CN102036655B - 使多晶型现象最小化的方法 - Google Patents

使多晶型现象最小化的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN102036655B
CN102036655B CN2009801157337A CN200980115733A CN102036655B CN 102036655 B CN102036655 B CN 102036655B CN 2009801157337 A CN2009801157337 A CN 2009801157337A CN 200980115733 A CN200980115733 A CN 200980115733A CN 102036655 B CN102036655 B CN 102036655B
Authority
CN
China
Prior art keywords
suspension
dosage form
isinglass
alprazolam
gelatin
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN2009801157337A
Other languages
English (en)
Other versions
CN102036655A (zh
Inventor
S·A·M·豪斯
R·麦克劳克林
A·乔丹
W·田
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
RP Scherer Technologies LLC
Original Assignee
RP Scherer Technologies LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by RP Scherer Technologies LLC filed Critical RP Scherer Technologies LLC
Priority to CN201310484741.7A priority Critical patent/CN103751091B/zh
Publication of CN102036655A publication Critical patent/CN102036655A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN102036655B publication Critical patent/CN102036655B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
    • A61K31/5517—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine condensed with five-membered rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. imidazobenzodiazepines, triazolam
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/42—Proteins; Polypeptides; Degradation products thereof; Derivatives thereof, e.g. albumin, gelatin or zein
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

快速分散剂型(FDDF)的商品制剂需要相当长的保持时间，在此期间，大量药物活性物质形成为单独的剂量单位。在该保持时间期间，在水性环境中具有多晶型现象倾向的药剂可以结晶为各种形式，有时是不可预测的形式。这些晶形可以影响药剂的功效。控制这种过程的先前尝试包括直接结晶为稳定形式的尝试。通过结合利用标准分子量鱼明胶和低加工温度，本发明发挥抑制结晶的作用，将结晶抑制到单独使用标准分子量鱼明胶或低加工温度所不能达到的程度。

