JPH01502189A

JPH01502189A - 保存上安定な局所投与用組成物

Info

Publication number: JPH01502189A
Application number: JP50066587A
Authority: JP
Inventors: シェパード，レイ・アイ; クニ，ジュビナル・エイ
Original assignee: アルセコ・インコーポレイテッド
Priority date: 1986-12-08
Filing date: 1987-12-03
Publication date: 1989-08-03
Also published as: WO1988004168A1; EP0292551A1; CA1306948C

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】保存上安定な局所投与用組成物発明の背景本発明は、保存安定性が高められた、局所投与に有用な糖−含有組成物、並びに組成物に保存安定性を付与する方法に関する。

局所投与用のクリーム状組成物の実用上の有用性を決定する主要因子の１つは、保存安定性である。組成物の分離または結晶化が始まるまでのクリームの“貯蔵寿命”の延長は、在庫管理を容易にし、活性のないクリームの処分に伴う浪費を減少すると共に、可能な場合になされる、組成物を再混合してから適用することにかかる余分な負担および不確実性を解消する等、明らかに有益である。さらに、局所クリームが医薬として用いられる場合には、最早、意図する作用を現し得なくなった組成物を不注意に投与する事態を避けることができるという利点もある。

本特許出願にかかる組成物の保存安定性は、クリーム中にかなり多量の糖類を含有している生産物であるため、特に困難である。糖類は、はとんど全ての高水分含有率の物質に可溶性であることが分かっている。明らかに、水分含有量が高いことは、局所投与用のクリーム状組成物とって望ましくないことである。

その結果、局所投与用組成物の保存安定性を増大する試みが押し進められてきた。例えば、ウイニコソフ（Ｗｉｎｉｃｏｖ）らの米国特許Ｎｏ、４．２７１，１４９（１９８１年６月２日出願）、ナノトソン（Ｋｎｕｔｓｏｎ）の米国特許Ｎｏ、４，４０１．６５１（１９８３年８月３０日出願）およびベータ・メディカル・プロダクツ（Ｂｅｔａ　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｐｒｏｄｕｃｔｓ　Ｌｔｄ、　）の英国特許出願Ｎｏ、２，０８４，４６４（１９８２年４月１５日出願）参照。

旦更□□□１り従って、本発明は、長期間の保存安定性を有する局所投与用クリーム状組成物を提供することを目的とするものである。

また、本発明は、局所投与用クリーム状組成物に水分含量調節剤を添加することにより、該クリームに保存安定性を付与する方法を提供することをも目的とするものである。

また、本発明は、組成物に糖および水分含ｌｌ調節剤を添加することにより改良された局所投与用クリーム状組成物を提供することを目的とするものである。

また、本発明は、連続的に、または不連続的に製造することかでまた、本発明は、ワックス化合物、増粘剤および界面活性剤を含有する局所投与用のクリーム状組成物のためのクリーム基剤を提供することを目的とするものである。

また、本発明は、完全に均質な局所投与用のクリーム状組成物を提供することを目的とするものである。

また、本発明は皮膚に直接、または包帯に適用することができる局所投与用のクリーム状組成物を提供することを目的とするものである。

本発明の他の目的および特徴は、以下の発明に関する詳細な説明から、当業者に明らかになるであろう。

発明の詳細な説明本発明は、保存上安定な局所投与用組成物であって、（ａ）（ｉ　）　１またはそれ以上の局所投与上許容し得るワックス約５〜約１０重量％；（１１）局所投与上許容し得る１またはそれ以上の増粘剤約０．０１〜約５重量％；（ｉｉｉ　）局所投与上許容し得る１またはそれ以上の界面活性剤約０゜５〜約３重量％を含有し、（ｉｖ）残余が実質上水であるクリーム基剤約５〜約３０重量％：（ｂ）　局所投与上活性な成分的０．１〜約７重量％：（ｃ）　糖約５０〜約９５重量％、および（ｄ）　水分含量調節剤約０．５〜約２．５重量％を含有する組成物に関するものである。

また本発明は、糖レベルが約２０重量％まで減少されると共に、必要に応じてクリーム基剤の量が７０重量％またはそれ以上に調節された、保存上安定な化粧品組成物に関するものである。クリーム状組成物の高い保存安定性は、以下に詳述する含有成分の組み合わせによって導かれる。

本発明の局所投与用組成物のためのビヒクルは、それぞれ、ワックス、増粘剤および界面活性剤の各種類から選択される１またはそれ以上の物質で構成される。

これら各種類、並びにその寄与について以下に述べる。

ワックス化合物は、局所適用における皮膚軟化剤および湿潤剤として有用である。即ち、それらは皮膚の軟化、湿潤、および潤滑に有用である。そのような皮膚軟化／湿潤剤が存在することにより、剥離による皮膚刺激作用のないクリームの製造および適用が促進される。本発明にとって好ましいワックス化合物は、セチルアルコール、ステアリルアルコール、ミツろう、天然または合成カンデリラろう、カルナウバろう、ジロジ１バ油、およびセレシンである。

増粘剤は、その名が示す通り、クリームの粘度を高めて組成物の量を増すよう作用する。充分量の増粘剤が存在すると、局所投与に適したクリーム状組成物の製造が促進される。本発明にとって好ましい増粘剤は、合成りレー、セルロースエーテル化合物、およびポリエチレンングυコール化合物である。最も好ましい増粘剤は、ラボニット（Ｌａｐｏｎｉｔｅ）　ＸＬＧ（合成りレー）、メトセル（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ）（メチルセルロース）、エトセル（Ｅ　ｔｈｏｃｅｌＸエチルセルロース）、ナトロソール（Ｎａｔｒｏｓｏｌ）（セルロースエーテル化合物）、カルボキシメチルセルロースおよびＰＥＧ４００（ポリエチレンングリコール４００）である。

