PT2411009E - Aplicações terapêuticas de derivados de quinazolinadiona - Google Patents

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fluoromethyl
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Gilbert Marciniak
Jean-Francois Nave
Fabrice Viviani
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Sanofi Sa
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Description

DESCRIÇÃO "APLICAÇÕES TERAPÊUTICAS DE DERIVADOS DE QUINAZOLINADIONA" A invenção tem como objectivo a utilização de derivados de quinazolinadiona como medicamentos ou para produzir medicamento(s) destinado(s) ao tratamento e/ou à prevenção de distúrbio(s) relacionado(s) com o sistema nervoso central (abreviado para SNC) e/ou relacionado(s) com o sistema nervoso periférico (abreviado para SNP). A invenção refere-se mais particularmente à utilização de derivados de quinazolinadiona como medicamentos ou para produzir medicamento(s) destinado(s) ao tratamento e/ou à prevenção de distúrbio(s) psiquiátrico(s) e/ou destinado(s) ao tratamento e/ou a prevenção de distúrbio(s) neurológico(s). 0 sistema nervoso central ou SNC compreende o encéfalo, a medula espinal e os nervos cranianos. 0 sistema nervoso periférico ou SNP é a parte do sistema nervoso formada por gânglios e nervos que fazem circular a informação entre os órgãos e o sistema nervoso central ou SNC e que realiza os comandos motores deste último. Este compreende o sistema nervoso somático e o sistema nervoso autónomo. A invenção refere-se a derivados de quinazolinadiona, inibidores da fosfodiesterase 7 (PDE7) . Alguns destes derivados inibem igualmente a fosfodiesterase 8 (PDE8). 1
As fosfodiesterases (PDE) são enzimas intracelulares responsáveis pela hidrólise dos mensageiros secundários AMPc (monofosfato 3', 5' cíclico da adenosina) e GMPc (monofosfato 3',5' cíclico da guanosina) em nucleótidos monofosfato 5' inactivos. 0 AMPc e o GMPc desempenham um papel essencial nas vias da sinalização celular e intervêm em numerosos processos fisiológicos. A inibição das fosfodiesterases traduz-se num aumento das concentrações intracelulares de AMPc e GMPc, produzindo a activação específica de vias de fosforilação envolvidas em respostas funcionais variadas. 0 aumento das concentrações intracelulares em AMPc ou GMPc utilizando inibidores selectivos da fosfodiesterases parece ser uma abordagem promissora para o tratamento de várias doenças (Bender e Beavo, Farmacol Rev (2006) 58, 488-520). Os inibidores de fosfodiesterases apresentam consequentemente um interesse como agentes terapêuticos e como ferramentas farmacológicas.
Até ao momento, foram identificadas onze famílias de fosfodiesterases. Estas são caracterizadas pela sua estrutura primária, pela sua especificidade de substrato e pela sua sensibilidade no que respeita a diversos efectores e inibidores específicos da PDE. Cada família éconstituída por um ou mais genes que são expressos em vários tecidos sob a forma de variantes de processamento (Bender e Beavo, Farmacol Rev (2006) 58, 488-520; Lugnier, Farmacol Therapeut (2006) 109, 366-398). PDE4, 7 e 8 hidrolizam especificamente o AMPc e PDE5, 6 e 9, o GMPc. 2 A família PDE7 é representada pelas isoformas PDE7A e PDE7B, provenientes de dois genes distintos. A PDE7A humana ( (Michaeli et al, J Biol Chem (1993) 268, 12925-12932; Han et al, J Biol Chem (1997) 272, 16152-16157 ;
Wang et al, Biochem Biophys Res Commun (2000) 276, 1271-1277) e a PDE7B humana (Sasaki et al, Biochem Biophys Res Commun (2000), 271, 575-583; Gardner et al, Biochem Biophys Res Commun (2000) 272, 186-192) hidrolizam selectivamente o AMPc com constantes de Michaelis (Km) de, respectivamente, 0,1 a 0,2 μΜ e 0,13 a 0,2 μΜ. A parte catalítica da PDE7B apresenta uma homologia de aproximadamente 67% com a da PDE7A. São conhecidas três variantes de processamento para a PDE7A. A PDE7A1 e a PDE7A3 são expressas principalmente nas células do sistema imunitário e nos pulmões enquanto a PDE7A2 é sobretudo expressa nos músculos esqueléticos, no coração e nos rins. Para a PDE7B, foram igualmente recentemente identificadas três variáveis (Giembycz e Smith, Drugs Future (2006) 31, 207- 229) .
Os perfis da distribuição tecidular de PDE7A e PDE7B são muito diferentes, sugerindo que estas duas isoformas tenham funções distintas do ponto de vista fisiológico. Enquanto a PDE7A é expressa abundantemente em células hematopoiéticas, pulmões, placenta, células de Leydig, baço, tubos colectores dos rins e suprarrenais, é detectada uma expressão significativa de PDE7B no pâncreas, no coração, na tiróide e nos músculos esqueléticos (Giembycz e Smith, Drugs Future (2006) 31, 207-229) . No entanto, é observada uma co-expressão de ARN mensageiros (RNAm) da PDE7A e da PDE7B em alguns tecidos. É o caso nos osteoblastos (Ahlstrom et al., Cell Mol Biol Lett 3 (2005) 10, 305-319) e em determinadas regiões do cérebro: várias zonas do córtex, circunvolução dentada, na maioria dos componentes do sistema olfactivo, estriato, numerosos núcleos do tálamo e células piramidais do hipocampo (Miro et al., Synapse (2001) 40, 201-214; Reyes-Irisarri et al., Neuroscience (2005) 132, 1173-1185). Pelo contrário, em algumas zonas do cérebro, é apenas expressa uma das duas isoformas. Deste modo, em muitos núcleos do tronco cerebral estão presentes apenas RNAm de PDE7A. Do mesmo modo, estão presentes RNAm de PDE7B em concentrações elevadas no núcleo accumbens e no núcleo dorsal motor do nervo vago enquanto não são ai detectados os RNAm da PDE7A (Miro et al., Synapse (2001) 40, 201-214; Reyes-Irisarri et al., Neuroscience (2005) 132, 1173-1185). O documento W02008/119057 descreve um método de tratamento de anomalias do movimento associadas a uma patologia de distúrbio neurológico do movimento, tal como a doença de Parkinson, compreendendo o método de tratamento a administração a um doente uma quantidade de um agente inibidor de PDE7, eficaz para inibir a actividade enzimática de PDE7. O documento J. Med. Chem., 1991, 34, 624-628 divulga a utilização de quinazolina-2,4-diona para tratar a depressão. O Documento WO 2006/003148 divulga a utilização de quinazolina-2,4-diona para tratar doenças neurodegenerativas. A presente invenção tem em particular como objectivo aplicações terapêuticas de derivados de quinazolinadiona, podendo revelar ser inibidores potentes de PDE7 ou PDE7 e PDE8 de acordo com os derivados. 4 A invenção refere-se à utilização de um composto correspondente à fórmula geral (I), seguinte:
em que - A representa um grupo arilo ou um grupo heteroarilo; - Rx representa: um átomo de hidrogénio, -C(0)R em que R é um átomo de hidrogénio, um grupo alcoxilo (Ci-Ce), um grupo arilo, um grupo cicloalquilo (C3-C6) ou um grupo alquilo (Ci-Cõ) , estando o referido alquilo eventualmente substituído com: . um ou mais grupos hidroxilo, . um grupo benziloxilo, . um grupo alcoxilo (Ci-Cõ) , eventualmente substituído com um arilo, ou 5 . um grupo cicloalquilo (C3-C6) , um grupo alquilo (Ci-C6) eventualmente substituído; R2 representa: um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, um grupo ciano, um grupo nitro, um grupo alquilo (Ci-Cõ) eventualmente substituído com um -NH2 ou então com um grupo -NHC(0)Rb, com Rb tal como definido mais abaixo, um grupo -ORa em que Ra representa: . um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo (Ci-Cô) eventualmente substituído com um ou mais átomos de halogéneo, com um ou mais grupos hidroxilo, com um grupo arilo e/ou com um ou mais grupos ciano, . um grupo alcinilo (C2-Cg), . um grupo arilo; R3 representa: 6 um átomo de hidrogénio um átomo de halogéneo, um grupo hidroxilo, um grupo ciano, um grupo -SCF3, um grupo nitro, um grupo oxo, um grupo -S (0) 0-2-alquilo, um grupo -S (0) 0-2-heterocicloalquilo, um grupo -0S02-arilo eventualmente substituído com um ou mais átomos de halogéneo; um grupo -alquil-amino-alquilo ou -cicloalquil-amino-alquilo, cada eventualmente substituído no alquilo terminal, um grupo sulfonamida eventualmente substituído, um grupo arilo ou um grupo heteroarilo, sendo o referido grupo monocíclico ou policíclico e estando ainda eventualmente substituído com um grupo alquilo (Ci-Ce) , com um ou mais átomos de halogéneo ou com um grupo alcoxilo (Ci~Ce), 7 um grupo heterocicloalquilo eventualmente substituído com um grupo alquilo (Ci~Ce) , um grupo alquilo (Ci-C6) eventualmente substituído com: um ou mais átomos de halogéneo, um grupo arilo podendo ser substituído com um ou mais átomos de halogéneo ou um ou mais grupos hidroxilo, um grupo heteroarilo, um ou mais grupos hidroxilo podendo ser substituídos com um grupo arilo ele próprio eventualmente substituído com um ou mais átomos de halogéneo, ou um grupo heterocicloalquilo eventualmente substituído com um grupo C0(0)Ra ou um grupo alquilo (Ci_C6) , sendo Ra tal como definido anteriormente; um grupo -C(0)NRbRc, com Rb e Rc sendo tal como definidos mais abaixo, um grupo -C(0)0Rc ou um grupo -0-C(0)0Rc, sendo Rc tal como definido mais abaixo, um grupo alcoxilo (Ci-C6) , eventualmente substituído com um grupo aminoalguilo um grupo amino-cicloalquilo, - um grupo cicloalquilo, um grupo heterocicloalquilo um grupo heteroarilo monocíclico ou policíclico, um ou mais grupos hidroxilo, um ou mais átomos de halogéneo, um grupo alcoxilo (Ci-Cõ) , um grupo -C(0)0Rc, sendo Rc tal como definido mais abaixo, um grupo -C(0)NRbRc, com Rb e Rc sendo tal como definidos mais abaixo, um grupo oxo e/ou um grupo arilo, ele próprio substituído com um ou mais átomos de halogéneo, um grupo ciano, um grupo alcoxilo (Ci_C6), um grupo -O-halogenoalquilo e/ou com um grupo halogenoalquilo, um grupo -O-cicloalquilo, um grupo -O-arilo ou um grupo -O-heterocicloalquilo, cada eventualmente substituído com 9 um grupo arilo, ele próprio substituído com um ou mais átomos de halogéneo ou um grupo alquilo (Ci-C6) , - um grupo oxo, um ou mais átomos de halogéneo e/ou um grupo alquilo (Ci-C6) , podendo ele próprio ser substituído com um grupo arilo e/ou um grupo oxo, um grupo -NH-CO-NH-arilo, um grupo -NH-CO-NH-heteroarilo ou um grupo -NH-CO-NH-alquilo (Ci-Cô) , estando cada eventualmente substituído com um ou mais átomos de halogéneo, um grupo ciano, um grupo nitro, um ou mais grupos hidroxilo ou um grupo alcoxilo (Ci-Cõ) , um grupo -N-alquilo (Ci-Cõ) , podendo o grupo alquilo (Ci-Cõ) ser substituído com um ou mais grupos oxo e/ou um ou mais grupos arilo eventualmente substituídos com um ou mais átomos de halogéneo e/ou com um grupo S02, um grupo -NH-CO-arilo, um grupo -NH-CO-heteroarilo, estando cada eventualmente substituído com um ou mais átomos de halogéneo; ou então R3 forma com A um grupo heteroarilo policíclico eventualmente substituído com um grupo alcoxilo (Ci-Cô) , um grupo alquilo (Ci-Cg) eventualmente substituído com um grupo 10 arilo podendo ele próprio ser substituído com um ou mais átomos de halogéneo; - R4 representa um átomo de hidrogénio, um grupo oxo ou um grupo alquilo (Ci-Cê) ; - Rb representa: . um átomo de hidrogénio, . um grupo alquilo (Ci-Cô) eventualmente substituído com um ou mais átomos de halogéneo, um ou mais hidroxilo de grupo, ciano, amino, heterocicloalquilo, alcoxilo (Ci-Ce) ou com um grupo arilo eventualmente substituído com um ou mais átomos de halogéneo, . um grupo cicloalquilo (C3-C6), . um grupo alcinilo (C2-C6) , . um grupo alcoxilo (Ci-C6) , um grupo arilo eventualmente substituído com um ou mais átomos de halogéneo;
Rc representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (Ci-C6) eventualmente substituído com um ou mais átomos de halogéneo; ou então Rb e Rc formam em conjunto com o átomo de azoto ao qual estes estão ligados um grupo heteroarilo policíclico ou um grupo heterocicloalquilo; 11 - m e n representam independentemente um do outro o valor 0, 1 ou 2, sendo entendido que m + n < 3; - p e p' representam independentemente um do outro o valor 1, 2 ou 3, sendo entendido que quando p é superior ou igual 2, então os grupos R2 estão em átomos de carbono distintos e podem ser diferentes um do outro e quando p' é superior ou igual 2 então os grupos R3 estão em átomos de carbono distintos e podem ser diferentes um do outro; - q representa o valor 0 ou 2, sendo entendido que quando q = 0, então o grupo heterocíclico azotado ligado ao azoto localizado na posição 1 do núcleo 2,4-dioxo-l, 2,3, 4 tetra-hidroquinazolina deixa de estar ligado em ponte e é do tipo:
R
com Rl, R4, m e n tal como anteriormente definidos, - r representa o valor 0 ou 1, como medicamento ou para a preparação de medicamento(s) destinado(s) ao tratamento e/ou a prevenção dos distúrbios ligados ao sistema nervoso central e/ou ligados ao sistema nervoso periférico. 12
De acordo com um modo da realização, os referidos distúrbios são seleccionadas entre distúrbios psiquiátricos e distúrbios neurológicos.
Os compostos de fórmula geral (I) podem conter um ou mais carbonos assimétricos. Estes podem consequentemente existir sob a forma de enantiómeros ou de diastereoisómeros. Estes enantiómeros, diastereoisómeros, assim como as suas misturas, incluindo as misturas racémicas, fazem parte da invenção.
Pela sua estrutura, os compostos de fórmula geral (I) podem igualmente existir sob a forma de isómeros do tipo rotâmero ou atropoisómero.
Os compostos de fórmula (I) podem igualmente existir no estado de bases ou de sais de adição a ácidos. Esses sais de adição fazem parte da invenção.
Estes sais são preparados vantajosamente com ácidos farmaceuticamente aceitáveis, mas os sais de outros ácidos úteis, por exemplo, para a purificação ou a separação dos compostos de fórmula geral (I) fazem igualmente parte da invenção.
Os compostos de fórmula geral (I) podem igualmente estar sob a forma cristalina, amorfa ou oleosa, fazendo estas formas parte da invenção.
Os compostos de fórmula geral (I) podem, além disso, encontrar-se sob a forma de hidratos ou de solvatos, nomeadamente sob a forma de associações ou de combinações com 13 uma ou mais moléculas de água ou com um solvente. Esses hidratos e solvatos fazem igualmente parte da invenção.
De acordo com presente invenção, os N-óxidos dos compostos que compreendem um amina também é a parte da invenção.
Os compostos de fórmula (I), de acordo com a invenção, compreendem igualmente aqueles em que um ou mais átomos de hidrogénio, carbono ou halogéneo, nomeadamente de cloro ou flúor foram substituídos pelos seus isótopos radioactivos, por exemplo trítio para substituir hidrogénio ou carbono 14 para substituir carbono 12. Esses compostos marcados são úteis em trabalhos de investigação, metabolismo ou farmacocinética, em ensaios biológicos e farmacológicos como ferramentas.
No âmbito da invenção, define-se o que se segue: em (Ci-Cê), os índices numéricos determinam o número possível de átomos de carbono presentes numa cadeia ou num anel. Deste modo, a título de exemplo, Ci-C6 representa uma cadeia carbonada podendo ter 1 a 6 átomos de carbono. Do mesmo modo, a título de exemplo, (Ci_C5) representa uma cadeia carbonada que pode ter 1 a 5 átomos de carbono ou ainda (C3-C6) pode representar um anel carbonado saturado podendo ter 3 a 6 átomos de carbono; alcoxilo: um grupo -O-alquilo com cadeia alifática saturada, linear ou ramificada; alcinilo: um grupo alifático mono ou poliinsaturado, linear ou ramificado, compreendendo por exemplo uma ou duas 14 insaturações acetilénicas. Por exemplo, um grupo (C2-C6) alcinilo pode representar um etinilo, propinilo..; alquilo: um grupo alifático saturado, linear ou ramificado; por exemplo, um grupo alquilo (Ci-Cô) representa uma cadeia carbonada de 1 a 6 átomos de carbono, linear ou ramificada, nomeadamente metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo; aminoalquilo: um grupo -NHalquilo (Ci-Cô) ou ainda -N(alquilo (Ci-C6))2; arilo: um sistema aromático monocíclico eventualmente substituído compreendendo 5 a 14 membros por anel, de um modo preferido 5 a 10 membros por anel. A título de exemplos de grupos arilo monocíclicos, podem-se referir fenilo ou naftilo; o grupo arilo pode ser substituído com um grupo podendo ser, por exemplo, um ou mais átomos de halogéneo, um grupo hidroxilo, um grupo ciano, um grupo trifluorometiltio, um grupo nitro, um grupo alquilo, um grupo alcoxilo, um grupo alquiltio, um grupo metilsulfonilo, um grupo alquil-amino-alquilo ou alquil-amino-cicloalquilo eventualmente substituído, um grupo alquil-amino-alcoxilo ou cicloalquil-amino-alcoxilo ou um grupo sulfonamida; arilo policíclico: um sistema aromático policíclico eventualmente substituído compreendendo 5 a 14 membros por anel, de um modo preferido 5 a 10 membros por anel e compreendendo 2 a 10 anéis, dos quais pelo menos um dos anéis é aromático. A título de exemplo de grupo arilo policíclico, podem-se referir aceantrileno, antraceno, 15 azuleno, coroneno, rubiceno, naftalina; o grupo arilo policíclico pode ser substituído com um grupo podendo ser, por exemplo, um ou mais átomos de halogéneo, um grupo hidroxilo, um grupo ciano, um grupo trifluorometiltio, um grupo nitro, um grupo alquilo, um grupo alcoxilo, um grupo alquiltio, um grupo metilsulfonilo, um grupo alquil-amino-alquilo ou alquil-amino-cicloalquilo eventualmente substituído, um grupo alquil-amino-alcoxilo ou cicloalquil-amino-alcoxilo ou um grupo sulfonamida; um anel em ponte: uma estrutura bicíclica, compreendendo de acordo com a invenção um átomo de azoto, ao qual estão ligados pelo menos 2 átomos de carbono por uma ligação simples ou uma cadeia carbonada podendo conter 2 átomos de carbono. A título de exemplo, o anel anteriormente referido é do tipo:
r4 com q = 1 ou 2 e outros grupos e índices tal como definidos acima; cicloalquilo: um grupo alifático cíclico saturado compreendendo 3 a 8 átomos de carbono. A título de exemplo, podem-se referir os grupos ciclopropilo, metilciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo; halogéneo: flúor, cloro, bromo ou iodo; 16 halogenoalquilo: alquilo (Ci_C6) substituído com um a três átomos de halogéneo; heteroarilo: um sistema aromático monocíclico compreendendo 5 a 14 ligações, de um modo preferido 5 a 10 ligações e compreendendo um ou mais heteroátomos tais como átomos de azoto, oxigénio ou enxofre. Podendo os átomos de azoto estar sob a forma de N-óxidos. Por exemplo, um heterociclo monocíclico pode ser pirano, pirazina, pirazole, piridazina, piridina, pirimidina, pirrole, isotiazole, isoxazole, furano, imidazole, morfolina, tiofeno, piperazina, diazetidina, di-hidropirrolidina, piperidina ou azepina, etc.; um heterociclo bicíclico pode ser isoquinolina, pteridina, cromano, etc.; heterociclo tricíclico pode ser fenantrolina, xanteno, etc. heteroarilo policíclico: um sistema aromático policíclico eventualmente substituído compreendendo 5 a 14 membros por anel, de um modo preferido 5 a 10 membros por anel e compreendendo 2 a 10 anéis, compreendendo ainda um ou mais heteroátomos tais como átomos de azoto, oxigénio ou enxofre em pelo menos um dos anéis e em que pelo menos os anéis são aromáticos. A título de exemplo de grupos heteroarilo policíclicos, podem-se referir índole, benzofurano, benzimidazole, benzotiofeno, benzotriazole, benzotiazole, benzoxazole, quinolina, isoquinolina, indazole, quinazolina, ftalazina, quinoxalina, naftiridina, 2,3-di-hidro-lH-indole, 2,3-di-hidro-benzofurano, 2,3-di-hidro-indeno, tetra-hidroquinolina, tetra-hidroisoquinolina, tetra-hidroisoquinazolina; 17 um heterocicloalquilo: um anel saturado, eventualmente substituído, compreendendo 3 a 8 átomos e compreendendo um ou mais heteroátomos tais como átomos de azoto, oxigénio ou enxofre em pelo menos um dos anéis ou vários heteroátomos idênticos ou diferentes um do outro. Por exemplo, um heterocicloalquilo pode ser pirrolidina, morfolina, piperazina, diazetidina, di-hidropirrolidina, piperidina, piperadina, azepano, imidazolidina, tiomorfolina, tetra-hidropirano, tetra-hidrotiopirano, piperazina, diazepano, etc.; hidroxilo: um grupo -OH; nitro: um grupo -NO2; oxo: um grupo -C(0)-; sulfonamida: grupo correspondente à fórmula SC>2-N-alquilo ou S02-N-cicloalquilo, sendo alquilo e cicloalquilo tal como acima definidos; trifluorometiltio é definido pela fórmula -S-CF3,
Além disso, é entendido do que na presente descrição, quando um átomo ou um grupo é substituído ou eventualmente substituído com um ou mais grupos ou átomos definidos, os substituintes podem ser idênticos ou diferentes um do outro e serem contidos se necessário pelo mesmo átomo ou átomos diferentes. 18
De entre os compostos objectivo da invenção, pode-se referir um grupo de compostos de fórmula (I) em que A representa um grupo arilo, em particular um grupo fenilo ou heteroarilo, em particular um grupo piridilo e todo os outros substituintes e índices são tal como definidos na fórmula geral (I) definida acima.
De entre os compostos de acordo com a invenção, pode-se referir um grupo de composto de fórmula (I) em que q = 0, m e n representam cada um 1 e todo os outros substituintes e índices são tal como definidos na fórmula geral (I) definida acima.
De entre os compostos de acordo com a invenção, pode-se referir um grupo de composto de fórmula (I), em que R2 representa um grupo alquilo (C1-C6) , em particular metilo, substituído com um grupo -NHC(0)Rb em que Rb, os outros substituintes e índices são tal como definidos para o composto de fórmula geral (I) definida acima.
De entre os compostos de acordo com a invenção, pode-se referir um grupo de composto de fórmula geral (I), em que R2 representa um grupo -ORa, sendo o grupo Ra e todo os outros substituintes e índices tal como definidos na fórmula geral (I) definida acima.
De entre os compostos de acordo com a invenção, pode-se referir um grupo de compostos de fórmula geral (I), em que R2 é um átomo de halogéneo ou ciano ou hidrogénio ou hidroxilo ou alquilo (Ci-Cê) eventualmente substituído com -NH2 ou então com um grupo -NHC(0)Rb, sendo Rb e os outros substituintes e índices tal como definidos na fórmula geral (I) definida acima. 19
De entre os compostos de acordo com a invenção, pode-se referir um grupo de composto de fórmula geral (I), em que A é fenilo, Ri é um grupo -C(0)R em que R representa um átomo de hidrogénio, q é igual a 0, nem valem cada um 1 e R2 representa -ORa, sendo Ra e os outros subst ituintes e índices tal como definidos na fórmula geral (I) definida acima.
De entre os compostos de acordo com a invenção, pode-se referir um grupo de composto de fórmula geral (I), em que A é fenilo, Ri é um grupo -C(0)R em que R representa um átomo de hidrogénio, q é igual a 0, nem valem cada um 1, p é igual a 2, um de R2 é -ORa e o outro de R2 é um átomo de halogéneo, sendo Ra e os outros substituintes e índices tal como definidos na fórmula geral (I) definida acima.
De entre os compostos de acordo com a invenção, pode-se referir um grupo de composto de fórmula geral (I), em que A é fenilo, Ri é um grupo -C(0)R em que R representa um átomo de hidrogénio, q é igual a 0, nem valem cada um 1, p = 1 e R2 é um metilo substituído com um grupo -NH-CO-Rb, sendo Rb e os outros substituintes e índices tal como definidos na fórmula geral (I) definida acima.
Vantajosamente, nos compostos de fórmula (I), o grupo R2 está na posição 6 do núcleo 2,4-dioxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinazolina. Os compostos de fórmula (I) podem igualmente ter um grupo R2 na posição 7 do núcleo 2,4-dioxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinazolina. Os grupos R2 nas posições 6 e 7 podem ser idênticos ou diferentes.
Vantajosamente, nos compostos de fórmula (I), p é igual a 1 ou 2 . 20
Os compostos de fórmula geral (I) podem estar num estado de base, hidrato, solvato, isómeros ou as suas misturas.
De um de um modo particular, quando p' = 2, então dois grupos R3 estão na posição 3 e 4 do núcleo A e podem ser diferentes um do outro.
