PT831770E

PT831770E - Microdispersoes continuas de compostos quimicos fluorados para a libertacao de agentes farmaceuticos

Info

Publication number: PT831770E
Application number: PT96918172T
Authority: PT
Inventors: Jeffry Greg Weers; Luis A Dellamary; Thomas E Tarara; Leo A Trevino; Helen M Ranney
Original assignee: Alliance Pharma
Priority date: 1995-06-07
Filing date: 1996-06-05
Publication date: 2000-11-30
Also published as: MX9709690A; KR19990022587A; HUP9900872A2; ES2150674T3; JPH11506783A; CN1192135A; AU721759B2; PL323829A1; EP0831770B1; DE69609834T2; EP0831770A1; AU6049496A; ATE195415T1; DK0831770T3; GR3034657T3; IL122241A0; DE69609834D1; WO1996040053A1; NO975320D0; NO975320L

Description

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DESCRIÇÃO “MICRODISPERSÕES CONTÍNUAS DE COMPOSTOS QUÍMICOS FLUORADOS PARA A LIBERTAÇÃO DE AGENTES FARMACÊUTICOS”

Campo da Invenção A presente invenção diz respeito, de uma maneira geral, a formulações e a métodos para a administração de agentes farmacêuticos a um local alvo fisiológico. Em formas de realização preferidas, a presente invenção diz respeito a microdispersões aperfeiçoadas de compostos químicos fluorados as quais podem ser utilizadas para aumentar a biodisponibilidade e a eficiência de compostos lipofilicos que têm solubilidade num ambiente fisiológico aquoso. Estas microdispersões podem ser formuladas de modo a facilitarem a administração, proporcionarem perfis de libertação prolongados e aumentarem a estabilidade do fármaco, tomando-as particularmente úteis para a libertação controlada e retardada de agentes farmacêuticos lipofilicos.

Antecedentes da Invenção A eficácia de muitos agentes farmacêuticos baseia-se na sua capacidade para prosseguir para os locais alvo escolhidos e permanecer ai em concentrações eficazes durante intervalos de tempo suficientes para conseguirem o fim terapêutico ou de diagnóstico desejado. A dificuldade de conseguir eficácia pode ser exacerbada pela localização e pelo ambiente do local alvo bem como pelas características físicas inerentes do composto administrado. Por exemplo, a libertação do fármaco através das vias que são submetidas a drenagem ou lavagem repetidas como parte das funções fisiológicas naturais do corpo oferecem impedimentos significativos à administração eficaz de agentes farmacêuticos. A este respeito, encontram-se com frequência problemas de distribuição e de retenção quando se administram os compostos através dos tractos respiratório ou gastrointestinal. A administração repetida de doses razoavelmente grandes é requerida frequentemente para compensar a quantidade de fármaco eliminada por lavagem e para manter um regime de dosagem eficaz quando se utilizam tais vias. Além disso, as propriedades moleculares do composto farmacêutico podem conferir a absorção através de uma via de distribuição dada, daí resultando uma redução substancial de eficácia. Embora a distribuição eficaz de qualquer agente farmacêutico possa ser conferida, isto é particularmente verdadeiro em compostos lipofilicos que não são solúveis em ambientes aquosos. Por exemplo, sabe-se que os materiais em partículas insolúveis a serem submetidos a fagocitóse e pinocitóse, resultam na eliminação acelerada do composto do local alvo. Tais reduções na distribuição e no tempo de retenção complicam os regimes de dosagem, as fontes farmacêuticas residuais e reduzem geralmente a eficácia global do fármaco administrado.

Ao contrário de muitos compostos hidrófilos, o fornecimento de fármacos lipófilos por meios convencionais tem sido e contínua a ser problemático, lnfelizmente, o número dos agentes terapêuticos e de diagnóstico mais promissores correntemente em desenvolvimento são moléculas policíclicas volumosas que tendem a ser relativamente insolúveis em água. O tamanho físico substancial destes compostos, associado com a lipofilicidade intrínseca da sua estrutura molecular, tem 3 limitado gravemente o seu uso em aplicações farmacêuticas práticas. Por exemplo, a administração oral de agentes lipofilicos recorrendo a comprimidos e cápsulas convencionais apresenta a desvantagem de uma velocidade de absorção variável do fármaco administrado e depende de factores tais como a presença e a ausência de alimentos, o pH dos fluidos gastrointestinais e as velocidades de esvaziamento gástrico. Além disso, a insolubilidade das partículas lipofilicas grandes tende a reduzir as velocidades de distribuição uma vez que pouco fármaco se dissolve no liquido gastrointestinal e atravessa a barreira epitelial antes de ser excretado. Finalmente, a degradação de fármacos lábeis pelos fluídos gástricos e pelas enzimas que metabolizam o fármaco pode reduzir a biodisponinbilidade do fármaco ao ponto do colapso terapêutico (Prescott, L.F., em “Novel Drug Delivery and its Therapeutic Application”, John Wiley & Sons, New York, 1989, pp 3 - 4).

Outras vias de administração saem-se um pouco melhor quando os compostos lipofilicos são administrados recorrendo a veículos de distribuição convencionais. A administração parentérica destes fármacos insolúveis em água exige que eles sejam formulados sob a forma de emulsões de óleo em água ou que sejam solubilizados em uma fase miscível com a água. Isto sofre dos inconvenientes associados com a formulação de uma forma de dosagem apropriadamente estável que pode ser fornecida por esta via; tais formulações contêm com frequência sistemas tensioactivos que, por sua vez, podem causar efeitos secundários tóxicos. Por exemplo, o método corrente utilizado para a administração intravenosa do fármaco anticancro altamente lipofílico Taxol* envolve o uso de óleo de rícino polietoxilado como veículo que foi associado com reacções hipersensíveis incluindo 4 Λ </ Ο dispneia, bronco-espasmo, urticária e hipo-tensão (Rowinsky, E. K. e Donehower, R. C., New Eng. J. Med. 1995, 332, 1004). Além disso, a administração intravenosa de fármacos tais como o Taxol, que exibem elevadas toxicidades sistémicas, limita gravemente a sua capacidade terapêutica (Balasubramanian, S. V. e Straubinger, R. M. Biochemistry, 1994, 33, 8941). Deste modo, a despeito dos resultados encorajadores com os sistemas de distribuição existentes, a biodisponibilidade inerentemente baixa destes compostos lipofílicos no local alvo devida à ineficácia ou toxicidade dos sistemas de distribuição reduz substancialmente a sua eficácia.

A despeito das dificuldades associadas com a distribuição de fármacos lipofílicos, as vantagens potenciais nos métodos de desenvolvimento para tal são grandes. Tem sido realizado um trabalho extensivo para mostrar que a permeabilidade da membrana, a biodisponibilidade e a eficácia dos fármacos aumenta frequentemente com o aumento da lipofilicidade (Banker G. S. e Rhodes, C. T. em “Modem Pharmaceutics”, Mareei Dekker, Inc., New York, 1979, pp. 31 - 49; Hughes, P. M. e Mitra, A. K., J. Ocul. Pharmac., 1993, 9, 299; Yokogawa, K., Nakashima, E., Ishizaki, J., Maeda, H, Nagano, T. e Ichimura, F., Pharm. Res. 1990, 7, 691; Hageluken, A., Grunbaum, L., Numberg, B., Harhmmer, R, Schunack, W. e Seifert, R., Biochem. Pharmc., 1994, £7, 1789). O desenvolvimentos dos novos sistemas para a distribuição destes compostos podia, por consequência, aumentar significativamente as eficácias terapêuticas no tratamento de uma ampla variedade de indicações. A este respeito, uma classe de veículos de distribuição que se mostrou muito promissora quando usada para a administração de agentes farmacêuticos é a s dos compostos químicos fluorados. Durante os últimos anos, os compostos químicos íluorados apresentaram uma ampla gama de aplicações no campo médico como agentes terapêuticos e de diagnóstico. O uso de compostos químicos fluorados para tratar estados médicos baseia-se, em larga medida, nas propriedades físicas e químicas únicas destas substâncias. Em particular, a reactividade relativamente baixa dos compostos químicos fluorados permite que os mesmos se combinem com uma ampla variedade de compostos sem alterar as propriedades do agente incorporado. Esta inactividade relativa, quando associada com outras características benéficas tais como a capacidade para transportar quantidades substanciais de oxigénio, opacidade às radiações para determinadas formas de radiação e energias superficiais baixas, têm tomado os compostos químicos fluorados inadequados para um determinado número de aplicações terapêuticas e de diagnóstico.

Por exemplo, têm sido utilizadas diversas emulsões de compostos químicos fluorados como veículo para o oxigénio durante processos médicos. Emulsões convencionais de óleo em água, que podem ser infundidas directamente na corrente sanguínea, consistem num composto químico fluorado seleccionado disperso sob a forma de gotículas numa fase aquosa continua. Devido à elevada capacidade de transporte do oxigénio dos compostos químicos fluorados, tais emulsões são particularmente úteis como substitutos do sangue para proporcionar oxigénio ao sistema vascular. Após administração das emulsões, o oxigénio na fase fluoro-química dispersa é libertado no sangue. Fluosol* (Green Cross Corp., Osaka, Japão), uma emulsão de óleo em água formalmente disponível no comércio que contém compostos químicos fluorados, têm sido utilizada como um veículo gasoso para oxigenar o miocárdio durante a angioplastia coronária transluminal percutânea (R. Naito, K. Yokoyama, Technical Information Series N° 5 e 7, 1981). Os compostos químicos fluorados têm sido também utilizados como meios melhoradores do contraste em formação de imagens radiológicas por Long (patente de invenção norte-americana n° 3 975 512) e em formação de imagem por ressonância magnética nuclear (patente de invenção norte-americana n° 5 114 703). Outras utilizações clínicas propostas incluem o tratamento de doenças cardiovasculares e cerebrovasculares, angioplastia coronária, conservação de órgãos e terapia do cancro; para a formação de imagens por ultra-sons para diagnóstico e terapia veterinária (Riess J. G., “Blood Compatible Materials and Devices” : Perspective Towards the 21sl Century, Technomics Publishing Co, Lancaster, PA, Ch. 14, 1991; Riess, J. G., Vox. Sang., 61 : 225, 1991). As emulsões de compostos químicos fluorados convencionais directas têm sido descritas em, por exemplo, as patentes de invenção EP-A-0 255 443, FR-A-2 665 705, FR-A-2 677 360; FR-A-2 694 559, FR-A-2 679 150, PCT/W090/I5807, EP-A-311473 e US 3 975 512.

Além do sistema de emulsão de óleo em água citado antenormente, os compostos químicos fluorados puros e as emulsões que têm uma fase fluoroquímica contínua têm também sido utilizados em diversas aplicações clínicas. Por exemplo, os compostos químicos fluorados puros estão a ser avaliados para utilização em aplicações de ventilação líquida. Correntemente, um produto, LiquiVent& (Alliance Pharmaceutical Corp., San Diego, CA), está a ser submetido a ensaios clínicos para utilização em Respiratory Distress Syndrome (RDS). Tais composições podiam ser 7 igualmente utilizadas no tratamento de bebés prematuros com pulmões subdesenvolvidos. Um outro produto, Imagent G/8' (Alliance Pharmaceutical Corp., San Diego, CA), um agente de diagnóstico aprovado pela FDA composto por um composto químico fluorado puro, é particularmente útil para a formação de imagens no tracto gastrointestinal (Gí). Os líquidos fluoroquímicos apresentam também utilidade potencial em aplicações de cirurgia ocular, tais como o reposicionamento de lentes intraoculares deslocadas posteriormente e no tratamento de isquémia ocular (Lewis, H. e Sanchez, G., Ophthalmology, 1993, 100, 1055; Blair, N. P., Baker, D. S., Rhode J. P., e Solomon, M., Arch Ophthalmol, 1989, 107, 417).

Embora tais aplicações sejam impressionantes, a capacidade para utilizar compostos químicos fluorados para libertar com fiabilidade quantidades eficazes de agentes farmacêuticos, quer em associação com terapia mediada por compostos químicos fluorados ou em um regime de dosagem separado, seria altamente benéfica. A utilização de veículos de libertação de fármaco fluoroquímico seria particularmente favorável para fármacos lipofilicos que são insolúveis em soluções aquosas e apresentam problemas especiais em ambientes fisiológicos aquosos. Por exemplo, a administração pulmonar eficaz de compostos farmacêuticos, tanto lipofilicos como hidrófilos, seria especialmente vantajosa. A administração pulmonar de fármacos constitui um problema difícil uma vez que a introdução de compostos directamente nos pulmões não pode ser conseguida eficazmente por meio de uma solução aquosa ou por meio de emulsões de compostos químicos fluorados em que a fase continua é também aquosa. Além disso, como se vê das aplicações anteriores, os compostos químicos fluorados podem ser facilmente introduzidos no pulmão. Tal administração directa é critica no tratamento de doenças dos pulmões já que a fraca circulação vascular das porções doentes do pulmão reduzem a eficácia da libertação intravenosa do fármaco. Além do tratamento de perturbações pulmonares, as formulações farmacêuticas de produtos químicos fluorados administrados ao pulmão podem também ser úteis no tratamento e/ou no diagnóstico de perturbações tais como RDS, circulação pulmonar reduzida, fibrose cística e cancro do pulmão. Além disso, à via de administração pulmonar, podem utilizar-se com vantagem produtos químicos fluorados para a administração dos compostos através de outras vias tais como vias tópica, oral, intraperitoneal ou intra-ocular. O trabalho nesta área mostrou que a libertação pulmonar de agentes biológicos através da superfície alveolar pode ser facilitada quando realizada quando realizada em associação com ventilação líquida (Wolfson, M. R. e Shaffer, T. H., The FASEB, J., 1990, 4, AI 105), ou seja, utilizando formulações que têm uma fase contínua de produtos químicos fluorados rica em oxigénio. A eficácia aumentada observada nos compostos administrados em associação com a ventilação líquida ao pulmão diminuído pode ser devida a diversos factores, incluindo os elevados coeficientes de espalhamento de alguns produtos químicos fluorados sobre a superfície pulmonar, um aumento da área superficial alveolar devida a uma inflação do pulmão mais eficaz e a distribuição de oxigénio pelo produto químico fluorado. Shaffer, et al., também mostraram que a administração pulmonar pode aumentar a resposta biológica de alguns fármacos quando comparada com a administração intravenosa (Shaffer, T. H., Wolfson, M. R., Greenspan, J. S. e Rubenstein, S. D., Art. Cells, Blood Sub. & Immob. Biotech., 1994, 22, 315).

