KR101686263B1

KR101686263B1 - 퀴나졸린디온 유도체의 치료 용도

Info

Publication number: KR101686263B1
Application number: KR1020117025278A
Authority: KR
Inventors: 질베르 마르시니아; 장-프랑수아 나브; 파브리세 비비아니
Original assignee: 사노피
Priority date: 2009-03-27
Filing date: 2010-03-25
Publication date: 2016-12-13
Also published as: CN102448461A; TWI471313B; EA023670B1; JP2012521974A; TW201038539A; SMT201300067B; CO6430429A2; AU2010227359B2; SI2411009T1; FR2943673B1; BRPI1014688A2; AR075955A1; KR20120003904A; MA33218B1; NZ595405A; DK2411009T3; ES2411880T3; US20120058987A1; AU2010227359A1; CL2011002382A1

Abstract

본 발명의 주제는 중추신경계 (약칭 CNS)와 관련되고/거나 말초 신경계 (약칭 PNS)와 관련된 장애의 치료 및/또는 예방을 위해 고안된 의약의 제조에서의 또는 의약으로서의, 염기, 수화물 또는 용매화물, 또는 그의 혼합물 형태의 하기 화학식 I의 화합물의 용도이다.
<화학식 I>

Description

퀴나졸린디온 유도체의 치료 용도 {THERAPEUTIC USES OF QUINAZOLINEDIONE DERIVATIVES}

본 발명의 주제는 중추신경계 (약칭 CNS)와 관련되고/거나 말초 신경계 (약칭 PNS)와 관련된 장애의 치료 및/또는 예방을 위해 고안된 의약의 제조에서의 또는 의약으로서의 퀴나졸린디온 유도체의 용도이다. 본 발명은 보다 상세하게는 정신 장애(들)의 치료 및/또는 예방을 위해 고안되고/거나 신경계 장애(들)의 치료 및/또는 예방을 위해 고안된 의약의 제조에서의 또는 의약으로서의 퀴나졸린디온 유도체의 용도에 관한 것이다.

중추신경계 또는 CNS는 뇌, 척수 및 두개 신경을 포함한다.

말초 신경계 또는 PNS는 기관과 중추신경계 또는 CNS 사이의 정보의 이동을 초래하고 후자의 운동 명령을 전달하는 신경절 및 신경으로 구성된 신경계의 부분이다. 이는 체성 신경계 및 자율 신경계를 포함한다.

본 발명은 포스포디에스테라제 7 (PDE7)의 억제제인 퀴나졸린디온 유도체에 관한 것이다. 이들 유도체 중 일부는 또한 포스포디에스테라제 8 (PDE8)을 억제한다.

포스포디에스테라제 (PDE)는 cAMP (시클릭 아데노신 3',5'-모노포스페이트) 및 cGMP (시클릭 구아노신 3',5'-모노포스페이트) 2차 메신저를 가수분해하여 불활성 5'-모노포스페이트 뉴클레오티드를 제공하는 것을 담당하는 세포내 효소이다. cAMP 및 cGMP는 세포 신호전달 경로에서 필수적인 역할을 하며, 수많은 생리적 과정과 관련이 있다.

포스포디에스테라제의 억제는 cAMP 및 cGMP의 세포내 농도의 증가로 반영되어, 다양한 기능적 반응과 관련있는 인산화 경로를 특이적으로 활성화시킨다. 포스포디에스테라제의 선택적인 억제제를 이용한 cAMP 또는 cGMP의 세포내 농도의 증가는 다양한 질환의 치료에서 유망한 접근법인 것으로 보인다 (문헌 [Bender and Beavo, Pharmacol. Rev., (2006) 58, 488-520]). 따라서, 포스포디에스테라제의 억제제는 치료제로서 및 약리학적 도구로서 흥미로운 것이다.

지금까지, 11 가지 패밀리의 포스포디에스테라제가 확인되었다. 이들은 그의 1차 구조, 그의 기질 특이성, 및 PDE에 대해 특이적인 다양한 이펙터 및 억제제에 대한 그의 민감성으로 구별된다. 각각의 패밀리는 스플라이싱 변이체 형태로 다양한 조직에서 발현되는 하나 이상의 유전자로 이루어진다 (문헌 [Bender and Beavo, Pharmacol. Rev., (2006) 58, 488-520; Lugnier, Pharmacol. Therapeut., (2006) 109, 366-398]).

PDE4, PDE7 및 PDE8은 cAMP를 특이적으로 가수분해하고, PDE5, PDE6 및 PDE9는 cGMP를 특이적으로 가수분해한다.

PDE7 패밀리는 2개의 구별되는 유전자로부터 유래된 이소형 PDE7A 및 PDE7B로 제시된다.

인간 PDE7A (문헌 [Michaeli et al., J. Biol. Chem., (1993) 268, 12925-12932; Han et al., J. Biol. Chem., (1997) 272, 16152-16157; Wang et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., (2000) 276, 1271-1277) 및 인간 PDE7B (문헌 [Sasaki et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., (2000), 271, 575-583; Gardner et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., (2000) 272, 186-192])는 각각 0.1 내지 0.2 μM 및 0.13 내지 0.2 μM의 미카엘리스(Michaelis) 상수 (Km)로 cAMP를 선택적으로 가수분해한다. PDE7B의 촉매 부분은 PDE7A와 대략 67% 상동성을 나타낸다.

PDE7A에 대해 세 가지 스플라이싱 변이체가 공지되어 있다. PDE7A1 및 PDE7A3은 주로 면역계 및 폐의 세포에서 발현되는 반면, PDE7A2는 무엇보다도 골격, 심장 및 신장의 근육에서 발현된다. PDE7B에 대한 세 가지 변이체 또한 최근에 확인되었다 (문헌 [Giembycz and Smith, Drugs Future, (2006) 31, 207-229]).

PDE7A 및 PDE7B를 위한 조직 분포 프로파일은 매우 다양하고, 이는 이러한 두 가지 이소형이 생리학 관점으로부터 별개의 기능을 갖는다는 것을 시사한다. PDE7A가 조혈 세포, 폐, 태반, 라이디히 세포, 비장, 신장의 수집관 및 부신에서 풍부하게 발현되는 동안, PDE7B의 강한 발현이 췌장, 심장, 갑상선 및 골격근에서 검출된다 (문헌 [Giembycz and Smith, Drugs Future, (2006) 31, 207-229]). 그러나, PDE7A 및 PDE7B의 메신저 RNA (mRNA)의 공발현이 일부 조직에서 관찰된다. 이는 골모세포 (문헌 [Ahlstrom et al., Cell Mol. Biol. Lett., (2005) 10, 305-319]) 및 뇌의 일부 영역: 피질의 여러 영역, 치상회, 후각계 요소의 대부분, 선조체, 다수의 시상핵 및 해마의 피라미드 세포 (문헌 [Miro et al., Synapse, (2001) 40, 201-214; Reyes-Irisarri et al., Neuroscience, (2005) 132, 1173-1185])에서의 경우이다. 대조적으로, 뇌의 일부 영역에서는, 두 가지 이소형 중 하나만이 발현된다. 예컨대, PDE7A의 mRNA만이 뇌간의 많은 핵에 존재한다. 마찬가지로, PDE7B의 mRNA는 미주신경의 배측 운동핵 및 중격의지핵에서 고농도로 존재하지만, 거기서 PDE7A의 mRNA는 검출되지 않는다 (문헌 [Miro et al., Synapse, (2001) 40, 201-214; Reyes-Irisarri et al., Neuroscience, (2005) 132, 1173-1185]).

문헌 WO2008/119057은, PDE7의 효소적 활성을 억제함에 있어서 효과적인 PDE7 억제제인 작용제의 상당량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 신경학상 운동 장애 병리상태와 관련된 운동 이상, 예컨대 파킨슨병의 치료를 위한 방법을 기술한다.

본 발명의 대상은 특히 퀴나졸린디온 유도체의 특정 치료적 용도이며, 상기 유도체는 유도체에 따라 PDE7의, 또는 PDE7 및 PDE8의 강력한 억제제인 것으로 입증될 수 있다.

본 발명은 중추신경계와 관련되고/거나 말초 신경계와 관련된 장애의 치료 및/또는 예방을 위해 고안된 의약의 제조에서의 또는 의약으로서의 하기 화학식 I에 상응하는 화합물의 용도에 관한 것이다:

<화학식 I>

상기 식에서,

━ A는 아릴 기 또는 헤테로아릴 기를 나타내고;

━ R₁은 하기를 나타내고:

■ 수소 원자,

■ -C(O)R (여기서, R은 수소 원자, (C₁-C₆) 알콕시 기, 아릴 기, (C₃-C₆) 시클로알킬 기 또는 (C₁-C₆) 알킬 기이고, 상기 알킬은 하기에 의해 임의로 치환됨):

·하나 이상의 히드록실 기(들),

·벤질옥시 기,

·아릴에 의해 임의로 치환된 (C₁-C₆) 알콕시 기, 또는

·(C₃-C₆) 시클로알킬 기,

■ 임의로 치환된 (C₁-C₆) 알킬 기;

━ R₂는 하기를 나타내고:

■ 수소 원자,

■ 할로겐 원자,

■ 시아노 기,

■ 니트로 기,

■ -NH₂에 의해 또는 다르게는 -NHC(O)R_b 기 (여기서, R_b는 하기 정의된 바와 같음)에 의해 임의로 치환된 (C₁-C₆) 알킬 기,

■ -OR_a 기 (여기서, R_a는 하기를 나타냄):

·수소 원자,

·하나 이상의 할로겐 원자(들)에 의해, 하나 이상의 히드록실 기(들)에 의해, 아릴 기에 의해 및/또는 하나 이상의 시아노 기(들)에 의해 임의로 치환된 (C₁-C₆) 알킬 기,

·(C₂-C₆) 알키닐 기,

·아릴 기;

━ R₃은 하기를 나타내고:

■ 수소 원자,

■ 할로겐 원자,

■ 히드록실 기,

■ 시아노 기,

■ -SCF₃ 기,

■ 니트로 기,

■ 옥소 기,

■ 하나 이상의 할로겐 원자(들)에 의해 임의로 치환된 -S(O)_0-2-알킬 기, -S(O)_0-2-헤테로시클로알킬 기, -O-SO₂-아릴 기;

■ -알킬아미노알킬 또는 -시클로알킬아미노알킬 기 (각각 말단 알킬 상에서 임의로 치환됨),

■ 임의로 치환된 술폰아미드 기,

■ 아릴 기 또는 헤테로아릴 기 (상기 기는 모노시클릭 또는 폴리시클릭이고, 또한 (C₁-C₆) 알킬 기에 의해, 하나 이상의 할로겐 원자(들)에 의해 또는 (C₁-C₆) 알콕시 기에 의해 임의로 치환됨),

■ (C₁-C₆) 알킬 기에 의해 임의로 치환된 헤테로시클로알킬 기,

■ 하기에 의해 임의로 치환된 (C₁-C₆) 알킬 기:

- 하나 이상의 할로겐 원자(들),

- 하나 이상의 할로겐 원자(들)에 의해 또는 하나 이상의 히드록실 기(들)에 의해 치환될 수 있는 아릴 기,

- 헤테로아릴 기,

- 아릴 기 (이는 그 자체가 하나 이상의 할로겐 원자(들)에 의해 임의로 치환됨)에 의해 치환될 수 있는 하나 이상의 히드록실 기(들), 또는

- CO(O)R_a (여기서, R_a는 상기 정의된 바와 같음) 기에 의해 또는 (C₁-C₆) 알킬 기에 의해 임의로 치환된 헤테로시클로알킬 기,

■ -C(O)NR_bR_c 기 (여기서, R_b 및 R_c는 하기 정의된 바와 같음),

■ -C(O)OR_c 기 또는 -O-C(O)OR_c 기 (여기서, R_c는 하기 정의된 바와 같음),

■ 하기에 의해 임의로 치환된 (C₁-C₆) 알콕시 기:

- 아미노알킬 기,

- 아미노시클로알킬 기,

- 시클로알킬 기,

- 헤테로시클로알킬 기,

- 모노시클릭 또는 폴리시클릭 헤테로아릴 기,

- 하나 이상의 히드록실 기(들),

- 하나 이상의 할로겐 원자(들),

- (C₁-C₆) 알콕시 기,

- -C(O)OR_c 기 (여기서, R_c는 하기 정의된 바와 같음),

- -C(O)NR_bR_c 기 (여기서, R_b 및 R_c는 하기 정의된 바와 같음),

- 옥소 기, 및/또는

- 아릴 기 (이는 그 자체가 하나 이상의 할로겐 원자(들), 시아노 기, (C₁-C₆) 알콕시 기, -O-할로알킬 기 및/또는 할로알킬 기에 의해 임의로 치환됨),

■ -O-시클로알킬 기, -O-아릴 기 또는 -O-헤테로시클로알킬 기 (각각은 하기에 의해 임의로 치환됨):

- 아릴 기 (이는 그 자체가 하나 이상의 할로겐 원자(들)에 의해 또는 (C₁-C₆) 알킬 기에 의해 임의로 치환됨),

- 옥소 기,

- 하나 이상의 할로겐 원자(들), 및/또는

- (C₁-C₆) 알킬 기 (이는 그 자체가 아릴 기 및/또는 옥소 기에 의해 치환될 수 있음),

■ -NH-CO-NH-아릴 기, -NH-CO-NH-헤테로아릴 기 또는 -NH-CO-NH-(C₁-C₆) 알킬 기 (각각은 하나 이상의 할로겐 원자(들)에 의해, 시아노 기에 의해, 니트로 기에 의해, 하나 이상의 히드록실 기(들)에 의해 또는 (C₁-C₆) 알콕시 기에 의해 임의로 치환됨),

■ -N-(C₁-C₆) 알킬 기 (여기서, (C₁-C₆) 알킬 기는 하기에 의해 치환될 수 있음):

- 하나 이상의 옥소 기(들), 및/또는

- 하나 이상의 할로겐 원자(들)에 의해 및/또는 SO₂ 기에 의해 임의로 치환된 하나 이상의 아릴 기(들),

■ -NH-CO-아릴 기 또는 -NH-CO-헤테로아릴 기 (각각은 하나 이상의 할로겐 원자(들)에 의해 임의로 치환됨);

또는 다르게는 R₃은 A와 함께 아릴 기 (이는 그 자체가 하나 이상의 할로겐 원자(들)에 의해 치환될 수 있음)에 의해 임의로 치환된 (C₁-C₆) 알콕시 기 또는 (C₁-C₆) 알킬 기에 의해 임의로 치환된 폴리시클릭 헤테로아릴 기를 형성하고;

━ R₄는 수소 원자, 옥소 기 또는 (C₁-C₆) 알킬 기를 나타내고;

━ R_b는 하기를 나타내고:

·수소 원자,

·하나 이상의 할로겐 원자(들)에 의해, 하나 이상의 히드록실, 시아노, 아미노, 헤테로시클로알킬 또는 (C₁-C₆) 알콕시 기(들)에 의해 또는 아릴 기 (하나 이상의 할로겐 원자(들)에 의해 임의로 치환됨)에 의해 임의로 치환된 (C₁-C₆) 알킬 기,

·(C₃-C₆) 시클로알킬 기,

·(C₂-C₆) 알키닐 기,

·(C₁-C₆) 알콕시 기,

·하나 이상의 할로겐 원자(들)에 의해 임의로 치환된 아릴 기;

━ R_c는 수소 원자 또는 하나 이상의 할로겐 원자(들)에 의해 임의로 치환된 (C₁-C₆) 알킬 기를 나타내고;

또는 R_b 및 R_c는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 폴리시클릭 헤테로아릴 기 또는 헤테로시클로알킬 기를 형성하고;

━ m 및 n은 서로 독립적으로 값 0, 1 또는 2를 나타내고, m+n ≤ 3인 것으로 이해되고;

━ p 및 p'은 서로 독립적으로 값 1, 2 또는 3을 나타내고, p가 2보다 크거나 같은 경우에, R₂ 기는 별개의 탄소 원자 상에 존재하며 서로 상이할 수 있고, p'이 2보다 크거나 같은 경우에, R₃ 기는 별개의 탄소 원자 상에 존재하며 서로 상이할 수 있는 것으로 이해되고;

━ q는 값 0 또는 2를 나타내고, q = 0인 경우에, 2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린 고리계의 1 위치에 위치한 질소에 부착되어 있는 질소함유 헤테로시클릭 기가 더 이상 가교되지 않고, 하기 유형인 것으로 이해되고:

여기서, R₁, R₄, m 및 n은 상기 정의된 바와 같고;

━ r은 값 0 또는 1을 나타낸다.