As combinações dos grupos de compostos de acordo com a invenção referidos acima fazem igualmente parte da invenção. A titulo de exemplo de compostos preferidos de acordo com a invenção, podem-se referir os compostos seguintes: n° 1: 2-{[3-(3,4-dimetoxibenzil)-1-(l-formilpiperidin-4-il)-2, 4-dioxo-1,2,3,4-tetra-hidroquinazolin-6-il]oxi} propanonitrilo n° 2: 1-(l-acetilpiperidin-4-il)-3-(3,4-dimetoxibenzil)-6-hidroxiquinazolina-2,4(1H,3H)-diona n° 3: {[1-(l-acetilpiperidin-4-il)-3-(3,4-dimetoxibenzil)-2, 4-dioxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinazolin-6-il]oxijacetonitrilo n° 4: 2-{[1-(1-acetilpiperidin-4-il)-3-(3,4-dimetoxibenzil)-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinazolin-6-il]oxi} propanonitrilo n° 6: {[3-(3,4-dimetoxibenzil)1-(l-formilpiperidin-4-il)-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinazolin-6-il]oxi}acetonitrilo 21 η° 11: 4-[3-(3,4-dimetoxibenzil)6-[2-fluoro-l- (fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l(2H)- il]piperidina-1-carbaldeido n° 12:1-(1-acetilpiperidiη-4-il)-3-(3,4-dimetoxibenzil)-6-[2-fluoro-l-(fluorometil)etoxi]quinazolina-2,4(lH,3H)-diona n° 13: 4-[3-(3,4-dimetoxibenzil)-2,4-dioxo-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)3,4-di-hidroquinazolin-l(2H)-il]piperidina-1-carbaldeido n° 14: 1-(1-acetilpiperidin-4-il)-6-(2,2-difluoroetoxi)-3-(3,4-dimetoxibenzil)quinazolina-2,4(lH,3H)diona n° 16:4-[6-(2,2-difluoroetoxi)3-(3,4-dimetoxibenzil) 2, 4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l(2H)-il]piperidina-1-carbaldeído n° 20: N-{[3-(3,4-dimetoxibenzil)-1-(1-formilpiperidin-4-il)-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinazolin-6-il]metil}acetamida n° 22: cloridrato de 1-(1-acetilpiperidin-4-il)-6-(aminometil)3-(3,4-dimetoxibenzil)quinazolina-2, 4(1H, 3H) -diona n° 23: N-{[3-(3,4-dimetoxibenzil)-1-(1-formilpiperidin-4-il)-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinazolin-6-il]metil}formamida 22 η° 24: Ν-{ [ 1-(1-acetilpiperidin-4-il)-3-(3,4-dimetoxibenzil)-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinazolin-6 il]metil}formamida n° 25: N-{[1-(1-acetilpiperidin-4-il)-3-(3,4-dimetoxibenzil)-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinazolin-6 il]metil}acetamida n° 32: 4-[6-(2,2-difluoroetoxi)-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-1(2H)-il]piperidina-1-carbaldeido n° 33: 4-[3-(3,4-diclorobenzil)-6-(2,2-difluoroetoxi)-2, 4 dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l(2H)-il]piperidina-1-carbaldeído n° 34: 4-[3-(4-clorobenzil)-6-(2,2-difluoroetoxi)-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l(2H)—il]piperidina-1- carbaldeido n° 35: 4-{[6-(2,2-difluoroetoxi)-1-(1-formilpiperidin-4-il)-2,4-dioxo-l,4-di-hidroquinazolin-3(2H)-il]metil)benzoato de metilo n° 36: ácido 4-{[6-(2,2-difluoroetoxi)-1-(1-formilpiperidin-4-il)-2,4-dioxo-l,4-di-hidroquinazolin-3(2H)-il]metil}benzóico n° 37: 4-{[6-(2,2-difluoroetoxi)-1-(1-formilpiperidin-4-il)-2,4-dioxo-l,4-di-hidroquinazolin-3(2H)-il]metil}-N-(2 metoxietil)benzamida 23 η° 38: 4-[3-(3,4-dimetoxibenzil)-6-metil-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-1(2H)-il]piperidina-1-carbaldeido n° 39: 4-[6-(2,2-difluoroetoxi)-3-(3-hidroxi-4-metoxibenzil)2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l(2H)-il]piperidina-1-carbaldeido n° 40: 4-[6-(2,2-difluoroetoxi)3-[3-(2-hidroxietoxi)-4-metoxibenzil]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l(2H)-il]piperidina-l-carbaldeido n° 41: 4-[6-(2,2-difluoroetoxi)-3-(3-etoxi-4-metoxibenzil)-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l(2H)-il]piperidina-l-carbaldeido n° 42: 4-[6-(2,2-difluoroetoxi)3-[4-metoxi-3-(2-metoxietoxi)benzil]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l(2H)-il]piperidina-l-carbaldeido n° 43: 4-[6-(2,2-difluoroetoxi)-3-(3,4-dimetoxibenzil)-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l(2H)-il]azepano-l-carbaldeído n° 47: 4-[6-(2,2-difluoroetoxi)-3-[3-(3-hidroxipropoxi)-4-metoxibenzil]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l(2H)-il]piperidina-l-carbaldeido n° 48: 4-[5-cloro-3-(3,4-dimetoxibenzil)-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l (2H)-il]piperidina-l-carbaldeido n° 49: 4-{3-[3-(ciclopentiloxi)-4-metoxibenzil]-6-(2,2-difluoroetoxi)-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l(2H)-il}piperidina-l-carbaldeído η° 50: 2-(5-{[ 6-(2,2-difluoroetoxi)-1-(l-formilpiperidin-4-il)-2,4-dioxo-l,4-di-hidroquinazolin-3(2H)-il]metil}-2-metoxifenoxi)acetamida n° 51: 4-[6-(2,2-difluoroetoxi)-3-(3,4-dimetoxibenzil)-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l(2H)-il]-3-metilpiperidina-1-carbaldeído n° 52: 3-[6-(2,2-difluoroetoxi)-3-(3,4-dimetoxibenzil)-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l(2H)-il]-8-azabiciclo [3.2.1] octano-8-carbaldeído n° 56: 4-{3-[4-(ciclopentiloxi)-3-metoxibenzil]-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l (2H)-il}piperidina-l-carbaldeido n° 57: 4-[3-(3-clorobenzil)-6-[2 — fluoro-1- (fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l(2H) -il]piperidina-1-carbaldeido n° 58: 4-[3-(4-clorobenzil)-6-[2-fluoro-1- (fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l(2H)-il]piperidina-1-carbaldeido n° 59: 4-{3-[3-(ciclopentiloxi)-4-metoxibenzil]-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l (2H)-il}piperidina-1-carbaldeido n° 72: 4-[3-(3,4-dimetoxibenzil)-6-(2-hidroxietoxi)2, 4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l(2H)-il]piperidina-1-carbaldeído 25 η° 74: 4-[3-(3,4-diclorobenzil)-6-[2—fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l(2H) il]piperidina-l-carbaldeido n° 76: 4-{3-[(6-cloropiridin-3-il)metil]-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l(2H) il}piperidina-l-carbaldeido n° 78: 4-[3-(3-cloro-4-metoxibenzil)-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l(2H) il]piperidina-l-carbaldeido n° 79: 4-[3-(3,4-dimetoxibenzil)-6-(2-fluoroetoxi)-2, 4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l(2H)-il]piperidina-l- carbaldeido n° 89: 2-[5-({6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-1-(1-formilpiperidin-4-il)-2,4-dioxo-l,4-di-hidroquinazolin-3(2 H)-il}metil)-2-metoxifenoxi]acetamida n° 90: 4-{6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-3-(3-hidroxi-4 metoxibenzil)-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l(2 H)-il}piperidina-l-carbaldeido n° 91: 4-[3-(3,4-dimetoxibenzil)-6-etoxi-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l (2H)-il]piperidina-l-carbaldeido n° 97: 4-[5,7-dicloro-3-(3,4-dimetoxibenzil)-2,4-dioxo-3,4 di-hidroquinazolin-1(2 H)-il]piperidina-l-carbaldeido 26 η° 102: 4-[7-cloro-3-(3,4-dimetoxibenzil)-2,4-dioxo-3,4-di hidroquinazolin-1(2H)-il]piperidina-1-carbaldeido n° 108: 4-{6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-3-(3-fluoro-4 metoxibenzil)-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l(2H)-il}piperidina-l-carbaldeido n° 111: 4-[6-(difluorometoxi)-3-(3,4-dimetoxibenzil)-2, 4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l(2H)-il]piperidina-1-carbaldeído n° 112: 4-[3-(3,4-dimetoxibenzil)-6-(1-metiletoxi)-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l(2H)-il]piperidina-1-carbaldeído n° 114: 4-{6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-3-[4-metoxi-3 (1-metiletoxi)benzil]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-1(2H)-il}piperidina-l-carbaldeido n° 116: 4-{6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-3-(3-metoxibenzil)-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l(2H)-il}piperidina-l-carbaldeído n° 117: 4-{3-[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-6-[2-fluoro-1 (fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l(2H) il}piperidina-l-carbaldeido n° 118: 4-[3-(3-etoxibenzil)-6-[2-fluoro-1- (fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l(2H) il]piperidina-l-carbaldeido 27 η° 124: 4-{3-[3-cloro-4-(2-metoxietoxi)benzil]-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l(2H -il}piperidina-1-carbaldeido n° 130: 4-[3-(3,4-dietoxibenzil)-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l(2H)-il]piperidina-1-carbaldeido n° 131: 4-[3-(4-etoxi-3-metoxibenzil)-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l(2H)-il]piperidina-l-carbaldeido n° 133: 4-{6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-3-(4-metoxi-3-metilbenzil)-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l(2H)-il}piperidina-l-carbaldeido n° 134: 4-{6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3-[4-(trifluorometil)benzil]-3,4-di-hidroquinazolin-l(2H)-il}piperidina-l-carbaldeído n° 135: 4-{6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2, 4-dioxo-3-(3-fenoxibenzil)-3,4-di-hidroquinazolin-l(2H) -il}piperidina-l-carbaldeído n° 143: 4-{3-[4-(benziloxi)3-metoxibenzil]-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l(2H)-il}piperidina-l-carbaldeído n° 145: 4-{6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-3-(3-metoxi-4-nitrobenzil)-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l(2H)-il}piperidina-l-carbaldeído 28 η° 155: 4-[3-(4-etoxibenzil)-6-[2-fluoro-l- (fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l(2H) il]piperidina-l-carbaldeído n° 158: 4-{6-[2-fluoro-l-(fluorometil)etoxi]-3-[4-(morfolin-4-ilmetil)benzi1]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l (2H)-il}piperidina-l-carbaldeído n° 160: 4-{6-[2-fluoro-l-(fluorometil)etoxi]-3-(4-morfolin 4-ilbenzil)-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l(2H)-il}piperidina-l-carbaldeído n° 165: 4-[3-(bifenil-4-ilmetil)-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l(2H) il]piperidina-l-carbaldeído n° 166: 4-{6-[ 2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-3-[4-(metilsulfanil)benzil]-2, 4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-1(2H)-il}piperidina-l-carbaldeído n° 167: 4-{6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3-(4-piridin-3-ilbenzil)-3,4-di-hidroquinazolin-l(2H)-il[piperidina-l-carbaldeído n° 170: 4-{6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-3-(3-metoxi-4 metilbenzil)-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l(2H)-il[piperidina-l-carbaldeído n° 175: 2-[2-(ciclopentiloxi)-5-({6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-1-(1-formilpiperidin-4-il)-2, 4-dioxo-1,4-di-hidroquinazolin-3(2H)-ilJmetil)fenoxi]acetamida 29 η° 178: 4-{6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-3-(3-metoxi-4 propoxibenzil)-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l(2H)-il}piperidina-l-carbaldeído n° 183: 2-[2-(ciclopentiloxi)-5-({6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-1-(1-formilpiperidin-4-il)-2, 4-dioxo-1, 4-di-hidroquinazolin-3(2H)-iljmetil)fenoxi]-N-metilacetamida n° 184: 2-[2-(ciclopentiloxi)-5-({6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-1-(1-formilpiperidin-4-il)-2,4-dioxo-1,4-di-hidroquinazolin-3(2H)-il}metil)fenoxi]-N,N-dimetilacetamida n° 185: 2-[2-(ciclopentiloxi)-5-({6-[2-fluoro-l-(fluorometil)etoxi]-1-(1-formilpiperidin-4-il)-2,4-dioxo-1, 4-di-hidroquinazolin-3(2H)-iljmetil)fenoxi]-N-metoxi-N- metilacetamida n° 186: 4-{3-[ 4-(ciclopentiloxi)-3-etoxibenzil]-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l (2H)-il}piperidina-l-carbaldeído n° 188: 4-{3-[ 4-(ciclopentiloxi)-3-(1-metiletoxi)benzil]-6 [2-fluoro-l-(fluorometil)etoxi]-2, 4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l (2H)-il}piperidina-l-carbaldeido n° 189: 4-{3-[4-(ciclopentiloxi)-3-propoxibenzil]-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3, 4-di-hidroquinazolin-l (2H)-il}piperidina-l-carbaldeído 30 η° 190: 4-{3-[ 4-(ciclopentiloxi)-3-hidroxibenzil ] -6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-1(2H)-il}piperidina-l-carbaldeído n° 193: 4-{3-[4-(difluorometoxi)-3-metoxibenzil]-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-1(2H)-il}piperidina-l-carbaldeído n° 194: 4-{3-[4-(difluorometoxi)-3-etoxibenzil]-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-1(2H)-il}piperidina-l-carbaldeído n° 200: 4-{6-[2-fluoro-l-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3 (4-tiofen-3-ilbenzil)-3,4-di-hidroquinazolin-l(2H)-il}piperidina-l-carbaldeído n° 201: 4-{6-[2-fluoro-l-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3 (4-piridin-4-ilbenzil}-3,4-di-hidroquinazolin-l(2H)-il}piperidina-l-carbaldeido n° 203: 4-{6-[2-fluoro-l-(fluorometil)etoxi]-3-[(1-metil lH-indol-6-il)metil]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-1(2H)-il}piperidina-l-carbaldeido n° 206: 4 —{3 —[4-(ciclopropilmetoxi)-3-metoxibenzil]-6-[2 fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l (2H)-il}piperidina-l-carbaldeído n° 207: 2-[4-({6-[2-fluoro-l-(fluorometil)etoxi]-1-(1-formilpiperidin-4-il)-2,4-dioxo-l,4-di-hidroquinazolin-3(2H)-il}metil)-2-metoxifenoxi]-N-metilacetamida 31 η° 212: 4-{6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3-[ 4-(lH-pirazol-l-il)benzi1]-3,4-di-hidroquinazolin-l(2H) -il}piperidina-l-carbaldeído n° 213: 4-{6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3-(4-piridin-2-ilbenzil)-3,4-di-hidroquinazolin-l(2H)-il}piperidina-l-carbaldeído n° 215: 4-{6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3-(4-tiofen-2-ilbenzil)-3,4-di-hidroquinazolin-l(2H)-il}piperidina-l-carbaldeído n° 216: 4-{6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3-(quinolein-7-ilmetil)-3,4-di-hidroquinazolin-l(2H) -il}piperidina-l-carbaldeído n° 218: 4-{6-[ 2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-3-[(6-metoxinaftalen-2-il)metil]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l (2 H)-il}piperidina-1-carbaldeido n° 223: 4-{3-[4-(lH-benzimidazol-l-il)benzil]-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-1(2H)-il}piperidina-1-carbaldeido n° 224: 4-{6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-3-[3-metoxi-4 (2-metilpropoxi)benzil]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-1(2 H)-il}piperidina-1-carbaldeido n° 226: 4-{6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-3-[3-metoxi-4 (tetra-hidrofuran-3-iloxi)benzil]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l (2H)-iljpiperidina-1-carbaldeido 32 η° 228: 4-[ 3-{4-[(l-benzilpirrolidin-3-il)oxi]-3-metoxibenzil}-6-[2-fluoro-l-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l(2H)-il]piperidina-1-carbaldeido n° 230: 4-[3-(1-benzotiofen-5-ilmetil)-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l(2H) il]piperidina-l-carbaldeido n° 232: 4-{6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-3-[3-metoxi-4 (1-metiletoxi)benzil]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-1(2H)-il}piperidina-l-carbaldeido n° 233: 4-[3-(3,4-dimetoxibenzil)-7-fluoro-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l(2H) il]piperidina-l-carbaldeido n° 234: 4-[3-{4-[ (l-acetilpirrolidin-3-il)oxi]-3-metoxibenzil}-6-[2-fluoro-l-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3, 4-di-hidroquinazolin-l(2H)-il]piperidina-l-carbaldeído n° 239: 4-[3-{4-[(4-fluorobenzil)oxi]-3-metoxibenzil}-6-[2 fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l (2H)-il]piperidina-l-carbaldeido n° 240: 4-[3-{4-[(4-clorobenzil)oxi]-3-metoxibenzil}-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l (2H)-il]piperidina-l-carbaldeido n° 242: 4-[3 —{4-[(3-clorobenzil)oxi]-3-metoxibenzil}-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2, 4-dioxo-3, 4-di-hidroquinazolin-l (2H)-il]piperidina-l-carbaldeido 33 η° 243: 4-{6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2, 4-dioxo-3-(3-tiofen-3-ilbenzil)-3,4-di-hidroquinazolin-l(2H)-il}piperidina-l-carbaldeído n° 245: 4-[3-(4-etoxi-3-metoxibenzil)-6-(2-hidroxietoxi)-2, 4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l(2H)-il]piperidina-1-carbaldeido n° 246: 4-[3-{4-[2-(2,3-di-hidro-lH-indol-l-il)-2-oxoetoxi]-3-metoxibenzil}-6-[2-fluoro-1- (fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l(2H) il]piperidina-l-carbaldeido n° 250: 4-[3-{4-[(3,4-diclorobenzil)oxi]-3-metoxibenzil}-6 [2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l(2H)-il]piperidina-l-carbaldeido n° 251: 4-{6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-3-[3-metoxi-4 (2-oxo-2-piperidin-l-iletoxi)benzi1]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l (2H)-il }piperidina-l-carbaldeido n° 254: 4-{3-[3-etoxi-4-(tiofen-2-ilmetoxi)benzil]-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l (2H)-il}piperidina-l-carbaldeido n° 258: 4-[3-(3,4-dimetoxibenzil)-6-[2-fluoro-l-(hidroximetil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-1(2H)-il]piperidina-l-carbaldeido n° 263: ácido (2R)-2-[2-(ciclopentiloxi)-5-({6-[2-fluoro-1 (fluorometil)etoxi]-l-(1-formilpiperidin-4-il)-2,4-dioxo-1, 4-di-hidroquinazolin-3(2H)-il}metil)fenoxi]propanóico 34 η° 264: 4-{6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-3-[(l-metil-3 tiofen-2-il-lH-pirazol-5-il)metil]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-1(2H)-il}piperidina-l-carbaldeído n° 270: 4-{6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-3-[4-(5-metil 1,2, 4-oxadiazol-3-il)benzil]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-1(2H)-il}piperidina-1-carbaldeido n° 275: 4-{6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3-(4-pirimidin-5-ilbenzil)-3,4-di-hidroquinazolin-l(2H)-il}piperidina-l-carbaldeido n° 276: 4-{6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-3-[(l-metil-3 fenil-lH-pirazol-5-il)metil]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l (2H)-il}piperidina-l-carbaldeído n° 278: 4-{6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3-{[6-(lH-pirazol-l-il)piridin-3-il]metil}-3,4-di-hidroquinazolin-l (2H)-il}piperidina-l-carbaldeído n° 279: 4-{6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3-[(2-tiofen-2-ilpirimidin-5-il)metil]-3,4-di-hidroquinazolin-l (2H)-il}piperidina-l-carbaldeído n° 280: 4-{6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-3-[4-(1-metil lH-pirazol-3-il)benzil]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-1(2H)-il}piperidina-l-carbaldeído n° 282: 4-{6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-3-[4-(3-metil 1,2,4-oxadiazol-5-il)benzil]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l (2H)-il}piperidina-l-carbaldeído 35 η° 283: ácido [2-(ciclopentiloxi)-5-({6-[2-fluoro-l-(fluorometil)etoxi]-1-(1-formilpiperidin-4-il)-2,4-dioxo-1,4-di-hidroquinazolin-3(2H)-il}metil)fenoxi]acético n° 285: 4-{6-[2-fluoro-l-(fluorometil)etoxi]-2, 4-dioxo-3-(tieno[2,3-b]piridin-2-ilmetil)-3,4-di-hidroquinazolin-1(2H)-il}piperidina-l-carbaldeído n° 286: 4-{6-[2-fluoro-l-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3-[(6-fenilpiridin-3-il)metil]-3,4-di-hidroquinazolin-l(2H)-il}piperidina-l-carbaldeído n° 287: 4-{6-[2-fluoro-l-(fluorometil)etoxi]-3-[(6-morfolin-4-ilpiridin-3-il)metil]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l (2H)-il}piperidina-l-carbaldeido n° 289: 4-{6-[2-fluoro-l-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3-[ (6-tiofen-2-ilpiridin-3-il)metil]-3,4-di-hidroquinazolin-1(2H)-il}piperidina-1-carbaldeido n° 292: 4-{6-[2-fluoro-l-(fluorometil)etoxi]-3-[(l-metil-5-fenil-lH-pirazol-3-il)metil]-2, 4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l (2H)-il}piperidina-1-carbaldeido n° 294: 4-({6-[2-fluoro-l-(fluorometil)etoxi]-1-(1-formilpiperidin-4-il)-2,4-dioxo-l,4-di-hidroquinazolin-3(2H)-il}metil)bifenil-2-carbonitrilo n° 295: (2R)-2-[2-(ciclopentiloxi)-5-({6-[2-fluoro-l-(fluorometil)etoxi]-l-(1-formilpiperidiη-4-il)-2,4-dioxo-1, 4-di-hidroquinazolin-3(2H)-il}metil)fenoxi]-N-metilpropanamida 36 η° 297: 4-{7-fluoro-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3-(4-tiofen-2-ilbenzil)-3,4-di-hidroquinazolin-l(2H) il}piperidina-l-carbaldeído n° 298: 4-{6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-3-[3-metoxi-4 (morfolin-4-ilmetil)benzil]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l (2H)-il}piperidina-l-carbaldeído n° 299: 4-{6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-3-[3-metoxi-4 (piperidin-l-ilmetil)benzil]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l (2H)-il}piperidina-l-carbaldeido n° 300:4—[3—{4—[(3,4-diclorobenzil)oxi]-3-metoxibenzil}-7-fluoro-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2, 4-dioxo-3, 4-di-hidroquinazolin-l (2H)-il]piperidina-l-carbaldeido n° 301: 2-[2-(ciclopentiloxi)-5-({6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-1-(1-formilpiperidin-4-il)-2, 4-dioxo-1,4-di-hidroquinazolin-3(2H)-iljmetil)fenoxi]-N-etilacetamida n° 302: ácido (2S)-2-[2-(ciclopentiloxi)-5-({6-[2-fluoro-1 (fluorometil)etoxi]-1-(1-formilpiperidin-4-il)-2,4-dioxo-1, 4-di-hidroquinazolin-3(2H)-iljmetil)fenoxi]propanóico n° 305: 4-{6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-3-(3-metoxi-4 {[(3R)-2-oxo-l-fenilpirrolidin-3-il]oxi}benzil)-2,4-dioxo-3, 4-di-hidroquinazolin-l(2H)-il}piperidina-l-carbaldeido 37 η° 306: 4—{3—[4-(ciclobutilmetoxi)-3-metoxibenzil]-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-1(2H)-il}piperidina-1-carbaldeido n° 307: 4-{3-[4-(benziloxi)-3-metoxibenzil]-7-fluoro-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-1(2H)-il}piperidina-l-carbaldeido n° 308: 4-{7-fluoro-6-[2-fluoro-l-(fluorometil)etoxi]-3-(4 hidroxi-3-metoxibenzil)-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-1(2H)-il}piperidina-l-carbaldeído n° 309: 4-{3-[4-(ciclopropilmetoxi)-3-metoxibenzil]-7-fluoro-6-[2-fluoro-l-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-1(2H)-il}piperidina-l-carbaldeido n°310: 4-{7-fluoro-6-[2-fluoro-l-(fluorometil)etoxi]-3-[3-metoxi-4-(2-metilpropoxi)benzil]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-1(2H)-il}piperidina-l-carbaldeido n° 311: 4-{7-fluoro-6-[2-fluoro-l-(fluorometil)etoxi]-3-[3 metoxi-4-(1-metiletoxi)benzil]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-1(2H)-il}piperidina-l-carbaldeido n° 312: 4-[3-(4-etoxi-3-metoxibenzil)-7-fluoro-6-[2-fluoro 1-(fluorometil)etoxi]-2, 4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-1(2H)-il]piperidina-1-carbaldeido n° 315: 4-{7-fluoro-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-3-{[6-(3-metoxifenil)piridin-3-il]metil}2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-1(2H)-il}piperidina-l-carbaldeido 38 η° 316: 4-{7-fluoro-6-[2—fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-3-{[6-(2-fluorofenil)piridin-3-il]metil}-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-1(2H)-il}piperidina-1-carbaldeido n° 317: 4-{7-fluoro-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-3-{[6-(4-fluorofenil)piridin-3-il]metil}-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-1(2H)-il}piperidina-1-carbaldeido n° 318: 4-{7-fluoro-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-3-{[6-(4-metoxifenil)piridin-3-il]metil}-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-1(2H)-il}piperidina-l-carbaldeido n° 319: 4-{7-fluoro-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3-[(6-tiofen-2-ilpiridin-3-il)metil]-3,4-di-hidroquinazolin-1(2H)-il}piperidina-l-carbaldeido n° 320: 4-{3-[ 3-etoxi-4-(tiofen-2-ilmetoxi)benzil]-7-fluoro-6-[2-fluoro-l-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-1(2H)-il}piperidina-l-carbaldeido n° 321: 4-{7-fluoro-6-[2-fluoro-l-(fluorometil)etoxi]-3-[4-(1-metil-ΙΗ-pirazol-3-il)benzil]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-1(2H)-il}piperidina-l-carbaldeido n° 322: 4-{7-fluoro-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3-(4-pirimidin-5-ilbenzil)-3,4-di-hidroquinazolin-1(2H)-il}piperidina-l-carbaldeido n° 323: 4-{7-fluoro-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-3-[(1-meti1-3-tiofen-2-il-lH-pirazol-5-il)metil]-2,4-dioxo-3, 4-di-hidroquinazolin-l(2H)-il}piperidina-l-carbaldeido 39 η° 324: 4-{7-fluoro-6-[2-fluoro-l-(fluorometil)etoxi]-3-[3 metoxi-4-(2-oxo-2-piperidin-l-iletoxi)benzi1]-2,4-dioxo-3, 4-di-hidroquinazolin-l(2H)-il}piperidina-l-carbaldeído n° 325: 4-[3 —{4-[2-(2,3-di-hidro-lH-indol-l-il)-2-oxoetoxi]-3-metoxibenzil}-7-fluoro-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l(2H) il]piperidina-l-carbaldeído n° 326: 4-{7-fluoro-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-3-[4 (5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzi1]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l (2H)-il}piperidina-l-carbaldeido n° 327: 4-[ 3-{4-[(3-clorobenzil)oxi]-3-metoxibenzil]-7-fluoro-6-[2-fluoro-l-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l (2H)-il]piperidina-l-carbaldeido n° 328: 4-[3-{ [6-(3,5-diclorofenil)piridin-3-il]metil}-6-[2-fluoro-l-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l (2H)-il]piperidina-l-carbaldeido n° 329: 4-({7-fluoro-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-1-(1-formilpiperidin-4-il)-2,4-dioxo-l,4-di-hidroquinazolin-3(2H)-ilJmetil)bifenil-2-carbonitrilo n° 330: 4-{7-fluoro-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2, 4-dioxo-3-[4-(lH-pirazol-l-il)benzi1]-3,4-di-hidroquinazolin 1(2H)-il}piperidina-l-carbaldeido n° 331:4-{7-fluoro-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-3-{[6 (3-fluorofenil)piridin-3-il]metil}-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l (2H)-il}piperidina-l-carbaldeido 40 η° 332: 3-[5-({7-fluoro-6-[2—fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-1-(l-formilpiperidin-4-il)-2,4-dioxo-l, 4-di-hidroquinazolin-3(2H)-iljmetil)piridin-2-il]benzonitrilo n° 333: 4-[3-(3,4-dietoxibenzil)-7-fluoro-6-[2 — fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l(2H) il]piperidina-l-carbaldeído n° 334: 4-[3-{4-[ (4-clorobenzil)oxi]-3-metoxibenzil}-7-fluoro-6-[2-fluoro-l-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l (2H)-il]piperidina-l-carbaldeído n° 335: 4-{7-fluoro-6-[2-fluoro-l-(fluorometil)etoxi]-3-[4 (morfolin-4-ilmetil)benzil]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l (2H)-il}piperidina-l-carbaldeído n° 336: 4-{7-fluoro-6-[2-fluoro-l-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3-{ [6-(lH-pirazol-l-il)piridin-3-il]metil}-3,4-di-hidroquinazolin-l (2H)-il}piperidina-l-carbaldeído n° 337: 4-{7-fluoro-6-[2-fluoro-l-(fluorometil)etoxi]-3-(4 morfolin-4-ilbenzil)-2, 4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-1(2H)-il}piperidina-l-carbaldeído n° 338: 4-{7-fluoro-6-[2-fluoro-l-(fluorometil)etoxi]-3-(3 metoxi-4-propoxibenzil)-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-1(2H)-il}piperidina-l-carbaldeído n° 339: 4-{3-[4-(lH-benzimidazol-l-il)benzil]-7-fluoro-6-[2-fluoro-l-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l (2H)-il}piperidina-l-carbaldeído 41 η° 340: 5-({7-fluoro-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-1-(1-formilpiperidin-4-il)-2,4-dioxo-l,4-di-hidroquinazolin-3(2H)-il}metil)-2-metoxibenzonitrilo n° 341: 3-(3,4-dimetoxibenzil)-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-1-(1-formilpiperidin-4-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetra-hidroquinazolina-7-carbonitrilo n° 342: 4-[3-(4-bromobenzil)-7-fluoro-β-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l(2H) il]piperidina-l-carbaldeido n° 343: 4-[ 3-{4-[(3,4-diclorobenzil)oxi]-3-(2-metoxietoxi)benzil]-7-fluoro-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l(2H) il]piperidina-l-carbaldeido n° 344: 4-{3-[4-(benziloxi)benzil]-7-fluoro-β-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l(2H) il}piperidina-l-carbaldeido n° 345: 4-[3-{4-[(3,4-diclorobenzil)oxi]-3-etoxibenzil}-7-fluoro-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l (2H)-il]piperidina-l-carbaldeido n° 349: 4-[3-{4-[(3,4-diclorobenzil)oxi]-3-(2-fluoroetoxi)benzil}-7-fluoro-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l(2H) il]piperidina-l-carbaldeido n° 350: 4-[3-{4-[(2-cloro-4-fluorobenzil)oxi]-3-metoxibenzil}-7-fluoro-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]- 42 2.4- dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l(2H)-il]piperidina-1-carbaldeído n° 351: 4-[3-{4-[(2,4-diclorobenzil)oxi]-3-metoxibenzil}-7 fluoro-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l (2H)-il]piperidina-l-carbaldeído n° 352: 4-[3-{4-[(2-cloro-6-fluorobenzil)oxi]-3-metoxibenzil}-7-fluoro-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]- 2.4- dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l(2H)-il]piperidina-1-carbaldeido n° 353: 4-[3-{4-[(2,6-diclorobenzil)oxi]-3-metoxibenzil}-7 fluoro-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l(2H)-il]piperidina-l-carbaldeído n° 354: 4-[3-{4-[(2-clorobenzil)oxi]-3-metoxibenzil}-7-fluoro-6-[2-fluoro-l-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l (2H)-il]piperidina-l-carbaldeído n° 355: 4-[ 7-fluoro-3-{4-[(2-fluorobenzil)oxi]-3-metoxibenzil}-6-[2-fluoro-l-(fluorometil)etoxi]-2, 4-dioxo- 3.4- di-hidroquinazolin-l(2H)-il]piperidina-l-carbaldeído n° 357: 2-[(3,4-diclorobenzil)oxi]-5-({7-fluoro-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-1-(1-formilpiperidin-4-il)- 2.4- dioxo-l,4-di-hidroquinazolin-3(2H)-il}metil)benzonitrilo n° 358: 4-[3-{4-[(3,4-diclorofenoxi)metil]-3-metoxibenzil} 7-fluoro-6-[2-fluoro-l-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-1(2H)-il]piperidina-l-carbaldeído 43 η° 360: 4-{7-fluoro-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3-[4-(2-fenilotil)benzil]-3,4-di-hidroquinazolin-1(2H)-il}piperidina-l-carbaldeído n° 362: 4-[3-{4-[(4,5-dicloro-2-fluorobenzil)oxi]-3-metoxibenzil}-7-fluoro-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]- 2.4- dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l(2H)-il]piperidina-1- carbaldeído n°369: 4—[3—{4—[(4-clorofenoxi)metil]-3-metoxibenzil}-7-fluoro-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l (2H)-il]piperidina-l-carbaldeído n° 371: 4-[ 3-{3-cloro-4-[(4-clorobenzil)oxi]-5-etoxibenzil}-7-fluoro-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2, 4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l(2H)-il]piperidina-l-carbaldeído n° 373: 4-[ 3-{3-cloro-4-[(2,4-diclorobenzil)oxi]-5-etoxibenzil}-7-fluoro-6-(2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2, 4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l(2H)-il]piperidina-l-carbaldeído n° 375: 4-[ 7-fluoro-3-{4-[(4-fluorobenzil)oxi]-3-metoxibenzil}-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo- 3.4- di-hidroquinazolin-l(2H)-il]piperidina-l-carbaldeído n° 376: 4-[3-{4-[(3,5-diclorobenzil)oxi]-3-metoxibenzil}-7-fluoro-6-[2-fluoro-l-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l (2H)-il]piperidina-l-carbaldeído 44 η° 377: 4-[3-(4-{[4-cloro-3-(trifluorometil)benzil]oxi}-3-metoxibenzil)-7-fluoro-6-[2-fluoro-l-(fluorometil)etoxi]- 2.4- dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l(2H)-il]piperidina-1-carbaldeído n°379: 4—[3—{4—[(3-clorofenoxi)metil]-3-metoxibenzil} -7-fluoro-6-[2-fluoro-l-(fluorometil)etoxi]-2, 4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l (2H)-il]piperidina-l-carbaldeído n° 380: 4-[3-{4-[(3,5-difluorobenzil)oxi]-3-metoxibenzil}-7-fluoro-6-[2-fluoro-l-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-1(2 H)-il]piperidina-l-carbaldeído n° 381: 4-{3-[4-(benziloxi)-3-metoxibenzil]-7-fluoro-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l (2 H)-il}piperidina-l-carbaldeído n° 382: 4-[3-{4-[ (3-cloro-5-fluorobenzil)oxi]-3-metoxibenzil}-7-fluoro-β-[2-fluoro-l-(fluorometil)etoxi]- 2.4- dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l(2H)-il]piperidina-l-carbaldeído n° 383: 4-{7-fluoro-6-[2-fluoro-l-(fluorometil)etoxi]-3-(3 metoxi-4-{ [4-(trifluorometil)benzil]oxi}benzil)-2,4-dioxo- 3.4- di-hidroquinazolin-l(2H)-il}piperidina-l-carbaldeído n° 384: 4-[3-{4-[(2,5-diclorobenzil)oxi]-3-metoxibenzil}-7 fluoro-6-[2-fluoro-l-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l (2H)-il]piperidina-l-carbaldeído n° 385: 4-{[4-({7-fluoro-6-[2-fluoro-l-(fluorometil)etoxi] 1-(1-formilpiperidin-4-il)-2,4-dioxo-l, 4-di- 45 hidroquinazolin-3(2H)-iljmetil)-2-metoxifenoxi]metil}benzonitrilo n° 386: 3-{ [ 4-( {7-fluoro-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi] 1-(1-formilpiperidin-4-il)-2,4-dioxo-l,4-di-hidroquinazolin-3(2H)-iljmetil)-2-metoxifenoxijmetiljbenzonitrilo n° 387: 4-[3-{4-[(4-cloro-2-fluorobenzil)oxi]-3-metoxibenzil}-7-fluoro-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]- 2.4- dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l(2H)-il]piperidina-1-carbaldeido n° 388: 4-[3-{4-[1-(3,4-diclorofenil)etoxi]-3-metoxibenzil}-7-fluoro-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]- 2.4- dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l(2H)-il]piperidina-1-carbaldeido n° 389: 4-{7-fluoro-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-3-{4 [(3-hidroxibenzil)oxi]-3-metoxibenzil}-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l (2H)-il}piperidina-l-carbaldeído n° 390: 4-[7-fluoro-3-{4-[(3-fluorobenzil)oxi]-3-metoxibenzil}-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2, 4-dioxo- 3.4- di-hidroquinazolin-l(2H)-il]piperidina-l-carbaldeído n° 391: 4-[3-{4-[(3,4-difluorobenzil)oxi]-3-metoxibenzil}-7-fluoro-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2, 4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-1(2H)-il]piperidina-l-carbaldeído n° 392: 4-{3-[4-(5,6-dicloro-lH-benzimidazol-l-il)-3-metoxibenzil]-7-fluoro-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]- 46 2, 4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l(2H)-il}piperidina-l-carbaldeído n° 393: 3,4-diclorobenzenossulfonato de 4-({7-fluoro-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-1-(1-formilpiperidin-4-il)- 2.4- dioxo-l,4-di-hidroquinazolin-3(2H)-iljmetil)fenilo n° 394: 3,4-diclorobenzenossulfonato de 4-({7-fluoro-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-1-(1-formilpiperidin-4-il)- 2.4- dioxo-l,4-di-hidroquinazolin-3(2H)-il}metil)-2-metoxifenilo n° 403: 3,4-dicloro-N-[4-({7-fluoro-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-1-(1-formilpiperidin-4-il)-2,4-dioxo- 1.4- di-hidroquinazolin-3(2H)-iljmetil)-2-metoxifenil] benzamida
Os compostos de acordo com a invenção podem ser preparados pelos métodos ilustrados nos esquemas 1 a 4 que se seguem. 47
No que se segue, entende-se por grupo abandonante, um grupo podendo ser facilmente substituído, com a saída de um par electrões, pela quebra de uma ligação heterolítica. Este grupo pode ser assim substituído facilmente por um outro grupo, por exemplo durante uma reacção de substituição. Esses grupos abandonantes são, por exemplo, halogéneos ou um grupo hidroxilo activado tais como mesilato, tosilato, triflato, etc. Em "Advanced Organic Chemistry", J. March, 3a Edição, Wiley Interscience, p 310-316 são proporcionados exemplos de grupos abandonantes assim como referências à sua preparação.
Entende-se por grupo protector PG, um grupo que permite impedir a reatividade de uma função ou posição, durante uma reacção química que o pode afectar e que restitui a molécula após a quebra de acordo com métodos conhecidos do especialista na técnica.
Por grupo protector temporário de aminas ou alcoóis, entendem-se grupos protectores, tal como os descritos em Protective Groups in Organic Synthesis, Greene T. W. e Wuts P. G. M., Ed. Willey Intersciences 1999 e em Protecting Groups, Kocienski P. J., 1994, Georg Thieme Verlag.
