PT856003E - Analogos heterociclicos 1,2,4-triazolo¬1,5-c|pirimidina tendo actividade antagonista noreceptor a2a de adenosina - Google Patents
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- 1 - C.-
DESCRIÇÃO "ANÁLOGOS HETEROCÍCLICOS l,2,4-TRIAZOLO[l,5-C]PIRIMIDINA TENDO ACTIVIDADE ANTAGONISTA NORECEPTOR A2a DE ADENOSINA " A presente invenção relaciona-se com compostos que apresentam actividade antagonista em receptores A2a de adenosina. A adenosina é conhecida como sendo um modulador endógeno de um certo número de funções fisiológicas. Ao nível do sistema cardiovascular, a adenosina é um vasodilatador forte e um depressor cardíaco. No sistema nervosos central, a adenosina induz efeitos sedativos, anxiolíticos e antiepilépticos. No sistema respiratório, a adenosina induz broncoconstrição. Ao nível do rim, exerce uma acção bifásica, induzindo vasoconstrição a baixas concentrações e vasodilatação em altas doses. A adenosina actua como inibidor de lipólise em células gordas e como um antiagregante de plaquetas (Stone, T.W., Receptores de purina e seus papéis farmacológicos. In: Advances in Drug Research. Academic Press Limited, 1989, 18, 291-429; Progress Cardiovasc. Dis., 1989, 32, 73-97; Williams, M., Adenosine and Adenosine receptors, The Human Press, 1990). A acção da adenosina é mediada pela interacção com diferentes receptores de membrana específicos os quais pertencem à família de receptores acoplados com proteínas G. -2-
Estudos bioquímicos e farmacológicos, juntamente com os requisitos pedidos, em conjunto com as aquisições recentes no campo da biologia molecular, permitiram até ao momento identificar pelo menos 4 receptores de adenosina diferentes: Ai, A2a, A2b, e A3 (Pharmacol. Rev., 1994,46, 143-156).
Esforços intensos de investigação tomaram possível identificar e
desenvolver análogos da adenosina capazes de interagir como agonistas com òs receptores A,, A2a, A2b, e A3 (Pharmacol. Rev., 1994,46,143-156). O conhecimento disponível sobre o papel fisiológico da adenosina e
seu envolvimento em alguns processos fisiológicos sugere que podem ser de interesse farmacológico certos antagonistas selectivos para o receptor A2a. Ao nível do sistema nervosos central, os compostos antagonistas A2a podiam apresentar propriedades anti-depressivas e estimular as funções cognitivas. Além disso, numerosos dados mostram que os receptores A2a estão presentes com densidade elevada no gânglio basal de que é conhecida a importância no controlo do movimento. Consequentemente, justifica-se a hipótese de que os antagonistas dos receptores A2a podem aumentar o desajustamento motor devido a processos neurodegenerativos. Entre estes estão incluídas a doença de Parkinson, a demência senil tal como a doença de Alzheimer e a psicose de origem orgânica (.DrugDev. Res., 1993, 28, 381-385).
Ao nível periférico, os anatagonistas de receptores A2a podiam estimular a função respiratória e por isso ter um efeito terapêutico no tratamento de broncoespasmos e, mais geralmente de asma. Além disso, no que se refere aos -3-efeitos ao nível cardiovascular ou renal, uma actividade vantajosa no fluxo renal pode ser previsto e por essa razão a possibilidade de tratamento da insuficiência renal e de várias perturbações cardiovasculares.
Enquanto algumas estruturas do tipo xantina têm sido reconhecidas
como sendo antagonistas selectivos de receptores Ai (J. Med. Chem., 1992, 35, 407-422), apenas foram encontradas xantinas novas recentemente publicadas (J. Med. Chem., 1993, 36, 3731-3733) e estruturas não-xantinas (PCT WO 9501356, puiblicada em 12.01.95, correspondente ao pedido de Patente Italiana MI93A001396), Bioorg. Med. Chem. Lett., 1994, 4, 2539-2544) tendo uma afinidade elevada para receptores A2a e selectividade moderada para receptores A2a vs. Ai (cerca de 50 vezes).
Os compostos revelados em WO 9501356 são análogos
heterocíclicos l,2,4-triazolo[l,5-c]pirimidina, no anel heterocíclico do qual está presente, inter alia, um grupo arilo, particularmente fenilo ou fenilalquilo, opcionalmente substituído com átomos de halogénio, Ci-C4-haloalquilo, C1-C4-haloalcoxilo, carboxilo, grupos carboxamidilo.