De maneira análoga, Kirkland (WO 92/18165) mostrou que as misturas de fluorocarbonetos líquidos de partículas insolúveis podem ser utilizadas como agentes formadores de imagem eficazes para radiografia ou formação de imagem por ressonância magnética. Kirkland produziu estas misturas fluorocarbonadas através da adição de componentes em pó efervescente formados utilizando técnicas de fabricação convencionais e descobriu que o gás libertado melhorava significativamente as imagens obtidas.

Porém, a despeito de tais sucessos, a administração de compostos farmacêuticos, particularmente terapêuticos concebidos para a absorção pelo corpo, não está isenta de dificuldades. Um problema significativo associado com a libertação de fármacos mediada por compostos químicos fluorados convencionais reside no facto de a grande maioria dos fármacos (lipófilos e hidrófilos) serem insolúveis na fase fluoroquimica. Isto pode apresentar um certo número de perdas que envolvem a administração do composto incluindo a estabilidade, o tamanho da partícula, a fiabilidade da dose, a consistência da dispersão e a biodisponibilidade última. Por exemplo, o método corrente de administração pulmonar envolve a preparação de uma dispersão bruta do material insolúvel fluoroquímico e a distribuição por um fluxo turbulento (Shaffer, T. H., Wolfson, M. R. e Clark, L. C., Pediatric Pulmonology, 1992, 14, 102). Porém, a utilização técnica para fornecer fármacos insolúveis fluoroquímicos (Shaffer et al., Art. Blood Subs. And Cells Imrnob. Biotech., 22 : 1994, Pediatr. Pulmonol., 14 : 102, 1992) deu como resultado uma distribuição de fármacos não homogénea, não fiável e não reprodutível devido à dispersão ineficaz do agente em pó na fase fluoroquímica. Além disso, muito 10 embora existam com frequência veículos de distribuição apropriados com eficácia comparável para os compostos hidrófilos, a escolha dos agentes lipófilos é muito menor.

As suspensões de fármaco em propulsores voláteis de clorofluorocarboneto da técnica corrente são frequentemente sistemas heterogéneos que exigem habitualmente a redispersão antes do uso. Porém, a obtenção de uma distribuição relativamente homogénea do composto farmacêutico nem sempre é fácil num composto químico fluorado “oleoso”. Além disso, estas formulações sofrem da desvantagem de serem propícias à agregação das partículas que, no caso da distribuição por aerossol, pode ter como resultado o entupimento do sistema propulsor e a distribuição inadequada do fármaco. O crescimento de cristais das suspensões via misturação de Ostwald pode também conduzir a uma heterogeneidade de tamanho das partículas e pode reduzir significativamente o tempo de vida da formulação. Um outro problema principal com as dispersões convencionais, quer sejam emulsões ou suspensões, é o engrossamento das partículas. O engrossamento pode ocorrer através de diversos mecanismos tais como íloculação, fusão, difusão molecular e coalescência. Durante um intervalo de tempo relativamente curto, estes processos podem engrossar a formulação até ao ponto em que deixa de poder ser utilizada. Problemas comparáveis podem ocorrer nas suspensões de produtos químicos fluorados concebidas para outras vias de administração tais como através do tracto gastrointestinal ou do ambiente ocular.

Um outro constrangimento de tais dispersões convencionais diz respeito à distribuição dos tamanhos das partículas. Para a administração por via oral

V\ 11 preferem-se partículas ou cristais de fármacos mais pequenas, frequentemente da ordem de 10 nm a 100 nm com grandes áreas superficiais, devido à sua difusão rápida para o veículo de distribuição ao local da acção. Infelizmente, não é geralmente prático produzir partículas com características óptimas utilizando meios convencionais tais como correntes de ar ou moagem. Por consequência, muitas formulações correntes incorporam partículas de fármaco com diâmetros médios das partículas da ordem de alguns microns ou mais. Têm sido feitas diversas tentativas para resolver estes problemas e proporcionar veículos de distribuição fluoroquimicos. Por exemplo, Evans et al. (Pharm. Res., 1991, 8, 629; patente de invenção norte-americana N° 5 292 499, patente de invenção norte-americana N° 5 230 884) e Jinks et al. (patente de invenção norte-americana n° 4 814 161) descrevem a utilização de agentes propulsores voláteis estabilizados por lípidos para a distribuição de fármacos por via pulmonar. Não obstante, nenhum deles descreve a utilização de meios contínuos líquidos fluoroquimicos não voláteis para utilização nestas formulações de aerossol e eles estabelecem que a inclusão de grandes proporções de componentes de alto ponto de ebulição nestas formulações é indesejável. Além disso, Evans et al. limitam a sua descrição à solubilização de compostos farmacêuticos hidrófilos sem qualquer menção à incorporação de compostos hidrófobos.

Por consequência, constitui um objecto da presente invenção proporcionar microdispersões de compostos químicos fluorados altamente biodisponíveis que incorporam compostos terapêuticos ou de diagnóstico que exibem tempos de vida e estabilidade melhorados. V*v A. 12

Constitui um outro objecto da presente invenção proporcionar composições farmacêuticas susceptíveis de distnbuir eficazmente agentes farmacêuticos lipófílos.

Constitui ainda um outro objectivo da presente invenção proporcionar um método para a formação de microdispersões farmacêuticas que exibam biodisponibilidade melhorada.

Sumário da Invenção

Como se encontra de uma maneira geral estabelecido, a presente invenção atinge os objectivos citados antenormente proporcionando novas microdispersões de compostos químicos fluorados que podem ser utilizadas para distribuir agentes farmacêuticos em locais alvo fisiológicos escolhidos. Nas formas de realização preferidas os agentes farmacêuticos são lipófílos. Mais especificamente, a presente invenção proporciona microdispersões farmacêuticas com elevada biodisponibilidade tendo uma fase contínua fluoroquimica líquida e uma fase descontinua que contém o agente farmacêutico. Em contraste acentuado com as formulações da técnica anterior, as formas de realização exemplificativas da presente invenção incorporam facilmente medicamentos farmacêuticos lipófílos e compostos de diagnóstico insolúveis em água para administração como uma microdispersão. Isto proporciona vantajosamente uma biodisponibilidade aumentada do agente lipofilico no local de distribuição, conduzindo a uma distribuição mais eficaz. Muito embora a presente invenção seja particularmente útil para a distribuição de compostos insolúveis em água, deve salientar que podem ser utilizadas várias formas de realização para distribuir com vantagem os compostos 13 ~7<r farmacêuticos que são solúveis, pelo menos em certa medida, em água.

As microdispersÕes farmacêuticas descritas na presente memória descritiva podem apresentar-se tanto sob a forma de uma suspensão como de uma emulsão e podem ser talhadas para facilitar a distribuição eficaz de agentes farmacêuticos com diferentes graus de lipofilicidade. A presente invenção é particularmente útil para incorporar agentes relativamente lipófilos em microdispersões que contêm quer um sol ou uma emulsão. Em outras formas de realização preferidas a presente invenção pode ser utilizada para formar soles microfmos ísotrópicos com agentes farmacêuticos menos lipófilos. Independentemente da lipofilicidade absoluta do composto farmacêutico, a utilização de tais formulações pode aumentar a biodisponibilidade da eficácia do agente activo. Além disso, as microdispersões farmacêuticas da presente invenção podem ser formuladas de modo a resistirem ao engrossamento e a outras forças de degradação, proporcionando assim uma estabilidade melhorada e uma duração acrescida.

Deve salientar-se que, contrariamente às suspensões da técnica anterior de compostos farmacêuticos em produtos químicos fluorados, as novas microdispersões da presente invenção são formadas por uma separação de fase induzida. Mais particularmente, num aspecto da invenção, o agente ou os agentes farmacêuticos escolhidos, incluindo compostos lipófilos. são incorporados em primeiro lugar numa composição termodinamicamente estável que compreende pelo menos um material lipófilo, tal como um produto químico fluorado e, eventual mente, pelo menos um co-sol vente. Esta composição pode ser uma solução molecular. Nas formas de realização preferidas, o co-solvente é um álcool de cadeia curta ou um sulfóxido de alquilo. Combina-se então a composição com um diluente, de preferência um composto químico fluorado, que é miscível com a composição termodinamicamente estável. De maneira significativa, a lipofilicidade do diluente é inferior à lipofilicidade da composição. Por consequência, quando combinados em quantidades suficiente, o diluente inicia a formação de fases forçando o agente farmacêutico para uma fase descontínua e formando uma microdispersão farmacêutica com biodisponibilidade melhorada. A presente invenção é compatível com qualquer agente farmacêutico que possa ser solubilizado na composição termodinamicamente estável incluindo agentes hidrófilos e lipófilos.

Tal como se indicou anteriormente, as microdispersÕes farmacêuticas de acordo com a presente invenção podem ser formadas tanto sob a forma de uma emulsão como sob a forma de uma suspensão dependendo dos requisitos individuais do regime de dosagem pretendido e da técnica de administração. A forma final da microdispersão pode ser escolhida fazendo variar a concentração do co-solvente não fluorado na composição farmacêutica termodinamente estável antes de a combinar com o diluente fluoroquímico. Mais especifícamente, se a concentração final do co-solvente não exceder a sua solubilidade limite na formulação combinada, permanecerá na fase continua fluoroquimica em que o agente farmacêutico sofre a separação de fases para formar uma suspensão descontínua. Ou seja, o agente farmacêutico, incluindo compostos lipófilos, será disperso sob a forma de uma suspensão ou sol microfina altamente isotrópica. Inversamente, se a concentração de co-solvente não fluorado exceder a sua solubilidade limite na formulação 15 combinada, a quantidade em excesso será forçada para fora da fase continua íluoroquímica. Neste caso, o co-solvente não fluorado associar-se-á com o agente farmacêutico lipófilo para produzir a fase descontínua líquida do que resulta uma emulsão.

Um outro aspecto da presente invenção refere-se a formulações farmacêuticas com biodisponibilidade melhorada produzidas de acordo com o processo descrito anteriormente. Numa forma de realização preferida, estas formulações compreendem uma microdispersão substancialmente homogénea de uma quantidade farmaceuticamente eficaz de pelo menos um agente farmacêutico numa fase líquida continua que compreende um ou mais compostos químicos fluorados lipófilos aceitáveis sob o ponto de vista fisiológico, pelo menos um co-solvente e pelo menos um diluente. No caso de menos agentes bioactivos lipófilos pode utilizar-se com vantagem agua como um co-solvente para formar a composição termodinamicamente estável antes de formar a dispersão.

Tal como se explicou anteriormente, as dispersões podem ser formadas como suspensões ou emulsões inversas. Em qualquer formulação a fase descontínua terá de preferência micropartículas tendo diâmetros médios da ordem de 3 pm ou inferiores e, mais preferivelmente, tendo diâmetros médios significativamente inferiores a 1 pm. Em formas de realização particularmente preferidas os diâmetros médios das partículas em suspensão serão inferiores a 500 nm e ainda mais preferivelmente serão inferiores a 200 nm ou inferiores a 100 nm. A natureza coloidal das dispersões substancialmente homogéneas da presente invenção proporcionam uma biodisponibilidade aumentada devido à sua 16 dissolução rápida no local alvo. Além disso, como as microdispersões da presente invenção são produzidas por uma precipitação em vez de o serem por pulverização mecânica, a homogeneidade da formulação é signifícativamente melhor do que a das composições convencionais. Ou seja, as dispersões da presente invenção são altamente isotrópicas.

As microdispersões da presente invenção podem também compreender um ou mais aditivos os quais se encontram presentes na fase farmacêutica descontínua,, na fase fluoroquímica contínua, em ambas estas fases, ou na interface entre as fases. Os aditivos podem incluir, por exemplo, sais minerais, tampões, agentes oncóticos e osmóticos, agentes aromatizantes e apaladantes, agentes nutritivos, ou quaisquer outros ingredientes susceptíveis de aumentar as características favoráveis das microdispersões incluindo a sua estabilidade, eficácia terapêutica e tolerância. Em particular, as microdispersões podem incorporar agentes tensioactivos fluorados ou não fluorados de modo a proporcionar uma estabilidade adicional à formulação e retardar a degradação produzida pelo engrossamento.

Ainda um outro aspecto da presente invenção refere-se a um método para distribuir um ou mais agentes farmacêuticos, incluindo compostos lipófilos, a um sitio alvo fisiológico. Este método compreende as fases que consistem em proporcionar uma formulação farmacêutica que compreende uma dispersão substancialmente homogénea de pelo menos um agente farmacêutico numa fase líquida contínua em que a fase líquida contínua compreende um ou mais compostos químicos fluorados lipófilos, pelo menos um co-solvente não fluorado e pelo menos

17 um diluente fluoroquímico; e introduzir uma quantidade eficaz sob o ponto de vista farmacêutico da formulação farmacêutica num local fisiológico.

