EA023670B1

EA023670B1 - Применение в терапии производных хиназолиндиона

Info

Publication number: EA023670B1
Application number: EA201171172A
Authority: EA
Inventors: Жильбер Марсиньяк; Жан-Франсуа Нав; Фабрис Вивьяни
Original assignee: Санофи
Priority date: 2009-03-27
Filing date: 2010-03-25
Publication date: 2016-06-30
Also published as: EP2411009B8; US8748441B2; DK2411009T3; ZA201107009B; TW201038539A; NZ595405A; UY32526A; ES2411880T3; US20120058987A1; PL2411009T3; EA201171172A1; CY1114400T1; MA33218B1; FR2943673B1; SI2411009T1; EP2411009A1; JP2012521974A; CL2011002382A1; KR101686263B1; HK1164721A1

Abstract

Изобретение относится к применению соединений формулы (I) в форме основания или кислотно-аддитивной соли или их смесей в качестве лекарственных средств или для получения лекарственного средства, предназначенного(ых) для лечения и/или профилактики расстройств, связанных с центральной нервной системой (сокращенно ЦНС) и/или с периферической нервной системой (сокращенно ПНС).

Description

Изобретение относится к применению производных хиназолиндиона в качестве лекарственных средств или для получения лекарственного средства, предназначенного(ых) для лечения и/или профилактики расстройства (расстройств), связанного(ых) с центральной нервной системой (сокращенно ЦНС) и/или связанного(ых) с периферической нервной системой (сокращенно ПНС). Более конкретно, изобретение относится к применению производных хиназолиндиона в качестве лекарственных средств или для получения лекарственного средства, предназначенного(ых) для лечения и/или профилактики психического(их) расстройства (расстройств) и/или предназначенного(ых) для лечения и/или профилактики неврологического(их) расстройства (расстройств).

Центральная нервная система или ЦНС включает головной мозг, спинной мозг и черепно-мозговые нервы.

Периферическая нервная система или ПНС является частью нервной системы, сформированной ганглиями и нервами, которая передает информацию органам от центральной нервной системы или ЦНС и осуществляет двигательные команды из центральной нервной системы. Она включает соматическую нервную систему и автономную нервную систему.

Изобретение относится к производным хиназолиндиона, ингибиторующим фосфодиэстеразу 7 типа (ΡΌΕ7). Некоторые из этих производных ингибируют также фосфодиэстеразу 8 типа (ΡΌΕ8).

Фосфодиэстеразы (ΡΌΕκ) являются внутриклеточными ферментами, отвечающими за гидролиз вторичных мессенджеров цАМФ (циклического аденозин-3',5'-монофосфата) и цГМФ (циклического гуанозин-3', 5'-монофосфата) до образования неактивных 5'-монофосфатных нуклеотидов. Вещества цАМФ и цГМФ играют существенную роль в проводимости сигнальных клеточных путей и задействованы в многочисленных физиологических процессах.

Ингибирование фосфодиэстераз выражается в увеличении внутриклеточных концентраций цАМФ и цГМФ, которые приводят к специфической активации путей фосфорилирования, участвующих в разнообразных функциональных ответах. Увеличение внутриклеточных концентраций цАМФ или цГМФ с помощью селективных ингибиторов фосфодиэстераз представляется многообещающим решением дл лечения различных заболеваний (Вепбег е! Веауо, Рйагшасо1 Кеу (2006) 58, 488-520). Следовательно, ингибиторы фосфодиэстераз представляют интерес как терапевтические агенты и как фармакологические средства.

На сегодняшний день идентифицированы одиннадцать семейств фосфодиэстераз. Они различаются своей первичной структурой, специфичностью субстрата и их чувствительностью по отношению к разным эффекторам и специфическим ингибиторам ΡΌΕ. Каждое семейство представляет собой один или несколько генов, которые экспрессируются в различных тканях в виде вариантов сплайсинга (Вепбег е! Веауо, Ρ1ι;·ιηη;κο1 Кеу (2006) 58, 488-520; Ьидтег, Ρ1ι;·ιηη;κο1 ТЬегареи! (2006) 109, 366-398).

Фосфодиэстеразы (ΡΌΕ) типа 4, 7 и 8 специфически гидролизуют цАМФ, а фосфодиэстеразы (ΡΌΕ) типа 5, 6 и 9 специфически гидролизуют цГМФ.

Семейство ΡΌΕ7 представлено изоформами ΡΌΕ7Ά и Ρ^Ε7В, происходящими от двух отдельных генов.

Человеческая ΡΌΕ7Ά (МюЬаеЬ е! а1., 1 Вю1 СЬега (1993) 268, 12925-12932; Нап е! а1, 1 Вю1 СЬет (1997) 272, 16152-16157; ГСапд е! а1, ВюсЬет ВюрЬук Кек Соттип (2000) 276, 1271-1277) и человеческая ΡΌΕ7Ε (8акак1 е! а1, ВюсЬет ВюрЬук Кек Соттип (2000) 271, 575-583); Оагбпег е! а1, ВюсЬет ВюрЬук Кек Соттип (2000) 272, 186-192) селективно гидролизуют цАМФ с константами Михаэлиса (Кт), которые составляют 0,1-0,2 мкМ и 0,13-0,2 мкМ, соответственно. Каталитический участок Ρ^Ε7В имеет примерно 67% гомологию с каталитическим участком ΡΌΕ7Ά.

Известны три варианта спайсинга для ΡΌΕ7Ά. Фосфодиэстеразы ΡΌΕ7Ά1 и ΡΌΕ7Ά3 экспрессируются, главным образом, в клетках иммунной системы и легких, а фосфодиэстераза ΡΌΕ7Ά2 экспрессируется, преимущественно, в скелетных мускулах, в сердце и почках. В недавнее время для ΡΌΕ^ были идентифицированы также три варианта спайсинга (ЮегпЬус/ е! 8тЪЬ, Игидк Ри!иге (2006) 31, 207-229).

Профили распределения в тканях ΡΌΕ7Ά и ΡΌΕ7Ε очень различны, учитывая, что эти две изоформы имеют отличающиеся с точки зрения физиологии функции. Если ΡΌΕ7Ά в большом количестве экспрессируется в гематопоэтических клетках, легких, плаценте, клетках Лейдига, селезенке, собирательных трубочках почек и надпочечниках, то для ΡΌΕ7Ε высокая экспрессия наблюдается в поджелудочной железе, сердце, щитовидной железе и скелетных мышцах (ЮетЬус/ е! 8тЪЬ, Игидк Ри!иге (2006) 31, 207229). Кроме того, в некоторых тканях отмечается соэкспрессия матричных РНК (мРНК) ΡΌΕ7Ά и ΡΌΕ7Ε. Это явление происходит в остеобластах (АЬ1к!гот е! а1, Се11 Мо1 Вю1 Ьей (2005)10, 305-319) и в определенных участках головного мозга: несколько зон коры головного мозга, зубчатая извилина мозга, большинство компонентов обонятельной системы, полосатое тело, многочисленные ядра таламуса и пирамидальные клетки гиппокзмпа (МЬго е! а1, 8упарке (2001)40, 201-214; Кеуек-Ыкат е! а1, Иеигокаепсе (2005) 132, 1173-1185). И, напротив, в определенных зонах головного мозга экспрессируется только одна из двух изоформ. Так, в многочисленных ядрах ствола мозга находятся только мРНК ΡΌΕ7Α. Аналогично этому, мРНК ΡΌΕ7Ε обнаружены в высоких концентрациях в ядре асситЬепк и в заднем двигательном ядре блуждающего нерва, тогда как мРНК ΡΌΕ7Α там обнаружены не были (МЬо е! а1, 8упарке (2001) 40, 210-214; Кеуек-Ыкат е! а1, Иеигокаепсе (2005) 132, 1173-1185).

- 1 023670

Документ У02008/119057 описывает способ лечения двигательных нарушений, ассоциированных с патологией на почве двигательного неврологического расстройства, такой как болезнь Паркинсона, способ лечения включает введение пациенту агента, ингибирующего ΡΌΕ7, в количестве, эффективном для ингибирования ферментативной активности ΡΌΕ7.

В частности, объектом настоящего изобретения является применение в терапии производных хиназолиндиона, которые могут проявлять себя как сильные ингибиторы ΡΌΕ7 или ΡΌΕ7 и ΡΌΕ8 в зависимости от производных.

Изобретение относится к применению соединения, отзечающего следующей общей формуле (I)

где А означает арил;

К₁ означает С(0)К, где К является атомом водорода;

К₂ означает атом галогена, группу (С₁-С₆)алкил, необязательно замещенную группой -ΝΗ₂ или -ЛНС(0)КЪ, где КЬ означает (С₁-С₆) алкильную группу;

группу -0Ка, где Ка означает группу (С₁-С₆)алкил, необязательно замещенную одним или несколькими атомом(ами) галогена, одной или несколькими гидроксигруппой(ами);

К₃ означает цианогруппу, арильную или гетероарильную группу, группу (С₁-С₆)алкокси, необязательно замещенную группой -С(0^КЪКс, где КЬ и Кс образуют вместе с атомом азота, с которым они соединены, гетероциклоалкильную группу;

К4 означает атом водорода;

т и η означают, независимо друг от друга, величину 0 или 1;

р и р' означают, независимо друг от друга, величину 1 или 2 при условии, что когда значение р равно 2, тогда группы К₂ находятся на разных атомах углерода и могут отличаться друг от друга, а когда значение р' равно 2, тогда группы К₃ находятся на разных атомах углерода и могут отличаться друг от друга;

ς имеет значение 0, тогда гетероциклическая азотсодержащая группа, соединенная с атомом азота и находящаяся в положении 1 2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиназолинового ядра, не имеет мостиковой связи и имеет вид:

где К_1? К₄, т и η определены выше, г имеет значение 1, где гетероарил представляет собой ароматическую моноциклическую систему, содержащую 5-14 звеньев и от одного до нескольких гетероатомов, выбранных из атомов азота, кислорода или серы, где арил представляет собой моноциклическую ароматическую систему, содержащую 5-14 звеньев в цикле, где гетероциклоалкил представляет собой насыщенный цикл, содержащий 3-8 атомов углерода и содержащий от одного до нескольких гетероатомов, выбранных из атомов азота, кислорода или серы по меньшей мере в одном из циклов, в форме основания или кислотно-аддитивной соли, в качестве лекарственного средства или для получения лекарственного средств, предназначенного(ых) для лечения и/или профилактики расстройств, связанных с центральной нервной системой и/или связанных с периферической нервной системой.

Согласно варианту осуществления указанные расстройства выбирают из психических расстройств и неврологических расстройств.

Соединения общей формулы (I) могут содержать один или несколько асимметричных атомов углерода. Следовательно, они могут существовать в форме энантиомеров или диастереоизомеров. Эти энантиомеры, диастереоизомеры, а также их смеси, включая рацемические, составляют часть изобретения.

Благодаря своей структуре соединения общей формулы (I) могут также существовать в форме изомеров ротамерного или атропоизомерного типа.

Соединения общей формулы (I) могут также существовать в форме оснований или кислотноаддитивных солей. Эти аддитивные соли составляют часть изобретения.

Указанные соли получают преимущественно с фармацевтически приемлемыми кислотами, но соли с другими кислотами, полезными, например, для очистки или выделения соединений общей формулы (I),

- 2 023670 также составляют часть изобретения.

Соединения общей формулы (I) могут находиться в кристаллической, аморфной или масляной форме и эти формы составляют часть изобретения.

Согласно настоящему изобретению Ν-оксиды соединений, содержащих одну аминогруппу, тоже составляют часть изобретения.

Соединения общей формулы (I) согласно изобретению включают также соединения, в которых один или несколько атомов водорода, углерода или галогена, в частности, хлора или фтора, заменены их радиоактивными изотопами, например, тритием, для того, чтобы заменить водород или углерод 14 или углерод 12. Такие меченые соединения пригодны в качестве средства для исследовательских работ, для изучения метаболизма или фармакокинетических свойств, в биологических и фармакологических испытаниях.

В рамках изобретения были определены:

(С₁-С₆): где цифровые индексы указывают на возможное количество атомов углерода, находящихся в цепи или в цикле. Так, например, С₁-С₆ означает углеродную цепь, которая может иметь от 1 до 6 атомов углерода. Аналогично этому, например, (С₁ -С₅) означает углеродную цепь, которая может иметь от 1 до 5 атомов углерода, или же (С₃-С₆) означает насыщенный углеродный цикп, который может иметь 3-6 атомов углерода;

алкскси: -О-алкильная группа с насыщенной алифатической цепью, линейной или разветвленной; алкинил: алифатическая моно- или полиненасыщенная группа, линейная или разветвленная, содержащая, например, одну или две ацетиленненасыщенные связи. Например, (С₂-С₆)алкинильная группа может означать этинил, пропинил.... ;

алкил: насыщенная алифатическая группа, линейная или разветвленная; например, (С1-С6)алкильная группа означает углеродную цепь с 1-6 атомами углерода, линейную или разветвленную, в частности, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил;

аминоалкил: группа -ΝΗ (С1-С₆)алкил или -Ν ((С₁-С₆) алкил)₂; арил: моноциклическая ароматическая система, необязательно замещенная, содержащая 5-14 звеньев в цикле, предпочтительно, 5-10 звеньев в цикле. В качестве примера арильных моноциклических групп можно назвать фенил или нафтил; арильная группа может быть замещена группой, которая может представлять собой, например, один или несколько атом(ов) галогена, группу гидрокси, циано, трифторметилтио, нитро, алкил, алкокси, алкилтио, метилсульфонил, алкил-амино-алкил или алкил-аминс-циклоалкил, необязательно замещенный, алкиламино-алкокси или циклоалкил-амино-алкокси или сульфониламид;

полициклический арил: ароматическая полициклическая система, необязательно замещенная, содержащая 5-14 звеньев в цикле, предпочтительно, 5-10 звеньев в цикле, и содержащая 2-10 циклов, из которых по меньшей мере один является ароматическим. В качестве примера арильной полицикхической группы можно назвать ацеантрилен, антрацен, азулен, коронен, рубицен, нафталин; арильная полициклическая группа может быть замещена группой, которая может представлять собой, например, один или несколько атом(ов) галогена, группу гидрокси, циано, трифторметилтио, нитро, алкил, алкокси, алкилтио, метилсульфонил, алкил-амино-алкил или алкил-амино-циклоалкил, необязательно замещенный, алкил-амино-алкокси или циклоалкил-амино-алкокси или сульфониламид;

мостиковый цикл: бициклическая структура, содержащая согласно изобретению один атом азота, где по меньшей мере 2 атома углерода соединены простой связью или углеродной цепью, которая может содержать 2 атома углерода. Например, вышеназванный цикл имеет вид:

где с|=1 или 2, а другие группы и индексь имеют определения, указанные выше;

циклоалкил: алифатическая циклическая насыщенная группа, содержащая 3-8 атомов углерода. В качестве примера можно назвать группы циклопропил, метилциклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил;

галоген: фтор, хлор, бром или иод;

галогеналкил: (С1-С₆)алкил, замещенный от одного до трех атома(ов) галогена;

гетероарил: ароматическая моноциклическая система, содержащая 5-14 звеньев, предпочтительно,

5-10 звеньев, и содержащая от одного до нескольких гетероатомов, таких, как атомы азота, кислорода или серы. Атомы азота могут находиться в форме Ν-оксидов. Примером моноциклического гетероцикла может быть пиран, пиразин, пиразол, пиридазин, пиридин, пиримидин, пиррол, изотиазол, изоксазол, фуран, имидазол, морфолин, тиофен, пиперазин, диазетидин, дигидропирролидин, пиперидин или азепин и т.д.; бициклическим гетероциклом может быть изохинолин, птеридин, хроман и т.д.; трициклическим гетероциклом может быть фенантролин, ксантен и т.д.

- 3 023670 полициклический гетероарил: ароматическая полициклическая система, необязательно замещенная, содержащая от 5 до 14 звеньев в цикле, предпочтительно от 5 до 10 звеньев в цикле, и содержащая 2-10 циклов, содержащих, дополнительно, один или несколько гетероатомов, таких как атомы азота, кислорода или серы по меньшей мере в одном из циклов, из которых по меньшей мере один является ароматическим. В качестве примера полициклических гетероарильных групп можно назвать индол, бензофуран, бензимидазол, бензотиофен, бензотриазол, бензотиазол, бензоксазол, хинолин, изохинолин, индазол, хиназолин, фталазин, хиноксалин, нафтиридин, 2,3-дигидро-1Н-индол, 2,3-дигидробензофуран, 2,3дигидроинден, тетрагидрохинолин, тетрагидроизохинолин, тетрагидройзохиназолин;

гетероциклоалкил: насыщенный цикл, необязательно замещенный, содержащий 3-8 атомов углерода и содержащий от одного до нескольких гетероатомов, таких как атомы азота, кислорода или серы по меньшей мере в одном из циклов, или несколько гетероатомов, одинаковых или отличающихся друг от друга. Примером гетероциклоалкила может быть пирролидин, морфолин, пиперазин, диазетидин, дигидропирролидин, пиперидин, пиперадин, азепан, имидазолидин, тиоморфолин, тетрагидропиран, тетрагидротиопиран, диазепан и т.д.;

гидрокси: группа -ОН; нитро: группа -Ν₂; оксо: группа -С(О)-;

сульфонамид: группа, отвечающая формуле 8О₂-Ы-алкил или 8О₂-И-циклоалкил, где алкил и циклоалкил такие, как определено выше;

трифторметилтио определяется формулой -8-СР₃.

Кроме того, в данном описании подразумевается, что, когда атом или группа замещены или необязательно замещены одной лли несколькими группой(ами) или атомом(ами), то заместители могут быть одинаковыми или отличающимися друг от друга, и их может нести, если необходимо, один и тот же атом или же различные атомы.

Среди соединений согласно изобретению можно назвать группу соединений формулы (I), где А означает группу арил, в частности, фенил, и все другие заместители и индексы являются такими, как определено в общей формуле (I), описанной выше.

Среди соединений согласно изобретению можно назвать группу соединений формулы (I), где ц=0, т и п, каждый, означают 1, и все другие заместители и индексы являются такими, как определено в общей формуле (I), описанной выше.

Среди соединений согласно изобретению можно назвать группу соединений формулы (I), где К₂ означает группу (С1-Сб)алкил, в частности, метил, замещенный группой -ЛНС(О)К.Ъ, где КЬ, другие заместители и индексы являются такими, как определено для соединений общей формулы (I), описанной выше.

Среди соединений согласно изобретению можно назвать группу соединений общей формулы (I), где К₂ означает группу -ОКа, где Ка, и все другие заместители и индексы являются такими, как определено в общей формуле (I), описанной выше.

Среди соединений согласно изобретению можно назвать группу соединений общей формулы (I), где К₂ означает атом галогена или циано, или водород, или гидроксил или (С₁-С_б) алкил, необязательно замещенный -ΝΗ₂ или группой - ЛНС(О)К_Ъ, причем КЬ и другие заместители и индексы являются такими, как определено в общей формуле (I), описанной выше.

Среди соединений согласно изобретению можно назвать группу соединений общей формулы (I), где А означает фенил, Κι означает группу -С(О)К, где К означает атом водорода, с.] равен 0, п и т каждый равен 1 и К2 означает -ОКа, причем Ка и все другие заместители и индексы являются такими, как определено в общей формуле (I), описанной выше.

Среди соединений согласно изобретению можно назвать группу соединений общей формулы (I), где А означает фенил, К1 означает группу -С(О)К, где К означает атом водорода, с.] равен 0, п и т каждый равен 1, р равен 2, один из К2 означает -ОКа, а другой из К2 является атомом галогена, причем Ка и все другие заместители и индексы являются такими, как определено в общей формуле (I), описанной выше.

Среди соединений согласно изобретению можно назвать группу соединений общей формулы (I), где А означает фенил, К! означает группу -С(О)К, где К означает атом водорода, с.] равен 0, п и т каждый равен 1, р=1 и К₂ означает метил, замещенный группой -ΝΗ-СО-КЪ, причем КЬ и другие заместители и индексы являются такими, как определено в общей формуле (I), описанной выше.

Преимущественно, в соединениях формулы (I) группа К₂ находится в положении 6 2,4-диоксо1.2.3.4- тетрагидрохиназолина. Соединения формулы (I) могут также содержать группу К₂ в положении 7

2.4- диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиназолинового кольца. Группы К₂ в положении 6 и 7 могут быть одинаковыми или разными.

Преимущественно, в соединениях формулы (I) р равен 1 или 2.

Соединения общей формулы (I) могут находиться в форме основания, гидрата, сольвата, изомеров или их смесей.

В частном случае, когда р'=2, тогда две группы К₃ находятся в положении 3 и 4 ядра А и могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга.

- 4 023670

Комбинации групп соединений согласно изобретению, названных выше, также составляют часть изобретения.

В качестве примера предпочтительных соединений согласно изобретению можно назвать следующие соединения:

И*1: 2-{ [3-(3,4-диметоксибензил)-1-(1-формилпиперидин-4ил) -2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-бил] окси}пропаннитрил

Н'2 : 1- (1-ацетилпиперидин-4-ил) -3(3, 4-диметоксибензил) -6гидроксихиназолин-2,4(1Н,ЗН)-дион

Н'З: { [ 1- (1-ацетилпиперидин-4-ил) -3 - (3, 4-диметоксибензил) 2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-б-ил]окси}ацетонитрил

Н'4: 2-{ [1-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-3-(3, 4диметоксибензил)-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-бил]окси[пропаннитрил

Ы*5 : { [ 3-(3, 4-диметоксибензил)-1-(1-формилпиперидин-4-ил) 2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-б-ил]окси}ацетонитрил

Ы*11: 4- [3- (3, 4-диметоксибензил) -6- [2-фтор-1(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З,4-дигидрохиназолин-1(2Н)ил]пиперидин-1-карбальдегид

ΗΊ2 : 1- (1-ацетилпиперидин-4-ил) -3- (3, 4-диметоксибензил) -6[2-фтор-1-(фторметил}этокси]хиназолин-2,4(1Н,ЗН}-дион

ΗΊ3 : 4-[3-(3,4-диметоксибензил)-2, 4-диоксо-6-(2,2,2трифторэтокси)-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил]пиперидин-1карбальдегид

ΗΊ4 : 1- (1-ацетилпиперидин-4-ил )-6-(2,2 - дифтор этокси) - 3(3,4-диметоксибензил)хиназолин-2,4(1Н,ЗН)-дион

ΗΊ6 : 4-[6-(2,2-дифторэтокси)-3-(3,4-диметоксибензил)-2, 4диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил]пиперидин-1-карбальдегид

Н'20 : Ν-{ [3-(3, 4-диметоксибензил)-1-(1-формилпиперидин-4ил)-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-б-ил]метил}ацетамид

Н'22: гидрохлорид 1-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-6(аминометил)-3-(3,4-диметоксибензил}хиназолин-2,4(1Н,ЗН}-дион

Н'23: Ν-{ [3-(3, 4-диметоксибензил)-1-(1-формилпиперидин-4ил)-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-б-ил]метил}формамид

Н‘24: Ν-{ [1-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-3-(3,4диметоксибензил)-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-б- 5 023670 ил]метил}формамид

Ν‘25: Ν-{ [ 1-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-3-(3,4 диметоксибензил)-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-6ил]метил}ацетамид №32; 4-(6-(2,2-дифторэтокси)-2_г4-диоксо-3,4дигидрохиназолин-1(2Н)-ил]пиперидин-1-карбальдегид №33: 4—[3—(3,4-дихлорбензил)-6-(2,2-дифторэтокси)-2,4· диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил]пиперидин-1-карбальдегид №3 4: 4-[3-(4-хлорбензил)-6-(2,2-дифторэтокси)-2,4-диоксо 3, 4-дигидрохиназолин-1<2Н)-ил]пиперидин-1-карбальдегид №3 5: метил-4-{[б-(2,2-дифторэтокси)-1-(1-формилпиперидин

4-ил)-2,4-диоксо-1,4-дигидрохиназолин-3(2Н)-ил]метил}бензоат №36: 4-{[6-(2,2-дифторэтокси)-1-(1-формилпиперидин-4-ил)

2.4- диокео-1,4-дигидрохиназолин-3(2Н)-ил]метил}бензойная кислота №37: 4-{[6-(2,2-дифторэтокси)-1-(1-формилпиперидин-4-ил)

2, 4-диоксо-1, 4-дигидрохиназолин-3(2Н)-ил]метил}-Ν-(2метоксиэтил)бензамид №3 8: 4-[3-(3,4-диметоксибензил)-б-метил-2,4-диоксо-3,4дигидрохиназолин-1(2Н)-ил]пиперидин-1-карбальдегид №39 : 4-[6-(2,2-дифторэтокси)-3-(З-гидрокси-4метоксибензил)-2, 4-диоксо-З,4-дигидрохиназолин-1(2Н)ил]пиперидин-1-карбальдегид №40: 4-(6-(2,2-дифторэтокси)-3-[3-(2-гидроксиэтокси)-4 метоксибензил]-2,4-диоксо-З,4-дигидрохиназолин-1(2Н)ил]пиперидин-1-карбальдегид №41: 4-(6-(2,2-дифторэтокси)-3-(3-этокси-4-метоксибензил)