한 실시양태에 따르면, 상기 장애는 정신 장애 및 신경계 장애로부터 선택된다.

화학식 I의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소를 포함할 수 있다. 따라서, 이들은 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 형태로 존재할 수 있다. 이들 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 및 라세미체 혼합물을 비롯한 이들의 혼합물은 본 발명 내에 있다.

화학식 I의 화합물은 또한 그의 구조 때문에 회전이성질체 또는 회전장애이성질체 유형의 이성질체 형태로 존재할 수 있다.

화학식 I의 화합물은 또한 염기 또는 산부가염 형태로 존재할 수 있다. 이러한 부가염은 본 발명에 포함된다.

이들 염은 유리하게는 제약상 허용되는 산을 이용하여 제조되지만, 예를 들어 화학식 I의 화합물의 정제 또는 분리에 사용되는 다른 산의 염 또한 본 발명내에 있다.

화학식 I의 화합물은 또한 결정질, 무정형 또는 유성 형태로 나타날 수 있으며, 이들 형태는 본 발명내에 있다.

화학식 I의 화합물은 또한 수화물 또는 용매화물의 형태, 즉 하나 이상의 물 분자 또는 용매와 조합 또는 회합된 형태로 나타날 수 있다. 이러한 수화물 및 용매화물 역시 본 발명에 포함된다.

본 발명에 따르면, 아민을 포함하는 화합물의 N-옥시드 또한 본 발명 내에 있다.

본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 또한 하나 이상의 수소, 탄소 또는 할로겐, 특히 염소 또는 불소 원자가 그의 방사성 동위원소 (예를 들어 수소를 대체하기 위한 삼중수소, 또는 탄소-12를 대체하기 위한 탄소-14)에 의해 대체된 것을 포함한다. 이러한 표지된 화합물은 연구, 대사 또는 약동학 연구에서 또는 생물학적 및 약리학적 검정에서 도구로서 유용하다.

본 발명의 문맥에서, 하기 정의가 적용된다:

- (C₁-C₆)에서, 숫자 지수는 쇄 또는 고리에 존재하는 탄소 원자의 가능한 개수를 결정한다. 따라서, 예를 들어 C₁-C₆은 1 내지 6개의 탄소 원자를 가질 수 있는 탄소 쇄를 나타낸다. 마찬가지로, 예를 들어 (C₁-C₅)는 1 내지 5개의 탄소 원자를 가질 수 있는 탄소 쇄를 나타내거나, 또한 (C₃-C₆)은 3 내지 6개의 탄소 원자를 가질 수 있는 포화 탄소 고리를 나타낼 수 있다.

- 알콕시: 포화, 선형 또는 분지형 지방족 쇄를 포함하는 -O-알킬 기.

- 알키닐: 예를 들어 1 또는 2개의 아세틸렌성 불포화를 포함하는 모노- 또는 폴리불포화, 선형 또는 분지형 지방족 기. 예를 들어, (C₂-C₆) 알키닐 기는 에티닐, 프로피닐 등을 나타낼 수 있다.

- 알킬: 포화, 선형 또는 분지형 지방족 기, 예를 들어, (C₁-C₆) 알킬 기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 탄소 쇄, 특히 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸 또는 펜틸을 나타낸다.

- 아미노알킬: -NH(C₁-C₆) 알킬 또는 또한 -N((C₁-C₆) 알킬)₂ 기.

- 아릴: 고리당 5 내지 14원, 바람직하게는 고리당 5 내지 10원을 포함하는, 임의로 치환된 모노시클릭 방향족계. 모노시클릭 아릴 기의 예로는 페닐 또는 나프틸이 있으며, 상기 아릴 기는, 예를 들어 하나 이상의 할로겐 원자(들), 히드록실 기, 시아노 기, 트리플루오로메틸티오 기, 니트로 기, 알킬 기, 알콕시 기, 알킬티오 기, 메틸술포닐 기, 임의로 치환된 알킬아미노알킬 기 또는 알킬아미노시클로알킬 기, 알킬아미노알콕시 또는 시클로알킬아미노알콕시 기, 또는 술폰아미드 기일 수 있는 기로 치환될 수 있다.

- 폴리시클릭 아릴: 고리당 5 내지 14원, 바람직하게는 고리당 5 내지 10원을 포함하며, 2 내지 10개의 고리를 포함하고, 상기 고리 중 적어도 하나는 방향족인, 임의로 치환된 폴리시클릭 방향족계. 폴리시클릭 아릴 기의 예로는 아세안트릴렌, 안트라센, 아줄렌, 코로넨, 루비센 또는 나프탈렌이 있으며, 상기 폴리시클릭 아릴 기는, 예를 들어 하나 이상의 할로겐 원자(들), 히드록실 기, 시아노 기, 트리플루오로메틸티오 기, 니트로 기, 알킬 기, 알콕시 기, 알킬티오 기, 메틸술포닐 기, 임의로 치환된 알킬아미노알킬 또는 알킬아미노시클로알킬 기, 알킬아미노알콕시 또는 시클로알킬아미노알콕시 기, 또는 술폰아미드 기일 수 있는 기로 치환될 수 있다.

- 브릿지된 고리: 적어도 2개의 탄소 원자가 단일 결합을 통해 또는 2개의 탄소 원자를 포함할 수 있는 탄소 쇄를 통해 연결된, 본 발명에 따라 질소 원자를 포함하는 비시클릭 구조. 예를 들어, 상기 언급된 고리는 하기 유형을 갖는다:

(상기 식에서, q = 1 또는 2이고, 다른 기 및 지수는 상기에 정의된 바와 같음).

- 시클로알킬: 3 내지 8개의 탄소 원자를 포함하는 포화 시클릭 지방족 기. 예를 들어, 시클로프로필, 메틸시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실 기가 언급될 수 있다.

- 할로겐: 불소, 염소, 브롬 또는 요오드;

- 할로알킬: 1 내지 3개의 할로겐 원자(들)로 치환된 (C₁-C₆) 알킬.

-헤테로아릴: 5 내지 14개의 고리원, 바람직하게는 5 내지 10개의 고리원을 포함하고, 1 내지 몇개의 헤테로원자, 예컨대 질소, 산소 또는 황 원자를 포함하는 모노시클릭 방향족계. 질소 원자는 N-옥시드의 형태로 존재할 수 있다. 예를 들어, 모노시클릭 헤테로사이클은 피란, 피라진, 피라졸, 피리다진, 피리딘, 피리미딘, 피롤, 이소티아졸, 이속사졸, 푸란, 이미다졸, 모르폴린, 티오펜, 피페라진, 디아제티딘, 디히드로피롤리딘, 피페리딘, 아제핀 등일 수 있고, 비시클릭 헤테로사이클은 이소퀴놀린, 프테리딘, 크로만 등일 수 있고, 트리시클릭 헤테로사이클은 페난트롤린, 크산텐 등일 수 있다.

- 폴리시클릭 헤테로아릴: 고리당 5 내지 14원, 바람직하게는 고리당 5 내지 10원을 포함하고, 2 내지 10개의 고리를 포함하며, 상기 고리 중 적어도 하나에 1 내지 몇개의 헤테로원자, 예컨대 질소, 산소 또는 황 원자를 추가로 포함하고, 상기 고리 중 적어도 하나는 방향족인 임의로 치환된 폴리시클릭 방향족계. 폴리시클릭 헤테로아릴 기의 예로는 인돌, 벤조푸란, 벤즈이미다졸, 벤조티오펜, 벤조트리아졸, 벤조티아졸, 벤족사졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 인다졸, 퀴나졸린, 프탈라진, 퀴녹살린, 나프티리딘, 2,3-디히드로-1H-인돌, 2,3-디히드로벤조푸란, 2,3-디히드로인덴, 테트라히드로퀴놀린, 테트라히드로이소퀴놀린 또는 테트라히드로이소퀴나졸린이 언급될 수 있다.

- 헤테로시클로알킬: 3 내지 8개의 원자를 포함하고, 상기 고리 중 적어도 하나에 1 내지 몇개의 헤테로원자, 예컨대 질소, 산소 또는 황 원자, 또는 서로 동일하거나 상이한 몇개의 헤테로원자를 포함하는 임의로 치환된 포화 고리. 예를 들어, 헤테로시클로알킬은 피롤리딘, 모르폴린, 피페라진, 디아제티딘, 디히드로피롤리딘, 피페리딘, 피페라딘, 아제판, 이미다졸리딘, 티오모르폴린, 테트라히드로피란, 테트라히드로티오피란, 피페라진, 디아제판 등일 수 있다.

- 히드록실: -OH 기;

- 니트로: -NO₂ 기;

- 옥소: -C(O)- 기;

- 술폰아미드: 화학식 SO₂-N-알킬 또는 SO₂-N-시클로알킬에 상응하는 기이며, 알킬 및 시클로알킬은 상기 정의된 바와 같다.

- 트리플루오로메틸티오는 화학식 -S-CF₃에 의해 정의된다.

또한, 본 설명에서, 원자 또는 기가 하나 이상의 정의된 기(들) 또는 원자(들)에 의해 치환되거나 임의로 치환되는 경우, 상기 치환기들은 서로 동일하거나 상이할 수 있으며, 적절한 경우 동일한 원자 또는 상이한 원자에 의해 보유될 수 있는 것으로 이해된다.

본 발명의 대상인 화합물 중에서, A가 아릴 기, 특히 페닐 또는 헤테로아릴, 특히 피리딜 기를 나타내고, 다른 모든 치환기 및 지수는 상기 정의된 화학식 I에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 군을 언급할 수 있다.

본 발명에 따른 화합물 중에서, q가 0이고, m 및 n이 각각 1이고, 다른 모든 치환기 및 지수는 상기 정의된 화학식 I에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 군을 언급할 수 있다.

본 발명에 따른 화합물 중에서, R₂가 -NH-CO-R_b 기에 의해 치환된 (C₁-C₆) 알킬 기, 특히 메틸을 나타내고, R_b 및 다른 치환기 및 지수는 상기 정의된 화학식 I의 화합물에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 군을 언급할 수 있다.

본 발명에 따른 화합물 중에서, R₂가 -OR_a 기를 나타내고, R_a 기 및 다른 모든 치환기 및 지수는 상기 정의된 화학식 I의 화합물에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 군을 언급할 수 있다.

본 발명에 따른 화합물 중에서, R₂가 할로겐 원자 또는 시아노 또는 수소 또는 히드록실, 또는 -NH₂ 또는 그 밖에 -NHC(O)R_b 기에 의해 임의로 치환된 (C₁-C₆) 알킬이고, R_b 및 다른 치환기 및 지수는 상기 정의된 화학식 I의 화합물에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 군을 언급할 수 있다.

본 발명에 따른 화합물 중에서, A가 페닐이고, R₁이 -C(O)R 기이고, R이 수소 원자를 나타내고, q가 0이고, n 및 m이 각각 값 1을 갖고, R₂가 -OR_a이고, R_a 및 다른 치환기 및 지수는 상기 정의된 화학식 I에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 군을 언급할 수 있다.

본 발명에 따른 화합물 중에서, A가 페닐이고, R₁이 -C(O)R 기이고, R이 수소 원자를 나타내고, q가 0이고, n 및 m이 각각 값 1을 갖고, p가 2이고, R₂ 기 중 하나가 -OR_a이고, R₂ 기 중 다른 하나가 할로겐 원자이고, R_a 및 다른 치환기 및 지수는 화학식 I에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 군을 언급할 수 있다.

본 발명에 따른 화합물 중에서, A가 페닐이고, R₁이 -C(O)R 기이고, R이 수소 원자를 나타내고, q가 0이고, n 및 m이 각각 값 1을 갖고, p가 1이고, R₂가 -NH-CO-R_b 기에 의해 치환된 메틸이고, R_b 및 다른 치환기 및 지수는 상기 정의된 화학식 I에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 군을 언급할 수 있다.

유리하게는, 화학식 I의 화합물에서, R₂ 기가 2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린 고리계의 6 위치에 있다. 화학식 I의 화합물은 또한 2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린 고리계의 7 위치에서 R₂ 기를 가지고 있을 수 있다. 6 및 7 위치의 R₂ 기는 동일하거나 상이할 수 있다.

유리하게는, 화학식 I의 화합물에서, p는 1 또는 2이다.

화학식 I의 화합물은 염기, 수화물 또는 용매화물 형태, 이성질체 형태 또는 그의 혼합물 형태로 존재할 수 있다.

구체적인 형태에서, p'가 2인 경우, 2개의 R₃ 기는 고리계 A의 3 및 4 위치에 있으며, 서로 상이할 수 있다.

상기 정의된 본 발명에 다른 화합물의 군의 조합이 또한 본 발명 내에 포함된다.

본 발명에 따른 바람직한 화합물의 예로서, 하기 화합물을 언급할 수 있다:

번호 1: 2-{[3-(3,4-디메톡시벤질)-1-(1-포르밀피페리딘-4-일)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-6-일]옥시}프로판니트릴

번호 2: 1-(1-아세틸피페리딘-4-일)-3-(3,4-디메톡시벤질)-6-히드록시퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온

번호 3: {[1-(1-아세틸피페리딘-4-일)-3-(3,4-디메톡시벤질)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-6-일]옥시}아세토니트릴

번호 4: 2-{[1-(1-아세틸피페리딘-4-일)-3-(3,4-디메톡시벤질)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-6-일]옥시}프로판니트릴

번호 5: {[3-(3,4-디메톡시벤질)-1-(1-포르밀피페리딘-4-일)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-6-일]옥시}아세토니트릴

번호 11: 4-[3-(3,4-디메톡시벤질)-6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일]피페리딘-1-카르브알데히드

번호 12: 1-(1-아세틸피페리딘-4-일)-3-(3,4-디메톡시벤질)-6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온

번호 13: 4-[3-(3,4-디메톡시벤질)-2,4-디옥소-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일]피페리딘-1-카르브알데히드

번호 14: 1-(1-아세틸피페리딘-4-일)-6-(2,2-디플루오로에톡시)-3-(3,4-디메톡시벤질)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온

번호 16: 4-[6-(2,2-디플루오로에톡시)-3-(3,4-디메톡시벤질)-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일]피페리딘-1-카르브알데히드

번호 20: N-{[3-(3,4-디메톡시벤질)-1-(1-포르밀피페리딘-4-일)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-6-일]메틸}아세트아미드

번호 22: 1-(1-아세틸피페리딘-4-일)-6-(아미노메틸)-3-(3,4-디메톡시벤질)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온 히드로클로라이드

번호 23: N-{[3-(3,4-디메톡시벤질)-1-(1-포르밀피페리딘-4-일)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-6-일]메틸}포름아미드

번호 24: N-{[1-(1-아세틸피페리딘-4-일)-3-(3,4-디메톡시벤질)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-6-일]메틸}포름아미드

번호 25: N-{[1-(1-아세틸피페리딘-4-일)-3-(3,4-디메톡시벤질)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-6-일]메틸}아세트아미드

번호 32: 4-[6-(2,2-디플루오로에톡시)-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일]피페리딘-1-카르브알데히드

번호 33: 4-[3-(3,4-디클로로벤질)-6-(2,2-디플루오로에톡시)-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일]피페리딘-1-카르브알데히드

번호 34: 4-[3-(4-클로로벤질)-6-(2,2-디플루오로에톡시)-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일]피페리딘-1-카르브알데히드