Deve salientar-se que, em formas de realização preferidas, as formulações podem ser administradas utilizando um número de vias diferentes incluindo, sem ficar limitadas a estas, o tracto gastrointestinal, o tracto respiratório, a via tópica, intramuscular ou intraperitoneal, nasal, pulmonar, vaginal, rectal, auricular, oral ou intra-ocular. Tal como anteriormente aludido, qualquer agente farmacêutico lipófilo ou hidrófilo que possa ser incorporado na composição termodinamicamente estável pode ser administrado eficazmente utilizando um método delineado anteriormente. De preferência, os agentes farmacêuticos terão um log do coeficiente de partição octanol/água igual a pelo menos -3, mais preferivelmente igual a pelo menos 0,5 e mesmo mais preferivelmente igual a pelo menos 2 enquanto que compreendem menos do que 20 % p/v da formulação.

Assim, um aspecto da presente invenção é um método para a preparação e uma microdispersão farmacêutica que exibe biodisponibilidade melhorada, compreendendo o método as fases que consiste em : proporcionar uma primeira composição de um primeiro liquido lipófilo e de um agente farmacêutico em uma fase continua individual, e adicionar à referida primeira composição uma quantidade suficiente de um segundo líquido menos lipófilo do que o referido primeiro líquido ou seja que é miscivel no referido primeiro liquido, para provocar a separação de fases do referido agente farmacêutico para formar uma fase descontínua

18 microdispersa.

Os compostos químicos perfluorados lipófilos preferidos são produtos químicos fluorados halogenados, compostos dibloco ou tribloco fluorocarbonados--hidrocarbonados, éteres halogenados, poliéteres, ésteres fluorocarbonados--hidrocarbonados, aminas fluorocarbonadas-hidrocarbonadas e amidas fluorocarbonadas-hidrocarbonadas. Por outra definição, os compostos químicos fluorados lipófilos preferidos são CnF2n.]X, XCnF2nX, em que n = 3 - 8, X = Br, Cl ou I; CnF2n+l-CmH2m-,, CnF^CH - CHCmH2lI1.L, emn que n = 2 - 8 m = 2 - 6; CpH2p-, -CnF2„-C mH2m, em que p = 2-6. m = 2- 6en = 2-8; XC„F2nOCmF2mX, XCF2OCnF2nOCF2X, em que η = 1 - 4, m = 1 - 4, X = Br, Cl ou I; C„F2n-0-CmH2m.i, em que n = 2 - 7;m = 2-6; CpH2p~1-0-CnF2n-0-CmH2m-.|, em que p = 2 - 6, m = 2-6en = 2-8; 1 -bromo-F-octano (n-C8F!7Br); 1-bromo-f-heptano (n-C-F^Br); l-bromo-F-hexano (n-QFnBr); cloreto de perfluorooctilo (n-C-F^Cl), 1,6-dicloro--F-hexano (n-ClCgF^Cl); 1,4-dicloro-F-butano (n-C!C4F8Cl); 1,4-dibromo-F- -butano e 1,6-dibromo-F-hexano.

Numa forma de realização do método, escolhe-se o agente farmacêutico relativamente lipófilo de entre o grupo que consiste em fármacos respiratórios, antibióticos, anti-inflamatórios, antineoplásicos, anestésicos, agentes oftálmicos, agentes quimioterapêuticos, agentes cardiovasculares, agentes formadores de imagens e as suas combinações. De preferência, o agente farmacêutico lipófilo apresenta um log do coeficiente de partição octanol/água (Log Po/vv) maior do que cerca de -3. O diluente fluoroquímico é escolhido de preferência de entre o grupo que consiste em bis-(F-alquil)-etenos, fluorocarbonetos cíclicos, aminas perfluororadas, períluorocarbonetos bromados, perfluorocarbonetos iodados, perfluorocarbonetos clorados, cloreto de perfluorooctilo, hidreto de perfluorooctilo, éteres perfluoroalquilados, poliéteres perfluoroalquilados, compostos fluorocarbonados--hidrocarbonados e as suas combinações. O diluente é menos lipófilo do que o composto químico fluorado lipófilo. O co-solvente é escolhido com vantagem de entre éteres, álcoois, sulfóxidos de alquilo, água, outros solventes biocompatíveis não fluorados e as suas combinações. O método pode também incluir a fase que consiste na introdução de uma quantidade terapêutica benéfica de um gás aceitável sob o ponto de vista fisiológico na microdispersão farmacêutica. Além disso, pode utilizar-se um agente tensioactivo fluorado ou não fluorado na composição. Numa forma de realização preferida, o agente farmacêutico lipófilo é menos do que cerca de 20 % p/v e a concentração do composto químico fluorado lipófilo é inferior a cerca de 50 % v/v. A microdispersão pode ter com vantagem um diâmetro médio da partícula inferior a cerca de 3 ;pm, mais preferivelmente inferior a cerca de 1 μην Formas de realização particularmente preferidas incluem partículas da ordem de 500 nm, 200 nm, 100 nm ou inferiores e, em formas de realização especialmente preferidas da ordem de 10 nm. A presente invenção inclui também uma microdispersão farmacêutica que exibe biodisponibilidade melhorada preparada de acordo com o método anterior. Inclui também uma formulação farmacêutica de biodisponibilidade elevada que compreende uma microdispersão substancialmente homogénea de uma quantidade eficaz sob o ponto de vista farmacêutico de pelo menos um agente farmacêutico 20 relativamente lipófílo em uma fase líquida contínua, compreendendo a fase líquida contínua um ou mais produtos químicos fluorados lipófílos aceitáveis sob o ponto de vista fisiológico, pelo menos um co-solvente e pelo menos um diluente fluoroquímico. Tal como anteriormente, a microdispersão pode ser uma suspensão ou uma emulsão. Os diversos materiais na formulação podem ser tais como descritos anteriormente em associação com o método. Numa forma de realização, a concentração do agente farmacêutico relativamente lipófílo é inferior a cerca de 20 % p/v e a concentração de um ou mais compostos químicos fluorados lipófílos é inferior a cerca de 50 % v/v. De preferência, a microdispersão tem um diâmetro medio da partícula inferior a cerca de 3 ou 1 pm. Mais preferivelmente, os materiais em partículas terão diâmetros médios inferiores a 200 nm e podem encontrar-se na gama dos nanómetros; por exemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 7, 8 ou 10 nm.

Numa forma de realização, incorpora-se uma quantidade terapeuticamente benéfica de um gás aceitável sob o ponto de vista fisiológico na fase líquida contínua. Numa outra, a formulação inclui um agente tensioactivo fluorado ou não fluorado. A presente invenção inclui ainda um método para fornecer um ou mais agentes farmacêuticos relativamente lipófílos a um local alvo fisiológico, compreendendo o método as fases que consistem em : proporcionar uma formulação farmacêutica com elevada biodisponibilidade que compreende uma microdispersão substancialmente homogénea de pelo menos um agente farmacêutico relativamente lipófílo em uma fase líquida continua, compreendendo a fase líquida contínua um ou mais compostos químicos fluorados mais lipófílos, pelo menos um. co-solvente não 21 fluorado e pelo menos um diluente íluoroquímico; e introduzir uma quantidade eficaz sob o ponto de vista farmacêutico da formulação farmacêutica com elevada biodisponibilidade no local alvo fisiológico. Os diversos componentes da formulação podem ser tal como descrito anteriormente. A introdução da formulação farmacêutica no local alvo fisiológico pode ser conseguida vantajosamente por via tópica, subcutânea, intramusuclar, intraperitoneal, nasal, pulmonar, vaginal, rectal, auricular, oral ou ocular.

Ainda de acordo com uma outra forma de realização da presente invenção, proporciona-se um processo para preparar um material farmacêutico, que compreende as fases que consistem em : proporcionar uma primeira composição de um primeiro líquido lipófilo combinado com um agente farmacêutico em uma fase contínua única e adicionar à primeira composição uma quantidade suficiente de um segundo líquido menos lipófilo do que o primeiro líquido que é miscível com o primeiro líquido para provocar a separação de fases do agente farmacêutico para formar uma fase descontínua microdispersa. A fase descontinua pode ser tanto uma emulsão como uma suspensão. De preferência, o primeiro líquido e/ou o segundo líquido é um fluorocarboneto. Eventualmente, a composição inclui um co-solvente para facilitar a combinação do agente farmacêutico com o primeiro líquido, embora tal não seja exigido. O co-solvente é de preferência um não fluorocarboneto. A fase descontínua pode compreender o co-solvente e o agente farmacêutico, ou pode compreender apenas o agente farmacêutico.

Numa forma de realização do método, guarda-se a primeira composição durante 6, 12 ou 18 horas antes de a combinar com o segundo líquido. Numa outra. guarda-se durante 2, 3 ou 5 dias ou 1, 2, 4, 10 ou 20 semanas, ou 6 meses, 12 meses, 18 meses, 24 meses até uma quantidade indefinida de tempo antes da utilização na fase de adição.

Finalmente, a presente invenção inclui um estojo para preparar a preparação farmacêutica, que compreende : um primeiro recipiente que contém no mesmo uma primeira composição que compreende um primeiro fluorocarboneto líquido lipófilo e um agente farmacêutico em uma fase contínua única; e um segundo recipiente que contém no mesmo um segundo líquido miscível com o primeiro líquido, em que o segundo líquido é menos lipófilo do que o primeiro líquido, tal que por combinação da primeira composição com o segundo líquido, a separação de fases do agente farmacêutico tem lugar para formar uma fase descontínua microdispersa do agente farmacêutico. A primeira composição inclui ainda de preferência um co-solvente não fluorocarbonado no qual o agente farmacêutico é solúvel. Numa forma de realização, a fase descontinua que resulta da mistura compreende o agente farmacêutico e o co-solvente. Numa outra, ela consiste essencialmente no agente farmacêutico ou compreende uma suspensão do agente farmacêutico.

Outros objectos, características e vantagens da presente invenção serão evidentes para os especialistas na matéria a partir de uma consideração da descrição de pormenor seguinte de formas de realização exemplificativas preferidas da mesma.

Descrição Pormenorizada de Formas de Realização Exemplificativas

Num aspecto lato, as microdispersões farmacêuticas com 23 biodisponibilidade elevada estáveis de acordo com a presente invenção compreendem um sistema de duas fases com uma fase fluorocarbonada líquida contínua e uma fase farmacêutica fipófila descontínua. A fase descontínua forma-se de preferência espontaneamente como consequência de se exceder a solubilidade do fármaco na fase contínua. Dependendo de o co-solvente incorporado se encontrar na fase descontínua, a forma da microdispersão pode ser uma emulsão inversa (o co-solvente encontra-se presente na fase descontínua) ou uma suspensão (o co-solvente não se encontra presente na fase descontínua). Contrariamente aos veículos de distribuição fluoroquímicos da técnica anterior, a capacidade da presente invenção para incorporar agentes farmacêuticos relativamente lipófílos em uma microdispersão homogénea permite a sua distribuição eficaz a locais alvo fisiologicamente aquosos. Outros aspectos da presente invenção são afins de métodos para a formação de microdispersoes e métodos descritos para a sua administração a locais alvo fisiológicos.

Os especialistas na matéria compreenderão ainda que, devido às propriedades bacteriostáticas, não irritantes e, de facto, calmantes e lubrificantes das microdispersoes fluoroquí micas, as formulações da presente invenção são extremamente bem apropriadas para utilização em aplicações em que se toma necessária uma administração repetida ou prolongada. A fim de apreciar as características únicas e inesperadas da presente invenção, deve salientar-se que a formação das microdispersoes homogéneas e estáveis se encontra relacionada com a lipofilicidade relativa dos componentes em vez de com a sua lipofilicidade absoluta. Ou seja, a lipofilicidade de um componente influenciará a escolha dos outros componentes que são compatíveis com a invenção. Por consequência, qualquer composto farmacêutico que possa ser solubilizado e subsequentemente extraído da solução é compatível com a presente invenção. Nas formas de realização preferidas o composto químico fluorado Hpófilo utilizado no veículo líquido deve ser suficientemente hidrófobo, quando combinado com pelo menos um co-solvente, para incorporar um agente ou agentes farmacêuticos lipófilos de interesse numa composição termodmamicamente estável.

Esta composição termodinamicamente estável pode ser, mas não é necessário que o seja, uma solução molecular. Por consequência, o composto químico fluorado lipófilo escolhido será influenciado pela lipoíilicidade dos agentes farmacêuticos que se destinam a ser incorporados. De maneira análoga, a escolha do composto químico fluorado diluente utilizado para efectuar a separação de fases desejada será influenciada pela escolha do veiculo lipófilo utilizado para incorporar o agente farmacêutico na composição termodinamicamente estável. Pode escolher--se qualquer diluente fluoroquímico que seja susceptível de produzir a rmcrodispersão desejada a partir da composição termodinamicamente estável. Por outras palavras, quando se utiliza um composto químico fluorado altamente lipófilo para incorporar um agente farmacêutico (também de preferência altamente lipófilo), pode utilizar-se um diluente mais lipófilo (mas menos lipófilo do que o produto químico fluorado na solução termodinamicamente estável) para iniciar a separação de fases. Pelo contrário, quando o produto químico fluorado utilizado na composição termodinamicamente estável é relativamente menos lipófilo (para agentes bioactivos relativamente não lipófilos), o diluente fluoroquímico necessário 25 para produzir a microdispersão desejada será geralmente menos hpófílo. Essencialmente, qualquer combinação de produtos químicos fluorados lipófilos e diluentes fluoroquímicos que produzam a microdispersão desejada é considerada como constituindo uma parte da presente invenção.