Description

使多晶型现象最小化的方法
发明背景
发明领域
本发明涉及通过控制结晶使多晶型现象(polymorphism)最小化的方法，尤其涉及使用标准分子量(SMW)鱼明胶作为快速分散剂型(FDDF)中的基质形成剂(matrix former)、以及降低配制(dosing)温度的方法。
相关技术说明
形成结晶固体的药物常常存在超过一种晶形，并且这些晶形中的每一种可能在溶解度、熔点、生物利用率等方面具有截然不同的性能。这种被认为是晶体多晶型现象的能力对制药工业很重要，因为它意味着导致药物剂型的可变性。在多晶型物质中，虽然出现各种晶形的条件可能非常接近，以致在大规模上很难控制，但是一种晶形可能比另一种晶形更稳定或更容易操作。制药工业使用的复杂分子倾向于形成多晶型物；这些复杂分子典型地通过晶体的不同分子构象来区别。X射线衍射是用于确定晶体结构的标准方法。在药物的生物利用率方面，多晶型现象可产生差异，导致功效的不一致性。在一些情况下，一种晶形可在储存期间自发地转变成另一种晶形。
多晶型现象常常表征为药物物质作为两种或更多种晶相存在的能力，所述晶相在晶格中具有分子的不同排列方式和/或构象。无定形固体由无序排列的分子组成，并且不具有可区别的晶格。溶剂合物是结晶固体加合物，其含有化学计算量或非化学计算量的并入晶体结构内的溶剂。如果并入的溶剂是水，则通常还将溶剂合物称为水合物。如国际协调会议指南Q6A(2)(International Conference on Harmonization(ICH)GuidelineQ6A(2))中所定义的，术语多晶型现象既包括溶剂合物产品，也包括无定形形式。
药物固体的多晶型物和/或溶剂合物可具有不同的化学及物理性能，例如熔点、化学反应性、表观溶解度、溶解速率、旋光性和电性能、蒸气压和密度。这些性能可对药物物质的加工特性和药物产品的质量或性能(例如稳定性、溶出度和生物利用率)具有直接影响。亚稳定的(metastable)药物固体形式可对环境条件、工艺的变化产生反应而改变晶体结构或溶剂化或去溶剂化、或者甚至随着时间的推移而自发地改变晶体结构或溶剂化或去溶剂化。
许多药物意欲以晶形给药，或者在制备、操作或储存期间部分结晶或完全结晶。食品与药品管理局(Food and Drug Administration(FDA))批准了许多仅仅具有特定晶体结构或多晶型物的此类药物。不同的多晶型物具有不同的溶解度、在体内的不同的停留时间和不同的治疗价值。存在许多实例，其中当与液体或固体物质接触时，多晶型分子在加工条件下改变晶体结构。在这些环境中，难以应用标准技术来鉴定和预测所述转变。此外，人们对如何控制多晶型了解甚少。
如果申请不含有足以显示药物物质与参考表列出的药物“相同”的信息，则FDA可以参考列出的药物拒绝批准简略新药申请(ANDA)。如果通用名药产品中的药物物质符合用于等同性(identity)的相同标准，则通常认为其与参考表列出的药物中的药物物质相同。在大多数情况下，用于等同性的标准描述在美国药典(the United States Pharmacopoeia(USP))中，但是在必要时，FDA可以规定额外的标准。因为药物产品性能取决于产品制剂，所以在提议的通用名药产品中的药物物质不需要必定具有与参考表列出的药物中的药物物质相同的物理形式(粒径、形状或多晶型物)。要求ANDA申请人证明所提议的产品符合用于等同性的标准，表现出足够的稳定性，并且与参考表列出的药物是生物等效的。
由于多晶型物在物理特性(例如粉末流动性和压缩性、表观溶解度和溶解速率)和固态化学(反应性)、涉及稳定性和生物利用率的特性方面表现出某些差异，因此产品开发和FDA审核过程有必要密切关注这些问题。这种审查是必要的，以确保通过设计和控制制剂和工艺条件来应对多晶型差异(当存在时)，以保证产品在预期的货架寿命内的物理和化学稳定性、生物利用率和生物等效性。
已知药物的固态特性对溶解度参数潜在地产生显著的影响。药物物质的多晶型物可具有明显不同的水溶性和溶解速率，当此类差别充分大时，生物利用率发生改变，并且使用不同的多晶型物常常难以配制生物等效性药物产品。
在限定的温度与压力下，溶解度是与固体药物相平衡的所溶解药物的饱和浓度。常规使用平衡溶解度方法来测定药物的水溶性，所述方法涉及将过量的固体药物悬浮在所选择的水性介质中。该平衡溶解度方法可能不适合测定亚稳定形式的溶解度，这是因为亚稳定形式可以在实验期间转化成稳定形式。
药物固体的多晶型物可具有不同的物理和固态化学(反应性)性能。尽管亚稳定形式可用于提高生物利用率，但常常使用药物物质的最稳定的多晶型物，这是因为它具有从一种多晶型物转化为另一种多晶型物的最低可能性。在限定的温度和压力条件下，吉布斯自由能、热力学活性和溶解度提供了相对的多晶型稳定性的明确度量。可通过反复检查多晶型对(polymorphic pairs)的过饱和溶液的相对表观溶解度来测定相对的多晶型稳定性。由于转化为更稳定形式的速率常常是迅速的，因此当通过溶液相介导时，具有较大表观溶解度的较不稳定的多晶型物溶解，而具有较低表观溶解度的较稳定的多晶型物在静置时结晶出来。
固态反应包括固态相转变、脱水和去溶剂化过程和化学反应。在制备和储存期间(尤其当使用亚稳定形式时)，一种多晶型物可以转化成另一种多晶型物。由于无定形形式比任何晶形在热力学上稳定性差，因此可能从无定形药物物质中偶然出现结晶。由于较高的移动性和与水分相互作用的能力，无定形药物物质也更可能经历固态反应。
另外，当暴露于一系列制备工艺时，一些药物物质的相转换是可能的。碾磨和/或微粉化操作可以导致药物物质的多晶型转化。在湿法造粒工艺的情况中，当通常的溶剂是水性溶剂时，可能在脱水物(anhydrate)与水合物之间或在不同的水合物之间遇到各种中间转化。已经证明喷雾干燥工艺可制备无定形药物物质。
显示多晶型现象的问题的典型药物是阿普唑仑(一种苯并二氮杂
Figure BPA00001251989600031
)。阿普唑仑被指用于控制中枢神经系统病症，例如焦虑症、或焦虑症状的短时缓解(short-term relief of symptoms of anxiety)。当试图将阿普唑仑并入FDDF中时，阿普唑仑表现出相当可观的多晶型结晶性能。阿普唑仑在水中的溶解性差。一旦暴露于水性环境，它会产生多晶型现象，具有多达五种晶体变体形式(modifications forming)。FDDF的工业制备可能需要使药物悬浮液在水中保持至多48小时。可在该48小时时期内出现的晶体大小和形态的变化可以导致非常难以均匀配制整个批次(batch)药物悬浮液。在配制时期的不同时间点的晶体变体可以导致最终剂型的晶体形态的显著差异。