界面活性剤またはサーファクタンッは、局所投与用組成物における多くの目的に有用である。界面活性剤の親水性／疎水性構造特性により、固体／液体界面または液体／液体界面での配向が起きる。

界面活性剤の構造はまた、２種の液体の連続部分における収縮力、表面張力を減少させ、１方の液体の他の液体への分散を促進するよう作用する。さらに、これらの添加物は、液体中への固形物の分散をも促進する。この性質は、ワックス化合物を乳化させ、増粘剤を分散させるのに重要であり、さらには、得られたクリームの皮膚への浸透にも幾分役立つ。本発明にとって好ましい界面活性剤は、ポリエチレンングリコールエーテル化合物およびソルビタンモノオレエート化合物である。最も好ましい界面活性剤は、テルギトール物）、ノンオキシツール９（ノニルフェニル　ポリエチレンンクリコールエーテル）およびポリソルベー）　（Ｐ　ｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ）　８０　（ポリエチレン　２０　ソルビタン　モノオレエート）である。

また、幾つかの界面活性剤は抗微生物活性を現す。これらの化合物は上記のごとき構造特性を有するので、細菌の細胞膜を維持している酵素を不活化することにより、または該膜を物理的に組織破壊することにより、細胞膜を損傷または破壊することができる。従って、ある種の薬剤および化粧品に界面活性剤を使用すると、活性が促進されることもある。

勿論、本発明の活性または有用な用途の大部分は、組成物中に見出される局所投与用活性成分にある。本発明は、あらゆる局所投与上有用なりリームに適用可能であるが、本質が医薬または化粧品であることが好ましい。適当な薬学的に活性な成分の例として、ポビドン・ヨウ素、静菌剤、抗生物質、抗炎症剤、殺微生物剤およびビタミンを挙げることができるが、化粧品として活性な成分にはアロエおよびビタミンが含まれる。

本発明にとって適当な静菌剤は、例えば、アクリツルシン、レゾルシノール、フルオロウラシル、過酸化ベンゾイル、ジクロルイントレンおよびヘキサクロロフェンである。適当な抗炎症剤には、例えば、ジメチルスルホキシド、ヒドロコーチシン、ベタメタシンベンゾエートおよびメチルサリチレートが含まれる。本発明において有用な抗生物質には、例えば、バシトラシン、アンホテリシンＢ。

クロラムフェニコールおよびポリマイシンＢ硫酸塩が含まれる。また、本発明で想定している医薬および化粧品の両者への適用に係るタイプの局所投与用クリームに、例えば、ビタミンＡまたはＥを懸濁させてもよい。最後に、適当な殺微生物剤には、例えば、ヨウ素、グルコネート、および過酸化水素が含まれる。

本発明の局所投与用クリーム中には、糖も存在している。本発明で想定している糖は、単糖類および三糖類化合物であり、その液体形および立体異性体も含まれる。好ましい糖化合物は、グルコース、フルクトースおよびスクロースである。

これらの化合物は、適用された皮膚に栄養を供給し、解放側の消毒剤等の医薬として用いた場合に、治癒過程に有用である。また、スクロースのようなある種の糖類は抗細菌作用を現すので、得られた局所投与用クリームの効果を高める。従って、他の活性成分を含有しない糖含有クリームも有用な生産物となろう。

本願発明に必要な水分含量調節剤は、微細に粉砕された二酸化ケイ素（Ｃａｂ− ０−３ｉｌ　Ｍ　５）、無水ラノリンおよびコレステロールからなる群から選択されることが好ましい。この成分は、局所投与用クリーム状組成物中の過剰な水分を吸収するので、クリーム中の含有成分間の微妙なバランスが維持される。クリーム中の成分間に存在する平衡の維持が可能なことから、いずれの成分についても、他から遊離しようとする傾向が減少する。

本発明に係る保存上安定な局所投与用クリーム製剤は、以下に例示する、当業者既知の方法で製造され得る。

まず、クリームに基いた担体を、標準的な油／水エマルジョン法で調製する必要がある。

ステップ１：適当な反応容器に、水の必要総量の２０〜３０重量％を入れて９０ ℃−１００″Ｃの態度範囲に加熱する。次いで、この熱水に０．１７５−０．４重量％の第１増粘剤を加え、混合物を、ペースト状の生成物が得られるまで撹拌する。必要量の水（添加物を所望の重量％にしたとき、クリーム基剤が１００重量％となるような量）の残余をペーストに加え、該ペーストが完全に溶解するまで得られた製剤を撹拌する。次いで、撹拌下、０．５〜３重量％の第２の増粘剤を徐々に加え、該第２の増粘剤が完全に溶解するまで撹拌する。次いで、第１の界面活性剤を加え、混合物を充分に撹拌して得られた溶液を置く。

ステップ２：第２の適当な反応容器中で、所望のワックス、第３の増粘剤および第２の界面活性剤を充分に撹拌し、７０°Ｃ−９０’Ｃの温度に加熱する。

ステップ３ニステツプｌの生産物を７０’Ｃ−９０’Ｃの温度に加熱する。持続的な撹拌下、ステップ１で得、加熱した生産物にステップ２の生産物を加える。

添加終了後、充分に堅固な、均質な組成物が得られるまで、撹拌を続ける。次いで、堅固で均質なりリームを２０°Ｃ−３０°Ｃの温度に冷却する。

担体となるクリーム基剤が調製されたならば、クリーム製剤は標準的な混合法では製造される。上で調製したクリーム基剤に所望量の活性成分を加え、得られた混合物を、２成分が良く分散するまで撹拌する。糖成分を添加した後、得られた製剤を充分に撹拌する。