Muito embora o âmbito da presente invenção seja definido pela formação das microdispersões desejadas, alguma indicação de quais os componentes que operarão em combinação para produzir os resultados preferidos pode ser obtida a partir de uma comparação da sua lipofilicidade conforme determinado pelos métodos bem conhecidos da especialidade. A lipofilicidade de um composto pode encontrar-se relacionada com diversos parâmetros diferentes incluindo a temperatura crítica da solução em n-hexano (CSTH), a refracção molar (Rni) e o logaritmo do coeficiente de partição octanol/água (log Po/w). Muito embora cada um destes métodos seja utilizado vulgarmente para determinar a lipofilicidade de diferentes agentes, preferem-se determinados métodos para diferentes classes de compostos. Por exemplo, a lipofilicidade de compostos farmacêuticos é medida tipicamente e referida utilizando o log do coeficiente de partição octanol/água (log Po w). Pelo contrário, a lipofilicidade de compostos químicos fluorados líquidos pode ser geralmente relacionada com a temperatura crítica da solução em n-hexano (CSTH) e os métodos de refracção molar (Rm) com o padrão de CSTH são os mais comuns dos dois. Para as finalidades de descrever a presente invenção seguir-se-á esta convenção. Por consequência, para fins de explicação apenas, os valores de lipofilicidade exemplificativos para os agentes farmacêuticos serão proporcionados tipicamente conforme determinado pelo coeficiente de partição octanol/água

26 enquanto que os valores exemplificativos da lipofílicidade para compostos químicos fluorados líquidos serão fornecidos tal como determinado pelo uso da refractividade molar e CSTH.

Os especialistas na matéria apreciarão que a temperatura critica da solução em n-hexano é definida como sendo a temperatura para a qual uma mistura em volumes iguais de n-hexnao e da substância a ser medida formam duas fases líquidas imísciveis a partir de uma fase líquida única. A refracção molar é calculada pela equação seguinte .

Eq. 1 R,n = Vm (η2 - 1) / (n2 + 2) na qual os símbolos V„, e n representam o volume molar e o índice de refracção, respectivamente. De uma maneira geral, para uma classe de composto, tendo o mesmo número de átomos de carbono, quanto mais baixo for o valor obtido mais lipótllo será o composto. Para as finalidades da presente invenção, os valores de R„, foram calculados utilizando um modelo de computador com base numa contribuição-aditividade de grupo e um comportamento de mecânica quântica com base em observações empíricas. Por consequência, os valores contidos aqui são estimativas de lipofílicidade oferecidas para fins explicativos apenas e de modo nenhum limitativos do âmbito da presente invenção.

Finalmente, o coeficiente de partição octanol-água (POAV) é a razão entre as quantidades de uma substância que se divide entre volumes iguais de octanol e água. Ou seja, a substância lipófila a medir é transferida para uma mistura de octanol/água e a quantidade de substância em cada fase é medida subsequentemente. Tal como se refere na literatura, quanto mais elevado for o valor obtido mais lipófila 27 será a substância em questão. Em formas de realização preferidas, a presente invenção será utilizada em associação com compostos farmacêuticos tendo um coeficiente de partição octanol-água maior do que cerca de -3.

Devido à baixa polarizabilidade de compostos altamente fluorados, as solubilidades de substâncias não fluoradas, incluindo muitos fármacos lipófilos, em compostos químicos fluorados é muito baixa. A fim de incorporar quantidades farmaceuticamente eficazes de agentes lipófilos em produtos químicos fluorados, os produtos químicos fluorados utilizados devem ser de natureza relativamente lipófíla. A lipofilicidade dos compostos químicos fluorados pode ser aumentada significativamente por substituição dos átomos de flúor por grupos mais polarizáveis. Os substituintes que são particularmente eficazes são átomos de hidrogénio polarizáveis (isto é, Br, Cl, I) e cadeias hidrocarbonadas.

Mais particularmente, preferem-se compostos químicos fluorados lipófilos, ou combinações de compostos químicos fluorados lipófilos que são susceptíveis de promover a dissolução e a incorporação de agente ou agentes farmacêuticos escolhidos em composições termodinamicamente estáveis da presente / invenção. Exemplos de compostos químicos fluorados lipófilos que são particularmente apropriados para utilização na presente invenção contêm um ou mais átomos de hidrogénio não fluorados (isto é, bromo, cloro, iodo), ou um grupo substituinte hidrocarbonado (isto é, -C2H5). Numa forma de realização preferida, o composto químico fluorado contém até 8 átomos de carbono. Numa forma de realização preferida, o composto químico fluorado contém entre 4 e 6 átomos de carbono. As estruturas moleculares dos compostos químicos fluorados utilizados 28 para formar a composição termodinamicamente estável podem ser lineares, ramificadas ou conter estruturas cíclicas. Elas podem também ser saturadas, insaturadas ou conter grupos aromáticos.

Tal como discutido anteriormente, quaisquer compostos químicos fluorados lipófilos susceptíveis de incorporar o agente farmacêutico escolhido numa composição termodinamicamente estável é compatível com os ensinamentos da presente memória descritiva e encontra-se incluído no âmbito da presente invenção. Ou seja, os compostos químicos fluorados lipófilos que podem ser usados na presente invenção são definidos pelo agente farmacêutico lipófilo escolhido. Ainda, como uma indicação de quais os produtos químicos fluorados lipófilos que podem ser particularmente benéficos, podem considerar-se os valores da reíractividade molar e temperaturas críticas da solução em n-hexano (CSTH). De preferência, os compostos químicos fluorados relativamente lipófilos utilizados para incorporar o agente farmacêutico escolhido terão valores da reíractividade molar inferiores a cerca de 45 cm3 com valores de CSTH inferiores a cerca de 10°C. Em formas de realização particularmente preferidas, os compostos químicos fluorados relativamente lipófilos terão valores da reíractividade molar inferiores a cerca de 40 cm3 com valores de CSTH inferiores a cerca de -20°C. Numa forma de realização exemplificativa da presente invenção, o composto químico fluorado lipófilo é o 1,4-dibromo-F-butano que tem um valor da reactividade molar de cerca de 36,68 cm3. O Quadro 1, imediatamente abaixo, índica os valores da reíractividade molar deste composto químico fluorado lipófilo e outros que são compatíveis com a presente invenção. 29

Quadro 1

Valores da refractividade molar para fluoroquimicos relativamente lipófilos

Fluoroquímico Refractividade molar estimada (Rm) (cm3) n-BrC4F8Br 36,68 n-C4F9 C4H9 40,59 n-C4F9 C2H5 31,38 n-ClC4F8Cl 32,26

Mais particularmente, compostos químicos fluorados lipófilos exemplificativos que se encontram contemplados para utilização na formação das composições termodinamicamente estáveis da presente invenção incluem os compostos químicos fluorados halogenados (isto é CnF2n_iX, XC„F2nX, em que n = 3-8. X = Br, Cl ou I), compostos de dibloco ou tribloco fluorocarbonados-hidro-carbonados (isto é, C„F2ll i-CmH2m-i, CnF2n-,CH = CHCmH2m-i, em que n = 2 - 8, m = 2 - 6 ou CpH2p.,-CnF2n-CmH2m.i, em que p = 1 - 6, m = 1 - 6 e n = 2 - 6). poliéteres ou éteres halogenados (isto é, SCnF2nOCmF2mX, SCF2OCnF2nOCF2X, em que n, m = 1-4, X = Br, Cl ou I) e éteres dibloco ou tribloco fluorocarbonados--hidrocarbonados (isto é, CnF2n-i-0-CmH2ni.,, em que n = 2-8; m = 2,6 ou CpH2p_i-0--CnF2nO-CmH2m_i, em que p = 2-6, m = 2-6 e n = 2-8).

Os compostos fluorocarbonados-hidrocarbonados e os compostos fluorocarbonados halogenados que contêm outros grupos de ligação, tais como ésteres, tioésteres, aminas e amidas são também apropriados para utilização na formação de composições termodinamicamente estáveis da presente invenção. Contemplam-se também misturas de compostos químicos fluorados.

Outros compostos químicos fluorados apropriados podem incluir pertluorocarbonetos bromados, tais como n-C4F9Br, 1-bromo-F-heptano (n-C7F15Br), e 1-bromo-F-hexano (n-CeF^Br). São também contemplados os compostos químicos fluorados que comportam substituintes não fluorados, tais como cloreto de perfluorooctilo (n-C7F15Cl), 1,6-dicloro-F-hexano (n-ClC6F12Cl), e 1,4-dicloro-F-butano (n-ClC4FsjCl). São particularmente preferidos 1,4-dibromo--F-butano e 1,6-dibromo-F-hexano.

Em formas de realização preferidas, o composto químico fluorado relativamente lipófilo compreenderá menos do que cerca de 50 % vc/v, das microdispersÔes farmacêuticas descritas. Além disso, os compostos químicos fluorados lipófilos preferidos têm pressões de vapor suficientemente baixas para impedir uma perda significativa de líquido provocada pela evaporação durante a armazenagem ou a distribuição. Mais especificam ente, preferem-se compostos químicos fluorados lipófilos que tenham pontos de ebulição à pressão ambiente superiores a cerca de 37°C.

Tal como pormenorizado anteriormente, podem utilizar-se quaisquer diluentes fluoroquímicos fisiologicamente aceitáveis para uma monodispersão específica desde que sejam susceptíveis de iniciar a fase de separação requerida. De uma maneira geral, isto significa que a lipofilicidade de um diluente fluoroquímico será inferior à lipofilicidade do composto químico fluorado que compreende a composição termodinamicamente estável. A capacidade para utilizar diversos compostos químicos fluorados como diluentes é particularmente vantajosa já que eles podem ser escolhidos com base na biocompatibilidade, para talhar certas 31 características da microdispersão tais como o tamanho médio da partícula ou a viscosidade da fase contínua ou pode ser escolhida com base em constrangimentos não técnicos tais como o custo ou a biodisponibilidade. Biocompatível (PDCs preferidos) incluem f-decalina, F-per-hidrofenantrona, F-octano, F-tripropilamina, F-tributilamina, PFOB, F44E.

Embora a gama de lipofilicidade medida para os compostos químicos fluorados como diluentes seja geralmente inferior à gama de lipofilicidade medida para os compostos químicos fluorados que compreendem a composição termodinamicamente estável, pode haver alguma sobreposição. Por exemplo, quando se utiliza um composto quimico fluorado. altamente lipòfilo para formar a composição estável, pode utilizar-se um composto químico fluorado tendo alguma lipofilicidade (mas não tanta como a do composto fluoroquímico altamente lipofilico) como diluente para iniciar a separação de fases e produzir a microdispersão desejada. Numa outra formulação pode ser possível utilizar um composto químico fluorado tendo alguma lipofilicidade para compreender a composição termodinamicamente estável e utilizar um composto químico fluorado extremamente não lipòfilo para produzir a microdispersão. Ambas as dispersões se encontram dentro do âmbito da presente invenção mesmo apesar de se utilizar o mesmo composto quimico fluorado como um diluente num caso e para formar a composição termodinamicamente estável no outro caso.

Apesar de tudo, tal como com os compostos químicos fluorados lipofilicos discutidos anteriormente, os valores da refractividade molar e as temperaturas criticas da solução em n-hexano (CSTH) podem ser utilizados para 32

j; indicar quais os produtos químicos fluorados que são mais provavelmente compatíveis com a presente invenção. Isto é mais particularmente verdade quando os valores medidos são comparados com os valores medidos do produto químico fluorado lipófilo. De preferência, o produto químico fluorado utilizado para iniciar a separação de fase desejada terá valores da refractividade molar superiores a cerca de 38 cm3 com valores de CSTH superiores a cerca de -^40°C. Em formas de realização particularmente preferidas, os compostos químicos fluorados utilizados como diluentes terão valores da refractividade molar superiores a cerca de 45 cm3 ou valores de CSTH superiores a cerca de 20°C. O Quadro 2, imediatamente a seguir, mostra os valores da refractividade molar de compostos químicos fluorados que são úteis como diluentes na presente invenção.

Quadro 2

Valores da refractividade molar para fluoroquímicos relativamente não lipófílos

Fluoroquimico Refractividade molar estimada (Rm) (cm3) n-C8F17Br 50,210 n-CyFijBr 44,90 n-C6F13Br 39,59 C4F9CH = CH C4F9 51,86 n-C8Fl7C2H5 52,62 n-C8F18 42,50 n-BrC8F16Br 57,92 n-C!C8F16Cl 53,50

Os compostos fluoroquímicos utilizados como diluentes na presente invenção incluem bis(F-alquilo) tais como C4F9CH = CHC4F9 (por vezes designado como “F-44E”), i-C3F9CH = CGC6F13 (“F-Í36E”), e C6F,3CH - CHC6Fl3 C:F-66Fr); composto químicos fluorados cíclicos tais como 00^18 (“F-decalina”, /· ·* 33 “perfluorodecalina” ou “FDC”), F-adamantina, (“FA”), F-metiladamantano (“FMA”), F-l,3-dimetiladamantano (“FDMA”), F-di-ou F-trimetilbiciclo[3,3,l]-nonano (“nonano”); aminas perfluoradas, tais como F-tripropilamina (“FTPA”) e F-tributilamina (“FTBA”), F-4-metilocta-hidroquinolizina (“FMOQ”), F-N-metil--deca-hidroixoquinolina (“FMIQ’'), F-N-metildeca-hidroquinolina (“FHQ”), F-N-ciclo-hexilpurrolidma (“FCHP”) e F-2-butiltetra-hidrofurano (“FC-75”) ou “FC-77”).