Podem-se referir por exemplo grupos protectores temporários de aminas: benzilos, carbamatos, (tais como terc-butiloxicarbonilo quebrável em meio ácido, benziloxicarbonilo quebrável por hidrogenólise), grupos protectores temporários de ácidos carboxílicos: ésteres de alquilo (tais como metilo ou etilo, terc-butilo hidrolisáveis em meio básico ou ácido) e benzílicos hidrogenolisáveis, grupos protectores temporários de álcoois ou de fenós, tais como éteres de tetra-hidropiranilo, metiloximetilo ou metiletoximetilo, 48 terc-butilo e benzilo, grupos protectores temporários de derivados de carbonilo, tais como acetais lineares ou cíclicos como por exemplo 1,3-dioxan-2-ilo ou 1,3-dioxolan-2-ilo; e referirem-se os métodos gerais bem conhecidos descritos em Protective Groups, referidos acima.
De acordo com o caso, o especialista na técnica será capaz de seleccionar os grupos protectores adequados. Os compostos de fórmula (I) podem conter grupos precursores de outras funções que são produzidas ulteriormente em uma ou mais outras etapas.
Nos esquemas gerais da síntese que se seguem, os compostos iniciais e os reagentes, quando o seu modo da preparação não é descrito, estão disponíveis comercialmente ou descritos na literatura ou então podem ser preparados de acordo com métodos que são aí descritos ou que são conhecidos do especialista na técnica.
Os enantiómeros puros dos compostos de acordo com a invenção podem ser obtidos a partir de precursores enantiomericamente puros ou então por cromatografia em fases quirais ou então, quando os compostos contêm funções ácidas ou aminas por cristalizações selectivas de sais diastereoisoméricos obtidos por reacção de compostos (I) com, respectivamente, aminas ou ácidos quirais.
Os compostos de fórmula geral (I) podem ser obtidos de acordo com os Esquemas 1 a 4 que se seguem. Por questões de clareza, seleccionou-se o grupo R4 como sendo um hidrogénio, p e p' representam respectivamente 1 e 2 e fixaram-se os grupos R2 e R3 como indicado nos esquemas. No entanto, entende-se que R4 pode ser tal como definido na fórmula geral (I), onde R2 e R3 podem 49 ter as posições na fórmula geral (I) e que p e p' podem ser tal como definidos na fórmula geral de (I).
As vias de síntese descritas abaixo são utilizadas apenas a título ilustrativo e não são em nenhum caso limitativas. 0 especialista na técnica poderá aplicar sem dificuldades os ensinamentos abaixo aos compostos de fórmula (I) em que R, Ri, R2, R3, R4, Ra, Rb, Rc, m, n, p, p' e q são tal como definidos na fórmula geral (I) .
De acordo com o esquema 1, o composto de fórmula (IV) é obtido por uma reacção de aminação redutora fazendo reagir um composto de fórmula (II) em que R' representa um grupo alquilo (Οχ-Οε) e R2 é tal como definido para o composto de fórmula (I), com um composto de fórmula (III) em meio ácido e na presença de um agente redutor tal como tri-acetoxi-boro-hidreto de sódio. 0 grupo GP dos compostos de fórmula (III) é um grupo protector da função amina, que pode ser vantajosamente terc-butiloxicarbonilo (boc). 0 composto de fórmula (IV) deste modo formado é, em seguida, acilado de acordo com os métodos bem conhecidos do especialista na técnica, com um cloroformato de alquilo ou de arilo para originar o composto de fórmula (V) em que R' ' representa um grupo alquilo (Ci-Cê) ou um grupo arilo substituído. Uma reacção de hidrólise em meio básico permite obter os compostos de fórmula (VI) que por uma reacção de ligação com um composto de fórmula (VII), em que R3 é tal como definido para o composto de fórmula (I), origina os compostos de fórmula (VIII). Uma reacção de ciclização intramolecular em meio básico permite obter os derivados de quinazolinadiona de fórmula (IX). 0 grupo GP protector da função amina é, em seguida, quebrado, em meio ácido por exemplo quando GP é um boc, 50 para originar os compostos de fórmula (Ia) que por uma reacçao de acilação origina os compostos de fórmula (Ib).
Os compostos de fórmula (Ia) são compostos de fórmula (I) e podem ser utilizados como intermediários com outros compostos de fórmula (I), tal como os compostos de fórmula (Ib).
Esquema 1. R2 /^NH2xx„ (II)
Aminaçao Redutora COOR'
Hidrólise
Os compostos de fórmula (I) em que R2 representa -ORa, sendo Ra tal como definido para o composto de fórmula (I), 51 correspondem à fórmula (Id). Estes podem ser obtidos a partir do composto de fórmula (X) de acordo com o esquema 2 seguinte. Os compostos de fórmula (Ic), obtidos por uma reacção de hidrogenólise dos compostos de fórmula (X) , são submetidos por exemplo a uma reacção de alquilação com um agente alquilante do tipo Ra-X em que Ra é tal como definido para o composto de fórmula (I) e X representa um grupo abandonante (tal como por exemplo um átomo de halogéneo) na presença de uma base tal como carbonato de césio (CS2CO3) ou ainda com uma reacção de Mitsunobu (Synthesis 1981, 1) com um álcool do tipo Ra-OH, sendo Ra tal como definido para o composto de fórmula (I), para originar compostos de fórmula (Id).
Os compostos de fórmula (X) assim como os compostos de fórmula (Ic) são compostos de fórmula (I) e podem servir de intermediário para outros compostos de fórmula (I), tal como os compostos de fórmula (Id).
Esquema 2.
Desprotecção
O (Ic) (X)
Alquilação Ra-X
ou Mitsunobu Ra-OH
0 (Id) 52
Alternativamente os compostos de fórmula (Id) podem ser obtidos seguindo o processo descrito no esquema 3.
Os compostos de fórmula (XII) são obtidos por uma reacção de substituição nucleofilica aromática envolvendo um composto de fórmula (XI), em que R' é tal como definido anteriormente e um álcool do tipo Ra-OH, em que Ra é tal como definido para o composto de fórmula (I), na presença de uma base. A redução do grupo nitro dos compostos de fórmula (XII) origina os derivados anilino correspondentes (XIII). Uma reacção de aminação redutora com um composto de fórmula (III), em que GP é um grupo protector de funções aminas, tal como por exemplo boc, origina os compostos de fórmula (XIV). A obtenção de composto de fórmula (XV) é realizada por reacção de um composto de fórmula (XIV) com isocianato de potássio (KNCO) em meio ácido. Uma reacção de ciclização intramolecular em meio básico permite obter os compostos de fórmula (XVI). 0 grupo protector GP é quebrado por métodos bem conhecidos do especialista na técnica para originar os compostos de fórmula (XVII). Uma reacção de acilação origina os compostos de fórmula (XVIII). Finalmente, obtêm-se os compostos de fórmula (Id) por reacção de alquilação com um derivado do tipo (XIX) em que X representa um grupo abandonante tal como um átomo de halogéneo na presença de uma base tal como por exemplo carbonato de césio ou ainda por uma reacção de Mitsunobu com um álcool benzílico do tipo (XX) . Nos compostos (XIX) e (XX), R3 é tal como definido anteriormente. 53
Esquema 3.
F XXL Substituição nucleofílica aromática rr- ^'O^^^XQOR. Redução ^xx Ra-OH (XI) (XII) (XIII) NH2 COOR’
Aminaçao GP rS GP redutora Rs s. _ _ _ _ 1 O COOR’ Acilaçao ^^n-conh2 Ra'0JU3-C00R' GP 1 KNCO (XIV) (XV) O (II!)
Ciclizaçao
Desprotecçao
o
Y
Alquilaçao
(XIX) ou Mitsunobu
(XX)
R
(Id)
Os compostos de fórmula (Ie) mais particularmente um grupo do e (If) em que R2 representa tipo -CH2-NHC(0)Rb, sendo Rb 54 definido como no composto de fórmula (I) podem ser preparados de acordo com o Esquema 4 seguinte. É entendido que no esquema 3, o grupo R2 ilustrado é do tipo -ORa e está na posição 6 da estrutura quinazolina-diona (ver por exemplo o composto (XVIII)), mas que é igualmente possível ter um segundo grupo R2 tal como definido na fórmula geral (I) na posição 7 do mesmo grupo quinazolina-diona. A redução do grupo nitro dos compostos do tipo (XXI), em que R' e GP' são tal como anteriormente definidos, sendo o grupo GP' vantajosamente boc, origina os derivados anilino correspondentes (XXII), onde por uma reacção de aminação redutora fazendo reagir em meio ácido e vantajosamente na presença de um agente redutor tal como tri-acetoxi-boro-hidreto de sódio, com um composto de fórmula (III) em que GP representa um grupo protector de amina benziloxicarbonilo, origina compostos de fórmula (XXIII) . Uma reacção de acilação com um cloroformato de alquilo ou de arilo em que R' ' representa um grupo alquilo (Ci-Cê) ou um grupo arilo substituído origina os compostos de fórmula (XXIV). Os análogos de quinazolinadiona de fórmula (XXV) podem ser obtidos por uma reacção de hidrólise em meio básico depois por uma reacção da ligação com um composto de fórmula (VII) em que R3 é tal como definido para o composto de fórmula (I), seguido por uma reacção intramolecular de ciclização em meio básico. 0 grupo GP' (de um modo preferido um boc) é, em seguida, quebrado em meio ácido para originar os compostos de fórmula (XXVI), onde por acilação originam compostos de fórmula (XXVII), em que Rb é tal como definido para o composto de fórmula (I) . 0 grupo protector GP de (XXVII) é quebrado por uma reacção de hidrogenólise para originar os compostos de fórmula (Ie). Finalmente os compostos de 55 fórmula (If) são obtidos por uma reacçao de acilaçao de composto de fórmula (Ie).
Esquema 4.
Acilaçao
R3 R3 (XXIV) (XXV)
56
Desprotecção
T
O (continuação)
Rb.
R3 R3 O (le)
Acilaçao
O
Rb. Ύ
R3 R3 O df)
Obviamente que o especialista na técnica será capaz de seleccionar, com base no seu conhecimento e na literatura; outros grupos protectores adequados permitindo a introdução de todos os grupos descritos na fórmula geral (I).
Quando o composto de fórmula (I) contém um anel em ponte, este pode ser obtido indiferentemente por uma das vias da síntese descritas acima.
Os processos e os exemplos seguintes descrevem a preparação de alguns compostos de acordo com a invenção. Estes processos e exemplos apenas ilustram a presente invenção.
Nos processoos e exemplos abaixo:
Os espectros da massa são realizados num espectrómetro quadripolar do tipo Platform LCZ (WATERS) ou do tipo ZQ 4000 (WATERS) no modo de ionização positiva por electrosspray;
Os espectros de RMN (ressonância magnética nuclear) são realizados num espectrómetro de transformada de Fourier 57 (BRUKER), à temperatura de 300 °K (protões permutáveis não registados); - s = singuleto, d = dupleto, m = multipleto, br = sinal largo (broad signal) t = tripleto, - q = quadrupleto dmso-cí6 = dimetilsulfóxido deuterado CDCI3 = clorofórmio deuterado; em proporções confirmam as os exemplos abreviaturas
As misturas de solventes são quantificadas volumétricas;
Os espectros de RMN e os espectros da massa estruturas dos compostos obtidos de acordo com abaixo.
Nos exemplos que se seguem, utilizam-se as seguintes: ACN: acetonitrilo
AcOEt: acetato de etilo 58
AcOH: ácido acéticoo DBU: l,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno DCM: diclorometano DCE: 1,2-dicloroetano DIAD: azodicarboxilato de diisopropilo DIEA: diisopropilamina DMF: N,N-dimetilformamida EtOH: etanol HBTU: hexafluorofosfato de 0-(benzotriazol-l-il)-N,N,N',N', tetrametilurónio IBCF: cloroformato de isobutilo
MeOH: metanol
NaBH(0Ac)3: tri-acetoxi-boro-hidreto de sódio t.a.: temperatura ambiente min: minuto THF: tetra-hidrofurano NEt3 = trietilamina 59 TFA: ácido trifluoroacético
EXEMPLOS
Os exemplos seguintes descrevem a preparação de alguns compostos de acordo com a invenção. Estes exemplos apenas ilustram a presente invenção. Os números dos compostos exemplificados remetem para os dados na tabela abaixo que ilustra as estruturas quimicas e as propriedades físicas de alguns compostos de acordo com a invenção. EXEMPLO 1: Composto 6
Preparação de {[3-(3,4-dimetoxibenzil)-1-(1-formilpiperidin-4-il)-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinazolin-6-il]oxijacetonitrilo
60
Etapa 1.1: 4-{[4-(Benziloxi)-2-(metoxicarbonil)fenil]amino jpiperidina-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo
HX
Irradiam-se sob um campo de micro-ondas (Biotage Initiator Sixty) durante 20 min a 110 °C, uma mistura de 2 g de 2-amino-5-(benziloxi)benzoato de metilo, 3,1 g de 4-oxopiperidina- 1- carboxilato de 1,1-dimetiletilo e 3,29 g de NaBH(OAc)3 em 10 mL de AcOH. Repete-se a mesma reacção com 2 outros lotes de 2 g de 2- amino-5-(benziloxi)benzoato de metilo. Reunem-se os 3 meios de reacção. Retoma-se em AcOEt. Lava-se a fase orgânica com água, solução saturada de NH4C1, solução saturada de NaHCCb, seca-se sobre Na2S04, filtra-se e evapora-se o solvente sob pressão reduzida. Submete-se o resíduo a cromatografia em sílica gel eluindo com uma mistura AcOEt/Heptano (5/95, v/v) até (30/70, v/v) para originar 10,2 g do produto esperado. 61
Etapa 1.2; 4-{[4-(Benziloxi)-2-(metoxicarbonil)fenil][(2— metilpropoxi)carbonil]amino}piperidina-l-carboxilato de 1,1-dimetiletilo
Irradiam-se sob um campo de micro-ondas durante 30 min a 80 °C, uma mistura de 2 g de 4-{[4-(Benziloxi) -2-(metoxicarbonil)fenil]amino}piperidina-l-carboxilato de 1.1- dimet ilet ilo obtido na Etapa 1.1, 0,87 mL de DIEA, 1,78 mL de IBCF, 1 g de NaOH em 10 mL de DCE. Repete-se a mesma reacção com 4 outros lotes de 2 g de 4-{[ 4-(Benziloxi)-2-(metoxicarbonil)fenil]amino}piperidina-l-carboxilato de 1.1- dimetiletilo. Reunem-se os 5 meios de reacção. Retoma-se em AcOEt, filtra-se e evapora-se o filtrado sob pressão reduzida. Submete-se o resíduo a cromatografia em sílica gel eluindo com uma mistura AcOEt/Heptano (10/90, v/v) até (50/50, v/v) para originar 9,3 g do produto esperado. 62
Etapa 1.3;
Sal de sódio do ácido 5-(benziloxi)-2-({1-[(1, 1-dimetiletoxi)carbonil]piperidin-4-il} [(2 — metilpropoxi)carbonil]amino)benzóico
ch3
Aquece-se durante 3h00 a 100 °C uma mistura de 9,3 g 4-{ [4-(Benziloxi)-2-(metoxicarbonil)fenil] [(2- metilpropoxi)carbonil]amino}piperidina-l-carboxilato de 1, 1-dimetiletilo obtido na Etapa 1.2, de 34,4 mL de NaOH 2 N em 57 mL de MeOH. Evapora-se a solução sob pressão reduzida e adiciona-se DCM. Seca-se sobre Na2S04, filtra-se e evapora-se o solvente sob pressão reduzida para originar 8,7 g do produto esperado. 63
Etapa 1.4: 4-[{4-(Benziloxi)—2—[(3,4— dimetoxibenzil)carbamoil]fenil}(isobutoxicarbonil)amino]-piperidina-l-carboxilato de 1,1-dimetiletilo
Agita-se durante 15 min à t.a. uma mistura de 6 g de sal de sódio do ácido 5-(benziloxi)-2-({1-[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]piperidin-4-il} [ (2- metilpropoxi)carbonil]amino) benzóico obtido na Etapa 1.3, 4,42 g de DIEA em 250 mL de DMF. Adicionam-se 6,48 g de HBTU e deixa-se agitar durante 30 min. Adicionam-se 2,48 g de veratrilamina e agita-se durante a mistura de reacção durante 48h00. Evapora-se sob pressão reduzida, retoma-se o resíduo em AcOEt, lava-se com uma solução saturada de NH4C1, com uma solução saturada de NaHCC>3, seca-se sobre Na2S04, filtra-se e evapora-se o solvente sob pressão reduzida. Submete-se o resíduo a cromatografia em sílica gel eluindo com uma mistura AcOEt/Heptano (20/80, v/v) até (60/40, v/v) para originar 7,5 g do produto esperado. 64
Etapa 1.5; 4-[6-(Benziloxi)-3-(3,4-dimetoxibenzil)-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-1(2H)-il]piperidina-l-carboxilato de 1,1-dimetiletilo
Irradiam-se sob um campo de micro-ondas durante 30 min a 110 °C, uma mistura de 2,5 g de 4-[{4-(benziloxi)-2-[(3,4- dimetoxibenzil)carbamoil]fenil}(isobutoxicarbonil)amino]-piperidina-l-carboxilato de 1,1-dimetiletilo obtido na Etapa 1.4, 7,4 g de NaOH em 18,5 mL de DCE. Repete-se a mesma reacção com 2 outros lotes de 2,5 g de 4-[{4-(benziloxi)-2-[(3,4- dimetoxibenzil)carbamoil]fenil}(isobutoxicarbonil)amino]-piperidina-l-carboxilato de 1,1-dimetiletilo. Reunem-se os 3 meios de reacção. Retoma-se em DCM, lava-se com água, seca-se sobre Na2S04, filtra-se e evapora-se o solvente sob pressão reduzida para originar 6,6 g do produto esperado. 65
Etapa 1.6; 6-(Benziloxi)-3-(3,4-dimetoxibenzil)-l-piperidin-4 ilquinazolina-2,4(1H,3H)-diona
H N
CH O ch3 '3
Agita-se durante 2h00 à t.a. uma mistura de 3,5 g de 4-[6-(benziloxi)-3-(3,4-dimetoxibenzil)-2,4-dioxo-3,4-di- de hidroquinazolin-1(2H)-il]piperidina-l-carboxilato 1, 1-dimetiletilo obtido na Etapa 1.5 e 25 mL de TFA em 50 mL de DCM. Neutraliza-se com K2CO3. Filtra-se, evapora-se o filtrado sob pressão reduzida. Retoma-se em DCM, lava-se com uma solução saturada de NaHCCg, depois com uma solução de NaOH a 8%. Seca-se sobre Na2SC>4, filtra-se e evapora-se o solvente sob pressão reduzida para originar 2,67 g do produto esperado. 66
Etapa 1.7; 4-[6-(Benziloxi)-3-(3,4-dimetoxibenzil)-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-1(2H)-il]piperidina-1-carbaldeido
Irradiam-se sob um campo de micro-ondas durante lhOO a 140 °C uma mistura de 0,6 g de 6-(benziloxi)-3-(3,4- dimetoxibenzil)-l-piperidin-4-ilquinazolina-2,4(1H,3H)-diona obtida na Etapa 1.7, 0,113 g de formato de amónio em 5 mL de ACN. Filtra-se, evapora-se o filtrado sob pressão reduzida para originar 0,62 g do produto esperado. 67
Etapa 1.8: Composto N2 5: 4-[3-(3,4-Dimetoxibenzil)-6-hidroxi-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-1(2H)-il]piperidina-l-carbaldeído
Irradiam-se sob um campo de micro-ondas durante 2h00 a 80 °C uma mistura de 0,618 g de 4-[6-(benziloxi)-3-(3,4-dimetoxibenzil)-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l(2H)-il]piperidina-l-carbaldeído obtido na Etapa 1.7, 0,44 g de formato de amónio e 0,124 g de Pd/C (10%) em 10 mL de EtOH previamente purgado com azoto. Filtra-se, evapora-se o filtrado sob pressão reduzida para originar 0,513 g do produto esperado. 68
Etapa 1.9: Composto Na 6 {[3-(3,4-Dimetoxibenzil)-1-(l-formilpiperidin-4-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetra-hidroquinazolin-6-il]oxijacetonitrilo
Agitam-se à t.a. durante 15 min 0,17 g de 4-- [3-(3,4-dimetoxibenzil)-6-hidroxi-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-1(2H)-il]piperidina-l-carbaldeído obtido na Etapa 1.8, 0,25 g de Cs2C03 em 3 mL de DMF. Adicionam-se 0,056 g de bromoacetonitrilo e irradia-se, em seguida, a mistura de reacção sob um campo de micro-ondas durante 15 min a 100 °C. Filtra-se, evapora-se sob pressão reduzida. Submete-se o resíduo a cromatografia em sílica gel eluindo com uma mistura MeOH/DCM (1/99, v/v) até (4/96, v/v) para originar 0,112 g do produto esperado. 69 EXEMPLO 2: Composto N2 3
Preparação de {[1-(l-acetilpiperidin-4-il)-3-(3,4-dimetoxibenzil)-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinazolin-6-il] oxi}acetonitrilo
Etapa 2.1: 1-(l-Acetilpiperidin-4-il)-6-(benziloxi)-3-(3,4-dimetoxibenzil)quinazo)ina-2,4(1H,3H)-diona
Adicionam-se 0,14 g de cloreto de acetilo a uma mistura de 0,6 g 6-(benziloxi)-3-(3,4-dimetoxibenzil)-l-piperidin-4-ilquinazolina-2,4(1H,3H)-diona obtida de acordo com a Etapa 1.6, 0,24 g de NEt3 em 10 mL de DCM arrrefecido a 0 °C. Agita-se à 70 t.a. durante toda a noite. Lava-se 2 vezes com uma solução saturada de NH4C1, filtra-se, depois evapora-se o filtrado sob pressão reduzida para originar 0,64 g do produto esperado.
Etapa 2.2: Composto Nfi 2 1-(l-Acetilpiperidin-4-il)-3-(3,4-dimetoxibenzil)-6-hidroxiquinazolina-2,4(1H,3H)-diona
Irradiam-se sob um campo de micro-ondas durante 2h00 a 80 °C uma mistura de 0,64 g 1-(l-Acetilpiperidin-4-il)-6- (benziloxi)-3-(3,4-dimetoxibenzil)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona obtida na etapa 2.1, 0,44 g de formato de amónio e 0,125 g de
Pd/C (10%) em 10 mL de EtOH previamente purgado com azoto. Filtra-se, evapora-se o filtrado sob pressão reduzida para originar 0,48 g do produto esperado. 71
Etapa 2.3: Composto Na 3 {[1-(l-Acetilpiperidin-4-il)-3-(3,4-dimetoxibenzil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetra-hidroquinazolin-6-il]oxi}acetonitrilo
Agitam-se à t.a. durante 15 min 0,12 g de 1-(1-acetilpiperidin-4-il)-3-(3,4-dimetoxibenzil)-6-hidroxiquinazolina-2,4(1H,3H)-diona obtida na etapa 2.2, 0,172 g
Cs2C03 em 3 mL de DMF. Adicionam-se 0, 038 g de bromoacetonitrilo e irradia-se, em seguida, a mistura de reacção sob um campo de micro-ondas durante 15 min a 100 °C. Filtra-se, evapora-se o filtrado sob pressão reduzida. Submete-se o resíduo a cromatografia em silica gel eluindo com uma mistura MeOH/DCM (1/99, v/v) até (4/96, v/v) para originar 0,094 g do produto esperado. 72 EXEMPLO 3: Composto Ns 34 Síntese de 4—[3-(4-clorobenzil)-6-(2,2-difluoroetoxi)-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l(2H) -il]piperidina-l-carbaldeído
Etapa 3.1: 5-(2,2-Difluoroetoxi)-2-nitrobenzoato de metilo
Adicionam-se 8,53 g de 2,2-difluoroetanol a uma solução de 17,31 g de 5-fluoro-2-nitrobenzoato de metilo, 9,64 g de NEt3, 32,71 g de 2,8,9-triisobutil-2,5,8,9-tetra-aza-l- fosfabiciclo[3.3.3]undecano em 250 mL de THF anidro. Agita-se durante 30 min à t.a. Evapora-se o solvente sob pressão reduzida. Adiciona-se água e extrai-se com AcOEt. Lava-se com uma solução aquosa de HC1 1 N, com água depois com uma solução saturada de NaCl. Seca-se sobre MgS04, filtra-se, evapora-se o 73 solvente sob pressão reduzida para originar 21 g do produto esperado.
Etapa 3.2: 2-Amino-5-(2,2-difluoroetoxi)benzoato de metilo
Agita-se sob atmosfera de hidrogénio durante 24h00 à t.a. 21 g de 5-(2,2-difluoroetoxi)-2-nitrobenzoato de metilo obtido na etapa 3.1 e 1 g de Pd/C (10%) numa mistura de 300 mL de AcOEt, 50 mL de EtOH e 5 mL de AcOH.
Filtra-se, evapora-se sob pressão reduzida para originar 18,6 g do produto esperado. 74
Etapa 3.3: 4—{[4—(2,2-Difluoroetoxi)-2-(metoxicarbonil)fenil]amino} piperidina-l-carboxilato de 1,1-dimetiletilo
HSQ
F
O
Aquece-se a 90 °C durante 10 min uma mistura de 4 g 2-amino-5-(2,2-difluoroetoxi)benzoato de metilo, 6,88 g de 4-oxopiperidina-l-carboxilato de 1,1-dimetiletilo obtido na etapa 3.2 em 15 mL de AcOH. Deixa-se arrefecer à t.a. e adicionam-se 7,3 g de NaBH(OAc)3. Deixa-se agitar durante 12h00 à t.a. Extrai-se com AcOEt, lava-se com uma solução saturada de K2C03, depois com água. Seca-se sobre MgS04, filtra-se, evapora-se sob pressão reduzida para originar 6,63 g do produto esperado. 75
Etapa 3.4: 4-{Carbamoil[4-(2,2-difluoroetoxi)—2—(metoxicarbonil)-fenil]amino}piperidina-l-carboxilato de 1,1-dimetiletilo
Adicionam-se 1,95 g do isocianato de potássio em solução em 4 mL de água a uma solução de 6,63 g 4-{ [4-(2,2-difluoroetoxi) -2-(metoxicarbonil)fenil]amino}piperidina-l-carboxilato de 1,1-dimetiletilo obtido na etapa 3.3 em 40 mL de AcOH. Agita-se durante 12h00 à t.a. Extrai-se com AcOEt, lava-se com uma solução saturada de K2C03, depois com água. Seca-se sobre MgS04, filtra-se, evapora-se sob pressão reduzida para originar 6,95 g do produto esperado. 76
Etapa 3.5: 4-[6-(2,2-Difluoroetoxi)-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-1(2H) -il]piperidina-l-carboxilato de 1,1-dimetiletilo
Irradiam-se sob um campo de micro-ondas durante 30 min a 130 °C, 2,5 g de 4-{carbamoil[4-(2,2-difluoroetoxi)-2- (metoxicarbonil)fenil]amino}piperidina-l-carboxilato de 1,1-dimetiletilo obtido na etapa 3.4 em solução numa mistura de 10 mL de dioxano e de 5 mL de uma solução aquosa de NaOH 1 N Extrai-se com AcOEt, neutraliza-se com uma solução aquosa de HC1 1 N, lava-se com água, seca-se sobre MgS04, filtra-se, evapora-se sob pressão reduzida. O resíduo obtido é triturado numa mistura AcOEt/pentano para originar o produto esperado. A mesma reacção é reproduzida com outros 2 lotes de 2,5 g de 4-{carbamoil[4-(2,2-difluoroetoxi)-2-(metoxicarbonil)fenil]amino}piperidina-l-carboxilato de 1,1-dimetiletilo obtido na etapa 3.4 para originar um total de 5,63 g do produto esperado. 77
Etapa 3.6: 6-(2,2-Difluoroetoxi)-l-piperidin-4-ilquinazolina-2,4 (1 Hr 3H) -diona
Agita-se durante 2h00 à t.a. uma solução de 5,63 g 4-[6-(2,2-difluoroetoxi)-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l(2H)-il]piperidina-l-carboxilato de 1,1-dimetiletilo obtido na etapa 3.5 em 70 mL de ácido fórmico. Evapora-se o solvente sob pressão reduzida para originar 6,13 g do produto esperado sob a forma de sal de ácido fórmico. 78
Etapa 3.7: 4-[6-(2,2-Difluoroetoxi)-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-1(2H) -il]piperidina-l-carbaldeído
Irradiam-se sob um campo de micro-ondas durante lhOO a 140 °C, uma mistura de 6,13 g de 6-(2,2-difluoroetoxi)-1-piperidin-4-ilquinazolina-2,4(1H,3H)-diona obtida na etapa 3.6, 3,12 g de formato de amónio em 28 mL de ACN e 28 mL de dioxano. Verte-se a mistura de reacção em água. Filtra-se, lava-se o precipitado com água depois com éter para originar 4,47 g do produto esperado. 79
Etapa 3.8: Composto Na 34 4-[3-(4-Clorobenzil)-6-(2,2-difluoroetoxi)-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-1(2H)-il]piperidina-l-carbaldeído
F O
Agita-se durante lhOO à t.a. uma mistura de 0,15 g de 4- [6-(2,2-difluoroetoxi)-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l(2H)-il]piperidina-l-carbaldeido obtido na etapa 3.7, 0,096 g de 1-(bromometil)-4-clorobenzeno e 0,3 g de CS2CO3 em 3 mL de DMF. Adiciona-se AcOEt, lava-se com água depois com uma solução saturada de NaCl. Seca-se sobre MgS04, filtra-se, evapora-se sob pressão reduzida. Submete-se o resíduo a cromatografia sobre silica gel eluindo em AcOEt para originar 0,116 g do produto esperado. 80
Exemplo 4: Composto Na 49 Síntese 4-{3-[3-(ciclopentiloxi)-4-metoxibenzil]-6-(2,2-difluoroetoxi)-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l(2H)-il}piperidina-l-carbaldeído
F
O
Adicionam-se 0,172 g de DIAD a uma solução de 0,15 g de 4- [6-(2,2-difluoroetoxi)-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l(2H) -il]piperidina-l-carbaldeido obtido na etapa 3.7, 0,142 g de [4-(ciclopentiloxi)-3-metoxifenil]metanol e 0,223 g de PPh3 em 3 mL de THF anidro. Agita-se durante 12h00 à t.a. depois lhOO a 60 °C. Evapora-se sob pressão reduzida e purifica-se o resíduo sobre sílica gel eluindo com AcOEt para originar 0,083 g do produto esperado. 81 EXEMPLO 5: Composto Na 20 Síntese de N-{[3-(3,4-dimetoxibenzil)-1-(1-formilpiperidin-4-il)-2, 4-dioxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinazolin-6-il]metil}acetamida
Etapa 5.1: 2-Amino-5-({[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]amino}metil)-benzoato de metilo
Irradia-se sob um campo de micro-ondas durante 5 min a 120 °C uma mistura de 0,273 g de 5-{[(terc-butoxicarbonil)amino]metil}-2-nitrobenzoato de metilo, 0,166 g de formato de amónio e 0,094 g de Pd/C (10%) em 10 mL de EtOH previamente purgado com azoto. Filtra-se, evapora-se o filtrado sob pressão reduzida. Submete-se o resíduo a cromatografia em sílica gel eluindo com uma mistura 82
AcOEt/Heptano (5/95, v/v) até (30/70, v/v) para originar 0,2 g do produto esperado.
Etapa 5.2: 4-{[4-({[(1,1-Dimetiletoxi)carbonil]aminojmetil)-2-(metoxicarbonil)fenil]amino}piperidina-l-carboxilato de benzilo
O
Adiciona-se, gota a gota, à t.a. uma solução de 1,66 g de 4-oxopiperidina-l-carboxilato de benzilo e de 1 g de 2-amino-5-({[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]amino}metil)benzoato de metilo obtido na etapa 5.1 em 2 0 mL de DCM a uma suspensão de 2,04 g NaBH(OAc)3 numa mistura de 20 mL de DCM e 0,41 mL de AcOH. Agita-se durante 15h00 à t.a., depois adicionam-se 2,04 g de NaBH (OAc) 3. Depois de 6h00 da agitação, adiciona-se 1,66 g de 4-oxopiperidina-l-carboxilato de benzilo e agita-se durante 48h00 à t.a. Adiciona-se uma solução saturada de NaHC03, extrai-se com DCM. A fase orgânica é lavada com uma solução saturada de NaHC03, 2 vezes com uma solução saturada de NH4C1. Seca-se sobre Na2S04, filtra-se, evapora-se o filtrado sob pressão reduzida. Submete-se o resíduo a cromatografia em sílica gel eluindo com 83 uma mistura AcOEt/Heptano (5/95, v/v) até (40/60, v/v) para originar 1,6 g do produto esperado.