2.4- диоксо-З,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил]пиперидин-1карбальдегид №42: 4-(6-(2,2-дифторэтокси)-3-[4-метокси-3-(2 метоксиэтокси)бензил]-2,4-диоксо-З,4-дигидрохиназолин-1< 2Н) — ил]пиперидин-1-карбальдегид №43: 4-(6-(2,2-дифторэтокси)-3-(3,4-диметоксибензил)-2,4 диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил]азепан-1-карбальдегид №47: 4-(6-(2,2-дифторэтокси)-3-[3-(3-гидроксипропокси)-4 метоксибензил]-2,4-диоксо-З,4-дигидрохиназолин-1(2Н)- 6 023670 ил]пиперидин-1-карбальдегид №48 : 4 - [ 5-хлор-3 - (3, 4-диметоксибензил )-2,4-диоксо-3,4дигидрохиназолин-1(2 Н)-ил]пиперидин-1-карбальдегид №49: 4 {3 [3 (циклопентилокси)-4-метоксибензил]-б-(2,2 дифторэтокси)-2,4-диоксо-З,4-дигидрохиназолин-1(2Н)ил}пиперидин-1-карбальдегид №50: 2-(5-([6-(2,2-дифторэтокси)-1-(1-формилпиперидин-4 ил)-2,4-диоксо-1,4-дигидрохиназолин-З(2Н)-ил]метил}-2метоксифенокси)ацетамид №51: 4-[б-(2,2-дифторэтокси)-3-(3,4-диметоксибензил)-2,4· диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1(2 Н)-ил]-З-метилпиперидин-1карбальдегид №52 : 3-[б-(2,2-дифторэтокси)-3-(3, 4-диметоксибензил )-2,4 диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1(2 Н)-ил]-8-азабицикло[3.2,1]октан8-карбальдегид №56: 4—{3—[4—(циклопентилокси)-3-метоксибензил]-6-[2-фтор

1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З,4-дигидрохиназолин-1(2Н)ил}пиперидин-1-карбальдегид №57: 4-[3-(3-хлорбензил)-6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]

2,4-диоксо-З,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил]пиперидин-1карбальдегид №58 : 4-[3-(4-хлорбензил)-6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]

2,4-диоксо-З,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил]пиперидин-1карбальдегид №59 : 4-(3-(3-( циклопентилокси)-4-метоксибензил]-6-[2-фтор

1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З,4-дигидрохиназолин-1(2Н)ил}пиперидин-1-карбальдегид №72: 4-[3-(3,4-диметоксибензил)-6-(2-гидроксиэтокси )-2,4 диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил]пиперидин-1-карбальдегид №74: 4-[3 —(3,4-дихлорбензил)-6-[2-фтор-1 (фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З,4-дигидрохиназолин-1(2Н)ил]пиперидин-1-карбальдегид №76 : 4-[3-[(б-хлорпиридин-3-ил)метил]-б-[2-фтор-1 (фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З,4-дигидрохиназолин-1(2Н)ил}пиперидин-1-карбальдегид №78: 4-[3-(3-хлор-4-метоксибензил)-6-[2-фтор-1

- 7 023670 (фторметил)этокси]-2,4-диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1(2 Н >

ил]пиперидин-1-карбальдегид №79 : 4-[3-(3,4-диметоксибензил)-6-(2-фторэтокси)-2, 4 диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил]пиперидин-1-карбальдегид №89: 2 - [ 5-({6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-1-(1 формилпиперидин-4-ил)-2,4-диоксо-1,4-дигидрохиназолин-З(2Н) ил}метил)-2-метоксифенокси]ацетамид №90: 4 — {6— [2-фтор-1-(фторметил)этокси]-3-(З-гидрокси-4 метоксибензил)-2, 4-диоксо-З,4-дигидрохиназолин-1(2Н>— ил}пиперидин-1-карбальдегид №91: 4-[3-(3,4-диметоксибензил)-б-этокси-2, 4-диоксо-З, 4 дигидрохиназолин-1(2Н)-ил]пиперидин-1-карбальдегид №9 7: 4-[5,7-дихлор-3-(3,4-диметоксибензил)-2, 4-диоксо-З, 4 дигидрохиназолин-1(2Н)-ил]пиперидин-1-карбальдегид №102 : 4-[7-хлор-3-(3,4-диметоксибензил)-2, 4-диоксо-З, 4 дигидрохиназолин-1(2Н)-ил]пиперидин-1-карбальдегид №108 : 4—{6—[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-3-(З-фтор-4 метоксибензил)-2,4-диоксо-З,4-дигидрохиназолин-1(2Н)ил]пиперидин-1-карбальдегид №111: 4-[6-(дифторметокси)-3-(3, 4-диметоксибензил)-2,4 диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил]пиперидин-1-карбальдегид №112: 4-[3-(3,4-диметоксибензил)-6-(1-метилэтокси)-2, 4 диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил]пиперидин-1-карбальдегид №114: 4 —{6 —[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-3-[4-метокси-З-(1 метилэтокси)бензил]-2,4-диоксо-З,4-дигидрохиназолин-1(2Н)— ил}пиперидин-1-карбальдегид №116: 4-{6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси )-3-(3 метоксибензил)-2,4-диоксо-З,4-дигидрохиназолин-1(2Н>— ил(пиперидин-1-карбальдегид №117 : 4—{3—[3,5-бис(трифторметил)бензил]-6-[2-фтор-1 (фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З,4-дигидрохиназолин-1(2Н)ил]пиперидин-1-карбальдегид №118: 4 - [3-(3-этоксибензил)-6-[2-фтор-1 (фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З,4-дигидрохиназолин-1(2Н) — ил]пиперидин-1-карбальдегид №124 : 4-{3-[З-хлор-4-(2-метоксиэтокси)бензил]-6-[2-фтор-1

- 8 023670 (фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З, 4-дигидрохиназолин-1(2Н)ил}пиперидин-1-карбальдегид №130: 4—[3—(3,4-диэтоксибензил)— б—[2-фтор-1 (фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З,4-дигидрохиназолин-1(2Н)— ил]пиперидин-1-карбальдегид №131: 4 —(3—(4-этокси-З-метоксибензил)-б-[2-фтор-1 (фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З, 4-дигидрохиназолин-1(2Н)ил]пиперидин-1-карбальдегид №133 : 4-{б-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-3-(4-метокси-З метилбензил)-2,4-диоксо-З,4-дигидрохиназолин-1(2Н)ил}пиперидин-1-карбальдегид №134: 4-{б-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З-[4 (трифторметил)бензил]-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин1-карбальдегид №135: 4—{б—[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З-(3 феноксибензил)-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1карбальдегид №143: 4-{3-[4-(бензилокси)-З-метоксибензил]-б-[2-фтор-1 (фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З,4-дигидрохиназолин-1(2Н)ил}пиперидин-1-карбальдегид №145 : 4-{б-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-3-(З-метокси-4 нитробензил)-2,4-диоксо-З,4-дигидрохиназолин-1(2Н)ил}пиперидин-1-карбальдегид №155: 4 — [ 3 —(4-этоксибензил)-б-[2-фтор-1 (фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З,4-дигидрохиназолин-1(2Н)ил]пиперидин-1-карбальдегид №158: 4-{б-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-3-[4-(морфолин-4 илметил)бензил]-2,4-диоксо-З,4-дигидрохиназолин-1(2 Н) — ил}пиперидин-1-карбальдегид №160: 4 —{б —[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-3-(4-морфолин-4 илбензил]-2,4-диоксо-З,4-дигидрохиназолин-1(2 Н)-ил}пиперидин-1карбальдегид №165: 4 —[3 —(бифенил-4-илметил)-б-[2-фтор-1 (фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З,4-дигидрохиназолин-1(2Н)ил]пиперидин-1-карбальдегид №166: 4-{б-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-3-[4

- 9 023670 (метилсульфанил)бензил]-2,4-диоксо-З,4-дигидрохиназолин-1(2Н)ил}пиперидин-1-карбальдегид №167: 4-{6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2_Г4-диоксо-З-(4 пиридин-3-илбензил)-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1карбальдегид №170: 4 {б [2-фтор-1-(фторметил)этокси]-3- (3-метокси-4 метилбензил)-2,4-диоксо-З,4-дигидрохиназолин-1(2Н) — ил}пиперидин-1-карбальдегид №175: 2-[2-(циклопентилокси)-5-((6-[2-фтор-1 (фторметил)этокси]-1-(1-формилпиперидин-4-ил)-2,4-диоксо-1,4дигидрохиназолин-3(2 Н)-ил}метил)фенокси]ацетамид №178: 4—{б—[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-3-(3-метокси-4пропоксибензил)-2,4-диоксо-З,4-дигидрохиназолин-1(2Н)ил}пиперидин-1-карбальдегид №183: 2-[2-(циклопентилокси)-5-((6-[2-фтор-Г (фторметил)этокси]-1-(1-формилпиперидин-4-ил)-2,4-диоксо-1, 4дигидрохиназолин-3(2Н)-ил(метил)фенокси]-Ν-метилацетамид №184: 2-[2-(циклопентилокси)-5-({б —[2-фтор-1 (фторметил)этокси]-1-(1-формилпиперидин-4-ил)-2,4-диоксо-1,4дигидрохиназолин-3(2Н)-ил(метил)фенокси]-Ν,Ν-диметилацетамид №185: 2-[2-(циклопентилокси)-5-((6-[2-фтор-1 (фторметил)этокси]-1-(1-формилпиперидин-4-ил)-2, 4-диоксо-1, 4дигидрохиназолин-3 <2Н)-ил}метил)фенокси]-Ы-метокси-Ыметилацетамид №186: 4-(3-(4-( циклопентилокси)-3-этоксибензил]-6-[2-фтор·

1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З,4-дигидрохиназолин-1(2Н)ил}пиперидин-1-карбальдегид №188: 4-(3-(4-(циклопентилокси)-3-(1-метилэтокси)бензил]

6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З,4-дигидрохиназолин1(2Н)-ил}пиперидин-1-карбальдегид №189 : 4-(3-(4-(циклопентилокси)-3-пропоксибензил]-6-[2 фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З,4-дигидрохиназолин1(2Н)-ил}пиперидин-1-карбальдегид №190: 4-(3-(4-(циклопентилокси)-3-гидроксибензил]-6-[2 фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З, 4-дигидрохиназолин1(2Н)-ил}пиперидин-1-карбальдегид

- 10 023670 №193 : 4—{3—[4—(дифторметокси)-3-метоксибензил]-6-[2-фтор

1-(фторметил)этокси]-2_г 4-диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н) ид]пиперидин-1-карбальдегид №194 : 4-{3-[4-(дифторметокси)-3-этоксибензил]-6-[2-фтор-1 (фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З,4-дигидрохиназолин-1(2Н) ил}пиперидин-1-карбальдегид №200 : 4-{б-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2, 4-диоксо-З-(4 тиофен-3-илбензил)-3,4-дигидрохиназолин-1(2 Н}-ил}пиперидин-1карбальдегид №201: 4- {б-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2, 4-диоксо-З-(4 пиридин-4-илбензил)-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1карбальдегид №203 : 4-{б-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-3-[(1-метил-1Н индод-б-ил)метил]-2,4-диоксо-З, 4-дигидрохиназолин-1(2Н) — ил}пиперидин-1-карбальдегид №206 : 4-{3-[4-(циклопропилметокси)-3-метоксибензил]-б-[2 фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З,4-дигидрохиназолин1(2Н)-ил]пиперидин-1-карбальдегид №207: 2—[4—({6—[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-1-(1 формилпиперидин-4-ил)-2,4-диоксо-1, 4-дигидрохиназолин-З(2Н > — ил)метил)-2-метоксифенокси]-Ν-метилацетамид №212 : 4-{б-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2, 4-диоксо-З-[4 (1Н-пиразол-1-ил)бензил]-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)ил]пиперидин-1-карбальдегид №213 : 4-{б-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З-(4 пиридин-2-илбензил)-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1карбальдегид №215 : 4-{6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2, 4-диоксо-З-(4 тиофен-2-илбензил)-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1карбальдегид №216 : 4-{б-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2, 4-диоксо-З (хинолин-7-илметил)-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1карбальдегид №218: 4-{6- [2-фтор-1-(фторметил)этокси]-3-[(б метоксинафталин-2-ил)метил]-2,4-диоксо-З,4-дигидрохиназолин1(2Н)-ил}пиперидин-1-карбальдегид

- 11 023670 №223: 4—{3—[4—(1Н-бензимидазод-1-ил ί бензил]-б-[2-фтор-1 (фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З,4-дигидрохиназолин-1(2Н)ил}пиперидин-1-карбальдегид №224 : 4-{6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-3-[3-метокси-4-(2 метилпропокси)бензил]-2, 4-диоксо-З, 4-дигидрохиназолин-1( 2 Н) — ил]пиперидин-1-карбальдегид №226 : 4-{б-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-3-[3-метокси-4 (тетрагидрофуран-3-илокси)бензил]-2,4-диоксо-З,4дигидрохиназолин-1(2Н)-ил]пиперидин-1-карбальдегид №228: 4 — [3—{4 — [ (1-бензилпирролидин-3-ил)окси]-3 метоксибензил}-б-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З,4дигидрохиназолин-1(2Н)-ил]пиперидин-1-карбальдегид №230: 4-[3-(1-бензотиофен-5-илметил)-б-[2-фтор-1 (фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З,4-дигидрохиназолин-1(2Н)ил]пиперидин-1-карбальдегид №232 : 4-{6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-3-[3-метокси-4-(1 метилэтокси)бензил}-2,4-диоксо-З,4-дигидрохиназолин-1(2 Н) — ил]пиперидин-1-карбальдегид №233 : 4-[3-(3,4-диметоксибензил)-7-фтор-б-[2-фтор-1 (фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З,4-дигидрохиназолин-1(2Н)ил]пиперидин-1-карбальдегид №234: 4—[3—{4—[(1-ацетилпирролидин-3-ил)окси]-3 метоксибензил}-б-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З,4дигидрохиназолин-1(2Н)-ил]пиперидин-1-карбальдегид №239 : 4-[3-{4-[(4-фторбензил)окси]-3-метоксибензил}-б-[2 фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З,4-дигидрохиназолин1(2Н)-ил]пиперидин-1-карбальдегид №240: 4— [3—{4—[(4-хлорбензил)окси]-3-метоксибензил}-б-[2 фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З,4-дигидрохиназолин1(2Н)-ил]пиперидин-1-карбальдегид №242: 4 — [3—{4—[(3-хлорбензил)окси]-3-метоксибензил]-6-[2 фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З,4-дигидрохиназолин1(2Н)- ил]пиперидин-1-карбальдегид №243 : 4-{б-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З-{3 тиофен-3-илбензил)-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1карбальдегид

- 12 023670 №2 45: 4-[3-(4-этокси-3-метоксибензил )-6-(2 гидроксиэтокси)-2, 4-диоксо-З, 4-дигидрохиназолин-1(2Н)ил]пиперидин-1-карбальдегид №246: 4—[3—{4—[2—(2,3-дигидро-1Н-индод-1-ил)-2 оксоэтокси]-3-метоксибензил}-6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]2, 4-диоксо-З, 4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил]пиперидин-1карбальдегид №250: 4-[3-{4-[(3,4-дихлорбензил)окси]-3-метоксибензил} - б [2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З,4-дигидрохиназолин1(2Н)-ил]пиперидин-1-карбальдегид №251: 4-{6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-3-[З-метокси-4-(2 оксо-2-пиперидин-1-илэтокси)бензил]-2,4-диоксо-З,4дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1-карбальдегид №254: 4-{3-[3-этокси-4-(тиофен-2-илметокси)бензил]-6-[2 фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З,4-дигидрохиназолин1(2Н)-ил]пиперидин-1-карбальдегид №258: 4-[3-(3,4-диметоксибензил)-6-[2-фтор-1 (гидроксиметил)этокси]-2,4-диоксо-З,4-дигидрохиназолин-1(2Н)ил]пиперидин-1-карбальдегид №263: (2К)-2-[2-(циклопентилокси)-5-({б - [2-фтор-1 (фторметил)этокси]-1-(1-формилпиперидин-4-ил)-2,4-диоксо-1,4дигидрохиназолин-3(2Н)-ил}метил)фенокси]пропановая кислота №264: 4-{6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-3-[(1-метил-3 тиофен-2-ил-1Н-пиразол-5-ил)метил]-2, 4-диоксо-З, 4дигидрохиназолин-1(2 Н)-ил}пиперидин-1-карбальдегид №270: 4-{6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-3-[4-(5-метил

1,2, 4-оксадиазол-З-ил)бензил]-2,4-диоксо-З,4-дигидрохиназолин1(2Н)-ил}пиперидин-1-карбальдегид №275 : 4- {б-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З-(4 пиримидин-5-илбензил)-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин1-карбальдегид №276: 4-{6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-3-[(1-метил-3 фенил-1Н-пиразол-5-ил)метил]-2,4-диоксо-З,4-дигидрохиназолин1(2Н)-ил}пиперидин-1-карбальдегид №278: 4-{б-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З-{[б (1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил]метил)-3,4-дигидрохиназолин- 13 023670

1(2Н)-ил}пиперидин-1-карбальдегид №279: 4—16—[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-3-[(2 тиофен-2-илпиримидин-5-ил)метил]-3,4-дигидрохиназолин-1(2Ы)ил}пиперидин-1-карбальдегид №280: 4-{б-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-3-[4-(1-метил-1Н пиразол-3-ил)бензил]-2,4-диоксо-З,4-дигидрохиназолин-1(2Н)ил}пиперидин-1-карбальдегид №282: 4-{6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-3-[4-(3-метил

1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензил]-2,4-диоксо-З,4-дигидрохиназолин1(2Н)-ил}пиперидин-1-карбальдегид №283: [2-(циклопентилокси)-5-({б-[2-фтор-1 (фторметил)этокси]-1-(1-формилпиперидин-4-ил)-2,4-диоксо-1,4дигидрохиназолин-3(2Н)-ил}метил)фенокси]уксусная кислота №2 85: 4-16 —[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З (тиено[2,3-Ь]пиридин-2-илметил)-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)ил}пиперидин-1-карбальдегид №286: 4-{б-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2, 4-диоксо-З-[(6 фенилпиридин-3-ил)метил]-3,4-дигидрохиназолин-1 (2Н)ил}пиперидин-1-карбальдегид №287: 4-{б-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-3-[(б-морфолин-4 илпиридин-3-ил)метил]-2, 4-диоксо-З,4-дигидрохиназолин-1(2Ы)ил}пиперидин-1-карбальдегид №289: 4-{б-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З-[(б тиофен-2-илпиридин-З-ил)метил]-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)ил}пиперидин-1-карбальдегид №2 92 : 4 — 1 б —[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-3-[(1-метил-5 фенил-1Н-пиразол-3-ил)метил]-2,4-диоксо-З,4-дигидрохиназолин1(2Н)-ил}пиперидин-1-карбальдегид №294 : 4 — 1 б —[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-1-(1 формилпиперидин-4-ил)-2,4-диоксо-1,4-дигидрохиназолин-З(2Ы)ил}метил)бифенил-2-карбонитрил №295: (2Н)-2-[2-(циклопентилокси)-5-({б-[2-фтор-1 (фторметил)этокси]-1-(1-формилпиперидин-4-ил)-2,4-диоксо-1,4дигидрохиназолин-3(2Н)-ил}метил)фенокси]-Ν-метилпропанамид №297: 4-{7-фтор-б-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2, 4-диоксо

3-(4-тиофен-2-илбензил)-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)- 14 023670 ил}пиперидин-1-карбальдегид №298 : 4-(6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-3-[З-метокси-4 (морфолин-4-илметил)бензил]-2,4-диоксо-З,4-дигидрохиназолин1< 2 Н)-ил}пиперидин-1-карбальдегид №299: 4-{б-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-3-[З-метокси-4 (пиперидин-1-илметил)бензил]-2,4-диоксо-З,4-дигидрохиназолин1(2 Н)-ил [пиперидин-1-карбальдегид №3 00: 4 - [3-(4-[(3,4-дихлорбензил)окси]-3-метоксибензил}-7 фтор-6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З, 4дигидрохиназолин-1(2Н)-ил]пиперидин-1-карбальдегид №301: 2-[2-(циклопентилокси)-5-({б-[2-фтор-1 (фторметил)этокси]-1-(1-формилпиперидин-4-ил)-2,4-диоксо-1,4дигидрохиназолин-3(2Н)-ил[метил)фенокси]-Ν-этилацетамид №3 02: (23)-2-[2-(циклопентилокси)-5-({б-[2-фтор-1 (фторметил)этокси]-1-(1-формилпиперидин-4-ил)-2,4-диоксо-1,4дигидрохиназолин-3(2Н)-ил[метил)фенокси]пропановая кислота №305: 4-{б-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-3-[З-метокси-4 {[(ЗЕ)-2-оксо-1-фенилпирролидин-3-ил]окси}бензил)-2,4-диоксо3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил[пиперидин-1-карбальдегид №306: 4-(3-(4-(циклобутилметокси)-3-метоксибензил]-б-[2 фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З,4-дигидрохиназолин1(2Н)- ил]пиперидин-1-карбальдегид №307: 4—(3—[4—(бензилокси)-3-метоксибензил]-7-фтор-б-[2 фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З,4-дигидрохиназолин1(2Н)-ил[пиперидин-1-карбальдегид №308: 4-{7-фтор-б-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-3-(4 гидрокси-3-метоксибензил)-2,4-диоксо-З,4-дигидрохиназолин1(2Н)-ил[пиперидин-1-карбальдегид №309: 4-(3-(4-(циклопропилметокси)-3-метоксибензил]-7 фтор-6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2, 4-диоксо-З, 4дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1-карбальдегид №310: 4-{7-фтор-б-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-3-[3 метокси-4-(2-метилпропокси)бензил]-2, 4-диоксо-З, 4дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1-карбальдегид №311: 4-{7-фтор-б-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-3-[3 метокси-4-(1-метилэтокси)бензил]-2, 4-диоксо-З, 4- 15 023670 дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1-карбальдегид №312 : 4- [3-(4-этокси-З-метоксибензил]-7-фтор-б-[2-фтор-1· (фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З,4-дигидрохиназолин-1(2Н)ил]пиперидин-1-карбальдегид №315: 4-{7-фтор-б-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-3-{[б-(3 метоксифенил)пиридин-3-ил]метил[-2, 4-диоксо-З, 4дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1-карбальдегид №316: 4-{7-фтор-б-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-3-{ [6— <2фторфенил)пиридин-3-ил]метил}-2,4-диоксо-З,4-дигидрохиназолин1(2Н)-ил}пиперидин-1-карбальдегид №317: 4-{7-фтор-6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-3-{[6 - (4фторфенил)пиридин-3-ил]метил} -2,4-диоксо-З,4-дигидрохиназолин1(2 Н)-ил}пиперидин-1-карбальдегид №318: 4-{7-фтор-б-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-3-{[6—(4 метоксифенил)пиридин-3-ил]метил}-2,4-диоксо-З,4дигидрохиназолин-1(2 Н)-ил}пиперидин-1-карбальдегид №319: 4-{7-фтор-6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо

3-[(б-тиофен-2-илпиридин-3-ил)метил]-3,4-дигидрохиназолин1< 2 Н)-ил}пиперидин-1-карбальдегид №32 0 : 4-{3-[3-этокси-4-(тиофен-2-илметокси)бензил]-7-фтор·

6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З,4-дигидрохиназолин1{2Н)-ил}пиперидин-1-карбальдегид №321: 4-{7-фтор-б-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-3-[4-(1 метил-1Н-пиразол-3-ил)бензил]-2,4-диоксо-З,4-дигидрохиназолин1(2Н)-ил}пиперидин-1-карбальдегид №322 : 4-{7-фтор-б-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо

3-(4-пиримидин-5-илбензил]-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)ил}пиперидин-1-карбальдегид №323 : 4-{7-фтор-6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси] - 3-[(1 метил-3-тиофен-2-ил-1Н-пиразол-5-ил)метил]-2,4-диоксо-З,4дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1-карбальдегид №324 : 4-( 7-фтор-б-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-3-[3 метокси-4-(2-оксо-2-пиперидин-1-илэтокси)бензил]-2,4-диоксо3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил)пиперидин-1-карбальдегид №325: 4— [3—{4—[2—<2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил)-2 оксоэтокси]-3-метоксибензил}-7-фтор-б-[2-фтор-1- 16 023670 (фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З,4-дигидрохиназолин-1(2Н)ил]пиперидин-1-карбальдегид №326 : 4-{7-фтор-6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-3-[4-(5 метил-1,2,4-оксадиазол-З-ил)бензил]-2,4-диоксо-З, 4дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1-карбальдегид №327: 4-[3-{4 - [ (3-хлорбензил)окси]-3-метоксибензил}-Ίфтор-6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2, 4-диоксо-З, 4дигидрохиназолин-1(2Н)-ил]пиперидин-1-карбальдегид №328: 4—[3—{[6—(3,5-дихлорфенил)пиридин-3-ил]метил}-б-[2 фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З,4-дигидрохиназолин1(2Н)-ил]пиперидин-1-карбальдегид №329 : 4- ({ 7-фтор-6- [2-фтор-1- (фторметил) этокси] -1- (1 формилпиперидин-4-ил)-2,4-диоксо-1,4-дигидрохиназолин-З(2Н)ил}метил)бифенил-2-карбонитрил №330 : 4-{7-фтор-6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо

3-[4-(1Н-пиразол-1-ил)бензил]-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н) ил]пиперидин-1-карбальдегид №331: 4-{7-фтор-б-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-3-{[6-(3 фторфенил)пиридин-3-ил]метил}-2,4-диоксо-З,4-дигидрохиназолин1(2 Н)-ил(пиперидин-1-карбальдегид №332 : 3-[5-({7-фтор-б-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-1-(1 формилпиперидин-4-ил)-2,4-диоксо-1,4-дигидрохиназолин-З(2Н)ил]метил)пиридин-2-ил]бензонитрил №333: 4-[3-(3,4-диэтоксибензил)-7-фтор-6-[2-фтор-1 (фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З,4-дигидрохиназолин-1(2Н) ил]пиперидин-1-карбальдегид №334: 4-[3-{4 - [ (4-хлорбензил)окси]-3-метоксибензил]-7 фтор-б-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З, 4дигидрохиназолин-1(2Н >-ил]пиперидин-1-карбальдегид №335: 4-{7-фтор-б-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-3-[4 (морфолин-4-илметил)бензил]-2,4-диоксо-З,4-дигидрохиназолин1(2Н)-ил}пиперидин-1-карбальдегид №336: 4-{7-фтор-6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо

3-{[6-(1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил]метил}-3,4дигидрохиназолин-1(2Н)-ил(пиперидин-1-карбальдегид №337: 4-{7-фтор-б-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-3-(4

- 17 023670 морфолин-4-илбензил)-2,4-диоксо-З,4-дигидрохиназолин-1(2Н>— ил}пиперидин-1-карбальдегид №338: 4-{7-фтор-б-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-3-(3 метокси-4-пропоксибензил)-2,4-диоксо-З,4-дигидрохиназолин1 ( 2 Н)-ил)пиперидин-1-карбальдегид

N'339: 4—{3 — [4 — (1Н-бензимидазол-1-ил) бензил] -7-фтор-6- [2 фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З,4-дигидрохиназолин1(2Н)-ил}пиперидин-1-карбальдегид №340 : 5—({7-фтор-б-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-1-(1 формилпиперидин-4-ил)-2,4-диоксо-1,4-дигидрохиназолин-З(2Н)ил]метил)-2-метоксибензонитрил п°341: 3-(3, 4-диметоксибензил)-6-[2-фтор-1 (фторметил)этокси]-1-(1-формилпиперидин-4-ил)-2,4-диоксо1.2.3.4- тетрагидрохиназолин-7-карбонитрил.