先前的方法包括试图形成阿普唑仑的更稳定的晶形。例如，德国专利DE 289468A5公开了制备具有良好生物利用率和均匀性的阿普唑仑剂型的方法。该制备方法包括下列步骤：1)通过水合将阿普唑仑转化为细碎的结晶二水合物；2)加入增粘剂；和3)将悬浮液应用于(apply to)固体盖仑形式。优选的水合步骤包括将1份阿普唑仑悬浮在约10至30份(w/w)水中。优选的增粘剂包括羧甲基纤维素钠(2％)和明胶(10％)。
这种探寻更稳定晶形作为多晶型现象的潜在解决方案的方法流传很广。在本发明中，已经发现了非常不同的方法将会奏效。与试图促进更稳定的晶形不同，本发明倾向于抑制向新的晶体结构的转化。
FDDF是众所周知的剂型。许多参考文献将它们描述为“快速崩解”、“快速溶解”、“快速分散”、“迅速崩解”等等。这些参考文献公开了如何制备FDDF以及如何测定崩解时间。这些参考文献包括美国专利No.6,083,531；5,958,453；5,273,759；5,457,895；5,720,974；5,869,098；5,631,023；6,010,719；4,371,516；和4,946,684。
处于病症(例如焦虑症以及恐慌症)的突然发作的医学痛苦(medicaldistress)中的人，通过使用FDDF可实现活性成分的快速释放。FDDF将迅速溶解，不留下任何难处理的不溶性残余物，所述残余物可能造成使用者窒息。在其它申请中，FDDF也将提供便利的剂型。孩子、老年人及其它使用者常常难以吞咽丸剂或胶囊剂，在没有辅助的饮用水的情况下尤其如此，本发明克服了由于活性成分的多晶型现象而出现的这些问题。
长期经验表明，供人或动物消费的药物或其它物品可以安全地包装在FDDF中。明胶是通过胶原的热变性而获得的蛋白/食品成分，其是动物中最常见的结构物质和最常见的蛋白。明胶与水形成热可逆性的凝胶，得到具有独特性能的明胶产品，所述性能例如在接近生理温度下呈可逆的溶胶-凝胶转换状态。因此，明胶是用于FDDF的优选结构形成剂(structuralformer)。
取决于制备原料和制备方法，明胶是具有5至9的等离子点的两性蛋白。具有7至9的等离子点的A型明胶源自经酸预处理的胶原。具有4.8至5.2的等离子点的B型明胶是用碱预处理胶原的结果。像它的母体蛋白胶原，明胶的独特之处在于其含有大约16％脯氨酸、26％甘氨酸和18％氮。明胶不是完全的蛋白食品，因为缺乏必需氨基酸色氨酸，并且氨基酸蛋氨酸仅仅以低水平存在。
存在大量方法用于制备明胶，从其中获得明胶的原料包括脱矿质的骨骼、猪皮、牛皮和鱼。蛋白物质、胶原和由此产生的明胶可源自任何含有食用蛋白的物质。由于经济原因，明胶实际上可大部分源自蛋白源，其在消费之前通常需要精炼，并且其会以其它方式形成含有蛋白的废物，所述废物流向(destined for)动物饲料、农业肥料或其它行业。然而，在世界的许多文化和区域内，从哺乳动物来源(即从牛肉或猪)加工的明胶是不可接受的。
在渔业中，存在相当可观的且不可避免的鱼蛋白废料，尤其是来自加工之后剩余的鱼皮(的废料)。加工之后剩余的鱼皮(尤其鱼片(filleting))通常不适于原样食用，但可用于胶行业或用于制备动物性食品、肥料或低商业价值的其它商品。
然而，鱼皮已经变成凝胶的重要商业来源。通常，将鱼胶原酸化至约pH4，然后从50℃逐步加热至沸腾，以使胶原变性和溶解。然后，使变性的胶原或明胶溶液脱脂，过滤至高度澄清，通过真空蒸发或膜超滤处理而浓缩至相当高的明胶浓度，并在凝胶上通过干燥空气进行干燥。最后，将干燥明胶研磨，并加工成粉末。基于胶原的酸处理的严重度和持续时间(其导致天冬酰胺和谷氨酰胺氨基酸侧链的有限水解)，所得明胶具有7至9的等离子点。
公开号为2001/0024678的美国专利申请详述了通过加入凝固系统(setting system)从鱼明胶制备硬胶囊，所述系统包含水胶体或水胶体的混合物和阳离子(其可以含有额外的螯合剂)。
本说明书和权利要求中使用的术语“标准分子量”(SMW)鱼明胶指在低于环境温度下具有稳定的溶液或悬浮液粘度的鱼明胶。此外，在15℃或更低的温度下，并在10重量％或更低的浓度下，在48小时保持时间期间，配制溶液或悬浮液的粘度改变小于原始粘度的50％。SMW鱼明胶的另一种理解包括其中分子量分布中至少50重量％、优选超过60重量％、最优选超过70重量％低于30,000道尔顿的鱼明胶。本发明中有用的代表性SMW鱼明胶包括由Norland Products，Inc.(Cranbury，New Jersey)提供的那些鱼明胶。
有多晶型现象倾向和可口服给药的各种各样活性物质可受益于本发明。这些包括但不限于阿昔洛韦、阿仑膦酸钠、阿莫西林、阿立哌唑、阿托伐他汀钙、卡马西平、卡维地洛、头孢氨苄、克林霉素、秋水仙碱、盐酸多奈哌齐、红霉素、艾美拉唑镁(esomeprazole magnesium)、盐酸氟西汀、氢氯噻嗪(hydrochlorothiazide)、氢可酮、硫酸莨菪碱、左氧氟沙星、左甲状腺素钠(levothyroxine sodium)、赖诺普利、氯沙坦钾、甲氨喋呤、米氮平、糠酸莫米松一水合物、吗啡、制霉菌素、泮托拉唑钠、盐酸帕罗西汀、利塞膦酸钠、马来酸罗格列酮、四环素、茶碱和希舒美(zith romax)。
发明概述
描述了使对多晶型现象敏感的药物物质中的晶体多晶型现象最小化的新范例。在配制期间，在比常规加工方案的温度低的温度(即，小于约15℃)下，将药物物质悬浮在包含标准分子量(SMW)鱼明胶的水性基质中。然后在加工期间使悬浮液保持在大约该温度下，可能需要保持超过24小时的时间。在此时间期间，鱼明胶与低的操作温度的结合看上去具有倾向于抑制苯并二氮杂
Figure BPA00001251989600061
(尤其阿普唑仑)的晶体形成的协同效应。因此，所得的剂型含有药学试剂，与用牛明胶、高分子量(HMW)鱼明胶或茁霉多糖(pullulan)作为基质形成剂(matrix forming agent)所制备的产品相比，具有更少的晶体多晶型现象，且与较高温度下制备的产品相比(与基质形成剂无关)，具有更少的晶体多晶型现象。
因此，公开了制备药物活性物质的口服固体FDDF的方法，其包括下列步骤：(a)在载体材料的连续相中形成颗粒的悬浮液，其中载体材料进一步包含标准分子量鱼明胶；(b)使悬浮液温度降低至小于约15℃；(c)使悬浮液温度保持在小于约15℃；(d)在小于约15℃的形成温度下，形成悬浮液的离散单元；和(e)去除连续相，使颗粒的悬浮液留在载体材料中。
还公开了制备药物活性物质的口服固体FDDF的方法，其包括下列步骤：(a)在载体材料的连续相中形成至少一种选自药物类别的物质(species)的颗粒悬浮液，所述药物类别包含暴露于水性环境时，对晶体转化敏感的那些药物，其中所述载体材料进一步包含标准分子量鱼明胶；(b)使悬浮液温度降低至小于约15℃；(c)使悬浮液温度保持在小于约15℃；(d)在小于约15℃的形成温度下，形成悬浮液的离散单元；和(e)去除连续相，使颗粒的悬浮液留在载体材料中。