Além disso, foi verificado surpreendentemente que a presença de pelo menos um hidroxilo no anel fenilo origina nos compostos revelados em WO9501356 uma selectividade acrescida a A2a.
Assim, a presente invenção relaciona-se com compostos de fórmula geral I: -4- M í>·^
em que: A é um anel de pirazole, imidazole ou triazole
onde
Ri e R2, que são o mesmo ou diferente, são grupos H, OH, halogénio, C]-C4-alcoxilo, Ci-C4-alquilo, nitro, amino, ciano, Ci-C4-haloalquilo, Ci-C4-halo-alcoxilo, carboxilo, carboxamida; além disso o grupo OH, em conjunto com um de Ri ou R2, ou Ri e R2, podem formar o grupo metilenodioxi -0-CH2-0-; n é um número inteiro de 0 a 4. A invenção também compreende os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula geral I.
Os significados possíveis de A podem ser representados pelas fórmulas estruturais seguintes:
Exemplos de grupos CrC4-alquilo incluem metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo e isobutilo.
Exemplos de grupos CrC4-alcoxilo são metoxilo, etoxilo, propoxilo, isopropoxilo, butoxilo e fôrobutoxilo. Átomos de halogénio são flúor, cloro, bromo, iodo.
Exemplos de grupos Ci-C4-haloalquilo são trifluorometilo, 2-fluoroetilo, 2-cloroetilo.
Exemplos de grupos Ci-C4-haloalcoxilo são trifluorometoxilo, clorometoxilo, 2-fluoroetoxilo, 2-cloroetoxilo, 2,2,2-trifluoroetoxilo. -6-
Compostos preferidos de fórmula I são aqueles em que Λ é pirazolo[4,3-e] ou l,2,3-triazolo[5,4-e].
Compostos particularmente preferidos de fórmula I são aqueles em que A é pirazolo[4,3-e], n vai de 1 a 4 inclusive, preferencialmente 2 ou 3, o grupo OH no anel fenilo está na posição para e Ri e R2 são hidrogénio.
Um segundo grupo de compostos particularmente preferidos de fórmula I são aqueles em que A é pirazolo[4,3-e], n vai de 1 a 3, preferencialmente 1 ou 2, o grupo OH no anel fenilo está na posição meta e R| e R2 são hidrogénio.
Um terceiro grupo de compostos particularmente preferidos de fórmula I são aqueles em que A é pirazolo[4,3-e], n vai de 1 a 4, preferencialmente 2 ou 3, 0 grupo OH no anel fenilo está na posição para, Rj é metoxilo preferencialmente na posição meta, e R2 é hidrogénio.
Um quarto grupo de compostos particularmente preferidos de fórmula I são aqueles em que A é pirazolo[4,3-e], n vai de 1 a 4, preferencialmente 2 ou 3, o grupo OH no anel fenilo está na posição para, Ri é hidroxilo, preferencialmente na posição meta, e R2 é hidrogénio.
Um quinto grupo de compostos particularmente preferidos de fórmula I são aqueles em que A é l,2,3-triazolo[5,4-e], n vai de 1 a 4, preferencialmente 2 ou 3, o grupo OH no anel fenilo pode estar em todas as posições possíveis.