Etapa 5.3: 4-{[4—({[(1,1-Dimetiletoxi)carbonil]aminojmetil)-2-(metoxicarbonil)fenil](etoxicarbonil)aminojpiperidina-1-carboxilato de benzilo
Adicionam-se 2,08 g de DIEA, depois 1,745 g de cloroformato de etilo a uma solução de 1,6 g de 4-{ [ 4 —({ [(1,1-Dimetiletoxi)carbonil]amino}meti1-2-(metoxicarbonil)fenil]amino}piperidina-l-carboxilato de benzilo obtido na etapa 5.2 em 11 mL de DCM. Agita-se à t.a. durante 4 dias. Evapora-se sob pressão reduzida. Retoma-se o resíduo em 10 mL de piridina (10 mL) e adicionam-se 0,7 g de cloroformato de etilo. Agita-se durante 4h00 à t.a. Evapora-se sob pressão reduzida. Submete-se o resíduo a cromatografia em sílica gel eluindo com uma mistura AcOEt/Heptano (10/90, v/v) até (30/70, v/v) para originar 0,875 g do produto esperado. 84
Etapa 5.4: 4-[3-(3,4-Dimetoxibenzil)-6-({[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]amino }metil)-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-1(2H) -il]-piperidina-l-carboxilato de benzilo
'3 '3
Agita-se durante 15h00 à t.a. uma mistura de 0,165 g de 4-{ [4 —({ [(1, 1-Dimetiletoxi)carbonil]amino jmetil)-2-(metoxicarbonil)fenil](etoxicarbonil)aminojpiperidina-1-carboxilato de benzilo obtido na etapa 5.3, 0,028 g de LiOH em 5 mL de THF/H20 (70/30). Irradia-se, em seguida, sob um campo de micro-ondas durante lhOO a 100 °C. Filtra-se e evapora-se o filtrado sob pressão reduzida. Retoma-se o resíduo em 5 mL de DMF. Adicionam-se 0,108 g de DIEA e agita-se durante 10 min à t.a. Adicionam-se 0,159 g de HBTU e agita-se durante 30 min à t.a. Adiciona-se, em seguida, 0,061 g de veratrilamina e agita- se durante 1 hOO à t.a. Adicionam-se 0,5 mL de DBU e agita-se
durante 48h00 à t.a. Evapora-se sob pressão reduzida, retoma-se o resíduo em AcOEt. Lava-se 3 vezes com uma solução saturada de NH4C1 e 2 vezes com água. Seca-se sobre Na2S04, filtra-se, evapora-se o filtrado sob pressão reduzida. Submete-se o resíduo a cromatografia em sílica gel eluindo com uma mistura AcOEt/DCM 85 (10/90, v/v) até (20/80, ν/ν) para originar 0,104 g do produto esperado.
Etapa 5.5: 4-[6-(Aminometil)-3-(3,4-dimetoxibenzil)-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-1(2H) -il]piperidina-l-carboxilato de benzilo
O ch3
Agita-se durante 2h00 à t.a. uma solução de 0,102 g de 4-[3-(3,4-Dimetoxibenzil)-6-({[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]amino} metil)-2,4-dioxo-3,4-di-hidroguinazolin-l(2H)-il]piperidina-l-carboxilato de benzilo obtido na etapa 5.4 e 0,5 mL de TFA em 9,5 mL de DCM. Adiciona-se uma solução saturada de NaHCC>3. Seca-se a fase orgânica em Na2SC>4, filtra-se, evapora-se o filtrado sob pressão reduzida para originar 0,09 g do produto esperado. 86
Etapa 5.6: 4—{6—[(Acetilamino)metil]-3-(3,4-dimetoxibenzil)-2, 4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l(2H) -il}piperidina-l-carboxilato de benzilo
Adicionam-se 0,049 g de anidrido acético a uma solução de 0,09 g de 4-[6-(aminometil)-3-(3,4-dimetoxibenzil)-2, 4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l(2H)— i1]piperidina-l-carboxilato de benzilo obtido na etapa 5.5, 0,09 mL de NEt3 em 3 mL de DCM e agita-se durante lhOO à t.a. Adiciona-se DCM e lava-se com uma solução saturada de NH4C1, depois com uma solução HC1 1 N, NaOH 2 N, depois com água. Seca-se a fase orgânica em Na2S04, filtra-se, evapora-se o filtrado sob pressão reduzida para originar 0,104 g do produto esperado. 87
Etapa 5.7: N-{[3-(3, 4-Dimetoxibenzil)-2,4-dioxo-l-piperidin-4-il-1,2,3,4-tetra-hidroquinazolin-6-il]metil}acetamida
H
Irradia-se sob um campo de micro-ondas durante 30 min a 80 °C uma mistura de 0,1 g de 4-{6-[(acetilamino)metil]-3-(3,4-dimetoxibenzil)-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l(2H)-il}piperidina-l-carboxilato de benzilo obtido na etapa 5.6, 0,016 g de formato de amónio e 0,018 g de Pd/C (10%) em 2 mL de EtOH previamente purgado com azoto. Filtra-se, evapora-se o filtrado sob pressão reduzida para originar 0,077 g do produto esperado.
Etapa 5.8: Composto N2 20 N-{[3-(3,4-Dimetoxibenzil)-1-(l-formilpiperidin-4-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetra-hidroquinazolin-6-il]metil}acetamida
Irradia-se sob um campo de micro-ondas durante lhOO com 140 °C uma mistura de 0,070 g de N-{[3-(3,4-dimetoxibenzil)-2,4-dioxo-l-piperidin-4-il-l,2,3,4-tetra-hidroquinazolin-6-il]metil}acetamida obtida na etapa 5.7, 0,028 g de formato de amónio em 2 mL de ACN. Filtra-se, evapora-se o filtrado sob pressão reduzida. Submete-se o resíduo a cromatografia em sílica gel eluindo com uma mistura MeOH/DCM (0,5/99,5, v/v) até (7/93, v/v) para originar 0,035 g do produto esperado. A tabela seguinte ilustra as estruturas químicas e as propriedades físicas de compostos correspondentes à fórmula geral (I) de acordo com a invenção, assim como alguns seus intermediários (nomeadamente os compostos 32, 55, 120 e 257) 89
90 (continuação)
91 (continuação)
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94 (continuação)
95 (continuação)
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100 (continuação)
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103 (continuação)
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118 (continuação)
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120 (continuação)
121 (continuação)
122 (continuação)
123 (continuação)
124 (continuação)
Composto N° ESTRUTURA NOMENCLATURA RMN ou MASSA 60 r-N^'0H V Br n 0 6-bromo-3-(3,4-dimetoxibenzil)-l-[l-(hidroxiacetil)piperidin-3-il]quinazolina-2,4(1H,3H)-diona LCMS m/z [MH]+ 532 61 ç/ Λν-ΝγΟ f^Y0'' ΒγΛΑτν^ΑΛ0 0 1 l-(l-acetilpiperidin-3-il)-6-bromo-3-(3,4— dimetoxibenzil)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona LCMS m/z [MH]+ 516 62 o ÇN^-On cçeoc o ' 3-(3,4-dimetoxibenzil)-1-[1-(hidroxiacetil)piperidin-3-il]quinazolina-2,4(1H,3H)-diona LCMS m/z [MH]+ 454 63 / o o- . fí Cht° 1_ CQ 6-bromo-3-(3,4-dimetoxibenzil)-l-[piperidin-3-il]quinazolina-2,4(1H,3H)-diona LCMS m/z [MH]+ 474 64 S- h f"^rNr° rr°^ or n-^A^ n^AJí-0 ' o 1 N-{[l-(l-acetilpirrolidin-3-il)-3-(3,4-dimetoxibenzil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetra-hidroquinazolin-6-il]metil}acetamida LCMS m/z [MH]+ 495 65 ç/H o 1 3-[6-bromo-3-(3,4— dimetoxibenzil)-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-1(2H)-il]piperidina-l-carbaldeído LCMS m/z [MH]+ 502 125 (continuação)
Composto N° ESTRUTURA NOMENCLATURA RMN ou MASSA 66 çA iprNr° ο 1 6-bromo-l-[1- (ciclopropilcarbonil)piperidin-3-il]-3-(3,4- dimetoxibenzil)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona LCMS m/z [MH]+ 542 67 ο η ΛγΝγΟ 0 1 1-{1- [(benziloxi)acetil)piperidin-3-il}-6-bromo-3-(3,4— dimetoxibenzil)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona LCMS m/z [MH]+ 622 68 V ^ϊγΝγΟ rí^Y0·- f^qÍ^y n^AJLq ο 1-{1- [(benziloxi)acetil]piperidin-3-il}-3-(3,4-dimetoxibenzil)-6-[2-fluoro-1- (fluorometil)etoxi]quinazolina-2,4(1H,3H)-diona LCMS m/z [MH]+ 638 69 ο ÇnAh F'*. ι^ΐγΝγΟ yíX^O^. F^0^Y nJJIq O 3-[3-(3,4-dimetoxibenzil)-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-1(2H)-il]piperidina-l-carbaldeído LCMS m/z [MH]+ 518 70 O ÇnA.oh F. YwN-^.0 γγΟΝ fJ.0XX/CCK0 o 1 3-(3,4-dimetoxibenzil)-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-l-[1- (hidroxiacetil)piperidin-3-il]quinazolina-2,4(1H,3H)-diona LCMS m/z [MH]+ 548 71 o ÇnAh /ΐγΝγΟ ^γ°. h Ov^· qΑΑγ n *A^A- q o 1 3-[3-(3,4-dimetoxibenril)-6-(2-hidroxietoxi)-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-1(2H)-il]piperidina-l-carbaldeído LCMS m/z [MH]+ 484 126 (continuação)
Composto N° ESTRUTURA NOMENCLATURA RMN ou MASSA 72 ΗγΟ 0 fYNT° ητ°" Η0^0ΑΑγ o 1 4-[3-(3,4-dimetoxibenzil)-6-(2-hidroxietoxi)-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-1(2H)-il]piperidina-l-carbaldeído LCMS m/z [MH]+484 73 T| A Âo A -O o / 1- [1- (ciclopropilcarbonil)piperidin-3—il]—3—(3,4-dimetoxibenzil)-6-[2-fluoro-1- (fluorometil)etoxi]quinazolina-2,4(1H,3H)-diona LCMS m/z [MH]+ 558 74 ΗγΟ Q F-, /ΐγΝγΟ AY01 O 4-[3-(3,4-diclorobenzil)-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-1(2H)-il]piperidina-l-carbaldeído LCMS m/z [MH]+ 526 75 / o o— O o > iA w Ά O A LL 3-(3,4-dimetoxibenzil)-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-l-piperidin-3-ilquinazolina-2,4(1H,3H)-diona LCMS m/z [MH]+ 490 76 ΗγΟ Φ Ί rrNY°A FA-οΑΑγΝ-Α^Ν 0 4-{3-[(6-cloropiridin-3-il)metil]-6-[2-fluoro-l-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l(2H)-il}piperidina-l-carbaldeído LCMS m/z [MH]+ 493 77 % Q h rrNT° ηΛ ΟγΝΑΑγΝΑΑο 1 (¾ V N-{[3-(3,4-dimetoxibenzil)-1-(1-formilpirrolidin-3-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetra-hidroquinazolin-6-il]metil}acetamida LCMS m/z [MH]+ 481 127 (continuação)
Composto N° ESTRUTURA NOMENCLATURA RMN ou MASSA 78 ΗγΟ 9 F fvNT°rr°-0 4-[3-(3-cloro-4-metoxibenzil)-6-[2-fluoro-l-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-1(2H)-il]piperidina-l-carbaldeído LCMS m/z [MH]+ 522 79 ΗγΟ 0 0 T 4-[3-(3,4-dimetoxibenzil)-6-(2-fluoroetoxi)-2,4-dioxo-3, 4-di-hidroquinazolin-1(2H) -il]piperidina-l-carbaldeido LCMS m/z [MH]+ 486 80 H 9 xtir.cc o 1 6-bromo-3-(3,4-dimetoxibenzil)-1-[pirrolidin-3-il]quinazolina-2,4(1H,3H)-diona LCMS m/z [MH]+ 460 81 S-< 9 χ-Ύ0·~ *ΑΛΑ> o 1 6-bromo-l-[1- (ciclopropilcarbonil)pirrolidin-3-il]-3-(3,4- dimetoxibenzil)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona LCMS m/z [MH]+ 528 82 8- 9 BrOXoÇ o T l-(l-acetilpirrolidin-3-il)-6-bromo-3-(3,4— dimetoxibenzil)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona LCMS m/z [MH]+ 502 83 % ίί^ν-ΝγΟ f^y0·' o T 3-[6-bromo-3-(3,4— dimetoxibenzil)-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-1(2H)-il]pirrolidina-l-carbaldeído LCMS m/z [MH]+ 488 128 (continuação)
Composto N° ESTRUTURA NOMENCLATURA RMN ou MASSA 84 o-Q=-Q ?-í Αξ b “ -o o / 1- [1- (ciclopropilcarbonil)piperidin-3 — il]—3—(3,4-dimetoxibenzil)-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinazolina-6-carbonitrilo LCMS m/z [MH]+ 489 85 H o 3-(3,4-dimetoxibenzil)-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-l-pirrolidin-3-ilquinazolina-2,4(1H,3H)-diona LCMS m/z [MH]+ 476 86 ç^jA^OH rsr ο T 3-(3,4-dimetoxibenzil)-1-[1-(hidroxiacetil)piperidin-3-il]-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinazolina-6-carbonitrilo LCMS m/z [MH]+ 479 87 ç* CíNr° ΓΤ0' ΝΑΑγΝΆ1? 1- [1- (ciclopropilcarbonil)pirrolidin-3 —il]—3—(3,4-dimetoxibenzil) -2,4-dioxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinazolina-6-carbonitrilo LCMS m/z [MH]+ 475 88 A°>, (p O JOÇCjOC 0 1 l-{ 1- [(benziloxi)acetil]pirrolidin-3-il}-6-bromo-3-(3,4— dimetoxibenzil)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona LCMS m/z [MH]+ 608 89 °γΗ Q F-. /^γΝγΟ ^CX. Ρ^οΛΑ^Ν^ΛΛο-γΝΗ, Ο 0 2-[5-({6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]—1—(1— formilpiperidin-4-il)-2,4-dioxo-1,4-di-hidroquinazolin-3(2H)-il}metil)-2-metoxifenoxi]acetamida LCMS m/z [MH]+ 561 129 (continuação)
Composto N° ESTRUTURA NOMENCLATURA RMN ou MASSA 90 ΟγΗ 0 ΡΊ ΓΤΝΤ° ηΛ ο 4-{6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-3-(3-hidroxi-4-metoxibenzil) -2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-1(2H)-il}piperidina-l-carbaldeído LCMS m/z [MH]+ 504 91 ΗγΟ φ 0 4-[3-(3,4-dimetoxibenzil)-6-etoxi-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-1(2H)-il]piperidina-l-carbaldeído LCMS m/z [MH]+ 468 92 “Π y Κ 1 -ο ο / 1-[ 1- (ciclopropilcarbonil)pirrolidin -3-il]-3-(3,4-dimetoxibenzil)-6-[2-fluoro-1- (fluorometil)etoxi]quinazolina-2,4(1H,3H)-diona LCMS m/z [MH]+ 544 93 ç Ο F. Λ ,Ν. -Ο Λ .Ο. ο 1-{1- [(benziloxi)acetil]pirrolidin-3-il}-3-(3,4-dimetoxibenzil)-6-[2-fluoro-1- (fluorometil)etoxi]quinazolina-2,4(1H,3H)-diona LCMS m/z [MH]+ 624 94 0 h» YYOjOC 0 1 3-[3-(3,4-dimetoxibenzil)-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi ] -2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-1(2H)-il]pirrolidina-l-carbaldeído LCMS m/z [MH]+ 504 95 °κ<] ςϋ η 3ίΥΝΤ0 ΚΥ0" ΟγΝΥ-ΥγΝΥΥίρ 1 ο τ N-({1-[1— (ciclopropilcarbonil)pirrolidin-3 — il]—3—(3,4-dimetoxibenzil)-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinazolin-6-ilJmetil)acetamida LCMS m/z [MH]+ 521 130 (continuação)
Composto N° ESTRUTURA NOMENCLATURA RMN ou MASSA 96 / o o- si fí Q LL 3-(3,4-dimetoxibenzil)-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-l-[1- (hidroxiacetil)pirrolidin-3-il]quinazolina-2,4(lH,3H)-diona LCMS m/z [M+Na]+ 534 97 / o o-0 h>^: O 4-[5,7-dicloro-3-(3,4-dimetoxibenzil)-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-1(2H)-il]piperidina-l-carbaldeído LCMS m/z [MH]+ 492 98 h rrvnr0' 3-{6-[(acetilamino)metil]-3-(3,4-dimetoxibenzil)-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l(2H)-il}piperidina-l-carboxilato de 1,1-dimetiletilo LCMS m/z [M+Na]+ 589 99 o o- * # &íf xz o N-{[3-(3,4-dimetoxibenzil)-1-(1-formilpiperidin-3-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetra-hidroquinazolin-6-il]metil}acetamida LCMS m/z [MH]+ 495 100 d o- ^ o? xz ^— o N-{[1-(1-acetilpiperidin-3-il)-3-(3,4-dimetoxibenzil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetra-hidroquinazolin-6-il]metil}acetamida LCMS m/z [MH]+ 509 101 ÇN^V Η ΓτΝ^°ΓΤ°^ oT nA>y n^KXç 1 d Y N—({1—[1— (ciclopropilcarbonil)piperidin-3-il]-3-(3,4-dimetoxibenzil)-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinazolin-6-il}metil)acetamida LCMS m/z [MH]+ 535 131 (continuação)
Composto N° ESTRUTURA NOMENCLATURA RMN ou MASSA 102 ΗγΟ 0 UyíjOCo O 1 4- [7-cloro-3-(3,4-dimetoxibenzil)-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-1(2H)-il]piperidina-l-carbaldeído LCMS m/z [MH]+ 458 103 O o J $ IZ N- ( {3-(3,4-dimetoxibenzil)-1- [ 1-(hidroxiacetil)piperidin-3-il]-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinazolin-6-il}metil)acetamida LCMS m/z [MH]+ 525 104 S_0H xxyxc ΝΓ Q V 3-(3,4-dimetoxibenzil)-1- [ 1-(hidroxiacetil)pirrolidin-3-il]-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinazolina-6-carbonitrilo LCMS m/z [MH]+ 465 105 CD °à<Y Ó s -o o / 6-bromo-3-(3,4-dimetoxibenzil) -l-[l-(hidroxiacetil)pirrolidin-3-il]quinazolina-2,4(1H,3H)-diona LCMS m/z [MH]+ 518 106 "«o <? " ^ τΝ^ ^ 'o o “ 3-[3-(3,4-dimetoxibenzil)-6-metil-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-1(2H) -il]pirrolidina-l-carbaldeido LCMS m/z [MH]+ 424 107 d o õ JrMo 3 N-{[3-(3,4-dimetoxibenzil)-1-(1-formilpirrolidin-3-il)-2, 4-dioxo-1,2,3,4-tetra-hidroquinazolin-6-il]metil}formamida LCMS m/z [MH]+ 467 132 (continuação)
Composto N° ESTRUTURA NOMENCLATURA RMN ou MASSA 108 HyD Φ 0 b ΓτΝτ0 rr " 0 4-{6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-3-(3-fluoro-4-metoxibenzil)-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-1(2H)-il}piperidina-1-carbaldeido LCMS m/z [MH]+ 506 109 / o o- S K>Ç° o b 4-(6-(benziloxi)-3-(3,4-dimetoxibenzil)-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-1(2H)-il]piperidina-l-carbaldeído LCMS m/z [MH]+ 530 110 0Y°Y N 1 cn^j£oç 3-[6-(benziloxi)-3-(3,4-dimetoxibenzil)-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-1(2H)-il]azetidina-l-carboxilato de 1,1-dimetiletilo LCMS m/z [MH]+ 574 111 H^O 0 ΛΟΧΟζ' ο ' 4-[6-(difluorometoxi)-3-(3, 4-dimetoxibenzil)-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-1(2H)-il]piperidina-l-carbaldeído LCMS m/z [MH]+ 490 112 ΗγΟ b γίγχα: 0 1 4 - [3-(3,4-dimetoxibenzil)-6-(1-metiletoxi)-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-1(2H)-il]piperidina-l-carbaldeído LCMS m/z [MH]+ 482 113 °Υ°Ί< $ Fb0o;í!a°; ο 3-[3-(3,4-dimetoxibenzil)-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-1(2H)-il]azetidina-l-carboxilato de 1,1-dimetiletilo LCMS m/z [MH]+ 562 133 (continuação)
Composto N° ESTRUTURA NOMENCLATURA RMN ou MASSA 114 ΗγΟ 9 o 4-{6-[2-fIuoro-l-(fluorometil)etoxi]-3-[4-metoxi-3-(1-metiletoxi)benzi1 ] -2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-1(2H)-il}piperidina-l-carbaldeido LCMS m/z [MH]+ 546 115 ΟγΟγ^ rrNr° yy0^ 0 3-[3-(3,4-dimetoxibenzil)-6-hidroxi-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-1(2H)-il]azetidina-l-carboxilato de 1,1-dimetiletilo LCMS m/z [MH]+ 484 116 ΟγΗ 9 o 1 4-{6- [2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-3-(3-metoxibenzil)-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-1(2H)-il}piperidina-1-carbaldeido LCMS m/z [MH]+ 488 117 ΗγΟ 9 CP, YYfN-àcF, 0 4-{3-[3,5- bis (trifluorometil)benzil]-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-1(2H) -il}piperidina-1-carbaldeido LCMS m/z [M]+ 564 118 ΗγΟ 9 0 4-[3-(3-etoxibenzil)-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi] -2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-1(2H)-il]piperidina-l-carbaldeído LCMS m/z [MH]+ 502 119 r° 9 XÇÚX 0 1 4-[3-(3,4-dimetoxibenzil) -6-hidroxi-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-1(2H) -il]piperidina-l-carbaldeído 440 134 (continuação)
Composto N° ESTRUTURA NOMENCLATURA RMN ou MASSA 120 / \ o o O b 3-({4-(benziloxi)-2-[(3,4-dimetoxibenzil)carbamoil]fenil}-amino)azetidina-l-carboxilato de 1,1-dimetiletilo 548 121 r° Q ^XçcaiO 0 4-{3-[3-cloro-4-(ciclopentiloxi)benzil]-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-1(2H)-il}piperidina-1-carbaldeido 576 122 °u^yK„ 'í LL O ^ -LL 4-{6-[2-fluoro-1- (fluorometil)etoxi]-3-(3-fluoro-4-metilbenzil)-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-1(2H)-il}piperidina-1-carbaldeido 490 123 r° Ç' , 2:ο;τ:λ, F 0 4-[3-(3,5-difluorobenzil)-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-1(2H)-il]piperidina-l-carbaldeído 494 124 TI K -δκ>Λ < ° o o $ o 4-{3-[3-cloro-4-(2-ne toxietoxi)benzil]-6-[2-fluoro-L-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-5ϊ,4-di-hidroquinazolin-l(2H)-LI}piperidina-1-carbaldeido 566 125 r° Ç1 *xcçax 0 4-{3-[(2-cloropiridin-4-il)metil]-6-[2-fluoro-l-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l(2H)-il}piperidina-1-carbaldeido 493 135 (continuação)
136 (continuação)
Composto N° ESTRUTURA NOMENCLATURA RMN ou MASSA 132 r° Q 0 Cv 4-[3-(2,3-dimetoxibenzil)-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-1(2H) -il]piperidina-l-carbaldeído 518 133 r° 0 4-{6-[2-fluoro-1- (fluorometil)etoxi]-3-(4-metoxi-3-metilbenzil)-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-1(2H)-il}piperidina-l-carbaldeído 502 134 f 3 , ^oçocrt· F 0 4-{6-[2-fluoro-1- (fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3-[4-(trifluorometil)benzil]-3,4-di-hidroquinazolin-1(2H)-il}piperidina-l-carbaldeído 526 135 r° Ç xixtxxx) F 0 4-{6- [2-fluoro-1- (fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3-(3-fenoxibenzil)-3,4-di-hidroquinazolin-1(2H)-il}piperidina-l-carbaldeído 550 136 r° F 0 4-{6- [2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-3-[4-(3-fluoropropoxi)benzil)-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l(2H)-il}piperidina-l-carbaldeído 534 137 o 'o-z = V ^cT LL O ^ -LL 4-{6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-3-(4-nitrobenzil)-2,4-dioxo-3, 4-di-hidroquinazolin-l (2H) -il}piperidina-l-carbaldeído 503 137 (continuação)
Composto N° ESTRUTURA NOMENCLATURA RMN ou MASSA 138 r° F 0 0 4-{6-[2-fluoro-1- (fluorometil)etoxi]-3-(3- nitrobenzil)-2,4-dioxo-3, 4-di- hidroquinazolin-1(2H)- il}piperidina-1-carbaldeido 503 139 °r <r> rF rr ny° ηΛ F 0 l-(l-acetilazetidin-3-il)-3-(3,4-dimetoxibenzil)-6-[2-fluoro-1- (fluorometil)etoxi]quinazolina-2,4(1H,3H)-diona 504 140 „0 Φ r γχγτγ 0 o^_ 4-[3-(2,5-dimetoxibenzil)-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-1(2H) -il]piperidina-l-carbaldeído 518 141 r° Ç yyçcct 0 4-{6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-3-(4-metoxibenzil)-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-1(2H) -il}piperidina-1-carbaldeido 488 142 f Ç o ^xxcaj 0 4-{3-[3-(benziloxi)benzil]-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-1(2H)-il}piperidina-1-carbaldeido 564 143 r° Φ jO ,j0€cTm 0 1 4-{3-[4-(benziloxi)-3-metoxibenzil]-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l(2H)-il}piperidina-1-carbaldeido 594 138 (continuação)
139 (continuação)
Composto N° ESTRUTURA NOMENCLATURA RMN ou MASSA 150 °Y^o F O 3-(3,4-dimetoxibenzil)-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-l-[l-(hidroxiacetil)azetidin-3-il]quinazolina-2,4(lH,3H)-diona 520 151 f Ç 1 ^-N JJXfSf F 0 4-({6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]—1—(1— formilpiperidin-4-il)-2,4-dioxo-1,4-di-hidroquinazolin-3(2H)-il}metil)benzonitrilo 483 152 f Ç rrrvn F 0 h F 4-{6-[2-fluoro-1- (fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3-[3- (trifluorometil)benzil]-3, 4-di-hidroquinazolin-1(2H)-il}piperidina-1-carbaldeido 526 153 r° ^xçxc F 0 3-[3-(3,4-dimetoxibenzil)-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-1(2H)-il]azetidina-l-carbaldeído 490 154 <j> ^ .ccçoac F 0 1-{1-[(benziloxi)acetil]-azetidin-3-il}-3-(3,4-dimetoxibenzil)-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]quinazolina-2,4(1H,3H)-diona 610 155 r° Ç j:jX££T 0 4-[3-(4-etoxibenzil)-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-1(2H)-il]piperidina-l-carbaldeído 502 140 (continuação)
Composto N° ESTRUTURA NOMENCLATURA RMN ou MASSA 156 r° ç> rO £CQCÒ F 0 4-{6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3-[3 - (piperidin-l-ilmetil)benzi1 ] -3,4-di-hidroquinazolin-l(2H)-il}piperidina-1-carbaldeido 555 157 ° \ LL O ^ ^-LL 4-{6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-3-[3-(morfolin-4-ilmetil)benzi1]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-1(2H)-il}piperidina-l-carbaldeido 557 158 r° P /XCOXO F 0 4-{6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-3-[4-(morfolin-4-ilmetil)benzi1]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-1(2H)-il}piperidina-l-carbaldeido 557 159 r c°\ P / Xccoò F 0 4-{6- [2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-3-[3-(2-morfolin-4-iletoxi)benzil]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-1(2H)-il}piperidina-l-carbaldeido 587 160 r° P o ^xçtcr° F 0 4-{6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-3-(4-morfolin-4-ilbenzil)-2, 4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l(2H)-il)piperidina-l-carbaldeído 543 161 r^X O—/ \ Lalw tf LL O ^ ^-LL 4-[3-(1-benzofur-6-ilmetil)-6-[2-fluoro-l-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l (2H) -il]piperidina-l-carbaldeído 498 141 (continuação)
Composto N° ESTRUTURA NOMENCLATURA RMN ou MASSA 162 r° Φ fxXÇCOncuv F 0 0 1 4-[4-({6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]—1—(1— formilpiperidin-4-il)-2,4-dioxo-1,4-di-hidroquinazolin-3(2H)-il}metil)benzi1]piperazina-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo 656 163 r° Ç . F1 jfYY A0 0 4-{6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-3-[(6-metoxipiridin-3-il)metil]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-1(2H)-il}piperidina-l-carbaldeído 489 164 r° Ç F1 Α'^ΓΓΥ ρχΛονγΝΑΛα 0 4-{3-[3-cloro-4-(l-metiletoxi)benzil]-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l(2H)-il}piperidina-1-carbaldeido 550 165 r° Φ n, A γγΝγ° γγΆ;Α 0 4- [3- (bifenil-4-ilmetil)-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l (2H) -il]piperidina-l-carbaldeído 534 166 r° Ç1 rF ίΥτ°ηΥ F^oA/yN-^V 0 4-{6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-3-[4-(metilsulfanil)benzil]-2, 4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-1(2H)-il[piperidina-l-carbaldeído 504 167 f φ ΓΛ oCcúoY 0 4-{6- [2-fluoro-1- (fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3-(4-piridin-3-ilbenzil)-3,4-di-hidroquinazolin-l (2H) -il}piperidina-l-carbaldeído 535 142 (continuação)
143 (continuação)
Composto N° ESTRUTURA NOMENCLATURA RMN ou MASSA 174 À - \ σ°ο 3-[3,4-bis(ciclopentiloxi)-benzil]-l-(l-eténilpiperidin-4-il)-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]quinazolina-2,4(1H,3H)-diona 626 175 Q JXt P \ σ° Y 2-[2-(ciclopentiloxi)-5-({6 —[2 — fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-l-(1-formilpiperidin-4-il)-2,4-dioxo-1,4-di-hidroquinazolin-3(2H)-il}metil)fenoxi]acetamida 615 176 r° Ç1 F^0AATrN-JlAfN 0 N-cT 4-{6- [2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]—3—[3—(5— metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzil]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-1(2H)-il}piperidina-1-carbaldeido 540 177 r° Ç o 0 4-{6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-3- [ 4-(metilsulfonil)benzil]-2, 4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-1 (2H)-il}piperidina-l-carbaldeído 536 178 r° Ç1 ^cçccc~ o 1 4-{6-[2-fluoro-1- (fluorometil)etoxi]-3-(3-metoxi-4-propoxibenzil)-2, 4-dioxo-3, 4-di-hidroquinazolin-1(2H)-il}piperidina-1-carbaldeido 546 179 r° •Xcçaxr 0 4-[3-(3-cloro-4-etoxibenzil)-6-[2-fluoro-l-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-1(2H)-il]piperidina-l-carbaldeído 536 144 (continuação)
Composto N° ESTRUTURA NOMENCLATURA RMN ou MASSA 180 oC r° Φ v CÇCCfY 0 4-{3-[4-(1, 1- dimetiletoxi)benzil]-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-1(2H) -il}piperidina-1-carbaldeido 530 181 o LL ç cçoa0A( 0 4-(6-[2-fluoro-1- (fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3-[3 - (trifluorometoxi)benzil]-3,4-di-hidroquinazolin-1(2H)-il}piperidina-1-carbaldeido 542 182 “Π O °*l ç , joxcí 0 4-{6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-3-[3-fluoro-4-(trifluorometil)benzil]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-1(2H)-il}piperidina-l-carbaldeido 544 183 F A σ° Y 2-[2-(ciclopentiloxi)-5-({6 —[2 — fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-l-(1-formilpiperidin-4-il)-2,4-dioxo-1,4-di-hidroquinazolin-3(2H)-ilJmetil)fenoxi]-N-metilacetamida 629 184 F „χχχ ^ % α° V" 2-[2-(ciclopentiloxi)-5-({6 —[2 — fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-l-(1-formilpiperidin-4-il)-2, 4-dioxo-1,4-di-hidroquinazolin-3(2H)-il}metil)fenoxi]-N,N-dimetilacetamida 643 185 r F a α° Y 2-[2-(ciclopentiloxi)-5-({6 —[2 — fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-l-(1-formilpiperidin-4-il)-2,4-dioxo-1,4-di-hidroquinazolin-3(2H)-ilJmetil)fenoxi]-N-metoxi-N-metilacetamida 659 145 (continuação)