번호 35: 메틸 4-{[6-(2,2-디플루오로에톡시)-1-(1-포르밀피페리딘-4-일)-2,4-디옥소-1,4-디히드로퀴나졸린-3(2H)-일]메틸}벤조에이트

번호 36: 4-{[6-(2,2-디플루오로에톡시)-1-(1-포르밀피페리딘-4-일)-2,4-디옥소-1,4-디히드로퀴나졸린-3(2H)-일]메틸}벤조산

번호 37: 4-{[6-(2,2-디플루오로에톡시)-1-(1-포르밀피페리딘-4-일)-2,4-디옥소-1,4-디히드로퀴나졸린-3(2H)-일]메틸}-N-(2-메톡시에틸)벤즈아미드

번호 38: 4-[3-(3,4-디메톡시벤질)-6-메틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일]피페리딘-1-카르브알데히드

번호 39: 4-[6-(2,2-디플루오로에톡시)-3-(3-히드록시-4-메톡시벤질)-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일]피페리딘-1-카르브알데히드

번호 40: 4-[6-(2,2-디플루오로에톡시)-3-[3-(2-히드록시에톡시)-4-메톡시벤질]-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일]피페리딘-1-카르브알데히드

번호 41: 4-[6-(2,2-디플루오로에톡시)-3-(3-에톡시-4-메톡시벤질)-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일]피페리딘-1-카르브알데히드

번호 42: 4-[6-(2,2-디플루오로에톡시)-3-[4-메톡시-3-(2-메톡시에톡시)벤질]-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일]피페리딘-1-카르브알데히드

번호 43: 4-[6-(2,2-디플루오로에톡시)-3-(3,4-디메톡시벤질)-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일]아제판-1-카르브알데히드

번호 47: 4-[6-(2,2-디플루오로에톡시)-3-[3-(3-히드록시프로폭시)-4-메톡시벤질]-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일]피페리딘-1-카르브알데히드

번호 48: 4-[5-클로로-3-(3,4-디메톡시벤질)-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일]피페리딘-1-카르브알데히드

번호 49: 4-{3-[3-(시클로펜틸옥시)-4-메톡시벤질]-6-(2,2-디플루오로에톡시)-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일}피페리딘-1-카르브알데히드

번호 50: 2-(5-{[6-(2,2-디플루오로에톡시)-1-(1-포르밀피페리딘-4-일)-2,4-디옥소-1,4-디히드로퀴나졸린-3(2H)-일]메틸}-2-메톡시페녹시)아세트아미드

번호 51: 4-[6-(2,2-디플루오로에톡시)-3-(3,4-디메톡시벤질)-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일]-3-메틸피페리딘-1-카르브알데히드

번호 52: 3-[6-(2,2-디플루오로에톡시)-3-(3,4-디메톡시벤질)-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일]-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르브알데히드

번호 56: 4-{3-[4-(시클로펜틸옥시)-3-메톡시벤질]-6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일}피페리딘-1-카르브알데히드

번호 57: 4-[3-(3-클로로벤질)-6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일]피페리딘-1-카르브알데히드

번호 58: 4-[3-(4-클로로벤질)-6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일]피페리딘-1-카르브알데히드

번호 59: 4-{3-[3-(시클로펜틸옥시)-4-메톡시벤질]-6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일}피페리딘-1-카르브알데히드

번호 72: 4-[3-(3,4-디메톡시벤질)-6-(2-히드록시에톡시)-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일]피페리딘-1-카르브알데히드

번호 74: 4-[3-(3,4-디클로로벤질)-6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일]피페리딘-1-카르브알데히드

번호 76: 4-{3-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일}피페리딘-1-카르브알데히드

번호 78: 4-[3-(3-클로로-4-메톡시벤질)-6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일]피페리딘-1-카르브알데히드

번호 79: 4-[3-(3,4-디메톡시벤질)-6-(2-플루오로에톡시)-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일]피페리딘-1-카르브알데히드

번호 89: 2-[5-({6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-1-(1-포르밀피페리딘-4-일)-2,4-디옥소-1,4-디히드로퀴나졸린-3(2H)-일}메틸)-2-메톡시페녹시]아세트아미드

번호 90: 4-{6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-3-(3-히드록시-4-메톡시벤질)-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일}피페리딘-1-카르브알데히드

번호 91: 4-[3-(3,4-디메톡시벤질)-6-에톡시-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일]피페리딘-1-카르브알데히드

번호 97: 4-[5,7-디클로로-3-(3,4-디메톡시벤질)-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일]피페리딘-1-카르브알데히드

번호 102: 4-[7-클로로-3-(3,4-디메톡시벤질)-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일]피페리딘-1-카르브알데히드

번호 108: 4-{6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-3-(3-플루오로-4-메톡시벤질)-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일}피페리딘-1-카르브알데히드

번호 111: 4-[6-(디플루오로메톡시)-3-(3,4-디메톡시벤질)-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일]피페리딘-1-카르브알데히드

번호 112: 4-[3-(3,4-디메톡시벤질)-6-(1-메틸에톡시)-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일]피페리딘-1-카르브알데히드

번호 114: 4-{6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-3-[4-메톡시-3-(1-메틸에톡시)벤질]-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일}피페리딘-1-카르브알데히드

번호 116: 4-{6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-3-(3-메톡시벤질)-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일}피페리딘-1-카르브알데히드

번호 117: 4-{3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일}피페리딘-1-카르브알데히드

번호 118: 4-[3-(3-에톡시벤질)-6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일]피페리딘-1-카르브알데히드

번호 124: 4-{3-[3-클로로-4-(2-메톡시에톡시)벤질]-6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일}피페리딘-1-카르브알데히드

번호 130: 4-[3-(3,4-디에톡시벤질)-6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일]피페리딘-1-카르브알데히드

번호 131: 4-[3-(4-에톡시-3-메톡시벤질)-6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일]피페리딘-1-카르브알데히드

번호 133: 4-{6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-3-(4-메톡시-3-메틸벤질)-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일}피페리딘-1-카르브알데히드

번호 134: 4-{6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-2,4-디옥소-3-[4-(트리플루오로메틸)벤질]-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일}피페리딘-1-카르브알데히드

번호 135: 4-{6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-2,4-디옥소-3-[4-(트리플루오로메틸)벤질]-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일}피페리딘-1-카르브알데히드

번호 143: 4-{3-[4-(벤질옥시)-3-메톡시벤질]-6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일}피페리딘-1-카르브알데히드

번호 145: 4-{6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-3-(3-메톡시-4-니트로벤질)-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일}피페리딘-1-카르브알데히드

번호 155: 4-[3-(4-에톡시벤질)-6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일]피페리딘-1-카르브알데히드

번호 158: 4-{6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-3-[4-(모르폴린-4-일메틸)벤질]-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일}피페리딘-1-카르브알데히드

번호 160: 4-{6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-3-(4-모르폴린-4-일벤질)-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일}피페리딘-1-카르브알데히드

번호 165: 4-[3-(비페닐-4-일메틸)-6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일]피페리딘-1-카르브알데히드

번호 166: 4-{6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-3-[4-(메틸술파닐)벤질]-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일}피페리딘-1-카르브알데히드

번호 167: 4-{6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-2,4-디옥소-3-(4-(피리딘-3-일)벤질)-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일}피페리딘-1-카르브알데히드

번호 170: 4-{6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-3-(3-메톡시-4-메틸벤질)-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일}피페리딘-1-카르브알데히드

번호 175: 2-[2-(시클로펜틸옥시)-5-({6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-1-(1-포르밀피페리딘-4-일)-2,4-디옥소-1,4-디히드로퀴나졸린-3(2H)-일}메틸)페녹시]아세트아미드

번호 178: 4-{6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-3-(3-메톡시-4-프로폭시벤질)-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일}피페리딘-1-카르브알데히드

번호 183: 2-[2-(시클로펜틸옥시)-5-({6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-1-(1-포르밀피페리딘-4-일)-2,4-디옥소-1,4-디히드로퀴나졸린-3(2H)-일}메틸)페녹시]-N-메틸아세트아미드

번호 184: 2-[2-(시클로펜틸옥시)-5-({6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-1-(1-포르밀피페리딘-4-일)-2,4-디옥소-1,4-디히드로퀴나졸린-3(2H)-일}메틸)페녹시]-N,N-디메틸아세트아미드

번호 185: 2-[2-(시클로펜틸옥시)-5-({6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-1-(1-포르밀피페리딘-4-일)-2,4-디옥소-1,4-디히드로퀴나졸린-3(2H)-일}메틸)페녹시]-N-메톡시-N-메틸아세트아미드

번호 186: 4-{3-[4-(시클로펜틸옥시)-3-에톡시벤질]-6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일}피페리딘-1-카르브알데히드

번호 188: 4-{3-[4-(시클로펜틸옥시)-3-(1-메틸에톡시)벤질]-6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일}피페리딘-1-카르브알데히드

번호 189: 4-{3-[4-(시클로펜틸옥시)-3-프로폭시벤질]-6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일}피페리딘-1-카르브알데히드

번호 190: 4-{3-[4-(시클로펜틸옥시)-3-히드록시벤질]-6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일}피페리딘-1-카르브알데히드

번호 193: 4-{3-[4-(디플루오로메톡시)-3-메톡시벤질]-6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일}피페리딘-1-카르브알데히드

번호 194: 4-{3-[4-(디플루오로메톡시)-3-에톡시벤질]-6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일}피페리딘-1-카르브알데히드

번호 200: 4-{6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-2,4-디옥소-3-(4-(티오펜-3-일)벤질)-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일}피페리딘-1-카르브알데히드

번호 201: 4-{6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-2,4-디옥소-3-(4-(피리딘-4-일)벤질)-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일}피페리딘-1-카르브알데히드

번호 203: 4-{6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-3-[(1-메틸-1H-인돌-6-일)메틸]-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일}피페리딘-1-카르브알데히드

번호 206: 4-{3-[4-(시클로프로필메톡시)-3-메톡시벤질]-6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일}피페리딘-1-카르브알데히드

번호 207: 2-[4-({6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-1-(1-포르밀피페리딘-4-일)-2,4-디옥소-1,4-디히드로퀴나졸린-3(2H)-일}메틸)-2-메톡시페녹시]-N-메틸아세트아미드

번호 212: 4-{6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-2,4-디옥소-3-[4-(1H-피라졸-1-일)벤질]-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일}피페리딘-1-카르브알데히드

번호 213: 4-{6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-2,4-디옥소-3-(4-(피리딘-2-일)벤질)-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일}피페리딘-1-카르브알데히드

번호 215: 4-{6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-2,4-디옥소-3-(4-(티오펜-2-일)벤질)-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일}피페리딘-1-카르브알데히드

번호 216: 4-{6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-2,4-디옥소-3-(퀴놀린-7-일메틸)-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일}피페리딘-1-카르브알데히드

번호 218: 4-{6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-3-[(6-메톡시나프탈렌-2-일)메틸]-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일}피페리딘-1-카르브알데히드

번호 223: 4-{3-[4-(1H-벤즈이미다졸-1-일)벤질]-6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일}피페리딘-1-카르브알데히드

번호 224: 4-{6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-3-[3-메톡시-4-(2-메틸프로폭시)벤질]-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일}피페리딘-1-카르브알데히드

번호 226: 4-{6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-3-[3-메톡시-4-(테트라히드로푸란-3-일옥시)벤질]-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일}피페리딘-1-카르브알데히드

번호 228: 4-[3-{4-[(1-벤질피롤리딘-3-일)옥시]-3-메톡시벤질}-6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일]피페리딘-1-카르브알데히드

번호 230: 4-[3-(1-벤조티오펜-5-일메틸)-6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일]피페리딘-1-카르브알데히드

번호 232: 4-{6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-3-[3-메톡시-4-(1-메틸에톡시)벤질]-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일}피페리딘-1-카르브알데히드

번호 233: 4-[3-(3,4-디메톡시벤질)-7-플루오로-6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일]피페리딘-1-카르브알데히드

번호 234: 4-[3-{4-[(1-아세틸피롤리딘-3-일)옥시]-3-메톡시벤질}-6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일]피페리딘-1-카르브알데히드

번호 239: 4-[3-{4-[(4-플루오로벤질)옥시]-3-메톡시벤질}-6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일]피페리딘-1-카르브알데히드

번호 240: 4-[3-{4-[(4-클로로벤질)옥시]-3-메톡시벤질}-6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일]피페리딘-1-카르브알데히드

번호 242: 4-[3-{4-[(3-클로로벤질)옥시]-3-메톡시벤질}-6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일]피페리딘-1-카르브알데히드

번호 243: 4-{6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-2,4-디옥소-3-(3-(티오펜-3-일)벤질)-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일}피페리딘-1-카르브알데히드

번호 245: 4-[3-(4-에톡시-3-메톡시벤질)-6-(2-히드록시에톡시)-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일]피페리딘-1-카르브알데히드

번호 246: 4-[3-{4-[2-(2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)-2-옥소에톡시]-3-메톡시벤질}-6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일]피페리딘-1-카르브알데히드

번호 250: 4-[3-{4-[(3,4-디클로로벤질)옥시]-3-메톡시벤질}-6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일]피페리딘-1-카르브알데히드

번호 251: 4-{6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-3-[3-메톡시-4-(2-옥소-2-(피페리딘-1-일)에톡시)벤질]-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일}피페리딘-1-카르브알데히드

번호 254: 4-{3-[3-에톡시-4-(티오펜-2-일메톡시)벤질]-6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일}피페리딘-1-카르브알데히드

번호 258: 4-[3-(3,4-디메톡시벤질)-6-[2-플루오로-1-(히드록시메틸)에톡시]-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일]피페리딘-1-카르브알데히드

번호 263: (2R)-2-[2-(시클로펜틸옥시)-5-({6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-1-(1-포르밀피페리딘-4-일)-2,4-디옥소-1,4-디히드로퀴나졸린-3(2H)-일}메틸)페녹시]프로판산

번호 264: 4-{6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-3-[(1-메틸-3-(티오펜-2-일)-1H-피라졸-5-일)메틸]-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일}피페리딘-1-카르브알데히드

번호 270: 4-{6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-3-[4-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)벤질]-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일}피페리딘-1-카르브알데히드

번호 275: 4-{6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-2,4-디옥소-3-(4-(피리미딘-5-일)벤질)-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일}피페리딘-1-카르브알데히드

번호 276: 4-{6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-3-[(1-메틸-3-페닐-1H-피라졸-5-일)메틸]-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일}피페리딘-1-카르브알데히드

번호 278: 4-{6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-2,4-디옥소-3-{[6-(1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일]메틸}-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일}피페리딘-1-카르브알데히드

번호 279: 4-{6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-2,4-디옥소-3-[(2-(티오펜-2-일)피리미딘-5-일)메틸]-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일}피페리딘-1-카르브알데히드

번호 280: 4-{6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-3-[4-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤질]-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일}피페리딘-1-카르브알데히드

번호 282: 4-{6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-3-[4-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)벤질]-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일}피페리딘-1-카르브알데히드

번호 283: [2-(시클로펜틸옥시)-5-({6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-1-(1-포르밀피페리딘-4-일)-2,4-디옥소-1,4-디히드로퀴나졸린-3(2H)-일}메틸)페녹시]아세트산

번호 285: 4-{6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-2,4-디옥소-3-(티에노[2,3-b]피리딘-2-일메틸)-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일}피페리딘-1-카르브알데히드

번호 286: 4-{6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-2,4-디옥소-3-[(6-페닐피리딘-3-일)메틸]-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일}피페리딘-1-카르브알데히드

번호 287: 4-{6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-3-[(6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일)메틸]-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일}피페리딘-1-카르브알데히드

번호 289: 4-{6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-2,4-디옥소-3-[(6-(티오펜-2-일)피리딘-3-일)메틸]-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일}피페리딘-1-카르브알데히드

번호 292: 4-{6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-3-[(1-메틸-5-페닐-1H-피라졸-3-일)메틸]-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일}피페리딘-1-카르브알데히드