附图简述
图1是拍摄的悬浮之后不久所观察到的阿普唑仑悬浮液的显微照相，其显示了相对少的小晶体；
图2是拍摄的悬浮之后48小时的阿普唑仑在水(含有明胶和甘露糖醇)中的悬浮液的显微照相，其显示了许多小的针状晶体；和
图3是拍摄的没有任何基质形成剂条件下、悬浮之后48小时的阿普唑仑的水悬浮液的显微照相，其显示了许多大的长斜方形晶体。
发明详述
在现有技术状况中，本发明的方法和FDDF提供了显著的进步。该方法的优选实施方案以独特且新颖的方式设置，并显示了先前无法获得的但却是优选的和合意的性能。
本文列出的详细说明仅仅意欲作为本发明的目前优选实施方案的说明，并无意代表其中可以制备或使用本发明的唯一形式。本说明书与所描述的实施方案结合，列出了实施本发明的设计、功能、手段和方法。然而应理解，相同或相等的功能和特征可以通过也有意包括在所要求保护的发明的精神和范围之内的不同实施方案来实现。
如本领域众所周知的，许多药物和类似产品的商业配制(品)需要延长的保持(holding)时期，其中大批产品是单独形成和包装的。对于FDDF尤其如此，其中24小时或更长的保持时间是可能的。在该保持时期期间，许多制剂对多晶型结晶的问题敏感。
一种此类产品是阿普唑仑，其通常已知由纽约，NY的PfizerCorporation以商品名XANAXTM制备。阿普唑仑是1，4苯并二氮杂
Figure BPA00001251989600071
类中枢神经系统-活性化合物的三唑类似物。阿普唑仑的化学名称是8-氯-1-甲基-6-苯基-4H-s-三唑并[4，3-α][1，4]苯并二氮杂
Figure BPA00001251989600072
。
阿普唑仑是白色结晶粉末，其可溶于甲醇或乙醇，但在生理pH下，其在水中没有明显的溶解度。估计1，4苯并二氮杂类中枢神经系统(CNS)药剂可能通过在中枢神经系统内的立体特异性受体的几个位点处结合来发挥其效果。临床上，所有苯并二氮杂
Figure BPA00001251989600081
类导致剂量相关的中枢神经系统抑制活性(从轻微的工作表现削弱(mild impairment of task performance)变化至催眠)。阿普唑仑被指用于控制CNS病症，例如焦虑症或短时缓解的焦虑症状，以及用于治疗恐慌症。
关于阿普唑仑的适应证的性质使其成为快速分散给药剂型的理想候选物。然而据信，涉及苯并二氮杂
Figure BPA00001251989600082
FDDF的商业制备的长的保持时期可能在配制时期导致无法接受的药物多晶型结晶。
因此，为了调查阿普唑仑在FDDF制剂中的结晶性能，进行背景研究。在该实验中，使用Haake VT550粘度计进行粘度测量。使用MalvernMastersizer粒度分析仪测定粒度，该粒度分析仪通过激光衍射来测定试验样品的粒度。使用纯化水作为所有试验样品的分散剂，达得12％至20％的样品朦胧度(obscuration)，用于每个测量。每个样品测量三次，计算平均d90值。d90值代表第90个百分位的粒度(即，样品中所有颗粒的90％具有小于d90值的粒度)。
使用阿普唑仑水悬浮液和明胶胶及甘露糖醇中的试验阿普唑仑悬浮液进行背景研究，以测定延长时间保持阿普唑仑悬浮液产生的多晶型结晶问题的程度(magnitude)。使下表1中详述的两种悬浮液在环境温度(大约23℃)下静置48小时，然后用显微镜检查晶体结构。
  实验编号   1(％w/w)   2(％w/w)
  纯化水EP/USP   92.20   99.20
  阿普唑仑EP   0.80   0.80
  标准分子量鱼明胶EP/USP/JP   4.00
  甘露糖醇EP/USP   3.00
  总计   100.00   100.00
表1：在明胶/甘露糖醇和水中的阿普唑仑溶液
如图1所示，在零时，初始悬浮液的显微镜评价显示了相对少的小晶体。如图2所示，48小时之后，其中阿普唑仑悬浮在含有明胶和甘露糖醇的水中的实验1批料(batch)的显微镜评价显示了许多小的针状二水合物晶体。相反，如图3所示，仅含有阿普唑仑和水，没有任何基质形成剂的实验2的显微镜评价显示了许多大的长斜方形一水合物晶体。如先前所讨论的，这些多晶型变化可以是FDDF制剂的加工问题，并且对药物生物利用率不利。
明胶可以影响晶体在明胶溶液中的形成。因此，在各种类型的明胶中对阿普唑仑进行实验，以检查所得制剂中的晶体形成。采用的明胶包括哺乳动物(牛)明胶(明胶EP/USNF)、高分子量(HMW)鱼明胶和标准分子量(SMW)鱼明胶。下表2中给出制剂细节。
表2：阿普唑仑在各种明胶类型中的悬浮液的制剂细节
另外，将批料实验5(HMW鱼明胶)和实验6(SMW鱼明胶)分成子批料，以便评价温度的影响。将实验5(HMW鱼明胶)批料分成保持在19℃(实验5a)下的一个批料以及保持在23℃(实验5b)下的一个批料，而将实验6(SMW鱼明胶)批料分成三个批料：一个保持在10℃(实验6a)下，一个保持在19℃(实验6b)下，以及一个保持在23℃(实验6c)下。将仅含有牛明胶的批料(即，批料实验3和实验4)只保持在23℃下。
将悬浮液保持在设定温度，持续48小时保持时期，在此时期期间持续搅拌样品。在保持时期的各种时间点获取样品，并使用光学显微镜术、粒度分析和粘度试验来分析晶体变化的迹象。显微镜检查结果参见表3。
Figure BPA00001251989600101
表3：对各种明胶基质系统中以及各种保持温度下的阿普唑仑溶液的晶体形成的观察
来自这些批料的结果(表3)表明，在阿普唑仑-明胶悬浮液中确实发生晶体转变。结果还表明，悬浮液的温度也具有影响，与在仅搅拌6小时之后显示转变迹象的所有其它批料相比，实验6a批料(保持在10℃下的SMW鱼明胶)直到搅拌18小时才显示转变的迹象。该类型的明胶似乎在较高温度下不显著，因为所有批料于23℃、在搅拌6小时之后显示转变的迹象。总的来说，实验6a批料(阿普唑仑，在SMW鱼明胶中，保持在10℃)显示最少的晶体形成，因此是药学上最有利的。
如表4，所示随后的实验(其中将SMW鱼明胶和阿普唑仑悬浮液的温度进一步降低至5℃)进一步证实了保持在不同pH水平下的一些悬浮液的粘度稳定性和粒度稳定性。
Figure BPA00001251989600111
表4：在5℃下、在SMW鱼明胶中的阿普唑仑制剂
然而，这些实验尽管显示了在阿普唑仑悬浮液(在10℃或更低温度下保持)中作为凝胶形成剂(gel former)的SMW鱼明胶的功效，但不能消除所观察到的影响主要或显著与保持悬浮液的温度(而不是明胶本身)有关的可能性。由于牛明胶和HMW鱼明胶不能在低达10℃的温度下配制，因此进行另外一系列的实验，以控制将明胶形成基质改变为非明胶物质、同时保持低温(10℃)所产生的效果。