Outros compostos químicos fluorados que podem ser utilizados como diluentes incluem compostos químicos fluorados bromados, tais como 1-bromo--heptadecafluoro-octano (CsF^Br, por vezes designado como brometo de perfluorooctilo ou “PFBO”), 1 -bromopenta-decafluoro-heptano (CvFifBr), e 1-bromotridecafluoro-hexano (C6F)3Br, por vezes conhecido como brometo de perfluoro-hexilo ou “PFHB”). Outros compostos químicos fluorados bromados encontram-se descritos na patente de invenção norte-americana n° 3 975 512 de Long. Também contemplados são os compostos químicos fluorados que têm substituintes não fluorados, tais como cloreto de perfluorooctilo, hidreto de perfluorooctilo e compostos semelhantes tendo números diferentes de átomos de carbono.

Compostos químicos fluorados adicionais contemplados de acordo com a presente invenção incluem éteres ou poliéteres perfluoroalquilados tais como (CF3)2CFO(CF2CF2)2OCF(CF3)2, (CF3)2CFO-(CF2CF2)3OCF(CFRM1012)2, (CF3)2CFO(CF2CF2)xF, em que x = 1-6 (CF3)2CFO(CF2CF2)2F, (C6Fl3)2I. Além disso, os compostos fluoroquímicos-hidrocarbonados, tais como, por exemplo os 34

V

compostos que têm a fórmula geral CnF2n-i-Cn-F2n M5 CnF2n-iOCnF2n-i ou CnF2n-iCH = CFTCn*F2n'-i? em que os símbolos n e n’ são iguais ou diferentes e representam um número compreendido entre cerca de 1 e cerca de 10 (desde que o composto seja líquido à temperatura ambiente). Tais compostos, por exemplo, incluem C8F17C2Hs e C6F13CH = CHC6H13. Será de salientar que os ésteres, os tioéteres e outros compostos fluoroquímicos-hidrocarbonados mistos modificados de maneira diversa e outros compostos fluorocarbonados se encontram incluídos na definição mais ampla de composto químico fluorado apropriado para utilização na presente invenção. Nas formas de realização preferidas o diluente compreenderá mais do que cerca de 50 % v/v das microdispresões descritas. Contemplam-se também misturas de compostos químicos fluorados. Serão também contemplados compostos químicos fluorados adicionais não indicados na presente memória descritiva, mas que têm as propriedades descritas na presente memória descritiva, que conduzirão os mesmos à formação de microdispersões.

Tal como mencionado anteriormente, alguns compostos químicos de flúor têm pressões de vapor relativamente elevadas e pontos de ebulição correspondentes baixos o que os toma menos apropriados para utilização como diluentes na presente invenção. Em particular, tais compostos voláteis são menos úteis para a administração líquida parcial por respiração e pulmonar de fármacos. Estes incluem 1-bromotridecafluoro-hexano (C6F13Br) e F-2-butiltetra-hidrofurano (“FC-TS” ou “RM101”). Mais especificamente, são particularmente vantajosos compostos químicos de flúor lipófilos tendo pontos de ebulição à pressão ambiente superiores a 37°C.

Como a distribuição pulmonar de fármacos constitui um aspecto importante da presente invenção os compostos químicos fluorados escolhidos como diluente (e em menor grau como o composto químico fluorado lipófilo) devem de preferência ter características funcionais que lhes permitam o uso temporário como tensioactivo do pulmão, para a distribuição de oxigénio, na eliminação de material no interior do pulmão, ou para a inflação de porções que sofreram colapso do pulmão. Os compostos químicos de flúor são biocompatíveis e a maior parte deles são sensíveis às técnicas de esterilização. Por exemplo, eles podem ser esterilizados pelo calor (tais como por autoclavagem) ou esterilizados por radiação. Além disso, contempla-se também a esterilização por ultra-filtração.

Nos sistemas fisiológicos normais, os agentes tensioactivos funcionam para diminuir a tensão superficial do tecido alveolar. Encontra-se o agente tensioactivo do pulmão num fluído aquoso contínuo que reveste os alvéolos. Tipicamente, a tensão superficial na ausência de tensioactivo do pulmão é de cerca de 70 dines/cm decrescendo até cerca de 0 dines/cm na presença do agente tensioactivo do pulmão. Os produtos químicos de flúor têm valores de tensão superficial baixo (tipicamente nas gama de 20 dines/cm) e têm o benefício adicional de dissolverem quantidades extremamente grandes de gases tais como oxigénio e dióxido de carbono. Os produtos químicos perfluorados são apropriados para esta finalidade e os produtos químicos fluorados bromados são particularmente preferidos. Além disso, a baixa tensão superficial conferida pela fase contínua fluoroquímica da presente invenção pode aumentar a biodisponibilidade do agente farmacêutico incorporado e deste modo aumentar a sua eficácia.

Embora a redução da tensão superficial constitua um parâmetro importante no julgamento dos compostos químicos fluorados e dos compostos químicos perfluorados como veículo de distribuição pulmonar (ou para utilização na respiração líquida parcial, uma característica nova e não óbvia de alguns compostos químicos fluorados é a sua capacidade aparente para se espalharem sobre toda a membrana respiratória. Tal como a capacidade dos compostos fluoroquímicos para reduzirem a tensão superficial, a capacidade de alguns produtos químicos fluorados para se espalharem homogeneamente e eficazmente sobre as superfícies do pulmão pode aumentar a biodisponibilidade aumentada e, assim, a tomada de agente farmacêutico incorporado. A área superficial total da membrana respiratória é extremamente grande (cerca de 160 m2 para um adulto). Deste modo, um composto químico fluorado eficaz para uma respiração líquida parcial e distribuição de fármaco concorrente deve ser capaz de cobrir as superfícies do pulmão com um volume relativamente pequeno. A capacidade de uma determinada substância para cobrir uma área superficial medida pode ser descrita pelo seu coeficiente de espalhamento. Os coeficientes de espalhamento de óleo sobre a água para os produtos químicos fluorados pode ser expressa pela equação seguinte :

Eq. 2 S (o sobre w) = yw/a - (yw/o + yo/a) na qual S (o sobre w) representa o coeficiente de espalhamento; y= tensão interfacial; w/a = água / ar; w/o = águai óleo; e o/a = óleo / ar.

Se o produto químico fluorado exibir um coeficiente de espalhamento 37 positivo, então ele espalhar-se-á espontaneamente sobre a superfície da membrana respiratória. Os produtos químicos fluorados com coeficientes de espalhamento de pelo menos um, tais como o brometo de perfluorooctilo, são particularmente preferidos como diluentes para microdispersões a serem utilizadas para administração pulmonar de fármacos. Como é evidente, deve salientar-se que os produtos químicos fluorados com coeficientes inferiores podem ser utilizados para formular microdispersões de acordo com a presente invenção e úteis para administração eficaz de fármacos incluindo administração pulmonar. Além de aumentarem a biodisponibilidade do agente farmacêutico incorporado, a cobertura adequada da superfície do pulmão é benéfica para restaurar a transferência de oxigénio e de dióxido de carbono e para lubrificar as superfícies do pulmão para minimizar ainda o trauma pulmonar. A este respeito, os produtos químicos fluorados úteis como diluentes são geralmente susceptíveis de promover a permuta gasosa. Isto é também válido para os produtos químicos fluorados lipófílos indicados anteriormente. Por consequência, em formas de realização preferidas, as microdispersões de acordo com a presente invenção serão enriquecidas através da introdução de um gás aceitável sob o ponto de vista fisiológico.

Além dos compostos químicos fluorados utilizados na presente invenção, as microdispersões contêm de preferência pelo menos um co-solvente não fluorado para facilitar a incorporação do agente farmacêutico lipófilo na composição farmacêutica termodinamicamente estável. De preferência, este co-solvente é completamente miscível com o composto químico fluorado lipófilo escolhido e compreende até cerca de 75 %, v/v da composição termodinamicamente estável. Os especialistas na matéria compreenderão que a miscibilidade do co-solvente será, até certa medida, dependente da concentração. Numa forma de realização mais preferida, a concentração do co-solvente não fluorado compreende até cerca de 50 % v/v da composição termodinamicamente estável.

Formas de realização exemplificativas da presente invenção incluem de preferência um co-solvente escolhido de entre o grupo que consiste em éteres, álcoois, sulfóxidos de alquilo, água e as suas combinações. Os co-solventes que são particularmente apropriados para utilização na presente invenção são álcoois de cadeia curta (isto é comprimento da cadeia carbonada < 4 átomos de carbono) ou um sulfóxido de alquilo tal como suífóxido de dimetilo. Numa forma de realização particularmente preferida este co-solvente é o etanol. Pode utilizar-se água em formas de realização seleccionadas que incorporam produtos químicos fluorados lipófilos apropriados e/ou compostos farmacêuticos.

Conforme discutido anteriormente, a concentração do co-solvente não fluorado constitui um factor importante na determinação de saber se a microdispersão é gerada como uma suspensão (uma fase sólida descontinua) ou como uma emulsão (um líquido disperso numa outra fase líquida descontínua). De uma maneira geral, formar-se-á uma suspensão quando a concentração do co-solvente na microdispersão farmacêutica não exceder a sua solubilidade no mesmo. Neste caso, o co-solvente permanece na fase continua íluoroquímica à medida que o composto lipófilo farmacêutico é forçado para fora através da combinação com o diluente. Pelo contrário, quando a concentração do co-solvente exceder a sua solubilidade na microdispersão farmacêutica seguida à adição do Â

39 diluente, o volume insolúvel será forçado para a fase descontínua com o agente farmacêutico para formar deste modo uma solução. A capacidade inerente para alterar facilmente a forma da microdispersão depende da via de administração pretendida e constitui uma vantagem principal da invenção permitindo a atenuação dos perfis de distribuição do fármaco e dos regimes de dosagem.

Tal como aludido anteriormente, as microdispersões de acordo com a presente invenção podem também compreender um ou mais aditivos que se encontram presentes na fase farmacêutica descontínua, na fase fluoroquímica descontínua, em ambas estas fases, ou na interface entre as fases. Entre outros aditivos, podem encontrar-se presentes um ou mais agentes tensioactivos fluorados ou não fluorados na composição termodinamicamente estável. Os agentes tensioactivos são moléculas anfifílicas que contêm tanto um “grupo de cabeça” hidrófilo como uma “cauda” lipófila. O agente tensioactivo forma tipicamente uma camada monomolecular nas interfaces líquido-líquido e líquido-sólido, baixando a tensão interfacial. Este abaixamento da tensão interfacial reduz significativamente o engrossamento da microdispersão e pode aumentar acentuadamente a vida em armazém. De entre os agentes tensioactivos contemplados para a utilização na presente invenção encontram-se os fosfolípidos fluorados e não fluorados que incluem, fosfatidiletanolaminas, ácidos fosfatídicos e fosfatidilcolinas. Outros agentes emulsionantes apropriados para utilização na presente invenção incluem, sem ficarem limitados a estes, gliceroglicolípidos fluorados e não fluorados, lecitinas de gema de ovo, sais de ácidos gordos, lípidos ligados a éteres e fosfatos de diacilo. 40 40-?</& -Ό

As microdispersões farmacêuticas de acordo com a presente invenção são susceptíveis de fornecer qualquer agente farmacêutico desejado que possa encontrar-se incorporado na composição termodinamicamente estável e forçada para uma fase descontinua através da adição de um diluente fluoroquímico. Tal como utilizada na presente memória descritiva, a expressão agente farmacêutico é definida como pretendendo significar qualquer composto ou composição terapêutica ou de diagnóstico que possa ser administrada a um animal. Os agentes farmacêuticos preferidos incluem fármacos não iónicos hidrófilos com solubilidade em etanol e fármacos lipófilos. Mais vantajosamente, os agentes farmacêuticos incorporados são agentes lipófilos.

De preferência, as microdispersões farmacêuticas da presente invenção incorporam menos do que cerca de 10 % p/v de um agente terapêutico ou de diagnóstico. A quantidade exacta de agente farmacêutico incorporada nas microdispersões da presente invenção depende do agente de eleição, da dose requerida e da forma do fármaco realmente incorporado na microdispersão. Os especialistas na matéria verificarão que tais determinações podem ser feitas utilizando técnicas bem conhecidas em associação com os ensinamentos da presente invenção.

Os agentes farmacêuticos preferidos compreendem agentes respiratórios, antibióticos, antivirais, mídnáticos, antiglaucomas, anti-inflamatórios, anti-histamínicos, antineoplásicos, anestegicos, agentes oftálmicos, agentes cardiovasculares, princípios activos, ácidos nucleicos, material genético, agentes imunoactivos, agentes formadores de imagem, agentes imunosupressores, agentes 4] /'syi gastrointestinais e as suas combinações. Ainda outras formas de realização exemplificativas da presente invenção compreendem agentes anti-inflamatórios tais como glucocortocosteróides (isto é, cortisona, prednisona, prednisolona, dexametasona, betametasona, dipropionato de Beclometasona, acetoneto de Triamcinolona, Flunisolida), xantinas (isto é, teofilina, cafeína), quimioterapêuticos (isto é, ciclofosfamida, lomustina, metotrexato, cisplatina, derivados do taxano), antibióticos (isto é, aminoglicosidos, penicilinas, cefalosporinas, macolidos, quinolinas, tetraciclinas, cloranfenicol), broncodilatadores tais como os B2-agonistas (isto é, adrenalina, isoprenalma, salmeterol, albuterol, salbutamol, terbutalina, formoterol ) e agentes tensioactivos. Ainda outras formas de realização exemplifícativas incluem bloqueadores α/β adrenérgicos (isto é, Normodyne ' , Trandate ‘ ), inibidores da enzima conversora da angiotensina (isto é, Vasotec : ), anti-arrítmicos, bloqueadores beta, bloqueadores do canal do cálcio, agentes inotrópicos, vasodilatadores, vasopressores (por exemplo a morfina) e agentes oftálmicos (por exemplo Polimixina B, Neomicina, Gramicidina).