번호 294: 4-({6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-1-(1-포르밀피페리딘-4-일)-2,4-디옥소-1,4-디히드로퀴나졸린-3(2H)-일}메틸)비페닐-2-카르보니트릴

번호 295: (2R)-2-[2-(시클로펜틸옥시)-5-({6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-1-(1-포르밀피페리딘-4-일)-2,4-디옥소-1,4-디히드로퀴나졸린-3(2H)-일}메틸)페녹시]-N-메틸프로판아미드

번호 297: 4-{7-플루오로-6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-2,4-디옥소-3-(4-(티오펜-2-일)벤질)-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일}피페리딘-1-카르브알데히드

번호 298: 4-{6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-3-[3-메톡시-4-(모르폴린-4-일메틸)벤질]-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일}피페리딘-1-카르브알데히드

번호 299: 4-{6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-3-[3-메톡시-4-(피페리딘-1-일메틸)벤질]-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일}피페리딘-1-카르브알데히드

번호 300: 4-[3-{4-[(3,4-디클로로벤질)옥시]-3-메톡시벤질}-7-플루오로-6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일]피페리딘-1-카르브알데히드

번호 301: 2-[2-(시클로펜틸옥시)-5-({6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-1-(1-포르밀피페리딘-4-일)-2,4-디옥소-1,4-디히드로퀴나졸린-3(2H)-일}메틸)페녹시]-N-에틸아세트아미드

번호 302: (2S)-2-[2-(시클로펜틸옥시)-5-({6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-1-(1-포르밀피페리딘-4-일)-2,4-디옥소-1,4-디히드로퀴나졸린-3(2H)-일}메틸)페녹시]프로판산

번호 305: 4-{6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-3-(3-메톡시-4-{[(3R)-2-옥소-1-페닐피롤리딘-3-일]옥시}벤질)-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일}피페리딘-1-카르브알데히드

번호 306: 4-{3-[4-(시클로부틸메톡시)-3-메톡시벤질]-6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일}피페리딘-1-카르브알데히드

번호 307: 4-{3-[4-(벤질옥시)-3-메톡시벤질]-7-플루오로-6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일}피페리딘-1-카르브알데히드

번호 308: 4-{7-플루오로-6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-3-(4-히드록시-3-메톡시벤질)-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일}피페리딘-1-카르브알데히드

번호 309: 4-{3-[4-(시클로프로필메톡시)-3-메톡시벤질]-7-플루오로-6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일}피페리딘-1-카르브알데히드

번호 310: 4-{7-플루오로-6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-3-[3-메톡시-4-(2-메틸프로폭시)벤질]-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일}피페리딘-1-카르브알데히드

번호 311: 4-{7-플루오로-6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-3-[3-메톡시-4-(1-메틸에톡시)벤질]-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일}피페리딘-1-카르브알데히드

번호 312: 4-[3-(4-에톡시-3-메톡시벤질)-7-플루오로-6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일]피페리딘-1-카르브알데히드

번호 315: 4-{7-플루오로-6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-3-{[6-(3-메톡시페닐)피리딘-3-일]메틸}-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일}피페리딘-1-카르브알데히드

번호 316: 4-{7-플루오로-6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-3-{[6-(2-플루오로페닐)피리딘-3-일]메틸}-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일}피페리딘-1-카르브알데히드

번호 317: 4-{7-플루오로-6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-3-{[6-(4-플루오로페닐)피리딘-3-일]메틸}-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일}피페리딘-1-카르브알데히드

번호 318: 4-{7-플루오로-6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-3-{[6-(4-메톡시페닐)피리딘-3-일]메틸}-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일}피페리딘-1-카르브알데히드

번호 319: 4-{7-플루오로-6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-2,4-디옥소-3-[(6-(티오펜-2-일)피리딘-3-일)메틸]-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일}피페리딘-1-카르브알데히드

번호 320: 4-{3-[3-에톡시-4-(티오펜-2-일메톡시)벤질]-7-플루오로-6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일}피페리딘-1-카르브알데히드

번호 321: 4-{7-플루오로-6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-3-[4-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤질]-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일}피페리딘-1-카르브알데히드

번호 322: 4-{7-플루오로-6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-2,4-디옥소-3-(4-(피리미딘-5-일)벤질)-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일}피페리딘-1-카르브알데히드

번호 323: 4-{7-플루오로-6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-3-[(1-메틸-3-(티오펜-2-일)-1H-피라졸-5-일)메틸]-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일}피페리딘-1-카르브알데히드

번호 324: 4-{7-플루오로-6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-3-[3-메톡시-4-(2-옥소-2-(피페리딘-1-일)에톡시)벤질]-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일}피페리딘-1-카르브알데히드

번호 325: 4-[3-{4-[2-(2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)-2-옥소에톡시]-3-메톡시벤질}-7-플루오로-6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일]피페리딘-1-카르브알데히드

번호 326: 4-{7-플루오로-6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-3-[4-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)벤질]-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일}피페리딘-1-카르브알데히드

번호 327: 4-[3-{4-[(3-클로로벤질)옥시]-3-메톡시벤질}-7-플루오로-6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일]피페리딘-1-카르브알데히드

번호 328: 4-[3-{[6-(3,5-디클로로페닐)피리딘-3-일]메틸}-6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일]피페리딘-1-카르브알데히드

번호 329: 4-({7-플루오로-6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-1-(1-포르밀피페리딘-4-일)-2,4-디옥소-1,4-디히드로퀴나졸린-3(2H)-일}메틸)비페닐-2-카르보니트릴

번호 330: 4-{7-플루오로-6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-2,4-디옥소-3-[4-(1H-피라졸-1-일)벤질]-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일}피페리딘-1-카르브알데히드

번호 331: 4-{7-플루오로-6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-3-{[6-(3-플루오로페닐)피리딘-3-일]메틸}-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일}피페리딘-1-카르브알데히드

번호 332: 3-[5-({7-플루오로-6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-1-(1-포르밀피페리딘-4-일)-2,4-디옥소-1,4-디히드로퀴나졸린-3(2H)-일}메틸)피리딘-2-일]벤조니트릴

번호 333: 4-[3-(3,4-디에톡시벤질)-7-플루오로-6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일]피페리딘-1-카르브알데히드

번호 334: 4-[3-{4-[(4-클로로벤질)옥시]-3-메톡시벤질}-7-플루오로-6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일]피페리딘-1-카르브알데히드

번호 335: 4-{7-플루오로-6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-3-[4-(모르폴린-4-일메틸)벤질]-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일}피페리딘-1-카르브알데히드

번호 336: 4-{7-플루오로-6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-2,4-디옥소-3-{[6-(1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일]메틸}-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일}피페리딘-1-카르브알데히드

번호 337: 4-{7-플루오로-6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-3-(4-(모르폴린-4-일)벤질)-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일}피페리딘-1-카르브알데히드

번호 338: 4-{7-플루오로-6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-3-(3-메톡시-4-프로폭시벤질)-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일}피페리딘-1-카르브알데히드

번호 339: 4-{3-[4-(1H-벤즈이미다졸-1-일)벤질]-7-플루오로-6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일}피페리딘-1-카르브알데히드

번호 340: 5-({7-플루오로-6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-1-(1-포르밀피페리딘-4-일)-2,4-디옥소-1,4-디히드로퀴나졸린-3(2H)-일}메틸)-2-메톡시벤조니트릴

번호 341: 3-(3,4-디메톡시벤질)-6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-1-(1-포르밀피페리딘-4-일)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-7-카르보니트릴

번호 342: 4-[3-(4-브로모벤질)-7-플루오로-6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일]피페리딘-1-카르브알데히드

번호 343: 4-[3-{4-[(3,4-디클로로벤질)옥시]-3-(2-메톡시에톡시)벤질}-7-플루오로-6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일]피페리딘-1-카르브알데히드

번호 344: 4-{3-[4-(벤질옥시)벤질]-7-플루오로-6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일}피페리딘-1-카르브알데히드

번호 345: 4-[3-{4-[(3,4-디클로로벤질)옥시]-3-에톡시벤질}-7-플루오로-6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일]피페리딘-1-카르브알데히드

번호 349: 4-[3-{4-[(3,4-디클로로벤질)옥시]-3-(2-플루오로에톡시)벤질}-7-플루오로-6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일]피페리딘-1-카르브알데히드

번호 350: 4-[3-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤질)옥시]-3-메톡시벤질}-7-플루오로-6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일]피페리딘-1-카르브알데히드

번호 351: 4-[3-{4-[(2,4-디클로로벤질)옥시]-3-메톡시벤질}-7-플루오로-6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일]피페리딘-1-카르브알데히드

번호 352: 4-[3-{4-[(2-클로로-6-플루오로벤질)옥시]-3-메톡시벤질}-7-플루오로-6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일]피페리딘-1-카르브알데히드

번호 353: 4-[3-{4-[(2,6-디클로로벤질)옥시]-3-메톡시벤질}-7-플루오로-6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일]피페리딘-1-카르브알데히드

번호 354: 4-[3-{4-[(2-클로로벤질)옥시]-3-메톡시벤질}-7-플루오로-6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일]피페리딘-1-카르브알데히드

번호 355: 4-[7-플루오로-3-{4-[(2-플루오로벤질)옥시]-3-메톡시벤질}-6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일]피페리딘-1-카르브알데히드

번호 357: 2-[(3,4-디클로로벤질)옥시]-5-({7-플루오로-6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-1-(1-포르밀피페리딘-4-일)-2,4-디옥소-1,4-디히드로퀴나졸린-3(2H)-일}메틸)벤조니트릴

번호 358: 4-[3-{4-[(3,4-디클로로페녹시)메틸]-3-메톡시벤질}-7-플루오로-6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일]피페리딘-1-카르브알데히드

번호 360: 4-{7-플루오로-6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-2,4-디옥소-3-[4-(2-페닐에틸)벤질]-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일}피페리딘-1-카르브알데히드

번호 362: 4-[3-{4-[(4,5-디클로로-2-플루오로벤질)옥시]-3-메톡시벤질}-7-플루오로-6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일]피페리딘-1-카르브알데히드

번호 369: 4-[3-{4-[(4-클로로페녹시)메틸]-3-메톡시벤질}-7-플루오로-6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일]피페리딘-1-카르브알데히드

번호 371: 4-[3-{3-클로로-4-[(4-클로로벤질)옥시]-5-에톡시벤질}-7-플루오로-6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일]피페리딘-1-카르브알데히드

번호 373: 4-[3-{3-클로로-4-[(2,4-디클로로벤질)옥시]-5-에톡시벤질}-7-플루오로-6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일]피페리딘-1-카르브알데히드

번호 375: 4-[7-플루오로-3-{4-[(4-플루오로벤질)옥시]-3-메톡시벤질}-6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일]피페리딘-1-카르브알데히드

번호 376: 4-[3-{4-[(3,5-디클로로벤질)옥시]-3-메톡시벤질}-7-플루오로-6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일]피페리딘-1-카르브알데히드

번호 377: 4-[3-(4-{[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}-3-메톡시벤질)-7-플루오로-6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일]피페리딘-1-카르브알데히드

번호 379: 4-[3-{4-[(3-클로로페녹시)메틸]-3-메톡시벤질}-7-플루오로-6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일]피페리딘-1-카르브알데히드

번호 380: 4-[3-{4-[(3,5-디플루오로벤질)옥시]-3-메톡시벤질}-7-플루오로-6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일]피페리딘-1-카르브알데히드

번호 381: 4-{3-[4-(벤질옥시)-3-메톡시벤질]-7-플루오로-6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일}피페리딘-1-카르브알데히드

번호 382: 4-[3-{4-[(3-클로로-5-플루오로벤질)옥시]-3-메톡시벤질}-7-플루오로-6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일]피페리딘-1-카르브알데히드

번호 383: 4-{7-플루오로-6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-3-(3-메톡시-4-{[4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}벤질)-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일}피페리딘-1-카르브알데히드

번호 384: 4-[3-{4-[(2,5-디클로로벤질)옥시]-3-메톡시벤질}-7-플루오로-6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일]피페리딘-1-카르브알데히드

번호 385: 4-{[4-({7-플루오로-6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-1-(1-포르밀피페리딘-4-일)-2,4-디옥소-1,4-디히드로퀴나졸린-3(2H)-일}메틸)-2-메톡시페녹시]메틸}벤조니트릴

번호 386: 3-{[4-({7-플루오로-6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-1-(1-포르밀피페리딘-4-일)-2,4-디옥소-1,4-디히드로퀴나졸린-3(2H)-일}메틸)-2-메톡시페녹시]메틸}벤조니트릴

번호 387: 4-[3-{4-[(4-클로로-2-플루오로벤질)옥시]-3-메톡시벤질}-7-플루오로-6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일]피페리딘-1-카르브알데히드

번호 388: 4-[3-{4-[1-(3,4-디클로로페닐)에톡시]-3-메톡시벤질}-7-플루오로-6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일]피페리딘-1-카르브알데히드

번호 389: 4-{7-플루오로-6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-3-{4-[(3-히드록시벤질)옥시]-3-메톡시벤질}-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일}피페리딘-1-카르브알데히드

번호 390: 4-[7-플루오로-3-{4-[(3-플루오로벤질)옥시]-3-메톡시벤질}-6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일]피페리딘-1-카르브알데히드

번호 391: 4-[3-{4-[(3,4-디플루오로벤질)옥시]-3-메톡시벤질}-7-플루오로-6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일]피페리딘-1-카르브알데히드

번호 392: 4-{3-[4-(5,6-디클로로-1H-벤즈이미다졸-1-일)-3-메톡시벤질]-7-플루오로-6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일}피페리딘-1-카르브알데히드

번호 393: 4-({7-플루오로-6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-1-(1-포르밀피페리딘-4-일)-2,4-디옥소-1,4-디히드로퀴나졸린-3(2H)-일}메틸)페닐 3,4-디클로로벤젠술포네이트

번호 394: 4-({7-플루오로-6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-1-(1-포르밀피페리딘-4-일)-2,4-디옥소-1,4-디히드로퀴나졸린-3(2H)-일}메틸)-2-메톡시페닐 3,4-디클로로벤젠술포네이트

번호 403: 3,4-디클로로-N-[4-({7-플루오로-6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-1-(1-포르밀피페리딘-4-일)-2,4-디옥소-1,4-디히드로퀴나졸린-3(2H)-일}메틸)-2-메톡시페닐]벤즈아미드

본 발명에 따른 화합물은 하기 반응식 1 내지 4에 도시된 방법에 의해 제조될 수 있다.

이후, 용어 "이탈기"는 전자쌍의 이탈을 이용하여 불균일 결합의 절단에 의해 용이하게 치환될 수 있는 기를 의미하는 것으로 이해한다. 따라서, 이 기는, 예를 들어 치환 반응에서 또 다른 기로 용이하게 교체될 수 있다. 이러한 이탈기는, 예를 들어 할로겐 또는 활성화된 히드록실 기, 예컨대 메실레이트, 토실레이트, 트리플레이트 등이다. 이탈기의 예 및 그의 제법에 대한 참고는 문헌 ["Advanced Organic Chemistry", J. March, 3rd Edition, Wiley Interscience, pp. 310-316]에서 제공된다.

용어 "보호기 PG"는 관능기의 반응성 또는 위치에 영향을 미칠 수 있는 화학 반응 동안 관능기의 반응성 또는 위치를 보호할 수 있고 절단 후에 당업자에게 공지된 방법에 따라 분자를 회복시키는 기를 의미하는 것으로 이해된다.

용어 "아민 또는 알콜을 위한 일시적 보호기"는 문헌 [Protective Groups in Organic Synthesis, Greene T.W. and Wuts P.G.M., published by Wiley Intersciences, 1999, and in Protecting Groups, Kocienski P.J., 1994, Georg Thieme Verlag]에 기재된 것과 같은 보호기를 의미하는 것으로 이해된다.