因此，在SMW鱼明胶和茁霉多糖中制备阿普唑仑的悬浮液，并保持在10℃下，以确定改变基质形成剂、同时保持药物类型和浓度稳定的效果。结果参见表5。
Figure BPA00001251989600112
表5：10℃下，使用标准分子量鱼明胶和茁霉多糖的阿普唑仑悬浮液的比较
这些结果清楚表明，在给定的温度下，茁霉多糖不能持续抑制晶体形成，而在SMW鱼明胶制剂中可能持续抑制晶体形成。
进行实验的初始扩展(extension)，以评价另一种苯并二氮杂
Figure BPA00001251989600113
药物(药物A)的悬浮液。药物A是治疗精神病的药剂，其属于噻吩并苯并二氮杂
Figure BPA00001251989600114
类。临床上表明，它用于治疗精神分裂症和双相(躁狂抑郁)病症。作为后续评价，在延长的时期内评价基于标准分子量(SMW)鱼明胶的制剂。制备20mg/单位强度的批料，以研究和试图证实悬浮液温度对晶体转变率的影响。
使用明胶EP/USP/JP(SMW鱼明胶)作为基质形成剂制备实验12。批料规格是400g。将批料在10℃下保持72小时，并评价晶体转变迹象。搅拌0、24、48和72小时之后，使用粘度、粒度和显微镜评价来评价批料。还在这些时间点进行配制。使用Haake VT 550粘度计来试验样品。在10℃下，在2500s-1的剪切速率下测定样品的粘度。还使用MalvernMastersizer S粒度分析仪来试验样品。使用纯化水作为分散剂来试验所有的样品，达到12％至20％的朦胧度，用于样品测量。下表6中所看到的结果是三个测量的平均d90结果，d90值反映了所测量颗粒的90％是规定的尺寸或更小时的水平。对下表6中看到的下列制剂进行试验。
  组分(％w/w)   实验12
  纯化水EP/USP   83.9975
  药物A   5.0000
  明胶EP/USP/JP(SMW鱼明胶)   5.5000
  甘露糖醇EP/USP   5.0000
  阿斯巴甜EP/USNF   0.4000
  对羟基苯甲酸甲酯钠EP/USNF   0.0765
  对羟基苯甲酸丙酯钠EP/USNF   0.0255
  总计   100％
表6：包含SMW鱼明胶作为基质形成剂的药物A制剂
如下表7所示SMW鱼明胶制剂在全部试验时间保持显示低的粘度和粒度。
 实验12(SMW鱼明胶)
  粘度，mPas(搅拌0小时)   10.024
  粘度，mPas(搅拌24小时)   9.1818
  粘度，mPas(搅拌48小时)   10.847
  粘度，mPas(搅拌72小时)   8.4343
  粒度，平均d90(搅拌0小时)   14.36μm
 粒度，平均d90(搅拌24小时)   13.68μm
 粒度，平均d90(搅拌48小时)   13.73μm
 粒度，平均d90(搅拌72小时)   13.69μm
表7：包含SMW鱼明胶作为基质形成剂的药物A制剂的粘度和粒度
然后使用拉曼光谱测定最终单元中晶体转变为不希望有的二水合物形式的数量。从峰值之间的比率合作得到拉曼光谱试验的结果，计算二水合物晶体在样品中的百分比。如下表8中所示，结果表明，在鱼明胶基质系统中，极少或没有发生晶体转变。这在至少一个方面中是意想不到的发现，因为SMW鱼明胶基质系统显示了显著低的粘度，而通常已知较低粘度的悬浮液促进晶体转变。
  保持时间(小时)   0   24   48   72
  实验编号  实验12(a)  实验12(b)  实验12(c)  实验12(d)
  二水合物(％)   0.0   0.0   0.0   0.0
表8：表7中所示的药物A悬浮液的％二水合物结晶
因此，调查表明，使用SMW鱼明胶作为基质形成剂和低加工温度之间的协同作用导致显著降低阿普唑仑和/或含有药物A的化合物的晶体转变率。
因此，对实验进行扩展，以试验SMW鱼明胶和低加工温度模式对苯并二氮杂
Figure BPA00001251989600131
家族中的另一种药物(药物B)的影响。药物B是具有抗焦虑、镇静和抗惊厥效果的苯并二氮杂
Figure BPA00001251989600132
。如表9所示，对下列制剂进行试验。
  组分(％w/w)   实验13   实验14
  纯化水EP/USP   88.40   91.90
  药物B   1.00   1.00
  SMW鱼明胶   5.50
  牛明胶   4.00
  甘露糖醇EP/USP   5.00   3.00
  对羟基苯甲酸甲酯钠EP/USNF   0.078   0.018
  对羟基苯甲酸丙酯钠EP/USNF   0.025   0.057
  对羟基苯甲酸丁酯钠EP/USNF   0   0.025
  总计   100.00   100.00
表9：牛明胶和SMW鱼明胶作为基质形成剂的药物B悬浮液
在10℃下，24小时之后，实验13(药物B在SMW鱼明胶基质中)中没有看到晶体转变，但在48小时之后，看到一些小的针状晶体。另一方面，在环境温度下保持时，14小时之后，制剂实验14(药物B在牛明胶中)中看到显著的晶体转变。
因此已经表明，当使用SMW鱼明胶作为基质形成剂来配制苯并二氮杂
Figure BPA00001251989600141
类药物的快速分散剂型，并且加工温度保持在低水平时，出现协同效果，使得此类制剂中的药物的晶体转变最小化。实验表明，这种效果不能通过单独使用SMW鱼明胶、或单独使用低加工温度来说明。
因而，所要求保护的是制备药物活性物质的口服固体快速分散剂型的方法。该方法包括下列步骤：在载体材料中的药物活性物质颗粒的连续相中形成悬浮液，所述载体材料可以是标准分子量(SMW)鱼明胶。在该方法中，将悬浮液的温度降低至小于约15℃，并将悬浮液保持在小于约15℃的温度下，同时形成低温悬浮液的离散单元。然后，通过本领域众所周知的方法加工离散单元(常常是片剂形式)，以去除连续相，在载体材料中保留快速分散形式。在某些实施方案中，连续相包含水。
在各种实施方案和药学应用中，药物活性物质可选自表现出晶体多晶型现象的物质。这些其中包括苯并二氮杂
Figure BPA00001251989600142
家族。
如快速分散剂型领域所众所周知的，该剂型可以具有1-60秒的崩解/分散时间，并且可以设计用于口服，以在口腔中迅速释放药物活性物质。该固体剂型还可以含有至少一种额外的成分，所述成分选自着色剂、调味剂、赋形剂、其它治疗剂和其组合。
本发明提供商业上实用的方法，所述方法用于配制表现出晶体多晶型现象的药学试剂的快速分散剂型，尤其用于在配制期间保持在悬浮液中并持续商业上典型时期时，表现出显著的晶体多晶型现象的那些药剂。将标准分子量鱼明胶和低加工温度结合的方法的采用有助于抑制此类药剂的晶体转变。已经结合各种具体和优选实施方案和技术对本发明进行描述。然而应理解，可以做出保持在本发明的精神和范围之内的许多变化和修改。