№342: 4-[3-(4-бромбензил)-7-фтор-б-[2-фтор-1 (фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З,4-дигидрохиназолин-1(2Н)ил]пиперидин-1-карбальдегид №343: 4-[3-{4-[(3,4-дихлорбензил)окси]-3-(2 метоксиэтокси)бензил}-7-фтор-б-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]2.4- диоксо-З,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил]пиперидин-1карбальдегид №344: 4-{3-[4-(бензилокси)бензил]-7-фтор-б-[2-фтор-1 (фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З,4-дигидрохиназолин-1(2Н)— ил}пиперидин-1-карбальдегид №345: 4— [3—{4—[(3,4-дихлорбензил)окси]-3-этоксибензил}-7 фтор-6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З, 4дигидрохиназолин-1(2Н)-ил]пиперидин-1-карбальдегид №349: 4-[3-{4-[(3,4-дихлорбензил)окси]-3-(2 фторэтокси)бензил}-7-фтор-б-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил]пиперидин-1-карбальдегид №350: 4- [3-{4-[(2-хлор-4-фторбензил)окси]-3 метоксибензил}-7-фтор-б-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил]пиперидин-1-карбальдегид №351: 4-[3-{4-[(2,4-дихлорбензил)окси]-3-метоксибензил}-7 фтор-6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З,4дигидрохиназолин-1(2Н)-ил]пиперидин-1-карбальдегид

- 18 023670 №352: 4-(3-(4-((2-хлор-6-фторбензил)окси]-3 метоксибензил}-7-фтор-б-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил]пиперидин-1-карбальдегид №353 : 4- [3-{4-[(2,б-дихлорбензил)окси]-3-метоксибензил}-7 фтор-6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З,4дигидрохиназолин-1(2Н)-ил]пиперидин-1-карбальдегид №354: 4-(3-(4-((2-хлорбензил)окси]-3-метоксибензил}-7 фтор-6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З,4дигидрохиназолин-1(2Н)-ил]пиперидин-1-карбальдегид №355: 4-[7-фтор-3-(4-[(2-фторбензил)окси]-3 метоксибензил} -6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З,4дигидрохиназолин-1(2Н)-ил]пиперидин-1-карбальдегид №357: 2-[(3,4-дихлорбензил)окси]-5-({7-фтор-б-[2-фтор-1 (фторметил)этокси]-1-(1-формилпиперидин-4-ил)-2,4-диоксо-1,4дигидрохиназолин-3(2Н)-ил(метил)бензонитрил №358: 4-(3-(4-((3,4-дихлорфенокси)метил]-3-метоксибензил}

7-фтор-б-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З,4дигидрохиназолин-1(2Н)-ил]пиперидин-1-карбальдегид №36 0 : 4-{7-фтор-б-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2, 4-диоксо

3-[4-(2-фенилэтил)бензил]-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)ил}пиперидин-1-карбальдегид №362: 4-(3-(4-((4,5-дихлор-2-фторбензил)окси]-3 метоксибензил}-7-фтор-б-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил]пиперидин-1-карбальдегид №369: 4 —[3 — (4 —[(4-хлорфенокси)метил]-3-метоксибензил}- 7 фтор-6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З,4дигидрохиназолин-1(2Н)-ил]пиперидин-1-карбальдегид №371: 4-(3-(3-хлор-4-[(4-хлорбензил)окси]-5-этоксибензил}

7-фтор-6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З,4дигидрохиназолин-1(2Н)-ил]пиперидин-1-карбальдегид №373: 4-(3-(З-хлор-4-[(2,4-дихлорбензил)окси]-5 этоксибензил]-7-фтор-б-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил]пиперидин-1-карбальдегид №375: 4-[7-фтор-З-{4-[(4-фторбензил)окси]-3 метоксибензил}-6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З,4дигидрохиназолин-1(2Н)-ил]пиперидин-1-карбальдегид

- 19 023670 №376: 4-[3-{4-[(3,5-дихлорбензил)окси]-3-метоксибензил(-7 фтор-6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З,4дигидрохиназолин-1(2Н)-ил]пиперидин-1-карбальдегид №377: 4-[3-(4-{[4-хлор-З-(трифторметил)бензил]окси]-3 метоксибензил >-7-фтор-6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1(2 Н)-ил]пиперидин-1-карбальдегид №3 79: 4— [3—{4—[(3-хлорфенокси)метил]-3-метоксибензил}-7 фтор-6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З,4дигидрохиназолин-1(2Н)-ил]пиперидин-1-карбальдегид №380: 4-[3-(4-[(3,5-дифторбензил)окси]-3-метоксибензил}-7 фтор—6—[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З,4дигидрохиназолин-1(2 Н)-ил]пиперидин-1-карбальдегид №381: 4—{3—[4—(бензилокси)-3-метоксибензил]-7-фтор-6-[2 фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З,4-дигидрохиназолин1(2Н)-ил}пиперидин-1-карбальдегид №382: 4-[3-{4-[(З-хлор-5-фторбензил)окси]-3 метоксибензил}-7-фтор-б-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил]пиперидин-1-карбальдегид №383: 4-{7-фтор-6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-3-(3 метокси-4-{[4-(трифторметил)бензил]окси}бензил)-2,4-диоксо-З,4дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1-карбальдегид №384: 4-[3-{4-[(2,5-дихлорбензил)окси]-3-метоксибензил}-7 фтор-6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З,4дигидрохиназолин-1(2Н)-ил]пиперидин-1-карбальдегид №3 85: 4-{[4-({7-фтор-6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-1 -(1 формилпиперидин-4-ил)-2,4-диоксо-1,4-дигидрохиназолин-З(2Н)ил}метил)-2-метоксифенокси]метил}бензонитрил №3 86: 3-{[4-({7-фтор-6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-1 -(1 формилпиперидин-4-ил)-2,4-диоксо-1,4-дигидрохиназолин-З(2Н)ил(метил)-2-метоксифенокси]метил]бензонитрил №387: 4—[3—{4—[(4-хлор-2-фторбензил)окси]-3 метоксибензил}-7-фтор-б-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил]пиперидин-1-карбальдегид №388: 4—[3—{4—[1—<3,4-дихлорфенил)этокси]-3 метоксибензил}-7-фтор-б-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1(2 Н)-ил]пиперидин-1-карбальдегид

- 20 023670 №389 : 4-{7-фтор-б-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]—3—{4—[(3 — гидроксибензил)окси]-3-метоксибензил}-2,4-диоксо-З,4дигидрохиназолин-1(2Н)-ил]пиперидин-1-карбальдегид

N‘390 : 4 - [ 7-фтор-3- { 4- [ (3-фторбензил) окси] -3метоксибензил}-6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З,4дигидрохиназолин-1(2Н)-ил]пиперидин-1-карбалъдегид №391: 4— [3—{4—[(3,4-дифторбензил)окси]-3-метоксибензил}-7фтор-б-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З,4дигидрохиназолин-1(2Н)-ил]пиперидин-1-карбальдегид №392: 4—{3—[4—[(5,б-дихлор-1Н-бензимидазол-1-ил)-3метоксибензил]-7-фтор-б-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил]пиперидин-1-карбальдегид №393: 3, 4-дихлорбензолсульфонат 4-({7-фтор-б-[2-фтор-1(фторметил)этокси]-1-(1-формилпиперидин-4-ил)-2,4-диоксо-1,4дигидрохиназолин-3(2Н)-ил]метил)фенил №394: 3, 4-дихлорбензолсульфонат 4-({7-фтор-б-[2-фтор-1(фторметил)этокси]-1-(1-формилпиперидин-4-ил)-2,4-диоксо-1,4дигидрохиназолин-3(2Н)-ил(метил)-2-метоксифенил №403: 3,4-дихлор-Ы-[4-({7-фтор-б-[2-фтор-1(фторметил)этокси]-1-(1-формилпиперидин-4-ил)-2,4-диоксо-1,4дигидрохиназолин-3(2Н)-ил]метил)-2-метоксифенил]бензамид Соединения согласно изобретению могут быть получены способами, которые проиллюстрированы на схемах 1-4, представленных ниже.

В последующем тексте под уходящей группой понимают группу, которая может быть легко замещена при одновременном уходе электронной пары в результате гидролитического разрыва связи. Эта группа может быть легко заменена другой группой во время, например, реакции замещения. Таким уходящими группами могут быть, например, атомы галогена или активированная гидроксильная группа, такая как мезилат, тозилат, трифлат и т.д. Примеры уходящих групп, а также условия их получения приведены в документе Абуапсеб Огдашс Сйет1к1гу, 1. Магсй, 3^гб ЕбШоп, \УПеу 1п1егкс1епсе, с.310-316.

Под защитной группой РС понимают группу, которая подавляет реакционоспособность функциональной группы или положения в процессе химической реакции, где она (оно) может участвовать, а после отщепления защитной группы с помощью известных специалисту методов молекула восстанавливается.

Под временной защитной группой аминов или спиртов понимают те защитные группы, которые описаны в Рго1есИуе Сгоирк ίη Огдашс 8ип1йек1к, Сгеепе Т.^. е! ^и!к Р.С.М., Еб. ^Шеу 1п1егкс1епсек 1999 и в Рго1есИпд Сгоирк, Коаепкк! Р.Т, 1994, Сеогд ТЫете Уег1ад.

Можно назвать, например, временные защитные группы аминов: бензильные, карбаматные, (такие как трет-бутоксикарбонильная, отщепляемая в кислой среде, бензилоксикарбонильная, отщепляемая гидрогенолизом), временные защитные группы карбоновых кислот: сложные алкиловые эфиры (такие как метиловый или этиловый, трет-бутиловый эфиры, гидролизуемые в основной или кислотной среде) и бензиловые эфиры, удаляемые в условиях гидрогенолиза, временные защитные группы спиртов или фенолов, такие как простые эфиры тетрагидропиранила, метилоксиметила или метилэтоксиметила, третбутила и бензила, временные защитные группы карбонильных производных, такие как линейные или циклические ацетали, например, такие как 1,3-диоксан-2-ильная или 1,3-диоксолан-2-ильная группа; и можно сослаться на общие хорошо известные способы защиты, описанные в документе Рго1ес11уе Сгоирк, цитированнном выше.

В зависимости от необходимости, специалист может сам выбрать соответствующие защитные группы. Соединения формулы (I) могут включать защитные группы других функциональных групп, которые образуются в дальнейшем на одной или нескольких других стадиях.

На представленных ниже общих схемах исходные соединения и реагенты, если способ их получения не описан, доступны в продаже или описаны в литературе или могут быть получены согласно способам, которые там описаны или известны специалисту.

- 21 023670

Чистые энантиомеры соединений согласно изобретению могут быть получены из энантиомерно чистых предшественников или путем хроматографии на хиральных фазах или, если соединения содержат кислотные функции или аминогруппы, методами селективной кристаллизации диастереоизомерных солей, получаемых взаимодействием соединений (I) соответственно с хиральными аминами или кислотами.

Соединения общей формулы (I) могут быть получены согласно представленным ниже схемам 1-4. Для большей ясности, выбрана группа К4, означающая водород, р и р' означают соответственно 1 и 2, группы К₂ и К₃ находятся в положении, зафиксированном на схемах. При этом разумеется, что К₄ может иметь определения, указанные в общей формуле (I), что К₂ и К₃ могут находиться в положениях, указанных в общей формуле (I), и что р и р' могут быть такими, как определено в общей формуле (I).

Способы синтеза, описанные ниже, служат только для иллюстрации и не имеют никакого ограничительного характера. Специалист сможет без труда применить сведения, изложенные ниже, к соединениям формулы (I), в которых К, К₁, К₂, К₃, К₄, Ка, КЬ, Кс, т, п, р, р' и ц такие, как они определены в общей формуле (I).

Согласно схеме 1 соединение формулы (IV) получают реакцией восстановительного аминирования при взаимодействии соединения формулы (II), в котором К' означает (С₁-С_б) алкил, а К₂ является таким, как определено для соединения формулы (I), с соединением формулы (III) в кислотной среде и в присутствии восстановителя, такого как триацетоксиборгидрид натрия. Группа СР соединения формулы (III) представляет собой защитную группу аминофункции, которая, преимущественно, может быть третбутоксикарбонилом (Ьос). Полученное соединение формулы (IV) затем ацилируют в соответствии со способами, известными специалисту, с использованием алкилхлорформиата или арилхлорформиата и получают соединение формулы (V), в котором К означает (С1-С₆)алкил или арильную замещенную группу. Проведение реакции гидролиза в основной среде позволяет получить соединение формулы (VI), которое в результате сочетания с соединением формулы (VII), в котором К₃ является таким, как определено для соединения формулы (I), приводит к соединениям формулы (VIII). После реакции внутримолекулярной циклизации в основной среде получают производные хиназолиндиона формулы (IX). Защитную группу СР аминофункции затем отщепляют в кислотной среде, если, например, СР означает Ьосгруппу, и получают соединение формулы (Ш), которое после реакции ацилирования приводит к соединениям формулы (!Ь).

Соединения формулы (Ш) являются соединениями формулы (I) и могут служить промежуточными для получения других соединений формулы (I), таких как соединения формулы (1Ь).

Соединения формулы (I), в которых К₂ означает -ОКа, где Ка является таким, как определено для соединения формулы (I), отвечают формуле (И). Они могут быть получены из соединений формулы (X) согласно нижеследующей схеме 2. Соединения формулы (Ш), полученные в результате реакции гидрогенолиза соединений формулы (X), подвергают, например, реакции алкилирования с алкилирующим агентом формулы Ка-Х, где Ка является таким, как определено для соединения формулы (I), и X означает уходящую группу (такую, например, как атом галогена) в присутствии основания, такого как карбонат цезия (С§₂СО₃), или реакции Мицунобу (8уп1Ье818 1981, 1) со спиртом формулы Ка-ОН, где Ка является таким, как определено для соединения формулы (I), с получением соединений формулы (И).

Соединения формулы (X), а также соединения формулы (Ш) являются соединениями формулы (I) и могут служить промежуточными для получения других соединений формулы (I), таких как соединения формулы (И).

- 22 023670

Как вариант, соединения формулы (И) могут быть получены согласно способу, описанному на схеме 3.

Соединения формулы (XII) получают в результате реакции ароматического нуклеофильного замещения с использованием соединения формулы (XI), в котором К' является таким, как определено выше, и спирта формулы Ка-ОН, в котором Ка является таким, как определено для соединения формулы (I), в присутствии основания. Восстановление нитрогруппы соединений формулы (XII) приводит к соответствующим производным анилина формулы (XIII). Реакция восстановительного аминирования с помощью соединения формулы (III), в котором СР является защитной группой для аминофункций, такой как, например, Ьос, приводит к соединениям формулы (XIV). Получение соединений формулы (XV) происходит в результате реакции соединения формулы (XIV) с изоцианатом калия (ΚΝΟΟ) в кислотной среде. Реакция внутримолекулярной циклизации в основной среде позволяет получить соединения формулы (XVI). Защитную группу СР отщепляют способами, известными специалисту, с получением соединений формулы (XVII). Реакция ацилирования приводит к соединениям формулы (XVIII). И, в заключение, получают соединения формулы (Ш) либо реакцией алкилирования с производным формулы (XIX), в котором X означает уходящую группу, такую как атом галогена, в присутствии основания, такого как, например, карбонат цезия, либо согласно реакции Мицунобу с бензиловым спиртом формулы (XX). В соединениях (XIX) и (XX), К₃ является таким, как определено выше.

- 23 023670

Соединения формулы (1е) и (И), в которых К₂ означает, более конкретно, группу формулы -СН₂ИНС(О)КЬ, где КЬ определен как в соединении формулы (I), могут быть получены согласно нижеследующей схеме 4.

Разумеется, что хотя на схеме 3 группа К₂, иллюстрированная значением -О-Ка, находится в положении 6 хиназолиндионовой структуры (см., например, соединение (XVIII), возможно также присутствие второй группы К2, такой, как определено в общей формуле (I), в положении 7 той же хиназолиндионовой группы.

Восстановление нитрогруппы соединений формулы (XXI), где К'и ОР' такие, как определено выше, а группа ОР' является преимущественно Ьос-группой, приводит к соответствующим производным анилина (XXII), которые в результате реакции восстановительного аминирования, протекающей в кислотной среде и, преимущественно, в присутствии восстановительного агента, такого как триацетоксиборгидрид натрия, с соединением формулы (III), в котором ОР означает защитную для амина бензилоксикарбонильную группу, приводит к соединениям формулы (XXIII). Реакция ацилирования с алкилхлорформиатом или арилхлорформиатом, в котором К означает (С₁-С₆)алкил или замещенный арил, приводит к соединениям формулы (XXIV). Аналоги хиназолиндиона формулы (XXV) могут быть получены реакцией гидролиза в основной среде, затем реакцией сочетания с соединением формулы (VII), где К₃ такой, как определен для соединения формулы (I), с последующей реакцией внутримолекулярной циклизации в основной среде. Затем группу ОР'(предпочтительно Ьос) отщепляют в кислотной среде с получением соединений формулы (XXVI), которые в результате ацилирования приводят к соединениям формулы (XXVII), в которых КЬ такой, как определено для соединения формулы (I). Защитную группу ОР формулы (XXVII) отщепляют путем гидрогенолиза и получают соединения формулы (Ш). И, в заключение, соединения формулы (ГГ) получают ацилированием соединений формулы (Ш).

Схема 4

Понятно, что специалист сможет выбрать сам, используя свои знания и литературные данные, другие подходящие защитные группы, позволяющие ввести все группы, описанные в общей формуле (I).

Когда соединение формулы (I) включает мостиковый цикл, то оно может быть получено любым из способов синтеза, описанных выше.

Следующие условия осуществления и примеры описывают получение некоторых соединений согласно изобретению. Эти условия осуществления и примеры не являются ограничивающими и служат только для иллюстрации изобретения.

В условиях осуществления и примерах, представленных ниже:

масс-спектры получены на квадрупольном масс-спектрометре модели Р1а1Гогш ЬСХ (^ΑΤΕΚδ) или модели ΖΟ 4000 (\νΑΤΕΡ.δ) метод ионизации: электроспрей, положительные ионы;

ЯМР-спектры (ядерный магнитный резонанс) получены на спектрометре с преобразованием Фурье (ВКИКЕК) при температуре 300К (обменивающиеся протоны не регистрировали);

- 24 023670 с = синглет, д = дублет, м = мультиплет, с. шир. = широкий сигнал т = триплет, к = квадруплет,

ДМСО-ά,·, = дейтерированный диметилсульфоксид

СЭС1₃ = дейтерированный хлороформ;

Смеси растворителей указаны в объемных соотношениях.

Спектры ЯМР и масс-спектры подтверждают структуры соединений, полученных в примерах, описанных ниже.

В следующих ниже примерах использована следующая абревиатура:

АЦН: ацетонитрил

ΛοΘΕί: этилацетат

АсОН: уксусная кислота

ΌΒυ: 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен

ДХМ: дихлорметан

ДХЭ: 1,2-дихлорэтан

ΌΙΑΌ: диизопропилазодикарбоксилат

ΌΙΕΑ: диизопропиламин

ДМФ: Ν,Ν-диметилформамид

ΕίΟΗ: этанол

ΗΒΤυ: гексафторфосфат О-(бензотриазол-1-ил)-К,К,№,№-тетраметилурония

1ВСР: изобутилхлорформиат

МеОН: метанол

ЯаВН(ОЛс)₃: триацетоксиборгидрид натрия

КТ: комнатная температура мин: минута

ТГФ: тетрагидрофуран

ΝΕί₃: триэтиламин

ТЕЛ: трифторуксусная кислота

Примеры

Следующие примеры описывают получение некоторых соединений согласно изобретению. Эти примеры не являются ограничивающими и служат только для иллюстрации настоящего изобретения. Номера соединений, полученных согласно примерам, соответствуют тем же номерам, указанным в представленной ниже таблице, которая иллюстрирует химическую структуру и физические характеристики некоторых соединений согласно изобретению.

Пример 1. Соединение №6.

Получение {[3-(3,4-диметоксибензил)-1-(1-формилпиперидин-4-ил)-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-6-ил]окси}ацетонитрила

Пример 1.1. 1,1 -Диметилэтил-4-{[4-(бензилокси)-2-(метоксикарбонил)фенил] амино}пиперидин-1 карбоксилат

Подвергают микроволновому облучению (Вю1аде ΙηίΙίαΙοτ 8ί.χΙν) в течение 20 мин при 110°С смесь 2 г метил-2-амино-5-(бензилокси)бензоата, 3,1 г 1,1-диметилэтил-4-оксипиперидин-1-карбоксилата и 3,29 г ПаВН(ОЛс)₃ в 10 мг АсОН. Повторно осуществляют ту же реакцию с 2 другими партиями, содержащими 2 г метил-2-амино-5-(бензилокси)бензоата. Соединяют 3 реакционные среды. Обрабатывают с помощью АсОЕ1. Промывают органический слой водой, насыщенным раствором ЯН₄С1, насыщенным раствором ЯаНСО₃, сушат над №ь8О₄. фильтруют и выпаривают растворитель при пониженном давлении. Остаток подвергают хроматографии на силикагеле, элюируя смесью АсОЕБгептан от (5/95 об/об) до (30/70 об/об), и получают 10,2 г целевого продукта.

- 25 023670

Стадия 1.2. 1,1-Диметилэтил-4-{[4-(бензилокси)-2-(метоксикарбонил)фенил][(2-метилпропокси) карбонил] амино} пиперидин-1 -карбоксилат

Подвергают микроволновому облучению в течение 30 мин при 80°С смесь 2 г 1,1-диметилэтил-4{[4-(бензилокси)-2-(метоксикарбонил)фенил]амино}пиперидин-1-карбоксилата, полученного на стадии 1.1, 0,87 мл ЭШЛ, 1,78 мл ШСТ, 1 г Να0ΙΙ в 10 мл ДХЭ. Повторно осуществляют ту же реакцию с 4 другими партиями, содержащими 2 г 1,1-диметилэтил-4-{[4-(бензилокси)-2-(метоксикарбонил)фенил] амино}пиперидин-1-карбоксилата. Соединяют 5 реакционных сред. Обрабатывают при помощи Ас0ББ фильтруют и выпаривают фильтрат при пониженном давлении. Подвергают хроматографии остаток на силикагеле, элюируя смесью ΑсΟΕΐ/гептан от (10/90 об/ об) до (50/50 об/об), и получают 9,3 г целевого продукта.

Стадия 1.3. Натриевая соль 5-(бензоил)-2-({1-[(1,1-диметилэтокси)карбонил]пиперидин-4-ил}[(2метилпропокси)карбонил] амино)бензойной кислоты

Нагревают 3 ч при 100°С смесь 9,3 г 1,1-диметилэтил-4-{[4-(бензилокси)-2-(метоксикарбонил)фенил][(2-метилпропокси)карбонил]амино}пиперидин-1-карбоксилата, полученного на стадии 1.2, 34,4 мл 2н. №0Н в 57 мл МеОН. Выпаривают раствор при пониженном давлении и добавляют ДХМ. Сушат над №2804, фильтруют и выпаривают растворитель при пониженном давлении с получением 8,7 г целевого продукта.

Стадия 1.4. 1,1 -Диметилэтил-4- [ {4-(бензилокси)-2- [(3,4-диметоксибензил)карбамоил] фенил} (изобутоксикарбонил)амино] пиперидин-1 -карбоксилат

Перемешивают 15 мин при КТ смесь 6 г натриевой соли 5-(бензоилокси)-2-({1-[(1,1-диметилэтокси) карбонил]пиперидин-4-ил}[(2-метилпропокси)карбонил]амино)бензойной кислоты, полученной на стадии 1.3, 4,42 г ΏΣΕΑ в 250 мл ДМФ. Добавляют 6,48 г НВТи и перемешивают в течение 30 мин. Прибавляют 2,48 г вератриламина и перемешивают реакционную смесь в течение 48 ч. Выпаривают при пониженном давлении, обрабатывают остаток при помощи Ас0ББ промывают насыщенным раствором ΝΗ4^, затем насыщенным раствором №НС0э, сушат над Να₂8Ο|. фильтруют и выпаривают растворитель при пониженном давлении. Подвергают хроматографии остаток на силикагеле, элюируя смесью Ас0ББгептан от (20/80 об/об) до (60/40 об/об), и получают 7,5 г целевого продукта.