最後に水分含量調節剤を加え、均質な組成物が得られるまで撹拌する。

上記で概説した工程は、連続法による局所投与用クリーム製剤の製造を基とするものである。即ち、最終生産物の製造において、担体クリーム基剤を、その製造直後に用いる方法である。しかしながら、必ずしもこのような場合に限らない。

担体クリーム基剤に、クリーム基剤の約０．５−０．１重量％の保存剤を加えるだけで、最終的な局所投与用クリーム状生産物の不連続な製造を行うことができる。即ち、クリーム基剤を別の時期に、かつ／または局所投与用クリームと異なる製造設備で製剤化することができる。同様に、クリーム基剤と他の３種類の成分の幾つかを任意の組み合わせで最終生産物とは別個に混合してもよい。例えば、クリーム基剤、糖および水分含量調節剤を保存剤処理して活性物質が製造されている他の場所に送ることもできる。保存剤は、クリーム基剤等の保存剤として当業者既知のいずれであってもよいが、ポビドン・ヨウ素またはパラベン、例えば、メチルパラベンおよびブチルパラベンが好ましい。

活性成分としてポビドン・ヨウ素を使用すると、抗感染性を有する、薬学的に有効なりリームが得られる。ヨウ素自体でなく、ポビドン・ヨウ素コンプレックスを用いることは、得られたクリーム生産物中でのヨウ素の安定性を増大し、必須成分であるハロゲン化合物の抗感染性を損なうことな（薬学的な許容性が高められるという利点がある。また、ポビドン・ヨウ素は糖適合性を有するので、生産物クリームの全体的な安定性に寄与することになる。

本発明の局所投与用抗感染性組成物は、皮膚の創傷部分に直接、または包帯等負傷手当用品、あるいは体の損傷部分の近位にクリーム状薬物を施用するための既知の方法で間接的に適用することができる。

本発明組成物は、抗感染作用および組織成長促進効果の組み合わせにより、開放側または火傷等の症状の治療に有用である。開放側は、例えば銃弾やナイフによる創傷に起因するタイプのもの、および、びらんやカルブンクルのような他の手段で誘発されたものであってよい。

本発明組成物にみられる特有の成分の組み合わせにより、卓越した薬学上の許容性がもたらされる。必須成分であるヨウ素をポビドン・ヨウ素コンプレックスで置換すると、この分野での劇的な改良が得られる。しばしば必須成分のヨウ素によって起きる皮膚刺激および皮膚染色、並びにアレルギー性反応は、ＰＶＰ−ヨウ素コンプレックスが非−刺激性と同時に非−過敏性であることにより、極めて有意に減少される。また、糖および他の添加物もヒトの皮膚に用いて安全であり、ＰＶＰ−ヨウ素に対して非活性（即ち、フンプレックスと反応して基本成分のヨウ素を遊離しない）であって、ＰＶＰ−ヨウ素と相互に適合し得る。

組成物中の活性成分の量、即ち、要求される投与量は、傷または損傷の型、既に進んでいる治癒の程度（もしあれば）、および患者の皮膚のタイプ等の因子に依存する。当業者ならば、これらの因子、および特定の症例について明らかになる他の因子に基づいて評価を下し、適当な強度の製剤を用いることができる。

化粧用クリームの場合には該クリームに必要な糖は少くなる。即ち、糖含有量を、生産物クリームの２０重量％にまで低下させてよい。この減少は、皮膚への栄養供給の必要性が少ないことによる。

明らかに、保湿またはなんらかの状態に着色するために日常的に使用するための化粧品は、組織を再生させる機能、例えば、治癒過程に皮膚の成長が絶対的に必要である開放側の治療に有用な医薬の機能、を必要としない。糖含有量を調節した後、クリーム基剤の量を逆に変更してクリーム組成物の量を完壁にする。

本発明の化粧品組成物は、手、アプリケーター、または、その他、当業者既知の、適用が望まれる部位へのクリーム状化粧品施用方法を用いて直接、皮膚に適用することができる。

化粧用局所クリーム中の活性成分の量は、化粧品の使用目的（例えば、着色を強めることに対して、保水量を矯正する）および受容者の皮膚の性質（例えば、乾燥、通常、または油性）のごとき因子に依存する。当業者は、これらの因子、並びに特定の化粧品の使用例において明ろかになる他の因子に基づいて評価を下し、成分の相対量を適切にすることができる。

本発明の局所クリームは高められた保存安定性を有する。即ち、本発明のクリームは、長期間分離せず、クリーム中に懸濁されている様々な成分の結晶化を起こすことがない。その結果、局所投与用製剤の貯蔵寿命が延長され、その有用性が向上する。

本明細書で示した水分含量調節剤は組成物における保存安定性の著しい向上に大きく寄与していると考えろれる。この理論は、クリーム中の糖成分の性質に基づいて想定される。糖は、はとんどの水分含量の高い物質に可溶である。この特徴は、クリーム状の生産物の形成にとって深刻な障害である。しかしながら、水分歯を調節剤は過剰の水分を吸収し、生成物クリームの成分間の平衡を安定化する。従って、有効量の水分含量調節剤を含有するクリーム組成物は、その中に分散されている高濃度の糖を維持することができるのである。

実施例１：抗感染症クリームＡ、クリーム基剤の製造ステップ１：適切な反応容器中で、水１７４．５ｘＩ２を９５℃に加熱した。次いで、メトセル（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ）　２　、５９を添加し、ペースト状体を形成するまで、この混合物を撹拌した。５°Ｃに冷却した水６９８蛙を添加し、このシックナー／水のペースト状体が完全に溶解するまで、撹拌し続けた。次いで、このシックナーが完全に溶解するまで撹拌しながらラボニット（Ｌ　ａｐｏｎｉｔｅ）　１５　ｆをゆっくりと添加した。テルギトール（Ｔ　ｅｒｇｉｔｏｌ）　１０９を添加し、得られた混合物を混合し、下記ステップ３で用いるために保存した。

