젤라틴 용액을 탈지시키고 여과시켜 투명하게 만든 다음, 진공 증발 또는 막 한외여과 처리에 의해 농축시켜 젤라틴을 고농축시킨 다음 건조한 공기를 이용하여 건조시켜 겔로 만든다. 마지막으로, 건조된 젤라틴을 분쇄 가공하여 분말화시킨다. 얻어진 젤라틴은 콜라겐의 산 처리 기간 및 산 처리 강도에 따라 등장이온점이 7 내지 9인데 이로 인해 아스파라긴 및 글루타민 아미노산 측쇄의 제한된 가수분해를 일으킨다.

[0023] 미국특허출원공개 2001/0024678호에는 하이드로콜로이드 또는 하이드로콜로아디의 혼합물과 시퀘스터링 제제를 부가적으로 함유할 수 있는 양이온을 포함하는 경화제를 첨가함으로써 어류 젤라틴으로부터 경질 캡슐으르 제조하는 방법이 설명되어 있다.

[0024] 이 출원 명세서 및 청구범위에서 사용되는 "표준 분자량" (SMW) 어류 젤라틴이라는 용어는 준주변온도(sub-ambient temperatures)에서 안정한 용액 또는 현탁액 점도를 갖는 어류 젤라틴을 의미하는 것이다. 또한, 15℃ 이하의 온도에서, 그리고 10 중량% 이하의 농도에서, 투여 용액 또는 현탁액의 점도는 48시간의 정치 시간 동안 최초 점도보다 50% 미만의 범위에서 점도가 변한다. SMW 어류 젤라틴의 또 다른 특징은 분자량 분포의 적어도 50%, 바람직하게는 60% 이상, 더욱 바람직하게는 70% 이상의 분자량이 30,000 달톤 미만이라는 것이다. 본 발명에서 사용하기에 유용한 대표적인 SMW 어류 젤라틴은 뉴저지주 크랜베리에 소재하는 노들랜드 프로덕츠, 인코포레이티드사 (Nordland Products, Inc.)의 제품이다.

[0025] 다형이 되기 쉬우며 경구 투여되는 광범위한 활성 물질들이 본 발명에 의해 혜택을 볼 수 있다. 이들 물질의 비제한적인 예로는 아시클로비어, 알렌드로네이트 나트륨, 아목시실린, 아리피프라졸, 아토르바스타틴 칼슘, 카르바마제핀, 카베딜롤, 세팔렉신, 클린다마이신, 콜히친, 도네페질 염산염, 에리쓰로마이신, 에소메프라졸 마그네슘, 플루옥세틴 염산염, 히드로클로로티아지드, 히드로코돈, 히오시아민 황산염, 레보플록사신, 레보티록신 나트륨, 리시노프릴, 로사르탄 칼륨, 메토트렉세이트, 미르타자핀, 모메타손 퓨로에이트 일염산염, 모르핀, 니스타틴, 판토프라졸 나트륨, 파록세틴 염산염, 리세드로네이트 나트륨, 로시글리타존 말레산염, 테트라사이클린, 테오필린 및 지트로막스를 들 수 있다.

발명의 개요

[0026] 다형이 되기 쉬운 약물 성분에서 결정성 다형을 최소화하기 위한 새로운 패러다임이 제시된다. 포뮬레이션 과정에서, 통상적인 가공 과정의 온도보다 낮은 온도, 즉, 약 15℃ 미만의 온도에서 표준 분자량 (SMW) 어류 젤라틴을 함유하는 수성 매트릭스에 약물 성분을 현탁시킨다. 이어서 이 현탁액을 공정중, 즉 24시간 이상 대략 그 온도에서 유지시킨다. 이 기간 동안 어류 젤라틴과 낮은 조작 온도의 조합이 상승 효과를 일으켜서 벤조디아제핀, 특히 알프라졸람의 결정 형성을 억압한다. 얻어진 제형은 따라서 매트릭스 형성제로서 소의 젤라틴, 고분자량 (HMW) 어류 젤라틴 또는 풀룰란을 이용하여 만들어진 것들보다 결정 다형이 덜하면서, 매트릭스 형성제와 무관하게, 고온에서 제조된 제품보다 결정 다형이 덜하다.