예를 들어, 아민에 대한 일시적 보호기로서 벤질 또는 카르바메이트 (예컨대, 산성 매질 중에서 분할가능한 tert-부톡시카르보닐, 또는 가수소분해에 의해 분할가능한 벤질옥시카르보닐), 카르복실산에 대한 일시적 보호기로서 가수소분해가능한 알킬 에스테르 (예컨대, 염기성 또는 산성 매질 중에서 가수분해될 수 있는 메틸 또는 에틸 또는 tert-부틸 에스테르) 및 벤질 에스테르, 알콜 또는 페놀에 대한 일시적 보호기로서 예컨대 테트라히드로피라닐, 메틸옥시메틸 또는 메틸에톡시메틸, tert-부틸 및 벤질 에테르, 또는 카르보닐 유도체에 대한 일시적 보호기로서, 예컨대 선형 또는 시클릭 아세탈, 예컨대, 예를 들어 1,3-디옥산-2-일 또는 1,3-디옥솔란-2-일을 들 수 있으며, 상기 인용된 보호기에 대한 문헌에 기재된 널리 공지된 일반적인 방법을 참고할 수 있다.

당업자는 상황에 따라 적절한 보호기를 선택하는 위치에 있을 것이다. 화학식 I의 화합물은 하나 이상의 다른 단계에서 후속적으로 생성되는 다른 관능기를 위한 전구체 기를 포함할 수 있다.

하기 일반적인 합성 반응식에서, 출발 화합물 및 반응물의 제조 방법이 기재되지 않은 경우, 이들은 시판되는 것이거나 또는 문헌에 기재된 것이거나 또는 상기 문헌에 기재되거나 당업자에게 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다.

본 발명에 따른 화합물의 순수한 거울상이성질체는 거울상이성질체적으로 순수한 전구체로부터 또는 그 밖에 키랄 상 크로마토그래피 등에 의해 수득될 수 있거나, 또는 그 밖에 화합물이 산 또는 아민 관능기를 포함할 때 화합물 (I)과 키랄 아민 또는 키랄 산과의 각각의 반응에 의해 수득되는 부분입체이성질체 염의 선택적 결정화에 의해 수득될 수 있다.

화학식 I의 화합물은 하기 반응식 1 내지 4에 따라 수득될 수 있다. 명확하게 하기 위해, 기 R₄는 수소인 것으로 선택되었고, p 및 p'은 각각 1 및 2를 나타내고, R₂ 및 R₃ 기는 반응식에 표시된 바와 같이 설정되었다. 그러나, R₄는 화학식 I에서 정의된 바와 같을 수 있고, R₂ 및 R₃은 화학식 I에 표시된 위치에 있을 수 있으며, p 및 p'은 화학식 I에서 정의된 바와 같을 수 있음을 이해해야 한다.

하기 기재된 합성 경로는 단지 설명으로서 제공된 것이며, 어떠한 상황에서도 제한적인 것이 아니다. 당업자는 하기 교시내용을 어떠한 어려움 없이도 R, R₁, R₂, R₃, R₄, R_a, R_b, R_c, m, n, p, p' 및 q가 화학식 I에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물에 적용할 수 있다.

반응식 1에 따르면, 화학식 IV의 화합물은 산성 매질 중에서 환원제, 예컨대 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드의 존재 하에 화학식 II의 화합물 (여기서, R'은 (C₁-C₆) 알킬 기를 나타내고, R₂는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같음)을 화학식 III의 화합물과 반응시킴으로써 환원성 아미노화 반응에 의해 수득한다. 화학식 III의 화합물의 PG 기는 아민 관능기에 대한 보호기이며, 유리하게는 tert-부톡시카르보닐 (boc)일 수 있다. 이렇게 형성된 화학식 IV의 화합물은 후속적으로 당업자에게 널리 공지된 방법에 따라 알킬 또는 아릴 클로로포르메이트에 의해 아실화되어, 화학식 V의 화합물 (여기서, R"는 치환된 (C₁-C₆) 알킬 기 또는 아릴 기를 나타냄)을 제공한다. 염기성 매질 중에서 가수분해 반응에 의해 화학식 VI의 화합물을 수득할 수 있으며, 이는 화학식 VII의 화합물 (여기서, R₃은 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같음)과의 커플링 반응에 의해 화학식 VIII의 화합물을 생성한다. 염기성 매질 중에서 분자내 고리화 반응에 의해 화학식 IX의 퀴나졸린디온 유도체를 수득할 수 있다. 후속적으로 아민 관능기에 대한 보호기 PG를, 예를 들어 PG가 boc인 경우 산성 매질 중에서 절단하여, 화학식 Ia의 화합물을 수득하며, 아실화 반응에 의해 화학식 Ib의 화합물을 수득한다.

화학식 Ia의 화합물은 화학식 I의 화합물이며, 화학식 I의 다른 화합물, 예컨대 화학식 Ib의 화합물을 위한 중간체로서 작용할 수 있다.

반응식 1

화학식 I의 화합물 (여기서, R₂는 -OR_a를 나타내고, R_a는 화학식 I의 화합물에 대하여 정의된 바와 같음)은 화학식 Id에 상응한다. 그들은 하기 반응식 2에 따라 화학식 X의 화합물로부터 수득될 수 있다. 화학식 X의 화합물의 가수소분해 반응에 의해 수득된 화학식 Ic의 화합물은, 예를 들어, 염기, 예컨대 탄산세슘 (Cs₂CO₃)의 존재 하에 유형 R_a-X의 알킬화제 (여기서 R_a는 화학식 I의 화합물에 대하여 정의된 바와 같고, X는 이탈기 (예컨대 할로겐 원자, 예를 들어)를 나타냄)와 알킬화 반응시키거나, 또는 또한 유형 R_a-OH의 알콜 (R_a는 화학식 I의 화합물에 대하여 정의된 바와 같음)과 미쯔노부 반응 (문헌 [Synthesis, 1981, 1])시켜 화학식 Id의 화합물을 생성한다.

화학식 X의 화합물 및 화학식 Ic의 화합물은 화학식 I의 화합물이며, 화학식 I의 다른 화합물, 예컨대 화학식 Id의 화합물을 위한 중간체로서 작용할 수 있다.

반응식 2

대안적으로, 화학식 Id의 화합물은 하기 반응식 3에 기재된 과정에 따라 수득될 수 있다.

화학식 XII의 화합물은 염기의 존재 하에서의 화학식 XI의 화합물 (여기서, R'은 상기에 정의된 바와 같음) 및 유형 R_a-OH의 알콜 (여기서, R_a는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같음)을 포함하는 친핵성 방향족 치환 반응에 의해 수득된다. 화학식 XII의 화합물의 니트로 기의 환원에 의해, 상응하는 아닐리노 유도체 (XIII)가 생성된다. 화학식 III의 화합물 (여기서, PG는 아민 관능기에 대한 보호기, 예컨대 boc임)을 이용한 환원성 아미노화 반응에 의해 화학식 XIV의 화합물이 생성된다. 화학식 XV의 화합물은 산성 매질 중에서 화학식 XIV의 화합물과 칼륨 이소시아네이트 (KNCO)의 반응에 의해 수득한다. 염기성 매질 중에서의 분자내 고리화 반응에 의해 화학식 XVI의 화합물을 수득할 수 있다. 당업자에게 널리 공지된 방법에 의해 보호기 PG를 절단하여, 화학식 XVII의 화합물을 수득한다. 아실화 반응에 의해 화학식 XVIII의 화합물이 생성된다. 최종적으로, 염기, 예를 들어 탄산세슘의 존재 하에 화학식 XIX 유형의 유도체 (여기서, X는 이탈기, 예컨대 할로겐 원자를 나타냄)를 이용하여 알킬화 반응에 의해, 또는 화학식 XX 유형의 벤질 알콜을 이용하여 미츠노부 반응에 의해 화학식 Id의 화합물을 수득한다. 화합물 (XIX) 및 (XX)에서, R₃은 상기 정의된 바와 같다.

반응식 3

화학식 Ie 및 If의 화합물 (여기서, R₂는 보다 특히 유형-CH₂-NHC(O)R_b의 기를 나타내고, R_b는 화학식 I의 화합물에서 정의된 바와 같음)은 하기 반응식 4에 따라 제조될 수 있다.

반응식 3에서 도시된 R₂ 기가 -O-R_a 유형이고, 퀴나졸린디온 구조의 6 위치에 있지만 (예를 들어, 화합물 (XVIII) 참조), 또한 동일한 퀴나졸린디온 기의 7 위치에 화학식 I에서 정의된 바와 같은 제2 R₂ 기를 가질 수 있는 것으로 이해된다.

유형 (XXI)의 화합물 (여기서 R' 및 PG'은 상기에 정의된 바와 같고, PG' 기는 유리하게는 boc임)의 니트로 기의 환원은 상응하는 아닐리노 유도체 (XXII)를 생성시키고, 이는 화학식 III의 화합물 (여기서, PG는 아민에 대한 벤질옥시카르보닐 보호기를 나타냄)과의 환원성 아미노화 반응 (여기서 그들은 산성 매질 중에서 유리하게는 환원제, 예컨대 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드의 존재 하에 반응함)에 의해 화학식 XXIII의 화합물을 제공한다. R"가 치환된 (C₁-C₆) 알킬 기 또는 아릴 기를 나타내는, 알킬 또는 아릴 클로로포르메이트를 이용하는 아실화 반응에 의해 화학식 XXIV의 화합물이 생성된다. 염기성 매질 중에서 가수분해 반응에 의해 및 이어서 화학식 VII의 화합물 (여기서, R₃은 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같음)과의 커플링 반응에 의해, 이후 염기성 매질 중에서 분자내 고리화 반응에 의해 화학식 XXV의 퀴나졸린디온 유사체를 수득할 수 있다. 후속적으로 PG' 기 (바람직하게는 boc)를 산성 매질 중에서 절단시켜 화학식 XXVI의 화합물이 생성되고, 아실화에 의해 화학식 XXVII의 화합물 (여기서, R_b는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같음)을 수득한다. 화합물 (XXVII)의 PG 보호기를 가수소분해 반응에 의해 절단시켜, 화학식 Ie의 화합물을 수득한다. 최종적으로, 화학식 Ie의 화합물에 대한 아실화 반응에 의해 화학식 If의 화합물이 수득한다.

반응식 4

당업자가 그의 지식과 문헌에 비추어 화학식 I에 기재된 모든 기의 도입을 가능하게 하는 다른 적절한 보호기를 선택할 수 있음이 명백하다.

화학식 I의 화합물이 브릿지된 고리를 포함하는 경우, 이는 상기 기재된 합성 경로 중 하나에 의해 구별없이 수득될 수 있다.

하기 과정 및 실시예는 본 발명에 따른 일부 화합물의 제조를 기재한다. 이들 과정 및 실시예는 제한적인 것이 아니며, 단지 본 발명을 설명하는 역할을 한다.

하기 절차 및 실시예에서:

- 질량 스펙트럼은 양성 전자분무 이온화 방식으로 플랫폼(Platform) LCZ 유형 (워터스(Waters)) 또는 ZQ 4000 유형 (워터스)의 사중극자 분광측정계 상에서 제공하고,

- NMR (핵 자기 공명) 스펙트럼은 푸리에(Fourier) 변환 분광계 (브루커((Bruker)) 상에서 300℃의 온도에서 제공하고 (교환가능한 양성자는 기록하지 않음),

- s = 단일선,

- d = 이중선,

- m = 다중선,

- br = 넓은 신호,

- t = 삼중선,

- q = 사중선,

- DMSO-d₆ = 중수소화 디메틸 술폭시드,

- CDCl₃ = 중수소화 클로로포름.

용매의 혼합물은 부피비로 정량화한다.

NMR 스펙트럼 및 질량 스펙트럼은 하기 실시예에 따라 수득한 화합물의 구조를 확인시킨다.

하기 실시예에서, 하기 약어가 사용된다:

ACN: 아세토니트릴

AcOEt: 에틸 아세테이트

AcOH: 아세트산

DBU: 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔

DCM: 디클로로메탄

DCE: 1,2-디클로로에탄

DIAD: 디이소프로필 아조디카르복실레이트

DIEA: 디이소프로필아민

DMF: N,N-디메틸포름아미드

EtOH: 에탄올

HBTU: O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트

IBCF: 이소부틸 클로로포르메이트

MeOH: 메탄올

NaBH(OAc)₃: 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드

AT: 주위 온도

min: 분

THF: 테트라히드로푸란

NEt₃: 트리에틸아민

TFA: 트리플루오로아세트산

실시예

하기 실시예는 본 발명에 따른 몇몇 화합물의 제조법을 기재한다. 이들 실시예는 제한적인 것이 아니며, 단지 본 발명을 예시하기 위해 제공되는 것이다. 실시예에서 화합물 번호는 하기 표에 제공된 것을 나타내고, 하기 표에서는 본 발명에 따른 몇몇 화합물의 화학 구조 및 물리적 특성이 기재된다.

실시예 1: 화합물 번호 6

{[3-(3,4-디메톡시벤질)-1-(1-포르밀피페리딘-4-일)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-6-일]옥시}아세토니트릴의 제조

단계 1.1:

1,1-디메틸에틸 4-{[4-(벤질옥시)-2-(메톡시카르보닐)페닐]아미노}피페리딘-1-카르복실레이트

10 ㎖의 AcOH 중 2 g의 메틸 2-아미노-5-(벤질옥시)벤조에이트, 3.1 g의 1,1-디메틸에틸 4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 및 3.29 g의 NaBH(OAc)₃의 혼합물을 극초단파장 (바이오티지 이니시에이터 식스티(Biotage Initiator Sixty)) 하에 110℃에서 20분 동안 조사하였다. 동일한 반응을 2 g의 메틸 2-아미노-5-(벤질옥시)벤조에이트의 다른 2개의 로트에 대해 반복하였다. 상기 3개의 반응 매질을 합하였다. 합한 생성물을 AcOEt에 녹였다. 유기 상을 물, 포화 NH₄Cl 용액 및 포화 NaHCO₃ 용액으로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 AcOEt/헵탄 혼합물 (5/95, v/v) -> (30/70, v/v)로 용리시키며 크로마토그래피하여, 10.2 g의 목적 생성물을 수득하였다.

단계 1.2:

1,1-디메틸에틸 4-{[4-(벤질옥시)-2-(메톡시카르보닐)페닐][(2-메틸프로폭시)카르보닐]아미노}피페리딘-1-카르복실레이트

10 ㎖의 DCE 중 단계 1.1에서 수득한 2 g의 1,1-디메틸에틸 4-{[4-(벤질옥시)-2-(메톡시카르보닐)페닐]아미노}피페리딘-1-카르복실레이트, 0.87 ㎖의 DIEA, 1.78 ㎖의 IBCF 및 1 g의 NaOH의 혼합물을 극초단파장 하에 80℃에서 30분 동안 조사하였다. 동일한 반응을 2 g의 1,1-디메틸에틸 4-{[4-(벤질옥시)-2-(메톡시카르보닐)페닐]아미노}피페리딘-1-카르복실레이트의 다른 4개의 로트에 대해 반복하였다. 상기 5개의 반응 매질을 합하였다. 합한 생성물을 AcOEt에 녹이고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 AcOEt/헵탄 혼합물 (10/90, v/v) -> (50/50, v/v)로 용리시키며 크로마토그래피하여, 9.3 g의 목적 생성물을 수득하였다.

단계 1.3:

5-(벤질옥시)-2-({1-[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]-피페리딘-4-일}[(2-메틸프로폭시)카르보닐]아미노)벤조산의 나트륨 염

57 ㎖의 MeOH 중 단계 1.2에서 수득한 9.3 g의 1,1-디메틸에틸 4-{[4-(벤질옥시)-2-(메톡시카르보닐)페닐][(2-메틸프로폭시)카르보닐]아미노}피페리딘-1-카르복실레이트 및 34.4 ㎖의 2N NaOH의 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 가열하였다. 용액을 감압 하에 증발시키고, DCM을 첨가하였다. Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켜, 8.7 g의 목적 생성물을 수득하였다.