Стадия 1.5. 1,1-Диметилэтил-4-[6(бензилокси)-3-(3,4-диметоксибензил)-2,4-диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1 (2Н)-ил] пиперидин-1 -карбоксилат

Подвергают микроволновому облучению в течение 30 мин при 110°С смесь 2,5 г 1,1-диметилэтил4-[{4-(бензилокси)-2-[(3,4-диметоксибензил)карбамоил] фенил}(изобутоксикарбонил)амино]пиперидин1-карбоксилата, полученного на стадии 1.4, 7,4 г Να0ΙΙ в 18,5 мл ДХЭ. Повторно осуществляют ту же реакцию с 2 другими партиями, содержащими 2,5 г 1,1-диметилэтил-4-[{4-(бензилокси)-2-[(3,4диметоксибензил)карбамоил]фенил}(изобутоксикарбонил)-амино]пиперидин-1-карбоксилата. Соединя- 26 023670 ют 3 реакционные среды. Обрабатывают ДХМ, промывают водой, сушат над Ν;·ι₂δΟ.·|. фильтруют и выпаривают растворитель при пониженном давлении с получением 6,6 г целевого продукта.

Стадия 1.6. 6-(Бензилокси)-3-(3,4-диметоксибензил)-1-пиперидин-4-илхиназолин-2,4(1Н,3Н)-дион

Перемешивают в течение 2 ч при КТ смесь 3,5 г 1,1-диметилэтил-4-[6(бензилокси)-3-(3,4-диметоксибензил)-2,4-диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил]пиперидин-1-карбоксилата, полученного на стадии 1.5, и 2 5 мл ТТЛ в 50 мл ДХМ. Нейтрализуют при помощи К₂СО₃. Фильтруют, выпаривают фильтрат при пониженном давлении. Обрабатывают ДХМ, промывают насыщенным раствором NаНСΟ₃, затем 8%-ым раствором ΝαΟΗ. Сушат над Ν;·ι₂δΟ₄, фильтруют и выпаривают растворитель при пониженном давлении с получением 2,67 г целевого продукта.

Стадия 1.7. 4-[6-(Бензилокси)-3-(3,4-диметоксибензил)-2,4-диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил] пиперидин-1 -карбальдегид

Подвергают микроволновому облучению в течение 1 ч при 140°С смесь 0,6 г 6-(бензилокси)-3-(3,4диметоксибензил)-1-пиперидин-4-илхиназолин-2,4(1Н,3Н)-диона, полученного на стадии 1.6, 0,113 г формиата аммония в 5 мл АЦН. Фильтруют, выпаривают фильтрат при пониженном давлении и получают 0,62 г целевого продукта.

Стадия 1.8. Соединение №5.

4-[3-(3,4-Диметоксибензил)-6-гидрокси-2,4-диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил]пиперидин-1карбальдегид

Подвергают микроволновому облучению в течение 2 ч при 80°С смесь 0,618 г 4-[6-(бензилокси)-3(3,4-диметоксибензил)-2,4-диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил]пиперидин-1 -карбальдегида, полученного на стадии 1.7, 0,44 г формиата аммония и 0,124 г РД/С (10%) в 10 мл ЕЮН, предварительно продутого азотом. Фильтруют, выпаривают при пониженном давлении и получают 0,513 г целевого продукта.

Стадия 1.9. Соединение №6.

{[3-(3,4-Диметоксибензил)-1-(1-формилпиперидин-4-ил)-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-6ил]окси}ацетонитрил

Перемешивают при КТ в течение 15 мин 0,17 г 4-[3-(3,4-диметоксибензил)-6-гидрокси-2,4-диоксо3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил]пиперидин-1-карбальдегида, полученного на стадии 1.8, 0,25 г С8₂СО₃ в 3 мл ДМФ. Прибавляют 0,056 г бромацетонитрила и затем подвергают реакционную смесь микроволновому облучению в течение 15 мин при 100°С. Фильтруют, выпаривают при пониженном давлении. Подвергают хроматографии остаток на силикагеле, элюируя смесью МеОН/ДХМ от (1/99 об/об) до (4/96 об/об), и получают 0,112 г целевого продукта.

Пример 2. Соединение №3.

Получение {[1-(1 -ацетилпиперидин-4-ил)-3 -(3,4-диметоксибензил)-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-6-ил]окси}ацетонитрила

- 27 023670

Сдадия 2.1. 1-(1-Ацетилпиперидин-4-ил)-6-(бензилокси)-3-(3,4-диметоксибензил)хиназолин-2,4 (1Н,3Н)-дион

Прибавляют 0,14 г ацетилхлорида к смеси 0,6 г 6-(бензилокси)-3-(3,4-диметоксибензил)-1пиперидин-4-илхиназолин-2, 4 (1Н,3Н)-диона, полученного на стадии 1.6, 0,24 г ΝΕΐ₃ в 10 мл ДХМ, охлажденного до 0°С. Перемешивают при КТ в течение всей ночи. Промывают 2 раза насыщенным раствором ΝΗ₄01, фильтруют, затем фильтрат выпаривают при пониженном давлении с получением 0,64 г целевого продукта.

Стадия 2.2. Соединение №2. 1-(1-Ацетилпиперидин-4-ил)-3(3,4-диметоксибензил)-6-гидроксихиназолин-2,4( 1 Н,3Н)-дион

Подвергают микроволновому облучению в течение 2 ч при 80°С смесь 0,64 г 1-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-6-(бензилокси)-3-(3,4-диметоксибензил)хиназолин-2,4(1Н,3Н)-диона, полученного на стадии 2.1, 0,44 г формиата аммония и 0,125 г г Рй/С (10%) в 10 мл ΕΐΟΗ, предварительно продутого азотом. Фильтруют, выпаривают фильтрат при пониженном давлении и получают 0,48 г целевого продукта.

Стадия 2.3. Соединение №3.

{[1-(1 -Ацетилпиперидин-4-ил)-3-(3,4-диметоксибензил)-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-6ил] окси}ацетонитрил

Перемешивают при КТ в течение 15 мин 0,12 г 1-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-3-(3,4диметоксибензил)-6-гидроксихиназолин-2,4(1Н,3Н)-диона, полученного на стадии 2.2, 0,172 г С8₂СО₃ в 3 мл ДМФ. Прибавляют 0,038 г бромацетонитрила и затем подвергают реакционную смесь микроволновому облучению в течение 15 мин при 100°С. Фильтруют, выпаривают при пониженном давлении. Подвергают хроматографии остаток на силикагеле, элюируя смесью МеОН/ДХМ от (1/99, об/об) до (4/96, об/об), и получают 0,094 г целевого продукта.

Пример 3. Соединение №34.

Получение 4-[3-(4-хлорбензил)-6-(2,2-дифторэтокси)-2,4-диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил] пиперидин-1 -карбальдегида

Стадия 3.1. Метил-5-(2,2-дифторэтокси)-2-нитробензоат

Р о

Прибавляют 8,53 г 2,2-дифторэтанола к раствору 17,31 г метил-5-фтор-2-нитробензоата, 9,64 г Νο1₃, 32,71 г 2,8,9-триизобутил-2,5,8,9-тетрааза-1-фосфабицикло[3.3.3]ундекана в 250 мл безводной ТРА. Перемешивают 30 мин при КТ. Выпаривают растворитель при пониженном давлении. Добавляют воду и экстрагируют при помощи АсОЕТ Промывают 1н. водным раствором НС1, водой, затем насыщенным

- 28 023670 раствором ЫаС1. Сушат над М§§0₄, фильтруют и испаряют растворитель при пониженном давлении с получением 21 г целевого продукта.

Стадия 3.2. Метил-2-амино-5(2,2-дифторэтокси)бензоат

Перемешивают в атмосфере водорода в течение 24 ч при КТ 21 г метил-5-(2,2-дифторэтокси)-2нитробензоата, полученного на стадии 3.1, и 1 г Ρά/С (10%) в смеси 300 мл Лс0Е1. 50 мл ЕЮН и 5 мл АсОН. Фильтруют, выпаривают при пониженном давлении и получают 18,6 г целевого продукта.

Стадия 3.3. 1,1-Диметилэтил-4-{[4-(2,2-дифторэтокси)-2-(метоксикарбонил)фенил]амино} пиперидин- 1 -карбоксилат

Нагревают при 90°С в течение 10 мин смесь 4 г метил-2 амино-5-(2,2-дифторэотокси)бензоата, полученного на стадии 3.2, 6,88 г 1,1-диметилэтил-4-оксопиперидин-1-карбоксилата в 15 мл АсОН. Охлаждают до комнатной температуры и добавляют 7,3 г ЫаВН(0Ас)₃. Перемешивают при комнатной температуре в течение 12 ч. Экстрагируют при помощи Ас0Е1, промывают насыщенным раствором К₂С0₃, затем водой. Сушат над М§§0₄, фильтруют и выпаривают при пониженном давлении с получением 6,63 г целевого продукта.

Стадия 3.4. 1,1-Диметилэтил-4-{карбамоил[4-(2,2-дифторэтокси)-2-(метоксикарбонил)фенил] амино}пиперидин-1 -карбоксилат

Прибавляют 1,95 г изоцианата калия, растворенного в 4 мл воды, к раствору 1,1-диметилэтил-4-{[4(2,2-дифторэтокси)-2-(метоксикарбонил)фенил]амино}пиперидин-1-карбоксилата (6,63 г), полученного на стадии 3.3, в 40 мл АсОН. Перемешивают 12 ч при КТ. Экстрагируют при помощи Ас0Е1, промывают насыщенным раствором К₂С0₃, затем водой. Сушат над М§§0₄, фильтруют, выпаривают при пониженном давлении и получают 6,95 г целевого продукта.

Стадия 3.5. 1,1-Диметилэтил-4-[6-(2,2-дифторэтокси)-2,4-диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил] пиперидин-1 -карбоксилат

Подвергают микроволновому облучению при 130°С в течение 30 мин 2,5 г 1,1-диметилэтил-4{карбамоил[4-(2,2-дифторэтокси)-2-(метоксикарбонил)фенил]амино}пиперидин-1-карбоксилата, полученного на стадии 3.4, растворенного в смеси 10 мл диоксана и 5 мл 1н. водного раствора Ыа0Н. Экстрагируют при помощи Ас0Е1, нейтрализуют 1н. водным раствором НС1, промывают водой, сушат над М§§0₄, фильтруют, выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток растирают в смеси Ас0Е1/пентан и получают целевой продукт. Воспроизводят ту же самую реакцию с 2 другими партиями, содержащими 2,5 г 1,1-диметилэтил-4-{карбамоил[4-(2,2-дифторэтокси)-2-(метоксикарбонил)фенил] амино}пиперидин-1-карбоксилата, полученного на стадии 3.4, и получают в сумме 5,63 г целевого продукта.

Стадия 3.6. 6-(2,2-Дифторэтокси)-1-пиперидин-4-илхиназолин-2,4(1Н,3Н)-дион

Перемешивают в течение 2 ч при КТ раствор 5,63 г 1,1-диметилэтил-4-[6-(2,2-дифторэтокси)-2,4диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил]пиперидин-1-карбоксилата, полученного на стадии 3.5, в 70 мл

- 29 023670 муравьиной кислоты. Испаряют растворитель при пониженном давлении и получают 6,13 г целевого продукта в форме соли муравьиной кислоты.

Стадия 3.7. 4-[6-(2,2-Дифторэтокси)-2,4-доксо-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил]пиперидин-1-карбальдегид

Р с

Подвергают микроволновому облучению в течение 1 ч при 140°С смесь 6,13 г 6-(2,2дифторэтокси)-1-пиперидин-4-илхиназолин-2,4(1Н,3Н)-диона, полученного на стадии 3.6, 3,12 г формиата аммония в 28 мл АЦН и 28 мл диоксана. Выливают реакционную смесь в воду. Фильтруют, промывают осадок водой, затем эфиром и получают 4,47 г целевого продукта.

Стадия 3.8. Соединение №34.

4-[3-(4-Хлорбензил)-6-(2,2-дифторэтокси)-2,4-диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил]пиперидин-1карбальдегид

Перемешивают при КТ в течение 1 ч смесь 0,15 г 4-[6-(2,2-дифторэтокси)-2,4-доксо-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил]пиперидин-1-карбальдегида, полученного на стадии 3.7, 0,096 г 1-(бромметил)-4хлорбензола и 0,3 г С§₂СО₃ в 3 мл ДМФ. Прибавляют АсОЕ1. и промывают водой, затем насыщенным раствором ИаС1. Сушат над Мд§О₄, фильтруют и испаряют растворитель при пониженном давлении. Подвергают хроматографии остаток на силикагеле, элюируя АсОЕ1, и получают 0,116 г целевого продукта.

Пример 4. Соединение №49.

Получение 4-{3-[3-(циклопентилокси)-4-метоксибензил]-6-(2,2-дифторэтокси)-2,4-диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1 (2Н) -ил}пиперидин-1-карбальдегида

Прибавляют 0,172 г к раствору 0,15 г 4-[6-(2,2-дифторэтокси)-2,4-доксо-3,4дигидрохиназолин-1(2Н)-ил]пиперидин-1-карбальдегида, полученного на стадии 3.7, 0,142 г [4-(циклопентилокси)-3-метоксифенил]метанола и 0,223 г РРЬ₃ в 3 мл безводного ТГФ. Перемешивают 12 ч при КТ, затем 1 ч при 60°С. Выпаривают при пониженном давлении и очищают остаток на силикагеле, элюируя при помощи АсОЕ1, с получением 0,083 г целевого продукта.

Пример 5. Соединение №20.

Получение Ν-{ [3 -(3,4-диметоксибензил)-1 -(1 -формилпиперидин-4-ил)-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-6 -ил] метил } ацетамида

Стадия 5.1. Метил-2 -амино-5 -({[(1,1 -диметилэтокси)карбонил] амино}метил)бензоат

Подвергают микроволновому облучению в течение 5 мин при 120°С смесь 0,273 г метил-5-{[(третбутоксикарбонил)амино]метил}-2-нитробензоата, 0,166 г формиата аммония и 0,094 г Рб/С (10%) в 10 мл ЕЮН, предварительно продутого азотом. Фильтруют, выпаривают фильтрат при пониженном давлении. Подвергают хроматографии остаток на силикагеле, элюируя смесью АсОЕ1/гептан от (5/95, об/об) до (30/70, об/об), и получают 0,2 г целевого продукта.

Стадия 5.2. Бензил-4-{ [4-({[(1,1 -диметилэтокси)карбонил]амино}метил)-2-(метоксикарбонил)фе- 30 023670 нил] амино } пиперидин-1 -карбоксилат

Прибавляют по каплям при КТ раствор 1,66 г бензил-4-оксопиперидин-1-карбоксилата и 1 г метил2-амино-5-({[(1,1-диметилэтокси)карбонил]амино}метил)бензоата, полученного на стадии 5.1, в 20 мл ДХМ к суспензии 2,04 г ЫаВН(ОАс)₃ в смеси 20 мл ДХМ и 0,41 мл АсОН. Перемешивают в течение 15 часов при КТ, затем снова прибавляют 2,04 г ЫаВН(ОАс)₃. После перемешивания в течение 6 ч прибавляют 1,66 г бензил-4-оксопиперидин-1-карбоксилата и перемешивают 48 ч при КТ. Прибавляют насыщенный раствор ЫаНСО₃, экстрагируют при помощи ДХМ. Органический слой промывают насыщенным раствором ЫаНСО₃, 2 раза насыщенным раствором ЫН₄С1. Сушат над Ыа₂8О₄, фильтруют и выпаривают фильтрат при пониженном давлении. Подвергают хроматографии остаток на силикагеле, элюируя смесью АсОЕСгептан от (5/95, об/об) до (40/60, об/об), и получают 1,6 г целевого продукта.

Стадия 5.3. Бензил-4-{ [4-({[(1,1 -диметилэтокси)карбонил] амино}метил)-2-(метоксикарбонил)фенил](этоксикарбонил)амино}пиперидин-1-карбоксилат

Прибавляют 2,08 г ΌΙΕΑ, 1,745 г этилхлорформиата к раствору 1,6 г бензил-4-{[4-({[(1,1диметилэтокси)карбонил]амино}метил)-2-(метоксикарбонил)фенил]амино}пиперидин-1-карбоксилата, полученного на стадии 5.2, в 11 мл ДХМ. Перемешивают при КТ в течение 4 суток. Выпаривают при пониженном давлении. Обрабатывают остаток 10 мл пиридина (10 мл) и добавляют 0,7 г этилхлорформиата. Перемешивают 4 ч при КТ. Выпаривают при пониженном давлении. Подвергают хроматографии остаток на силикагеле, элюируя смесью АсОЕСгептан от (10/90, об/об) до (30/70, об/об) и получают 0,875 г целевого продукта.

Стадия 5.4. Бензил-4-[3-(3,4-диметоксибензил)-6-({[(1,1-диметилэтокси)карбонил]амино}метил)2,4-диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1 (2Н)-ил]пиперидин-1 -карбоксилат

Перемешивают 15 ч при КТ смесь 0,165 г бензил-4-{[4-({[(1,1-диметилэтокси)карбонил]амино}метил)-2-(метоксикарбонил)фенил] (этоксикарбонил)амино }пиперидин-1 -карбоксилата, полученного на стадии 5.3, 0,028 г МОН в 5 мл ТГФ/Н2О (70/30). Затем подвергают микроволновой обработке в течение 1 ч при 100°С. Фильтруют и выпаривают фильтрат при пониженном давлении. Обрабатывают остаток 5 мл ДМФ. Добавляют 0,108 г 1ЛЕА и перемешивают 10 минут при КТ. Прибавляют 0,159 г НВТИ и перемешивают 30 мин при КТ. Затем прибавляют 0,061 г вератриламина и перемешивают 1 ч при КТ. Добавляют 0,5 мл ΌΒυ и перемешивают 48 часов при КТ. Выпаривают при пониженном давлении, обрабатывают остаток при помощи АсОЕТ Промывают 3 раза насыщенным раствором N11,|С1 и 2 раза водой. Сушат над Ыа₂8О₄, фильтруют, выпаривают фильтрат при пониженном давлении. Подвергают хроматографии остаток на силикагеле, элюируя смесью АсОЕСДХМ (от (10/90, об/об) до (20/80, об/об) и получают 0,104 г целевого продукта.

Стадия 5.5. Бензил-4- [6-(аминометил)-3-(3,4-диметоксибензил)-2,4-диоксо-3,4-дигидрохиназолин1(2Н)-ил]пиперидин-1-карбоксилат

- 31 023670

Перемешивают 2 ч при КТ раствор 0,102 г бензил-4-[3-(3,4-диметоксибензил)-6-({[(1,1-диметилэтокси)карбонил]амино}метил)-2,4-диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил]пиперидин-1-карбоксилата, полученного на стадии 5.4, и 0,5 мл ТРА в 9,5 мл ДХМ. Прибавляют насыщенный раствор №НСО₃. Сушат органический слой над Ыа₂8О₄, фильтруют, выпаривают фильтрат при пониженном давлении и получают 0,09 г целевого продукта.

Стадия 5.6. Бензил-4-{6-[(ацетиламино)метил]-3-(3,4-диметоксибензил)-2,4-диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1 -карбоксилат

Прибавляют 0,049 г уксусного ангидрида к раствору 0,09 г бензил-4-[6-(аминометил)-3-(3,4диметоксибензил)-2,4-диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил]пиперидин-1-карбоксилата, полученного на стадии 5.5, 0,0 9 мл Νβΐ₃ в 3 мл ДХМ и перемешивают 1 ч при КТ. Прибавляют ДХМ и промывают насыщенным раствором ΝΗ₄Ο. затем 1н. раствором НС1, 2н. ΝαΟΗ, затем водой. Сушат органический слой над №₂8О₄, фильтруют, выпаривают фильтрат при пониженном давлении и получают 0,104 г целевого продукта.

Стадия 5.7. Ν-{ [3-(3,4-диметоксибензил)-2,4-диоксо-1-пиперидин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-6 -ил] метил } ацетамид

Подвергают микроволновому облучению при 80°С в течение 30 мин смесь 0,1 г бензил-4-{6[(ацетиламино)метил] -3 -(3,4-диметоксибензил)-2,4-диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин1-карбоксилата, полученного на стадии 5.6, 0,016 г формиата аммония и 0,018 г Ρά/С (10%) в 2 мл ЕЮН, предварительно продутого азотом. Фильтруют, выпаривают фильтрат при пониженном давлении и получают 0,077 г целевого продукта.

Стадия 5.8. Соединение №20.

^{[3-(3,4-Диметоксибензил)-1-(1-формилпиперидин-4-ил)-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-6 -ил] метил } ацетамид

Подвергают микроволновому облучению при 140°С в течение 1 ч смесь 0,070 г Ν-{[3-(3,4диметоксибензил)-2,4-диоксо-1-пиперидин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-6-ил]метил}ацетамида, полученного на стадии 5.7, 0,028 г формиата аммония в 2 мл АЦН. Фильтруют, выпаривают фильтрат при пониженном давлении. Подвергают хроматографии остаток на силикагеле, элюируя смесью МеОН/ДХМ от (0,5/99,5, об/об) до (7/93, об/об) и получают 0,035 целевого продукта.

Следующая таблица иллюстрирует химическую структуру и физические характеристики соединений общей формулы (I) согласно изобретению, а также некоторых из их промежуточных соединений (в частности, соединения 32, 55, 120 и 257).

- 32 023670

- 33 023670

- 34 023670

- 35 023670

- 36 023670

- 37 023670

- 38 023670

- 39 023670

34		ΗγΟ		4-[3-(4-хлорбензил)-6-(2,2-	ЯМР (500 МГц, ДМСО-
			дифторэтокси)-2, 4-диоксо-З, 4-	бб) δ м.д	. 1,72-1,83 (м,
		Λ		дигидрохиназолин-1(2Η) -	2Н) 2,32	-2,44 (м, 1Н)
		ψ		ил]пиперидин-1-карбальдегид	2,45-2,53	(м, 1Н) 2,80
		ΓΎ^ΝΎ°	Γτ^α		(дт, 1Н) 1Н) 3,80	3,25-3,30 (дт, (д, 1 Н) 4,30
	р	ο	Μ		(д,1 Н) 4,44 (тд, 2Н) 4,78 (шир.с, 1Н) 5,09
					(с, 2Н)	6,42 (тт, 1Н)
					7,32-7,40	(м, 4Н) 7,48
					(дд, 1Н)	7,61 (Д, 1Н)
					7,81 (д,	1Н) 8,03 (с,
					1Н)
35		ΗγΟ		метил-4-{[6-(2,2-дифторэтокси)- 1-(1-формилпиперидин-4-ил)-2,4-	¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-сЦ) δ м.д. 1,78 (дд, 1Н)
		γ^νί		диоксо-1,4-дигидрохиназолин-	2,33-2,42	(м, 1Н) 2,44-
			ο	3(2Н)-ил]метил]бензоат	2,52 (м,	1Н) 2,80 (дт,
	_ г			1Н) 3,26 (Ьга, ίη)	(дт, 1Н) 3,79 3,84 (с, ЗН)
					4,30 (Ьг<3	, 1Н) 4,45 (тд,
	Г	Ο			2Н) 4,79	(шир.с, 1Н)
					5,18 (с,	2 Н) 6,42 (тт,
					1Н) 7,43	(д, 2Н) 7,49
					(дд, 1Н)	7,62 (д, 1Н)

					7,83 (д,	1Н) 7,91 (д,
					2Н) 8,02	(с, 1Н)
36		ΗγΟ Λ		4-{[б- (2,2-дифторэтокси)-1-(1-	ЯМР (500 МГц, ДМСО-сЦ)
			формилпиперидин-4-ил)-2,4-	δ м.д.	1,79 (ДД, 2Н)
			диоксо-1,4-дигидрохиназолин-	2,38 (квд, 1Н) 2,49
			0 ΥΌΗ	3(2Н)-ил]метил)бензойная кислота	(квд, 1Н)	2,80 (дт, 1Н)
				3,26 (дт, 1Н) 4,31	1Н) 3,79 (д, (д, 1Н) 4,45
	Р	0			(тд, 2Н) 1Н) 5,17	4,79 (шир.с, (с, 2Н) 6,42
					(тт, 1Н)	7,40 (д, 2Н)
					7,49 (дд,	1Н) 7,62 (д,
					1Н) 7,83	(д, 1Н) 7,88
					(Д, 2Н)	8,02 (с, 1Н)
					12,94 (шир.с, 1Н)
37				4-{[6- (2,2-дифторэтокси) -1-(1-	^ТН ЯМР (500 МГц, дмсо-а₆)
			формилпиперидин-4-ил)-2, 4-	δ м.д. 1,	72-1,82 (м, 2Н)
		Г Ί		диоксо-1,4-дигидрохиназолин-	2,32-2,42	(м, 1Н) 2,44-
		τ ί	)	3(2Н)-ил]метил)-Ν-(2-	2,54 (м,	1Н) 2,75-2,83
		сХ<? Ο		метоксиэтил)бензамид	(м, 1Н)	3,21-3,29 (м,
	р		4Н) 3,37-3,45 (м, 4Н) 3,77 (шир.д, 1Н) 4,29
				(шир.д,	1Н) 4,44 (тд,
					2Н) 4,78	(шир.с, 1Н)

5,14	(С,	2Н)	6,41	(тт,
1Н)	7,35	(м,	2Н)	7,48
(ДД,	1Н)	7, 61	<д.	1Н)
7,77	(м,	2Н)	7,81	(Д-
1Н)	8,01	(с,	1Н)	8,47
(т,	1Н)