[0027] 따라서, (a) 표준 분자량의 어류 젤라틴을 더 함유하는 담체 물질 중에서 연속상으로 입자 현탁액을 형성하는 단계; (b) 현탁액 온도를 약 15℃ 미만의 온도로 낮추는 단계; (c) 현탁액 온도를 약 15℃ 미만의 온도에서 유지하는 단계; (d) 약 15℃ 미만의 형성 온도에서 현탁액의 불연속적인 단위를 형성시키는 단계; 및 (e) 연속상을 제거하여 담체 물질 중에 입자 현탁액을 남기는 단계를 포함하여 이루어지는, 약학적 활성 성분들의 경구용 고형 FDDF의 제조 방법이 제공된다.

[0028] 또한, (a) 표준 분자량 어류 젤라틴을 더 함유하는 담체 물질 중에, 수성 환경에 노출될 경우 결정 전환을 일으키기 쉬운 것들을 포함하는 약물 클래스 중에서 선택된 1종 이상의 약물 종의 입자 현탁액을 연속상으로서 형성시키는 단계; (b) 현탁액 온도를 약 15℃ 미만의 온도로 낮추는 단계; (c) 현탁액 온도를 약 15℃ 미만의 온도에서 유지하는 단계; (d) 약 15℃ 미만의 형성 온도에서 현탁액의 불연속적인 단위를 형성시키는 단계; 및 (e) 연속상을 제거하여 담체 물질 중에 입자 현탁액을 남기는 단계를 포함하여 이루어지는, 약학적 활성 성분들의 경구용 고형 FDDF의 제조 방법이 제공된다.

[0029] 도 1은 알프라졸람을 현탁시킨 직후에 찍은 알프라졸람 현탁액의 현미경 사진으로서, 비교적 결정 크기가 작고 결정 수도 적은 것으로 나타났다.
[0030] 도 2는 물에 알프라졸람을 젤라틴 및 만니톨과 현탁시킨지 48 시간 후의 현탁액의 현미경 사진으로서, 침상의 작은 결정이 무수히 관찰된다;
[0031] 도 3은 매트릭스 형성제의 첨가 없이 물에 알프라졸람을 현탁시킨 지 48시간 후의 현탁액의 현미경 사진으로서, 편능형의 커다란 결정이 무수히 관찰된다.

[0032] 본 발명의 방법 및 FDDF는 종래 기술에 비해 유의적으로 진보된 것이다. 바람직한 방법의 실시 상태들이 독특하고 신규한 방식으로 설정되며 이전에는 달성할 수 없었으나, 바람직하면서 소망되는 능력을 가짐이 입증된다.

[0033] 본 발명의 상세한 설명은 단지 본 발명의 바람직한 실시상태들을 제공하기 위한 설명으로서 의도될 뿐 본 발명을 실시 및 이용할 수 있는 유일한 형태로서 제공되는 것이 아니다. 발명의 상세한 설명은 후술되는 실시 상태들와 연계되어 본 발명의 실시 방법, 기능, 수단, 디자인을 제공한다. 그러나, 본 발명의 정신 및 첨부된 특허청구범위에 포괄되는 것으로 의도되는 다른 실시 상태에 들에 의해서도 동일하거나 동등한 기능과 특성들이 달성될 수 있다.

[0034] 기술 분야에 잘 알려져 있는 바와 같이, 많은 의약품 및 유사한 물질들을 상업적으로 도징하기 위해서는 생성물의 대형 뱃치들이 개별적으로 형성 및 포장되는 장기간의 홀딩 기간이 요구된다. 이것은 특히 FDDF의 경우 그러한데, 여기서는 24시간 이상의 홀딩 기간이 가능하다. 이 홀딩 기간 동안, 많은 포뮬레이션들이 다형 결정화와 같은 문제에 직면하기 쉽다.