Composto N° ESTRUTURA NOMENCLATURA RMN ou MASSA 186 λ 4-{3-[4-(ciclopentiloxi)-3- 586 V etoxibenzil]-6-[2-fluoro-1- TX (fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo- Λ "Q. 3,4-di-hidroquinazolin-l(2H)- σ° ^ il}piperidina-1-carbaldeido 187 4-{3-[3-(ciclobutilmetoxi)-4- 626 Q ( ciclopentiloxi)benzil]-6-[2- A1) fluoro-1-(fluorometil)etoxi ] - Λ °α 2,4-dioxo-3,4-di- Τ'? cr° τ hidroquinazolin-1(2H) - il}piperidina-1-carbaldeido 188 4-{3-[4-(ciclopentiloxi)-3-(1- 600 ç metiletoxi)benzil]-6-[2-fluoro- ΑΧ 1-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo- T "d 3,4-di-hidroquinazolin-l(2H)- αοΛ il}piperidina-1-carbaIdeido 189 d 4-{3-[4-(ciclopentiloxi)-3- 600 Ç1 propoxibenzil]-6-[2-fluoro-1- AX (fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo- Λ °Q 3,4-di-hidroquinazolin-l(2H)- Tt il}piperidina-1-carbaldeido cr í 190 λ 4-{3-[4-(ciclopentiloxi)-3- 558 Ç1 hidroxibenzil]-6-[2-fluoro-1- AX (fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo- d °d 3,4-di-hidroquinazolin-l(2H)- γ-° σ° il}piperidina-1-carbaIdeido 191 d 4-{3-[4-(ciclopentiloxi)-3-(2- 614 Ç metilpropoxi)benzil]-6-[2- AX fluoro-1-(fluorometil)etoxi]- Λ °Òl 2,4-dioxo-3,4-di- F F VS c° V hidroquinazolin-1(2H)- il)piperidina-l-carbaldeído 146 (continuação)
Composto N° ESTRUTURA NOMENCLATURA RMN ou MASSA 192 r° Ç .CCÇCOO F 0 4-[3-(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l(2H)-il]piperidina-l-carbaldeído 502 193 Ll Z-1'- o o— t~S LL 4-{3-[4-(difluorometoxi)-3-metoxibenzil]-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l(2H)-il}piperidina-l-carbaldeído 554 194 °*1 •àXÇÚXr' ° k 4-{3-[4-(difluorometoxi)-3-etoxibenzil]-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l(2H)-il}piperidina-l-carbaldeído 568 195 r° Ç1 /¾¾ F 0 1 4-{6- [2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-3-(4-hidroxi-3-metoxibenzil)-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-1 (2H)-il[piperidina-l-carbaldeído 504 196 r° 9 kWOO F 0 4- [3-(3,4-di-hidro-2H-l, 5-benzodioxépin-7-ilmetil)-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi ] -2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l (2H) -il]piperidina-l-carbaldeído 530 197 r° 9 ^IiXtjoo 0 4-[3-(2,3-di-hidro-l-benzofur-5-ilmetil)-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l(2H)-il]piperidina-l-carbaldeído 500 147 (continuação)
Composto N° ESTRUTURA NOMENCLATURA RMN ou MASSA 198 r° oCxXCÍV 0 F F 4- {6-[2-fluoro-1- (fluorometil)etoxi]-3-[3-fluoro- 5- (trifluorometil)benzi1]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin- 1(2H)-il}piperidina-l-carbaldeido 544 199 r° 9 , ^xcçcco 0 4-(6- [2-fluoro-1- (fluorometil)etoxi1-3-[(1-metil-lH-benzotriazol-5-il)metil]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-1(2H)-il}piperidina-l-carbaldeido 513 200 r° 9 r WF F 0 4-{6-[2-fluoro-1- (fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3-(4-tiofen-3-ilbenzil)-3,4-di-hidroquinazolin-1(2H)-il}piperidina-1-carbaldeido 540 201 <w) \) o ) O ,-\ Z LL O ^ ^-l_L 4-{6- [2-fluoro-1- (fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3- (4-piridin-4-ilbenzil)-3,4-di- hidroquinazolin-1(2H)- il}piperidina-1-carbaldeido 535 202 r° 9 XxXúcro F 0 4-{6-[2-fluoro-1- (fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3-[4-(piperazin-l-ilmetil)benzi1]-3,4-di-hidroquinazolin-l(2H)-il}piperidina-1-carbaldeido 555 203 f 9 0 4-{6-[2-fluoro-1- (fluorometil)etoxi]-3-[(1-metil-lH-indol-6-il)metil]-2, 4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l(2H)-il}piperidina-1-carbaldeido 511 148 (continuação)
Composto N° ESTRUTURA NOMENCLATURA RMN ou MASSA 204 ~n y —o o “Π 4-{3-[3-cloro-4-(difluorometoxi)-5-metoxibenzil]-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l(2H)-il}piperidina-1-carbaldeido 588 205 P 9 Ol„XXXÇu 0 O^F F 4-(3-[2-(difluorometoxi)-3-etoxibenzil]-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l(2H)-il}piperidina-1-carbaldeido 568 206 r° P Ia F 0 1 4-{3-[4-(ciclopropilmetoxi)-3-metoxibenzil]-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l(2H)-il)piperidina-l-carbaldeído 558 207 r° 1 Λ /.ο’Ύσχ F 0 1 2-[4-([6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-1-(1-formilpiperidin-4-il)-2,4-dioxo-1,4-di-hidroquinazolin-3(2H)-ilJmetil)-2-metoxifenoxi]-N-metilacetamida 575 208 f P 0 4-[3-(bifenil-3-ilmetil)-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi ] -2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l (2H) -il]piperidina-l-carbaldeído 534 209 7° P ^cccoar 0 4-{6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]—3 — [3—[(4— metilpiperazin-l-il)metil] benzil}-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l (2H) -il}piperidina-1-carbaldeido 570 149 (continuação)
Composto N° ESTRUTURA NOMENCLATURA RMN ou MASSA 210 f0 Φ axç&v, 0 N==/ 4-{6-[2-fluoro-1- (fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3- [3-(1H-1,2,4-triazol-1- il)benzil]-3,4-di- hidroquinazolin-1(2H)- il}piperidina-1-carbaldeido 525 211 0 o LL 4-{6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]—3—[4—(2— morfolin-4-iletoxi)benzil]-2, 4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-1 (2H)-il}piperidina-l-carbaldeido 587 212 r° ç .J.OXXs 0 4-{6-[2-fluoro-1- (fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3-[4-(lH-pirazol-l-il)benzil]-3,4-di-hidroquinazolin-1(2H)-il}piperidina-1-carbaldeido 524 213 r° Φ /rYVr/^ 0 4-{6-[2-fluoro-1- (fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3- (4-piridin-2-ilbenzil)-3, 4-di- hidroquinazolin-1(2H)- il}piperidina-1-carbaldeido 535 214 o o 4-{6-[2-fluoro-1- (fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3-(3-piperidin-l-ilbenzil)-3, 4-di-hidroquinazolin-1(2H)-il)piperidina-l-carbaldeído 541 215 r° Φ Γ) ^iXr0 F 0 4-{6-[2-fluoro-1- (fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3-(4-tiofen-2-ilbenzil)-3,4-di-hidroquinazolin-1(2H)-il}piperidina-1-carbaldeido 540 150 (continuação)
Composto N° ESTRUTURA NOMENCLATURA RMN ou MASSA 216 o \ O /-k —z LL O ^ ^-LL 4-{6-[2-fluoro-1- (fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3- (quinolin-7-ilmetil)-3,4-di- hidroquinazolin-1(2H)- il}piperidina-1-carbaldeido 509 217 “Π U o O “Π 4-{3-[4-(difluorometoxi)benzi1]-6-[2-fluoro-1- (fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l(2H)-il}piperidina-1-carbaldeido 524 218 °"1 9 ^0£X/JJj 0 4-{6- [2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-3-[(6-metoxinaftalen-2-il)metil]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-1(2H)-il}piperidina-l-carbaldeido 538 219 0 N —j 4-{6- [2-fluoro-1- (fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3-[3-(lH-pirazol-l-il)benzi1]-3,4-di-hidroquinazolin-1(2H)-il}piperidina-1-carbaldeido 524 220 X 9 o k^o 4-{6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-3-(3-morfolin-4-ilbenzil)-2, 4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l(2H)-il}piperidina-1-carbaldeido 543 221 r° 9 7 XXXJXj0 0 4—[3—[4—[2—(dimetilamino) etoxi]benzi1}-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l(2H)-il]piperidina-l-carbaldeído 545 151 (continuação)
Composto N° ESTRUTURA NOMENCLATURA RMN ou MASSA 222 r° Φ sXX^tOu. O s 4-{6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-3-[3-(2-metil-1,3-tiazol-4-il)benzil]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-1(2H)-il}piperidina-1-carbaldeido 555 223 r° 0 4-{3-[4-(lH-benzimidazol-1-il)benzil]-6-[2-fluoro-l-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l(2H)-il}piperidina-1-carbaldeido 574 224 i o o— vj> o \ O i-l —~Z. LL O ^ ^-LL 4-{6-[2-fluoro-1- (fluorometil)etoxi]-3-[3-metoxi-4-(2-metilpropoxi)benzil]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-1 (2H)-il}piperidina-l-carbaldeido 560 225 r° Φ 0 oCCÇCCr0 0 4-{6-[2-fluoro-1- (fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3- ( 4-piperidin-l-ilbenzil)-3, 4-di- hidroquinazolin-l (2H) - il}piperidina-1-carbaldeido 541 226 9 rCCÇCOCQ F 0 1 4-(6-[2-fluoro-1- (fluorometil)etoxi]-3-[3-metoxi- 4-(tetra-hidrofuran-3- iloxi)benzil]-2,4-dioxo-3,4-di- hidroquinazolin-l (2H) - il)piperidina-l-carbaldeído 574 227 r° Φ cr rF rrNr° ry° f^A 0 ΑΑγ 0 4-{3-[4-(4-etilpiperazin-l-il)benzil]-6-[2-fluoro-l-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l(2H)-il}piperidina-1-carbaldeido 570 152 (continuação)
Composto N° ESTRUTURA NOMENCLATURA RMN ou MASSA 228 r° £jcçca>v. F 0 1 \ —/ 4—[3—{4—[(l-benzilpirrolidin-3-il)oxi]-3-metoxibenzil}—6 —[2 — fluoro-1-(fluorometil)etoxi ] -2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-1(2H) -il]piperidina-l-carbaldeído 663 229 r° P μχρχχχτ F 0 1 carbonato de 4-( {6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]—1—(1— formilpiperidin-4-il)-2,4-dioxo-1,4-di-hidroquinazolin-3(2H)-ilJmetil)-2-metoxifenilo e de 1-metiletilo 590 230 P P ^0£ÇCO> 0 4-[3-(1-benzotiofen-5-ilmetil)-6-[2-fluoro-l- (fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l(2H)-il]piperidina-l-carbaldeído 514 231 (Pj H 0 tf LL O ^ ^-LL 4-{6-[2-fluoro-1- (fluorometil)etoxi]-3-[3-metoxi- 4-(pirrolidin-3-iloxi)benzil]- 2,4-dioxo-3,4-di- hidroquinazolin-l (2H) - il}piperidina-l-carbaldeído 573 232 tf° P pipxjocy F 0 1 4-{6-[2-fluoro-1- (fluorometil)etoxi]-3-[3-metoxi-4-(1-metiletoxi)benzil]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-1(2H)-il}piperidina-l-carbaldeído 546 233 -Ço' o o \ / 4-[3-(3,4-dimetoxibenzil)-7-fluoro-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l(2H)-il]piperidina-l-carbaldeído 536 153 (continuação)
Composto N° ESTRUTURA NOMENCLATURA RMN ou MASSA 234 ç F 0 1 4—[3—{4—[(l-acetilpirrolidin-3-il)oxi]-3-metoxibenzil}—6 —[2 — fluoro-1-(fluorometil)etoxi ] -2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-1(2H) -il]piperidina-l-carbaldeído 615 235 t° 9 ^ r^v'Nv-° r^'''rCK-^ 0 4-{3-[3-cloro-4- (ciclopropilmetoxi)benzil]-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-1(2H)-il}piperidina-l-carbaldeído 562 236 r° Ç jj ,χ/χ/χχ^ 0 4-{3-[3-cloro-4-(ciclobutilmetoxi)benzil]-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi ] -2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-1(2H) -il)piperidina-l-carbaldeído 576 237 5 Φ Oucçca*. ° ° Ui 4-{6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-3-[3-(morfolin-4-ilsulfonil)benzil]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-1(2H) -il}piperidina-l-carbaldeído 607 238 n -jjo^ <ΓΛ o o > <; 4-[3-(3,4-dietoxibenzil)-6-(difluorometoxi)-2, 4-dioxo-3, 4-di-hidroquinazolin-1(2H)-il]piperidina-l-carbaldeído 518 239 f° Ç rjy /χχχχι F 0 4-[3-{4-[(4-fluorobenzil)oxi]-3-metoxibenzil}-6-[2-fluoro-l-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3, 4-di-hidroquinazolin-l(2H)-il]piperidina-l-carbaldeído 612 154 (continuação)
Composto N° ESTRUTURA NOMENCLATURA RMN ou MASSA 240 P rjx ρ-^γ·Ν·γ·° F 0 4—[3—{4—[(4-clorobenzil)oxi]-3-metoxibenzil}-6-[2-fluoro-l-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l(2H)-il]piperidina-l-carbaldeído 628 241 r° P Xcçto 0 4-[3-(1,3-benzotiazol-6-ilmetil)-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l(2H)-il]piperidina-l-carbaldeído 515 242 Cl ,QX,CCC F 0 4—[3—{4—[(3-clorobenzil)oxi]-3-metoxibenzil}-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l(2H)-il]piperidina-l-carbaldeído 628 243 °"1 P Ci^tCu o 4-(6-[2-fluoro-1- (fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3-(3-tiofen-3-ilbenzil)-3,4-di-hidroquinazolin-l (2H) -il}piperidina-l-carbaldeído 540 244 r° P ^£££XXT F 0 k 4-[3-(3,4-dietoxibenzil)-6-(2,2-difluoroetoxi)-2,4-dioxo-3, 4-di-hidroquinazolin-l (2H) -il]piperidina-l-carbaldeído 532 245 5 P r 0 1 4 - [ 3 - ( 4-etoxi-3-metoxibenzil)-6-(2-hidroxietoxi)-2, 4-dioxo-3, 4-di-hidroquinazolin-1(2H)-il]piperidina-l-carbaldeído 498 155 (continuação)
Composto N° ESTRUTURA NOMENCLATURA RMN ou MASSA 246 f rBi 0^ V Λ .jCiXTjOi: 0 ' 4-[3-{4-[2-(2,3-di-hidro-lH-indol-l-il)-2-oxoetoxi]-3-metoxibenzil}-6-[2-fluoro-1(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l(2H)-il]piperidina-l-carbaldeído 663 247 ^—o o— í ll 4-[6-(2,2-difluoroetoxi)-3-(4-etoxi-3-metoxibenzil)-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l(2H)-il]piperidina-l-carbaldeído 518 248 Ç1 0L„xxjaxr 0 1 4-{6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-3-(3-metoxi-4-piridin-3-ilbenzil)-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l(2H)-il}piperidina-l-carbaldeído 565 249 ru V r oOcça/·0 0 4-({6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]—1—(1— formilpiperidin-4-il)-2,4-dioxo-1,4-di-hidroquinazolin-3(2H)-ilJmetil)benzoato de metilo 516 250 í fCcçr V 4-[3-{4-[(3,4-diclorobenzil)oxi]-3-metoxibenzil}-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l(2H)-il]piperidina-l-carbaldeído 662 251 o o o \7 ° ) °{f Ll O ^ ^-LL 4-{6-[2-fluoro-1- (fluorometil)etoxi]-3-[3-metoxi-4-(2-oxo-2-piperidin-1-iletoxi)benzil]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-1(2H)-il}piperidina-l-carbaldeído 629 156 (continuação)
Composto N° ESTRUTURA NOMENCLATURA RMN ou MASSA 252 /=\ o- o y LL 4-(6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-3-(3-metoxi-4-pirimidin-5-ilbenzil)-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-1(2H)-il)piperidina-1-carbaldeído 566 253 °"1 Φ ry F1 n^fr 0 1 4-{6- [2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-3-[(4'-fluoro-2-metoxibifenil-4-il)metil]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-1(2H)-il}piperidina-1-carbaldeido 582 254 ^P> LL O ^ ^-LL 4-{3-[3-etoxi-4-(tiofen-2-ilmetoxi)benzil]-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l(2H)-il}piperidina-1-carbaldeido 614 255 Φ -vCÇCCC 0 k 4 - [3 - (3,4-dietoxibenzil)-6-(2-fluoroetoxi)-2,4-dioxo-3, 4-di-hidroquinazolin-l (2H) -il]piperidina-l-carbaldeído 514 256 Jv ">y. ( o yλ —o o / 4-[3-(3,4-dimetoxibenzil)-6-(3-fluoro-2-hidroxipropoxi)-2, 4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-1(2H)-il]piperidina-1-carbaldeido 516 257 "Π—.,^ O TI -BoC 4- ( [4-[2-fluoro-l-(fluorometil)etoxi]-2-(metoxicarbonil)fenil}amino)pipe ridina-l-carboxilato de 1,1-dimetiletilo 429 157 (continuação)
Composto N° ESTRUTURA NOMENCLATURA RMN ou MASSA 258 Çi ΑΛΑ ο 1 F 4-[3-(3,4-dimetoxibenzil)-6-[2-fluoro-1-(hidroximetil)etoxi] -2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-1(2H)-il]piperidina-l-carbaldeído 516 259 °9 P AAXAo 0 4-{6-[2-fluoro-1- (fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3- [3-(lH-pirazol-1- ilmetil)benzi1]-3,4-di- hidroquinazolin-1(2H)- il}piperidina-l-carbaldeído 538 260 r° Ç .--O rcatcc F 0 4-{6-[2-fluoro-1- (fluorometil)etoxi]-3-(3-metoxi-4-tiofen-2-ilbenzil)-2, 4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l(2H)-il}piperidina-l-carbaldeído 570 261 O A Li. O Λ LL ácido 4-({6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]—1—(1— formilpiperidin-4-il)-2,4-dioxo-1,4-di-hidroquinazolin-3(2H)-i1}me til)benzóico 502 262 °4 P 'X&XXL·® 0 4-{6-[2-fluoro-1- (fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3- [3-(1H-1,2,4-triazol-1- ilmetil)benzi1]-3,4-di- hidroquinazolin-l (2H) - il}piperidina-l-carbaldeído 539 263 °·^ quiral 11 9 9 AOÇtCCv 0 0 ácido (2R)—2—[2— (ciclopentiloxi)—5—([6 — [2 — fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-l-(1-formilpiperidin-4-il)-2,4-dioxo-1,4-di-hidroquinazolin-3(2H)-ilJmetil)fenoxi]propanóico 630 158 (continuação)
Composto N° ESTRUTURA NOMENCLATURA RMN ou MASSA 264 r° Φ 0 uCCw 0 4-{6-[2-fluoro-1- (fluorometil)etoxi]-3-[(1-metil- 3-tiofen-2-il-lH-pirazol-5- il)metil]-2,4-dioxo-3,4-di- hidroquinazolin-1(2H) - il}piperidina-1-carbaldeido 544 265 °*1 rXcçccro· 0 4-{6- [2-fluoro-1- (fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3-[4-(1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil)benzil]-3,4-di-hidroquinazolin-1(2H)-il}piperidina-1-carbaldeido 539 266 r rp p oCCÇCcA 0 4-([6-[2-fluoro-l-(fluorometil)etoxi]—1—(1— formilpiperidin-4-il)-2,4-dioxo-1,4-di-hidroquinazolin-3(2H)-ilJmetil)-N-(2-morfolin-4-iletil)benzamida 614 267 r° Ç1 0 4-{6- [2-fluoro-1- (fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3-[(5-tiofen-3-il-l,2,4-oxadiazol-3-il)metil]-3,4-di-hidroquinazolin-1(2H)-il}piperidina-1-carbaldeido 532 268 r° Ç1 n f-^Λ 0 ΑΑγ n 0 1 4-{6-[2-fluoro-1- (fluorometil)etoxi]-3-[(4-metil-2-fenilpirimidin-5-il)metil]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-1(2H)-il}piperidina-1-carbaldeido 550 269 r° Ç1 XXÇXhO 0 4-{6-[2-fluoro-1- (fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3- [(5-tiofen-2-il-l,2,4-oxadiazol- 3-il)metil]-3,4-di- hidroquinazolin-1(2H)- il}piperidina-1-carbaldeido 532 159 (continuação)
Composto N° ESTRUTURA NOMENCLATURA RMN ou MASSA 270 r° 0 T rV_ rF o 4-{6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-3-[4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzil]-2,4-dioxo-3A-di-hidroquinazolin-1(2H) -il}piperidina-1-carbaldeido 540 271 r° P -XCÇt^ 4-{6- [2-fluoro-1- (fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3-[ (2-tiofen-2-il-l,3-tiazol-4-il)metil]-3,4-di-hidroquinazolin-1(2H)-il}piperidina-1-carbaldeido 547 272 f P n JiJXfXy 0 F 4-{6-[2-fluoro-1- (fluorometil)etoxi]-3-(2-fluoro-4-tiofen-2-ilbenzil)-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l(2H)-il}piperidina-1-carbaldeido 558 273 r° P 0 N'NV 4- {6- [2-fluoro-1- (fluorometil)etoxi]-3-[(1-metil- 5- tiofen-2-il-lH-pirazol-3-il)metil]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l (2H) - il}piperidina-1-carbaldeido 544 274 r° ^jxp^ò 0 4- {6-[2-fluoro-1- (fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3-[(3-tiofen-2-il-l,2,4-oxadiazol- 5- il)metil]-3,4-di-hidroquinazolin-l (2H) - il}piperidina-1-carbaldeido 532 275 r° P Λ Ι'ΠΎΓΓ'" 0 4-{6-[2-fluoro-1- (fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3-(4-pirimidin-5-ilbenzil)-3,4-di-hidroquinazolin-l (2H) -il}piperidina-1-carbaldeido 536 160 (continuação)
Composto N° ESTRUTURA NOMENCLATURA RMN ou MASSA 276 r° c? o 0 4-{6-[2-fluoro-1- (fluorometil)etoxi]-3-[(1-metil- 3-fenil-lH-pirazol-5-il)metil]- 2,4-dioxo-3,4-di- hidroquinazolin-1(2H)- il}piperidina-1-carbaldeido 538 277 r° 0 4-{6- [2-fluoro-1- (fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3-[(5-fenil-l,2,4-oxadiazol-3-il)metil]-3,4-di-hidroquinazolin-1(2H)-il}piperidina-1-carbaldeido 526 278 Φ o /γτντ°γυ"ν 0 4-{6-[2-fluoro-1- (fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3-{[6-(lH-pirazol-l-il)piridin-3-il]metil}-3,4-di-hidroquinazolin-1(2H) =il}piperidina-l-carbaldeído 525 279 r° Φ A3 /ΓΎΎγτ^ F^0'JÍ^VN'-^vN 0 4-{6-[2-fluoro-1- (fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3-[(2-tiofen-2-ilpirimidin-5-il)metil]-3,4-di-hidroquinazolin-1(2H)-il}piperidina-1-carbaldeido 542 280 r° Ç1 .AliXtXr 0 4-(6-[2-fluoro-l-(fluorometil)etoxi]—3 —[4—(1 — metil-lH-pirazol-3-il)benzi1]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-1(2H)-il}piperidina-1-carbaldeido 538 281 r° Φ sXCÇCCE) 0 4-{6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-3-(imidazo[1,2-a]piridin-7-ilmetil)-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-1(2H)-il}piperidina-1-carbaldeido 598 161 (continuação)
Composto N° ESTRUTURA NOMENCLATURA RMN ou MASSA 282 f ç a sXCCtCr^ 0 4-{6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-3-[4-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)benzil]-2,4-dioxo-3, 4-di-hidroquinazolin-1(2H) -il}piperidina-1-carbaldeido 540 283 •xafa'. 0 0 ácido [2-(ciclopentiloxi)-5-({6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-1-(1-formilpiperidin-4-il)-2,4-dioxo-1,4-di-hidroquinazolin-3(2H)-il)metil)fenoxi]acético 616 284 r° 9 o rF rYNTo 0 4-(6- [2-fluoro-1- (fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3-[(5-tiofen-2-ilisoxazol-3-il)metil]-3,4-di-hidroquinazolin-1(2H)-il}piperidina-1-carbaldeido 531 285 r° P OXÇCçÇ) 0 4-(6-[2-fluoro-1- (fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3-(tieno[2,3-b]piridin-2-ilmetil)-3,4-di-hidroquinazolin-l(2H)-il}piperidina-1-carbaldeido 514 286 r° P n oOCÇCCn 0 4-{6-[2-fluoro-1- (fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3-[ (6-fenilpiridin-3-il)metil]-3,4-di-hidroquinazolin-l(2H)-il}piperidina-1-carbaldeido 535 287 r° P O fJ^0iXIXJ 0 4-{6- [2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-3-[(6-morfolin-4-ilpiridin-3-il)metil]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l (2H) -il}piperidina-1-carbaldeido 544 162 (continuação)
Composto N° ESTRUTURA NOMENCLATURA RMN ou MASSA 288 r° Φ α;χχχο~ο 0 4-{6-[2-fluoro-1- (fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3- [ (2-fenil-l,3-tiazol-4- il)metil]-3,4-di- hidroquinazolin-1(2H)- il}piperidina-1-carbaldeido 541 289 r° Ç1 r> rF rrNT° jíV^ 0 4-{6- [2-fluoro-1- (fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3-[ (6-tiofen-2-ilpiridin-3-il)metil]-3,4-di-hidroquinazolin-1(2H)-il}piperidina-1-carbaldeido 541 290 r° 9 oCCÇCcHJ 0 4-{6-[2-fluoro-1- (fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3-[(2-tiofen-2-il-l,3-oxazol-4-il)metil]-3,4-di-hidroquinazolin-1(2H)-il}piperidina-1-carbaldeido 531 291 r° F 0 4-{6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-3-{ [5— ( 4 — metoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil} -2, 4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-1(2H)-il}piperidina-1-carbaldeido 556 292 r° Ç1 , oCCÇCO-o 0 4- {6- [2-fluoro-1- (fluorometil)etoxi]-3-[(1-metil- 5- fenil-lH-pirazol-3-il)metil]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-1(2H)- il}piperidina-1-carbaldeido 538 293 0 4-{6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-3-{ [5 —(2 — metoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-1(2H)-il}piperidina-1-carbaldeido 556 163 (continuação)
Composto N° ESTRUTURA NOMENCLATURA RMN ou MASSA 294 O# LL O LL 4-({6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]—1—(1— formilpiperidin-4-il)-2,4-dioxo-1,4-di-hidroquinazolin-3(2H)-il}metil)bifenil-2-carbonitrilo 559 295 quiral 9 9 OL„jcçcav 0 0 (2R)-2-[2-(ciclopentiloxi)-5-({6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]—1—(1— formilpiperidin-4-il)-2,4-dioxo-1,4-di-hidroquinazolin-3(2H)-ilJmetil)fenoxi]-N-metilpropanamida 643 296 y quiral 9 9 O^CjOCv^ 0 0 (2R)-2-[2-(ciclopentiloxi)-5-( {6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]—1—(1— formilpiperidin-4-il)-2,4-dioxo-1,4-di-hidroquinazolin-3(2H)-ilJmetil)fenoxi]-N-fenilpropanamida 705 297 r° Φ ry y fv-V'n·^0 rjLjXXXXT 0 4-{7-fluoro-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3-( 4-tiofen-2-ilbenzil)-3,4-di-hidroquinazolin-1(2H)-il}piperidina-1-carbaldeido 558 298 o— y^d^v ° 4-{6-[2-fluoro-1- (fluorometil)etoxi]-3-[3-metoxi-4-(morfolin-4-ilmetil)benzi1]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-1(2H)-il}piperidina-1-carbaldeido 587 299 o— ° 4-{6- [2-fluoro-1- (fluorometil)etoxi]-3-[3-metoxi- 4-(piperidin-l-ilmetil)benzi1]- 2,4-dioxo-3,4-di- hidroquinazolin-1(2H)- il}piperidina-1-carbaldeido 585 164 (continuação)
Composto N° ESTRUTURA NOMENCLATURA RMN ou MASSA 300 Q r Jr OOCÇtÓr^ 0 4-[3-{4-[(3,4-diclorobenzil)oxi]-3-metoxibenzil}-7-fluoro-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-1(2H) -il]piperidina-l-carbaldeido 680 301 °*1 9 9 F1 Γί^Γί0 ΡνΑοΛΛ^ΝνΑΛ^Νν-0 0 2-[2-(ciclopentiloxi)-5-({6 —[2 — fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-l-(1-formilpiperidin-4-il)-2,4-dioxo-1,4-di-hidroquinazolin-3(2H)-ilJmetil)fenoxi]-N-etilacetamida 643 302 quiral 9 <? .,χσχαχ. 0 0 ácido (2Ξ)—2 — [2 — (ciclopentiloxi)—5—({6—[2 — fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-l-(1-formilpiperidin-4-il)-2,4-dioxo-1,4-di-hidroquinazolin-3(2H)-ilJmetil)fenoxi]propanóico 630 303 / \ o o -h H>h- 9 LL O LL 4- [3- (3-fluoro-4,5-dimetoxibenzil)-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3, 4-di-hidroquinazolin-l(2H)-il]piperidina-l-carbaldeido 536 304 r° Φ X rF prY rY FX-οΛΧγΝΧΧ 0 F 4-[3-(2-fluoro-4, 5-dimetoxibenzil)-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l(2H)-il]piperidina-l-carbaldeido 536 305 quiral Φ . 0 1 4-{6-[2-fluoro-1- (fluorometil)etoxi]-3-(3-metoxi-4-{[(3R)-2-oxo-l-fenilpirrolidin-3-il] oxi}benzil)-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l (2H) -il}piperidina-l-carbaldeido 663 165 (continuação)
Composto N° ESTRUTURA NOMENCLATURA RMN ou MASSA 306 λ Çl OJXXJX 0 1 4-{3-[4-(ciclobutilmetoxi)-3-metoxibenzil]-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l(2H)-il}piperidina-1-carbaldeido 572 307 F\ fyvV° ΡΛ0ΧΧΧΧΧ0 0 1 4-{3-[4-(benziloxi)-3-metoxibenzil]-7-fluoro-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l (2H) -il}piperidina-1-carbaldeido 612 308 o o— o ° /—\ ->:«r LL O LL 4-{7-fluoro-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-3-(4-hidroxi-3-metoxibenzil)-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-1 (2H)-il}piperidina-l-carbaldeido 522 309 X v 0a F-X fv^V'NV'0 i^V0 Fa0XX^XXXo 0 1 4-{3-[4-(ciclopropilmetoxi)-3-metoxibenzil]-7-fluoro-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l (2H) -il}piperidina-1-carbaldeido 576 310 o o— (v^ v>}> « LL O Ll 4-{7-fluoro-6-[2-fluoro-l-(fluorometil)etoxi]-3-[3-metoxi-4-(2-metilpropoxi)benzi1]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-1(2H)-il}piperidina-l-carbaldeido 578 311 r° P cccçcocr 0 1 4-{7-fluoro-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-3-[3-metoxi-4-(1-metiletoxi)benzi1]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-1(2H)-il)piperidina-1-carbaldeido 564 (continuação)