Particularmente preferidos são os compostos seguintes: 5-amino-7-[P-(4-hidroxi-3-metoxi)-feniletil]-2-(2-furil)-pirazolo[4,3-e]-1,2,4-triazolo[ 1,5-c]pirimidina; 5-anniio-7-[P-(3-liidroxi)-fcnilctil]-2-(2-furil)-pirazolo[4,3-c]-1,2,4-triazolo[ 1,5 c]pirimidina; 5-amino-7-[P-(2-hidroxi)-feniletil]-2-(2-furil)-pirazolo[4,3-e]-1,2,4-triazolo[ 1,5 c]pirimidina; 5-anuno-7-[y-(4-hidroxi)-fenilpropil]-2-(2-fiiril)-pirazolo[4,3-e]-l,2,4-triazolo[ 1,5-c]pirimidina; 5-amino-7-[4-hidroxibenzil]-2-(2-furil)-pirazolo[4,3-e]-1,2,4-triazolo[ 1,5-c]pirimidina; 5-arnino-7-[P-(3,4-di-hidroxi)-feniletil]-2-(2-furil)-pirazolo[4,3-e]-l,2,4-triazolo[ 1,5-c]pirimidina; 5-aimno-8-[p-(4-hidroxi)-feniletil]-2-(2-furil)-pirazolo[4,3-e]-l,2,4-triazolo[l,5 c]pirimidina; 5-amino-8-[y-(4-hidroxi)-fenilpropil]-2-(2-furil)-pirazolo[4,3-e]-l,2,4-triazolo[ 1,5-c]pirimidina; 5-amino-8-[P-(3,4-di-hidroxi)-feniletil]-2-(2-furil)-pirazolo[4,3-e]-l,2,4-triazolo[ 1,5-c]pirimidina; 5 -amino- 8- [ P -(3,4-metilenodioxi)-feniletil]-2-(2-furil)-pirazolo[4,3-e]-1,2,4-triazolof 1,5-c]pirimidina; 5-amino-8-(4-hidroxibenzilo)-2-(2-furil)-pirazolo[4,3-e]-1,2,4-triazolo[ 1,5-cjpirimidina; 5-amino-7-[p-(4-hidroxi)-feniletil]-2-(2-furil)-pirazolo[4,3-e]-l,2,4-triazolo[l,5 c]pirimidina; 5-amino-7-[P-(4-hidroxi-3-iodo)-feniletil]-2-(2-furil)-pirazolo[4,3-e]-l,2,4-triazolo[ 1,5-c]pirimidina; 5-amino-7-[y-(4-hidroxi)-fenilpropil]-2-(2-furil)-pirazolo[4,3-e]-1,2,4-triazolo[ 1,5-c]pirimidina; 5-amino-7-[y-(4-hidroxi-3-iodo)-fenilpropil]-2-(2-furil)-pirazolo[4,3-e]-l,2,4-triazolo[ 1,5-c]pirimidina; 5-amino-7-[P-(3,4-di-hidroxi)-feniletil]-2-(2-furil)-pirazolo[4,3-e]-l,2,4-triazolo[ 1,5-c]pirimidina; -8- ^ 5-amino-7-[p-(3,4-metilenodioxi)-feniletil]-2-(2-furil)-pirazolo[4,3-e]-l,2,4-triazolo[l ,5-c]pirimidina; 5-ammo-8-[P-(4-hidroxi)-feniletil]-2-(2-furil)-pirazolo[4,3-e]-l,2,4-triazolo[l,5- c]pirimidina; 5-amino-8-[y-(4-hidroxi)-fenilpropil]-2-(2-furil)-pirazolo[4,3-e]-l,2,4-triazolo[ 1,5-c]pirimidina; 5-amino-8-[P-(3,4-di-hidroxi)-feniletil]-2-(2-furil)-pirazolo[4,3-e]-1,2,4-triazolo[ 1,5-c]pirimidina; 5-amino-8-[P-(3,4-metilenodioxi)-feniletil]-2-(2-furil)-pirazolo[4,3-e]-1,2,4-triazolo[ 1,5-c]pirimidina; 5-amino-7-[P-(4-hidroxi-3-iodo)-feniletil]-2-(2-furi])-pirazolo[4,3-e]-l,2,4-triazolof 1,5-c]pirimidina; 5-anuno-7-[y-(4-hidroxi-3-iodo)-fenilpropil]-2-(2-furil)-pirazolo[4,3-e]-l,2,4-triazolo[ 1,5-c]pirimidina; 5-amino-7-[P-(3,4-metilenodioxi)-feniletil]-2-(2-furil)-pirazolo[4,3-e]-1,2,4-triazolo[ 1,5-c]pirimidina;
Os compostos de acordo com esta invenção são preparados por processos conhecidos, em particular estão de acordo com os processos descritos no Pedido de Patente 9501356.
Uma vez que em todos os intermediários para a síntese dos compostos de Fórmula I está presente pelo menos um grupo OH no anel fenilo, é necessário proteger o(s) grupo(s) OH durante as várias etapas sintéticas. Os compostos finais de fórmula I são assim obtidos após desprotecção dos grupos OH fenílicos logo que a estrutura completa tenha sido obtida. Os métodos de desprotecção são conhecidos convencionalmente, por exemplo descritos em T. W. Greene, P. G. M. Woots, Protective Groups in Organic Synthesis, J. Wiley, N. Y., 1991, 2nd Edition. -9-
At n
Um método de protecção preferido é a benzilação e desbenzilação subsequente sobre Pd/C em tetra-hidrofiirano. Altemativamente, o método de protecção envolve o uso de um grupo alilo ou, quando dois grupos hidroxilo adjacentes estão presentes, o grupo metilenodioxilo.