[0035] 이러한 제품 중 한가지가 알프라졸람으로서, 이것은 뉴욕주 뉴욕시에 소재하는 화이자 코포레이션 (Pfizer Corporation) 에 의해 상표명 XANAX^TM으로서 시판 되고 있다. 알프라졸람은 중추신경계-활성 화합물인1,4 벤조디아제핀 클래스의 트리아졸 유사체이다. 알프라졸람의 화학명은 8-클로로-1-메틸-6-페닐-4H-s-트리아졸로[4,3-알파][1,4]벤조디아제핀이다.

[0036] 알프라졸람은 백색의 결정성 분말로서 메탄올이나 에탄올에는 녹지만 생리적인 pH의 물에서는 이렇다 할만한 용해도를 보이지 않는다. 1,4 벤조디아제핀 계열의 중추신경계 (CNS) 제제들은 중추신경계 내의 몇몇 부위의 입체특이적인 수용체에 결합함으로써 효과를 나타내는 것으로 추정되고 있다. 임상적으로, 모든 벤조디아제핀은 업무 처리능력의 가벼운 손상부터 최면에 이르기까지 다양한 투여량 관련 중추신경계 우울증을 일으킨다. 알프라졸람은 불안 장애 또는 불안 장애의 장기간 해소와 같은 CNS 장애 뿐만 아니라 공황 장애를 치료하는데 이용된다.

[0037] 알프라졸람은 그 용도의 특징상 급속 분산 제형의 이상적인 후보이다. 그러나, 벤조디아제핀 FDDF의 상업적 제조공정과 관련된 장기간의 홀딩 기간으로 인해 투여 기간 동안 허용될 수 없는 다형 결정화를 일으킬 수 있다.

[0038] 따라서, FDDF 포뮬레이션에서 알프라졸람의 결정화 양태를 조사하가 위한 배경 연구가 수행되었다. 이 실험에서, Haake VT550 점도계를 이용하여 점도 측정이 수행되었다. 레이저 회절에 의해 시료의 입도를 측정하는 Malvern Mastersizer 입도 분석기를 이용하여 입도를 측정하였다. 모든 시료에 대하여 물을 분산제로서 사용하였는데 매 측정시 12% 내지 20%의 시료 엄폐 (obscuration)가 달성되었다. 각각의 시료를 3회씩 측정하여 평균 d90 값을 산출하였다. D90값은 입도의 90번째 분위수 (즉, 시료 중 모든 입자들의 90%가 d90 값보다 작은 크기를 가짐)이다.

[0039] 물 중의 알프라졸람 현탁액과 젤라틴 및 만니톨 중의 알프라졸람 시험 현탁액 두가지 모두를 이용하여, 알프라졸람 현탁액의 장기간 홀딩 시간과 관련된 다형 결정화 문제의 강도를 측정하기 위해 배경 연구를 수행하였다. 다음 표 1에 정리한 현탁액 두가지 모두를 주변 온도 (약 23℃)에서 48 시간 동안 정치시킨 다음 결정 구조를 현미경으로 관찰하였다.

[0040] 도 1에 도시된 바와 같이, 제0시의 초기 현탁액의 현미경 평가 결과 비교적 작은 결정들이 몇개 관찰되었다. 48 시간 후, 뱃치 실험 1의 현미경 평가 결과, 젤라틴과 만니톨에 현탁된 알프라졸람은 도 2에 나타낸 바와 같이, 작은 침상형 이수화물 결정들이 많이 나타났다. 이와 대조적으로, 매트릭스 형성제 없이 오직 알프라졸람과 물만을 함유한 실험 2의 현미경 관찰 결과, 도 3에 나타낸 바와 같이, 커다란 편능형 일수화물 결정이 몇개 나타났다. 이러한 다형 변화는 전술한 바와 같이, FDDF 포뮬레이션의 가공시 문제가 될 수 있을 뿐만 아니라, 약물의 생체이용성에도 나쁜 영향을 미칠 수 있다.