Os agentes mais vantajosos incluem glucocorticosteróides, derivados de taxano (por exemplo Taxol™, Taxotere™) e as formas básicas de fármacos administradas tipicamente sob a forma de derivado de sal (por exemplo Gentimicina, Ciprofloxacina). De acordo com a presente invenção, os especialistas na matéria verificarão que diversas formas destes compostos podem ser utilizadas para modificar o índice terapêutico dos agentes farmaceuticamente activos.

Analogamente aos compostos químicos fluorados discutidos anteriormente, a escolha dos agentes farmacêuticos e, em particular, dos compostos *·—-) * $ 42 lipófilos, é limitada apenas pela capacidade de os incorporar nas microdispersões desejadas conforme descrito na presente invenção. Ainda, alguma indicação quanto à compatibilidade de um agente farmacêutico individual pode ser derivada do valor medido da sua lipofílicidade. Contrariamente aos componentes fluoroquímicos da presente invenção, a convenção é medir e relatar a lipofílicidade de um composto farmacêutico utilizando o log do coeficiente de partição octanol/água (Log P0(W) Neste sistema, o aumento de lipofílicidade corresponde a valores mais elevados de Log Po,\v. De preferência, os agentes farmacêuticos incorporados na presente invenção terão um Log Pow maior do que cerca de -3. Mais vantajosamente, os agentes farmacêuticos terão um Log P0,w maior do que cerca de 0,5 e ainda mais preferivelmente maior do que cerca de 2. Como os especialistas na matéria verificarão, valores superiores a 0,5 indicam que um composto tem uma solubilidade limitada num ambiente aquoso. Os coeficientes de partição octanol/água de diversos agentes farmacêuticos lipófilos exemplificativos compatíveis com os ensinamentos da presente invenção encontram-se reproduzidos a seguir no Quadro 3.

Quadro 3

Coeficientes de partição (octanol/água') (Po/p) de diversos fármacos

Substâncias Farmacêutica P A orw Log Po w antracena1 3,16 x 104 4,5 bunolol1 2,51 x 102 2,4 cimetidina1 2,51 0,4 hexametileno-lauramida1 2,00 x 107 7,3 padimato-o1 3.98 x 107 6,6 progesterona1 7,9 x 10J 3,9 testosterona1 2,00 x 10J 3.3 clonidina1 25,1 L4 dietilstilbesterol1 1,26 x 10' 5,1 fluorometolona1 1,26 x 102 2,1 43 parsol 17891 5,0 x 102 6,7 valenl aciclovir3 2,01 0,30a hexanoíl-aciclovir3 8,58 0,93a lidocaína4 2,88 0,46 bupivacaína4 28,2 1,45 tetracaina4 79,4 1,90 halotano5 2,00 x 103 2,30 ampicilina5 11,5 1,06 oxazepam5 1,78 x 103 2,25 pentazocina6 150 2,18a nitrazepam' 162 2,21a hapoperidol' 485 2,69a biperideno6 678 2,83a diazepam6 970 2,99a prometazina4 1,27 x 104 3,10a tnhexifenidilo' 1,47 x 104 3,17a clorpromazina' 1,90 x 104 3,28a clotiazepam4 3,06x104 3,49a clomipramina' 3,80 x 104 3,58a 1

Tang-Liu, D. D. S., Richman, J. B. e Liu, S. S., J. Ocul. Pharmac., 1992, 8, 267. 2 a em octanol / tampão de fosfato isotónico de pH 7,4 a 37°C.

Dado que as microdispressões da presente invenção são unicamente apropriadas para utilização numa ampla variedade de aplicações fisiológicas tais como administração ocular, oral, pulmonar, rectal, subcuntânea, intramuscular, intraperitoneal, nasal, vaginal ou auricular de medicamentos ou compostos de 3

Hughes, P. M. e Mitra, A. K., J. Ocul. Pharmac., 1993, 9, 299. 4

Hageluken, A., Grunbaum, L., Numberg, B., Harhammer, R., Schunack, W. e Seifert, R., Biochem. Pharmac., 1994, £7, 1789. 5

Moriguchi, I., Hirono, S., Liu, Q., Nakahome, I. e Matsuchita, Y., Chem. Pharm. Buli., 1992,40, 127. 6

Yokogawa, K., Nakashima, E., Ishizaki, J., Maeda, H., Nagano, T. e Ichimura, F., Pharm. Res. 1990, 7, 691. 44 diagnóstico, podem incorporar-se nos mesmos uma ampla variedade de agentes farmacêuticos. Por consequência, a lista anterior de agentes farmacêuticos é meramente exemplificativa e não se pretende de modo nenhum que seja limitativa.

Uma outra vantagem única proporcionada pelas microdispersões da presente invenção é a capacidade de usar a forma de base livre do agente farmacêutico incorporado em vez da sua forma de sal menos eficaz. Ou seja, tem-se verificado em muitos casos a eficácia de formas lipófilas de fármaco como sendo mais potentes do que as formas menos lipófilas do fármaco, ou seja os sais. A natureza não reactiva das microdispersões fluoroquímicas permitem a incorporação de formas básicas particularmente eficazes do agente farmacêutico escolhido. Como os especialistas na matéria compreenderão, a utilização destas formas de fármacos mais potentes melhoram a biodisposnibilidade do agente farmacêutico incorporado e reduzem as dosagens que têm de ser administradas.

Será também compreendido pelos especialistas na matéria que a quantidade apropriada de composto farmacêutico e o tempo das dosagens pode ser determinado para as formulações de acordo com informação já existente e sem experimentação desnecessária.

De salientar que as microdispersões fluoroquímicas podem ser administradas através de diferentes vias, dependendo da indicação a ser tratada. Por exemplo, a administração intranasal ou intrapulmonar (i.e. tubo endotraqueal ou cateter pulmonar), aerossolização ou nebulisação é contemplada para o tratamento de perturbações respiratórias ou sistémicas. Um exemplo incluiria o tratamento do cancro do pulmão ou de outros cancros sistémicos com derivados do taxano pela administração pulmonar destes fármacos. Devido à sua baixa solubilidade em água o paclitaxel (por exemplo o Taxol) é formulado numa mistura de óleo de rícino polietoxilado e etanol (Bristol-iVíyers Squibb) que se destina a administração intravenosa. Além das manifestações de hipersensibilidade associadas com a distribuição do veiculo propriamente dito (isto é o broncoespasmo e a hipotensão) outras toxicidades isquémicas associadas com o paclitaxel tais como, toxicidade cardíaca e neurotoxicidade, limitam a utilidade potencial deste fármaco (Arabic, S. G., Christian, M. C., Fishermann, J. S., Cazenave, L. A., Sarosy, G., Suffness, M.. Adams, J., Canetta, R., Cole, K. E., e Friedman, Μ. A., J. Natl. Canc. Inst. Monogr, 1993, N° 15, 11). A administração do paclitaxel através da via intrapulmonar sob a forma de uma suspensão íluoroquímica pode melhorar significativamente o perfil de segurança do fármaco por eliminação do uso de veículos de distribuição biologicamente activos e pela redução na concentração do fármaco na circulação requerida para a eficácia do fármaco. Contempla-se também a administração intraperitoneal, subcutânea e ocular. As microdispersões fluoroquímicas da presente invenção podem também ser utilizadas para fornecer agentes terapêuticos e de dignóstico ao tracto gastrointestinal pela via de administração oral. Um exemplo contemplado seria a distribuição de antibióticos ao forro do tracto gastrointestinal no tratamento de infecções provocadas por Heliobacter pylorí. O H. pylori tem sido implicado na causa de úlceras gástricas e cancro do estômago. Os antibióticos eficazes no tratamentro de infecções provocadas por H. pylori podem ser administrados sob a forma de suspensões ou soles fluoroquímicos com dimensões submicrónicas. 46

Conforme descrito anteriormente, as microdispersÕes de acordo com a presente invenção podem ser preparadas por incorporação de um agente farmacêutico lipófilo numa composição termodinamicamente estável que compreende pelo menos um composto químico fluorado lipófilo e pelo menos um co-solvente não fluorado. Dependendo da presença de aditivos opcionais tais como agentes tensioactivos, a composição termodinamicamente estável pode ou não ser uma solução molecular. Em qualquer caso, uma vez formada a composição termodinamicamente estável ela pode ser combinada com o diluente fluoroquímico. De uma maneira geral, o diluente tem um volume maior do que a composição termodinamicamente estável. A medida que a combinação se equilibra, inicia-se a separação de fases pela liofilicidade reduzida de todo o sistema, o que faz com que o agente farmacêutico lipófilo e eventualmente uma parte do co-solvente seja forçada para uma fase descontínua, formando uma microdispersão. A fase descontínua pode apresentar-se sob a forma de uma emulsão ou de uma suspensão inversa. Em qualquer caso, as microdispersÕes substancialmente homogéneas de acordo com a presente invenção podem compreender materiais em partículas extremamente pequenas tendo um diâmetro médio da ordem das dezenas de nanómetros. Tal como utilizados na presente memória descritiva, os termos “partículas” ou “particulados” referem-se à fase descontínua das microdispersÕes quer essa fase seja líquida ou sólida. Na presente invenção, tais partículas pequenas distribuídas homogeneamente (de preferência com um diâmetro médio inferior a 500 nm), aumentam grandementé a biodisponibilidade dos agentes farmacêuticos incorporados no local alvo fisiológico devido à sua área superficial relativamente 47 f grande e ao seu tempo de dissolução correspondentemente rápido. Pelo contrário, alterando os componentes da microdispersão, as condições da reacção, ou o tempo durante o qual se seja deixa prosseguir a reacção, as partículas incorporadas podem crescer até uma ordem de grandeza de alguns microns. Os especialistas na matéria compreenderão que a capacidade para controlar o tamanho das partículas incorporadas pode ser utilizada para atenuar e aumentar os perfis de libertação do fármaco até regimes de dosagem optimizados. De preferência, o diâmetro médio das partículas será inferior a cerca de 3 pm, e mais preferivelmente inferior a cerca de 1 μτη. Em muitas formas de realização preferidas, o diâmetro médio das partículas pode ser mais pequeno, da ordem de alguns nanómetros, por exemplo 2, 3, 4, 5, 7 ou 1.0 nm.

Tal como discutido anteriormente, as emulsões inversas da presente invenção compreendem uma fase descontinua co-solvente/farmacêutico e uma fase contínua perfluoroquímica. Tal como com as suspensões, as emulsões inversas da presente invenção podem incorporar agentes tensioactivos fluorados ou não fluorados para promover a estabilidade. A quantidade de agente tensioactivo utilizado é geralmente inferior a cerca de 10 % (p/v) do volume total. A emulsão pode ser formada seguindo a combinação do diluente e da composição termodinamicamente estável utilizando técnicas bem conhecidas na especialidade.

Por exemplo, as emulsões inversas na emulsão são preparadas quimicamente mediante emulsão da formulação por homogeneização convencional tal como, por exemplo, microfluidização, sonicação ou homogeneização sob pressão.

Tanto as emulsões como as suspensões inversas de acordo com a 48 presente invenção podem ser esterilizadas, por exemplo, por irradiação ou por filtração. A elevada biodisponibilidade das formulações farmacêuticas da presente invenção pode ser fornecida com vantagem ao clínico assistente sob uma forma estéril previamente embalada. Mais particularmente, as formulações podem ser fornecidas sob a forma de microdispersões estáveis previamente formadas prontas para admimstração ou como componentes separados, prontos para mistura.

Tipicamente, quando fornecidos como componentes, o diluente fluoroquímico será embalado separadamente da composição farmacêutica termodinamicamente estável. A microdispersão pode ser então formada em qualquer instante antes da utilização mediante simples combinação do. conteúdo de cada recipiente.

Numa forma de realização preferida da presente invenção pode proporcionar-se um estojo que compreende : um primeiro recipiente que contém uma primeira composição que compreende um primeiro fluorocarboneto líquido lipófilo e um agente farmacêutico em uma fase contínua única, e um segundo recipiente que contém no mesmo um segundo líquido míscivel com o primeiro líquido, em que o referido segundo líquido é menos lipófilo que o referido primeiro líquido, tal que por combinação da referida primeira composição e do referido segundo liquido, tem lugar uma separação de fases do referido agente farmacêutico para formar uma fase descontínua microdispersa do referido agente farmacêutico. 49

Os exemplos seguintes não limitativos de diversas formulações exemplificativas da presente invenção ilustram métodos exemplificativos para a sua formação e as caracteristicas resultantes. Com a finalidade de clareza dos exemplos seguintes, a composição termodinamicamente estável da invenção será referida como “Composição 1”. A fim de ilustrar as vantagens da presente invenção e demonstrar a sua muito vasta aplicabilidade, utilizaram-se diversos agentes farmacêuticos lipófilos para formar suspensões farmacêuticas tal como descrito anteriormente. Ensaiou-se cada microdispersão produzida quanto à distribuição do tamanho das partículas.

Exemplo 1

Preparação de uma suspensão de Prednisona em um Produto Químico Fluorado

Prepararam-se 3 ml da seguinte suspensão continua fluoroquimica :

Composição 1 :

Dissolveu-se 0,38 % p/v de Prednisona (Sigma Chemical Co.) em uma solução composta por 1,4-dibromo-F-butano (50 %, v/v; Exfluor, Austin, Tx) e álcool etílico grau NF (50 % v/v; Spectrum Chemical Co).