Consequentemente, outro objecto da presente invenção é um processo para a preparação de compostos de fórmula (I), tal como referido acima, que compreende a desprotecção dos grupos hidroxilo fenílicos dos compostos de fórmula (Ia)
A é como definido na fórmula (I);
R = em que D é um grupo protector adequado, preferencialmente benzilo ou alilo (ou -CH2- como grupo protector de dois grupos hidroxilo adjacentes), Ri e R2, que são o mesmo ou diferentes, são hidrogénio, OD, em que D é como definido acima, um átomo de halogénio, Ci-C4-alquilo, nitro, amino, ciano, C1-C4-halogenio-alcoxilo, carboxilo, carboxamido; n é como acima definido. -10- O processo de acordo com a presente invenção tombem compreende a transformação opcional do composto obtido num sal farmaceuticamente aceitável.
ACTIVIDADE BIOLÓGICA
As propriedades farmacológicas dos compostos revelados foram estudadas nos modelos mais sensíveis e adequados tanto in viíro como in vivo.
Os compostos de fórmula geral I têm propriedades vantajosas de selectividade para o receptor A2a comparada com aquelas descritas na Patente WO 9501356 acima citada. A afinidade do receptor A2a de adenosina foi testada por meio de técnicas de ligação do receptor em corpo cerebelar estriado de bovino e rato (estiipe Sprahgue-Dawley), que é um tecido rico em receptores A2a. O composto 3H-CGS 21680 (J. Pharm. Exp. Ther., 1989, 251, 888-893) foi usado como radioligando. A afinidade do receptor Aj foi testada com técnicas de ligação de receptor em membranas do córtex cerebelar (estirpe Sprahgue-Dawley), que é um tecido rico em receptores A\ . A 3H-ciclo-hexil-adenosina, 3H-CHA (Proc. Natl. Acad. Sci.-USA-1980, 77, 5547-5551) foi usado como radioligando. A selectividade para o receptor A2a foi avaliada por comparação entre as afinidades para o receptor A\ ou A2a mostradas por cada composto. Um certo número de dados experimentais suportam a evidência de que existe uma relação marcada entre a afinidade encontrada com as técnicas de ligação nos tecidos do cérebro e os efeitos fisiológicos modulados pelos receptores de adenosina.
Receptor A2a estão principalmente presentes no sistema vascular e a simulação subsequente causa por isso vasodilatação. Por esta razão, a actividade antagonista de A2a mostrada por estas moléculas foi estudada através da - 11 -avaliação da capacidade de inibir a vasodilatação induzida pelos agonistas de adenosina nos tecidos vasculares tal como aorta de rato e artérias coronárias de porcinos e bovino.
Estes compostos foram incapazes de antagonizar efeitos crono-trópicos negativos induzidos por agonistas de receptores A2a quando testados em atrium de rato isolada (Br. J. Pharmacol., 1983,78,207-212).
Outro teste para avaliar a actividade antagonista dos novos compostos é o estudo da agregação plaquetária. De facto, a adenosina ou os análogos subsequentes são conhecidas como inibidores da agregação plaquetária induzida por diferentes agentes agregadores, entre os quais ADP. Por isso, a capacidade dos novos compostos para antagonizar o efeito inibidor induzido por agonistas NECA ou CGS 21680 foi testada usando plaquetas de coelho.
Este teste é particularmente importante uma vez que apenas o receptor A2a está presente nas membranas celulares das plaquetas. A actividade in vivo foi avaliada em ratos Suíços e em ratos espontaneamente hipertensos (SHR). A resposta comportamental a um tratamento com diferentes doses dos compostos testados administrados parentericamente foi avaliada nos ratos. Nos ratos SHR, os compostos testados foram administrados parentericamente em doses crescentes e foi medida a capacidade subsequente de antagonizar os efeitos de bradicardia hipotensores induzidas por agonistas de receptores A} e A2a respectivamente.
Um número de compostos de fórmula I mostrou afinidade marcada para agonistas de receptores A2a com Kj oscilando entre 1 a 10 nM. A selectivi-dade de A2a para alguns compostos é 200-800 vezes superior, o que é significativamente maior que a dos compostos conhecidos até ao momento.