[0041] 젤라틴은 젤라틴 용액 중의 결정 형성에 영향을 미칠 수 있다. 따라서, 여러가지 종류의 젤라틴 중의 알프라졸람을 대상으로, 결과적인 포뮬레이션 중의 결정 형성에 관한 실험을 실시하였다. 사용된 젤라틴은 포유류 (소) 젤라틴 (젤라틴 EP/USNF), 고분자량 (HMW) 어류 젤라틴, 및 표준 분자량 (SMW) 어류 젤라틴이었다. 포뮬레이션 상세를 다음 표 2에 나타내었다.

[0042] 이에 더하여, 온도의 영향을 평가하기 위해서 뱃치실험 5 (HMW 어류 젤라틴) 및 실험 6 (SMW 어류 젤라틴)을 서브 뱃치로 나누었다. 실험 5 (HMW 어류 젤라틴) 뱃치를 19℃ (실험 5a) 에서 유지시키는 뱃치와 23℃에서 유지시키는 뱃치 (실험 5b)로 나누는 한편, 뱃치실험 6 (SMW 어류 젤라틴)은 세개의 뱃치로 나누었다. 즉: 하나의뱃치는 10℃에서 유지시키고 (실험 6a), 또 하나의 뱃치는 19℃에서 유지시키며 (실험 6b) 또 다른 하나는 23℃에서 유지시켰다 (실험 6c). 소의 젤라틴만을 함유하는 뱃치, 즉 뱃치 실험 3 및 실험 4는 오직 23℃에서만 유지시켰다.

[0043] 48 시간 동안의 홀딩 기간 동안 고정 온도에서 현탁액을 유지시키고 시료를 그 기간 내내 교반시켰다. 홀딩 기간 동안 시료들을 여러 시점에서 채취하여 광현미경을 이용함으로써 결정 변화 징우를 분석하고 입도 분석과 점도를 테스트를 실시하였다. 현미경 관찰 결과를 다음 표 3에 정리하였다.

[0044] 이들 뱃치 (표 3)로부터 얻은 관찰 결과, 알프라졸람-젤라틴 현탁액에서 결정 전환이 일어난 것으로 나타났다. 이 결과는 또한, 현탁액의 온도도 영향을 미친다는 것을 가리키는데, 즉, 뱃치 실험 6a (10℃에서 유지된 SMW 어류 젤라틴)는 교반 18 시간까지 전환 징후를 보이지 않았는데, 이는, 단지 6시간 동안의 교반 후, 전환 징후를 나타낸 다른 모든 뱃치와 대조되는 것이었다. 23℃에서 모든 뱃치가 6 시간 교반 후 전환 징후를 나타낸 것으로부터 알 수 있는 바와 같이, 젤라틴의 종류는 고온에서는 그다지 유의적인 영향을 미치는 것 같지 않았다. 전반적으로, 10℃에서 유지된 SMW 어류 젤라틴 중의 알프라졸람, 즉 뱃치 실험 6a가 결정 형성이 가장 적었으며, 따라서, 제약학상 가장 유리하다.

[0045] SMW 어류 젤라틴과 알프라졸람 현탁액의 온도를 5℃로 더욱 저하시킨 후속 실험 결과, 표 4에 나타낸 바와 같이, 여러 가지 pH 수준에서 유지된 몇몇 현탁액의 점도 및 입도 안정성이 모두 확인되었다.

[0046] 상기 실험은, 비록 10℃ 이하에서 유지된 알프라졸람 현탁액 중의 겔 형성제로서의 SMW 어류 젤라틴의 효능을 보여주기는 하였지만, 관찰된 효과가, 주로, 또는 유의적으로 젤라틴 자체에 의한 것이라기보다, 현탁액이 유지된 온도에 관련된 것일 수 있다는 가능성을 완전히 배제하지는 못한 것이었다. 10℃ 정도의 낮은 온도에서는 소의 젤라틴과 HMW 어류 젤라틴을 투여하지 못하였기 때문에, 온도를 저온 (10℃)으로 유지하는 한편, 겔형성 매트릭스를 비젤라틴 물질로 변화시키는 경우의 효과를 조절하기 위한 일련의 또 다른 실험들을 실시하였다.