Claims (11)

1.制备药物活性物质的口服固体快速分散剂型的方法，其中所述物质在水性环境中显示多晶型现象，该方法包括下列步骤：
(a)在载体材料中，在连续相中形成所述物质的颗粒的悬浮液，其中载体材料包含标准分子量鱼明胶；
(b)使悬浮液温度降低至小于15℃；
(c)在小于15℃的形成温度下，形成所述悬浮液的离散单元；和
(d)去除连续相，使颗粒的悬浮液留在载体材料中，
其中所述药物活性物质是阿普唑仑。
2.根据权利要求1的方法，其中连续相包含水。
3.根据权利要求1的方法，其中所述快速分散剂型具有1至60秒的崩解时间。
4.根据权利要求1的方法，其中所述悬浮液进一步包含至少一种另外成分，其选自着色剂、调味剂、赋形剂、其它治疗剂、及其组合。
5.通过权利要求1所述方法制备的快速分散剂型在制备治疗中枢神经系统病症的药物中的用途。
6.权利要求5的用途，其中中枢神经系统病症选自焦虑症、症状性言语困难、恐慌症、惊厥性病症、精神分裂症和双相病症。
7.通过权利要求1所述方法制备的快速分散剂型。
8.根据权利要求1制备的快速分散固体剂型，其中所述悬浮液在至少48小时时期显示相当稳定的粘度。
9.根据权利要求8的快速分散固体剂型，其中所述连续相是水。
10.根据权利要求8的快速分散固体剂型，其进一步包含至少一种另外成分，其选自着色剂、调味剂、赋形剂、其它治疗剂、及其组合。
11.根据权利要求9的快速分散固体剂型，其中优选通过冷冻干燥来进行从混合物中去除溶剂。
CN2009801157337A 2008-02-28 2009-02-26 使多晶型现象最小化的方法 Active CN102036655B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201310484741.7A CN103751091B (zh) 2008-02-28 2009-02-26 使多晶型现象最小化的方法