4-(3-(3, 4-диметоксибензил)-6метил-2,4-диоксо-З,4дигидрохиназолин-1(2Н)ил]пиперидин-1-карбальдегид ^ТН ЯМР (500 МГц, ДМСО-бб) δ м.д. 1,76 (дд, 2Н) 2,37 (с, ЗН) 2,39-2,42 (м, 1Н> 2,50-2,54 (м,

1Н) 2,77-2,82 (м, 1Н)

3,19-3,30 (м, 1Н) 3,70 (с, 6Н) 3,79 (д, 1Н)

4,30 (д, 1Н> 4,76 (шир.с, 1Н) 5,02 (с, 2Н)

6,82 (дд, 1Н) 6,85 (д,

1Н) 6,97 (д, 1Н) 7,60 (дд, 1Н) 7,71 (д, 1Н)

7,89 (с, 1Н) 8,03 (с,

1Н)

- 40 023670

- 41 023670

3-(3,4-диметоксибензил)-2,4диоксо-1-пирролидин-3-ил1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-6карбонитрил

ЗН) 4,42	(тд,	2Н)	4,45
(шир.с,	0, 5Н)	5,04
(шир.с, 2Н) 5,	21 (шир.с,
0,5Н) 6,	40	(тт,	1Н)
6,78-6,83	(м,	1Н)	6, 86
<Д, 1Н>	6,98	(с,	1Н)
7,38-7,48	(м,	1Н)	7,59
(шир. с,	1Н)	7,64-	-7,74
(м, 1Н)	8,08 (шир.с,
0,5Н) 8,12	: (с,	0, 5Н)

¹Н ЯмГ(600 МГц, ДМСО-сЦ) δ м.д. 1,96-2,09 (м, 2Н)

2,78-	-2,84	(м,	1Н)	3, 05-
3,12	(м,	2Н)	3, 18	-3,27
(м,	1Н)	3,70	(с,	ЗН)
3,71	(с,	ЗН)	5,04	(с,
2Н)	5, 47·	-5,53	(м,	1Н)
6,83	(ШИ]	р.с,	2Н)	6,99
(с,	1Н)	8,15	(ДД/	1Н}
8,20	(Д/	1Н)	8,47	(Д,
1Н)

			1,4Н) 5,04 (с, 2Н) 5,42- 5,49 (м, 0,4Н) 5,50-5,56 (м, 0,6Н) 6,86 (с, 2Н) 6,99 (с, 1Н) 7,85 (д, 0,6Н) 7,90 (д, 0,4Н) 8,15-8,22 (м, 2Н) 8,45 (с, 1Н)
47	НуО рг^мГ° Πί°' р о	4-[6-(2,2-дифторэтокси)-3-(3-(3- гидроксипропокси)-4- метоксибензил]-2,4-диоксо-З,4- дигидрохиназолин-1(2Н)- ил]пиперидин-1-карбальдегид	*Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-сЦ) δ м.д. 1,72-1,79 (м, 2Н) 1,82 (кв, 2Н) 2,36-2,44 (м, 1Н) 2,49-2,55 (м, 1Н) 2,78 (тд, 1Н) 3,25 (тд, 1Н) 3,51-3,54 (м, 2Н) 3,70 (с, ЗН) 3,763,80 (м, 1Н) 3,95 (т, 2Н) 4,28-4,32 (м, 1Н) 4,41 (тд, 2Н) 4,47 (т, 1Н) 4,75 (с, 1Н) 5,01 (с, 2Н) 6,39 (тт, 1Н) 6,81-6,86 (м, 2Н) 6,966,97 (м, 1Н) 7,45 (дд, 1Н) 7,59 (д, 1Н) 7,77 (д, 1Н) 8,02 (с, 1Н)

- 42 023670

- 43 023670

- 44 023670

56		ΗγΟ ¢3 γ^Νγ°ρ о	/—\ -ο ο 6	4-{3-[4-(циклопентилокси)-3- метоксибензил]-6-[2-фтор-1- (фторметил)этокси]-2,4-диоксо- 3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)- ил}пиперидин-1-карбальдегид	ЬСМЗ	т/ζ	[МН] +	572
57	Дг	ΗγΟ ΟγΝ^- О		4-[3-(3-хлорбензил)-6-[2-фтор-1- (фторметил)этокси]-2,4-диоксо- 3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)- ил]пиперидин-1-карбальдегид	ЬСМЗ	т/ζ	[МН] +	492
58		ΗγΟ 0 Αγ^ν- О	σ°'	4-[3-(4-хлорбензил)-6-[2-фтор-1- (фторметил)этокси]-2,4-диоксо- 3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)- ил]пиперидин-1-карбальдегид	ЬСМЗ	т/ζ	[МН] +	492

59		ΗγΟ д -4^ ΝγΟ ό	4-{3-[3-(циклопентилокси)-4- метоксибензил]-6-[2-фтор-1- (фторметил)этоксиЗ-2,4-диоксо- 3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)- ил}пиперидин-1-карбальдегид	ЬСМЗ	т/ζ	[МН] +	572
60		^γΛ^ΟΗ	6-бром-З-(3,4-диметоксибензил)- 1-[1- (гидроксиацетил)пиперидин- 3-ил]хиназолин-2, 4(1Н,ЗН)диок	ЬСМЗ	т/ ζ	[МН] +	532
		ΑγΟ ο	ϊ 1
61	цО	ρΛ .ΝγΟ ρ ς.Ν^ 0	Υ°χ ϊ ο	1-(1-ацетилпиперидин-З-ил)-6- бром-3-(3,4- диметоксибензил) хиназолин- 2,4(1Н,ЗН)дион	ЬСМЗ	т/ζ[МН]+	516

62	О	О	3-(3, 4-диметоксибензил)-1-[1- (гидроксиацетил)пиперидин-3- ил]хиназолин-2,4(1Н,ЗН)дион	ЬСМЗ т/ζ	[МН] +	454
ν о	г°	-О О 1
63		с			6-бром-З-(3,4-диметоксибензил)- 1-[пиперидин-3-ил]хиназолин- 2,4(1Н,ЗН)дион	ЬСМЗ	т/ζ	[МН] +	474
	[Г		.ΝγΟ	_γΟ. ιΤ
	Вг'~			II О
			о	1
64			%		Ν-{[1-(1-ацетилпирролидин-З-ил)- 3-(3,4-диметоксибензил)-2, 4- диоксо-1,2,3,4- тетрагидрохиназолин-6-	ЬСМЗ	т/ζ	[МН] +	495
	ΟγΝ-^		ΧγΙΊγΟ ρΧγ(Ο_χ о ¹	ил]метил}ацетамид

- 45 023670

65	о⁵-	3-[6-бром-3-(3,4- диметоксибензил)-2,4-диоксо-З,4- дигидрохиназолин- 1(2Н)ил]пиперидин-1-карбальдегид	ЪСМЗ	га/ζ	[МН] +	502
г Вг	о ¹
66		о	б-бром-1-[1-	ЪСМЗ	т/ζ	[МН] +	542
		рДО	(циклопропилкарбонил)пиперидин- 3-ил]-3-(3,4-
	Г	Ύ	диметоксибензил)хиназолин- 2,4(1Н,ЗН)дион
	вг	о ¹
67		V	1—{1 — [(бензилокси)ацетил]пиперидин-3- ил}-6-бром-3-(3,4- диметоксибензил)хиназолин-	ЪСМЗ	πι/ζ	[МН] +	622
			2,4 (1Н,ЗН)дион
	вг^	ДО-ДО о '

68			1- {1-	ЪСМЗ	га/ ζ	[мн] +	638
			[(бензилокси)ацетил]пиперидин-3-
		ил}-3-(3,4-диметоксибензил)-6-
		Γγ^Νγ° Пг°	[2-фтор-1-
		(фторметил)этокси]хиназолин-
	“П X о	ΛΧ^,ΛΑθ	2,4(1Н,ЗН)дион
		о ¹
69		О	3-[3-(3,4-диметоксибензил)-6-[2-	ЪСМЗ	т/ζ	[МН)+518
		0^^Ан	фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4- диоксо-3,4-дигидрохиназолин-
	д	ДОХ	1(2Н)ил]пиперидин-1-карбальдегид
		о '
70		<-_ν-°-οη	3-(3,4-диметоксибензил,-6-[2-	ЪСМЗ	т/ζ	[МН] +	548
		фтор-1-(фторметил)этокси]-1-[1-
			(гидроксиацетил)пиперидин-3-
		V СфХ	ил]хиназолин-2,4 (1Н,ЗН)дион
		о ¹

(циклопропилкарбонил)пиперидин3-ил]-3-{3,4-диметоксибензил)-6[2-фтор-1(фторметил)этокси]хиназолин2,4(1Н,ЗН)дион

- 46 023670

74	ΗγΟ А	4-[3-(3,4-дихлорбензил)-6-[2- фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4- диоксо-3,4-дигидрохиназолин- 1(2Н)-ил]пиперидин-1- карбальдегид	ЬСМЗ	т/ζ	[МН] +	526
	о	ΎΝ^ΑΛ_ει О
75	3/	с 2	^ΝΗ / _гхо о	-О _/О	3-(3,4-диметоксибензил)-6-[2- фтор-1-(фторметил)этокси]-1- пиперидин-3-илхиназолин- 2,4(1Н,ЗН)дион	ЬСМЗ	πι/ζ	[МН] +	490
76		н с	Υ°		4-(3-((6-хлорпиридин-З- ил)метил]-б-[2-фтор-1- (фторметил)этокси]-2,4-диоксо-	ЬСМЗ	т/ζ	[МН] +	493
		О	1 ,Νγ,Ο _γ Ν·./'^	_С1 П N	3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)- ил}пиперидин-1-карбальдегид
			о

77	2	Ν—{[3—(3,4-диметоксибензил)-1- (1-формилпиперидин-З-ил)-2,4- диоксо-1,2,3,4- тетрагидрохиназолин-б- ил]ме тил} аце т амид	ЬСМЗ	т/ζ	[МН] +	481
ο_γΑ	о “
78		н^о X	4-[3-(3-хлор-4-метоксибензил)-6- [2-фтор-1-(фторметил)этокси]- 2,4-диоксо-З,4-дигидрохиназолин- 1(2Н)-ил]пиперидин-1-	ЬСМЗ	т/ζ	[МН] +	522
	А_о^	ГАг° Γγ°	карбальдегид
		О
79		ΗγΟ	4-(3-(3,4-диметоксибензил)-6-(2-	ЬСМЗ	т/ζ	[МН] +	486
		фторэтокси)-2,4-диоксо-З,4-
		Λ	дигидрохиназолин-1(2Н)-
		V Ρί^ΝΥ° Γ'Γ⁰	ил]пиперидин-1-карбальдегид

		О ϊ

80		3	_Τ ^Ν_ о		-ν-су X Ό	6-бром-З-(3,4-диметоксибензил)- 1-[пирролидин-3-ил]хиназолин- 2,4(1Н,ЗН)дион	ЬСМЗ	т/ζ	[МН] +	460
81						б-бром-1-[1-	ЬСМЗ	т/ζ	[МН] +	528
				Ί		(циклопропилкарбонил)пирролидин-
			ГМ	ч]		3-ил]-3-(3,4-
			V			диметоксибензил)хинаэолин-
		Л'	Γ^ΝΥ°		/ о V	2, 4(1Н,ЗН)дион
	Вг'	-'кх	Υ^Ν^ о	кх	Ό 1
82			А А			1-(1-ацетилпирролидин-З-ил)-б- бром-3-(3,4- диметоксибензол)хиназолин-	ЬСМЗ	т/ζ	[МН] +	502
			Υ χΝγΟ			2, 4(1Н,ЗН)дион
	В	А	V	Άχ-	V

- 47 023670

83	^Но	3-[6-бром-З-(3,4- диметоксибензил)-2,4-диоксо-З, 4- дигидрохиназолин-1(2Н)- ил]пирролидин-1-карбальдегид	ЪСМЗ	т/ζ	[МН] +	488
вА-	_γΝ_γΟ 1_Ί\|,Ν,.ΓΓ О	.о.
84		о		1-[1-	ЪСМЗ	т/ζ	[МН] +	489
				(циклопропилкарбонил)пиперидин-
				3-ил]-3-(3,4-диметоксибензил)-
		Ύ		2,4-диоксо-1,2,3,4-

	(Г	Л Υ [Υ		тетрагидрохиназолин-6-
		о	Ό 1	карбонитрил
85		н		3-(3,4-диметоксибензил)-6-[2-	ЪСМЗ	т/ζ	[МН] +	476
		л		фтор-1-(фторметил)этокси]-1-
		т		пирролидин-3-илхиназолин-
	%	,Ν^.О 'Г		2,4(1Н,ЗН)дион
		Су/Х	Ϊ ''Ό
		о	1

86	дое N^ 0 ?	3-(3,4-диметоксибензил)-1-(1- (гидроксиацетил)пиперидин-3-ил]- 2,4-диоксо-1,2,3,4- тетрагидрохиназолин-6- карбонитрил	ЪСМЗ т/ζ [МН]+ 479
87	ъ о ‘ -о о /	X-[1- (циклопропилкарбонил)пирролидин- 3-ил]-3-(3,4-диметоксибензил)- 2,4-диоксо-1,2,3, 4- тетрагидрохиназолин-6- карбонитрил	ЪСМЗ т/ζ [МН]+ 475
88	%^ολ О о ¹	1-{1- [(бензилокси)ацетил]пирролидин- 3-ил)-б-бром-3-(3,4- диметоксибензил) хиназолин- 2,4(1Н,ЗН)дион	ЪСМЗ т/ζ [МН]+ 608

ЪСМЗ т/ζ [МН]+ 561

2-[5-({б-[2-φτορ-1(фторметил)этокси]-1-(1формилпиперидин-4-ил)-2,4диоксо-1,4-дигидрохиназолин3(2Н)-ил}метил)-2метоксифенокси]ацетамид

ΟγΗ

А

4-{6-[2-фтор-1(фторметил)этокси]-3-(3гидрокси-4-метоксибензил)-2, диоксо-3,4-дигидрохиназолин1(2Н)-ил}пиперидин-1карбальдегид

4-(3-(3,4-диметоксибенэил)-6этокси-2,4-диоксо-З, 4дигидрохиназолин-1(2Н) ил]пиперидин-1-карбальдегид

ЪСМЗ т/ζ [МН]+ 504

ЪСМЗ т/ζ [МН] + 468

- 48 023670

92			о		1-[1-	ЬСМЗ	т/ζ	[МН] +	544
			кМ		(циклопропилкарбонил)пирролидин-
			Υ		3-ил]-3-(3,4-диметоксибензил)-б-
			V		[2-фтор-1-
	Υ			„О-.	(фторметил)этокси]хиназолин-2,4-
	44	э	_ύνΟ^	'0	<1Н,ЗН)дион
			0	1
93			ν°Λ		1-{1- [(бензилокси)ацетил]пирролидин-	ЬСМЗ	т/ζ	[МН] +	624
			О С	3-ил]-3-(3,4-диметоксибензил)-6-
			V '^Νγ° И]		[2-фтор-1-
		Ύ		(фторметил)этокси]хиназолин-
		Ύ^νΜ	^ко	2,4(1Н,ЗН)дион
			о	1
94			о		3-[3-(3,4-диметоксибензил)-6-[2-	ЬСМЗ	т/ζ	[МН] +	504
			Гн		фгор-1-(фторметил)этокси]-2,4-
			γ-Ν		диоксо-3, 4-дигидрохинаэолин-
			γ		1(2Н)-ил]пирролидин-1-
	4-4	3	-ΝγΟ	0^ '0	карбальдегид
			о	1

95			О		Ν-({1-[1-	ЬСМЗ	т/ζ	[МН]-и 521
					(циклопропилкарбонил)пирролидин-
				3-ил]-3-(3,4-диметоксибензил)-
			τ Ν_Ύο^·-		2,4-диоксо-1,2,3,4-
	Η Υ	Υ	/λ.	тетрагидрохиназолин-б-
	ΟγΝΥ^.	Λ	ΥΝ^ О	)= -ο	ил]метил)ацетамид
96			νθΗ		3-(3,4-диметоксибензил)-6-[2- фтор-1-(фторметил)этокси]-1-[1-	ЬСМЗ	т/ζ	[М+Иа]+ 534
			ΓΝ		(гидроксиацетил)пирролидин-3-
			γ		ил]хиназолин-2,4 (1Н,ЗН)дион
	^р4₀Х	5	-Ν_γ0 _γΝ.Χ	-χΟ, ΪΓ 0
			0	1
97	о г	Ύ М	Η Ί		4-[5,7-дихлор-3-(3,4- диметоксибензил)-2,4-диоксо-З,4- дигидрохиназолин-	ЬСМЗ	т/ζ	[МН] + 492
	С'^.	Υ ,Ν	Υ°ητ		1(2Н)ил]пиперидин-1-карбальдегид
	С1	О	Ν.Υ-ίϊΥ	'Ο

98		г/°4	1,Ι-диметилэтил-З-{6- [(ацетиламино)метил]-3-(3,4- диметоксибензил)-2,4-диоксо-З,4- дигидрохиназолин-1(2Н)- ил}пиперидин-1-карбоксилат	ЬСМЗ	т/ζ	[Μ+Νβ]+ 589
X
99			4	Ν-{[3-(3,4-диметоксибензил)-1-	ЬСМЗ	т/ζ	[МН]+ 495
			(1-формилпиперидин-З-ил)-2,4-
			диоксо-1,2,3,4-
			А°пг°^	тетрагидрохиназолин-б-
	Н	Г'	ил]метил}ацетамид
	ΟγΝ^		ХЦ> О ^τ
100	ΟγΝ^		γ⁵¹	Ν-{[1-{1-ацетилпиперидин-З-ил)- 3-(3,4-диметоксибензил)-2,4- диоксо-1,2,3,4- тетрагидрохиназолин-б- ил]метил]ацетамид	ЬСМЗ	т/ζ	[МН] + 509
		ςΐΛΐ ο ^τ

- 49 023670

101	Ογί<.	X	ςΑ ιχο ο	-ο ο , /	Ν- ({1-[ 1- (циклопропилкарбонил)пиперидин- 3-ил]-3-(3,4-диметоксибензил)- 2,4-диоксо-1,2,3,4- тетрагидрохиназолин-6- ил)метил)ацетамид	ЪСМЗ	πι/ζ	[МН] +	535
102		Η ί	Τ° ._Ν		4-[7-хлор-З-(3,4- диметоксибензил)-2,4-диоксо-З,4- дигидрохиназолин-1(2Н)-	ЪСМЗ	т/ζ	[МН] +	458
	^αΊ	-у	1 ΝγΟ		ил]пиперидин-1-карбальдегид
		^д	_γΝ^Ι
			Ο ¹
103			р_мкон		Ν-({3-(3,4-диметоксибензил)-1-	ЪСМЗ	т/ζ	[МН] +	525
				[1-(гидроксиацетил)пиперидин-3-
				ил]-2,4-диоксо-1,2,3,4-
			Ύ Ο	-ο ο /	тетрагидрохиназолин-6-
	Η ΟγΝ-.	ку	ил)метил)ацетамид

104			о он	3-(3,4-диметоксибензил)-1-[1-	ЪСМЗ	т/ζ	[МН]+ 465
			—г	(гидроксиацетил)пирролидин-3-
				ил]-2,4-диоксо-1,2,3,4-
			Ύ^ΝΥ° XV⁰'	тетрагидрохиназолин-6-
			карбонитрил
		Дч
	(X		к ?
105			%°^н	б-бром-3-(3,4-диметоксибензил)- 1-[1-(гидроксиацетил)пирролидин-	ЪСМЗ	т/ζ	[МН]+518
			X	3-ил]хиназолин-2,4(1Н,ЗН)дион
	вг		1 сих
		о '
106			У	3-[3-(3, 4-диметоксибензил) -6-	ъсмз	т/ζ	[МН)+- 424
			метил-2,4-диоксо-З,4-
			А	дигидрохиназолин-1(2Н)-
			Ύ Ν-..Ο	ил]пирролидин-1-карбальдегид
			о ^Т

107	н	у	γ(λ ιΓ ο	Ν-{[3-(3,4-диметоксибенэил)-1- (1-формилпирролидин-З-ил)-2,4- диоксо-1,2,3,4- тетрагидрохиназолин-6- ил]метил)ацетамид	ЪСМЗ	τη/ζ	[МН] +	467
к о
108		н.иэ			4-{6- [2-фтор-1-	ЪСМЗ	т/ ζ	[МН] +	506
		ΐ			(фторметил)этокси]-3-{З-фтор-4-
		0			метоксибензил)—2,4-диоксо-З,4-
		V ,.Ν-^Ο			дигидрохиназолин-1(2Н)-
		3	Ρ	ил)пиперидин-1-карбальдегид
		Ο
109		нуэ			4-[6-(бензилокси)-3-(3,4- диметоксибензил)-2,4-диоксо-З,4- дигидрохиназолин-1(2Н)- ил]пиперидин-1-карбальдегид	ЪСМЗ	т/ζ	[МН] +	530

		Ο		ο

- 50 023670

110	(У°'	°Ύ°Ί< ΟζΛ ο	χ 1	1,Ι-диметилэтил-З-[6- (бензилокси)-3-(3,4- диметоксибензил) -2,4-диоксо-З,4- дигидрохиназолин-1(2Н)- ил]азетидин-1-карбоксилат	ЪСМЗ т/ζ	[МН]+ 574
111		ΗγΟ 0		4-[б-(дифторметокси)-3-(3,4- диметоксибензил)-2,4-диоксо-З,4- дигидрохиназолин-1(2Н) - ил]пиперидин-1-карбальдегид	ЪСМЗ т/ζ	[МН]+ 490
	Ρ (Τ'
	Р^ЛсЛ		'9
		Ο	1

112	Н^о	4-(3-(3,4-диметоксибензил)-6-(1- метилэтокси)-2,4-диоксо-З,4- дигидрохиназолин-1(2Н)- ил]пиперидин-1-карбальдегид	ЪСМЗ т/ζ	[МН]+ 482
А/	о	-о О /
113		(X О ю		1,1-диметилэтил-З-[3-(3,4-	ЪСМЗ т/ζ	(МН]+ 562
		Τ Ύ		диметоксибензил)-б-[2-фтор-1-
		<5		(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-
		Υ		3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-
				ил]азетидин-1-карбоксилат
			II о
		О	1

114	Н-уО 0 ,	4-{б-[2-фтор-1- (фторметил)этокси]-3-[4-метокси- 3-(1-метилэтокси)бензил]-2,4- диоксо-3,4-дигидрохиназолин- 1(2Н)-ил}пиперидин-1- карбальдегид	ЪСМЗ т/ζ	[МН]+ 546
рДсГ	О	ύ^ν- О	с	.0 и
115		о	О А			1,1-диметилэтил-З-[3-(3,4-	ЪСМЗ т/ζ	[МН]+ 484
			Г 0			диметоксибензил)-б-гидрокси-2,4-
			м ¹			диоксо-3,4-дигидрохиназолин-
		<	γ			1(2 Н)ил]азетидин-1-карбоксилат
	(Г		Ν_γΟ		/ о
	но		_γΝ^		1 О
			О		1

- 51 023670

- {6-[2-фтор-1(фторметил)этокси]-3-(3метоксибензил)-2,4-диоксо-З, 4дигидрохиназолин-1(2й)ил}пиперидин-1-карбальдегид

О.уН

ЬСМЗ т/ζ [МН] + 438

ΓχΑ

СР,

4-{3-[3,5бис(трифторметил)бензил}—б—[2— фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4диоксо-3,4-дигидрохиназолин1(2Н)-ил}пиперидиы-1карбальдегид

ЬСМЗ т/ζ [МН] + 564

ΗγΟ

4-[3-(3-этоксибензил)-6-[2-φτορ1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)ил]пиперидин-1-карбальдегид

ЬСМЗ т/ζ [МН]+ 502

Ν,Ο ιι ;ι ϊ ι ιι

Соединение №	Структура	Номенклатура	+ п: ПЗ ² 8 § со е ² о
119	А Ψ _ΟΑΑΑ\/4Α-_Ο О 1	4-[3-(3,4-диметоксибензил)-6-гидрокси-2, 4- диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил]пиперидин- 1-карбальдегид	440
120	°Ύ°7	1,1-диметиэтил-З-({4-(бензилокси)-2-[(3,4- диметоксибензил)карбамоил]фенил)амино)азетидин- 1-карбоксилат	548

4-{3-[3-хлор-4-(циклопентилокси)бензил]—6—[2— фтор-1-(фторметил)этокси-2,4-диоксо-З,4дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1карбальдегид

4-{6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-3-(З-фтор-4метилбензил)-2,4-диоксо-З,4-дигидрохиназолин1(2Н)-ил]пиперидин-1-карбальдегид

4- [3- (3,5-дифторбензил)-6-[2-фтор-1(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З,4дигидрохиназолин-1(2Н)-ил]пиперидин-1карбальдегид

- 52 023670

- 53 023670

- 54 023670

- 55 023670

149	а!	а	'^Ν'^Υ	4-{6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З- [4-(пиперидин-1-илметил)бензил]-3,4- дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1- карбальдегид	555
( □	7
0	и
150		°Υ'ο N			3- (3,4-диметоксибензил)-6-[2-фтор-1- (фторметил)этокси]-1-[1-	520
			V			(гидроксиацетил)азегидин-3-ил]хиназолин-
		А	1 -БЦхО		/θ\	2,4(1Н,ЗН)-дион
	г		Υ
	Р		0
151						4-({6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-1-(1-	483
			0			формилпиперидин-4-ил)-2,4-диоксо-1,4- дигидрохиназолин-3(2Н)-ил)метил)бензонитрил
	у		т ГОу° ух	р	а