Composto N° ESTRUTURA NOMENCLATURA RMN ou MASSA 312 fJ10XaXXXo 0 1 4-[3-(4-etoxi-3-metoxibenzil) - 7-fluoro-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l(2H)-il]piperidina-l-carbaldeído 550 313 n P1 o -iro ( ° o o \ / 3-(3,4-dimetoxibenzil)-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-l-(6-oxopiperidin-3-il)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona 504 314 r° ç ., XCQtõ" 0 1 4-{6- [2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-3-[(5-metoxi-l-metil-4-oxo-l,4-di-hidropiridin-2-il)metil]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-1(2H)-il}piperidina-l-carbaldeido 519 315 r° Ç1 Jy Fx ργ-γΝγ° 0 4-{7-fluoro-6-[2-fluoro-l-(fluorometil)etoxi]-3-{ [6 —(3 — metoxifenil)piridin-3-il]metil}-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l (2H) -il}piperidina-l-carbaldeído 583 316 f Ç1 Y) 1 ΤΎ Y ^οΛ/γΝ^ΛγΝ 0 4-{7-fluoro-6-[2-fluoro-l- (fluorometil)etoxi]-3-{ [6 — (2 — fluorofenil)piridin-3-il]metil}- 2,4-dioxo-3,4-di- hidroquinazolin-l (2H) - il}piperidina-l-carbaldeído 571 317 r° Ψ Cf F\ F-γ^Ν-^Ο γγΥ7 FaN.v^Í^Í-N 0 4-{7-fluoro-6-[2-fluoro-l- (fluorometil)etoxi]-3-{ [6 —(4 — fluorofenil)piridin-3-il]metil}- 2,4-dioxo-3,4-di- hidroquinazolin-l (2H) - il}piperidina-l-carbaldeído 571 167 (continuação)
Composto N° ESTRUTURA NOMENCLATURA RMN ou MASSA 318 r° Φ rr Fx ρ·γ^γΝγ·° ρΑ^0ΑΑγΝΑΑΝ Q 4-{7-fluoro-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-3-{ [6 — ( 4 — metoxifenil)piridin-3-il]metil}-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-1(2H) -il}piperidina-1-carbaldeido 583 319 r° P r> s γγγ°ΓγΑ ΡχΛ0Λ/γΝΥΥΝ 0 4-{7-fluoro-6-[2-fluoro-1- (fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3- [(6-tiofen-2-ilpiridin-3- il)metil]-3,4-di- hidroquinazolin-1(2H)- il}piperidina-1-carbaldeido 559 320 r° P ^ fN ρ·γ^γ·Νγ·° p-A^0 AA^n A^A-0 ° k 4-{3-[3-etoxi-4-(tiofen-2-ilmetoxi)benzil]-7-fluoro-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-1(2H)-il}piperidina-1-carbaldeido 632 321 t° P k ccxixa 0 4-{7-fluoro-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]—3 —[4—(1 — metil-lH-pirazol-3-il)benzi1]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-1(2H) -il}piperidina-1-carbaldeido 556 322 A P S fyvV° r-^A^N Υ0ΐγΤΥΧ 0 4-{7-fluoro-6-[2-fluoro-l-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3-( 4-pirimidin-5-ilbenzil)-3, 4-di-hidroquinazolin-1(2H)-il}piperidina-1-carbaldeido 554 323 t'° p A AAÇtA 0 ^ 4-{7-fluoro-6-[2-fluoro-l- (fluorometil)etoxi]-3-[(1-metil- 3-tiofen-2-il-lH-pirazol-5- il)metil]-2,4-dioxo-3,4-di- hidroquinazolin-1(2H)- il}piperidina-1-carbaldeido 562 168 (continuação)
Composto N° ESTRUTURA NOMENCLATURA RMN ou MASSA 324 T Y b° —O O lo O' 4-(7-fluoro-6-[2-fluoro-l-(fluorometil)etoxi]-3-[3-metoxi-4-(2-oxo-2-piperidin-1-iletoxi)benzil]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-1(2H)-il}piperidina-1-carbaldeido 647 325 9 5° S FYYNT° 0 1 4-[3-{4-[2-(2,3-di-hidro-lH-indol-l-il)-2-oxoetoxi]-3-metoxibenzil}-7-fluoro-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-1(2H)-il]piperidina-l-carbaldeído 681 326 í° .XC&C^ 0 4-{7-fluoro-6-[2-fluoro-l-(fluorometil)etoxi]—3—[4—(5 — metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzil]-2,4-dioxo-3, 4-di-hidroquinazolin-1(2H) -il}piperidina-1-carbaldeido 558 327 o o— )~Λ o / o /-\ b—^ K>L> R LL 4—[3—{4—[(3-clorobenzil)oxi]-3-metoxibenzil}-7-fluoro-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-1(2H) -il]piperidina-l-carbaldeído 646 328 r° ,NL rF [ΡγΝγ° ίΥ^α 0 4-[3-{[6-(3,5-diclorofenil)piridin-3-il]metil}-6-[2-fluoro-l-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l(2H)-il]piperidina-l-carbaldeído 603 329 r° Ç ri F-N ργγΝγ° *aAVJUR 0 4-({7-fluoro-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]—1—(1— formilpiperidin-4-il)-2,4-dioxo-1,4-di-hidroquinazolin-3(2H)-il}metil)bifenil-2-carbonitrilo 577 169 (continuação)
Composto N° ESTRUTURA NOMENCLATURA RMN ou MASSA 330 r° 0 4-{7-fluoro-6-[2-fluoro-l-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3-[4-(lH-pirazol-l-il)benzil]-3,4-di-hidroquinazolin-1(2H)-il}piperidina-1-carbaldeido 542 331 r° 9 Λ Fx ργ-γΝγ° 0 4-{7-fluoro-6-[2-fluoro-l- (fluorometil)etoxi]-3-{ [6 —(3 — fluorofenil)piridin-3-iljmetil}- 2,4-dioxo-3,4-di- hidroquinazolin-1(2H)- il}piperidina-1-carbaldeido 571 332 r° Ç1 n k 'TYVjfr^^N 0 3-[5-({7-fluoro-6-[2-fluoro-l-(fluorometil)etoxi]—1—(1— formilpiperidin-4-il)-2,4-dioxo-1,4-di-hidroquinazolin-3(2H)-ilJmetil)piridin-2-il] benzonitrilo 578 333 r° Ç1 Ύ F-r^V'NV‘0 -Ji0XXTlXí0 o k 4-[3-(3,4-dietoxibenzil)-7-fluoro-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l(2H)-il]piperidina-l-carbaldeído 564 334 r° k xr 'γ ργγΝγ° γγ0'-^7ί5ι/ f~A^ 0ΑΑγ-N-AkA 0 0 1 4— [3—{4—[(4-clorobenzil)oxi]-3-metoxibenzil}-7-fluoro-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l (2H) -il]piperidina-l-carbaldeido 646 335 r° 9 YyVy0 rro 0 4-{7-fluoro-6-[2-fluoro-l-(fluorometil)etoxi]—3 —[4— (morfolin-4-ilmetil)benzil]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-1(2H)-il}piperidina-l-carbaldeido 575 170 (continuação)
Composto N° ESTRUTURA NOMENCLATURA RMN ou MASSA 336 r° 9 o 0 4-{7-fluoro-6-[2-fluoro-l-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3-{[6-(lH-pirazol-l-il)piridin-3-il]metil}-3,4-di-hidroquinazolin-1(2H)-il}piperidina-1-carbaldeido 543 337 f 9 o OXÇCCr^ 4-{7-fluoro-6-[2-fluoro-l-(fluorometil)etoxi]-3-(4-morfolin-4-ilbenzil)-2, 4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l(2H)-il}piperidina-1-carbaldeido 561 338 r° 9 szxfjxr o 1 4-{7-fluoro-6-[2-fluoro-l-(fluorometil)etoxi]-3-(3-metoxi-4-propoxibenzil)-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-1(2H)-il}piperidina-1-carbaldeido 564 339 r° 9 o. 0 4-{3-[4-(lH-benzimidazol-1-il)benzil]-7-fluoro-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l(2H)-il}piperidina-1-carbaldeido 592 340 Η^,Ο F-^ΐ^Ν-^Ο o 5-({7-fluoro-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]—1—(1— formilpiperidin-4-il)-2,4-dioxo-1,4-di-hidroquinazolin-3(2H)-iljmetil)-2-metoxibenzonitrilo 531 341 O^H Ç) ,5^0CXj3c°0 o 1 3-(3,4-dimetoxibenzil)-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-l-(1-formilpiperidin-4-il)-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinazolina-7-carbonitrilo 543 171 (continuação)
Composto N° ESTRUTURA NOMENCLATURA RMN ou MASSA 342 H-^O Q -XCÇCOr·' O 4-[3-(4-bromobenzil)-7-fluoro-6-[2-fluoro-l-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-1(2H)-il]piperidina-l-carbaldeído 554 343 ΗγΟ rNi C| 9 /Vci fJ.oJU^nJ^o^o. o 4—[3—(4—[(3,4— diclorobenzil)oxi]-3-(2-metoxietoxi)benzi1)-7-fluoro-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-1(2H)-il]piperidina-l-carbaldeído 724 344 ΗγΟ Φ ^3 F-v Ργ^,ΝγΟ O 4-{3-[4-(benziloxi)benzil]-7-fluoro-6- [2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l(2H)-il}piperidina-l-carbaldeído 582 345 ΗγΟ C1 XIa F1 ρΧϊγΝτ° rr°^ci o k 4-[3-{4-[(3,4- diclorobenzil)oxi]-3- etoxibenzil}-7-fluoro-6-[2- fluoro-1-(fluorometil)etoxi]- 2,4-dioxo-3,4-di- hidroquinazolin-l (2H) - il]piperidina-l-carbaldeído 694 346 ΗγΟ 0 o 4-{7-fluoro-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-3-(4-hidroxibenzil)-2,4-dioxo-3, 4-di-hidroquinazolin-l (2H) -il}piperidina-l-carbaldeído 492 347 ΗγΟ 0 ;cia XlCcXO-0^ ° O 4-[3-{4-[(3,4- diclorobenzil)oxi]benzil]-7-fluoro-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l(2H)-il]piperidina-l-carbaldeído 650 172 (continuação)
Composto N° ESTRUTURA NOMENCLATURA RMN ou MASSA 348 Ηγ-Ο 0 F-^ Ργγ,-ΝγΟ -ίγΟΗ o 4-{7-fluoro-3-[3-(2-fluoroetoxi)-4-hidroxibenzil] -6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-1(2H)-il)piperidina-l-carbaldeído 554 349 ΗγΟ A nci F-^ F-γΐγΝγΟ γγ^Ο^ΟιΟ^ι F -_A" qΑ^Αγ- N-A^sA- q F O 4-[3-{4-[(3,4- diclorobenzil)oxi]-3-(2- fluoroetoxi)benzil}-7-fluoro-6- [2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]- 2,4-dioxo-3,4-di- hidroquinazolin-1(2H)- il]piperidina-l-carbaldeído 712 350 ΗγΟ clrrF F. Ργ^γ,ΝγΟ γγ,-οΑ^Α f^oAJ^n^AAo O 4-[3-(4-[(2-cloro-4-fluorobenzil)oxi]-3-metoxibenzil)-7-fluoro-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-1(2H) -il]piperidina-l-carbaldeído 664 351 ΗγΟ Φ nrcl ρ^0Α^ΑγΝ^Α0 ci O 1 4-[3-{4-[(2,4-diclorobenzil)oxi]-3-metoxibenzil}-7-fluoro-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi ] -2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-1(2H)-il]piperidina-l-carbaldeído 680 352 ΗγΟ A 30 F^ Ργγ,Ν^Ο γγΟ._Ογ3 fAcA^nJAo Cl o 1 4-[3-{4-[(2-cloro-6-fluorobenzil)oxi]-3-metoxibenzil}-7-fluoro-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-1(2H)-il]piperidina-l-carbaldeído 664 173 (continuação)
Composto N° ESTRUTURA NOMENCLATURA RMN ou MASSA 353 H-^O 0 -O Ρα0γγ í^i0i, O 1 4-[3-{4-[(2,6-diclorobenzil)oxi]-3-metoxibenzil}-7-fluoro-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-1(2H) -il]piperidina-l-carbaldeído 680 354 ΗγΟ 0 c,^ O 1 4—[3—{4—[(2-clorobenzil)oxi]-3-metoxibenzil}-7-fluoro-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-1(2H) -il]piperidina-l-carbaldeído 646 355 H^O Ά -Q F-η Ρ-η-'ΐη,-Νη,ΐΟ F-^q N O 4-[7-fluoro-3-{4-[(2-fluorobenzil)oxi]-3-metoxibenzil}-6-[2-fluoro-l-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l(2H)-il]piperidina-l-carbaldeído 630 356 Ηη,Ο 0 ° AA-ci 4-[3-{3-[(3,4- diclorobenzil)oxi]benzil}-7-fluoro-6- [2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l(2H)-il]piperidina-l-carbaldeído 650 357 ΗγΟ Φ ηγ F'l fyYVnY° |Γ^ν°'Αΐ%^ί'α o N 2-[(3,4-diclorobenzil)oxi]-5-({7-fluoro-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]—1—(1— formilpiperidin-4-il)-2,4-dioxo-1,4-di-hidroquinazolin-3(2H)-il}metil)benzonitrilo 675 358 HY° Ç ^c, F1 ργΥτΝΥ° ίΎ'ο'^'α ρΑ0ΑΑ-ΑΙΑ0 ο 4-[3-{4-[(3,4-diclorofenoxi)metil]-3-metoxibenzil}-7-fluoro-6-[2-fluoro-1-(fluorometil )etoxi]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l (2H) -il]piperidina-l-carbaldeído 680 174 (continuação)
Composto N° ESTRUTURA NOMENCLATURA RMN ou MASSA 359 H-^O Q o 4-{3-benzil-7-fluoro-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-1(2H)-il}piperidina-1-carbaldeido 476 360 ΗγΟ Q n F-^ Ρη^-ΐη^Ν-γ-Ο f-JvqXA^n-JU 4-(7-fluoro-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3-[4-(2-fenilotil)benzil]-3,4-di-hidroquinazolin-1(2H)-il}piperidina-1-carbaldeido 580 361 Η^,Ο Φ o' p-X-OC^r0' O Cl 4-[3-(2-cloro-4,5-dimetoxibenzil)-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l(2H)-il]piperidina-l-carbaldeído 552 362 HrO 0 F_,C Fh F^NT0 f^0A^n_7^JL0 o 4-[3-{4-[(4,5-dicloro-2-fluorobenzil)oxi]-3-metoxibenzil}-7-fluoro-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l (2H) -il]piperidina-l-carbaldeído 698 363 O^H ¢7 O V-CI Cl 4-[3-{3-[(3,4-diclorobenzil)oxi]-4-metoxibenzil}-7-fluoro-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l (2H) -il]piperidina-l-carbaldeído 680 364 H r -0 o F-^ F^.^^^N-^0 ^yBr f^q^nJU-o. o 4-[3-(4-bromo-3-metoxibenzil) - 7-fluoro-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l(2H)-il]piperidina-l-carbaldeído 584 175 (continuação)
Composto N° ESTRUTURA NOMENCLATURA RMN ou MASSA 365 H-^O o 4-[3-{4-[(3,4- diclorofenoxi)metil]benzil}-7-fluoro-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l(2H)-il]piperidina-l-carbaldeído 650 366 HyCJ 0 y c, ,χχχ£ζ.roXJ O 4—[3—{4— [(4-clorofenoxi)metil]benzil}-7-fluoro-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3, 4-di-hidroquinazolin-l(2H)-il]piperidina-l-carbaldeído 616 367 H^O 0 (-Ί F-^λ,Ν^-Ο O 1 4-{7-fluoro-6-[2-fluoro-l-(fluorometil)etoxi]-3-[3-metoxi-4-(2-fenilotil)benzil]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-1(2H)-il}piperidina-l-carbaldeído 610 368 Hy^O Q o^çocx, O T 4-{7-fluoro-6-[2-fluoro-l-(fluorometil)etoxi]-3-(3-metoxibenzil)-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l (2H) -il}piperidina-l-carbaldeído 506 369 HyO Φ _o- ο 1 4—[3—{4—[(4-clorofenoxi)metil]-3-metoxibenzil}-7-fluoro-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l (2H) -il]piperidina-l-carbaldeído 646 370 H-yO 0 jfJ F^ Fy^N^O y-y-OX^X F^XA^nJUc, o 4-{3-[4-(benziloxi)-3-clorobenzil]-7-fluoro-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi ] -2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l (2H) -il}piperidina-l-carbaldeído 616 176 (continuação)
Composto N° ESTRUTURA NOMENCLATURA RMN ou MASSA 371 ΗγΟ X çi yrcl FX0XXftXX0^ o 4-[3-{3-cloro-4-[ (4-clorobenzil)oxi]-5-etoxibenzil}-7-fluoro-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-1(2H)-il]piperidina-l-carbaldeído 694 372 ΗγΟ γνί y α-γί-γα F^ ΡγγΝ^) γγ,Ο— f ^ n o 4-[3-{4-[(2,4- diclorobenzil)oxi]benzil}-7-fluoro-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l(2H)-il]piperidina-l-carbaldeído 650 373 ΗγΟ X ci cl-yYcl F^ F-^γ^Ν-^Ο Λ,οΑ7 o k 4-[3-(3-cloro-4-[(2,4- diclorobenzil)oxi]-5- etoxibenzil)-7-fluoro-6-[2- fluoro-1-(fluorometil)etoxi]- 2,4-dioxo-3,4-di- hidroquinazolin-l (2H) - il]piperidina-l-carbaldeído 728 374 ΗγΟ 0 γη F^ ΡγγΝγΟ Xojy f-^qA^y^ N-^y^yL-0 o k 4-{3-[4-(benziloxi)-3-cloro-5-etoxibenzil]-7-fluoro-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l (2H) -il}piperidina-l-carbaldeído 660 375 ΗγΟ Ç γ-γΡ F-. Ργ-γ-ΝγΟ γγ.Ο^ΑΑ1 F^0 Α^Αγ n^AA0 O 1 4-[7-fluoro-3-{4-[ (4-fluorobenzil)oxi]-3-metoxibenzil}-6-[2-fluoro-l-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l(2H)-il]piperidina-l-carbaldeído 630 376 ΗγΟ ΓΝ7 cl V fS F-. ΡγγΝγΟ F-^Q NQ O 1 4-[3-(4-[ (3,5-diclorobenzil)oxi]-3-metoxibenzil)-7-fluoro-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l (2H) - 680 177 (continuação)
Composto N° ESTRUTURA NOMENCLATURA RMN ou MASSA il]piperidina-l-carbaldeído 377 ΗγΟ o 4-[3-(4-{[4-cloro-3-(trifluorometil)benzi1]oxi}-3-metoxibenzil)-7-fluoro-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi ] -2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-1(2H) -il]piperidina-l-carbaldeído 714 378 ΗγΟ 0 Λ ΡΊ FY^TNT° f^.0VynA7 0 4—[3—{4—[(3-clorofenoxi)metil ] benzil}-7-fluoro-6-[2-fluoro-l-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l(2H)-il]piperidina-l-carbaldeído 616 379 ΗγΟ Φ ri 0 1 4—[3—{4—[(3-clorofenoxi)metil]-3-metoxibenzil}-7-fluoro-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l (2H) -il]piperidina-l-carbaldeído 646 380 ΟγΗ γνί f Q A ώ^οχοίF o 1 4-[3-{4-[(3,5- difluorobenzil)oxi]-3- metoxibenzil}-7-fluoro-6-[2- fluoro-1-(fluorometil)etoxi]- 2,4-dioxo-3,4-di- hidroquinazolin-l (2H) - il]piperidina-l-carbaldeído 648 381 OrH 0 n F^oXXS!XI° CF> O 1 4-{3-[4-(benziloxi)-3-metoxibenzil]-7-fluoro-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi ] -2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l (2H) -il}piperidina-l-carbaldeído 680 382 ΟγΗ rNç Cl Ψ fS F·^ F-γ,ΝγΟ γγ,Ο-^WA-p f^oÍL^n'-J^o o 1 4-[3-{4-[(3-cloro-5-fluorobenzil)oxi]-3-metoxibenzil}-7-fluoro-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-di- 664 178 (continuação)
Composto N° ESTRUTURA NOMENCLATURA RMN ou MASSA hidroquinazolin-1(2H)-il]piperidina-l-carbaldeído 383 ΟγΗ Φ fYCF= Ρ-γ^^·Ν·γ.Ο F^0-^>r o 1 4-{7-fluoro-6-[2-fluoro-l- (fluorometil)etoxi]-3-(3-metoxi- 4-{ [4-(trifluorometil)benzil ] oxi}benzil)-2,4-dioxo-3,4-di- hidroquinazolin-1(2H) - il}piperidina-l-carbaldeído 680 384 ΟγΗ 0 c, ZiXxXsCic Cl o 4-[3-{4-[(2,5-diclorobenzil)oxi]-3-metoxibenzil}-7-fluoro-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-1(2H)-il]piperidina-l-carbaldeído 680 385 ΟγΗ r-N-, V rr*N F-. Ργ^γΝ-γ-Ο O 1 4-{ [4-({7-fluoro-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi1-1-(1-formilpiperidin-4-il)-2,4-dioxo-1,4-di-hidroquinazolin-3(2H)-il}metil)-2- metoxifenoxi]metil}benzonitrilo 637 386 ΟγΗ 0 ri Fj.0xx^xj0 o 1 3-{ [4-({7-fluoro-6- [2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]—1—(1— formilpiperidin-4-il)-2,4-dioxo-1,4-di-hidroquinazolin-3(2H)-il}metil)-2- metoxifenoxi]metil}benzonitrilo 637 387 ΟγΗ 0 FrYcl f.^0XX^_X-_á0 o 4-[3-{4-[(4-cloro-2-fluorobenzil)oxi]-3-metoxibenzil}-7-fluoro-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-1(2H)-il]piperidina-l-carbaldeído 664 179 (continuação)
Composto N° ESTRUTURA NOMENCLATURA RMN ou MASSA 388 ΟγΗ Ç> ncl F-η Ργ-γΝγΟ F^oJ^N^Ji'o 1 o 4-[3-{4-[1-(3,4-diclorofenil)etoxi]-3-metoxibenzil}-7-fluoro-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-1(2H)-il]piperidina-l-carbaldeído 694 389 H-^O rNt ocf, T fS F-^ ^s-^O.-^XsX O 1 4-{7-fluoro-6-[2-fluoro-l- (fluorometil)etoxi]—3—{4—[(3— hidroxibenzil)oxi]-3- metoxibenzil}-2,4-dioxo-3,4-di- hidroquinazolin-1(2H)- il}piperidina-l-carbaldeído 696 390 ΟγΗ Φ XI F. FyvNX ,,^Ο-^ΧΐΧΟ fX0IX¥1XX0 o 4-[7-fluoro-3-{4-[(3-fluorobenzil)oxi]-3-metoxibenzil}-6-[2-fluoro-l-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l(2H)-il]piperidina-l-carbaldeído 630 391 ΟγΗ Ç> rf Ρ-^ΐ^Ν-γ-Ο χ'^Ο-.Χ-ΐϊΧ'-ρ fJ.oAA^nJ^Iq o 4-[3-(4-[ (3,4- difluorobenzil)oxi]-3- metoxibenzil)-7-fluoro-6-[2- fluoro-1-(fluorometil)etoxi]- 2,4-dioxo-3,4-di- hidroquinazolin-l (2H) - il]piperidina-l-carbaldeído 648 392 CyH Φ X. -χαχος^ o 1 Cl 4-{3-[4-(5,6-dicloro-lH-benzimidazol-l-il)-3-metoxibenzil]-7-fluoro-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi ] -2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l (2H) -il}piperidina-l-carbaldeído 660 393 ΗγΟ ,N Cl V 0^CI F^XÇCCr>o o 3.4- diclorobenzenossulfonato de 4-({7-fluoro-6- [2-fluoro-1- (fluorometil)etoxi]—1—(1— formilpiperidin-4-il)-2,4-dioxo- 1.4- di-hidroquinazolin-3(2H)- 700 180 (continuação)
Composto N° ESTRUTURA NOMENCLATURA RMN ou MASSA il}metil)fenilo 394 ΟγΗ Ç) ^c, 1:1 O 3.4- diclorobenzenossulfonato de 4-({7-fluoro-6-[2-fluoro-1- (fluorometil)etoxi]—1—(1— formilpiperidin-4-il)-2,4-dioxo- 1.4- di-hidroquinazolin-3(2H)-il}metil)-2-metoxifenilo 730 395 HtO o O 1 4-{3-[4-(3,4-diclorofenoxi) -3-metoxibenzil]-7-fluoro-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-1(2H)-il}piperidina-1-carbaldeido 666 396 H-fO Φ 0 Λο, fXO^CoV^1 O N-(3,4-diclorofenil)-4-({7-fluoro-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]—1—(1— formilpiperidin-4-il)-2,4-dioxo-1,4-di-hidroquinazolin-3(2H)-il)metil)benzamida 645 397 H^O ç> = ρΧϊΧΐΙΟΐ'η'ΧΙ" O N-(3,4-diclorobenzil)-4-({7-fluoro-6- [2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]—1—(1— formilpiperidin-4-il)-2,4-dioxo-1,4-di-hidroquinazolin-3(2H)-il)metil)benzamida 659 398 H-^O Ç1 fyCF, XXx^Xj,f O f 4-{7-fluoro-6-[2-fluoro-l-(fluorometil)etoxi]-3-(4-{[3-fluoro-4-(trifluorometil)benzil] oxi}-3-metoxibenzil)-2, 4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l(2H)-il}piperidina-1-carbaldeido 698 399 Η^,ο 0 XXXXcXXr O ' carbonato de 4-({7-fluoro-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-l-(1-formilpiperidin-4-il)-2, 4-dioxo-1,4-di-hidroquinazolin-3(2H)-il}metil)-2-metoxifenilo et de 1-metiletilo 608 181 (continuação)
Composto N° ESTRUTURA NOMENCLATURA RMN ou MASSA 400 ΗγΟ 0 fJ^0JJynJJ LLACI O 4-{3-[4-(4-clorofenoxi)benzi1]-7-fluoro-6- [2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l(2H)-il}piperidina-1-carbaldeido 602 401 ΗγΟ 0 o 4-{3-[4-(3-clorofenoxi)benzi1]-7-fluoro-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l(2H)-il}piperidina-1-carbaldeido 602 402 Ηγ,Ο Ç] ,Xxj;Ccv°oi O 4-[3-{[1-(3,4-diclorobenzil)-1H-pirazol-4-il]metil}-7-fluoro-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l (2H) -il]piperidina-l-carbaldeído 624 403 ΗγΟ 0 - ri°' Fi ρτΓ5=τντ° p^NorWJ'ci ραοΛΛγΝ^0ο o 1 3,4-dicloro-N-[4-({7-fluoro-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-1-(1-formilpiperidin-4-il)-2,4-dioxo-1,4-di-hidroquinazolin-3(2H)-il[metil)-2-metoxifenil] benzamida 693 404 i-yo 0 rr= Ργ Ργ^γΝγΟ o 4—[3—{4— [(4-clorobenzil)oxi]benzil}-7-fluoro-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l(2H)-il]piperidina-l-carbaldeído 616 405 ΗγΟ 0 F^ F-^wN-^-O f^X^XXt XXF o 4-{7-fluoro-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-3-[4-(4-fluorofenoxi)benzil]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l(2H)-il[piperidina-l-carbaldeído 586 406 ΗγΟ 0 rX$X£Cr°txl o 4-{3-[4-(3,4- diclorofenoxi)benzil]-7-fluoro-6-[2-fluoro-1- (fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo- 636 182 (continuação)
Composto N° ESTRUTURA NOMENCLATURA RMN ou MASSA 3,4-di-hidroquinazolin-l(2Η)-il}piperidina-1-carbaldeido 407 Ηγ-Ο 0 rrci F^O-^^T N'-^' N O 4-[3-({6-[(3,4-diclorobenzil)oxi]piridin-3-ilJmetil)-7-fluoro-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l(2H)-il]piperidina-l-carbaldeído 651 408 ΗγΟ P n F. F-^w-N-^.0 ^ O^AJ Cl O 4—[3—(4— [(2-clorobenzil)oxilbenzill-7-fluoro-6- [2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l(2H)-il]piperidina-l-carbaldeído 616 409 H-^O Q F1 ΡΤ"ΎΝΤ° p=s 0~c, f^o^Atn^N"^ o 4_[3-{[1-(3,4-diclorobenzil)-1H-pirazol-3-il]metil}-7-fluoro-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi] -2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l (2H) -il]piperidina-l-carbaldeído 624 410 ΗγΟ rNo 0 r-ct» F-. Fy^N^O ci O 4-[3-{[1-(3,4-diclorobenzil)-lH-indol-5-il]metil}-7-fluoro-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi] -2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l (2H) -il]piperidina-l-carbaldeído 673 411 ΗγΟ P rrci Ρ3ΐΡΡΐΤΝΤ° F^0'PP'V ο 3-{4- [ (3,4-diclorobenzil)oxi]-3-metoxibenzil}-6-[2-fluoro-l-(fluorometil)etoxi]—1—(1— formilpiperidin-4-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetra-hidroquinazolina-7-carbonitrilo 687 412 ΗγΟ 0 * ο F 4-(3-[4-(5-cloro-6-fluoro-lH-benzimidazol-l-il)benzil] - 7-fluoro-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l(2H)- 644 183 (continuação)
Composto N° ESTRUTURA NOMENCLATURA RMN ou MASSA il}piperidina-l-carbaldeido 413 HfO Φ * F-^wN-^O fJLoX^nJU ^Cl 0 4-{3-[4-(5-cloro-lH-benzimidazol-l-il)benzil]-7-fluoro-6- [2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l(2H)-il(piperidina-l-carbaldeído 626 414 ΗγΟ 0 XJ° FywNyD 0 ^ 4—(3—{4—[(4-cloro-2-metoxibenzil)oxi]-3-metoxibenzil]-7-fluoro-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l (2H) -il]piperidina-l-carbaldeído 676 415 ΗγΟ ΓΝΊ Cl V Λαα F^ Ργ^,ΝγΟ fA.o^\.nJAÍo O 1 4-[3-{4-[(3-cloro-4-hidroxibenzil)oxi] -3-metoxibenzil}-7-fluoro-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l (2H) -il]piperidina-l-carbaldeído 730
Os compostos de acordo com a invenção foram o objecto de ensaios farmacológicos que mostraram o seu interesse como substâncias terapeuticamente activas. 1) Medição da actividade inibidora dos compostos de acordo da invenção em relação a PDE7 A capacidade dos compostos de fórmula (I) para inibirem PDE7 é medida utilizando um ensaio enzimático baseado na separação de AMPc radioactivo (substrato da PDE7) do 5'-AMP radioactivo (produto da reacção enzimática) por cromatografia de 184 camada fina em polietilenoimina (PEI) celulose, após a terminação da reacção enzimática. 0 5'-AMP é extraído quantitativamente da PEI celulose e a sua radioactividade medida utilizando um contador de cintilação líquida. A actividade de inibição dos compostos de fórmula (I) no que respeita à PDE7 é representada pela constante da inibição IC50, definida como a concentração de composto (inibidor) testado no ensaio que permite reduzir em 50% a actividade enzimática ds PDE7. Quanto mais baixos são os valores de IC50/ mais são potentes os compostos inibidores.
Material 0 [3H] -AMPc (NET 275; 25 a 40 Ci/mmole) foi adquirido de Perkin Elmer (NEN Life Sciences, Boston, Estados Unidos), rolipram de Sigma (St Louis, MO, Estados Unidos), as folhas de polietilenoimina celulose F em plástico para cromatografia de camada fina da Merck (Darmstadt, Alemanha). Todos os outros produtos utilizados são de origem comercial.
Enzima
Foi parcialmente purificada PDE7 humana a partir da linha celular HUT-78 seguindo um método semelhante ao descrito por Bloom e Beavo (Proc Natl Acad Sei USA, (1996) 93, 14188-14192). A preparação da enzima obtida é conservada -80 °C num tampão contendo Tris-HCl 20 mM (pH 7,0), MgCl2 5 mM, EDTA 4 mM, ditiotreitol 1 mM e glicerol a 20%. Estando a PDE7 parcialmente purificada contaminada por PDE4, é necessário adicionar 10 μΜ de 185 rolipram (inibidor selectivo da PDE4) ao ensaio enzimático para inibir completamente a actividade da PDE4. A constante de Michaelis (km) da PDE7 para o AMPc, medida utilizando o ensaio de radioquimico descrito abaixo, é de 21 nM.
Soluçoes de compostos de acordo com a invenção
Os compostos de fórmula (I) para testar como inibidores da PDE7 são colocados em solução em DMSO numa concentração de 10 mM Estas soluções são, em seguida, diluídas em série em DMSO para obter soluções com as concentrações pretendidas. Estas últimas são, em seguida, diluídas para um vigésimo em tampão de ensaio para originar soluções de DMSO a 5%. Estas últimas são finalmente diluídas para um quinto no ensaio enzimático. A solução de rolipram (adicionada ao ensaio para inibir completamente s actividade da contaminante da PDE4) é preparada de um modo idêntico e leva 1% de DMSO para o ensaio enzimático.