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US3229808P 2008-02-28 2008-02-28
US61/032,298 2008-02-28
US61/032298 2008-02-28
PCT/US2009/035276 WO2009108775A2 (en) 2008-02-28 2009-02-26 Process to minimize polymorphism

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201310484741.7A Division CN103751091B (zh) 2008-02-28 2009-02-26 使多晶型现象最小化的方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN102036655A CN102036655A (zh) 2011-04-27
CN102036655B true CN102036655B (zh) 2013-11-20

Family

ID=41016708

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201310484741.7A Active CN103751091B (zh) 2008-02-28 2009-02-26 使多晶型现象最小化的方法
CN2009801157337A Active CN102036655B (zh) 2008-02-28 2009-02-26 使多晶型现象最小化的方法

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201310484741.7A Active CN103751091B (zh) 2008-02-28 2009-02-26 使多晶型现象最小化的方法

Country Status (19)

Country Link
US (1) US20090226522A1 (zh)
EP (1) EP2247284B1 (zh)
JP (2) JP5547096B2 (zh)
KR (1) KR101473419B1 (zh)
CN (2) CN103751091B (zh)
AR (1) AR072245A1 (zh)
AU (1) AU2009219292B2 (zh)
BR (1) BRPI0908539B8 (zh)
CA (1) CA2716901C (zh)
DK (1) DK2247284T3 (zh)
ES (1) ES2633928T3 (zh)
HK (1) HK1154505A1 (zh)
IL (2) IL207824A (zh)
MX (1) MX2010009493A (zh)
MY (1) MY173867A (zh)
NZ (1) NZ587611A (zh)
RU (1) RU2010139643A (zh)
WO (1) WO2009108775A2 (zh)
ZA (1) ZA201006421B (zh)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX347101B (es) * 2010-10-08 2017-04-12 Scherer Technologies Llc R P Forma de dosis de disolucion rapida de vacuna oral que usa almidon.
WO2016138357A1 (en) 2015-02-27 2016-09-01 Kindred Biosciences, Inc. Stimulation of appetite, management of weight loss, and treatment of anorexia in dogs and cats
CN107951893B (zh) * 2016-10-18 2022-04-26 天津金耀集团有限公司 一种糠酸莫米松粉吸入剂组合物
US11839604B2 (en) 2016-12-31 2023-12-12 Bioxcel Therapeutics, Inc. Use of sublingual dexmedetomidine for the treatment of agitation
CN112888431B (zh) 2018-06-27 2022-06-03 比奥克斯塞尔医疗股份有限公司 含右美托咪定的膜制剂及其制造方法
CN109010295A (zh) * 2018-08-29 2018-12-18 北京兴源联合医药科技有限公司 一种左甲状腺素钠冻干口腔崩解片
CN109316452B (zh) * 2018-09-07 2021-07-30 北京兴源联合医药科技有限公司 一种硫酸氢氯吡格雷冻干口腔崩解片
SG11202108690YA (en) 2019-02-22 2021-09-29 Catalent Uk Swindon Zydis Ltd Minimizing agglomeration, aeration, and preserving the coating of pharmaceutical compositions comprising ibuprofen
ES2964108T3 (es) 2019-02-22 2024-04-04 Catalent Uk Swindon Zydis Ltd Minimización de la aglomeración de material de recubrimiento de partículas farmacológicas durante el almacenamiento para estabilizar los tiempos de disgregación de los productos farmacéuticos
CA3145388A1 (en) 2019-07-19 2021-01-28 Bioxcel Therapeutics, Inc. Non-sedating dexmedetomidine treatment regimens
CN115968281A (zh) * 2020-07-31 2023-04-14 康特伦英国斯温顿捷迪斯有限公司 包含经包衣api的药物组合物
US11672761B2 (en) 2020-11-16 2023-06-13 Orcosa Inc. Rapidly infusing platform and compositions for therapeutic treatment in humans

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6509040B1 (en) * 2001-06-22 2003-01-21 R.P. Scherer Corporation Fast dispersing dosage forms essentially free of mammalian gelatin
US6709669B1 (en) * 1999-04-08 2004-03-23 R. P. Scherer Technologies, Inc. Fast-dispersing dosage forms containing fish gelatin