No teste de agregação plaquetária, os ditos compostos mostraram bloquear eficazmente os efeitos anti-agregadores induzidos por agonistas de A2a, com valores de pA2 oscilando entre 8 a 10.
Os compostos da invenção antagonizam numa variedade de distritos vasculares, com uma potência semelhante, a vasodilatação mediada por receptores A2a, enquanto eles não são capazes de bloquear o efeito cronotrópico negativo induzido por agonistas Aj em atrium isolado de rato. Nos modelos in vivo, os compostos testados mostraram uma actividade estimuladora fraca no sistema nervoso central, antagonizando a hipotensão induzida por agonistas A2a sem alterar significativamente a velocidade de batimento cardíaco. Os compostos mostraram-se activos em doses desde 0,001 a 3mg/Kg intraperitonealmente.
Para os usos terapêuticos pretendidos, compostos I serão formulados como composições farmaceuticamente adequadas, as quais podem ser administradas, por exemplo, pelas vias oral, parentérica ou transdérmica, usando técnicas conhecidas e excipientes, tal como descrito por exemplo no Handbook de Ciências Farmacêuticas de Remington, Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook, Mack Pub. Co., NY, USA, XVII ed.. As ditas composições estão compreendidas dentro do âmbito da presente invenção. A dosagem diária dependerá, concerteza, de muitos factores (severidade da patologia a tratar, condições do paciente, toxicologia e farmaco-cinética do composto seleccionado) mas geralmente oscilará desde 0,01 a 10 mg/Kg de peso corporal, preferencialmente desde 0,1 a 1 mg/Kg, opcionalmente subdividida em mais administrações. Exemplos de composições farmacêuticas compreendem cápsulas, comprimidos, soluções, xaropes, ampulhetas, formas de libertação controlada, formas transdérmicas (emplastros) e a gosto. -13-
Os seguintes exemplos constituem ilustração posterior da invenção.
Exemplo 1 5-ammo-7-rB-(4-hidroxi)-feniletill-2-í2-furir)-pirazolor4.3-e1-1.2.4-triazolon.5- clpirimidina:
Uma solução de 5-ammo-7-[P-(4-benziloxi)-feniletil]-2-(2-furil)-pirazolo[4,3-e]-l,2,4-triazolo[l,5-c]pirimidina (1,5 g; 0,003 moles) em THF (20 ml) é adicionada com HCOONH4 (0,81 g; 0,012 moles) e 10% C-Pd (0,3 g) e submetida ao refluxo durante 2 horas. Quando a reacção está completa, o catalisador é filtrado e o sobrenadante é concentrado. O resíduo é cromatografado (AcOEt) para dar 0,44 (41%) do composto desejado, o qual é um sólido branco, p.f. 265 °C (dec.); IV (KBr) cm-1: 3500-3100, 1650, 1610, 1525, 1435; 'H RMN (DMSO) δ: 3,04 (t, 2H, J =8Hz); 4,41 (f, 2H, J =8Hz); 6,60 (d, 2H, J =8Hz); 6,73-6,74 (m, 1H); 6,93 (d, 2H, J=8Hz); 7,22 (d, 1H, J=4Hz); 7,94 (s, 1H); 8,07 (5 1, 2H); 8,16 (.s, 1H), 9,22 (s, 1H).