단계 1.4:

1,1-디메틸에틸 4-[{4-(벤질옥시)-2-[(3,4-디메톡시벤질)카르바모일]페닐}(이소부톡시카르보닐)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트

250 ㎖의 DMF 중 단계 1.3에서 수득한 6 g의 5-(벤질옥시)-2-({1-[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]피페리딘-4-일}[(2-메틸프로폭시)카르보닐]아미노)벤조산의 나트륨 염 및 4.42 g의 DIEA의 혼합물을 주위 온도에서 15분 동안 교반하였다. 6.48 g의 HBTU를 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 2.48 g의 베라트릴아민을 첨가하고, 반응 혼합물을 48 시간 동안 교반하였다. 이를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 AcOEt에 녹이고, 포화 NH₄Cl 용액 및 포화 NaHCO₃ 용액으로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 AcOEt/헵탄 혼합물 (20/80, v/v) -> (60/40, v/v)로 용리시키며 크로마토그래피하여, 7.5 g의 목적 생성물을 수득하였다.

단계 1.5:

1,1-디메틸에틸 4-[6-(벤질옥시)-3-(3,4-디메톡시벤질)-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일]피페리딘-1-카르복실레이트

18.5 ㎖의 DCE 중 단계 1.4에서 수득한 2.5 g의 1,1-디메틸에틸 4-[{4-(벤질옥시)-2-[(3,4-디메톡시벤질)카르바모일]페닐}(이소부톡시카르보닐)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트 및 7.4 g의 NaOH의 혼합물을 극초단파장 하에 110℃에서 30분 동안 조사하였다. 동일한 반응을 2.5 g의 1,1-디메틸에틸 4-[{4-(벤질옥시)-2-[(3,4-디메톡시벤질)카르바모일]페닐}-(이소부톡시카르보닐)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트의 다른 2개의 로트에 대해 반복하였다. 상기 3개의 반응 매질을 합하였다. 합한 생성물을 DCM에 녹이고, 물로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켜, 6.6 g의 목적 생성물을 수득하였다.

단계 1.6:

6-(벤질옥시)-3-(3,4-디메톡시벤질)-1-(피페리딘-4-일)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온

50 ㎖의 DCM 중 단계 1.5에서 수득한 3.5 g의 1,1-디메틸에틸 4-[6-(벤질옥시)-3-(3,4-디메톡시벤질)-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일]피페리딘-1-카르복실레이트 및 25 ㎖의 TFA의 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 K₂CO₃을 이용하여 중화시켰다. 이를 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 DCM에 녹이고, 포화 NaHCO₃ 용액에 이어 8% NaOH 용액으로 세척하였다. 용액을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켜, 2.67 g의 목적 생성물을 수득하였다.

단계 1.7:

4-[6-(벤질옥시)-3-(3,4-디메톡시벤질)-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일]피페리딘-1-카르브알데히드

5 ㎖의 ACN 중 단계 1.7에서 수득한 0.6 g의 6-(벤질옥시)-3-(3,4-디메톡시벤질)-1-(피페리딘-4-일)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온 및 0.113 g의 암모늄 포르메이트의 혼합물을 극초단파장 하에 140℃에서 1시간 동안 조사하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발시켜, 0.62 g의 목적 생성물을 수득하였다.

단계 1.8: 화합물 번호 5:

4-[3-(3,4-디메톡시벤질)-6-히드록시-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일]피페리딘-1-카르브알데히드

사전에 질소로 퍼징된 10 ㎖의 EtOH 중 단계 1.7에서 수득한 0.618 g의 4-[6-(벤질옥시)-3-(3,4-디메톡시벤질)-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일]피페리딘-1-카르브알데히드, 0.44 g의 암모늄 포르메이트 및 0.124 g의 Pd/C (10%)의 혼합물을 극초단파장 하에 80℃에서 2시간 동안 조사하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발시켜, 0.513 g의 목적 생성물을 수득하였다.

단계 1.9: 화합물 번호 6

{[3-(3,4-디메톡시벤질)-1-(1-포르밀피페리딘-4-일)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-6-일]옥시}아세토니트릴

3 ㎖의 DMF 중 단계 1.8에서 수득한 0.17 g의 4-[3-(3,4-디메톡시벤질)-6-히드록시-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일]피페리딘-1-카르브알데히드 및 0.25 g의 Cs₂CO₃을 주위 온도에서 15분 동안 교반하였다. 0.056 g의 브로모아세토니트릴을 첨가하고, 반응 혼합물을 후속적으로 극초단파장 하에 100℃에서 15분 동안 조사하였다. 이를 여과하고 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 MeOH/DCM 혼합물 (1/99, v/v) -> (4/96, v/v)로 용리시키며 크로마토그래피하여, 0.112 g의 목적 생성물을 수득하였다.

실시예 2: 화합물 번호 3

{[1-(1-아세틸피페리딘-4-일)-3-(3,4-디메톡시벤질)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-6-일]옥시}아세토니트릴의 제조

단계 2.1:

1-(1-아세틸피페리딘-4-일)-6-(벤질옥시)-3-(3,4-디메톡시벤질)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온

0.14 g의 아세틸 클로라이드를 0℃로 냉각된 10 ㎖의 DCM 중 단계 1.6에 따라 수득한 0.6 g의 6-(벤질옥시)-3-(3,4-디메톡시벤질)-1-(피페리딘-4-일)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온 및 0.24 g의 NEt₃의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 이를 포화 NH₄Cl 용액으로 2회 세척하고, 여과한 다음, 여과물을 감압 하에 증발시켜, 0.64 g의 목적 생성물을 수득하였다.

단계 2.2: 화합물 번호 2

1-(1-아세틸피페리딘-4-일)-3-(3,4-디메톡시벤질)-6-히드록시퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온

사전에 질소로 퍼징된 10 ㎖의 EtOH 중 단계 2.1에서 수득한 0.64 g의 1-(1-아세틸피페리딘-4-일)-6-(벤질옥시)-3-(3,4-디메톡시벤질)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온, 0.44 g의 암모늄 포르메이트 및 0.125 g의 Pd/C (10%)의 혼합물을 극초단파장 하에 80℃에서 2시간 동안 조사하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발시켜, 0.48 g의 목적 생성물을 수득하였다.

단계 2.3: 화합물 번호 3

{[1-(1-아세틸피페리딘-4-일)-3-(3,4-디메톡시벤질)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-6-일]옥시}아세토니트릴

3 ㎖의 DMF 중 단계 2.2에서 수득한 0.12 g의 1-(1-아세틸피페리딘-4-일)-3-(3,4-디메톡시벤질)-6-히드록시퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온 및 0.172 g의 Cs₂CO₃을 주위 온도에서 15분 동안 교반하였다. 0.038 g의 브로모아세토니트릴을 첨가하고, 반응 혼합물을 후속적으로 극초단파장 하에 100℃에서 15분 동안 조사하였다. 이를 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 MeOH/DCM 혼합물 (1/99, v/v) -> (4/96, v/v)로 용리시키며 크로마토그래피하여, 0.094 g의 목적 생성물을 수득하였다.

실시예 3: 화합물 번호 34

4-[3-(4-클로로벤질)-6-(2,2-디플루오로에톡시)-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일]피페리딘-1-카르브알데히드의 합성

단계 3.1:

메틸 5-(2,2-디플루오로에톡시)-2-니트로벤조에이트

8.53 g의 2,2-디플루오로에탄올을 250 ㎖의 무수 THF 중 17.31 g의 메틸 5-플루오로-2-니트로벤조에이트, 9.64 g의 NEt₃ 및 32.71 g의 2,8,9-트리이소부틸-2,5,8,9-테트라아자-1-포스파비시클로[3.3.3]운데칸의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시켰다. 물을 첨가하고, AcOEt로 추출하였다. 추출물을 1N HCl 수용액, 물에 이어, 포화 NaCl 용액으로 세척하였다. 이를 MgSO₄ 상에서 건조시키고 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켜, 21 g의 목적 생성물을 수득하였다.

단계 3.2:

메틸 2-아미노-5-(2,2-디플루오로에톡시)벤조에이트

300 ㎖의 AcOEt, 50 ㎖의 EtOH 및 5 ㎖의 AcOH의 혼합물 중 단계 3.1에서 수득한 21 g의 메틸 5-(2,2-디플루오로에톡시)-2-니트로벤조에이트 및 1 g의 Pd/C (10%)를 주위 주위 온도에서 수소 분위기하에 24시간 동안 교반하였다.

혼합물을 여과하고 감압 하에 증발시켜, 18.6 g의 목적 생성물을 수득하였다.

단계 3.3:

1,1-디메틸에틸 4-{[4-(2,2-디플루오로에톡시)-2-(메톡시카르보닐)페닐]아미노}피페리딘-1-카르복실레이트

15 ㎖의 AcOH 중 4 g의 메틸 2-아미노-5-(2,2-디플루오로에톡시)벤조에이트 및 단계 3.2에서 수득한 6.88 g의 1,1-디메틸에틸 4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트의 혼합물을 90℃에서 10분 동안 가열하였다. 이를 주위 온도로 냉각시키고, 7.3 g의 NaBH(OAc)₃을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 12시간 동안 교반하면서 방치하였다. 이를 AcOEt로 추출하고, 추출물을 포화 K₂CO₃ 용액에 이어 물로 세척하였다. 이를 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 증발시켜, 6.63 g의 목적 생성물을 수득하였다.

단계 3.4:

1,1-디메틸에틸 4-{카르바모일[4-(2,2-디플루오로에톡시)-2-(메톡시카르보닐)페닐]아미노}피페리딘-1-카르복실레이트

4 ㎖의 물 중 1.95 g의 칼륨 이소시아네이트의 용액을 40 ㎖의 AcOH 중 단계 3.3에서 수득한 6.63 g의 1,1-디메틸에틸 4-{[4-(2,2-디플루오로에톡시)-2-(메톡시카르보닐)페닐]아미노}피페리딘-1-카르복실레이트의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 12시간 동안 교반하였다. 이를 AcOEt로 추출하고, 추출물을 포화 K₂CO₃ 용액에 이어 물로 세척하였다. 이를 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 증발시켜, 6.95 g의 목적 생성물을 수득하였다.

단계 3.5:

1,1-디메틸에틸 4-[6-(2,2-디플루오로에톡시)-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일]피페리딘-1-카르복실레이트

10 ㎖의 디옥산 및 5 ㎖의 1N NaOH 수용액의 혼합물 중 단계 3.4에서 수득한 2.5 g의 1,1-디메틸에틸 4-{카르바모일[4-(2,2-디플루오로에톡시)-2-(메톡시카르보닐)페닐]아미노}피페리딘-1-카르복실레이트의 용액을 극초단파장 하에 130℃에서 30분 동안 조사하였다. AcOEt로 추출하고, 추출물을 1N HCl 수용액으로 중화시키고, 물로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 증발시켰다. 수득한 잔류물을 AcOEt/펜탄 혼합물로 연화처리하여, 목적 생성물을 수득하였다. 동일한 반응을 단계 3.4에서 수득한 2.5 g의 1,1-디메틸에틸 4-{카르바모일[4-(2,2-디플루오로에톡시)-2-(메톡시카르보닐)페닐]아미노}피페리딘-1-카르복실레이트의 다른 2개의 로트에 대해 반복하여, 총 5.63 g의 목적 생성물을 수득하였다.

단계 3.6:

6-(2,2-디플루오로에톡시)-1-(피페리딘-4-일)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온

70 ㎖의 포름산 중 단계 3.5에서 수득한 5.63 g의 1,1-디메틸에틸 4-[6-(2,2-디플루오로에톡시)-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일]피페리딘-1-카르복실레이트를 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시켜, 6.13 g의 목적 생성물을 포름산 염의 형태로 수득하였다.

단계 3.7:

4-[6-(2,2-디플루오로에톡시)-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일]피페리딘-1-카르브알데히드

28 ㎖의 ACN 및 28 ㎖의 디옥산 중 단계 3.6에서 수득한 6.13 g의 6-(2,2-디플루오로에톡시)-1-(피페리딘-4-일)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온 및 3.12 g의 암모늄 포르메이트의 혼합물을 극초단파장 하에 140℃에서 1시간 동안 조사하였다. 반응 혼합물을 물에 부었다. 혼합물을 여과하고, 침전물을 물에 이어 에테르로 세척하여, 4.47 g의 목적 생성물을 수득하였다.

단계 3.8: 화합물 번호 34

4-[3-(4-클로로벤질)-6-(2,2-디플루오로에톡시)-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일]피페리딘-1-카르브알데히드

3 ㎖의 DMF 중 단계 3.7에서 수득한 0.15 g의 4-[6-(2,2-디플루오로에톡시)-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일]피페리딘-1-카르브알데히드, 0.096 g의 1-(브로모메틸)-4-클로로벤젠 및 0.3 g의 Cs₂CO₃의 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. AcOEt를 첨가하고, 물에 이어 포화 NaCl 용액으로 세척하였다. 유기 상을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 AcOEt로 용리시키며 크로마토그래피하여, 0.116 g의 목적 생성물을 수득하였다.

실시예 4: 화합물 번호 49

4-{3-[3-(시클로펜틸옥시)-4-메톡시벤질]-6-(2,2-디플루오로에톡시)-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일}피페리딘-1-카르브알데히드의 합성

0.172 g의 DIAD를 3 ㎖의 무수 THF 중 단계 3.7에서 수득한 0.15 g의 4-[6-(2,2-디플루오로에톡시)-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일]피페리딘-1-카르브알데히드, 0.142 g의 [4-(시클로펜틸옥시)-3-메톡시페닐]메탄올 및 0.223 g의 PPh₃의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 12시간 동안 교반한 다음, 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 AcOEt로 용리시키며 정제하여, 0.083 g의 목적 생성물을 수득하였다.

실시예 5: 화합물 번호 20

N-{[3-(3,4-디메톡시벤질)-1-(1-포르밀피페리딘-4-일)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-6-일]메틸}아세트아미드의 합성

단계 5.1:

메틸 2-아미노-5-({[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노}메틸)벤조에이트

사전에 질소로 퍼징된 10 ㎖의 EtOH 중 0.273 g의 메틸 5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-2-니트로벤조에이트, 0.166 g의 암모늄 포르메이트 및 0.094 g의 Pd/C (10%)의 혼합물을 극초단파장 하에 120℃에서 5분 동안 조사하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 AcOEt/헵탄 혼합물 (5/95, v/v) -> (30/70, v/v)로 용리시키며 크로마토그래피하여, 0.2 g의 목적 생성물을 수득하였다.

단계 5.2:

벤질 4-{[4-({[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노}메틸)-2-(메톡시카르보닐)페닐]아미노}피페리딘-1-카르복실레이트

20 ㎖의 DCM 중 1.66 g의 벤질 4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 및 단계 5.1에서 수득한 1 g의 메틸 2-아미노-5-({[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노}메틸)벤조에이트의 용액을 주위 온도에서 20 ㎖의 DCM 및 0.41 ㎖의 AcOH의 혼합물 중 2.04 g의 NaBH(OAc)₃의 현탁액에 적가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 15시간 동안 교반한 다음, 추가의 2.04 g의 NaBH(OAc)₃을 첨가하였다. 6시간 동안 교반한 후, 1.66 g의 벤질 4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트를 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 48시간 동안 교반하였다. NaHCO₃의 포화 용액을 첨가하고, DCM으로 추출하였다. 유기 상을 포화 NaHCO₃ 용액 및 포화 NH₄Cl 용액 (2회)으로 세척하였다. 이를 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 AcOEt/헵탄 혼합물 (5/95, v/v) -> (40/60, v/v)로 용리시키며 크로마토그래피하여, 1.6 g의 목적 생성물을 수득하였다.