Ensaio enzimático da PDE7 O ensaio é realizado em tubos Eppendorf de 1,5 mL contendo Tris-HCl 40 mM (pH 7,5), MgCl2 15 mM, EGTA 1 mM, albumina do soro bovino 0,5 mg/mL, 0,063 pCi de [3H)-AMPc (correspondente a uma concentração de AMPc compreendida entre 15 e 25 nM) , 10 μΜ de rolipram e PDE7 num volume final de 100 pL. O ensaio é realizado na ausência (amostra de controlo) ou na presença (amostra tratada) dos compostos testados como inibidores ds PDE7. A concentração final do DMSO no ensaio enzimático é de 2%. A reacção é iniciada por adição de enzima e as amostras são 186 mantidas à temperatura ambiente durante 30 minutos. A diluição enzimática é ajustada de modo a obter uma proporção de conversão de 10 a 15%. A reacção enzimática é inactivada por imersão dos tubos Eppendorf tapados num banho-maria a 100 °C durante 3 minutos. São incluídos brancos (reacção inactivada imediatamente após a adição da enzima) em cada experiência. As amostras são, em seguida, centrifugadas a 10000 x g durante 1 minuto e é depositada uma parte alíquota de 10 pL do sobrenadante a 2 cm do bordo inferior de uma folha de PEI celulose em que foram
previamente depositados 10 pg de AMPc e 10 pg de 5'-AMP. Para facilitar a migração e o corte ulterior das bandas da PEI celulose contendo 5'-AMP, são delimitados 18 vias de migração com 1 cm da largura por placa raspando a celulose com uma espátula com 1 mm de largura. As placas são reveladas ao longo de todo o seu comprimento com uma solução de LiCl 0,30 M em água por cromatograf ia ascendente. O 5'-AMP (RF = 0,20) e o AMPc (RF = 0,47) são visualizados sob iluminação U.V. a 254 nm. As bandas de PEI celulose contendo 5'-AMP são cortadas e o
nucleótido é extraído quantitativamente em frascos contagem com 2 mL de uma solução contendo ácido fórmico 16 M e formato de amónio 2 M em água (agitador rotativo durante 15 min). A radioactividade é contada utilizando um contador de cintilação líquido (modelo 1414, Perkin Elmer/Wallac), após a adição de 10 mL de líquido de cintilação (OptiPhase HiSafe 3 de Perkin Elmer/Wallac). Cada ensaio é realizado em duplicado. A radioactividade associada especificamente ao 5'-AMP formado na reacção enzimática é obtida subtraindo o valor médio dos brancos do valor médio dos controlos (ou dos tratados). A percentagem da inibição da PDE7 a uma determinada concentração do composto testado (inibição) é calculada utilizando a equação: 1% = [valor médio dos controlos - valor 187 médio dos tratados] X 100/[valor médio dos controlos - valor médio dos brancos]. A IC50 é a concentração do composto (inibidor) testado no ensaio enzimático que permite reduzir a actividade enzimática da PDE7 em 50%.
Resultados A titulo de exemplos ilustrativos as seguintes quinazolinadionas inibem a PDE7 com os valores de IC50 indicados abaixo:
Composto IC50 (μΜ) n° 16: 4-[6-(2,2-difluoroetoxi}-3-(3,4-dimetoxibenzil)-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-1(2H)-il]piperidina-l-carbaldeído n° 11: 4-[3-(3,4-dimetoxibenzil)-6-[2—fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-1 (2H)-il]piperidina-l-carbaldeído n° 72: 4-[3-(3,4-dimetoxibenzil)-6-(2-hidroxietoxi)-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l(2H)-il]piperidina-l-carbaldeído n° 77: N-{[3-(3,4-dimetoxibenzil)-1-(1-formilpirrolidin-3-il)-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinazolin-6-il]metil}acetamida n° 97: 4-[5,7-dicloro-3-(3,4-dimetoxibenzil)-2, 4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l(2H)-il]piperidina-l-carbaldeído 0,015 0, 039 0, 089 0, 82 0, 061 n° 111: 4-[6-(difluorometoxi)-3-(3,4-dimetoxibenzil)- 188 0,0067 2,4-diοχο-3,4-di-hidroquinazolin-l(2H)-il]piperidina-1-carbaldeído 2) Medida actividade inibidora dos compostos de acordo da invenção em relação à PDE8
Utilizando para PDE8 um ensaio enzimático equivalente ao descrito para a PDE7, obtêm-se os seguintes valores de IC50: Composto IC50 PDE7 (μΜ) IC50 PDE8 (μΜ) i—1 1—1 O 3 0,039 i—1 O N° 251 0, 046 0,39 N° 294 0,037 0, 015 3) Avaliação dos compostos de acordo com a invenção num modelo in vitro da activação da microglia
As células gliais participam ativamente no mecanismo neurodegenerativo pela produção de factores neurotóxicos. A produção destes mediadores constitui parte do processo neuro-inflamatório observado nas doenças neurodegenerativas e, em particular, na doença de Parkinson e na doença de Alzheimer.
Numerosos trabalhos demonstraram que a inibição da activação glial e, consequentemente, a redução da produção de factores pró-inflamatórios, tal como a interleucina-1, libertados pelas células gliais activadas reduziu significativamente a degenerescência neuronal. 189
Os compostos de acordo com a invenção foram avaliados num modelo in vitro da activação microglial. Após a activação pelo lipopolissacárido (LPS), as células microgliais segregam quantidades significativas de interleucina-1 que podem ser quantificadas por uma dosagem específica nos sobrenadantes celulares. São incubadas culturas de células microgliais da linha MG7 derivada do córtex de murganho na presença de concentrações variáveis de compostos de acordo com a invenção. Após 1 hora de incubação a 37 °C, as células são colocadas na presença de LPS, indutor da produção de interleucina-1. Após 24 h de tratamento, as quantidades da interleucina-1 beta são medidas nos sobrenadantes da cultura por dosagem ELISA. 0 composto n° 297 diminui significativamente e de um modo dependente da concentração a secreção de interleucina-1 beta pelas células microgliais MG7 activadas pelo LPS. 0 efeito de inibição máximo observado é 47% a 3 μΜ.
De acordo com a invenção, o composto de fórmula (I) definido acima, de acordo com a invenção, pode ser utilizado como medicamento ou para a preparação de um medicamento destinado ao tratamento e/ou a prevenção de distúrbio(s) relacionado(s) com o sistema nervoso central e/ou relacionado(s) com o sistema nervoso periférico.
De acordo com a invenção o composto de fórmula (I), de acordo com a invenção, pode ser utilizado como medicamento ou para a preparação de medicamento(s) destinado(s) ao tratamento e/ou à prevenção de distúrbio(s) psiquiátrico(s) e/ou distúrbio(s) neurológico(s). 190
De acordo com a invenção os compostos de fórmula (I), de acordo com a invenção, podem ser utilizados como medicamento ou para a preparação de medicamento(s) destinado(s) ao tratamento ou à prevenção de distúrbios psiquiátricos seleccionados de entre ansiedade, depressão, distúrbios do humor, insónia, distúrbios delirantes, distúrbios obsessivos, psicoses, distúrbios relacionados com a esquizofrenia, distúrbios do défice da atenção e hiperactividade (TDAH) em crianças hipercinéticas, distúrbios relacionados com a utilização de substâncias psicotrópicas, nomeadamente no caso de um abuso de uma substância e/ou de dependência de uma substância, incluindo a dependência alcoólica e/ou a dependência nicotínica, enxaqueca, stress, distúrbios relacionados com doenças de origem psicossomática, crises de ataques de pânico, epilepsia, distúrbios amnésicos, distúrbios cognitivos, em particular demências senis, distúrbios relacionados com a doença de Alzheimer, assim como distúrbios da atenção ou da vigilância, isquemia, distúrbios relacionados com traumatismos cranianos, distúrbios relacionados com as doenças neurodegenerativas agudas ou crónicas, incluindo coreia e coreia de Huntington.
De acordo com a invenção os compostos de fórmula (I), de acordo com a invenção, podem ser utilizados como medicamentos ou para a preparação de medicamento(s) destinado(s) ao tratamento e/ou a prevenção de distúrbios neurológicos, podendo traduzir-se em anomalias do movimento ou distúrbios motores, associados a uma patologia seleccionada de entre discinesias, doença de Parkinson, síndrome de Parkinson pós-encefalítica, distonias sensíveis a dopa, síndrome de Shy-Drager, síndrome do distúrbio dos movimentos periódicos dos membros (PLMD), síndrome dos movimentos periódicos dos membros no sono (PLMS), síndrome de Tourette, síndrome das pernas inquietas (RLS). 191
De acordo com uma forma de realização, os compostos de fórmula (I), de acordo com a invenção, podem ser utilizados como medicamentos ou para produzir medicamento(s) destinado(s) ao tratamento de pelo menos uma anomalia do movimento ou um distúrbio motor relacionado com a doença de Parkinson em particular a referida anomalia do movimento ou o referido distúrbio motor é seleccionada de entre um tremor em repouso, rigidez, bradicinesia e deficiência dos reflexos posturais.
De acordo com uma forma de realização, os compostos de fórmula (I), de acordo com a invenção, podem ser utilizados como medicamentos ou para produzir medicamento(s) destinado(s) à prevenção e/ou ao tratamento de distúrbios neurológicos traduzindo-se em anomalias do movimento ou distúrbios motores, associados a traumatismos da medula espinal, em particular no tratamento de traumatismos espinais. No âmbito da presente invenção, entende-se por traumatismo da medula espinal as patologias agudas ou crónicas que têm uma origem externa e que destroem os tractos e/ou neurónios espinais e que ocorrem por exemplo após uma queda, um embate, um esmagamento ou um acidente de viação.
Vantajosamente, os compostos de fórmula (I), de acordo com a invenção, podem ser utilizados como medicamentos ou para produzir medicamento(s) destinado(s) à prevenção e/ou ao tratamento dos distúrbios: na ou de relacionados com a esquizofrenia, em particular (i) prevenção e/ou no tratamento dos sintomas positivos negativos e/ou (i i) na prevenção e/ou no tratamento défices amnésicos; 192 associados à doença de Parkinson, em particular (i) na prevenção e/ou no tratamento sintomático dos distúrbios motores, depressão e/ou distúrbios cognitivos e/ou (ii) no seu tratamento de fundo (neuroprotector); e/ou relacionados com a doença de Alzheimer, em particular (i) na prevenção e/ou no tratamento sintomático dos distúrbios cognitivos e/ou dos distúrbios comportamentais (agressividade, depressão) e/ou (ii) no seu tratamento de fundo (neuroprotector). A utilização dos compostos de fórmula geral (I), de acordo com a invenção como medicamentos ou para produzir medicamento(s) destinado(s) a tratar e/ou a prevenir os distúrbios ou as patologias referida(s) acima, constitui parte integrante da invenção e, em particular, os compostos de fórmula (I) seleccionados de ent re os ; compostos n° 1 a 6, 1 .1 a 14, 16 , 20, 2 2 a 25, : 32 a 43, 47 a 52 , 55 a 59, 72, 74, 76, 78, 79, 89 a 91, 97, 102, 108, 111, 112, 114, 116 a 118, 124, 130, 131, 133 a 135, 143, 145, 155, 158, 160, 165 a 167, 170, 175, 178, 183 a 186, 188, 189, 190, 193, 194, 200, 201, 203 , 206 , 207 , 212, 213, 215, 216, 218, 223, 224, 226 , 228 , 230, : 232 a 234, 239, 240, 242, 243, 245, 246, 250, 251, 254, 258, 263 , 264 , 270 , 275, 276, 278 a 280 , 282 , 2 83, , 285 a 28 17, 28 9, 292, 294, 295, 287 a 302, 305 a 312 , 315 a 345, 34 9 a 355, 357, 358, . 360, , 362 , 369, 371, 373, 375 a 377, 379 a 394, e 403. A invenção tem igualmente como um objecto um composto correspondente à fórmula geral (I), tal como definido acima, para o tratamento e/ou a prevenção de distúrbio(s) relacionado(s) com o sistema nervoso central e/ou relacionado(s) com o sistema nervoso periférico, sendo o(s) referido(s) 193 distúrbio(s) seleccionado(s) vantajosamente de entre os distúrbios psiquiátricas e os distúrbios neurológicos. São úteis para a presente invenção, composições farmacêuticas compreendendo, como principio activo, pelo menos um composto de acordo com a invenção. Estas composições farmacêuticas contêm uma dose eficaz de pelo menos um composto de fórmula (I) de acordo com a invenção, assim como pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.
Os referidos excipientes são seleccionados de acordo com a forma de dosagem e o modo da administração pretendido, de entre os excipientes normais que são conhecidos do especialista na técnica.
Nas composições farmacêuticas úteis para presente invenção para administração oral, sublingual, subcutânea, intramuscular, intravenosa, tópica, local, intratraqual, intranasal, transdérmica ou rectal, o princípio activo de fórmula (I) acima ou o seu sal, solvato ou hidrato eventual, pode ser administrado sob forma unitária de administração, em mistura com excipientes farmacêuticos convencionais, a animais e a humanos para a profilaxia ou tratamento dos distúrbios ou das doenças acima.
As formas unitárias de administração adequadas compreendem as formas por via oral, tais como comprimidos, cápsulas moles ou rígidas, pós, grânulos e soluções ou suspensões orais, formas da administração sublingual, oral, intratraqual, intraocular, intranasal, por inalação, formas de administração tópics, transdérmica, subcutânea, intramuscular ou intravenosa, formas da administração rectal e implantes. Para aplicação tópica, 194 podem-se utilizar os compostos de acordo com a invenção em cremes, géis, pomadas ou loções. A titulo de exemplo, uma forma unitária de administração de um composto de acordo com a invenção sob a forma de comprimido pode compreender os componentes seguintes:
Composto n° 1 (2-{[3-(3,4-dimetoxibenzil)-1-(1-formilpiperidin-4-il)-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetra- hidroquinazolin-6-il]oxi}propanonitrilo) 50,0 mg
Manitol 223,75 mg
Croscaramelose sódica 6,0 mg
Amido de milho 15,0 mg
Hidroxipropilmetilcelulose 2,25 mg
Estearato de magnésio 3,0 mg
As referidas formas unitárias são doseadas para permitir uma administração diária de 0,5 mg a 800 mg do principio activo por indivíduo, mais particularmente 0,5 mg a 200 mg, de acordo com a forma de galénica.
Podem ocorrer casos em que são adequadas dosagens mais elevadas ou mais baixas; essas dosagens não saem do âmbito da invenção. De acordo com a prática habitual, a dosagem adequada a cada doente é determinada pelo médico de acordo com o modo de administração, o peso e a resposta do referido doente. O tratamento e/ou a prevenção das patologias indicadas acima compreende a administração, a um doente, de uma quantidade eficaz de um composto de acordo com a invenção ou de um dos seus hidratos ou solvatos.
Lisboa, 20 de Maio de 2013 195

Claims (15)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Utilização de um composto correspondente à fórmula geral (I)
    em que - A representa um grupo arilo ou um grupo heteroarilo; - Ri representa: um átomo de hidrogénio, -C(0)R em que R é um átomo de hidrogénio, um grupo alcoxilo (Ci-Cg), um grupo arilo, um grupo cicloalquilo (C3-C6) ou um grupo alquilo (Ci-C6) , estando o referido alquilo eventualmente substituído com: . um ou mais grupos hidroxilo, . um grupo benziloxilo, 1 um grupo alcoxilo (Ci-C6), eventualmente substituído com um arilo, ou . um grupo cicloalquilo (C3-Ce) , um grupo alquilo (Ci-Cô) eventualmente substituído; - R2 representa: um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, um grupo ciano, um grupo nitro, um grupo alquilo (Ci-Ce) eventualmente substituído com um -NH2 ou então com um grupo -NHC(0)Rb, com Rb tal como definido mais abaixo, um grupo -ORa em que Ra representa: . um átomo de hidrogénio, . um grupo alquilo (Ci-Cê) eventualmente substituído com um ou mais átomos de halogéneo, com um ou mais grupos hidroxilo, com um grupo arilo e/ou com um ou mais grupos ciano, 2 . um grupo alcinilo (C2-C6) , . um grupo arilo; - R3 representa: um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, um grupo hidroxilo, um grupo ciano, um grupo -SCF3, um grupo nitro, um grupo oxo, um grupo -S (0) 0-2-alquilo, um grupo -S(O)0_2- heterocicloalquilo, um grupo -0S02-arilo eventualmente substituído com um ou mais átomos de halogéneo; um grupo -alquil-amino-alquilo ou -cicloalquil-amino-alquilo, cada eventualmente substituído no alquilo terminal, um grupo sulfonamida eventualmente substituído, 3 um grupo arilo ou um grupo heteroarilo, sendo o referido grupo monocíclico ou policíclico e estando ainda eventualmente substituído com um grupo alquilo (Ci-C6), com um ou mais átomos de halogéneo ou com um grupo alcoxilo (Ci-C6) , um grupo heterocicloalquilo eventualmente substituído com um grupo alquilo (Ci-Cô) , um grupo alquilo (Ci-Cô) eventualmente substituído com: - um ou mais átomos de halogéneo, - um grupo arilo podendo ser substituído com um ou mais átomos de halogéneo ou um ou mais grupos hidroxilo, - um grupo heteroarilo, um ou mais grupos hidroxilo podendo ser substituídos com um grupo arilo ele próprio eventualmente substituído com um ou mais átomos de halogéneo, ou um grupo heterocicloalquilo eventualmente substituído com um grupo C0(0)Ra ou um grupo alquilo (Ci-C6) , com Ra tal como definido anteriormente, 4 um grupo -C(0)NRbRc, com Rb e Rc tal como definidos abaixo, um grupo -C(0)0Rc ou um grupo -0-C(0)0Rc, com Rc tal como definido abaixo, um grupo alcoxilo (Ci-Ce), eventualmente substituído com - um grupo aminoalquilo, - um grupo amino-cicloalquilo, - um grupo cicloalquilo, - um grupo heterocicloalquilo - um grupo heteroarilo monocíclico ou policíclico, - um ou mais grupos hidroxilo, - um ou mais átomos de halogéneo, - um grupo alcoxilo (Ci-Cê) , - um grupo -C(0)0Rc, com Rc tal como definidos abaixo, - um grupo -C(0)NRbRc, com Rb e Rc tal como definido abaixo, 5 um grupo oxo e/ou - um grupo arilo, ele próprio substituído com um ou mais átomos de halogéneo, um grupo ciano, um grupo alcoxilo (Ci-C6) , um grupo -O-halogenoalquilo e/ou com um grupo halogenoalquilo, um grupo -O-cicloalquilo, um grupo -O-arilo ou um grupo -O-heterocicloalquilo, cada eventualmente substituído com - um grupo arilo, ele próprio substituído com um ou mais átomos de halogéneo ou um grupo alquilo (Ci-Cõ) , - um grupo oxo, - um ou mais átomos de halogéneo e/ou - um grupo alquilo (Ci-Ce) , podendo ele próprio ser substituído com um grupo arilo e/ou um grupo oxo, um grupo -NH-CO-NH-arilo, um grupo -NH-CO-NH-heteroarilo ou um grupo -NH-CO-NH-alquilo (Ci-Ce) , estando cada eventualmente substituído com um ou mais átomos de halogéneo, um grupo ciano, um grupo nitro, um ou mais grupos hidroxilo ou um grupo alcoxilo (Ci-Cê) , 6 um grupo -N-alquilo (Ci-Cô) , podendo o grupo alquilo (Ci-Cê) ser substituído com - um ou mais grupos oxo e/ou um ou mais grupos arilo eventualmente substituídos com um ou mais átomos de halogéneo e/ou com um grupo SO2, um grupo -NH-CO-arilo, um grupo -NH-CO-heteroarilo, estando cada eventualmente substituído com um ou mais átomos de halogéneo; ou então R3 forma com A um grupo heteroarilo policíclico eventualmente substituído com um grupo alcoxilo (Ci-Cg) , um grupo alquilo (Ci-Cô) eventualmente substituído com um grupo arilo podendo ele próprio ser substituído com um ou mais átomos de halogéneo; - R4 representa um átomo de hidrogénio, um grupo oxo ou um grupo alquilo (Ci-C6) ; - Rb representa: . um átomo de hidrogénio, . um grupo alquilo (Ci-C6) eventualmente substituído com um ou mais átomos de halogéneo, um ou mais grupos hidroxilo, ciano, amino, heterocicloalquilo, alcoxilo (Ci-C6) ou com um grupo arilo eventualmente substituído com um ou mais átomos de halogéneo, 7 . um grupo cicloalquilo (C3-C6) , . um grupo alcinilo (C3-C6) , . um grupo alcoxilo (C2-C6) , . um grupo arilo eventualmente substituído com um ou mais átomos de halogéneo; - Rc representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (Ci-Cô) eventualmente substituído com um ou mais átomos de halogéneo; ou então Rb e Rc formam em conjunto com o átomo de azoto ao qual estes estão ligados um grupo heteroarilo policíclico ou um grupo heterocicloalquilo; - m e n representam independentemente um do outro o valor 0, 1 ou 2, sendo entendido que m + n ^ 3; - p e p' representam independentemente um do outro o valor 1, 2 ou 3, sendo entendido que quando p é superior ou igual 2, então os grupos R2 estão em átomos de carbono distintos e podem ser diferentes um do outro e quando p' é superior ou igual 2 então os grupos R3 estão em átomos de carbono distintos e podem ser diferentes um do outro; - q representa o valor 0 ou 2, sendo entendido que quando q = 0, então o grupo heterocíclico azotado ligado ao azoto localizado na posição 1 do núcleo 8 2,4-dioxo-l,2,3,4 tetra-hidroquinazolina deixa de estar ligado em ponte e é do tipo:
    com Rlf R4, m e n tal como anteriormente definidoa, - r representa o valor 0 ou 1; no estado de base ou de sal de adição a um ácido; para a preparação de um medicamento destinado ao tratamento e/ou à prevenção de distúrbios psiquiátricos e distúrbios neurológicos de entre os quais os distúrbios psiquiátricos são seleccionados de entre ansiedade, depressão, distúrbios do humor, insónia, distúrbios delirantes, distúrbios obsessivos, psicoses, distúrbios relacionados com a esquizofrenia, distúrbios do défice da atenção e hiperactividade (TDAH) em crianças hipercinéticas, distúrbios relacionados com a utilização de substâncias psicotrópicas, nomeadamente no caso de um abuso de uma substância e/ou dependência de uma substância, incluindo a dependência alcoólica e a dependência nicotínica, enxaqueca, stress, distúrbios relacionados com doenças de origem psicossomática, crises de ataques de pânico, epilepsia, distúrbios amnésicos, distúrbios cognitivos, em particular demências senis, distúrbios relacionados com a 9 doença de Alzheimer, assim como distúrbios da atenção ou da vigilância, isquemia, distúrbios relacionados com traumatismos cranianos, distúrbios relacionados com as doenças neurodegenerativas agudas ou crónicas, incluindo coreia e coreia de Huntington e os distúrbios neurológicos que se traduzem por anomalias do movimento ou distúrbios motores, associados a uma patologia seleccionada de entre discinesias, doença de Parkinson, sindrome de Parkinson pós-encefalitica, distonias sensíveis a dopa, sindrome de Shy-Drager, sindrome dos movimentos periódicos dos membros (PLMD), sindrome dos movimentos periódicos dos membros no sono (PLMS) , sindrome de Tourette e sindrome das pernas inquietas (RLS).
  2. 2. Utilização de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por as anomalias do movimento ou os distúrbios motores estarem associados à doença de Parkinson.
  3. 3. Utilização de acordo com a reivindicação 2, caracterizada por as anomalias motores ou os distúrbios serem seleccionados de entre tremor em repouso, rigidez, bradicinesia e deficiência dos reflexos posturais.
  4. 4. Utilização de acordo com uma das reivindicações 1 a 3, (a) no tratamento e/ou na prevenção de distúrbios relacionados com a esquizofrenia, em particular (i) na prevenção e/ou no tratamento dos sintomas positivos ou negativos e/ou (i i) na prevenção e/ou no tratamento de défices amnésicos, (b) no tratamento e/ou na prevenção de distúrbios associados à doença de Parkinson, em particular (i) na prevenção e/ou no tratamento sintomático de 10 distúrbios motores, depressão e/ou distúrbios cognitivos e/ou (ii) no seu tratamento de fundo e/ou (c) no tratamento e/ou na prevenção de distúrbios relacionados com a doença de Alzheimer, em particular (i) na prevenção e/ou no tratamento sintomático dos distúrbios cognitivos e/ou dos distúrbios comportamentais e/ou (ii) no seu tratamento de fundo.
  5. 5. Utilização de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por os distúrbios neurológicos se traduzirem em anomalias do movimento ou distúrbios motores, associados a traumatismos da medula espinal, em particular traumatismos espinais.
  6. 6. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada por A representar um grupo fenilo ou um grupo piridilo.
  7. 7. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada por q = 0, m e n representarem cada um 1.
  8. 8. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada por R2 representar um grupo alquilo (Ci-C6), em particular metilo, substituído com um grupo -NH-C(0)-Rb, sendo Rb tal como definido na reivindicação 1.
  9. 9. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizada por R2 representar um grupo -ORa, sendo Ra tal como definido na reivindicação 1. 11
  10. 10. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizada por R2 ser um átomo de halogéneo ou ciano ou hidrogénio ou hidroxilo ou alquilo (Ci-C6) eventualmente substituído com um -NH2 ou então com um grupo -NHC(0)Rb, sendo Rb tal como definido na reivindicação 1.
  11. 11. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizada por A ser fenilo, Ri ser um grupo -C(0)R em que R representa um átomo de hidrogénio, q ser igual a 0, n e m valerem cada um 1 e R2 representar -ORa, sendo Ra tal como definido na reivindicação 1.
  12. 12. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizada por A ser fenilo, Ri ser um grupo -C(0)R em que R representa um átomo de hidrogénio, q ser igual a 0, nem valerem cada um 1, p = 1 e R2 representar um metilo substituído com um grupo -NH-CO-Rb, em que Rb é tal como definido na reivindicação 1.
  13. 13. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizada por A ser fenilo, Ri ser um grupo -C(0)R em que R representa um átomo de hidrogénio, q ser igual a 0, nem valerem cada um 1, p ser igual a 2, um de R2 ser -ORa, sendo Ra tal como definido nas reivindicações 1 ou 2 e o outro de R2 ser um átomo de halogéneo.
  14. 14. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada por o grupo R2 estar na posição 6 do núcleo 2,4-dioxo-l,2,3,4 tetra-hidroquinazolina e em que pode existir ainda um grupo R2, idêntico ou diferente do grupo R2 referido anteriormente, na posição 7 do núcleo 12 2.4- dioxo-l,2,3,4 tetra-hidroquinazolina, estando o referido composto de fórmula (I) no estado de base, de hidrato, de solvato ou as suas misturas.