Exemplo 2
Uma quantidade de 0,25 ml de uma solução 1M de BC13 em CH2CI2 foram adiciuonados a 0°C a uma solução de 50 mg (0,12 mmole) de 5-amino-7-[p-(3,4-metilenodioxi)-feniletil]-2-(2-furil)-pirazolo[4,3-e]-l,2,4-triazole[l,5-c]pirimidina. A mistura foi deixada a 4°C durante 5 h. 1 ml de metanol foi adicionado e o solvente foi evaporado, para dar 33 mg do derivado 3,4-di-hidroxi correspondente (p.f. 272°C dec.). -14- -----— L (
Exemplo 3
Seguindo os mesmos procedimentos do Exemplo 1 ou 2, partindo dos precursores adequados benziloxi- ou metielnodioxi-substituidos, foram obtidos os compostos seguintes: 5-amino-7-[P-(4-hidroxi-3-metoxi)-feniletil]-2-(2-furil)-pirazolo[4,3-e]-l,2,4-triazolo[ 1,5-c]pirimidina; 5-amino-7-[P-(3-hidroxi)-femletil]-2-(2-furil)-pirazolo[4,3-e]-l,2,4-triazolo[l,5- c]pirimidina; 5-amino-7-[P-(2-hidroxi)-feniletil]-2-(2-furil)-pirazolo[4,3-e]-l,2,4-triazolo[l,5- c]pirimidina; 5-armno-7-[y-(4-hidroxi)-fenilpropil]-2-(2-furil)-pirazolo[4,3-e]-l,2,4-triazolo[ 1,5-c]pirimidina; 5-amino-7-[4-hidroxibenzil]-2-(2-furil)-pirazolo[4,3-e]-l,2,4-triazolo[l,5- c]pirimidina; 5-amino-8-[P-(4-hidroxi)-feniletil]-2-(2-furil)-pirazolo[4,3-e]-l,2,4-triazolo[l,5- c]pirimidina; 5-amino-8-[y-(4-hidroxi)-fenilpropil]-2-(2-furil)-pirazolo[4,3-e]-l,2,4-triazolo[ 1,5-c]pirimidina; 5-amino-8-[p-(3,4-di-hidroxi)-feniletil]-2-(2-furil)-pirazolo[4,3-e]-l,2,4-triazolo[ 1,5-c]pirimidina; 5-amino-8-[P-(3,4-metilenodioxi)-feniletil]-2-(2-furil)-pirazolo[4,3-e]-l,2,4-triazolo [ 1,5 -c]pirimidina; 5-amino-8-(4-hidroxibenzil)-2-(2-furil)-pirazolo[4,3-e]-1,2,4-triazolo[ 1,5-cjpirimidina; 5-amino-7-[P-(4-hidroxi)-feniletil]-2-(2-furil)-pirazolo[4,3-e]-l,2,4-triazolo[l,5- c]pirimidina; 5-amino-7-[P-(4-hidroxi-3-iodo)-feniletil]-2-(2-furil)-pirazolo[4,3-e]-l,2,4-triazolo[l ,5-c]pirimidina; 5-amiiio-7-[y-(4-hidiOxi)-fenilpropil]-2-(2-furil)-pirazolo[4,3-c]-l,2,4- triazolo[ 1,5-c]pirimidina; 5-amino-7-[y-(3,4-di-tódroxi)-fenilpropil]-2-(2-furil)-1,2,3-triazolo[5,4-e]-1,2,4-triazolo[l,5-c]pirimidina, p. f. 204-206°C; 5-amino-7-[y-(3,4-metilenodioxi)-fenilpropil]-2-(2-furil)-l,2,3-triazolo[5,4-e]- 1.2.4- triazolo[l,5-c]pirimidina, p. f. 210-211°C; 5-amino-7-[y-(4-hidroxi-3-iodo)-fenilpropil]-2-(2-furil)-l,2,3-triazolo[5,4-e]- 1.2.4- triazolo[ 1,5-c]pirimidina; 5-amino-7-[P-(3,4-di-hidroxi)-feniletil]-2-(2-furil)-l,2,3-triazolo[5,4-e]-l,2,4-triazolo[ 1,5-c]piriimdina; 5-amino-7- [ β-(3,4-metilenodioxi)-feniletil] -2-(2-furil)-1,2,3-triazolo[5,4-e]-1,2,4-triazolo[l ,5-c]pirimidina; 5-amino-8-[P-(4-hidroxi)-feniletil]-2-(2-furil)-l,2,3-triazolo[5,4-e]-l,2,4-triazolo[ 1,5-c]pirimidina; 5-amino-8-[y-(4-hidroxi)-fenilpropil]-2-(2-furil)-l,2,3-triazolo[5,4-e]-l,2,4-triazolo[ 1,5-c]pirimidina; 5-amino-8-[P-(3,4-di-hidroxi)-feniletil]-2-(2-furil)-l,2,3-triazolo[5,4-e]-l,2,4-triazolo[ 1,5-c]pirimidina; 5-amino-8-[P-(3,4-metilenodioxi)-feniletil]-2-(2-furil)-l,2,3-triazolo[5,4-e]-l,2,4-triazolo[ 1,5-c]pirimidina; 5-amino-7-[P-(4-hidroxi-3-iodo)-feniletil]-2-(2-furil)-pirazolo[4,3-e]-1,2,4-triazolo[ 1,5-c]pirimidina; 5-amino-7-[y-(4-hidroxi-3-iodo)-fenilpropil]-2-(2-fxiril)-pirazolo[4,3-e]-l,2,4-triazolo[ 1,5-c]pirimidina; 5-amino-7-[P-(3,4-metilenodioxi)-feniletil]-2-(2-furil)-pirazolo[4,3-e]-1,2,4- triazolo [ 1,5-c]pirimidina;