[0047] 따라서, 약물 종류와 농도는 일정하게 유지하는 한편, 매트릭스 형성제를 변화시키는 경우의 효과를 확인하기 위해서, SMW 어류 젤라틴과 풀룰란 중에 알프라졸람 현탁액을 만든 다음 온도를 10℃로 유지하였다. 결과를 다음 표 5에 나타내었다.

[0048] 상기 결과는 주어진 온도에서 풀룰란은 결정 형성을 억제하지 못하였음을 가리키는 반면, SMW 어류 젤라틴에서는 결정 형성이 억제되었음을 나타낸다.

[0049] 또 다른 벤조디아제핀 약물 (약물 A)의 현탁액을 평가하기 위하여 상기 실험의 초기 익스텐젼을 실시하였다. 약물 A는 티에노벤조디아제핀 계열의 향정신성 약물이다. 이 약물은 정신분열증 및 양극성 (조증-울증) 장애를 치료하는데 임상적으로 이용된다. 후속 평가로서, 표준 분자량 (SMW) 어류 젤라틴에 기반한 포뮬레이션을 장기간 동안 평가하였다. 결정 전환속도에 비치는 현탁액 온도의 영향력을 연구 및 확인하기 위하여, 20 mg/유닛 강도로 뱃치를 제조하였다.

[0050] 매트릭스 형성제로서 젤라틴 EP/USP/JP (SMW 어류 젤라틴)을 이용하여 실험 12를 실시하였다. 뱃치는 400g 크기였다. 이 뱃치를 10℃에서 72 시간 방치하고 결정 전환 징후를 평가하였다. 0, 24, 48, 및 72 시간 교반 후 점도, 입도 및 현미경 관찰을 통하여 뱃치들을 평가하였다. 이들 시점에서 투여도 실시하였다. Haake VT 550 점도계를 이용하여 시료를 평가하였다. 10℃에서 2500 s^-1의 전단 속도에서 시료들의 점도를 평가하였다. Malvern Mastersizer S 입도 분석계를 이용하여 시료들을 시험하였다. 모든 시료들에 대하여 분산제로서 물을 사용하였으며 시료 측정시 12 내지 20%의 엄폐 (obscuration)가 달성되었다. 아래 표 6에 나타낸 결과들은 세번의 측정에 대한 평균 d90 결과이며, d90 값은 측정된 입자들의 90%가 특정된 입도 이하인 값이다. 하기 표 6에 정리된 다음의 포뮬레이션을 이용하여 시험하였다.

[0051] 다음 표 7에 나타난 바와 같이, SMW 어류 젤라틴 포뮬레이션은 시험 기간 내내 일정하게 낮은 점도와 입도를 나타내었다.

[0052] 이어서, 최종 마무리된 유닛 중에서 원치않는 이수화물 형태로의 결정의 전환량을 측정하기 위해 라만 분광법을 수행하였다. 라만 분광 시험 결과와 피크들 간의 비율 분석을 함께 수행하여, 시료 중 이수화물 결정의 백분율을 산정하였다. 그 결과, 다음 표 8에 나타낸 바와 같이, 어류 젤라틴 매트릭스 시스템에서는 결정 전환이 거의 또는 전혀 일어나지 않은 것으로 나타났다. 이것은 적어도 한가지 관점에서는 예기치 못한 놀라운 발견인데, 즉 SMW 어류 젤라틴 매트릭스 시스템은 현저히 낮은 점도를 나타내었고, 일반적으로 저점도 현탁액은 결정 전환이 쉬운 것으로 알려져 있기 때문이다.

[0053] 따라서, 이러한 실험 결과는 매트릭스 형성제로서의 SMW 어류 젤라틴의 이용과 저온 가공과의 상승 효과를 입증하는 것으로서, 저온 가공이 알프라졸람 및/또는 약물 A 함유 화합물의 결정 전환율을 유의적으로 감소시키는 결과를 나타냄을 보여준다.

[0054] 따라서, SMW 어류 젤라틴의 효능과 저온 가공 모델의 효과가 벤조디아제핀 계열의 또 다른 약물인 약물 B에 미치는 효과를 알아보기 위해 연구를 확장하였다. 약물 B는 항불안, 진정 및 항경련 효과가 있는 벤조디아제핀계 약물이다. 다음 표 9에 정리된 바와 같은 포뮬레이션을 시험하였다.