ステップ２：第２反応容器中で、撹拌しながら、セチルアルコール４０ｇ、ステアリルアルコール３０ｇ、ポリエチレングリコール４００．２０９およびポリソルベー）　（Ｐ　ｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ）　８０．１０９を７５℃に加熱した。

ステップ３：上記ステップ１で得た混合物を７５°Ｃに加熱し、一定の撹拌条件下、この新しく加熱されたステップ１の混合物に上記ステップ２で得た生成物を添加した。堅固で安定で均一なりリームを得るまで撹拌し続けた。得られたクリーム基剤を室温に冷却した。

Ｂ、保存上安定な局所投与用組成物の製造上記Ａで得たクリーム基剤２１５９とポビドン・ヨウ素２５９とを、この２成分が良く分散するまで混合した。次いで、スクロース７５０ｇを添加し、この混合物を完全に撹拌した。次いで、微細に粉砕された二酸化ケイ素１０９を添加し、最終生成物が均一になるまで、この組成物を撹拌した。

Ａ、クリーム基剤の製造ステップ１：適切な反応容器中で、水１７４．２ｚ（！を９３℃に加熱した。次いで、エトセル（Ｅ　ｔｈｏｃｅｌ）　３　、０９を添加し、ペースト状体を形成するまで、この混合物を撹拌した。５℃に冷却した水６９６．８πＱを添加し、このシックナー／水のペースト状体が完全に溶解するまで、撹拌し続けた。次いで、このシックナーが完全に溶解するまで撹拌しながら、ラボニット１２ｇをゆっくりと添加した。

ノンオキシツール（Ｎ　ｏｎｏｘｙｎｏｌ）　９．１２９を添加し、得られた混合物を混合し、下記ステップ３で用いるために保存した。

ステップ２：第２反応容器中で、撹拌しながら、セレシン２０９、七チルアルコール４０ｇ、ミツろう１０ｇならびにポリエチレングリコール４００．２０ｇおよびテルギトール１５９を７７°Ｃに加熱した。

ステップ３：上記ステップ１で得た混合物を７７℃に加熱し、次いで、一定の撹拌条件下、この新しく加熱したステップｌの生成物に上記ステ、ブ２で得た生成物を添加した。得られたクリーム基剤を室温に冷却した。

Ｂ、保存上安定な局所投与用組成物の製造上記Ａで得たクリーム基剤２１３９とポビドン・ヨウ素２５ｇとを、この２成分が良（分散するまで、混合した。次いで、グルコース７５０９を添加し、この混合物を完全に撹拌した。次いで、微細に粉砕された二酸化ケイ素１２９を添加し、次いで、最終生成物が均一になるまで、この組成物を撹拌した。

実施例３：抗感染症クリームＡ、クリーム基剤の製造ステップ１：適切な反応容器中で、水１７１．６ｚ（！を９５℃に加熱した。次いで、カルボキシメチルセルロース３．８９を添加し、ペースト状体を形成するまでこの混合物を撹拌した。０℃に冷却した水６５６．６ｚｉ２を添加し、このシックナー／水のペースト状体が完全に溶解するまで撹拌し続けた。次いで、このシックナーが完全に溶解するまで撹拌しながら、エトセル２１ｇをゆっくりと添加した。

ポリソルベート８０．１２９を添加し、得られた混合物を混合し、下記ステップ３で用いるために保存した。

ステップ２：第２反応容器中で、撹拌しながら、ステアリルアルコール３０９、ジョジョバ油（ｊｏｊｏｂａ　ｏｉｌ）　２５９、セレシン１５９、メトセル２０９およびノンオキシツール９．１５ｇを７５℃に加熱した。

ステップ３：上記ステップ１で得た混合物を７５℃に加熱し、次いで、一定の撹拌条件下、新しく加熱されたステ・ツブ１の生成物１こステップ２で得た生成物を添加した。安定で均一なりリームを得るまで撹拌し続けた。得られたクリーム基剤を室温に冷却した。

Ｂ、保存上安定な局所投与用組成物の製造上記Ａで得たクリーム基剤２０５９とポビドン・ヨウ素２５９とを、この２成分が良く分散するまで、混合した。次いで、フルクトース７５０９を添加し、この混合物を完全に撹拌した。微細に粉砕された二酸化ケイ素２０ｇを添加し、次いで、最終生成物が均一になるまで、この組成物を撹拌した。

実施例４：抗感染症クリームＡ、クリーム基剤の製造ステップ１：適切な反応容器中で、水１７６．４２ｆｆを１００℃に加熱した。

次いで、ナトロソール（Ｎ　ａｔｒｏｓｏｌ）　１　、８９を添加し、ペースト状体を形成するまでこの混合物を撹拌した。５℃に冷却した水７０５．８＋（！を添加し、このシックナー／水のペースト状体が完全に溶解するまで撹拌し続けた。次いで、このシックナーが完全に溶解するまで撹拌しながら、ラボニット１３９をゆっくりと添加した。テルギトール５．５９を添加し、得られた混合物を混合し、下記ステップ３で用いるために保存した。

ステップ２：第２反応容器中で、撹拌しながら、七チルアルコール３０ｇ、合成カンデリラろう（ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ　ｃａｎｄｅｌｉｌｌａ）３０９、カルボキシメチルセルロース１７．５ｇおよびポリソルベー）８０．２０゜０ｇを７２ ℃に加熱した。