  15. 15. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada por o composto de fórmula (I) ser seleccionado de entre os compostos n° 1: 2-{[3-(3,4-dimetoxibenzil)-1-(1-formilpiperidin-4-il)- 2.4- dioxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinazolin-6-il]oxi jpropanonitrilo n° 2: 1-(1-acetilpiperidin-4-il)-3-(3,4-dimetoxibenzil)-6-hidroxiquinazolina-2,4(1H,3H)-diona n° 3: {[1-(1-acetilpiperidin-4-il)-3-(3,4-dimetoxibenzil)- 2.4- dioxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinazolin-6-il]oxijacetonitrilo n° 4: 2-{[1-(1-acetilpiperidin-4-il)-3-(3,4-dimetoxibenzil)- 2.4- dioxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinazolin-6-il]oxi)propanonitrilo n° 6: {[3-(3,4-dimetoxibenzil)-1-(1-formilpiperidin-4-il)- 2.4- dioxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinazolin-6-il]oxijacetonitrilo n° 11: 4-[3-(3,4-dimetoxibenzil)-6-[2-fluoro-l-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l(2H)-il]piperidina-1-carbaldeido 13 η° 12: 1-(l-acetilpiperidin-4-il)-3-(3,4-dimetoxibenzil)-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]quinazolina-2,4(1H, 3H)-diona n° 13: 4-[3-(3,4-dimetoxibenzil)-2,4-dioxo-6-(2,2,2- trifluoroetoxi)-3,4-di-hidroquinazolin-l(2H)-il]piperidina- 1-carbaldeído n° 14: 1-(l-acetilpiperidin-4-il)-6-(2,2-difluoroetoxi)-3-(3,4-dimetoxibenzil)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona n° 16:4-[6-(2,2-difluoroetoxi)-3-(3,4-dimetoxibenzil)-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l(2H)—il]piperidina-1-carbaldeido n° 20: N-{[3-(3,4-dimetoxibenzil)-1-(1-formilpiperidin-4-il)-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinazolin-6-il]metil}acetamida n° 22: cloridrato de 1-(1-acetilpiperidin-4-il)-6-(aminometil)-3-(3,4-dimetoxibenzil)quinazolina-2,4(1H,3H)- diona n° 23: N-{[3-(3,4-dimetoxibenzil)-1-(1-formilpiperidin-4-il)-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinazolin-6-il]metil}formamida n° 24: N-{[l-(1-acetilpiperidin-4-il)-3-(3,4-dimetoxibenzil)-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinazolin-6-i1]met i1}f ormamida 14 η° 25: Ν-{[1-(l-acetilpiperidin-4-il)-3-(3,4-dimetoxibenzil)-2, 4-dioxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinazolin-6-il]metil}acetamida n° 32: 4-[6-(2,2-difluoroetoxi)-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-1(2H)-il]piperidina-1-carbaldeido n° 33: 4-[3-(3,4-diclorobenzil)-6-(2,2-difluoroetoxi)-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l(2H)-il]piperidina-1-carbaldeído n° 34: 4-[3-(4-clorobenzil)-6-(2,2-difluoroetoxi)-2,4-dioxo 3.4- di-hidroquinazolin-l(2H)-il]piperidina-l-carbaldeido n° 35: 4-{[6-(2,2-difluoroetoxi)-1-(1-formilpiperidin-4-il) 2.4- dioxo-l,4-di-hidroquinazolin-3(2H)-il]metil}benzoato de metilo n° 36: ácido 4-{[6-(2,2-difluoroetoxi)-1-(1-formilpiperidin 4_il)_2,4-dioxo-l,4-di-hidroquinazolin-3(2H)-il]metil}benzóico n° 37: 4-{[6-(2,2-difluoroetoxi)-1-(1-formilpiperidin-4-il) 2.4- dioxo-l,4-di-hidroquinazolin-3(2 H)-il]metil}-N-(2-metoxietil)benzamida n° 38: 4-[3-(3,4-dimetoxibenzil)-6-metil-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l (2H)-il]piperidina-l-carbaldeido 15 η° 39: 4-[6-(2,2-difluoroetoxi)-3-(3-hidroxi-4-metoxibenzil)-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l(2H)-il]piperidina-1-carbaldeido n° 40: 4-[6-(2,2-difluoroetoxi)-3-[3-(2-hidroxietoxi)-4-metoxibenzil]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l(2H)-il]piperidina-1-carbaldeido n° 41: 4-[6-(2,2-difluoroetoxi)-3-(3-etoxi-4-metoxibenzil)-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l(2H)-il]piperidina-1-carbaldeído n° 42: 4-[ 6-(2,2-difluoroetoxi)-3-[4-metoxi-3-(2-metoxietoxi)benzil]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l(2H)-il]piperidina-1-carbaldeido n° 43: 4-[6-(2,2-difluoroetoxi)-3-(3,4-dimetoxibenzil)-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l(2H)-il]azepano-l-carbaldeido n° 47: 4-[6-(2,2-difluoroetoxi)-3-[3-(3-hidroxipropoxi)-4-metoxibenzil]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l(2H)-il]piperidina-1-carbaldeido n° 48: 4-[5-cloro-3-(3,4-dimetoxibenzil)-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l (2H)-il]piperidina-l-carbaldeido n° 49: 4-{3-[3-(ciclopentiloxi)-4-metoxibenzil]-6-(2,2-difluoroetoxi)-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l(2H)-il}piperidina-1-carbaldeido 16 η° 50: 2-(5-{ [6-(2,2-difluoroetoxi)-1-(I-formilpiperidin-4-il)-2,4-dioxo-l,4-di-hidroquinazolin-3(2H)-il]metil}-2-metoxifenoxi)acetamida n° 51: 4-[6-(2,2-difluoroetoxi)-3-(3,4-dimetoxibenzil)-2, 4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l(2H)-il]-3-metilpiperidina-1-carbaldeído n° 52: 3-[6-(2,2-difluoroetoxi)-3-(3,4-dimetoxibenzil)-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l(2H)-il]-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carbaldeído n° 56: 4-{3-[4-(ciclopentiloxi)-3-metoxibenzil)-6-[2-fluoro 1-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-1(2H)-il}piperidina-1-carbaldeido n° 57: 4-[3-(3-clorobenzil)-6-[2-fluoro-1- (fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l(2H)-il]piperidina-1-carbaldeido n° 58: 4-[3-(4-clorobenzil)-6-[2-fluoro-1- (fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l(2H)-il]piperidina-1-carbaldeido n° 59: 4-{3-[3-(ciclopentiloxi)-4-metoxibenzil]-6-[2-fluoro 1-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-1 (2H)-il}piperidina-1-carbaldeido n° 72: 4-[3-(3,4-dimetoxibenzil)-6-(2-hidroxietoxi)-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l(2H)-il]piperidina-1-carbaldeído 17 η° 74: 4-[3-(3,4-diclorobenzil)-6-[2 — fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l(2 H) il]piperidina-1-carbaldeido n° 76: 4-{3-[(6-cloropiridin-3-il)metill-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l(2H) il}piperidina-l-carbaldeido n° 78: 4-[3-(3-cloro-4-metoxibenzil)-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l(2H) il]piperidina-l-carbaldeido n° 79: 4-[3-(3,4-dimetoxibenzil)-6-(2-fluoroetoxi)-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l(2H)-il]piperidina-l- carbaldeido n° 89: 2-[ 5-({6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-1-(1-formilpiperidin-4-il)-2,4-dioxo-l,4-di-hidroquinazolin-3(2 H)-il)metil)-2-metoxifenoxi]acetamida n° 90: 4—{6—[2-fluoro-l-(fluorometil)etoxi]-3-(3-hidroxi-4 metoxibenzil)-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l(2 H)-ilJpiperidina-l-carbaldeido n° 91: 4-[3-(3,4-dimetoxibenzil)-6-etoxi-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l (2H)-il]piperidina-l-carbaldeido n° 97: 4-[5,7-dicloro-3-(3,4-dimetoxibenzil)-2,4-dioxo-3,4 di-hidroquinazolin-1(2H)-il]piperidina-l-carbaldeido 18 η° 102: 4-[7-cloro-3-(3,4-dimetoxibenzil)-2,4-dioxo-3,4-di hidroquinazolin-1(2H)-il]piperidina-1-carbaldeido n° 108: 4-(6-[2 — fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-3-(3-fluoro-4 metoxibenzil)-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l(2H)-il}piperidina-1-carbaldeido n° 111: 4-[6-(difluorometoxi)-3-(3,4-dimetoxibenzil)-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l(2H)-il]piperidina-1-carbaldeído n° 112: 4-[3-(3,4-dimetoxibenzil)-6-(1-metiletoxi)-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l(2H)-il]piperidina-1-carbaldeído n° 114: 4-{6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-3-[4-metoxi-3 (1-metiletoxi)benzil]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-1(2H)-il)piperidina-l-carbaldeido n° 116: 4-{6-[ 2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-3-(3-metoxibenzil)-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l(2H|-il}piperidina-1-carbaldeido n° 117: 4-{3-[ 3,5-bis(trifluorometil)benzil]-6-[2-fluoro-1 (fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l(2H) il}piperidina-1-carbaldeido n° 118: 4-[3-(3-etoxibenzil)-6-[2-fluoro-1- (fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l(2H) il]piperidina-l-carbaldeido 19 η° 124: 4-{3-[3-cloro-4-(2-metoxietoxi)benzil]-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-1 (2H)-il}piperidina-1-carbaldeido n° 130:4-[3-(3,4-dietoxibenzil)-6-[2-fluoro-l-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l(2H)-il]piperidina-1-carbaldeido n° 131: 4-[3-(4-etoxi-3-metoxibenzil)-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l(2H)-il]piperidina-l-carbaldeido n° 133: 4-{6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-3-(4-metoxi-3-metilbenzil)-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l(2H)-il}piperidina-1-carbaldeido n° 134: 4-{6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3-[4 (trifluorometil)benzil]-3,4-di-hidroquinazolin-l(2H)-il)piperidina-l-carbaldeido n° 135: 4-{6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3-(3 fenoxibenzil)-3,4-di-hidroquinazolin-l(2H)-il}piperidina-l-carbaldeido n° 143: 4-{3-[4-(benziloxi)-3-metoxibenzil]-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l(2H)-il}piperidina-l-carbaldeido n° 145: 4-{6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-3-(3-metoxi-4-nitrobenzil)-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l(2H)-il}piperidina-l-carbaldeido 20 η° 155: 4-[3-(4-etoxibenzil)-6-[2-fluoro-1- (fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l(2H)-il]piperidina-l-carbaldeído n° 158: 4-{6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-3-[4-(morfolin 4-ilmetil)benzil]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l(2H)-il}piperidina-l-carbaldeido n° 160: 4-{6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-3-(4-morfolin-4-ilbenzil)-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l(2H)-il}piperidina-l-carbaldeido n° 165: 4-[3-(bifenil-4-ilmetil)-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l(2H)-il]piperidina-l-carbaldeído n° 166: 4-{6-[ 2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-3-[4-(metilsulfanil)benzil]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-1(2H)-il}piperidina-l-carbaldeído n° 167: 4-{6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2, 4-dioxo-3-(4 piridin-3-ilbenzil)-3,4-di-hidroquinazolin-l(2H)-il}piperidina-l-carbaldeído n° 170: 4-{6-[ 2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-3-(3-metoxi-4-metilbenzil)-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l(2H)-il}piperidina-l-carbaldeído 21 η° 175: 2-[2-(ciclopentiloxi)-5-({6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-1-(1-formilpiperidin-4-il)-2,4-dioxo- 1.4- di-hidroquinazolin-3(2H)-iljmetil)fenoxi]acetamida n° 178: 4-{6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-3-(3-metoxi-4-propoxibenzil)-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l(2H)-il}piperidina-1-carbaldeido n° 183: 2-[2-(ciclopentiloxi)-5-({6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-1-(1-formilpiperidin-4-il)-2,4-dioxo- 1.4- di-hidroquinazolin-3(2H)-ilJmetil)fenoxi]-N-metilacetamida n° 184: 2-[2-(ciclopentiloxi)-5-({6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-1-(1-formilpiperidin-4-il)-2,4-dioxo-1, 4-di-hidroquinazolin-3(2H)-iljmetil)fenoxi]-N,N- dimetilacetamida n° 185: 2-[2-(ciclopentiloxi)-5-({6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-1-(1-formilpiperidin-4-il)-2,4-dioxo- 1,4-di-hidroquinazolin-3(2H)-iljmetil)fenoxi]-N-metoxi-N-metilacetamida n° 186: 4-{3-[4-(ciclopentiloxi)-3-etoxibenzil]-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-1(2H)-il}piperidina-l-carbaldeído n° 188: 4-{3-[4-(ciclopentiloxi)-3-(1-metiletoxi)benzil]-6-[2—fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l (2H)-il}piperidina-l-carbaldeído 22 η° 189: 4-{3-[4-(ciclopentiloxi)-3-propoxibenzil]-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3, 4-di-hidroquinazolin-1(2H)-il}piperidina-l-carbaldeído n° 190: 4-{3-[4-(ciclopentiloxi)-3-hidroxibenzil]-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-1(2H)-il}piperidina-l-carbaldeido n° 193: 4-{3-[4-(difluorometoxi)-3-metoxibenzil]-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-1(2H)-il}piperidina-l-carbaldeido n° 194: 4-{3-[4-(difluorometoxi)-3-etoxibenzil]-6-[2-fluoro 1-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-1(2H)-il}piperidina-1-carbaldeido n° 200: 4-{6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3-(4 tiofen-3-ilbenzil)-3,4-di-hidroquinazolin-l(2H)-il}piperidina-1-carbaldeido n° 201: 4-{6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3-(4 piridin-4-ilbenzil)-3,4-di-hidroquinazolin-l(2H)-il}piperidina-1-carbaldeido n° 203: 4-{6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-3-[(1-metil-lH indol-6-il)metil]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l(2H)-il}piperidina-l-carbaldeído n° 206: 4-{3-[4-(ciclopropilmetoxi)-3-metoxibenzil]-6-{2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l (2H)-il}piperidina-l-carbaldeído 23 η° 207: 2-[4-({6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-1-(1-formilpiperidin-4-il)-2,4-dioxo-l,4-di-hidroquinazolin-3(2H)-il}metil)-2-metoxifenoxi]-N-metilacetamida n° 212: 4-(6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3-[4 (lH-pirazol-l-il)benzil]-3,4-di-hidroquinazolin-l(2H)-il}piperidina-1-carbaldeido n° 213: 4-{6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3-(4 piridin-2-ilbenzil)-3,4-di-hidroquinazolin-l(2H)-il}piperidina-l-carbaldeído n° 215: 4-{6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3-(4 tiofen-2-ilbenzil)-3,4-di-hidroquinazolin-l(2H)-il}piperidina-l-carbaldeido n° 216: 4-{6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3-(quinolein-7-ilmetil)-3,4-di-hidroquinazolin-l(2H)-il}piperidina-l-carbaldeido n° 218: 4-{6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-3-[(6-metoxinaftalen-2-il)metil]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin 1(2H)-il}piperidina-1-carbaldeido n° 223: 4-{3-[4-(lH-benzimidazol-l-il)benzil]-6-[2-fluoro-1 (fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l(2H)-il}piperidina-l-carbaldeido η° 224: 4-{6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-3-[3-metoxi-4 (2-metilpropoxi)benzil]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-1(2H)-il}piperidina-1-carbaldeido n° 226: 4-{6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-3-[3-metoxi-4 (tetra-hidrofuran-3-iloxi)benzil]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-1(2H)-il}piperidina-1-carbaldeido n° 228: 4-[3-{4-[(l-benzilpirrolidin-3-il)oxi]-3-metoxibenzil}-6-[2-fluoro-l-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo- 3.4- di-hidroquinazolin-l(2 H)-il]piperidina-l-carbaldeido n° 230: 4-[3-(1-benzotiofen-5-ilmetil)-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l(2H) il]piperidina-l-carbaldeído n° 232: 4-{6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-3-[3-metoxi-4 (1-metiletoxi)benzil]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-1(2H)-il}piperidina-l-carbaldeído n° 233: 4-[3-(3,4-dimetoxibenzil)-7-fluoro-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l(2H) il]piperidina-l-carbaldeído n° 234: 4-[3-{4-[(l-acetilpirrolidin-3-il)oxi]-3-metoxibenzil}-6-[2-fluoro-l-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo- 3.4- di-hidroquinazolin-l(2H)-il]piperidina-l-carbaldeído n° 239: 4-[3-{4-[(4-fluorobenzil)oxi]-3-metoxibenzil}-6-[2 fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l (2H)-il]piperidina-l-carbaldeído 25 η° 240: 4-[3-{4-[(4-clorobenzil)oxi]-3-metoxibenzil}-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-1(2H)—il]piperidina-l-carbaldeído n° 242: 4-[3-(4-[(3-clorobenzil)oxi]-3-metoxibenzil}-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-1(2H)-il]piperidina-l-carbaldeído n° 243: 4-{6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3-(3 tiofen-3-ilbenzil)-3,4-di-hidroquinazolin-l(2H)-il}piperidina-l-carbaldeído n° 245: 4-[3-(4-etoxi-3-metoxibenzil)-6-(2-hidroxietoxi)- 2.4- dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l(2H)-il]piperidina-l-carbaldeído n° 246: 4-[3 —{4-[2-(2,3-di-hidro-lH-indol-l-il)-2-oxoetoxi] 3-metoxibenzil}-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2, 4-dioxo 3.4- di-hidroquinazolin-l(2H)-il]piperidina-l-carbaldeído n° 250: 4-[3-{4-[(3,4-diclorobenzil)oxi]-3-metoxibenzil}-6-[2—fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l (2H)-il]piperidina-l-carbaldeído n° 251: 4-{6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-3-[3-metoxi-4-(2-oxo-2-piperidin-l-iletoxi)benzi1]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l (2H)-il}piperidina-l-carbaldeído 26 η° 254: 4-{3-[3-etoxi-4-(tiofen-2-ilmetoxi)benzil]-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxil-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-1(2H)-il}piperidina-1-carbaldeido n° 258: 4-[3-(3,4-dimetoxibenzil)-6-[2 — fluoro-1-(hidroximetil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l(2H) il]piperidina-1-carbaldeido n° 263: ácido (2R)-2-[2-(ciclopentiloxi)-5-({6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-l-(1-formilpiperidiη-4-il)-2,4-dioxo- 1.4- di-hidroquinazolin-3(2H)-il}metil)fenoxi]propanóico n° 264: 4-{6-[2-fluoro-l-(fluorometil)etoxi]-3-[(l-metil-3-tiofen-2-il-lH-pirazol-5-il)metil]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l (2H)-il}piperidina-l-carbaldeído n° 270: 4-{6-[2-fluoro-l-(fluorometil)etoxi]-3-[4-(5-metil- 1.2.4- oxadiazol-3-il)benzil]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l (2H)-il}piperidina-l-carbaldeído n° 275: 4-{6-[2-fluoro-l-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3-(4 pirimidin-5-ilbenzil)-3,4-di-hidroquinazolin-l(2H)-il}piperidina-l-carbaldeído n° 276: 4-{6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-3-[(l-metil-3-fenil-lH-pirazol-5-il)metil]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l (2H)-il}piperidina-l-carbaldeido n° 278: 4-{6-[2-fluoro-l-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3-{[6-(lH-pirazol-l-il)piridin-3-il]metil}-3,4-di-hidroquinazolin-l (2H)-il}piperidina-l-carbaldeído 27 η° 279: 4-{6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3-[(2-tiofen-2-ilpirimidin-5-il)metil]-3,4-di-hidroquinazolin 1(2 H)-il}piperidina-1-carbaldeido n° 280: 4-{6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-3-[4-(1-metil-lH-pirazol-3-il)benzi1]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-1(2 H)-il}piperidina-1-carbaldeido n° 282: 4-{6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-3-[4-(3-metil- 1.2.4- oxadiazol-5-il)benzil]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-1(2H)-il}piperidina-l-carbaldeido n° 283: ácido [2-(ciclopentiloxi)-5-({6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-1-(1-formilpiperidin-4-il)-2,4-dioxo- 1.4- di-hidroquinazolin-3(2H)-il}metil)fenoxi]acético n° 285:4-{6-[2-fluoro-l-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3-(tieno[ 2,3-b]piridin-2-ilmetil)-3, 4-di-hidroquinazolin-1(2H)-il}piperidina-1-carbaldeido n° 286: 4-{6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2, 4-dioxo-3-[(6-fenilpiridin-3-il)metil]-3,4-di-hidroquinazolin-l(2H)-il}piperidina-1-carbaldeido n° 287: 4—{6—[2-fluoro-l-(fluorometil)etoxi]-3-[(6-morfolin 4-ilpiridin-3-il)metil]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-1(2H)-il}piperidina-1-carbaldeido 28 η° 289: 4-{6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3-[(6-tiofen-2-ilpiridin-3-il)metil]-3,4-di-hidroquinazolin-1(2H)-il}piperidina-l-carbaldeído n° 292: 4-{6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-3-[(l-metil-5 fenil-lH-pirazol-3-il)metil]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-1(2H)-il}piperidina-l-carbaldeído n° 294: 4-({6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-1-(1-formilpiperidin-4-il)-2,4-dioxo-l,4-di-hidroquinazolin-3(2H)-il}metil)bifenil-2-carbonitrilo n° 295: (2R)-2-[2-(ciclopentiloxi)-5-({6-[2-fluoro-1- (fluorometil)etoxi]-1-(1-formilpiperidin-4-il)-2,4-dioxo-1,4-di-hidroquinazolin-3(2H)-il}metil)fenoxi]-N-metilpropanamida n° 297: 4-{7-fluoro-6-[2-fluoro-l-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3-(4-tiofen-2-ilbenzil)-3,4-di-hidroquinazolin-l(2H) il}piperidina-l-carbaldeido n° 298: 4-{6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-3-[3-metoxi-4 (morfolin-4-ilmetil)benzi1]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-1(2H)-il}piperidina-l-carbaldeído n° 299: 4-{6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-3-[3-metoxi-4 (piperidin-l-ilmetil)benzil]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-1(2H)-il}piperidina-l-carbaldeido 29 η° 300:4—[3—{4—[(3,4-diclorobenzil)oxi]-3-metoxibenzil}-7-fluoro-6-[2—fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l (2H)-il]piperidina-l-carbaldeído n° 301: 2-[2-(ciclopentiloxi)-5-({6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-1-(1-formilpiperidin-4-il)-2,4-dioxo- 1.4- di-hidroquinazolin-3(2H)-il}metil)fenoxi]-N-etilacetamida n° 302: ácido (2S)-2-[2-(ciclopentiloxi)-5-({6-[2-fluoro-1 (fluorometil)etoxi]-1-(1-formilpiperidin-4-il)-2,4-dioxo- 1.4- di-hidroquinazolin-3(2H)-iljmetil)fenoxi]propanóico n° 305: 4-{6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-3-(3-metoxi-4 {[(3R)-2-oxo-l-fenilpirrolidin-3-il]oxi]benzil)-2,4-dioxo- 3.4- di-hidroquinazolin-l(2H)-il}piperidina-l-carbaldeído n° 306: 4-{3-[4-(ciclobutilmetoxi)-3-metoxibenzil]-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l (2H)-il[piperidina-l-carbaldeído n° 307: 4-{3-[4-(benziloxi)-3-metoxibenzil]-7-fluoro-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l (2H)-il}piperidina-l-carbaldeído n° 308: 4-{7-fluoro-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-3-(4 hidroxi-3-metoxibenzil)-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-1(2H)-il}piperidina-l-carbaldeído n° 309: 4 —{3 —[4-(ciclopropilmetoxi)-3-metoxibenzil]-7-fluoro-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l (2H)-il}piperidina-l-carbaldeído 30 n°310: 4-{7-fluoro-6-[2-fluoro-l-(fluorometil)etoxi]-3-[3-metoxi-4-(2-metilpropoxi)benzil]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-1(2 H)-il}piperidina-1-carbaldeido n° 311: 4-{7-fluoro-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-3-[3-metoxi-4-(1-metiletoxi)benzil]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-1(2H)-il}piperidina-l-carbaldeído n° 312: 4-[3-(4-etoxi-3-metoxibenzil)-7-fluoro-6-[2-fluoro- 1-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-1(2H)-il]piperidina-l-carbaldeído n° 315:4-{7-fluoro-6-[2-fluoro-l-(fluorometil)etoxi]-3-{[g_ (3-metoxifenil)piridin-3-il]metil}-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-1(2H)-il}piperidina-l-carbaldeído n° 316: 4-{7-fluoro-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-3-{[g (2-fluorofenil)piridin-3-il]metil}-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-1(2H)-il}piperidina-l-carbaldeído n° 317: 4-{ 7-f luoro-6-[ 2-f luoro-1-(f luoromet il) etoxi ] -3-{ j- g (4-fluorofenil)piridin-3-il]metil}-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-1(2H)-il}piperidina-l-carbaldeído n° 318: 4-{ 7-f luoro-6-[ 2-f luoro-1-(f luoromet il) etoxi ]-3-; r 1 L 6 (4-metoxifenil)piridin-3-il]metil}-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-1(2H)-il}piperidina-l-carbaldeído n° 319: 4-{7-fluoro-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2,4^ dioxo-3-[(6-tiofen-2-ilpiridin-3-il)metil]-3,4-di-hidroquinazolin-1(2H)-il}piperidina-l-carbaldeído 31 η° 320: 4-{3-[3-etoxi-4-(tiofen-2-ilmetoxi)benzil]-7-fluoro 6-[2-fluoro-l-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-1(2 H)-il}piperidina-1-carbaldeido n° 321: 4-{7-fluoro-6-[2-fluoro-l-(fluorometil)etoxi]-3-[4-(1-metil-lH-pirazol-3-il)benzil]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-1(2H)-il}piperidina-l-carbaldeído n° 322: 4-{7-fluoro-6-[2-fluoro-l-(fluorometil)etoxi]-2, 4-dioxo-3-(4-pirimidin-5-ilbenzil)-3,4-di-hidroquinazolin-1(2 H)-il}piperidina-1-carbaldeido n° 323: 4-{7-fluoro-6-[2-fluoro-l-(fluorometil)etoxi]-3-[(1 metil-3-tiofen-2-il-lH-pirazol-5-il)metil]-2,4-dioxo-3,4-di hidroquinazolin-1(2 H)-il}piperidina-1-carbaldeido n° 324: 4-{7-fluoro-6-[2-fluoro-l-(fluorometil)etoxi]-3-[3-metoxi-4-(2-oxo-2-piperidin-l-iletoxi)benzil]-2,4-dioxo-3,4 di-hidroquinazolin-1(2H)-il}piperidina-l-carbaldeído n° 325: 4-[3 —{4-[2-(2,3-di-hidro-lH-indol-l-il)-2-oxoetoxi] 3-metoxibenzil}-7-fluoro-6-[2-fluoro-l-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l(2H)-il]piperidina-1-carbaldeído n° 326: 4-{7-fluoro-6-[2-fluoro-l-(fluorometil)etoxi]-3-[4-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)benzil]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l (2H)-il}piperidina-l-carbaldeído 32 η° 327: 4-[3—{4—[(3-clorobenzil)oxi]-3-metoxibenzil}-7-fluoro-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2, 4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-1(2H)-il]piperidina-l-carbaldeído n° 328: 4-[3-{ [6-(3,5-diclorofenil)piridin-3-il]metil}-6-[2 fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-1(2H)-il]piperidina-l-carbaldeido n° 329: 4-({7-fluoro-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-1-q formilpiperidin-4-il)-2,4-dioxo-l,4-di-hidroquinazolin-3(2 H)-il}metil)bifenil-2-carbonitrilo n° 330: 4-{7-fluoro-6-[2-fluoro-l-(fluorometil)etoxi]-2,4~ dioxo-3-[4-(lH-pirazol-l-il)benzil]-3,4-di-hidroquinazolin-1(2 H)-il}piperidina-l-carbaldeido n° 331:4-{7-fluoro-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-3-{[6-(3-fluorofenil)piridin-3-il]metil}-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l(2H)-il}piperidina-l-carbaldeído n° 332: 3-[5-({7-fluoro-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-l (1-formilpiperidin-4-il)-2,4-dioxo-l,4-di-hidroquinazolin-3(2H)-il}metil)piridin-2-il]benzonitrilo n° 333: 4-[3-(3,4-dietoxibenzil)-7-fluoro-6-[2-fluoro-l-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l(2H)-il]piperidina-l-carbaldeído n° 334: 4-[3-{4-[(4-clorobenzil)oxi]-3-metoxibenzil}-7-fluoro-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l (2H)-il]piperidina-l-carbaldeído 33 η° 335: 4-{7-fluoro-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-3-[4-(morfolin-4-ilmetil)benzi1]-2,4-dioxo-3, 4-di-hidroquinazolin-1(2H)-il}piperidina-l-carbaldeído n° 336: 4-{7-fluoro-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3-{[6-(lH-pirazol-l-il)piridin-3-il]metil}-3,4-di-hidroquinazolin-1(2H)-il}piperidina-l-carbaldeído n° 337: 4-{7-fluoro-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-3-(4-morfolin-4-ilbenzil)-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l(2H) il}piperidina-l-carbaldeido n° 338: 4-{7-fluoro-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-3-(3-metoxi-4-propoxibenzil)-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-1 (2H)—il}piperidina-l-carbaldeido n° 339: 4-{3-[4-(lH-benzimidazol-l-il)benzil]-7-fluoro-6-[2 fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2, 4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l (2H)-il}piperidina-l-carbaldeído n° 340: 5-({7-fluoro-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-1-(1 formilpiperidin-4-il)-2,4-dioxo-l,4-di-hidroquinazolin-3(2H)-il}metil)-2-metoxibenzonitrilo n° 341: 3-(3,4-dimetoxibenzil)-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-1-(1-formilpiperidin-4-il)-2, 4-dioxo-1,2,3,4-tetra-hidroquinazolina-7-carbonitrilo n° 342: 4-[3-(4-bromobenzil)-7-fluoro-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l(2H)-il]piperidina-1-carbaldeido 34 η° 343: 4-[3-{4-[(3,4-diclorobenzil)oxi]-3-(2-metoxietoxi)benzil}-7-fluoro-6-[2-fluoro-l-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l(2H) il]piperidina-1-carbaldeido n° 344: 4-{3-[4-(benziloxi)benzil]-7-fluoro-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l(2H) il}piperidina-l-carbaldeido n° 345: 4-[3-{4-[(3,4-diclorobenzil)oxi]-3-etoxibenzil}-7-fluoro-6-[2-fluoro-l-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l (2H)-il]piperidina-l-carbaldeido n° 349: 4-[3-{4-[(3,4-diclorobenzil)oxi]-3-(2-fluoroetoxi)benzil}-7-fluoro-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l(2H) il]piperidina-l-carbaldeido n° 350: 4-[ 3-{4-[(2-cloro-4-fluorobenzil)oxi]-3-metoxibenzil}-7-fluoro-6-[2-fluoro-l-(fluorometil)etoxi]- 2.4- dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l(2H)-il]piperidina-l- carbaldeido n° 351: 4-[3-{4-[(2,4-diclorobenzil)oxi]-3-metoxibenzil}-7 fluoro-6-[2-fluoro-l-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l (2H)-il]piperidina-l-carbaldeido n° 352: 4-[ 3-{4-[(2-cloro-6-fluorobenzil)oxi]-3-metoxibenzil}-7-fluoro-6-[2-fluoro-l-(fluorometil)etoxi]- 2.4- dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l(2H)-il]piperidina-l-carbaldeido 35 η° 353: 4-[3-{4-[(2,6-diclorobenzil)oxi]-3-metoxibenzil}-7-fluoro-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l(2H)-il]piperidina-l-carbaldeído n° 354: 4-[3-{4-[(2-clorobenzil)oxi]-3-metoxibenzil}-7-fluoro-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l(2H)-il]piperidina-l-carbaldeído n° 355: 4-[7-fluoro-3-{4-[(2-fluorobenzil)oxi]-3-metoxibenzil}-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2, 4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l(2H)-il]piperidina-l-carbaldeído n° 357: 2-[(3,4-diclorobenzil)oxi]-5-({7-fluoro-6-[2-fluoro 1-(fluorometil)etoxi]-l-(1-formilpiperidin-4-il)-2,4-dioxo- 1, 4-di-hidroquinazolin-3(2H)-il}metil)benzonitrilo n° 358: 4-[3-{4-[(3,4-diclorofenoxi)metil]-3-metoxibenzil}-7-fluoro-6-[2-fluoro-l-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-di hidroquinazolin-1(2H)-il]piperidina-l-carbaldeído n° 360: 4-{7-fluoro-6-[2-fluoro-l-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3-[4-(2-fenilotil)benzil]-3,4-di-hidroquinazolin-1(2H)-il}piperidina-l-carbaldeído n° 362: 4-[3-{4-[ (4,5-dicloro-2-fluorobenzil)oxi]-3-metoxibenzil}-7-fluoro-6-[2-fluoro-l-(fluorometil)etoxi]- 2, 4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l(2H)-il]piperidina-l-carbaldeído 36 η°369: 4—[3—{4—[(4-clorofenoxi)metil]-3-metoxibenzil}-7-fluoro-6-[2-fluoro-l-(fluorometil)etoxi]-2, 4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-1(2H)-il]piperidina-1-carbaldeido n° 371: 4-[3-{3-cloro-4-[(4-clorobenzil)oxi]-5-etoxibenzil} 7-fluoro-6-[2-fluoro-l-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-di hidroquinazolin-1(2 H)-il]piperidina-1-carbaldeido n° 373: 4-[ 3-{3-cloro-4-[(2,4-diclorobenzil)oxi]-5-etoxibenzil}-7-fluoro-6-[2-fluoro-l-(fluorometil)etoxi]-2,4 dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-1(2 H)-il]piperidina-1-carbaldeído n° 375: 4-[7-fluoro-3-{4-[(4-fluorobenzil)oxi]-3-metoxibenzil}-6-[2-fluoro-l-(fluorometil)etoxi]-2, 4-dioxo- 3.4- di-hidroquinazolin-1(2 H)-il]piperidina-l-carbaldeido n° 376: 4-[ 3-{4-[(3,5-diclorobenzil)oxi]-3-metoxibenzil}-7-fluoro-6-[2-fluoro-l-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-1(2H)-il]piperidina-l-carbaldeido n° 377: 4-[ 3-(4-{[4-cloro-3-(trifluorometil)benzil]oxi}-3-metoxibenzil)-7-fluoro-6-[2-fluoro-l-(fluorometil)etoxi]- 2.4- dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l(2H)-il]piperidina-1-carbaldeido n° 379: 4-[3-{4-[(3-clorofenoxi)metil]-3-metoxibenzil}-7-fluoro-6-[2-fluoro-l-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l (2H)-il]piperidina-1-carbaldeido 37 η° 380: 4-[3—{4—[(3,5-difluorobenzil)oxi]-3-metoxibenzil}-7 fluoro-6-[2—fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l (2H)-il]piperidina-l-carbaldeído n° 381: 4-{3-[4-(benziloxi)-3-metoxibenzil]-7-fluoro-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3, 4-di-hidroquinazolin-1(2H)-il}piperidina-l-carbaldeido n° 382: 4-[3-{4-[(3-cloro-5-fluorobenzil)oxi]-3-metoxibenzil}-7-fluoro-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]- 2.4- dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l(2H)—il]piperidina-l-carbaldeído n° 383: 4-{7-fluoro-6-[2—fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-3-(3-metoxi-4-{ [4-(trifluorometil)benzi1]oxi jbenzil)-2, 4-dioxo- 3.4- di-hidroquinazolin-l(2H)-il}piperidina-l-carbaldeído n° 384: 4-[3-{4-[(2,5-diclorobenzil)oxi]-3-metoxibenzil}-7-fluoro-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l (2H)-il]piperidina-l-carbaldeído n° 385: 4-{[4-({7-fluoro-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-1-(1-formilpiperidin-4-il)-2,4-dioxo-l,4-di-hidroquinazolin 3(2H)-ilJmetil)-2-metoxifenoxi]metil}benzonitrilo n° 386: 3-{[4-({7-fluoro-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-1-(1-formilpiperidin-4-il)-2, 4-dioxo-l,4-di-hidroquinazolin 3(2H)-iljmetil)-2-metoxifenoxi]metiljbenzonitrilo n° 387: 4-[ 3-{4-[(4-cloro-2-fluorobenzil)oxi]-3-metoxibenzil}-7-fluoro-6-[2-fluoro-l-(fluorometil)etoxi]- 38 2.4- dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l(2H)-il]piperidina-1-carbaldeído n° 388: 4-[3-{4-[ 1-(3,4-diclorofenil)etoxi]-3-metoxibenzil} 7-fluoro-6-[2-fluoro-l-(fluorometil)etoxi]-2, 4-dioxo-3,4-di hidroquinazolin-1(2 H)-il]piperidina-1-carbaldeido n° 389: 4-{7-fluoro-6-[2-fluoro-l-(fluorometil)etoxi]-3-{4-[(3-hidroxibenzil)oxi]-3-metoxibenzil} - 2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l (2 H)-il}piperidina-1-carbaldeido n° 390: 4-[7-fluoro-3-{4-[(3-fluorobenzil)oxi]-3-metoxibenzil}-6-[2-fluoro-l-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo- 3.4- di-hidroquinazolin-l(2H)-il]piperidina-l-carbaldeído n° 391: 4-[3 —{4-[ (3,4-difluorobenzil)oxi]-3-metoxibenzil}-7 fluoro-6-[2-fluoro-l-(fluorometil)etoxi]-2,4-dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l (2 H)-il]piperidina-l-carbaldeído n° 392: 4-{3-[ 4-(5,6-dicloro-lH-benzimidazol-l-il)-3-metoxibenzil]-7-fluoro-6-[2-fluoro-l-(fluorometil)etoxi]- 2.4- dioxo-3,4-di-hidroquinazolin-l(2H)-il}piperidina-l-carbaldeído n° 393: 3,4-diclorobenzenossulfonato de 4-({7-fluoro-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-l-(1-formilpiperidin-4-il)-2,4 dioxo-1,4-di-hidroquinazolin-3(2H)-il}metil)fenilo n° 394: 3,4-diclorobenzenossulfonato de 4-({7-fluoro-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-l-(1-formilpiperidin-4-il)-2,4 dioxo-1,4-di-hidroquinazolin-3(2H)-iljmetil)-2-metoxifenilo 39 η° 403: 3,4-dicloro-N-[4-({7-fluoro-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-l-(1-formilpiperidin-4-il)-2,4-dioxo-1,4-di-hidroquinazolin-3(2H)-iljmetil)-2-metoxifenil] benzamida Lisboa, 20 de Maio de 2013 40
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