[0055] 10℃에서 24시간 후 실험 13 (SMW 어류 젤라틴 매트릭스 중 약물 B)에서는 결정 전환이 관찰되지 않았으나 48 시간 후에는 약간의 소형 침상 결정이 나타났다. 한편, 실험 14의 포뮬레이션 (소의 젤라틴 중 약물 B)에서는 주변 온도에서 14시간 후 유지시킨 후 현저한 결정화 전환이 관찰되었다.

[0056] 따라서, 매트릭스 형성제로서 SMW 어류 젤라틴을 이용하고 온도를 낮운 수준으로 유지시켜, 벤조디아제핀 계열의 약물의 급속 분산 제형을 제조할 경우, 그러한 포뮬레이션에서는 결정화 전환을 최소화시키는 상승 효과가 일어난다는 것을 알 수 있다. 실험 결과 이러한 효과는 저온 가공 온도를 단독으로 이용하거나 SMW 어류 젤라틴을 단독으로 이용하는 것으로는 설명될 수 없는 것으로 나타났다.

[0057] 따라서, 약학적으로 활성인 물질의 경구용 고형 급속 분산 제형을 제조하기 위한 방법이 청구된다. 이 방법은 표준 분자량 (SMW) 어류 젤라틴일 수 있는 담체 물질 중에약학적 활성 물질 입자들을 연속상으로서 현탁시킴으로써 현탁액을 만드는 단계를 포함하여 이루어진다. 이 방법에서, 현탁액의 온도는 약 15℃ 미만으로 저하되며 현탁액은 약 15℃ 미만의 온도에서 유지되면서, 저온 현탁액의 불연속적인 유닛이 형성된다. 이어서, 종종 정제 형태인 이러한 불연속적인 유닛을 제약 분야에 잘 알려진 수단으로 처리하여 연속상을 제거함으로써 담체 물질 중에 급속 분산 형태만을 남긴다. 특정 실시 상태에서, 이 연속상은 물을 포함하는 것이다.

[0058] 여러가지 실시 상태 및 약학적 응용에서, 약학적으로 활성적인 물질은 결정 다형을 나타내는 물질의 군으로부터 선택될 수 있다. 여기에는 특히 벤조디아제핀 계열의 물질이 포함된다.

[0059] 급속 분산 제형 분야에서 익히 알려진 바와 같이, 이 형태는 1-60초의 붕괴/분산 시간을 가질 수 있고 약학적 활성 물질을 구강 내에서 신속히 방출시키기 위한 구강 투여용으로 설계될 수 있다. 이 고체 투여 제형은 또한 색소, 향료, 부형제, 기타 치료제 및 이들의 조합 중에서 선택된 적어도 한가지 부가적인 성분을 추가로 함유할 수 있다.

[0060] 본 발명은 결정 다형을 나타내는 약학적 물질들, 특히 약물 조제시 상업적으로 일반적인 기간 동안 현탁액으로 유지될 경우 현저한 결정 다형을 나타내는 약물들의 급속 분산 제형 포뮬레이션용의 상업적으로 실시가능한 수단을 제공한다. 표준 분자량의 어류 젤라틴을 사용하고 저온 가공 온도를 이용함으로써 이러한 약물들의 결정 전환을 억제할 수 있다. 이상, 여러가지 바람직한 특정 실시 상태와 기술을 참조로 본 발명을 설명하였으나, 본 발명의 정신과 범위를 벗어나지 않는 범위 내에서 다양한 많은 변형과 변화를 가할 수 있을 것으로 이해되어야 한다.