ステップ３：上記ステップ１で得た混合物を７２℃に加熱し、次いで、一定の撹拌条件下、新しく加熱されたステップ１の生成物に上記ステップ２で得た生成物を添加した。安定で均一なりリームを得るまで撹拌し続けた。得られたクリーム基剤を室温に冷却した。

Ｂ、保存上安定な局所投与用組成物の製造上記Ａで得たクリーム基剤２４３ｇとビタミンＥ３５９とを、この２成分が良く分散するまで、混合した。次いで、スクロース７００？を添加し、この混合物を完全に撹拌した。次いで、無水ラノリン２２ｇを添加し、次いで、最終生成物が均一になるまで、この組成物を撹拌した。

実施例５：抗感染症クリームＡ、クリーム基剤の製造ステップ１：適切な反応容器中で、水１７２．６ｘＣを９７°Ｃに加熱した。次いで、メトセル２．０９を添加し、ペースト状体を形成するまでこの混合物を撹拌した。５°Ｃに冷却した水６９０．４１（ｌを添加し、このシックナー／水のペースト状体が完全に溶解するまで撹拌した。次いで、このシックナーが完全に溶解するまで撹拌しながら、メトセル２５９をゆっくりと添加した。テルギトールＩＯＰを添加し、得られた混合物を混合し、下記ステップ３で用いるために保存した。

ステップ２：第２反応容器中で、撹拌しながら、ミツろう４０９、ジョジョバ油３０凱ポリエチレングリコール４００．２０９およびポリソルベー）８０，１０９を７５°Ｃに加熱した。

ステップ３：上記ステップ１で得た混合物を７５°Ｃに加熱し、次いで、一定の撹拌条件下、新しく加熱したステップ１の生成物に上記ステップ２で得た生成物を添加した。安定で均一なりリームを得るまで、撹拌し続けた。得られたクリーム基剤を室温に冷却した。

Ｂ、保存上安定な局所投与用組成物の製造上記Ａで得たクリーム基剤２９５９とビタミンＥ２５９とを、この２成分が良く分散するまで、混合した。次いで、スクロース６７０９を添加し、この混合物を完全に撹拌した。次いで、微細に粉砕された二酸化ケイ素１０ｇを添加し、最終生成物が均一になるまで、この組成物を撹拌した。

実施例６：抗感染症クリームＡ、クリーム基剤の製造ステップ１：適切な反応容器中で、水１７６ｆｆ１２を９８°Ｃに加熱した。次いで、メトセル２．５９を添加し、ペースト状体を形成するまでこの混合物を撹拌した。０°Ｃに冷却した水７０４　ＫＩ２を添加し、このシックナー／水のペースト状体が完全に溶解するまで撹拌し続けた。次いで、このシックナーが完全に溶解するまで撹拌しながら、ラポニッ）７．５９をゆっくりと添加した。テルギトール１０９を添加し、得られた混合物を混合し、下記ステップ３で用いるために保ステップ２：第２反応容器中で、撹拌しながら、セチルアルコール２０ｇ、天然カンデリラろう（ｃａｎｄｅｌｉｌｌａ）　４０９、ステアリルアルコール１０９ならびにメトセル２０ｇおよびテルギトール１０９を７５℃に加熱した。

ステップ３：上記ステップ１で得た混合物を７５℃に加熱し、次いで、一定の撹拌条件下、新しく加熱したステップ１の生成物に上記ステップ２で得た生成物を添加した。安定で均一なりリームを得るまで撹拌し続けた。得られたクリーム基剤を室温に冷却した。

Ｂ、保存上安定な局所投与用組成物の製造上記Ａで得たクリーム基剤１０５ｇとポビドン・ヨウ素３５９とを、この２成分が良（分散するまで、混合した。次いで、スクロース８５０ｇを添加し、この混合物を完全に撹拌した。次いで、コレステロール１０９を添加し、最終生成物が均一になるまでこの組成物をＡ、クリーム基剤の製造ステップ１：適切な反応容器中で、水１７４．８１ｇを９０℃に加熱した。次いで、ナトロソール２９を添加し、ペースト状体を形成するまでこの混合物を撹拌した。Ｏ′Ｃに冷却した水６９９．２ＦＣを添加し、このシックナー／水のペースト状体が完全に溶解するまで撹拌し続けた。次いで、このシックナーが完全に溶解するまで撹拌しながら、ナトロソール１２９をゆっくりと添加した。ポリソルベート８０．１０ｇを添加し、得られた混合物を混合し、下記ステップ３で用いるために保存した。

ステップ２：第２反応容器中で、撹拌しながら、セレシン３０ｇ、カルナウバろう（ｃａｒｎａｕｂａ）　２５９、セチルアルコール１５９、ならびにカルボキシメチルセルロース２０９およびポリソルベート８０．１２９を７７℃に加熱した。

ステップ３：上記ステップ１で得た混合物を７７°Ｃに加熱し、次いで、上記ステップ２で得た生成物を７７°Ｃに加熱し、一定の撹拌条件下、新しく加熱したステップ１の生成物に上記ステップ２の生成物を添加した。安定で均一なりリームを得るまで撹拌し続けた。

得られたクリーム基剤を室温に冷却した。

Ｂ、保存上安定な局所投与用組成物の製造上記Ａで得たクリーム基剤９３ｇとポビドン・ヨウ素４５ｇとを、この２成分が良く分散するまで、混合した。次いで、グルコース８５０９を添加し、この混合物を完全に撹拌した。次いで、微細に粉砕された二酸化ケイ素１２９を添加し、最終生成物が均一になるまでこの組成物を撹拌した。

実施例８：抗感染症クリームＡ、クリーム基剤の製造ステップ１：適切な反応容器中で、水１７５ｚｆ２を９２℃に加熱した。次いで、エトセル２９を添加し、ペースト状体を形成するまでこの混合物を撹拌した。