단계 5.3:

벤질 4-{[4-({[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노}메틸)-2-(메톡시카르보닐)페닐](에톡시카르보닐)아미노}피페리딘-1-카르복실레이트

2.08 g의 DIEA에 이어 1.745 g의 에틸 클로로포르메이트를 11 ㎖의 DCM 중 단계 5.2에서 수득한 1.6 g의 벤질 4-{[4-({[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노}메틸)-2-(메톡시카르보닐)페닐]아미노}피페리딘-1-카르복실레이트의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 4 일 동안 교반하였다. 이를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 10 ㎖의 피리딘 (10 ㎖)에 녹이고, 0.7 g의 에틸 클로로포르메이트를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 이를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 AcOEt/헵탄 혼합물 (10/90, v/v) -> (30/70, v/v)로 용리시키며 크로마토그래피하여, 0.875 g의 목적 생성물을 수득하였다.

단계 5.4:

벤질 4-[3-(3,4-디메톡시벤질)-6-({[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노}메틸)-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일]피페리딘-1-카르복실레이트

5 ㎖의 THF/H₂O (70/30) 중 단계 5.3에서 수득한 0.165 g의 벤질 4-{[4-({[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노}메틸)-2-(메톡시카르보닐)페닐](에톡시카르보닐)아미노}피페리딘-1-카르복실레이트 및 0.028 g의 LiOH의 혼합물을 주위 온도에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 후속적으로 극초단파장 하에 100℃에서 1시간 동안 조사하였다. 이를 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 5 ㎖의 DMF에 녹였다. 0.108 g의 DIEA을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 10분 동안 교반하였다. 0.159 g의 HBTU를 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 0.061 g의 베라트릴아민을 후속적으로 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 0.5 ㎖의 DBU를 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 48시간 동안 교반하였다. 이를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 AcOEt에 녹였다. 용액을 포화 NH₄Cl 용액으로 3회, 물로 2회 세척하였다. 이를 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 AcOEt/DCM 혼합물 (10/90, v/v) -> (20/80, v/v)로 용리시키며 크로마토그래피하여, 0.104 g의 목적 생성물을 수득하였다.

단계 5.5:

벤질 4-[6-(아미노메틸)-3-(3,4-디메톡시벤질)-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일]피페리딘-1-카르복실레이트

9.5 ㎖의 DCM 중 단계 5.4에서 수득한 0.102 g의 벤질 4-[3-(3,4-디메톡시벤질)-6-({[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노}메틸)-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일]피페리딘-1-카르복실레이트 및 0.5 ㎖의 TFA의 용액을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. NaHCO₃의 포화 용액을 첨가하였다. 유기 상을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발시켜, 0.09 g의 목적 생성물을 수득하였다.

단계 5.6:

벤질 4-{6-[(아세틸아미노)메틸]-3-(3,4-디메톡시벤질)-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일}피페리딘-1-카르복실레이트

0.049 g의 아세트산 무수물을 3 ㎖의 DCM 중 단계 5.5에서 수득한 0.09 g의 벤질 4-[6-(아미노메틸)-3-(3,4-디메톡시벤질)-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일]피페리딘-1-카르복실레이트 및 0.09 ㎖의 NEt₃의 용액에 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. DCM을 첨가하고, 용액을 포화 NH₄Cl 용액에 이어, 1N HCl 용액에 이어, 2N NaOH 용액에 이어, 물로 세척하였다. 유기 상을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발시켜, 0.104 g의 목적 생성물을 수득하였다.

단계 5.7:

N-{[3-(3,4-디메톡시벤질)-2,4-디옥소-1-(피페리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-6-일]메틸}아세트아미드

사전에 질소로 퍼징된 2 ㎖의 EtOH 중 단계 5.6에서 수득한 0.1 g의 벤질 4-{6-[(아세틸아미노)메틸]-3-(3,4-디메톡시벤질)-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일}피페리딘-1-카르복실레이트, 0.016 g의 암모늄 포르메이트 및 0.018 g의 Pd/C (10%)의 혼합물을 극초단파장 하에 80℃에서 30분 동안 조사하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발시켜, 0.077 g의 목적 생성물을 수득하였다.

단계 5.8: 화합물 번호 20

N-{[3-(3,4-디메톡시벤질)-1-(1-포르밀피페리딘-4-일)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-6-일]메틸}아세트아미드

2 ㎖의 ACN 중 단계 5.7에서 수득한 0.070 g의 N-{[3-(3,4-디메톡시벤질)-2,4-디옥소-1-(피페리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-6-일]메틸}아세트아미드 및 0.028 g의 암모늄 포르메이트의 혼합물을 극초단파장 하에 140℃에서 1시간 동안 조사하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 MeOH/DCM 혼합물 (0.5/99.5, v/v) -> (7/93, v/v)로 용리시키며 크로마토그래피하여, 0.035 g의 목적 생성물을 수득하였다.

본 발명에 따른 화학식 I에 상응하는 화합물, 및 또한 이들의 일부 중간체 (특히 화합물 32, 55, 120 및 257)의 화학 구조 및 물리적 특성이 하기 표에 기재된다.

본 발명에 따른 화합물은 치료 활성 물질로서 그의 이점을 확인하는 약리학적 시험의 대상이 된다.

1) PDE7에 대한 본 발명에 따른 화합물의 억제 활성의 측정

PDE7을 억제하는 화학식 I의 화합물의 능력은, 방사성 5'-AMP (효소 반응의 생성물)로부터 방사성 cAMP (PDE7의 기질)의 분리를 기초로 하는 효소 검정을 이용하여 효소 반응이 멈춘 후 폴리에틸렌이민 (PEI) 셀룰로스 상에서의 박층 크로마토그래피에 의해 측정하였다. PEI 셀룰로스로부터 5'-AMP를 정량적으로 추출하고, 그의 방사능을 액체 섬광 계수기를 이용하여 측정하였다.

PDE7에 관한 화학식 I의 화합물의 억제 활성은, PDE7의 효소적 활성을 50%만큼 감소시키는 것을 가능하게 하는, 검정에서 시험된 화합물 (억제제)의 농도로서 정의되는 억제 상수 IC₅₀에 의해 표시된다. IC₅₀ 값이 낮을수록 상기 화합물의 억제 능력이 더 크다.

재료

[³H]-cAMP (NET 275; 25 내지 40 Ci/mmol)을 퍼킨-엘머(Perkin-Elmer)(엔이엔 라이프 사이언시즈(NEN Life Sciences, 미국 보스턴 소재))로부터 구입하였고, 롤리프람(rolipram)은 시그마(Sigma, 미국 미주리주 세인트 루이스 소재)로부터 구입하였고, 박층 크로마토그래피를 위해 플라스틱으로 제조된 폴리에틸렌이민 셀룰로스 F의 시트는 머크(Merck, 독일 다름슈타트 소재)로부터 구입하였다. 사용된 다른 모든 제품들은 시판되는 것들이다.

효소

인간 PDE7을 문헌 [Bloom and Beavo (Proc. Natl. Acad. Sci. USA, (1996) 93, 14188-14192)]에 기재된 것과 유사한 방법에 따라 HUT-78 세포주로부터 부분적으로 정제하였다. 수득한 효소 제조물을 -80℃에서 20 mM의 트리스-HCl (pH 7.0), 5 mM의 MgCl₂, 4 mM의 EDTA, 1 mM의 디티오트레이톨 및 20%의 글리세롤을 포함하는 완충액 중에 보관하였다. 부분적으로 정제된 PDE7이 PDE4에 의해 오염되었기 때문에, PDE4 활성을 완전히 억제하기 위해 효소 검정에서 10 μM의 롤리프람 (PDE4의 선택적인 억제제)을 첨가할 필요가 있었다. 하기 기재된 방사성화학 검정을 이용하여 측정한 cAMP에 대한 PDE7의 미카엘리스 상수 (Km)는 21 nM이었다.

본 발명에 따른 화합물의 용액

PDE7 억제제로서 시험하고자 하는 화학식 I의 화합물을 DMSO 중에 10 mM의 농도로 용해시켰다. 후속적으로, 목적하는 농도를 갖는 용액을 얻기 위해 이들 용액을 DMSO에 연속적으로 희석하였다. 후속적으로, 후자를 검정 완충액 중에 1/20으로 희석하여, 5% DMSO 용액을 수득하였다. 최종적으로, 후자를 효소 검정에서 1/5로 희석하였다.

롤리프람의 용액 (오염시키는 PDE4 활성을 완전히 억제하기 위해 검정에 첨가됨)을 동일한 방식으로 제조하여, 효소 검정에서 1%의 DMSO에 기여하였다.

PDE7 효소적 검정

상기 검정은 40 mM의 트리스-HCl (pH 7.5), 15 mM의 MgCl₂, 1 mM의 EGTA, 0.5 ㎎/㎖의 소 혈청 알부민, 0.063 μCi의 [³H]-cAMP (15 내지 25 nM의 cAMP 농도에 상응함), 10 μM의 롤리프람 및 최종 부피 100 ㎕의 PDE7을 포함하는 1.5 ㎖ 에펜도르프 시험관에서 수행하였다. 상기 검정은 PDE7 억제제로서 시험한 화합물의 부재하에 (대조군 샘플) 또는 존재 하에 (시험 샘플) 수행하였다. 상기 검정에서 DMSO의 최종 농도는 2%이었다. 효소를 첨가하여 반응을 개시하고, 샘플을 주위 온도에서 30분 동안 유지시켰다. 10 내지 15%의 전환율을 수득하도록 효소의 희석을 조정하였다. 마개가 닫힌 에펜도르프 시험관을 100℃의 수조에서 3분 동안 함침시켜 효소 반응을 중단시켰다. 각 실험에 블랭크 (효소 첨가 직후 반응이 멈춤)를 포함시켰다. 후속적으로, 샘플을 10,000xg에서 1분 동안 원심분리하였고, 10 ㎍의 cAMP 및 10 ㎍의 5'-AMP가 사전에 침착되어 있는 PEI 셀룰로스 시트의 바닥 단부로부터 10 ㎕ 분취량의 상청액이 2 cm 침착되었다. 이동을 용이하게 하고, 후속적으로 수행되는 5'-AMP를 포함하는 PEI 셀룰로스의 스트립을 용이하게 절단하기 위해, 1 mm의 폭에 걸쳐 스패츌라로 셀룰로스를 스크랩함으로써 플레이트 당 폭 1 cm의 18개의 이동 레인을 구분하였다. 물 중 LiCl의 0.30 M 용액을 이용하여 상승 크로마토그래피에 의해 플레이트를 그의 전체 길이에 걸쳐 전개시켰다. 254 nm에서 UV 광하에 5'-AMP (R_f = 0.20) 및 cAMP (R_f = 0.47)를 가시화하였다. 5'-AMP를 포함하는 PEI 셀룰로스의 스트립을 절단하고, 물 중 암모늄 포르메이트 중 2M 및 포름산 중 16M인 2 ㎖의 용액을 이용하여 뉴클레오티드를 계수 플라스크에서 정량적으로 추출하였다 (15분 동안 회전식 교반기). 10 ㎖의 섬광 액체 (옵티페이즈 하이세이프(OptiPhase HiSafe) 3, 퍼킨-엘머/왈락(Perkin-Elmer/Wallac)으로부터)를 첨가한 후, 액체 섬광 계수기 (모델 1414, 퍼킨-엘머/왈락)를 이용하여 방사능을 계수하였다. 각각의 검정은 2벌식으로 수행하였다. 효소 반응에서 형성된 5'-AMP와 특이적으로 관련있는 방사능을 대조군 (또는 시험 샘플)의 평균 값으로부터 블랭크의 평균 값을 차감함으로써 구하였다.

시험된 화합물 (억제제)의 주어진 농도에서 PDE7의 억제 백분율은 방정식을 이용하여 계산하였다: I% = [대조군의 평균 값 - 치료된 샘플의 평균 값] x 100/[대조군의 평균 값 - 블랭크의 평균 값].

IC₅₀은 PDE7의 효소적 활성을 50%까지 감소시킬 수 있는, 상기 검정에서 시험한 화합물 (억제제)의 농도이다.

결과

예시적이며 비제한적인 예로서, 하기 퀴나졸린디온은 하기 나타낸 IC₅₀ 값으로 PDE7을 억제하였다.

2) PDE8에 대한 본 발명에 따른 화합물의 억제 활성의 측정

PDE7에 기재된 것과 동등한 효소적 검정을 PDE8을 이용하여 수행하여, 하기 IC₅₀ 값을 수득하였다:

3) 소교세포 활성화의 시험관내 모델에서 본 발명에 따른 화합물의 평가

신경교 세포는 신경독성 인자의 생산에 의해 신경변성 메카니즘에 능동적으로 참가한다. 이러한 매개자의 생산은 신경변성 질환 및 특히 파킨슨병과 알츠하이머병에서 관찰되는 신경염증성 과정의 일부가 된다.

다수 연구는 신경교 활성화의 억제 및 그에 따른 활성화된 신경교 세포에 의해 공개되는 염증유발 인자, 예컨대 인터류킨-1의 생산의 감소가 뉴런 변성을 유의하게 감소시키는 것을 입증했다.

본 발명에 따른 화합물을 소교세포 활성화의 시험관내 모델에서 평가하였다. 리포폴리사카라이드 (LPS)에 의한 활성화 후에, 소교 세포는 다량의 인터류킨-1을 분비하였고, 상기 양은 세포 상청액에서 특정한 검정에 의해 측량할 수 있었다.

마우스 피질에서 유래된 MG7 주의 소교 세포의 배양물을 본 발명에 따른 화합물의 다양한 농도의 존재 하에 인큐베이션하였다. 37℃에서 1시간 동안 인큐베이션한 후, 세포를, 인터류킨-1의 생산을 유도하는 LPS와 접촉시켰다. 24시간 동안의 처리 후에, 인터류킨-1β의 양을 ELISA 검정에 의해 배양물 상청액에서 측정하였다.

화합물 번호 297은 LPS에 의해 활성화된 MG7 소교 세포에 의해 인터류킨-1β의 분비를 농도-의존성 양상으로 현저하게 감소시켰다. 관찰된 최대 억제 효과는 3 μM에서 47%였다.

본 발명에 따르면, 본 발명에 따라 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물은 중추신경계와 관련되고/거나 말초 신경계와 관련된 장애(들)의 치료 및/또는 예방을 위해 고안된 의약으로서 또는 의약의 제조에서 이용될 수 있다.

본 발명에 따르면, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 정신 장애(들) 및/또는 신경계 장애(들)의 치료 및/또는 예방을 위해 고안된 의약으로서 또는 의약의 제조에서 이용될 수 있다.

본 발명에 따르면, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 불안, 우울증, 기분 장애, 불면증, 망상 장애, 강박 장애, 정신병, 정신분열증 관련 장애, 과다운동 소아의 주의력 결핍 과잉행동 장애 (ADHD), 특히 알콜 의존 및/또는 니코틴 의존을 포함한, 물질의 남용 및/또는 물질의 의존의 경우에서의 향정신성 물질의 사용과 관련된 장애, 편두통, 스트레스, 정신 의학 기원의 병 관련 장애, 공황 발작, 간질, 기억 장애, 인지 장애, 특히 노인성 치매 또는 알츠하이머병 관련 장애, 및 주의력 장애 또는 불면증 장애, 허혈, 뇌 외상 관련 장애 또는 무도병 및 헌팅톤 무도병을 비롯한 급성 또는 만성 신경변성 질환 관련 장애로부터 선택되는 정신 장애의 치료 또는 예방을 위해 고안된 의약으로서 또는 의약의 제조에서 이용될 수 있다.

본 발명에 따르면, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 운동이상증, 파킨슨병, 뇌염후 파킨슨증, 도파-민감성 근육긴장이상, 샤이-드레거(Shy-Drager) 증후군, 주기적 사지 운동 장애 (PLMD) 증후군, 수면시 주기성사지운동증 (PLMS) 증후군, 뚜렛 증후군 또는 하지불안 증후군 (RLS)으로부터 선택된 병리상태와 관련된 운동 이상 또는 운동 장애에 의해 반영될 수 있는 신경계 장애의 치료 및/또는 예방을 위해 고안된 의약으로서 또는 의약의 제조에서 이용될 수 있다.