Diluente fluoroquímico :

Brometo de perfluorooctilo (Atochem, França).

Injectou-se uma alíquota de composição 1 (60 pL) com uma seringa em uma amostra de brometo de perfluorooctilo (PFOB; 3 mL) contido em um tubo de ensaio de 12 x 100 mm. Tratou-se o tubo e misturou-se suavemente o conteúdo por inversão do tubo. Obteve-se um fármaco opalescente com tamanho submicrónico em uma suspensão fluorocarbonada. Mediu-se a distribuição de tamanho das 50 partículas das distribuições utilizando espectroscopia de correlação do fotão (PCS) num espectrofotómetro de correlação do fotão Nicomp 270 (Pacific Scientific). A dispersão do fármaco resultante tinha um diâmetro médio das partículas de 60 ± 42 nm.

Exemplo 2

Preparação de uma Suspensão de Paclitaxil em um Produto Químico Fluorado Prepararam-se 3 ml da seguinte suspensão continua fluoroquímica : Composição 1 :

Dissolveu-se 0,40 % p/v de paclitaxel (Sigma Chemical Co.) em uma solução composta por 1,4-dibromo-F-butano (50 %, v/v, Exfluor, Austin, Tx) e álcool etílico grau NF (50 % v/v; Spectrum Chemical Co).

Diluente fluoroquímico :

Brometo de perfluorooctilo (Atochem, França).

Injectou-se uma aliquota de composição 1 (60 pL) com uma seringa em uma amostra dê brometo de perfluorooctilo (PFOB; 3 mL) contida em um tubo de ensaio de 12 x 100 mm. Tapou-se o tubo e misturou-se suavemente o conteúdo por inversão do tubo. Obteve-se um fármaco opalescente com dimensões submicronizadas em uma suspensão fluorocarbonada. Mediu-se a distribuição de tamanho das partículas das dispersões utilizando espectroscopia de correlação do fotão (PCS) num espectrofotómetro de correlação do fotão Nicomp 270 (Pacific Scientific). A dispersão do fármaco resultante tinha um diâmetro de partícula médio de 50 ± 32 nm.

Exemplo 3

Preparação de uma Suspensão de Prednisolona em um Produto Quimico Fluorado Prepararam-se 3 ml da seguinte suspensão contínua fluoroquímica : Composição 1 :

Dissolveu-se 0,38 % p/v de Prednisolona (Sigma Chemical Co.) em uma solução composta por 1,4-dibromo-F-butano (80 %, v/v, Exfluor, Austin, Tx) e álcool etílico grau NF (20 % v/v; Spectrum Chemical Co).

Diluente fluoroquímico :

Brometo de perfluorooctilo (Atochem, França).

Injectou-se uma alíquota de composição 1 (60 pL) com uma seringa em uma amostra de brometo de perfluorooctilo (PFOB; 3 mL) contida em um tubo de ensaio de 12 x 100 mm. Tapou-se o tubo e misturou-se suavemente o conteúdo por inversão do tubo. Obteve-se um fármaco opalescente com tamanho submicronizado em uma suspensão fluorocarbonada. Mediu-se a distribuição de tamanho das partículas das distribuições utilizando espectroscopia de correlação do fotâo (PCS) num espectrofotómetro de correlação do fotâo Nicomp 270 (Pacific Scientifíc). A dispersão do fármaco resultante tinha um diâmetro médio da partícula de 57 ± 32 nm.

Exemplo 4

Preparação de uma Suspensão de Diazepam em um Produto Químico Fluorado Prepararam-se 3 ml da seguinte suspensão contínua fluoroquímica : Composição 1 :

Dissolveu-se 0,38 % p/v de Diazepam (Sigma Chemical Co.) em uma

52

solução composta por 1,4-dibromo-F-butano (90 %, v/v; Exfluor, Austin, Tx) e álcool etílico grau NF (10 % v/v; Spectrum Chemical Co).

Diluente fluoroquímico :

Brometo de perfluorooctilo (Atochem, França).

Injectou-se uma alíquota de composição 1 (180 pL) com uma seringa em uma amostra de brometo de perfluorooctilo (PFOB; 3 mL) contida em um tubo de ensaio de 12 x 100 mm. Tapou-se o tubo e misturou-se suavemente o conteúdo por inversão do tubo. Obteve-se um fármaco opalescente com dimensões submicromzadas em uma suspensão fluorocarbonada. Mediu-se a distribuição de tamanho das partículas da dispersão utilizando espectroscopia de correlação do fotão (PCS) num espectrofotómetro de correlação do fotão Nicomp 270 (Pacific Scientific). A dispersão do fármaco resultante tinha um diâmetro de partícula médio de 65 ± 28 nm.

Os exemplos anteriores demonstram a reprodutibilidade e a aplicabilidade da presente invenção a uma variedade de agentes farmacêuticos lipófílos. E importante salientar que em cada um dos exemplos descritos anteriormente se formou uma microdispersão substancialmente homogénea ou isotrópica sem mistura extensiva ou equipamento de processamento complicado. Além disso, a uniformidade de distribuição de tamanho das partículas e a homogeneidade da suspensão são superiores às suspensões formadas utilizando métodos convencionais de adição de pós secos à fase continua. Além disso, o tamanho das partículas é extremamente pequeno permitindo a dissolução rápida do ambiente aquoso do local alvo.

53

Realizaram-se outros estudos para determinar a importância da concentração do co-solvente sobre o tamanho das partículas.

Exemplo 5

Efeito da Concentração de Álcool Etílico sobre o Tamanho das Partículas

Preparou-se uma série de suspensões de prednisona em PFOB para avaliar o efeito da concentração do álcool etílico sobre a distribuição do tamanho das partículas. A preparação da amostra e a análise do tamanho das partículas encontram-se descritas no Exemplo 1 residindo a única diferença nas concentrações relativas de 1,4-dibromo-F-butano e etanol na composição 1. Os resultados da composição da solução e da distribuição dos tamanhos das partículas encontram-se ilustrados no quadro 4 imediatamente abaixo.

Quadro 4

Efeito da concentração do álcool etílico sobre o diâmetro médio da partícula de fármaco Álcool etílico % v/v em Solução 1 Concentração de Prednisona na Composição 1 (%, p/v) Microlitros de Composição 1 injectada em PFOB (3 mL) Diâmetro Médio da Partícula (nm) Desvio Padrão (nm) 10 0,17 130 60 35 20 0,22 108 50 25 50 0,38 60 60 42 70 0,49 j 46 300 950

As distribuições dos tamanhos das partículas de Prednisona na dispersão final não eram significativamente diferentes para concentrações de álcool etílico na composição 1 de até 50 %, v/v. Observou-se um aumento significativo no tamanho médio da partícula para a suspensão preparada com 70 %, v/v, de álcool etílico na 54 9 54 9 /

A solução que contém fármaco.

Embora sem se querer ficar limitado a qualquer teoria de operação, julga-se que os resultados observados podem ser explicados como segue. Uma vez formados os núcleos numa formação sobressaturada, eles começam a crescer por justaposição e a concentração do soluto dissolvido diminui. Por consequência, existe uma competição do material entre o processo de nucleação e o do crescimento do cristal e uma nucleação mais rápida dá como resultado partículas mais pequenas. As concentrações de prednisona nas soluções que contêm quantidades menores de etanol encontram-se muito mais próximas das suas solubilidades máximas no produto químico fluorado lipófilo de modo que quando a composição é misturada com diluente fluoroquímico, a solução que contém um fármaco não tem de se difundir tanto para se conseguir a sobresaturação. Como resultado, as velocidades de nucleação são mais rápidas e os tamanhos das partículas são mais pequenos quando comparados com a solução que contém concentrações elevadas de etanol. Tomando a concentração do agente farmacêutico lipófilo na composição termodinamicamente estável próxima do limite de solubilidade, deve ser possível reduzir ainda o tamanho médio das partículas e aumentar a biodisponibilidade. Em qualquer caso, o exemplo anterior demonstra a capacidade para controlar o tamanho das partículas produzidas para optimizar a eficácia do fármaco incorporado.

Conduziu-se o estudo seguinte para ilustrar a compatibilidade de diferentes co-solventes com os ensinamentos da presente invenção.

Exemplo 6

Utilização de sulfóxido de Dimetilo como Co-solvente na Preparação da Suspensão 55 de Prednisona em um Composto Químico Fluorado

Prepararam-se 3 ml da seguinte suspensão fluoroquímica :

Composição 1 :

Dissolveu-se 0,38 % p/v de Prednisona (Sigma Chemical Co.) em uma solução composta por 1,4-dibromo-F-butano (75 %, v/v; Exfluor, Austin, Tx) e álcool etílico grau NF (20 % v/v; Spectrum Chemical Co) e sulfóxido de dimetilo (5 %, v/v; Aldrich Chemical Co).

Diluente fluoroquímico :

Brometo de perfluorooctilo (Atochem, França).

Injectou-se uma alíquota de composição 1 (60 uL) com uma seringa em uma amostra de brometo de perfluorooctilo (PFOB, 3 mL) contida em um tubo de ensaio de 12 x 100 mm. Tapou-se o tubo e misturou-se suavemente o conteúdo invertendo o tubo. Obteve-se um fármaco opalescente com dimensões submicrónicas em suspensão de fluorocarboneto. Mediu-se a distribuição de tamanhos das partículas das dispersões utilizando a espectroscopia de correlação do fotão (PCS) num espectrofotómetro de correlação do fotão Nicomp 270 (Pacific Scientific). A dispersão do fármaco resultante tinha um diâmetro médio da partícula de 41 ±38 nm. A experiência demonstra que, de acordo com os ensinamentos ai descritos, podem utilizar-se diferentes co-solventes ou as suas combinações para produzir as microdispersões altamente biodisponiveis de partículas submicrónicas As experiências análogas descritas a seguir demonstram a capacidade para utilizar diferentes diluentes perfluoroquimicos.

Exemplo 7

Preparação de Microdispersões de Prednisona em Diversos Diluentes

Fluoroquimicos

Injectou-se uma alíquota de composição 1 (60 pL) tal como preparada no Exemplo 1 com uma seringa em diferentes diluentes fluoroquimicos (3 mL) contidos em tubos de ensaio de 12 x 100 mm. Taparam-se os tubos e misturou-se suavemente o seu conteúdo por inversão dos tubos. Obteve-se um fármaco opalescente com tamanho submicrónico em suspensões fluorocarbonadas. Mediram-se as distribuições de tamanho das partículas das dispersões utilizando espectroscopia de correlação do fotão (PCS) num espectrofotómetro de correlação do fotão Nicomp 270 (Pacific Scientific). Todos os veículos de distribuição fluoroquímico ensaiados produziram suspensões contínuas fluoroquímicas de tamanho submicrónico. Os resultados encontram-se reunidos no quadro a seguir.

Quadro 5

Tamanho da Partícula da suspensão de Prednisona em Diferentes Diluents

Fluoroquimicos

Fluorocarboneto Diâmetro médio da partícula (nm) Desvio padrão (nm) n-C6F13Br 51 26 b-C7F1?Br 50 26 n-C8F17 C2H5 72 67 n-CsF!7Br 60 42

Como se pode ver no quadro anterior, podem formar-se suspensões eficazes da presente invenção utilizando diversos diluentes fluoroquimicos. Tais diferentes diluentes podem ser escolhidos com base em critérios técnicos e não técnicos tais como capacidades para o transporte de gás, viscosidade e custos. Isto permite que as formulações sejam facilmente detalhadas para se adaptarem a situações diferentes.

Além das suspensões discutidas nos exemplos anteriores, as microdispersões podem ser formadas como emulsões conforme evidenciado pelo exemplo que se apresenta a seguir.

Exemplo 8a

Preparação de Emulsões que Contêm Prednisona isenta de Auente Tensioactivo

Prepararam-se 3 ml da emulsão continua fluoroquímica de tamanho submicrónico seguinte :

Composição 1 :

Dissolveu-se 0,49 % p/v de Prednisona (Sigma Chemical Co.) em uma solução composta por 1,4-dibromo-F-butano (70 %, v/v; Exfluor, Austin, Tx) e álcool etílico grau NF (30 % v/v; Spectrum Chemical Co).

Injectou-se uma alíquota de composição 1 (60 pL) com uma seringa em diferentes diluentes fluoroquímicos (3 mL) contidos em um tubos de ensaio de 12 x 100 mm. Taparam-se os tubos e mergulharam-se num banho sonicador (Bronson Modelo 3200) durante 5 segundos para se obter uma dispersão leitosa em um meio contínuo fluoroquímico. Mediu-se as distribuições de tamanhos das partículas das dispersões utilizando espectroscopia de correlação do fotão (PCS) num espectrofotómetro de correlação de fotão Nicomp 270 (Pacific Scientifíc). Os resultados encontram-se reunidos no Quadro 6 a seguir. V. V.

Quadro 6

Diâmetro Médio da Partícula para Emulsões Farmacêuticas Continuas

Fluoroquímicas

Fluoroquimico Diâmetro médio da Desvio padrão (nm) partícula (nm) F-decalina n-C«F 18 F-tributilamina 88 243 52 34 71 315

Estes valores mostram que as partículas líquidas da ordem dos nanómetros podem ser formadas facilmente utilizando as técnicas descritas na presente memória descritiva. Os especialistas na matéria verificarão que tais emulsões terão sigmfícativamente a biodisponibilidade do agente farmacêutico incorporado. E importante salientar que muito embora as emulsões sejam formadas sem um agente tensioactivo. podem ser obtidos resultados semelhantes com a inclusão de numerosos agentes tensioactivos fluorados ou não fluorados.