５°Ｃに冷却した水７０２．８πＱを添加し、このシックナー／水のペースト状体が完全に溶解するまで撹拌し続けた。次いで、このシックナーが完全に溶解するまで撹拌しながら、エトセル１２９をゆっくりと添加した。ポリンルベー）８０，１０ｐを添加し、得られた混合物を混合し、下記ステップ３で用いるために保存した。

ステップ２：第２反応容器中で、撹拌しながら、ステアリルアルコール３０９、天然カンデリラろう３０ｇ、メトセル１７．５９およびポリソルベート８０．２０９を７２°Ｃに加熱した。

ステップ３：上記ステップ１で得た混合物を７２°Ｃに加熱し、次いで、一定ｐ −撹拌条件下、−新しく加熱したステップ１の生成物に上記ステップ２で得た生成物を添加した。安定で均一なりリームを得るまで撹拌し続けた。得みれたクリーム基剤を室温に冷却した。

Ｂ、保存上安定な局所投与用組成物の製造上記Ａで得たクリーム基剤２８３９とポビドン・ヨウ素５５ｇとを、この２成分が良く分散するまで、混合した。次いで、グルコース６５０９を添加し、この混合物を完全に撹拌した。次いで、微細に粉砕した二酸化ケイ素１２９を添加し、最終生成物が均一になるまでこの組成物を撹拌した。

実施例９：抗感染症クリームＡ、クリーム基剤の製造ステップ１：適切な反応容器中で、水１７４．８１！ρを９１℃に加熱した。次いで、カルボキシメチルセルロース２９を添加し、ペースト状体を形成するまで、混合物を撹拌した。５°Ｃに冷却した水６９９．２１ｆｆを添加し、このシックナー／水のペースト状体が完全に溶解するまで、撹拌し続けた。次いで、このシックナーが完全に溶解するまで撹拌しながらメトセル１２ｇをゆっくりと添加した。テルギトール１２９を添加し、得られた混合物を混合し、下記ステップ３で用いるために保存した。

ステップ２：第２反応容器中で、撹拌しながら、セチルアルコール４０９、ステアリルアルコール３０９、ポリエチレングリコール４００．２０ｇおよびノンオキシツール９．１０９を７９℃に加熱した。

ステップ３：上記ステップｌで得た混合物を７９℃に加熱し、一定の撹拌条件下、゛この新しく加熱されたステップ１の混合物に上記ステップ２で？導た生成物を添加した。安定で均一なりリームを得るまで撹拌し続けた。得られたクリーム基剤を室温に冷却した。

Ｂ、保存上安定な局所投与用組成物の製造上記Ａで得たクリーム基剤２１５ｇとポビドン・ヨウ素６５ｇとを、この２成分が良く分散するまで混合した。次いで、グルコース７００ｇを添加し、この混合物を完全に撹拌した。次いで、微細に粉砕された二酸化ケイ素２０９を添加し、最終生成物が均一になるまで、この組成物を撹拌した。

実施例１０：化粧用クリームＡ、クリーム基剤の製造ステップ１：適切な反応容器中で、水１７４．６πＣを９５°Ｃに加熱した。次いで、エトセル２．５ｇを添加し、ペースト状体を形成するまで、この混合物を撹拌した。５℃に冷却した水６９８．４ｚ（ｌを添加し、このシックナー／水のペースト状体が完全に溶解するまで、撹拌し続けた。次いで、このシックナーが完全に溶解するまで撹拌しながら、メトセル１２９をゆっくりと添加した。テルギトール７゜ために保存した。

ステップ２：第２反応容器中で、撹拌しながら、セルシン２０９、ステアリルアルコール４０９、ミツろう１０ｇ、ラボニット２０ｇおよびテルギトール１５９を７５°Ｃに加熱した。

ステップ３：上記ステップ１で得た混合物を７５℃に加熱し、次いで、一定の撹拌条件下、この新しく加熱したステップ１の生成物に上記ステップ２で得た生成物を添加した。得られたクリーム基剤を室温に冷却した。

Ｂ、保存上安定な局所投与用組成物の製造上記Ａで得たクリーム基剤６００ｇとアロエ２５９とを、この２成分が良く分散するまで、混合した。次いで、スクロース３５０ｇを添加し、この混合物を完全に撹拌した。次いで、微細に粉砕された二酸化ケイ素２５ｇを添加し、次いで、最終生成物が均一になるまで、この組成物を撹拌した。

実施例１１：化粧用クリームＡ、クリーム舐剤の製造ステップ１：適切な反応容器中で、水１７２．９ｉｉ２を９６°Ｃに加熱した。

次いで、ラボニット３９を添加し、ペースト状体を形成するまでこの混合物を撹拌した。０°Ｃに冷却した水６９１．６ｚＱを添加し、このシックナー／水のペースト状体が完全に溶解するまで撹拌し続けた。次いで、このシックナーが完全に溶解するまで撹拌しながら、エトセル２０ｇをゆっくりと添加した。ポリソルベート８０．７．５９を添加し、得られた混合物を混合し、下記ステップ３で用いるために保存した。

ステップ２：第２反応容器中で、撹拌しながら、セチルアルコール３０ｇ、カルナウバろう２５ｇ、ミツろう１５ｇ、ナトロソール２０９およびテルギトール１５９を７５°Ｃに加熱した。

ステップ３：上記ステップ］で得た混合物を７５℃に加熱し、次いで、一定の撹拌条件下、新しく加熱されたステップ１の生成物にステップ２で得た生成物を添加した。安定で均一なりリームを得るまで撹拌し続げた。得られたクリーム基剤を室温に冷却した。