Claims (16)

1. 수성 환경에서 다형을 나타내는 약학적 활성 물질의 경구용 고형 급속 분산 제형의 제조 방법으로서, 상기 방법은:
   (a) 표준 분자량의 어류 젤라틴을 함유하는 담체 물질 중에 연속상으로 상기 물질의 입자 현탁액을 형성하는 단계;
   (b) 현탁액 온도를 약 15℃ 미만의 온도로 낮추는 단계;
   (c) 15℃ 미만의 형성 온도에서 현탁액의 불연속적인 단위를 형성시키는 단계; 및
   (d) 연속상을 제거하여 담체 물질 중에 입자 현탁액을 남기는 단계를 포함하여 이루어지는 것인 약학적 활성 물질의 경구용 고형 급속 분산 제형의 제조 방법.
2. 제1항에 있어서, 연속상은 물을 포함하는 것인 방법.
3. 제1항에 있어서, 약학적 활성 물질은 아시클로비어, 알렌드로네이트 나트륨, 아목시실린, 아리피프라졸, 아토르바스타틴 칼슘, 카르바마제핀, 카베딜롤, 세팔렉신, 클린다마이신, 콜히친, 도네페질 염산염, 에리쓰로마이신, 에소메프라졸 마그네슘, 플루옥세틴 염산염, 히드로클로로티아지드, 히드로코돈, 히오시아민 황산염, 레보플록사신, 레보티록신 나트륨, 리시노프릴, 로사르탄 칼륨, 메토트렉세이트, 미르타자핀, 모메타손 퓨로에이트 일염산염, 모르핀, 니스타틴, 판토프라졸 나트륨, 파록세틴 염산염, 리세드로네이트 나트륨, 로시글리타존 말레산염, 테트라사이클린, 테오필린 및 지트로막스로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
4. 제1항에 있어서, 약학적 활성 물질은 벤조디아제핀 약물인 것인 방법.
5. 제4항에 있어서, 약학적 활성 물질은 알프라졸람인 것인 방법.
6. 제1항에 있어서, 상기 급속 분산 제형은 붕괴 시간이 1 내지 60초인 것인 방법.
7. 제1항에 있어서, 상기 현탁액은 색소, 향료, 부형제, 기타 치료제 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 부가 성분을 1종 이상 더 함유하는 것인 방법.
8. 제1항에 기재된 방법에 의해 제조된 상기 약학적 활성 물질을 함유하는 급속 분산 제형.
9. 제1항에 기재된 방법에 의해 제조된 급속 분산 제형을 이용하여 중추신경계 질환을 치료하는 방법.
10. 제9항에 있어서, 중추신경계 질환은 불안 장애, 실어증, 공황 장애, 경련성 질환, 정신분열증 및 양극성 (조증-울증) 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
11. 수성 환경에서 결정 다형을 나타내는 약학적 활성 물질의 경구용 고형 급속 분산 제형의 제조 방법으로서, 상기 방법은:
    (a) 표준 분자량의 어류 젤라틴을 함유하는 담체 물질 중에 연속상으로 벤조디아제핀 계열의 약물의 입자 현탁액을 형성하는 단계;
    (b) 현탁액 온도를 약 15℃ 미만의 온도로 낮추고 현탁액 온도를 약 15℃ 미만으로 유지시키는 단계;
    (c) 약 15℃ 미만의 형성 온도에서 현탁액의 불연속적인 단위를 형성시키는 단계; 및
    (d) 연속상을 제거하여 담체 물질 중에 입자 현탁액을 남기는 단계를 포함하여 이루어지는 것인 약학적 활성 물질의 경구용 고형 급속 분산 제형의 제조 방법.
12. 제11항에 기재된 방법에 의해 제조된 급속 분산 제형.
13. 제11항에 기재된 방법에 의해 제조된 급속 분산 제형으로서, 그 현탁액이 48 시간의 기간에 걸쳐 매우 일정한 점도를 나타내는 것인 급속 분산 제형.
14. 제13항에 있어서, 연속상이 물인 급속 분산 제형.
15. 제13항에 있어서, 색소, 향료, 부형제, 기타 치료제 및 이들의 조합으로부터 선택된 부가적인 성분을 1종 이상 더 함유하는 급속 분산 제형.
16. 제14항에 있어서, 혼합물로부터의 용매의 제거는 좋기로는 동결 건조에 의해 수행하는 것인 급속 분산 제형.
    
    

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