	Р		0

152	г° 0	4 -{б-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З- [3-(трифторметил)бензил]-3,4-дигидрохиназолин- 1(2Н)-ил}пиперидин-1-карбальдегид	526
Р	с	(Г° Υ~	с	У
153			а			3-(3-(3,4-диметоксибензил)-б-[2-фтор-1-	490
						(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З,4-
			Υ			дигидрохиназолин-1(2Н)-ил]азетидин-1-
	а	С	Р\Р	У''	ур	карбальдегид
	л	р	С Ж	-Υ	1[
	I °		γ		о
	Р		о
154		с	V /\			1—{1—[(бензилокси)ацетил]азетидин-3-ил}-3-(3,4-	610
			у	уХ	диметоксибензил)-б-[2-фтор-1-
			Υ			(фторметил)этокси]хиназолин-2,4-(1Н,ЗН)-дион
	а				уОч и
	Λ	·. л		Υ	II
	1 ⁰		γ		о
	Р		О

155	Υ_ο	а	у	4-[3-(4-этоксибензил)-б-[2-фтор-1- (фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З,4- дигидрохиназолин-1(2Н)-ил]пиперидин-1- карбальдегид	502
О	7
О	Υχ
156			а			4-{6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З-	555
						[3-(пиперидин-1-илметил)бензил]-3,4-
		(	Р		.о	дигидрохиназолин-1(2Н)-ил)пиперидин-1-
			т	г		карбальдегид
	гх	ГА	-^Νγ°	Γ
		γγ		•Υ	а
	1 ⁰		γ
	Р		0
157			а			4-{6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-3-[3-	557
			ί			(морфолин-4-илметил)бензил]-2,4-диоксо-З,4-
		с	Υ		Р?	дигидрохиназолин-1(2Н)-ил)пиперидин-1-
			γ	ί		карбальдегид
	ίΊ	-γ	^Νγ°	Γ	\|]
		уХ		Υ
	Г ⁰		Τ
	Р		0

- 56 023670

- 57 023670

167	ал	г° г	К I	4 - {6-(2-φτορ-Ι-(фторметил)этокси]-2, 4-диоксо-З- (4-пиридин-З-илбензил)-3,4-дигидрохиназолин- 1(2Н)-ил}пиперидин-1-карбальдегид	535
л	'^Νγ0 X 0	3	Α3
168			г			4-{6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2, 4-диоксо-З-	527
			1			(З-пирролидин-1-илбензил)-3,4-дигидрохиназолин-
		1	9			1(2Н)-ил}пиперидин-1-карбальдегид
	г	гл		3Ίι
	'чАсГ	99	уС 0	Μ	Ό
169		%			4-{6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-3-(4-фтор-3-	506
			1			метоксибензил)-2,4-диоксо-З,4-дигидрохиназолин-
			9			1(2Н)-ил}пиперидин-1-карбальдегид
	Г	Гг	1	γ⁴	Υ (I
		V	9^е	-Λ-^ζ	II ’ό'

170		%			4-{6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-3-(3-метокси-	502
			гЛ			4-метилбензил)-2,4-диоксо-З,4-дигидрохиназолин-
			9			1(2Н)-ил}пиперидин-1-карбальдегид
	Ло'	с	,Ν,ζ,Ο у	3
171			г			4-{6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-3-[4-метил-3-	540
			0			(трифторметил)бензил]-2,4-диоксо-З,4- дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1-
	-X	с	Υ гг γ-	Γ	Γ'	карбальдегид
			II 0		Ρ

172			4-{6-[2-φτορ-1-(фторметил)этокси]-3-(4-((4-	570
		метилпиперазин-1-ил)метил]бензил}-2,4-диоксо-
	О		3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1-
	Ύ гг ^Ντ°		карбальдегид
	Ρ 4Λ
	Ό
173	%		4-(3-(4-(циклопентилокси)-3-[2-фтор-1-	636
	Ρ		(фторметил)этокси]бензил}-6-[2-фтор-1- (фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З,4- дигидрохиназолин-1(2Н)-ил]пиперидин-1-
	λ Υ		карбальдегид
		Ρ

- 58 023670

174	’Ί 0	3-[3,4-бис(циклопентилокси)бензил]-1-(1- этенилпиперидин-4-ил)-6-(2-φτορ-1- (фторметил)этокси]хиназолин-2, 4-(1Н,ЗН)-дион	626
Λ Ρ Ρ	Α τ Ά α^θο
175	Д Λ Ρ Ρ	Ρ Υ¥° ΑΑ ‘Κ α° τ	2-[2-(циклопентилокси)-5-({6-[2-фтор-1- (фторметил)этокси]-1-(1-формилпиперидин-4-ил)- 2,4-диоксо-1,4-дигидрохиназолин-З(2Н)- ил}метил)фенокси]ацетамид	615

176	Ас	с X	-0	4 -{6-[2-φτορ-1-(фторметил)этокси]-3-(3-(5- метил-1,2,4-оксадиазол-З-ил)бензил]-2,4-диоксо- 3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1- карбальдегид	540
? Ύ°ι 0	-Ά 1 1
	ύΑ Ν-ο
177						4-{6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]—3—[4—	536
						(метилсульфонил)бензил]-2,4-диоксо-3,4-
			Г Ί			дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1-
			А		0	карбальдегид
					Λ-.χ''
		А-		⁰ А	ΥχΆ
	Г	0	Т г		1 ⁰
	А-_с-	А			А
			II 0
178			с°			4-{6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-3-(3-метокси-	546
		С				4-пропоксибензил)-2,4-диоксо-З, 4- дигидрохиназолин-1(2Н)-ил]пиперидин-1- карбальдегид

	Αζ^	3	А	α	?

179			х°			4- [3- (З-хлор-4-этоксибензил)-6-[2-фтор-1-	536
			А			(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З,4-
			А			дигидрохиназолин-1(2Н)-ил]пиперидин-1-
			т			карбальдегид
	¥	А	/А_;о	АА	Ζ⁽λ/
		А	С Λ X	-А
	о'		¥ о		^χα
180			¥			4-(3-(4-(1,1-диметилэтокси)бензил]-6-[2-фтор-1-	530
			9			(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З,4- дигидрохиназолин-1(2Н)-ил]пиперидин-1- карбальдегид
	г^р	(А	Г^МТ°	А	,θΑ
	Р. А. X			А/
	О		т о
181		0 [	*1			4-{6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З- [3-(трифторметокси)бензил]-3,4- дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1- карбальдегид	542
	%	Αγ	χΝ^χ.0	АА
	аДа	А	X X	А	Ά
	0		¥ О		0 Ρ

- 59 023670 —{6—(2-фтор-1-(фторметил)этокси]-3-[3-фтор-4(трифторметил)бензил]-2,4-диоксо-З,4дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1карбальдегид

544

• Р

2-[2-(циклопентилокси)-5-({6-[2-фтор-1(фторметил)этокси]-1-(1-формилпиперидин-4-ил)2,4-диоксо-1,4-дигидрохиназолин-З(2Н)ил}метил)фенокси]-Ы-метилацетамид

σ’ V

2-[2-(циклопентилокси)-5-({6-(2-фтор-1(фторметил)этокси]-1-(1-формилпиперидин-4-ил)2,4-диоксо-1,4-дигидрохиназолин-З(2Н)ил}метил)фенокси]-Ы-метокси-Ы-метилацетамид

629

659

186	Ж ό ’ф. σ’ ^к	4-{3-[4-(циклопентилокси)-3-этоксибензил]-6-[2- фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З,4- дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1- карбальдегид	586
187		4-(3-(3-(циклобутилметокси)-4-	626
	(циклопентилокси)бензил]-6-[2-фтор-1-
	о	(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З,4-
		дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1-
	карбальдегид
	η %
	σ’

- 60 023670

188	φ % α°^Λ	4—{3—[4-(циклопентилокси)-3-(1- метилэтокси)бензил]-6-[2-φτορ-1- (фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З,4- дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1- карбальдегид	600
189	•ΑΧ Λ “X α° ΐ	4-{3-[4-(циклопентилокси)-3-пропоксибензил]-6- [2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З,4- дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1- карбальдегид	600
190	ψ ΑΧ Α Α σ°	4-{3-[4-(циклопентилокси)-3-гидроксибензил]-6- [2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З,4- дигидрохиназолин-1(2Н)-ил)пиперидин-1- карбальдегид	558
191	χ ψ ΑΧ °κ σ° V	4—{3—[4—(циклопентилокси)-3-(2- метилпропокси)бензил]-б-[2-фтор-1- (фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З, 4- дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1- карбальдегид	614

192	А	О	г° 0	4—[3—(1,З-бензодиоксол-5-илметил)-6-[2-фтор-1- (фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З, 4- дигидрохиназолин-1(2Н)-ил]пиперидин-1- карбальдегид	502
А 0	г° Г	х>
193		0,	к			4-{3-[4-(дифторметокси)-3-метоксибензил]-б-[2-	554
			А			фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З,4-
		с	X			дигидрохиназолин-1 (2Н)-ил]пиперидин-1-
			Т			карбальдегид
	X ]	-г			-ΟγΡ
					. Р
	0		X		0 1
194		О.				4-{3-[4-(дифторметокси)-3-этоксибензил]-б-[2-	568
			1 ΙΑ			фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З,4-
		с	Ί			дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1-
			г			карбальдегид
	X 1	а	Νχ,	а	•Ά
	кА А		Λ	ΆαΛ	ч. Р
	о		γ
			О		X

- 61 023670

- 62 023670

203	9 0	4 - { 6 - (2-фтор-1- (фторметил) этокси] -3- [ (1-метил- ΙΗ-индол-6-ил)метил]-2,4-диоксо-З,4- дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1- карбальдегид	511
204	°9 9 X лхджг	4-{3-[3-хлор-4-(дифторметокси)-5- метоксибензил]-6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]- 2,4-диоксо-З,4-дигидрохиназолин-1(2Н)- ил]пиперидин-1-карбальдегид	588

205	9 9 χχαχν 0 О^Р Р	4-{3-[2-(дифторметокси)-3-этоксибензил]-6-[2- фтор-1-(фторметил)этокси]-2, 4-диоксо-З,4- дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1- карбальдегид	568
206	9 9 х χχςτα; Р 0 ¹	4-{3-[4-(циклопропилметокси)-3-метоксибензил]- 6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З, 4- дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1- карбальдегид	558

207	9 У у. X ίΧν⁰ Αγ° /о-Чах Р О ¹	2-[4-({6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-1-(1- формилпиперидин-4-ил)-2,4-диоксо-1, 4- дигидрохиназолин-3(2Н)-ил}метил)-2- метоксифенокси]-Ы-метилацетамид	575
208	9 9 хХЧЧ О	4-[3-(бифенил-3-илметил)-6-[2-фтор-1- (фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З, 4- дигидрохиназолин-1(2Н)-ил]пиперидин-1- карбальдегид	534

209	9 9 хч^т9хсг 0	4-{6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-3-{3-[(4- метилпиперазин-1-ил)метил]бензил}-2, 4-диоксо- 3,4-дигидрохиназолин-1 (2Н)-ил}пиперидин-1- карбальдегид	570
210	9 9	4—{6—(2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З- [3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)бензил]-3,4- дигидрохиназолин-1(2Н)-ил]пиперидин-1- карбальдегид	525
211	6° 9 ХД1ХХ о	4-{6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-3-(4-(2- морфолин-4-илэтокси)бензил]-2,4-диоксо-З,4- дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1- карбальдегид	587

- 63 023670

- 64 023670

221	χ 9 Ζ Γ^Ρ ΓΥ^ΝΤ°Γτ° ο	4-(3-{4-[2-(диметиламино)этокси]бензил}-б-[2- фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З,4- дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пилеридин-1- карбальдегид	545
222	X 9 ΠτΗΠΧν 0 9-β	4-( б-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-3-[3-(2- метил-1,3-тиазол-4-ил)бензил]-2,4-диоксо-З,4- дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1- карбальдегид	555
223	ζ° 9 0	4-(3-[4-(1Н-бензимидазол-1-ил)бензил]-б-[2- фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З,4- дигидрохиназолин-1(2Н)-ил]пиперидин-1- карбальдегид	574

224	9 9 , ρ о 1	4-{6-(2-фтор-1-(фторметил)этокси]-3-[3-метокси- 4-(2-метилпропокси)бензил]-2,4-диоксо-З,4- дигидрохинаэолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1- карбальдегид	560
225	9 9 ο X ΖΎ^ΝΥ°Γ^Γ^Ν^ 0	4-{6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З- (4-пиперидин-1-илбензил)-3,4-дигидрохиназолин- 1 (2Н.) -ил}пиперидин-1-карбальдегид	541
226	X 9 /χςζα,χ	4-{6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-3-[3-метокси- 4-(тетрагидрофуран-3-илокси)бензил]-2,4-диоксо- 3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1- карбальдегид	574

- 65 023670

230	9 Υ Υγ^Ν'Υ° Υ'ΊΓ³\ 0	4-(3-(1-бензотиофен-5-илметил)-6-[2-φτορ-1- (фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З,4- дигидрохиназолин-1(2Н)-ил]пиперидин-1- карбальдегид	514
231	г° 9	4-{6-[2-фтор-1- (фторметил)этокси]-3-[3-метокси- 4-{пирролидин-3-илокси)бензил]-2,4-диоксо-З,4- дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1- карбальдегид	573
232	9° 9 ΑΠΑθσ Ρ 0 ¹	4-{6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-3-[3-метокси- 4-(1-метилэтокси)бензил}-2,4-диоксо-З,4- дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1- карбальдегид	546
233	9 9 χσρχ 0	4-(3-(3,4-диметоксибензил)-7-фтор-6-[2-фтор-1- (фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З, 4- дигидрохиназолин-1(2Н)-ил]пиперидин-1- карбальдегид	536
234	г° 9 χυςγαγγ Ρ 0 1	4-(3-(4-((1-ацетилпирролидин-З-ил)окси]-3- метоксибензил}-6-(2-фтор-1-(фторметил,этокси]- 2,4-диоксо-З,4-дигидрохиназолин-1(2Н)- ил]пиперидин-1-карбальдегид	615
235	Г° ' 9 α ^γ^Νγ° γν°Α^ рД'оАА^нЖчДс, 0	4-(3-[З-хлор-4-(циклопропилметокси)бензил]-6- [2-фтор-1-(фторметил)этокси)-2,4-диоксо-З,4- дигидрохиназолин-1(2Н)-ил]пиперидин-1- карбальдегид	562

236	9° 0	4-{3-[3-хлор—4-(циклобутилметокси)бензил]-6-[2- фтор-1-(фторметил)этокси)-2,4-диоксо-З,4- дигидрохиназолин-1(2Н)-ил)пиперидин-1- карбальдегид	576
,χσ	N. Г О	до Ν^,		I ^С1
237	0					4-{6-(2-фтор-1-(фторметил)этокси]-3-[3-	607
		1				(морфолин-4-илсульфонил)бензил]-2,4-диоксо-З,4-
			Ί			дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1-
		7				карбальдегид
	9 ГД
	кД-АА-				г,°
		Д О			0'ДА

- 66 023670

238	А ς . ρ ι/νΆ XX X· ^Ν 0	4-(3-(3,4-диэтоксибензил)-6-(дифторметокси)- 2,4-диоксо-З,4-дигидрохиназолин-1(2Н)- ил]пиперидин-1-карбальдегид	518
239	г° Р 0	4-(3-(4-((4-фторбензил)окси]-3-метоксибензил}- 6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З, 4- дигидрохиназолин-1(2Н)-ил]пилеридин-1- карбальдегид	612
240	А 9 ХА χχχχχ	4-(3-(4-((4-хлорбензил)окси]-3-метоксибензил}- 6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З,4- дигидрохиназолин-1(2Н)-ил]пиперидин-1- карбальдегид	628

ΛσΑ·’

ςΡ

7°

4-[3- (1,3-бензотиазол-6-илметил)-6-[ 2-фтор-1(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З,4дигидрохиназолин-1(2Н)-ил]пиперидин-1карбальдегид

4—[3—{4—[ (3-хлорбензил)окси]-3-метоксибензил)6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З,4дигидрохиназолин-1(2Н)-ил]пиперидин-1карбальдегид — {б—(2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З(З-тиофен-З-илбензил)-3,4-дигидрохиназолин1(2Н)-ил)пиперидин-1-карбальдегид

4-(3-(3,4-диэтоксибензил)-6-(2,2-дифторэтокси) 2,4-диоксо-З,4-дигидрохиназолин-1(2Н)ил]пиперидин-1-карбальдегид

4-[3-(4-этокси-З-метоксибензил)-6-(2гидроксиэтокси)-2,4-диоксо-З,4дигидрохиназолин-1(2Н)-ил]пиперидин-1карбальдегид

4-(3-(4-(2- (2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил)-2оксоэтокси]-3-метоксибензил}-6-[2-фтор-1(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З,4дигидрохиназолин-1(2Н)-ил]пиперидин-1карбальдегид

- 67 023670

247	г° 9 г Г 0 '	4-(6-(2,2-дифторэтокси)-3-(4-этокси-3- метоксибензил)-2,4-диоксо-З,4-дигидрохиназолин- 1 (2Н)-ил]пиперидин-1-карбальдегид	518
248	9 9 _Ν αηςτοχ 0 1	4-{6-[2-фтор-1- (фторметил)этокси]-3-(3-метокси- 4-пиридин-З-илбензил)-2,4-диоксо-З,4- дигидрохиназолин-1(2Н)-ил]пиперидин-1- карбальдегид	565
249	и. о	метил-4-({6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-1-(1- формилпиперидин-4-ил)-2,4-диоксо-1,4- дигидрохиназолин-3 <2Н)-ил}метил)бензоат	516
250	9° V Г	4-[3-{4-[(3,4-дихлорбензил)окси]-3- метоксибензил}-6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]- 2,4-диоксо-З,4-дигидрохиназолин-1(2Н)- ил]пиперидин-1-карбальдегид	662
251	О °ί X о о 9 и. О 41	4-{6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-3-[3-метокси- 4-(2-оксо-2-пиперидин-1-илэтокси)бензил]-2,4- диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1< 2 Н)-ил]пиперидин- 1-карбальдегид	629
252	9 9 А αχςοοσ 0 1	4-{6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-3-(3-метокси- 4-пиримидин-5-илбензил)-2,4-диоксо-З,4- дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1- карбальдегид	566
253	-χ.οφίος⁷	4-{6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-3-[(4'-фтор- 2-метоксибифенил-4-ил)метил]-2,4-диоксо-З,4- дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1- карбальдегид	582
254	9 9 л-¹? Р 0	4-{3-[3-этокси-4-(тиофен-2-илметокси)бензил]-6- [2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З,4- дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1- карбальдегид	614

- 68 023670

255	9 О к	4-[3-(3,4-диэтоксибензил)-6-(2-фторэтокси)-2,4- диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил]пиперидин- 1-карбальдегид	514
256	^оЖ<Ж \ ° *О ί —о о , /	4-[3-(3,4-диметоксибензил)-6-(З-фтор-2- гидроксипропокси)-2,4-диоксо-З,4- дигидрохиназолин-1(2Н)-ил]пиперидин-1- карбальдегид	516

257	ο^οΛχ N ’	1,1-диметилэтил-4-({4-[2-φτορ-1- (фторметил)этокси]-2- (метоксикарбонил)фенил}амино)пиперидин-1- карбоксилат	429
д Р	V 0
258			4-(3-(3, 4-диметоксибензил)-6-[2-фтор-1-	516
		ί	(гидроксиметил)этокси]-2,4-диоксо-З,4- дигидрохиназолин-1(2Н)-ил]пиперидин-1-
	.0 Р	γ'ΧΧ,	карбальдегид
259	%	4-(6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З-	538
		%	[3-(1Н-пиразол-1-илметил)бензил]-3,4-
	с		дигидрохиназолин-1(2Н)-ил)пиперидин-1-
	,00	Ν^Ο -τ-. Зжж-р	карбальдегид
		0

260	Г'° А	4-{6-[2-φτορ-1-(фторметил)этокси]-3-(3-метокси- 4-тиофен-2-илбензил)-2,4-диоксо-З,4- дигидрохиназолин-1(2Н)-ил]пиперидин-1- карбальдегид	570
ЛЖ Ρ 0	V	X
261	%			4-({6-(2-фтор-1-(фторметил)этокси]-1-(1-	502
	0			формилпиперидин-4-ил)-2,4-диоксо-1,4- дигидрохиназолин-3(2Н)-ил]метил)-бензойная
	γ		9	кислота
	Жх	X	Γ°
	II 0
262	%			4-{6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З-	539
	9			(3-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)бензил]-3,4- дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1- карбальдегид
	χχψ:	ο

- 69 023670

263	% Хиральный ,ют χ ? X ΧΥ^ΝΧ Χτ ютХАЛ^ютХЛ₀А° 0 0	(2Р.) -2 - [2 - (циклопентилокси) - 5- ({ 6- [ 2-фтор-1- (фторметил)этокси]-1-<1-формилпиперидин-4-ил)- 2,4-диоксо-1,4-дигидрохиназолин-З(2Н) — ил>метил)фенокси]пропановая кислота	630
264	ΐ° X 9 Ασρχ 0	4-{6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-3-[(1-метил- 3-тиофен-2-ил-1Н-пиразол-5-ил)метил]-2,4- диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин- 1-карбальдегид	544
265	X X -ΛΑΧΧΓ-^Ρ2 0	4-{6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2, 4-диоксо-З- [4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)бензил]-3,4- дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1- карбальдегид	539

266	Ь° А X г αχςοΑ О	4-({6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-1-ίί- формил пиперидин -4 -ил ) -2,4-диоксо-1,4- дигидрохиназолин-3(2Н)-ил}метил)-Ν-(2-морфолин- 4-илэтил)бензамид	614
267	X X ЖА О	4-{6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2, 4-диоксо-З- [(5-тиофен-3-ил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил]- 3, 4-дигидрохиназолин-1{2Н)-ил}пиперидин-1- карбальдегид	532
268	X X А х ίΎ^ΝγΟ Аа	4-{6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-3-[(4-метил- 2-фенилпиримидин-5-ил)метил]-2,4-диоксо-З,4- дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1- карбальдегид	550

269		4-{6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-3- [(5-тиофен-2-ил-1,2,4-оксадиазол-З-ил) метил]- 3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1- карбальдегид	532
	-£>	0
А	ν'°\ΖΤι ΐ -Ά и ЮТ 5
270				X		4-{6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-3-[4-(5-	540
				1		метил-1,2,4-оксадиазол-З-ил)бензил]-2,4-диоксо-
			с	г	Ν⁰, А Ч-	3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1- карбальдегид
		X г	А	аа
			ЮТА
271				А		4-{6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З-	547
				1 ют		[(2-тиофен-2-ил-1,3-тиазол-4-ил)метил]-3,4-
					дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1-
				γ		карбальдегид
	ют	0		/ЮТ г- 0	ХХют

- 70 023670

272	а	4-{6-[2-φτορ-1-(фторметил)этокси]-3-(2-φτορ-4- тиофен-2-илбензил)-2,4-диоксо-З,4- дигидрохиназолин-1(2Η)-ил}пиперидин-1- карбальдегид	558
р^	X	ΓΊ	?γ Υ Ρ
Υ	'^Νγ° γ^Ν- 0
273				χ° 9¹		4- {6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-3-[(1-метил- 5- тиофен-2-ил-1Н-пиразол-3-ил)метил]-2,4- диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин- 1-карбальдегид	544
		X	XX	/^Νγ°	?γ
		Ύ	Υ	γΥ	Χ-γ^
				II ο	7 ζ— /
274				γ		4-{6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З-	532
						[(3-тиофен-2-ил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил]-
				Ί		3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1-
				γ		карбальдегид
		7	Υ'
		Λ	X·	_γΝ^	Γν Χχ
				ϊ

275	Ρ-4ζ	а	ΎχΝ	4-(6-[2-φτορ-1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З- (4-пиримидин-5-илбензил)-3,4-дигидрохиназолин- 1(2Н)-ил}пиперидин-1-карбальдегид	536
Г	с X	^νί
X	Χγ γΧ
276				γ			4-{6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-3-[(1-метил-	538
				0		γ	3-фенил-1Н-пиразол-5-ил)метил]-2,4-диоксо-З,4- дигидрохиназолин-1(2Н)-ил)пиперидин-1-
				γ	__/	карбальдегид
	Ρ_γ	X	с	гт° Υ~	X 4	4
277				γ			4-{6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З-	526
				X			[(5-фенил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил]-3,4-
			г			дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1-
				γ			карбальдегид
	р^/	7	X	^Νγ°Ν	У	Υ
				0

278				7			4 - {6- [2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2, 4-диоксо-З-	525
				^ΝΥ			{[6-(1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил]метил)-3,4-
			г	Ί			дигидрохиназолин-1< 2 Н >-ил}пиперидин-1-
		7 _г	γ	χ	''^<Χ'	Υ	карбальдегид
	р^-	-X	X-	γΧ
				0
279				7			4-{6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З-	542
				I X			[(2-тиофен-2-илпиримидин-5-ил)метил]-3,4-
			г			дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1-
		г ί	к X	X	ΓΧ	χ>	карбальдегид
		X		γΧ
				0
280			(			/ Ν'\	4-{6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-3-[4-(1- метил-1Н-пиразол-3-ил)бензил]-2,4-диоксо-З,4- дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1- карбальдегид	538
		X	X	X	X	XX
				ο