Ｂ、保存上安定な局所投与用組成物の製造上記Ａで得たクリーム基剤５４５ｇとアロエ３５ｇとを、この２成分が良く分散するまで、混合した。次いで、スクロース４００９を添加し、この混合物を完全に撹拌した。次いで、無水ラノリン２０９を添加し、最終生成物が均一になるまで、この組成物を撹拌した。

実施例１２：化粧用クリームＡ、クリーム基剤の製造ステップｌ：適切な反応容器中で、水１７３．８７−５を１００℃に加熱した。

次いで、メトセル３．５９を添加し、ペースト状体を形成するまでこの混合物を撹拌した。５℃に冷却した水６９５．２３［１２を添加し、このシックナー／水のペースト状体が完全に溶解するまで撹拌し続けた。次いで、このシックナーが完全に溶解するまで撹拌しながら、エトセル２０９をゆっくりと添加した。テルギトール１０ｇを添加し、得られた混合物を混合し、下記ステップ３で用いるために保存した。

ステップ２：第２反応容器中で、撹拌しながら、ステアリルアルコール３０ｇ１．七チルアルコール３０ｇ、カルボキシメチルセルロース１７．５９およびポリソルベート８０．２０９を７５℃に加熱した。

ステップ３：上記ステップ１で得た混合物を７５℃に加熱し、次いで、一定の撹拌条件下、新しく加熱されたステップ１の生成物に上記ステップ２で得た生成物を添加した。安定で均一なりリームを得るまで撹拌し続けた。得られたクリーム基剤を室温に冷却した。

Ｂ、保存上安定な局所投与用組成物の製造上記Ａで得たクリーム基剤５４５ｇとアロエ４５ｇとを、この２成分が良く分散するまで、混合した。次いで、グルコース４００ｇを添加し、この混合物を完全に撹拌した。次いで、微細に粉砕した二酸化ケイ素１０ｇを添加し、次いで、最終生成物が均一になるまで、この組成物を撹拌した。

実施例１３：化粧用クリームＡ、クリーム基剤の製造ステップ１：適切な反応容器中で、水１７４．３３！ｆｆを９５℃に加熱した。

次いで、エトセル３．５９を添加し、ペースト状体を形成す加し、このシックナー／水のペースト状体が完全に溶解するまで撹拌した。次いで、このシックナーが完全に溶解するまで撹拌しながら、メトセル１５９をゆっくりと添加した。テルギトール１０ｇを添加し、得られた混合物を混合し、下記ステップ３で用いるために保存した。

ステップ２：第２反応容器中で、撹拌しながら、セルシン４０ｇ、ステアリルアルコール３０ｇ、メトセル２０９およびテルギトール１０９を７２℃に加熱した。

ステップ３：上記ステップｌで得た混合物を７２℃に加熱し、次いで、一定の撹拌条件下、新しく加熱したステップ１の生成物に上記ステップ２で得た生成物を添加した。安定で均一なりリームを得るまで、撹拌し続けた。得られたクリーム基剤を室温に冷却した。

Ｂ、保存上安定な局所投与用組成物の製造上記Ａで得たクリーム基剤５０５９とビタミンＥ２５ｇとを、この２成分が良く分散するまで、混合した。次いで、スクロース４５０９を添加し、こめ混合物を完全に撹拌した。次いで、微細に粉砕された二酸化ケイ素２０ｇを添加し、最終生成物が均一になるまで、この組成物を撹拌した。

実施例１４：化粧用クリームＡ、クリーム基剤の製造ステップ１：適切な反応容器中で、水１７７．１仄（！を９３°Ｃに加熱した。

次いで、メトセル１．８９を添加し、ペースト状体を形成するまでこの混合物を撹拌した。５℃に冷却した水７０８．６ｚＱを添加し、このシックナー／水のペースト状体が完全に溶解するまで撹拌し続けた。次いで、このシックナーが完全に溶解するまで撹拌しながら、エトセル１５ｇをゆっくりと添加した。テルギトール１０ｇを添加し、得られた混合物を混合し、取り置きした。

ステップ２：第２反応容器中で、撹拌しながら、セチルアルコール３０ｇ、ステアリルアルコール３０ｇ、ポリエチレングリコール４００．１７．５９およびポリソルベート８０．１０９を７５℃に加熱した。

ステップ３：、上記ステップｌで得た混合物を７５℃に加熱し、次いで、一定の撹拌条件下、新しく加熱したステップｌの生成物に上記ステップ２で得た生成物を添加した。安定で均一なりリームを得るまで撹拌し続けた。得られたクリーム基剤を室温に冷却した。

Ｂ、保存上安定な局所投与用組成物の製造上記Ａで得たクリーム基剤５０５２とビタミンＥ３５ｇとを、この２成分が良く分散するまで、混合した。次いで、フルクトース４５０９を添加し、この混合物を完全に撹拌した。次いで、微細に粉砕した二酸化ケイ素１０ｇを添加し、最終生成物が均一になるまでこの組成物を撹拌した。

実施例１５：断続的方法に適したクリーム基剤Ａ、クリーム基剤の製造ステップ１：適切な反応容器中で、水１７４．３５ｆｆｉ１２を９５℃に加熱した。次いで、メトセル２．５９を添加し、ペースト状体を形成するまでこの混合物を撹拌した。５℃に冷却した水６９７．４０ｘ（を添加し、このシックナー／水のペースト状体が完全に溶解するまで撹拌し続けた。次いで、このシックナーが完全に溶解するまで撹拌しながら、ラボニット１３９をゆっくりと添加した。

テルギトール１０９を添加し、得られた混合物を混合し、下記ステップ３で用いるために保存した。

ステップ２：第２反応容器中で、撹拌しながら、セチルアルコール４０９、ステアリルアルコール３０９、ポリエチレンクリコール４００．２０９およびポリソルベー）８０．　ｌｏｇを７５℃に加熱した。