Lisboa, 18 de Janeiro de 2001
ALBERTO CANELAS Agente Oficial da Propriedade Industrial,^ RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA
Claims (12)
- Αα h<. Kfa -1 - REIVINDICAÇÕES 1. Compostos de fórmula geral (I)em que: A é um anel de pirazole, imidazole ou triazoleonde Ri e R2, que são o mesmo ou diferente, são grupos H, OH, halogénio, CrC4-alcoxilo, Ci-C4-alquilo, nitro, amino, ciano, Ci-C4-haloalquilo, CrC4-haloalcoxilo, carboxilo, corboxamida; além disso o grupo OH, em conjunto com um de Ri ou R2, ou R\ e R2, podem formar o grupo metilenodioxi -0-CH2-0-; n é um número inteiro de 0 a 4, e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis. -2-
- 2. Compostos dc acordo com a reivindicação 1, cm que A c um grupo seleccionado entre
- 3. Compostos de acordo com a reivindicação 1, em que A é pirazolo[4,3-e], n é de 1 a 4, preferencialmente 2 ou 3, o grupo OH no anel fenilo está na posição para e Ri e R2 são hidrogénio.
- 4. Compostos de acordo com a reivindicação 1, em que A é pirazolo[4,3-e], n é desde 1 a 4, preferencialmente 2 ou 3, o grupo OH no anel fenilo está na posição meta e R| e R2 são hgidrogénio.
- 5. Compostos de acordo com a reivindicação 1, em que A é pirazolo[4,3-e], ], n é desde 1 a 4, preferencialmente 2 ou 3, o grupo OH no anel fenilo está na posição para, Rj é metoxilo, preferencialmente na posição meta, R2 é hgidrogénio. -3-
- 6. Compostos de acordo com a reivindicação 1, em que A é pirazolo[4,3-e], n é desde 1 a 4, preferencialmente 2 ou 3, o grupo OH no anel fenilo está na posição para, R( é hidroxilo, preferencialmente na posição meta, R2 é hidrogénio.
- 7. Compostos de acordo com a reivindicação 1, em que A é l,2,3-triazolo[5,4-e], n é desde 1 a 4, preferencialmente 2 ou 3, e o grupo OH no anel fenilo pode estar em todas as posições possíveis.
- 8. Um composto de acordo com a reivindicação 1, seleccio-nado do grupo consistindo de: 5-amino-7-[p-(4-hidroxi-3-metoxi)-feniletil]-2-(2-furil)-pirazolo[4,3-e]-l,2,4-triazolo[l ,5-c]pirimidina; 5-amino-7-[P-(3-hidroxi)-feniletil]-2-(2-furil)-pirazolo[4,3-e]-l,2,4-triazolo[l,5- c]pirimidina; 5-amino-7-[p-(2-Wdroxi)-feniletil]-2-(2-furil)-pirazolo[4,3-e]-1,2,4-triazolo[ 1,5-c]pirimidina; 5-amino-7- [y-(4-hidroxi)-fenilpropil]-2-(2-íuril)-pirazolo[4,3 -e] -1,2,4-triazolo[ 1,5-c]pirimidina; 5-amino-7-[4-hidroxibenzil]-2-(2-furil)-pirazolo[4,3-e]-l,2,4-triazolo[l,5- cjpirimidina; 5-amino-8-[P-(4-hidroxi)-feniletil]-2-(2-furil)-pirazolo[4,3-e]-1,2,4-triazolo[ 1,5-c]pirimidina; 5-amino-8-[y-(4-hidroxi)-fenilpropil]-2-(2-furil)-pirazolo[4,3-e]-l,2,4-triazolo[ 1,5-c]pirimidina; 5-amino-8-[p-(3,4-di-hidroxi)-feniletil]-2-(2-furil)-pirazolo[4,3-e]-1,2,4-triazolo[ 1,5-c]pirimidina; 