- 71 023670

- 72 023670

289	—' о	4-(6-[2-φτορ-1- (фторметил)этокси]-2,4-диоксо-3- ((6-тиофен-2-илпиридин-3-ил)метил]—3,4— дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1- карбальдегид	541
а	Ρ	¥	-V⁰ χ-γΑ Υ^Ν-^^Ν 0
290					а	4-{6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З-	531
					'Ά	[(2-тиофен-2-ил-1,3-оксазол-4-ил)метил]-3,4-
				с	Ί	дигидрохиназолин-1(2Н)-ил)пиперидин-1~
					γ	карбальдегид
	а			¥	-Ν. ^0 ^0 ζ^, τ ГаА
					0
291					Α	4— {6—[2-фтор-1- (фторметил)этокси]-3-{[5-(4-	556
				χΝ		метоксифенил)-1,2,4-оксадиазол-З-ил]метил}-2,4-
				Г		диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-
				а		1-карбальдегид
	Αζ		X	¥¥<¥
				0

292					υ	4-{6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси] -3-[(1-метил-	538
				с	Л	5-фенил-1Н-пиразол-3-ил)метил]-2,4-диоксо-З,4- дигидрохиназолин-1(2Н)-ил]пиперидин-1- карбальдегид
	а:		а	а	ν°Α /=χ /лаа
					0
293					е°	4-{6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-3-{[5-(2-	556
					а	метоксифенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]метил}-2,4-
				с	ζ	диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-
					Τ 9	1-карбальдегид
	а	Γ		а	Α-А
294					¥	4-{6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-1-(1-	559
				[	1 ,	формилпиперидин-4-ил)-2,4-диоксо-1,4- дигидрохиназолин-3(2Н)-ил)метил)бифенил-2-
					τ Α	карбонитрил
	а		л	а	- ν° хх_:аа ΑΑ
295			с	л	Хиральный 9	(2К)-2-[2-(циклопентилокси)-5-({6-[2-фтор-1- (фторметил)этокси]-1-(1-формилпиперидин-4-ил)- 2,4-диоксо-1,4-дигидрохиназолин-З(2Н)- ил}метил)фенокси]-Ν-метилпропанамид	643
	¥ ί		А		° ¥Υ°^
	ΑΑ	γ	А 0	ΥΥν·γ® 0
296		Α (	*] N γ		Хиральный 9	(2К)-2-[2-(циклопентилокси)-5-({6-[2-фтор-1- (фторметил)этокси]-1-(1-формилпиперидин-4-ил)- 2,4-диоксо-1,4-дигидрохиназолин-З(2Н)- ил}метил)фенокси]-Ν-фенилпропанамид	705
	¥ А	9	Ν,	Х.О	ν° =
		9	ϊ 0	,Ν^	Α»
297					¥	4-{7-фтор-б-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4-	558
					Γ Α	диоксо-3-(4-тиофен-2-илбензил)-3,4-
				Г	дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1-
				1	Τ Γ) Ύ Υ'ί ίΑ	карбальдегид
	¥	Ρ.	л	а

- 73 023670

- 74 023670

305	О, ( ХиО	Хиральный	4-{6-[2-φτορ-1-(фторметил)этокси]-3-(3-метокси- 4 —{[(ЗК)-2-оксо-1-фенилпирролидин-3- ил]окси]бензил)-2,4-диоксо-З,4- дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1- карбальдегид	663
υ^ν^Αο ^υ 0 ¹	Υ/
306		%		4-{3-[4-(циклобутилметокси)-3-метоксибензил]-6-	572
		X Ρ	Γ7	[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З,4- дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1- карбальдегид
	ί	^γΝγΟ γ,ο

307		Γ		4-{3-[4-(бензилокси)-3-метоксибензил]-7-фтор-6-	612
		0		[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З,4-
		Ο	дигидрохиназолин-1(2Н)-ил]пиперидин-1-
		1 (		карбальдегид
	Г Ύ	γ-ΝγΟ ^у.6
		ХгМ
308		г°		4-{7-фтор-6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-3-(4-	522
		,Ν		гидрокси-3-метоксибензил)-2,4-диоксо-З,4-
		о		дигидрохиназолин-1(2Н)-ил]пиперидин-1-
		ν		карбальдегид
	Γ Ρ	ΓτΎ⁰ ГТ	0
	^ΡΓ_Τ/		0
		[1 0	I
309		ο		4-{3-[4-(циклопропилметокси)-3-метоксибензил]-	576
		9 ί	Λ	7-фтор-б-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4- диоксо-3,4-дигидрохиназолин-!<2Н)-ил]пиперидин- 1-карбальдегид
		^Τ^ΝΤ° ΓΊΓ
		Α·_γ4Γί_?
		ΐ I
310		г		4-{7-фтор-6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-3-[3-	578
		Γ^Ν>		метокси-4-(2-метилпропокси)бензил]-2,4-диоксо-
		0		3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1-
	Ί ^γύ	Υ Ύ'^Νγ° Γ^γ⁰^	Λ	карбальдегид
	^ρ·ΆΓ	ΛΓΓ

- 75 023670

- 76 023670

- 77 023670

328	Г'°	4 —[3—{[6-(3,5-дихлорфенил)пиридин-3-ил]метил}- 6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З,4- дигидрохиназолин-1 (2Н)-ил]пиперидин-1- карбальдегид	603
Λ	0	С1
^Αγ	Α
с	ν' 0
329				с°			4-({7-фтор-6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-1-(1-	577
				ζ)		γΥι	формилпиперидин-4-ил)-2,4-диоксо-1,4- дигидрохиназолин-3 (2Н)-ил}метил)бифенил-2- карбонитрил
	к		к	^^Νγ° ί ο	I	Α
		^хсД			Ά_ν

330				г°			4-{7-фтор-6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4- диоксо-3-[4-(1Н-пиразол-1-ил)бензил]-3,4-	542
				Α			дигидрохиназолин-1(2Н)-ил)пиперидин-1-
				τ		Ν=\	карбальдегид
	¥	Ύ	Α	<^ΝΥ°	ΓΎ^Ν^
		•сД
				1! 0
331							4-{7-фтор-6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]—3—{[6—	571
				I <к			(3-фторфенил)пиридин-3-ил] метил}-2,4-диоксо-
					Ρ	3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1-
						ΑΑ	карбальдегид
		Ύ	>	-ζ·ΝγΟ	ΧΑ I	ρΜ
		Υ	β	II	Ν
				0

332			г ζΝ	к		ιΆ	3-[5-({7-фтор-6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси)-1- (1-формилпиперидин-4-ил)-2,4-диоксо-1,4- дигидрохиназолин-3(2Н)-ил)метил)пиридин-2- ил]бензонитрил	578
	а;:	ο		Α	А/ Υ	Μ\ Ύ
			0
333	к	Ύ	Α	г° Α	ΥΊ	Ζ°4/	4- [3-(3,4-диэтоксибензил)-7-фтор-6-[2-фтор-1- (фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З,4- дигидрохиназолин-1{2 Н)-ил]пиперидин-1- карбальдегид	564
ν
<^Νν°
		Д		Α 0	Μ	^0 к

- 78 023670

- 79 023670

340	ΗγΟ 0	5-({7-фтор-6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-1-(1- формилпиперидин-4-ил)-2,4-диоксо-1,4- дигидрохиназолин-3(2Н)-ил}метил)-2- метоксибензонитрил	531
л:	ХХЗАС Ο	Γ° Άν
341		ΟγΗ φ Χγ·γΝ.γΧ, ο	....су τ ο 1	3-(3, 4-диметоксибензил)-6-[2-фтор-1- (фторметил)этокси]-1-(1-формилпиперидин-4-ил)- 2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-7- карбонитрил	543
342	-Υ	ΗγΟ Φ χχχΧί>^ΒΓ ο	4-[3-(4-бромбензил)-7-фтор-6-[2-фтор-1- (фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З,4- дигидрохиназолин-1(2Н)-ил]пиперидин-1- карбальдегид	554

343	γχ	φ / Ο 0 ? Κφφ	φ^α .СУ	4-[3-(4-[(3,4-дихлорбензил)окси]-3-(2- метоксиэтокси)бензил}-7-фтор-6-[2-фтор-1- (фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З,4- дигидрохиназолин-1(2Н)-ил]пиперидин-1- карбальдегид	724
344		Η_ΎΟ φ ^_; ,Ν ^Ο _ζΛνΟ. γψΦΧΦ ο	ΦΟ	4-{3-[4-(бензилокси)бензил]-7-фтор-б-[2-фтор-1- (фторметил)этокси]-2,4-диоксо-3, 4- дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1- карбальдегид	582
345	нуэ φ рр Ργ^γΝ^Ο γγΟ^· ρ.Υ-θΧΥΧ^ΝΥΥ-θ о к	α^α	4- [3-{4-[(3,4-дихлорбензил)окси]-3- этоксибензил}-7-фтор-б-[2-φτορ-Ι- (фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З, 4- дигидрохиназолин-1(2Н)-ил]пиперидин-1- карбальдегид	694

346	лс	ΗγΟ φ χχφΧχ ο	ϊΓ^θΗ	4-{7-фтор-б-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-3-(4- гидроксибензил)-2,4-диоксо-З,4- дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1- карбальдегид	492
347	/XX	Η-^ο Φ χχ°'	4-[3-{4-[(3,4-дихлорбензил)окси]бензил}-7-фтор- б-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З,4- дигидрохиназолин-1(2Н)-ил]пиперидин-1- карбальдегид	650
348	Υχ	ΗγΟ φ γΝγΟ γγΟΗ ΦγΝ.φφΧ_θ^ρ ο	4-(7-фтор-З-(3-(2-фторэтокси)-4- гидроксибензил]-6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]- 2,4-диоксо-З,4-дигидрохиназолин-1(2Н)- ил}пиперидин-1-карбальдегид	554

- 80 023670

- 81 023670

358	Ηγ° 0 с, Υ ^ΡΥΥ^ΝΤ° (АА ο ¹	4—[3—{4—[(3,4-дихлорфенокси)метил]-3- метоксибензил]-7-фтор-б-[2-фтор-1- (фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З,4- дигидрохиназолин-1(2Н)-ил]пиперидин-1- карбальдегид	680
359	Υ ο	4-{3-бензил-7-фтор-6-[2-фтор-1- (фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З,4- дигидрохиназолин-1(2Н)-ил)пиперидин-1- карбальдегид	476
360	Η^Ο γ ΑχγΝγ.Ο ^_γ-'χΑγ- рДХХш	4-{7-фтор-б-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4- диоксо-3-[4-(2-фенилэтил)бензил]-3,4- дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1- карбальдегид	580

361	Н^о 0 Г О С1	4-[3 - (2-хлор-4,5-диметоксибензил)6-(2-φτορ-1- (фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З,4- дигидрохиназолин-1(2Н)-ил]пиперидин-1- карбальдегид	552
362	Н_ТО А ^ри^С\| ρΥ_οΛΑνΥΥ_ο О ¹	4—[3—{4—[(4,5-дихлор~2-фторбензил)окси]-3- метоксибензил}-7-фтор-б-[2-фгор-1- (фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З,4- дигидрохиназолин-1(2Н)-ил]пиперидин-1- карбальдегид	698
363	О_тн ф ° 01	4—[3—{3—[ (3,4-дихлорбензил)окси]-4- метоксибензил]-7-фтор-б-[2-фгор-1- (фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З,4- дигидрохиназолин-1(2Н)-ил]пиперидин-1- карбальдегид	680
364	н^о о ρ,^_οΙ,Υ_γΝ,ΛΥ_ο- О	4-[3-(4-бром-З-метоксибензил)-7-фтор-б-[2-фтор- 1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З,4- дигидрохиназолин-1(2Н)-ил]пиперидин-1- карбальдегид	584
365	Н^о 0 СГ- ^ΡΊ ^ΡΑ^ϊν^ΝΤ^Ο νΑΑ о	4-[3-{4-[(3,4-дихлорфенокси)метил]бензил)-7- фтор-6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо- 3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил]пиперидин-1- гСлрбаЛ Ь ДвГИД	650
366	н^о Υ гт=' Α ΙΑ-^ΝΑ ρ^Α_οΑ^Α_τν^αα ο	4-[3-{4-[(4-хлорфенокси)метил]бензил]-7-фтор-6- [2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З,4- дигидрохиназолин-1(2 Н)-ил]пиперидин-1- карбальдегид	616

- 82 023670

- 83 023670

376	Υ Υ	ну X ιί ο	Υχ·	к -0 0 3 о	4-[3-{4-[(3,5-дихлорбензил)окси]-3- метоксибензил}-7-фтор-б-[2-фтор-1- (фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З,4- дигидрохиназолин-1(2Н)-ил]пиперидин-1- карбальдегид	680
377		Η^ο			4-[3-(4-{[4-хлор-3-(трифторметил)бензил]окси]- 3-метоксибензил)-7-фтор-б-(2-фтор-1-	714
		φ уГРО	о	„ар Ό	(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З,4- дигидрохиназолин-1(2Н)-ил]пиперидин-1- карбальдегид
	о		т
378		ну			4-[3-{4-[(3-хлорфенокси)метил]бензил}-7-фтор-б-	616
				[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З,4-
	ρ:	9 αχ	с	р.	дигидрохиназолин-1{2Н)-ил]пиперидин-1- карбальдегид
		о

379	ну 0 п 0 ¹	4-[3-(4-[ (3-хлорфенокси)метил]-3- метоксибензил}-7-фтор-б-[2-фтор-1- (фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З,4- дигидрохиназолин-1(2Н)-ил]пиперидин-1- карбальдегид	646
380	оу X А охтр^р о ’	4-(3—{4-[(3,5-дифторбензил)окси]-3- метоксибензил}-7-фтор-б-[2-фтор-1- (фторметил)этокси]-2, 4-диоксо-З,4- дигидрохиназолин-1(2Н)-ил]пиперидин-1- карбальдегид	648
381	оу X ₀П рртрр о ¹	4-(3-[4-(бензилокси)-3-метоксибензил]-7-фтор-6- [2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2, 4-диоксо-3,4- дигидрохинаэолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1- карбальдегид	680

382	X Х'	оу ф уиу О	У'	-у Υ I о 1	С1 с_р	4—[3—{4—[(З-хлор-5-фторбензил)окси]-3- метоксибензил)-7-фтор-б-[2-фтор-1- (фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З,4- дигидрохиназолин-1(2Н)-ил]пиперидин-1- карбальдегид	664
383		оу				4-{7-фтор-6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-3- (3- метокси-4-{[4-	680
	ЗА	Ф	3	,оХ	У г	(трифторметил)бензил]окси}бензил)-2,4-диоксо- 3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил)пиперидин-1- карбальдегид
		л О		?
384		Ο_γΗ				4-[3-{4-[(2,5-дихлорбензил)окси]-3- метоксибензил}-7-фтор-б-[2-фтор-1-	680
	χγ	ф ογ о		М 1	(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З, 4- дигидрохиназолин-1(2Н)-ил]пиперидин-1- карбальдегид

- 84 023670

385	О_ГН Λ V ГГ* ркокк-мкко О ¹	4-((4-({7-фтор-6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]- 1-(1-формилпиперидин-4-ил)-2,4-диоксо-1,4- дигидрохиназолин-3(2Н)-ил)метил)-2- метоксифенокси]ме тил)бензонитрил	637
386	О_гн 0 К. Р^,кгО Г'т°кк ρΑθό.ΓΓΓθ 'Ν о ¹	3—{[4—({7-фтор-б-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]- 1-(1-формилпиперидин-4-ил)-2,4-диоксо-1,4- дигидрохиназолин-3(2Н)-ил)метил)-2-	637
387	ОуН Ф У Ρ,γγΝ_τΟ γγθ-кк О ¹	4-(3-(4-[(4-хлор-2-фторбензил)окси]-3- метоксибензил)-7-фтор-6-[2-фтор-1- (фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З, 4- дигидрохиназолин-1(2Н)-ил]пиперидин-1- карбальдегид	664

ΟγΗ •οχν ο

ο/χ;

Ο

I

4—[3—{4—[1—(3,4-дихлорфенил)этокси]-3метоксибензил}-7-фтор-6-[2-фтор-1(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З,4дигидрохиназолин-1(2Н)-ил]пиперидин-1карбальдегид

Н-^О

N

Р^ Ρ,/^ΝγΟ Ρ^θ .Ν

О_тн к

В, Ρ^-^Ν,.0

4-{7-фтор-6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-3-{4[(3-гидроксибензил)окси]-3-метоксибензил)-2,4диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил)пиперидин1-карбальдегид

4-[7-хлор-3-{4-[(3-фторбензил)окси]-3метоксибензил)-6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]2,4-диоксо-З,4-дигидрохиназолин-1(2Н)ил]пиперидин-1-карбальдегид

391	ΟγΗ ф ^ΡΊ ^Ργ^γ^Νγ° ρ^ΛΧ^Ν^Λθ О ^т	4-(3-(4-( (3,4-дифторбензил)окси]-3- метоксибензил}-7-фтор-6-[2-фтор-1- (фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З,4- дигидрохиназолин-1{2Н)-ил]пиперидин-1- карбальдегид	648
392	о^н ухсеоку о ^{1 С\|}	4-(3-(4-(5,6-дихлор-1Н-бензимидазол-1-ил)-3- метоксибензил]-7-фтор-б-[2-фтор-1- (фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З,4- дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1- карбальдегид	660
393	ΗγΟ фк С1 Ψ 0-^а гкоАЛ/кк ° О	4-((7-фтор-б-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]—1—(1— формилпиперидин-4-ил)-2,4-диоксо-1,4- дигидрохиназолин-3(2Н)-ил}метил)фенил-3, 4- дихлорбензолсульфонат	700

- 85 023670

394	,Χί	ΟγΗ Μ	4 - {{7-фтор-β-[2-φτορ-1-(фторметил)этокси]-1-(1- формилпиперидин-4-ил)-2,4-диоксо-1,4- дигидрохиназолин-3(2Η)-ил}метил)-2- метоксифенил-3,4-дихлорбензолсульфонат	730
Ψ Ν-^Ο ο	-0₃0° ,_οί^θ °' 1
395		нуо у		4-{3-[4-(3,4-дихлорфенокси)-3-метоксибензил]-7- фтор-6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо- 3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1-	ббб
	Λο·	суос	I I ^ο ^-^οι	карбальдегид
		ο	1
396		Η^ο 9	5. 9Ύ°' Η	Ν-(3,4-дихлорфенил)-4-({7-фтор-б-[2-фтор-1- (фторметил)этокси]-1-(1-формилпиперидин-4-ил)- 2,4-диоксо-!,4-дигидрохиназолин-З(2 Н)- ил}метил)бензамид	645
		^γ^Νγ°
		ο

397	Н^о 9 9 ρ9-_ο ^;19_ΎΝ..ζυ н хд_С\| о	Ν-(3,4-дихлорбензил)-4-((7-фтор-б-[2-фтор-1- (фторметил)этокси]-1-(1-формилпиперидин-4-ил)- 2,4-диоксо-1,4-дигидрохиназолин-З(2Н)- ил]метил)бензамид	659
398	нуо 9 гг· Р^-^ГуО ^О^ААр ρ..Χ_οΧΧ_γΝΧ=_;!Λ_ρо ^т	4-{7-фтор-б-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-3-(4- {[З-фтор-4-(трифторметил)бензил]окси}-3- метоксибензил)-2,4-диоксо-З,4-дигидрохиназолин- 1< 2Н)-ил}пиперидин-1-карбальдегид	698
399	ьуо 9 ^εΊ ^είΓΎ^ν^° Γίγ°^τ<Ύ М_оААуАчАρ о ι о ‘	1-метилэтил-4-({7-фтор-б-[2-фтор-1- (фторметил)этокси]-1-(1-формилпиперидин-4-ил)- 2,4-диоксо-1, 4-дигидрохиназолин-З(2Н)- ил}метил)-2-метоксифенилкарбонат	608
400	Н^о 9 рДЛАА 9А_С\| О	4-{3-[4-(4-хлорфенокси)бензил]-7-фтор-б-[2- фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З,4- дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1- карбальдегид	602
401	нуо 9 р^ДХуСм м о	4-{3-[4-(3-хлорфенокси)бензил]-7-фтор-б-[2- фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З,4- дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1- карбальдегид	602
402	нуэ 0 гА о	4-[3-{[1-(3,4-дихлорбензил)-1Н-пиразол-4- ил]метил}-7-фтор-б-[2-фтор-1- (фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З,4- дигидрохиназолин-1(2Н)-ил]пиперидин-1- карбальдегид	624

- 86 023670

403		Η^,ο X Ο	ч	Ч? 9° 1	X,	3.4- дихлор-Ы-[4 —({7-фтор-б-[2-фтор-1- (фторметил)этокси]-1—{1-формилпиперидин-4-ил)- 2.4- диоксо-1,4-дигидрохиназолин-З(2 Н) — ил}метил)-2-метоксифенил]бензамид	693
404		Η^ο 9		ч	ч-^С\|	4-[3-{4-[(4-хлорбензил)окси]бензил}-7-фтор-6- [2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З,4- дигидрохиназолин-1(2Н)-ил]пиперидин-1- карбальдегид	616
	XX		о	_гО-Дх	1)
		Ο
405		нуэ				4-(7-фтор-б-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-3-[4-	586
					(4-фтор-фенокси)бензил]-2,4-диоксо-З, 4-
		о				дигидрохиназолин-1<2Н)-ил)пиперидин-1-
		^=^N-^.0	X	г°1Х	карбальдегид
		О

406		н^о .Ν.				4-{3-[4-(3,4-дихлорфенокси)бензил]-7-фтор-6-[2-	636
					фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З,4-
		0				дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1-
	^Γχ	τ -γ^ΝγΟ	ч^·	Χυ»	<^С\|	карбальдегид
		ч		^кС1
		Ο
407		нуэ 9		оЧ9	г^С\|	4-[3-({6-[{3,4-дихлорбензил)окси]пиридин-3- ил}метил)-7-фтор-б-[2-фтор-1- (фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З,4- дигидрохиназолин-1(2Н)-ил]пиперидин-1-	651
	χχ	-^Ν_νΟ γΧγΝ^	ΧζΝ	Ό	карбальдегид
		Ο
408		Η^ο		г	ч	4-[3—{4—[(2-хлорбензил)окси]бензил}-7-фтор-6- [2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З,4- дигидрохиназолин-1(2Н)-ил]пиперидин-1- карбальдегид	616
Ο
V
	XX	-Χη..Ν-γ-С	>	т°^	V С1
		Ο

409						4-[3-{[1-(3,4-дихлорбензил)-1Н-пиразол-3-	624
		Η^Ο Λ				ил]метил}-7-фтор-6-[2-фтор-1-
				С1	(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З,4- дигидрохиназолин-1(2Н)-ил]пиперидин-1-
Μ
	99	^Υ^ΝΥ° (Λα	карбальдегид
		о
410		нуэ 9		г	г	4—[3—{[1—(3,4-дихлорбензил)-1Н-индол-5- ил]метил}-7-фтор-б-(2-фтор-1- (фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З,4-	673
		ч		г\^	дигидрохиназолин-1(2Н)-ил]пиперидин-1-
	^ΡΊ ^ΡΤ	X	э	С1	карбальдегид
		О
411		Н^о N				3—{4 —[(3,4-дихлорбензил)окси]-3-метоксибензил}- 6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-1- (1-	687
	Г-Ч	X ^4^Νν°	44	сЧО	9^С1 Д	формилпиперидин-4-ил)-2,4-диоксо-1,2,3,4- тетрагидрохиназолин-7-карбонитрил
	%'ф		хД	о
		о		1

- 87 023670

412	Η_γΟ 9 ,Ν о ^р	4-{3-[4-(5-хлор-6-фтор-1Н-бензимидазол-1- ил)бензил]-7-фтор-6-[2-фтор~1- (фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З, 4- дигидрохиназолин-1(2Н)-ил)пиперидин-1~ карбальдегид	644
413	Η_γΟ 9 о	4-(3-(4-(5-хлор-1Н-бензимидазол-1-ил)бензил]-7- фтор-6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо- 3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1- карбальдегид	626
414	Η_γο 9 Ρ, Ργ-~<γΝ_γΟ γγθ.9-γ Ρχ^οΑ^γΝ-ΑΛς, ,Ο О '	4-[3-{4-[(4-хлор-2-метоксибензил)окси]-3- метоксибензил}-7-фтор-6-[2-фтор-1- (фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З,4- дигидрохиназолин-1(2Н)-ил]пиперидин-1- карбальдегид	676

415	Η_γΟ Λ ?' <9 Д'оср₃ Ρ^ Ργ^γΝ_γΟ γ-_γΟ.9-,-9 о ¹	4-[3-{4-[(3-хлор-4-гидроксибензил)окси]-3- метоксибензил)-7-фтор-6-[2-фтор-1- (фторметил)этокси]-2,4-диоксо-З,4- дигидрохиназолин-1(2Н)-ил]пиперидин-1- карбальдегид	730

Соединения согласно изобретению были объектом фармакологических исследований, в которых они продемонстрировали себя как интересные терапевтически активные вещества.

1. Измерение ингибирующей активности соединений согласно изобретению в отношении РЭЕ7.

Способность соединений формулы (I) ингибировать РЭЕ7 измеряли с помощью ферментативного исследования, который основан на том, что после остановки ферментативной реакции отделяли радиоактивный цАМФ (субстрат РЭЕ7) от радиоактивного 5'-АМФ (продукта ферментативной реакции) путем хроматографии в тонком слое на целлюлозе с полиэтиленимином (ПЭИ). Количественно экстрагировали 5'-АМФ из ПЭИ-целлюлозы и измеряли его радиоактивность с помощью жидкостного сцинтилляционного счетчика.

Ингибирующую активность соединений формулы (I) в отношении РЭЕ7 определяли по константе ингибирования ИК₅₀, которая показывает концентрацию тестируемого в опыте соединения (ингибитора), при которой наблюдается снижение ферментативной активности РЭЕ7 на 50%. Чем ниже значения ИК₅₀, тем выше ингибирующая активность соединений.