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1548022A (en) * 1976-10-06 1979-07-04 Wyeth John & Brother Ltd Pharmaceutial dosage forms
US4946684A (en) * 1989-06-20 1990-08-07 American Home Products Corporation Fast dissolving dosage forms
DD289468B5 (de) 1989-11-07 1994-02-10 Dresden Arzneimittel Arzneimitteltechnologisches verfahren zur herstellung einer alprazolam-arzneiform
CA2020018A1 (en) * 1990-06-27 1991-12-28 Don L. Simmons Method and composition for treating the migraine complex
JP3069458B2 (ja) * 1992-01-29 2000-07-24 武田薬品工業株式会社 口腔内崩壊型錠剤およびその製造法
DE69429119T2 (de) * 1993-07-09 2002-07-18 Scherer Corp R P Verfahren zur herstellung von gefriergetrockneten arzneistoffdosierungsformen
US5457895A (en) * 1993-10-01 1995-10-17 R. P. Scherer Corporation Method of identifying freeze-dried dosage forms
CZ289649B6 (cs) * 1994-07-22 2002-03-13 Krka, Tovarna Zdravil. P.O. Pevné lékové formy se spolehlivým uvolňováním aktivní sloľky alprazolamu a způsob jejich přípravy
ES2217410T3 (es) * 1996-04-16 2004-11-01 Novartis Consumer Health S.A. Forma de dosificacion oral de rapida desintegracion.
US5958453A (en) * 1996-10-31 1999-09-28 Takeda Chemical Industries, Ltd. Solid pharmaceutical preparation with improved buccal disintegrability and/or dissolubility
US5869098A (en) * 1997-08-20 1999-02-09 Fuisz Technologies Ltd. Fast-dissolving comestible units formed under high-speed/high-pressure conditions
US6010719A (en) * 1997-09-16 2000-01-04 Universiteit Gent Freeze-dried disintegrating tablets
DE69828310T2 (de) * 1997-12-26 2005-05-25 Warner-Lambert Co. Llc Gelatinzusammensetzungen
EP1401503B1 (en) * 2001-06-22 2007-05-09 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions containing a solid dispersion of a poorly-soluble drug and a solubility-enhancing polymer
US7972621B2 (en) * 2004-06-03 2011-07-05 R.P. Scherer Technologies, Llc Process for formulating fast dispersing dosage forms comprising at least one fish gelatin selected on the basis of molecular weight
US7855196B2 (en) * 2005-08-22 2010-12-21 Pierre Mainville Composition comprising a benzodiazepine agonist and a benzodiazepine antagonist
US20070105788A1 (en) * 2005-11-09 2007-05-10 Serena Mraz-Gernhard Azithromycin for treatment of granulomatous rosacea
GB0714223D0 (en) * 2007-07-20 2007-08-29 Fujifilm Mfg Europe Bv Preparation of fine particles

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6709669B1 (en) * 1999-04-08 2004-03-23 R. P. Scherer Technologies, Inc. Fast-dispersing dosage forms containing fish gelatin
US6509040B1 (en) * 2001-06-22 2003-01-21 R.P. Scherer Corporation Fast dispersing dosage forms essentially free of mammalian gelatin

Also Published As

Publication number Publication date
HK1154505A1 (zh) 2012-04-27
RU2010139643A (ru) 2012-04-10
CA2716901A1 (en) 2009-09-03
WO2009108775A3 (en) 2009-12-03
CN102036655A (zh) 2011-04-27
ZA201006421B (en) 2011-05-25
IL252713A0 (en) 2017-08-31
EP2247284A2 (en) 2010-11-10
WO2009108775A2 (en) 2009-09-03
NZ587611A (en) 2012-07-27
IL207824A (en) 2017-11-30
EP2247284B1 (en) 2017-04-19
CA2716901C (en) 2018-07-03
JP5547096B2 (ja) 2014-07-09
JP2014062119A (ja) 2014-04-10
ES2633928T3 (es) 2017-09-26
BRPI0908539B8 (pt) 2021-05-25
KR101473419B1 (ko) 2014-12-16
MX2010009493A (es) 2010-12-20
US20090226522A1 (en) 2009-09-10
EP2247284A4 (en) 2013-10-02
AU2009219292A1 (en) 2009-09-03
IL207824A0 (en) 2010-12-30
DK2247284T3 (en) 2017-07-31
CN103751091B (zh) 2017-08-25
AU2009219292B2 (en) 2014-02-27
AR072245A1 (es) 2010-08-18
KR20100123740A (ko) 2010-11-24
BRPI0908539B1 (pt) 2020-12-08
JP2011513324A (ja) 2011-04-28
CN103751091A (zh) 2014-04-30
MY173867A (en) 2020-02-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102036655B (zh) 使多晶型现象最小化的方法
CN101808516B (zh) 作为mek抑制剂的包括多晶型物的n-(芳氨基)磺酰胺衍生物和组合物、其使用方法和制备方法
JP6313286B2 (ja) 短時間作用型ベンゾジアゼピンを含む組成物
EP3383372B1 (en) Solid dispersions comprising a sgc stimulator
AU2013285085B2 (en) Pharmaceutical compositions comprising rifaximin and amino acids, preparation method and use thereof
BR112014010290B1 (pt) Composição farmacêutica na forma de dispersão sólida de ativos específicos em polímeros específicos e uso da composição farmacêutica
BG64691B1 (bg) Зипрасидонови препарати
JP2004511561A (ja) 薬剤組成物
CN101500568A (zh) 匹莫范色林的药物制剂
CN109078015A (zh) 食欲素受体拮抗剂的固体剂量制剂
AU2013281582A1 (en) Pharmaceutical composition containing fimasartan and hydrochlorothiazide
EP2165702B1 (en) Stable and readily dissolved compositions of candesartan cilexetil prepared with wet granulation
TWI715291B (zh) 包含parp抑制劑的藥物組合物
US20150157628A1 (en) Pharmaceutical compositions of Lurasidone and Process for preparation thereof
Wu et al. Effect of different seed crystals on the supersaturation state of ritonavir tablets prepared by hot-melt extrusion
CN109260207A (zh) 嘧啶二酮衍生物化合物的制剂
CN109153701A (zh) 15β-羟基-奥沙特隆醋酸酯的结晶多晶型
WO2016175230A1 (ja) 経口投与用医薬組成物
EA015440B1 (ru) Твердая лекарственная форма, содержащая полиморфную форму 1 клопидогрела гидросульфата
Bhandwalkar et al. Design and development of fast dissolving tablets of hydrochlorothiazide and atenolol co-crystals
Ali et al. Formulation and evaluation of carbamazepine solid dispersions with polyethylene glycol 6000 and their incorporation into tablets
LUST ANDRES LUST

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1154505

Country of ref document: HK

C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: GR

Ref document number: 1154505

Country of ref document: HK