5-amino-8-[P-(3,4-metilenodioxi)-feniletil]-2-(2-furil)-pirazolo[4,3-e]-1,2,4-triazolo[ 1,5-c]pirimidina; -4- C-Λ 5-amino-8-(4-hidroxibenzil)-2-(2-fuiil)-puazolo[4,3-e]-l ,2,4-triazolo[ 1,5-c]pirimidina; 5-amino-7-[P-(4-hidroxi-3-iodo)-fenilpropil]-2-(2-furil)-l,2,3-triazolo[5,4-e]- 1.2.4- triazolo[ 1,5-c]pirimidina; 5-amino-7-[Y-(4-hidroxi)-fenilpropil]-2-(2-furil)-l,2,3-triazolo[5,4-e]-l,2,4-triazolo[ 1,5-c]pirimidina; 5-annno-7-[y-(3,4-di-hidroxi)-feniletil]-2-(2-furil)-l,2,3-triazolo[5,4-e]-l,2,4-triazolo[ 1,5-c]pirimidina; 5-amino-7-[y-(3,4-metilenodioxi)-fenilpropil]-2-(2-furil)-1,2,3-triazolo[5,4-e]- 1.2.4- triazolo[ 1,5-c]pirimidina; 5-amino-7-[y-(4-hidroxi-3-iodo)-feniletil]-2-(2-furil)-l,2,3-triazolo[5,4-e]-l,2,4-triazolo[ 1,5-c]pirimidina; 5-amino-7-[P-(3,4-di-hidroxi)-feniletil]-2-(2-furil)-l,2,3-triazolo[5,4-e]-l,2,4-triazolo[ 1,5-c]pirimidina; 5-amino-7-[P-(3,4-metilenodioxi)-feniletil]-2-(2-furil)-1,2,3-triazolo[5,4-e]-1,2,4-triazolo[ 1,5-c]pirimidina; 5-amino-7-[P-(3,4-metilenodioxi)-feniletil]-2-(2-furil)-1,2,3-triazolo[5,4-e]-1,2,4-triazolo[ 1,5-c]pirimidina; 5-amino-8-[P-(4-hidroxi)-feniletil]-2-(2-furil)-1,2,3-triazolo[5,4-e]-1,2,4-triazolo[ 1,5-c]pirimidina; 5-amino-8-[y-(4-hidroxi)-fenilpropil]-2-(2-furil)-1,2,3-triazolo[5,4-e]-1,2,4-triazolo[ 1,5-c]pirimidina; 5-amino-8-[P-(3,4-di-hidroxi)-feniletil]-2-(2-furil)-l,2,3-triazolo[5,4-e]-l,2,4-triazolo[ 1,5-c]pirimidina; 5-amino-8-[P-(3,4-metilenodioxi)-feniletil]-2-(2-furil)-l,2,3-triazolo[5,4-e]-l,2,4-triazolo[ 1,5-c]pirimidina; 5-amino-7-[P-(4-hidroxi-3-iodo)-feniletil]-2-(2-furil)-pirazolo[4,3-e]-l,2,4-triazolo[ 1,5-c]pirimidina; 5-amino-7-[y-(4-hidroxi-3-iodo)-fenilpropil]-2-(2-furil)-pirazolo[4,3-e]-l,2,4-triazolo[ 1,5-c]pirimidina; -5- βς(. (qa. ffr 5-amino-7-[p-(3,4-metilenodioxi)-feniletil]-2-(2-furil)-pirazolo[4,3-e]-l,2,4-triazolo[ 1,5-c]pirimidina.
- 9. Um processo para a preparação dos compostos das reivindicações 1 a 8, que compreende a desprotecção dos grupo fenil-hidroxi dos compostos de fórmula (Ia)A é como definido na fórmula (I);em que D é um grupo protector adequado, preferencialmente benzilo ou alilo, Rj e R2, que são o mesmo ou diferentes, são hidrogénio, OD, em que D é como definido acima, um átomo de halogénio, Ci-C4-alquilo, nitro, amino, ciano, Q-C4-halogenio-alcoxilo, carboxilo, carboxamido; n é como acima definido.
- 10. Um processo de acordo com a reivindicação 9, em que D é benzilo e a desprotecção é realizada com Pd/C em tetra-hidrofurano. -6-
- 11. Um processo de acordo com a reivindicação 9, em que o grupo metilenodioxi é desprotegido para dar o derivado di-hidroxi.
- 12. Composições farmacêuticas contendo como ingrediente activo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto das reivindicações 1-8 em mistura com veículos e excipientes convencionais. Lisboa, 18 de Janeiro de 2001ALBERTO CANELAS Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR COROON, 14 1200 LISBOA
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