Материал

Продукт [³Н]-цАМФ (ΝΕΤ 275; 25-40 Ки/ммоль) приобретали у фирмы Регкш Е1тег (ΝΕΤ Ы1е δώеисез, Бостон, США), ролипрам -у фирмы §1§та (δΐ Био13, МО, США), пластины с полиэтилениминцеллюлозой Е на пластиковой подложке для тонкослойной хроматографии - у фирмы Мерк (ЭагпШайк Германия). Все остальные продукты приобретали на рынке.

Ферменты

Человеческую ΡΏΕ7 частично очищали от клеточной линии НиТ-78 аналогично способу, описанному В1оот и Веауо (Ргос №ΐ1 Асай δα, США, (1996) 93, 14188-14192). Полученный ферментный препарат хранили при -80°С в буфере, содержащем 20 мМ Трис-НС1 (рН 7,0), 5 мМ МдС1₂, 4 мМ ΕΌΤΑ, 1 мМ дитиотреитола и 20% глицерина. Поскольку частично очищенный ΡΏΕ7 загрязнен РЭБ4, необходимо было внести 10 мкМ ролипрама (селективный ингибитор РЭБ4) в ферментную пробу для полного торможения активности РЭБ4. Константа Михаелиса (Кт) ΡΏΕ7 для цАМФ, измеренная с помощью радиохимического анализа, описанного ниже, составила около 21 нМ.

Растворы соединений согласно изобретению

Соединения формулы (I), предназначенные для тестирования в качестве ингибиторов РЭБ-7, растворяли в ДМСО до концентрации 10 мМ. Эти растворы затем разводили поэтапно посредством ДМСО для получения растворов желаемой концентрации. Эти последние растворы затем разводили в двадцать раз аналитическим буфером с получением растворов с концентрацией 5% ДМСО. Полученные растворы разводили окончательно в пять раз в ферментной пробе.

Аналогичным путем готовили раствор ролипрама (вводимого в пробу для полного подавления активности загрязняющей ΡΏΕ4), который вносит 1% ДМСО в ферментную пробу.

Опыт с ферментом РЭЕ7

Опыт проводили в пробирках Эппендорфа 1,5 мл, в которых находилось 40 мМ Трис-НС1 (рН 7,5), 15 мМ МдС1₂, 1 мМ ΕΟΤΑ, 0,5 мг/мл сывороточного бычьего альбумина, 0,063 мкКи [³Н]-цАМФ (соответствующего концентрации цАМФ между 15 и 25 нМ), 10 мкМ ролипрама и ΡΏΕ7 в конечном объеме

- 88 023670

100 мкл. Опыт проводили при отсутствии (контрольный образец) и в присутствии (обработанный образец) соединений, тестируемых в качестве ингибиторов ΡΌΕ7. Конечная концентрация ДМСО в опыте составляла 2%. Реакцию инициировали добавлением фермента и образцы выдерживали при комнатной температуре в течение 30 мин. Разбавляли фермент таким образом, чтобы достигнуть степени конверсии 10-15%. Ферментативную реакцию останавливали погружением пробирок Эппендорфа, закрытых пробкой, в водяную баню при 100°С в течение 3 мин. Холостые опыты (реакция, остановленная сразу же после добавления фермента) были включены в каждый эксперимент. Образцы центрифугировали при 10000хд в течение 1 минуты и аликвоту 10 мкл супернатанта наносили в 2 см от нижнего края ПЭИцеллюлозной пластины, на которую предварительно были нанесены 10 мкг цАМФ и 10 мкг 5'-АМФ. Для облегчения миграции и последующего разрезания ПЭИ-целлюлозных полосок, содержащих 5'-АМФ, на пластине было размечено 18 путей миграции путем соскребания целлюлозы шпателем шириной 1 мм. Пластины проявляли по всей длине раствором 0,30 М ЫС1 в воде посредством восходящей хроматографии. Присутствие 5'-АМФ (КГ=0,20) и цАМФ (КГ=0,47) визуализировали под действием УФ облучения при 254 нм. ПЭИ-целлюлозные полоски, содержащие 5'-АМФ, разрезали и нуклеотид количественно экстрагировали в колбах для подсчета радиоактивности с помощью 2 мл раствора, содержащего 16 М муравьиной кислоты и 2М формиата аммония в воде (ротационная мешалка, перемешивание 15 мин). После добавления 10 мл сцинтилляционной жидкости (ОрДРЬаке Ш8аГе 3 от Регкт Е1тсг/\Уа11сс) подсчитывали радиоактивность с помощью жидкостного сцинтилляционного счетчика (модель 1414, Регкт Е1тег/\Уа11ас). В каждом опыте проводили две параллельные пробы. Специфическую радиоактивность, ассоциированную с 5'-АМФ, образовавшимся в процессе ферментативной реакции, подсчитывали путем вычитания среднего значения радиоактивности холостого опыта из усредненного значения радиоактивности контрольных (или обработанных) образцов.

Процент ингибирования ΡΌΕ7 при заданной концентрации тестируемого соединения (ингибитор) рассчитывали по уравнению: 1% = [усредненное значение контрольных образцов - усредненное значение обработанных образцов] х100/[усредненное значение контрольных образцов - усредненное значение холостых опытов|.

Показатель ИК₅₀ означает концентрацию тестируемого в опыте соединения (ингибитора), которая позволяет снизить на 50% ферментативную активность ΡΌΕ7.

Результаты

В качестве иллюстрирующих, но не ограничивающих примеров ниже показаны значения ИК₅₀ следующих хиназолиндионов, ингибирующих ΡΌΕ7:

Соединение ИК₅п (мкМ) №16: 4-[6-(2, 2-дифторэтокси)-3-(3,4- 0,015 диметоксибензил)-2,4-диоксо-З,4-дигидрохиназолин1(2Н)-ил)пиперидин-1-карбальдегид №11: 4-[3-(3,4-диметоксибензил)-6-[2-фтор-1- 0,039 (фторметил)этокси)-2,4-диоксо-З,4-дигидрохиназолин1(2Н)-ил]пиперидин-1-карбальдегид №72: 4-[3-(3, 4-диметоксибензил)-6-[2- 0,089 гидроксиэтокси)2, 4-диоксо-З,4-дигидрохиназодин1(2Н)-ил]пиперидин-1-карбальдегид №7 7: Ν-{ [3-ΐ3,4-диметоксибензил}—1—(1— 0,82 формилпиперидин-3-ил)-2, 4-диоксо-1,2,3,4тетрагидрохиназолин-б-ил]метил}ацетамид №97: 4-[5,7-дихлор-З-(3,4-диметоксибензил)-2,4- 0,061 диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил]пиперидин-1карбальдегид №111: 4-[б-(дифторметокси)-3-(3,4-диметоксибензил)- 0,0067

2,4-диоксо-З,4-дигидрохиназолин-!(2Н)-ил]пиперидин1-карбальдегид

2) Измерение ингибирующей активности соединений согласно изобретению по отношению к ΡΌΕ8. Используя ферментативный метод, эквивалентный ферментативному методу, проведенному в отношении ΡΌΕ7, получили следующие значения ИК₅₀:

Соединение	ИК₅₀ ΡΏΕ7(μκΜ)	ИК₅П ΡΏΕ7(μκΜ)
№ 11	0,039	0, 14
№ 2 51	0,046	0,39
№ 294	0,037	0,015

- 89 023670

3) Оценка соединений согласно изобретению на модели ш уйго микроглиальной активации.

Глиальные клетки активно участвуют в нейродегенеративном механизме, продуцируя нейротиксичные факторы. Продуцирование этих медиаторов составляет часть нейровоспалительных процессов и наблюдается при нейродегенеративных заболеваниях, в частности, при болезни Паркинсона и болезни Альцгеймера.

Многочисленные работы показали, что ингибирование глиальной активации, и, следовательно, уменьшение продуцирования провоспалительных факторов, таких как интерлейкин-1, высвобождающихся из активированных глиальных клеток, приводит к значительному снижению нейрональной дегенерации.

Соединения согласно изобретению проверяли на модели ш уйго микроглиальной активации. После активации липополисахаридом (ЛПС) микроглиальные клетки выделяли в большом количестве интерлейкин-1, количество которых может определяться специфическим анализом в клеточном супернатанте.

Культуру микроглиальных клеток линии МС7, полученную из клеток коры головного мозга мыши, инкубировали в присутствии изменяющихся концентраций соединений согласно изобретению. После инкубирования в течение 1 ч при 37°С клетки контактировали с ЛПС, являющимся индуктором продуцирования интерлейкина-1. После обработки в течение 24 ч измеряли количества бета-интерлейкина-1 в культуральном супернатанте при помощи ΕΟ8Α.

Соединение № 297 значительно уменьшало, в зависимости от концентрации, выделение бета интерлейкина-1 микроглиальными клетками МС7, активированными ЛПС. Наблюдаемый максимальный ингибирующий эффект находился на уровне 47% при концентрации 3 мкМ.

Согласно изобретению соединение формулы (I), описанной выше, может быть использовано в качестве лекарственного средства или для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения и/или профилактики расстройства (расстройств), связанного(ых) с центральной нервной системой и/или с периферической нервной системой.

Согласно изобретению соединение формулы (I) может быть использовано в качестве лекарственного средства или для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения и/или профилактики психического(их) расстройства (расстройств) и/или неврологического(их) расстройства (расстройств).

Согласно изобретению соединение формулы (I) может быть использовано в качестве лекарственных средств или для получения лекарственного средства, предназначенного(ых) для лечения или профилактики психических расстройств, выбираемых из тревоги, депрессии, нарушений настроения, бессонницы, бредовых расстройств, обсессивных расстройств, психозов, нарушений, связанных с шизофренией, нарушений, связанных с дефицитом внимания и гиперактивностью (ΤΌΑΗ) у гиперкинетических детей, нарушений, связанных с применением психотропных веществ, в частности, при злоупотреблении веществом и/или в случае зависимости от вещества, включая алкогольную зависимость и/или никотиновую зависимость, мигрени, стресса, нарушений, связанных с психосоматическими заболеваниями, приступов паники, эпилепсии, мнезических нарушений, когнитивных расстройств, в частности, старческой деменции, нарушений, связанных с болезнью Альцгеймера, а также нарушений внимания или сна, ишемии, нарушений, связанных с черепными травмами, нарушений, связанных с острыми или хроническими нейродегенеративными заболеваниями, включая хорею и хорею Хантингтона.

Согласно изобретению соединения формулы (I) могут быть использованы в качестве лекарственных средств или для получения лекарственного средства, предназначенного(ых) для лечения и/или профилактики неврологических расстройств, проявляющихся в виде двигательных или моторных нарушений или расстройств, ассоциированных с патологией, выбираемой из дискинезий, болезни Паркинсона, постэнцефалического паркинсонизма, допа-чувствительных дистоний, синдрома Ши-Драгера, синдрома периодического нарушения движений конечностей (ПНДК), синдрома периодического нарушения движений конечностей во сне (ПНДКС), синдрома Туретта, синдрома усталых ног (СУН).

Согласно варианту осуществления соединения формулы (I) согласно изобретению могут быть использованы в качестве лекарственных средств или для получения лекарственного средства, предназначенного(ых) для лечения, по меньшей мере, одного двигательного или моторного расстройства или нарушения, связанного с болезнью Паркинсона, в частности, указанного двигательного или моторного расстройства или нарушения, выбираемого из дрожания в покое, ригидности, брадикинезии и недостаточности постуральных рефлексов.

Согласно варианту осуществления соединения формулы (I) согласно изобретению могут быть использованы в качестве лекарственных средств или для получения лекарственного средства, предназначенного(ых) для профилактики и/или лечения неврологических расстройств, проявляющихся в виде двигательных или моторных нарушений или расстройств, ассоциированных с травмами спинного мозга, в частности, для лечения спинальных травм. В рамках настоящего изобретения под травмами спинного мозга подразумевают острые или хронические патологии, которые являются следствием внешних причин, и которые разрушают ствол и/или нейроны спинного мозга, и которые возникают, например, в результате падения, удара, перелома или дорожного происшествия. Преимущественно, соединения формулы (I) согласно изобретению могут быть использованы в качестве лекарственных средств или для полу- 90 023670 чения лекарственного средства, предназначенного(ых) для профилактики и/или лечения нарушений:

связанных с шизофренией, в частности, (ί) для профилактики и/или лечения положительных или отрицательных симптомов и/или (ίί) для профилактики и/или лечения мнезического дефицита;

ассоциированных с болезнью Паркинсона, в частности, (ί) для профилактики и/или симптоматического лечения моторных нарушений, депрессии и/или когнитивных нарушений и/или (ίί) для ее основного лечения (нейропротектор); и/или связанных с болезнью Альцгеймера, в частности, (ί) для профилактики и/или симптоматического лечения когнитивных нарушений и/или поведенческих нарушений (агрессивность, депрессия) и/или (ίί) для ее основного лечения (нейропротектор).

Использование соединений формулы (I) согласно изобретению в качестве лекарственных средств или для получения лекарственного средства, предназначенного(ых) для лечения и/или профилактики нарушений или патологий, описанных выше, составляют часть изобретения, в частности, соединений формулы (I), выбранных из соединений №

1-6, 11-14, 16, 20, 22-25, 3243, 47-52, 55-59, 72, 74, 76, 78, 79, 89-91, 97, 102, 108, 111,

112, 114, 116-118, 124, 130, 131, 133-135, 143, 145, 155, 158,

160, 165-167, 170, 175, 178, 183-186, 188, 189, 190, 193, 194,

200, 201, 203, 206, 207, 212, 213, 215, 216, 218, 223, 224,

226, 228, 230, 232-234, 239, 240, 242, 243, 245, 246, 250, 251,

254, 258, 263, 264, 270, 275, 276, 278-280, 282, 283, 285-287,

289, 292, 294, 295, 297-302, 305-312, 315-345, 349-355, 357,

358, 360, 362, 369, 371, 373, 375-377, 379-394 и 403.

Изобретение относится также к соединению формулы (I), описанной выше, предназначенному для лечения и/или профилактики расстройства (расстройств), связанного(ых) с центральной нервной системой и/или с периферической нервной системой, причем указанное(ые) расстройство (расстройства) преимущественно выбирают из психических и неврологических расстройств.

Фармацевтические композиции, содержащие в качестве активного начала, по меньшей мере, одно соединение согласно изобретению, пригодны в настоящем изобретении. Эти фармацевтические композиции содержат эффективную дозу, по меньшей мере, одного соединения формулы (I) согласно изобретению, а также по меньшей мере одно вспомогательное фармацевтически приемлемое вещество.

Указанные вспомогательные вещества выбирают в зависимости от лекарственной формы и желаемого способа введения, выбираемого из обычных вспомогательных веществ, которые известны специалисту.

В фармацевтических композициях, используемых в настоящем изобретении для перорального, сублингвального, подкожного, внутримышечного, внутривенного, наружного, местного, внутритрахеального, внутриназального, трансдермального или ректального введения, активное начало формулы (I), указанное выше, или его возможная соль, возможный сольват или гидрат может быть введено животным и людям в единичной форме введения в смеси с классическими вспомогательными фармацевтическими веществами с целью профилактики или лечения описанных выше нарушений или заболеваний.

Соответствующие единичные формы введения включают формы для перорального введения, такие как таблетки, мягкие или твердые желатиновые капсулы, порошки, гранулы и растворы или суспензии для приема внутрь, формы для сублингвального, буккального, внутритрахеального, внутриглазного, внутриназального введения, для введения путем ингаляции, формы для наружного, трансдермального, подкожного, внутримышечного или внутривенного введения, формы для ректального введения или имплантаты. Для наружного нанесения можно использовать соединения согласно изобретению в составах кремов, гелей, помад или лосьонов.

Например, единичная форма введения соединения согласно изобретению в форме таблетки может включать следующие компоненты:

Соединение Ν* 1: 2-{ [3-(3,4-диметоксиОензил)-1-(1- 50 мг формилпиперидин-4-ил)-2, 4-диоксо-1, 2,3,4тетрагидрохиназолин-б-ил]окси}пропаннитрил

Маннит 223,75 мг

Кросскармеллоза натрия 6,0 мг

Кукурузный крахмал 15,0 мг

Гидроксипропилметилцеллюлоза 2,25 мг

Стеарат магния 3,0 мг

Указанные единичные формы дозируются таким образом, чтобы ежедневный прием составлял от 0,5 мг до 800 мг активного начала для каждого пациента, более конкретно, от 0,5 мг до 200 мг в зависимости от галеновой формы.

- 91 023670

Следует предусмотреть случаи, когда могут потребоваться более высокие или более низкие дозы; такие дозы не выходят за рамки изобретения. Согласно имеющейся практике соответствующие дозы для каждого пациента назначаются врачом с учетом способа введения, массы и реакции пациента.

Способ лечения и/или профилактики патологий, указанных выше, включает введение пациенту эффективной дозы соединения согласно изобретению или одного из его гидратов или сольватов.

Claims

1. Применение соединения общей формулы (I)

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ где А означает арил;

К1 означает -С(О)К, где К является атомом водорода;

К₂ означает атом галогена, группу (С1-С₆)алкил, необязательно замещенную группой -ΝΗ₂ или -NНС(О)КЬ, где КЬ означает (С1-С₆)алкильную группу;

группу -ОКа, где Ка означает группу (С1-С₆)алкил, необязательно замещенную одним или несколькими атомом(ами) галогена, одной или несколькими гидроксигруппой(ами);

К3 означает цианогруппу, арильную или гетероарильную группу, группу (С1-С6)алкокси, необязательно замещенную группой -С(О)ИКЬКс, где КЬ и Кс образуют вместе с атомом азота, с которым они соединены, гетероциклоалкильную группу;

К4 означает атом водорода;

т и п означают, независимо друг от друга, величину 0 или 1;

р и р' означают, независимо друг от друга, величину 1 или 2 при условии, что когда значение р равно 2, тогда группы К2 находятся на разных атомах углерода и могут отличаться друг от друга, а когда значение р' равно 2, тогда группы К3 находятся на разных атомах углерода и могут отличаться друг от друга;

с| имеет значение 0, тогда гетероциклическая азотсодержащая группа, соединенная с атомом азота и находящаяся в положении 1 2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиназолинового ядра, не имеет мостиковой связи и имеет вид где К1, К4, т и п определены выше; г имеет значение 1;

где гетероарил представляет собой ароматическую моноциклическую систему, содержащую 5-14 звеньев и от одного до нескольких гетероатомов, выбранных из атомов азота, кислорода или серы;

где арил представляет собой моноциклическую ароматическую систему, содержащую 5-14 звеньев в цикле;

где гетероциклоалкил представляет собой насыщенный цикл, содержащий 3-8 атомов углерода и содержащий от одного до нескольких гетероатомов, выбранных из атомов азота, кислорода или серы, по меньшей мере в одном из циклов, в форме основания или кислотно-аддитивной соли, для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения и/или профилактики психических расстройств и неврологических расстройств, где психические расстройства выбирают из тревоги, депрессии, нарушений настроения, бессонницы, бредовых расстройств, обсессивных расстройств, психозов, нарушений, связанных с шизофренией, нарушений, связанных с дефицитом внимания и гиперактивностью (ΤΌΑΗ) у гиперкинетических детей, нарушений, связанных с применением психотропных веществ, мигрени, стресса, нарушений, связанных с психосоматическими заболеваниями, приступов паники, эпилепсии, мнезических нарушений, когнитивных расстройств, нарушений, связанных с болезнью Альцгеймера, нарушений внимания или сна, ишемии, нарушений, связанных с черепными травмами, нарушений, связанных с острыми или хроническими нейродегенеративными заболеваниями; где неврологические расстройства, проявляющиеся в виде двигательных или моторных нарушений или расстройств, ассоциированных с патологией, выбирают из дискинезий, болезни Паркинсона, постэнцефали- 92 023670 ческого паркинсонизма, допа-чувствительных дистоний, синдрома Ши-Драгера, синдрома периодического нарушения движений конечностей (ПНДК), синдрома периодического нарушения движений конечностей во сне (ПНДКС), синдрома Туретта, синдрома усталых ног (СУН).

2. Применение по п.1, отличающееся тем, что нарушения, связанные с применением психотропных веществ, выбирают из злоупотреблений веществом и/или зависимости от вещества.

3. Применение по п.2, отличающееся тем, что злоупотребления веществом и/или зависимости от вещества представляют собой алкогольную зависимость и/или никотиновую зависимость.

4. Применение по п.1, отличающееся тем, что когнитивное расстройство представляет собой старческую деменцию.

5. Применение по п.1, отличающееся тем, что нарушение, связанное с острыми или хроническими нейродегенеративными заболеваниями, представляет собой хорею и хорею Хантингтона.

6. Применение по п.1, отличающееся тем, что двигательные или моторные нарушения или расстройства ассоциированы с болезнью Паркинсона.

7. Применение по п.6, отличающееся тем, что моторные нарушения или расстройства выбирают из дрожания в покое, ригидности, брадикинезии и недостаточности постуральных рефлексов.

8. Применение по п.1 а) в лечении и/или профилактике нарушений, связанных с шизофренией, (ί) в профилактике и/или лечении положительных или отрицательных симптомов и/или (ίί) в профилактике и/или лечении мнезического дефицита, Ь) в лечении и/или профилактике нарушений, ассоциированных с болезнью Паркинсона, (ί) в профилактике и/или в симптоматическом лечении двигательных расстройств, депрессии и/или когнитивных нарушений и/или (ίί) в ее основном лечении, и/или (с) в лечении и/или профилактике нарушений, ассоциированных с болезнью Альцгеймера, (ί) в профилактике и/или в симптоматическом лечении когнитивных нарушений и/или поведенческих нарушений и/или (ίί) в ее основном лечении.

9. Применение по п.1, отличающееся тем, что неврологические расстройства проявляются в виде двигательных или моторных нарушений или расстройств, ассоциированных с травмами спинного мозга.

10. Применение по п.9, отличающееся тем, что травмы спинного мозга выбирают из спинальных травм.

11. Применение по одному из предыдущих пунктов, отличающееся тем, что А означает фенильную группу.

12. Применение по одному из предыдущих пунктов, отличающееся тем, что ц=0, т и п, каждый, означают 1.

13. Применение по одному из предыдущих пунктов, отличающееся тем, что К₂ означает (С1-С₆)алкил.

14. Применение по одному из предыдущих пунктов, отличающееся тем, что К₂ означает метил, замещенный группой -ΝΗ-ί'.’(Ό)-ΚΕ где КЬ определен в п.1.

15. Применение по любому из пп.1-12, отличающееся тем, что К₂ означает группу -ОКа, где Ка определен в п.1.

16. Применение по любому из пп.1-12, отличающееся тем, что К₂ означает атом галогена или (С1-С₆)алкил, необязательно замещенный -ΝΗ₂ или -ЯНС(О)КЬ, где КЬ определен в п.1.

17. Применение по любому из пп.1-12, отличающееся тем, что А является фенилом, К₁ является группой -С(О)К, где К означает атом водорода, ц равен 0, п и т, каждый, означают 1, К₂ означает -ОКа, где Ка определен в п.1.

18. Применение по любому из пп.1-12, отличающееся тем, что А является фенилом, К₁ является группой -С(О)К, где К означает атом водорода, ц равен 0, п и т, каждый, означают 1, р=1 и К₂ означает метил, замещенный группой -МНС(О)КЬ, где КЬ определен в п.1.

19. Применение по любому из пп.1-12, отличающееся тем, что А является фенилом, К₁ является группой -С(О)К, где К означает атом водорода, ц равен 0, п и т, каждый, означают 1, р равен 2, один из К₂ означает -ОКа, где Ка определен в п.1, а другой из К₂ означает атом галогена.

20. Применение по любому из предыдущих пунктов, отличающееся тем, что группа К₂ находится в положении 6 2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиназолинового кольца и, кроме того, другая группа К₂, одинаковая или отличающаяся от указанной выше группы К₂, может находиться в положении 7 2,4-диоксо1,2,3,4-тетрагидрохиназолинового кольца.

21. Применение по любому из пп.1-10, отличающееся тем, что соединение формулы (I) выбирают из следующих соединений:

№ 11: 4-[3-(3,4-диметоксибензил)-6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1 (2Н)-ил] пиперидин-1 -карбальдегид;

№ 16: 4-[6-(2,2-дифторэтокси)-3-(3,4-диметоксибензил)-2,4-диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил] пиперидин-1-карбальдегид;

№ 72: 4-[3-(3,4-диметоксибензил)-6-(2-гидроксиэтокси)-2,4-диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил] пиперидин-1-карбальдегид;

№ 77: Ы-{[3-(3,4-диметоксибензил)-1-(1-формилпиперидин-3-ил)-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-6-ил]метил}ацетамид;

- 93 023670 № 97: 4-[5,7-дихлор-3-(3,4-диметоксибензил)-2,4-диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1 (2Н)-ил]пиперидин-1-карбальдегид;

№ 111: 4-[6-(дифторметокси)-3-(3,4-диметоксибензил)-2,4-диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил] пиперидин-1-карбальдегид;

№ 251: 4-{6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-3-[3-метокси-4-(2-оксо-2-пиперидин-1-илэтокси)бензил] -2,4-диоксо-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1 -карбальдегид;

№ 294: 4-({6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-1-(1-формилпиперидин-4-ил)-2,4-диоксо-1,4-дигидрохиназолин-3(2Н)-ил}метил)бифенил-2-карбонитрил;

№ 297: 4-{7-фтор-6-[2-фтор-1-(фторметил)этокси]-2,4-диоксо-3-(4-тиофен-2-илбензил)-3,4-дигидрохиназолин-1(2Н)-ил}пиперидин-1 -карбальдегид;

в форме основания или кислотно-аддитивной соли.