ステップ３：上記ステップ１で得た混合物を７５°Ｃに加熱し、次いで、一定の撹拌条件下、新しく加熱したステップ１の生成物に上記ステ・ノブ２の生成物を添加した。安定で均一なりリームを得るまで撹拌し続けた。得られたクリーム基剤を室温に冷却した。

ステップ４：ポビドン・ヨウ素０．７５９を添加し、得られた保存クリーム基剤が完全に均一になるまで撹拌した。

明らかに、上記実施例は単に本発明の詳細な説明するためのものであり、本発明の概念および範囲を逸税せずに、組成物の特性を様々に変化させることができる。

国際調査報告ｍ１１．．１Ａｅｅ’＊ｍｅ＊ｋｖ　ＰＯＴ／υＳ　８７１０３１０９ＳＡ　１９５２０

Claims

【特許請求の範囲】

１．保存上安定な局所投与用組成物であって、（ａ）（ｉ）１またはそれ以上の局所投与上許容し得るワックス約５〜約１０重量％；（ｉｉ）局所投与上許容し得る１またはそれ以上の増粘剤約０．０１〜約５重量％；（ｉｉｉ）局所投与上許容し得る１またはそれ以上の界面活性剤約０．５〜約３重量％を含有し、（ｉｖ）残余が実質上水であるクリーム基剤約５〜約３０重量％：（ｂ）局所投与上活性な成分約０．１〜約７重量％：（ｃ）糖約５０〜約９５重量％、および（ｄ）水分含量調節剤約０．５〜約２．５重量％を含有する組成物。
２．活性成分が、ポビドン・ヨウ素、静菌剤、抗生物質、抗炎症剤、殺微生物剤、またはピタミンから選択される請求項１に記載の保存上安定な局所投与用組成物。
３．ワックスが、セチルアルコール、ステアリルアルコール、ミツろう、天然カンデリうろう、合成力ンデリうろう、カルナウバろう、ジョジョバ油、セレシン、またはその混合物から選択される請求項１に記載の保存上安定な局所投与用組成物。
４．増粘剤が、合成クレー、セルロースエーテル、ポリエチレンングリコール、またはその混合物から選択される請求項１に記載の保存上安定な局所投与用組成物。
５．界面活性剤が、ポリエチレンングリコールエーテル、ソルビタンモノオレエート、またはその混合物である請求項１に記載の保存上安定な局所投与用組成物。
６．水分含量調節剤が、微細に粉砕された二酸化ケイ素、無水ラノリンまたはコレステロールである請求項１に記載の保存上安定な局所投与用組成物。
７．活性成分がポビドン・ヨウ素である請求項２に記載の保存上安定な局所投与用組成物。
８．保存上安定な組成物であって、（ａ）（ｉ）１またはそれ以上の局所投与上許容し得るワックス約５〜約１０重量％；（ｉｉ）局所投与上許容し得る１またはそれ以上の増粘剤約０．０ｌ〜約５重量％、および（ｉｉｉ）局所投与上許容し得る１またはそれ以上の界面活性剤約０．５〜約３重量％を含有し、（ｉｖ）残余が実質上水であるクリーム基剤約５〜約３０重量％：（ｂ）糖約５０〜約９５重量％、および（ｃ）水分含量調節剤約０．５〜約２．５重量％を含有する組成物。
９．保存上安定な化粧品組成物であって、（ａ）（ｉ）１またはそれ以上の局所投与上許容し得るワックス約５〜約１０重量％；（ｉｉ）局所投与上許容し得る１またはそれ以上の増粘剤約０．０１〜約５重量％、および（ｉｉｉ）局所投与上許容し得る１またはそれ以上の界面活性剤約０．５〜約３重量％を含有し、（ｉｖ）残余が実質上水であるクリーム基剤約５〜約７０重量％：（ｂ）局所投与上活性な成分約０．１〜約７重量％および、（ｃ）糖約２０〜約９５重量％および、（ｃ）水分含量調節剤約０．５〜約２．５重量％を含有する組成物。
１０．活性成分がアロエまたはビタミンから選択されるものである請求項９に記載の保存上安定な化粧品組成物。
１１．ワックスが、セチルアルコール、ステアリルアルコール、ミッろう、天然カンデリうろう、合成カンデリうろう、カルナウバろう、ジョジョバ油、セレシン、またはその混合物から選択される請求項９に記載の保存上安定な化粧品組成物。
１２．界面活性剤が、ポリエチレンングリコールエーテル、ソルビタンモノオレエート、またはその混合物である請求項９に記載の保存上安定な化粧品組成物。
１３．増粘剤が、合成クレー、セルロースエーテル、ポリエチレンングリコール、またはその混合物である請求項９に記載の保存上安定な化粧品組成物
１４．水分含量調節剤が、微細に粉砕された二酸化ケイ素、無水ラノリン、またはコレステロールである請求項９に記載の保存上安定な化粧品組成物。
１５．局所投与用の糖含有クリームに安定性を付与する方法であって、該クリームに、クリームの保存上の安定性を付与するのに有効な量の水分含量調節剤を加えることからなる方法。
１６．水分含量調節剤が、クリームの約０．５〜約２．５重量％の微細に粉砕された二酸化ケイ素である請求項１５に記載の保存上の安定性を付与する方法。
１７．クリームに糖および保存上の安定性を付与するのに充分な量の水分含量調節剤を加えたことを特徴とする改良された局所投与用クリーム。
１８．水分含量調節剤がクリームの約０．５〜約２．５重量％の微細に粉砕された二酸化ケイ素である請求項１７に記載の局所投与用クリーム。