한 실시양태에 따르면, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 파킨슨병과 관련된 하나 이상의 운동 이상 또는 운동 장애의 치료를 위해 고안된 의약으로서 또는 의약의 제조에서 이용될 수 있고, 특히 상기 운동 이상 또는 상기 운동 장애는 안정시 진전, 경직, 운동완만 및 자세 반사의 결핍으로부터 선택된다.

한 실시양태에 따르면, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 척수의 외상, 특히 척추 외상과 연관된 운동 이상 또는 운동 장애에 의해 반영되는 신경계 장애의 예방 및/또는 치료의 치료를 위해 고안된 의약으로서 또는 의약의 제조를 위해 이용될 수 있다. 본 발명의 의미 내에서, 용어 "척수의 외상"은, 외부 근원을 가지며 척수로 및/또는 척추 뉴런을 파괴하고, 예를 들어, 추락, 충격, 충돌 사고 또는 도로 사고 동안 발생하는 급성 또는 만성 병리상태를 의미하는 것으로 이해된다.

유리하게는, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 하기 장애의 예방 및/또는 치료를 위해 고안된 의약으로서 또는 의약의 제조에서 이용될 수 있다:

- 정신분열증 관련, 특히 (i) 양성 또는 음성 증상의 예방 및/또는 치료에서 및/또는 (ii) 기억력 결핍의 예방 및/또는 치료에서;

- 파킨슨병 관련, 특히 (i) 운동 장애, 우울증 및/또는 인지 장애의 징후적 예방 및/또는 치료에서 및/또는 (ii) 그의 기본적 (신경보호) 치료에서; 및/또는

- 알츠하이머병 관련, 특히 (i) 인지 장애 및/또는 행동 장애 (공격, 우울증)의 징후적 예방 및/또는 치료에서 및/또는 (ii) 그의 기본적 (신경보호) 치료에서.

상기 장애 또는 병리상태를 치료하고/거나 예방하도록 의도된 의약의 제조에서의 또는 의약으로서의 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물, 및 특히 화합물 번호 1 내지 6, 11 내지 14, 16, 20, 22 내지 25, 32 내지 43, 47 내지 52, 55 내지 59, 72, 74, 76, 78, 79, 89 내지 91, 97, 102, 108, 111, 112, 114, 116 내지 118, 124, 130, 131, 133 내지 135, 143, 145, 155, 158, 160, 165 내지 167, 170, 175, 178, 183 내지 186, 188, 189, 190, 193, 194, 200, 201, 203, 206, 207, 212, 213, 215, 216, 218, 223, 224, 226, 228, 230, 232 내지 234, 239, 240, 242, 243, 245, 246, 250, 251, 254, 258, 263, 264, 270, 275, 276, 278 내지 280, 282, 283, 285 내지 287, 289, 292, 294, 295, 287 내지 302, 305 내지 312, 315 내지 345, 349 내지 355, 357, 358, 360, 362, 369, 371, 373, 375 내지 377, 379 내지 394 및 403으로부터 선택된 화학식 I의 화합물의 용도는 본 발명의 중요한 일부를 형성한다.

본 발명의 또 다른 대상은 중추신경계와 관련되고/거나 말초 신경계와 관련된 장애의 치료 및/또는 예방에서 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I에 상응하는 화합물이고, 상기 장애(들)은 유리하게는 정신 장애 및 신경계 장애로부터 선택된다.

본 발명에 따른 하나 이상의 화합물을 활성 성분으로서 포함하는 제약 조성물은 본 발명에서 유용하다. 이러한 제약 조성물은 유효 용량의 본 발명에 따른 화학식 I의 하나 이상의 화합물 및 또한 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함한다.

상기 부형제는 당업자에게 공지된 있는 통상의 부형제로부터 바람직한 제약 형태 및 투여 방법에 따라 선택된다.

경구, 설하, 피하, 근육내, 정맥내, 국소, 국부, 기관내, 비내, 경피 또는 직장 투여를 위한 본 발명에 사용되는 제약 조성물에서, 상기 화학식 I의 활성 성분, 또는 그의 임의적인 염, 용매화물 또는 수화물은 상기 장애 또는 질환의 예방 또는 치료를 위해 통상의 제약 부형제와의 혼합물로서 단위 투여 형태로 동물 및 인간에게 투여될 수 있다.

적절한 단위 투여 형태에는 경구 경로에 의한 형태, 예컨대 정제, 연질 또는 경질 젤라틴 캡슐, 분말, 과립 및 경구용 용액제 또는 현탁액, 설하, 협측, 기관내, 안내 또는 비강내 투여 형태, 흡입에 의한 투여 형태, 국소, 경피, 피하, 근육내 또는 정맥내 투여 형태, 직장 투여 형태, 및 임플란트가 포함된다. 본 발명에 따른 화합물은 국소 적용을 위해 크림, 겔, 연고 또는 로션으로 사용될 수 있다.

예로서, 정제 형태의 본 발명에 따른 화합물의 단위 투여 형태는 하기 성분을 포함할 수 있다:

화합물 번호 1 (2-{[3-(3,4-디메톡시벤질)-1-(1-포르밀피페리딘-4-일)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-6-일]옥시}프로판니트릴) 50.0 mg

만니톨 223.75 mg

크로스카르멜로스 나트륨 6.0 mg

메이즈 전분 15.0 mg

히드록시프로필메틸셀룰로스 2.25 mg

스테아르산마그네슘 3.0 mg

상기 단위 형태는 제약 투여 형태에 따라 개체 당 0.5 mg 내지 800 mg의 활성 성분, 보다 특히 0.5 mg 내지 200 mg의 일일 투여를 가능하게 하는 용량을 포함한다.

더 높거나 더 낮은 투여량이 적절한 경우가 있을 수 있고; 그러한 투여량이 본 발명의 범주에서 벗어나는 것은 아니다. 통상적인 실무에 따르면, 각각의 환자에게 적절한 투여량은 투여 방법, 및 상기 환자의 체중 및 반응에 따라 의사에 의해 결정된다.

상기 나타낸 병리상태의 치료 및/또는 예방 방법은 환자에게 유효 용량의 본 발명에 따른 화합물, 또는 그의 수화물 또는 용매화물 중 하나를 투여하는 것을 포함한다.

Claims

염기 형태 또는 산과의 부가염 형태의 하기 화학식 I에 상응하는 화합물을 포함하는, 불안, 우울증, 기분 장애, 불면증, 망상 장애, 강박 장애, 정신병, 정신분열증, 과다운동 소아의 주의력 결핍 과잉행동 장애 (ADHD), 편두통, 스트레스, 공황 발작, 간질, 기억 장애, 인지 장애, 허혈, 뇌 외상 또는 무도병 및 헌팅톤 무도병을 비롯한 급성 또는 만성 신경변성 질환으로부터 선택되는 정신 장애, 또는 운동이상증, 파킨슨병, 뇌염후 파킨슨증, 도파-민감성 근육긴장이상, 샤이-드레거(Shy-Drager) 증후군, 주기적 사지 운동 장애 (PLMD) 증후군, 수면시 주기성사지운동증 (PLMS) 증후군, 뚜렛 증후군 또는 하지불안 증후군 (RLS)으로부터 선택되는 운동 이상 또는 운동 장애로부터 선택되는 신경계 장애의 치료 또는 예방을 위해 고안된 의약.
<화학식 I>

상기 식에서,
━ A는 아릴 기를 나타내고;
━ R₁은 하기를 나타내고:
■ -C(O)R (여기서, R은 수소 원자임);
━ R₂는 하기를 나타내고:
■ 할로겐 원자,
■ -NH₂에 의해 또는 다르게는 -NHC(O)R_b 기 (여기서, R_b는 (C₁-C₆) 알킬 기를 나타냄)에 의해 임의로 치환된 (C₁-C₆) 알킬 기,
■ -OR_a 기 (여기서, R_a는 하나 이상의 할로겐 원자(들)에 의해 또는 하나 이상의 히드록실 기(들)에 의해 임의로 치환된 (C₁-C₆) 알킬 기를 나타냄);
━ R₃은 하기를 나타내고:
■ 시아노 기,
■ 아릴 기 또는 헤테로아릴 기,
■ -C(O)NR_bR_c 기 (여기서, R_b 및 R_c는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 헤테로시클로알킬 기를 형성함)에 의해 임의로 치환된 (C₁-C₆) 알콕시 기,
━ R₄는 수소 원자를 나타내고;
━ m 및 n은 서로 독립적으로 값 0 또는 1을 나타내고;
━ p 및 p'은 서로 독립적으로 값 1 또는 2를 나타내고, p가 2보다 크거나 같은 경우에, R₂ 기는 별개의 탄소 원자 상에 존재하며 서로 상이할 수 있고, p'이 2인 경우에, R₃ 기는 별개의 탄소 원자 상에 존재하며 서로 상이할 수 있는 것으로 이해되고;
━ q는 값 0을 나타내고, 이 경우에 2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린 고리계의 1 위치에 위치한 질소에 부착되어 있는 질소함유 헤테로시클릭 기가 더 이상 가교되지 않고, 하기 유형인 것으로 이해되고:

여기서, R₁, R₄, m 및 n은 상기 정의된 바와 같고;
━ r은 값 1을 나타낸다.
제1항에 있어서, 인지 장애가 노인성 치매, 알츠하이머병, 및 주의력 장애 또는 불면증 장애로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 의약.
제1항에 있어서, 운동 이상 또는 운동 장애가 파킨슨병인 것을 특징으로 하는 의약.
제3항에 있어서, 파킨슨병의 증상이 안정시 진전, 경직, 운동완만 및 자세 반사의 결핍으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 의약.
제1항에 있어서, (a) 정신분열증에서의 양성 또는 음성 증상의 예방 또는 치료 또는 정신분열증에서의 기억력 결핍의 예방 또는 치료, 또는 (b) 파킨슨병에서의 운동 장애, 우울증 또는 인지 장애의 징후적 예방 또는 치료 또는 파킨슨병의 기본적 치료를 위한 의약.
제2항에 있어서, 알츠하이머병에서의 인지 장애 또는 행동 장애의 징후적 예방 또는 치료 또는 알츠하이머병의 기본적 치료를 위한 의약.
염기 형태 또는 산과의 부가염 형태의 하기 화학식 I에 상응하는 화합물을 포함하는, 척수의 외상과 연관된 운동 이상 또는 운동 장애에 의해 반영되는 신경계 장애의 치료 또는 예방을 위해 고안된 의약.
<화학식 I>

상기 식에서,
━ A는 아릴 기를 나타내고;
━ R₁은 하기를 나타내고:
■ -C(O)R (여기서, R은 수소 원자임);
━ R₂는 하기를 나타내고:
■ 할로겐 원자,
■ -NH₂에 의해 또는 다르게는 -NHC(O)R_b 기 (여기서, R_b는 (C₁-C₆) 알킬 기를 나타냄)에 의해 임의로 치환된 (C₁-C₆) 알킬 기,
■ -OR_a 기 (여기서, R_a는 하나 이상의 할로겐 원자(들)에 의해 또는 하나 이상의 히드록실 기(들)에 의해 임의로 치환된 (C₁-C₆) 알킬 기를 나타냄);
━ R₃은 하기를 나타내고:
■ 시아노 기,
■ 아릴 기 또는 헤테로아릴 기,
■ -C(O)NR_bR_c 기 (여기서, R_b 및 R_c는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 헤테로시클로알킬 기를 형성함)에 의해 임의로 치환된 (C₁-C₆) 알콕시 기,
━ R₄는 수소 원자를 나타내고;
━ m 및 n은 서로 독립적으로 값 0 또는 1을 나타내고;
━ p 및 p'은 서로 독립적으로 값 1 또는 2를 나타내고, p가 2보다 크거나 같은 경우에, R₂ 기는 별개의 탄소 원자 상에 존재하며 서로 상이할 수 있고, p'이 2인 경우에, R₃ 기는 별개의 탄소 원자 상에 존재하며 서로 상이할 수 있는 것으로 이해되고;
━ q는 값 0을 나타내고, 이 경우에 2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린 고리계의 1 위치에 위치한 질소에 부착되어 있는 질소함유 헤테로시클릭 기가 더 이상 가교되지 않고, 하기 유형인 것으로 이해되고:

여기서, R₁, R₄, m 및 n은 상기 정의된 바와 같고;
━ r은 값 1을 나타낸다.
제7항에 있어서, 척수의 외상이 척추 외상인 것을 특징으로 하는 의약.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, A가 페닐 기를 나타내는 것을 특징으로 하는 의약.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, q가 0이고, m 및 n이 각각 1을 나타내는 것을 특징으로 하는 의약.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R₂가 (C₁-C₆) 알킬 기를 나타내는 것을 특징으로 하는 의약.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R₂가 -NHC(O)R_b에 의해 치환된 메틸을 나타내고, R_b가 제1항에 정의된 바와 같은 것을 특징으로 하는 의약.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R₂가 할로겐 원자, 또는 -NH₂ 또는 다르게는 -NHC(O)R_b 기에 의해 임의로 치환된 (C₁-C₆) 알킬이고, R_b가 제1항에 정의된 바와 같은 것을 특징으로 하는 의약.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, A가 페닐이고, R₁이 -C(O)R 기이고, 여기서 R이 수소 원자를 나타내고, q가 0이고, n 및 m이 각각 값 1을 갖고, R₂가 -OR_a를 나타내고, R_a가 제1항에 정의된 바와 같은 것을 특징으로 하는 의약.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, A가 페닐이고, R₁이 -C(O)R 기이고, 여기서 R이 수소 원자를 나타내고, q가 0이고, n 및 m이 각각 값 1을 갖고, p가 1이고, R₂가 -NH-CO-R_b 기에 의해 치환된 메틸을 나타내고, R_b가 제1항에 정의된 바와 같은 것을 특징으로 하는 의약.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, A가 페닐이고, R₁이 -C(O)R 기이고, 여기서 R이 수소 원자를 나타내고, q가 0이고, n 및 m이 각각 값 1을 갖고, p가 2이고, R₂ 기 중 하나가 -OR_a이고, R_a가 제1항에 정의된 바와 같고, 다른 R₂ 기가 할로겐 원자인 것을 특징으로 하는 의약.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R₂ 기가 2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린 고리계의 6 위치에 있고, 상기 앞서 언급된 R₂ 기와 동일하거나 상이한 R₂ 기가 2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린 고리계의 7 위치에 추가로 존재할 수 있고, 상기 화학식 I의 화합물이 염기, 수화물 또는 용매화물 형태, 입체이성질체 형태 또는 그의 혼합물 형태인 것을 특징으로 하는 의약.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 염기 형태 또는 산과의 부가염 형태의 하기 화합물로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 의약:
번호 11: 4-[3-(3,4-디메톡시벤질)-6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일]피페리딘-1-카르브알데히드
번호 16: 4-[6-(2,2-디플루오로에톡시)-3-(3,4-디메톡시벤질)-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일]피페리딘-1-카르브알데히드
번호 72: 4-[3-(3,4-디메톡시벤질)-6-(2-히드록시에톡시)-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일]피페리딘-1-카르브알데히드
번호 77: N-{[3-(3,4-디메톡시벤질)-1-(1-포르밀피롤리딘-3-일)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-6-일]메틸}아세트아미드
번호 97: 4-[5,7-디클로로-3-(3,4-디메톡시벤질)-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일]피페리딘-1-카르브알데히드
번호 111: 4-[6-(디플루오로메톡시)-3-(3,4-디메톡시벤질)-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일]피페리딘-1-카르브알데히드
번호 251: 4-{6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-3-[3-메톡시-4-(2-옥소-2-(피페리딘-1-일)에톡시)벤질]-2,4-디옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일}피페리딘-1-카르브알데히드
번호 294: 4-({6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-1-(1-포르밀피페리딘-4-일)-2,4-디옥소-1,4-디히드로퀴나졸린-3(2H)-일}메틸)비페닐-2-카르보니트릴
번호 297: 4-{7-플루오로-6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-2,4-디옥소-3-(4-(티오펜-2-일)벤질)-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일}피페리딘-1-카르브알데히드.
삭제
삭제
삭제