Exemplo Sb

Utilização de Sulfóxido de Dimetilo na Preparação de Emulsões que contêm Fármaco sem Agente Tensioactivo

Prepararam-se 3 ml da seguinte emulsão contínua fluoroquímica com tamanho submicrónico :

Composição 1 :

Dissolveu-se 2,4 % p/v de Prednisona (Sigma Chemical Co.) numa solução composta por sulfóxido de dimetilo (50 %, v/v; Aldnch Chemical Co.). e álcool etílico grau NF (50 % v/v; Spectrum Chemical Co). lnjectou-se uma alíquota de composição 1 (30 pL) com uma seringa em diferentes veículos fluoroquímicos de distribuição (3 mL) contidos em um tubos de ensaio de 12 x 100 mm. Taparam-se os tubos e meruulharam-se num banho sonicador (Bronson Modelo 3200) durante 5 segundos. Obteve-se uma emulsão leitosa em meio contínuo fluoroquímico. Mediu-se as distribuições de tamanho das partículas das dispersões utilizando espectroscopia de correlação do fotão (PCS) num espectrofotómetro de correlação do fotão Nicomp 270 (Pacific Scientific). Os resultados encontram-se reunidos no quadro a seguir.

Quadro 7

Diâmetros Médios da Partícula para Emulsões Contínuas de Fluorociuimicos

Fluorocarboneto Diâmetro médio da Desvio padrão (nm) partícula (nm) n-C8F17C2Hs n-C8F17Br C4F9CH = CH C4F9 169 243 178 136 85 250

Tal como com as suspensões, os resultados dos exemplos 8a e 8b mostram que podem ser utilizadas diferentes combinações de componentes para formar eficazmente as emulsões da presente invenção. Devido à baixa tensão interfacial entre o composto químico fluorado e a fase co-solvente que contém o fármaco, é possível a formação de dispersões relativamente estáveis líquido-liquido, (isto é emulsões inversas) sem o recurso a agentes tensioactivos.

Exemplo 9

Preparação de uma Suspensão em Produtos Químicos Fluorados de Ciprofloxacina de Tamanho Submicrómco

Prepararam-se 3 ml da seguinte suspensão fluoroquimica de tamanho submicrónico :

Composição 1 :

Dissolveu-se 0,35 % p/v de Ciprofloxacina-HCl (Miles, Inc), na presença de 100 mg de Na2C03 (NF Grade, Spectrum Chemical) em uma solução composta por 1,4-dibromo-F-butano (50 %, v/v; Exfluor, Austin, Tx) e álcool etílico grau NF (50 % v/v; Spectrum Chemical Co).

Diluente fluoroquimico :

Brometo de perfluorooctilo (Atochem, França).

Injectou-se uma alíquota de composição 1 (90 pL) com uma seringa numa amostra de brometo de perfluorooctilo (PFOB; 3 mL) contida em um tubo de ensaio de 12 x 100 mm. Tapou-se o tubo e misturou-se suavemente por inversão do tubo. Obteve-se um fármaco opalescente com tamanho submicrónico em suspensão fluorocarbonada. Mediu-se a distribuição de tamanho das partículas das distribuições utilizando espectroscopia de correlação do fotão (PCS) num espectrofotómetro de correlação do fotão Nicomp 270 (Pacific Scientifíc). A dispersão do fármaco resultante tinha um diâmetro médio da partícula de 55 ± 47 nm.

Este exemplo ilustra amda a capacidade da presente invenção para formar microdispersões farmacêuticas biodisponiveis que incorporam uma ampla variedade de agentes farmacêuticos.

Exemplo 10

Eficácia In vitra de uma Suspensão de Antibiótico (Ciprofloxacina) de Tamanho

Submicrónico

Avaliou-se a suspensão de ciprofloxacina preparada no exemplo 9 no 61

,ΐ>· tocante à sua actividade antibactariana utilizando técnicas convencionais da especialidade. Para imitar a infecção bacteriana no pulmão, para cada amostra avaliada, manteve-se uma suspensão de cultura de E. coli numa cavidade com uma monocamada de células epiteliais bronquiais/traqueais normais humanas. A técnica experimental é a seguinte : a) . Prepara-se uma monocamada de células epiteliais normais de pulmão humano. b) . Adciona-se 60 pL de cultura de E. coli à cavidade com células epiteliais de pulmão na placa de 96 acvidades. c) . Cultiva-se durante l hora a 37j C e depois adiciona-se 100 uL tanto de uma suspensão de Ciprofloxacina / PFOB ou de uma solução de controlo em cada cavidade em que se encontra presente um total de 1 ml de meio de cultura. Incuba-se a 37, C durante a noite. d) . Aspira-se a mistura cultivada e dilui-se com meio LB (1 : 2). e) . Toma-se 20 pL da mistura diluída e coloca-se numa placa LB para uma titulação inicial de E. coli. Incubam-se as placas de E. coli a 37; C durante a noite. f) . Preparam-se diversas diluições de acordo com o título inicial de cada mistura de modo a determinar o título rigoroso em cada cavidade. Conduziu-se um conjunto de testes duplicado para cada tratamento. g) . Calculou-se o título de E. coli multiplicando o número de colónias desenvolvidas em cada placa por um factor de diluição para cada cavidade ensaiada. h) . Avaliou-se o nível de toxicidade da célula pela forma da célula. 62

,>?/ viabilidade e densidade ao microscópio.

Os resultados encontram-se reunidos no Quadro 8 imediatamente abaixo :

Quadro 8

Eficácia Antibacteriana e Toxicidade das Células Epiteliais do Pulmão Humano para uma Suspensão de Ciprofloxacina em Brometo de Perfluorooctilo

Cavidade Concentração da Ciprofloxacina Toxicidade Relativa Título de E. coli N° (mg/ml) / amostra de Célula1 (colómas/mL) 1 0,03 / sol 0- 1 10 2 0,06 / sol 0- 1 0 3 0,1 / sol 0-1 0 4 0,05 / soro fisiologico 0- l 0 5 0,1 / soro fisiológico 1 0 6 0 / controlo negativo Nenhumas células 60 (nenhum E. coli adicionado) epiteliais adicionadas 7 0,6 / soro fisiológico 0-1 0 8 0 / soro fisiológico 5 7,04 x 107 9 0 / PFOB 3-4 1,82 x 107 10 0 / 1,4-dibromo-F-butano 3 9,7 x 106 11 0/(1 %, v/v, 1,4-dibromo-F- 3-4 1,25 x IO7 butano em PFOB) 12 0 / nenhuma solução adicionada 5 6,28 x 107 1

Os valores mais elevados indicam uma toxicidade relativa mais elevada.

Os especialistas na matéria apreciarão que os valores anteriores indicam : 1) . Todas as suspensões de ciprofloxacina em PFOB demonstram uma capacidade antibacteriana equivalente com os seus controlos positivos correspondentes, isto é antibióticos dissolvidos em soro fisiológico ou tampão. 2) . Observou-se uma dose resposta de habilidade antibacteriana. 3) . Os controlos negativos, os tratamentos com soro fisiológico e com ν 63 veículo apenas ou na ausência de qualquer tratamento para todas as suspensões de cultura E. coli, exibiram ausência de inibição de crescimento bacteriano. 4). Os controlos com os tratamentos por PFOB, 1,4-dibromo-F-butano e 1,4-dibromo-F-butano em PFOB não mostraram qualquer aumento de crescimento bacteriano ou um ligeiro decréscimo de crescimento bacteriano. 5). Formulação ensaiada não exerceu qualquer toxicidade significativa sobre as células epiteliais.

Por consequência, os valores anteriores mostram que a preparação de microdispersÕes substancialmente homogéneas de acordo com a presente invenção não afectam de maneira adversa a eficácia do agente farmacêutico incorporado. Além disso, o exemplo demonstra claramente a segurança e a eficácia das microdispersÕes propriamente ditas. Os especialistas na matéria verificarão que tais resultados indicam fortemente que estas microdispersÕes farmacêuticas exercerão as ,mesmas acções bactericidas in vivo.

Lisboa, 21 de Agosto de 2000

Claims

1 REIVINDICAÇÕES 1. Processo para a preparação de uma microdispersão farmacêutica que exibe biodisponibilidade melhorada, compreendendo o referido processo as fases que consistem em : proporcionar uma composição farmacêutica termodinamicamente estável que compreende pelo menos um agente farmacêutico incorporado num veículo líquido aceitável sob o ponto de vista fisiológico, compreendendo o referido veículo líquido um ou mais compostos químicos fluorados lipófilos e pelo menos um co-solvente não fluorado; e combinar a referida composição farmacêutica estável com uma quantidade de pelo menos um diiuente fluoroquímico suficiente para iniciar a separação de fases do referido pelo menos um agente farmacêutico da composição farmacêutica termodinamicamente estável pelo que se forma uma microdispersão.

2. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de a referida microdispersão farmacêutica ser uma suspensão.

3. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de a referida microdispersão farmacêutica ser uma emulsão.

4. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o referido um ou mais compostos perfluoroquímicos lipófilos serem escolhidos do grupo que consiste em compostos químicos fluorados halogenados, compostos dibloco ou tribloco fluorocarbonados-hidrocarbonatos, éteres halogenados.

poliéteres, ésteres fluorocarbonados-hidrocarbonados, tioésteres fluorocarbonados--hidrocarbonados, aminas fluorocarbonadas-hidrocarbonadas e amidas fl uorocarbonadas -hidr ocarbon adas.

5. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de um ou mais produtos químicos fluorados lipófilos serem escolhidos de entre o grupo que consiste em CnF2n.iX, XCnF2nX, em que n = 3 - 8. X = Br, Cl ou I; CnF2n-H-CmH2mTl, CnF2ni,CH = CHCmH2m-M, emn que n = 2 - 8 m = 2 - 6; CpH2p-i-CnF2n-CmH2m, em que p = 2 - 6, m = 2 - 6 e n = 2 - 8; XCnF2nOCn,F2mX, XCF2OCnF2nOCF2X, em que η = 1 - 4, m = 1 - 4, X = Br, Cl ou I; CnF2n-0-CmH2m.i, em que n = 2 - 7; m = 2 - 6; CpH2p_i-0-CnF2n-0-CmH2m^,, em que p = 2 - 6, m = 2-6en = 2-8, 1-bromo-F-octano (n-C8F17Br); 1-bromo-f-heptano (n-C7F15Br); 1-bromo-F-hexano (n-C6F13Br); cloreto de perfluorooctilo (n-C7F]5Cl); 1,6-dicloro--F-hexano (n-ClCcF12Cl); 1,4-dicloro-F-butano (n-ClC4F8Cl), 1,4-dibromo-F--butano e 1,6-dibromo-F-hexano.

6. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se escolher pelo menos um agente farmacêutico do grupo que consiste em fármacos respiratórios, antibióticos, anti-inflamatórios, antineoplásicos, anestésicos, agentes oftálmicos, agentes quimioterapèuticos, agentes cardiovasculares, agentes formadores de imagem e as suas combinações.

7. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de pelo menos um agente farmacêutico apresentar um log do coeficiente de partição octanol/água (Log Po/w) maior do que cerca de -3.

8. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o referido pelo menos um diluente fluoroquímico ser escolhido de entre o grupo que consiste em bis-(F-a!quil)-etenos, fluorocarbonetos cíclicos, aminas perfluororadas, perfluorocarbonetos bromados, cloreto de perfluorooctilo, hidreto de perfluorooctilo, éteres perfluoroalquilados, poliéteres perfluoroalquilados, compostos fluorocarbonados-hidrocarbonados e as suas combinações.

9. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o referido pelo menos um co-solvente não fluorado ser escolhido de entre o grupo que consiste em éteres, álcoois, sulfóxidos de alquilo, água e as suas combinações.

10. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de compreender ainda a fase que consiste em introduzir uma quantidade terapeuticamente benéfica de um gás aceitável sob o ponto de vista fisiológico na referida microdispersão farmacêutica.

11. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de compreender ainda a fase que consiste em adicionar um agente tensioactivo fluorado ou não fluorado.

12. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de a concentração do referido pelo menos um agente farmacêutico ser inferior a cerca de 10 % p/v e de a concentração do referido produto químico fluorado lipófilo ser inferior a cerca de 50 % v/v.

13. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de a referida microdispersão ter um diâmetro médio da partícula inferior a cerca de 3 .um,

14. Processo de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo facto de 4 a referida microdispersão ter um diâmetro médio da partícula inferior a cerca de 1 μηι.

15. Formulação farmacêutica altamente biodisponível que compreende : uma microdispesão substancialmente homogénea de uma quantidade eficaz sob o ponto de vista farmacêutico de pelo menos um agente farmacêutico em uma fase líquida contínua, compreendendo a referida fase líquida continua um ou mais produtos químicos fluorados lipófilos aceitáveis sob o ponto de vista fisiológico e pelo menos um co-solvente e pelo menos um diluente fluoroquímico.

16. Formulação farmacêutica altamente biodisponível de acordo com a reivindicação 15, caractenzada pelo facto de a referida microdispersão substancialmente homogénea ser uma suspensão.

17. Formulação farmacêutica altamente biodisponível de acordo com a reivindicação 15, caracterizada pelo facto de a referida microdispersão substancialmente homogénea ser uma emulsão.

18. Formulação farmacêutica altamente biodisponível de acordo com a reivindicação 15, caracterizada pelo facto de se escolher o referido um ou mais compostos químicos perfluororados lipófilos aceitáveis sob o ponto de vista fisiológico do grupo que consiste em compostos químicos fluorados halogenados, compostos dibloco ou tribloco fluorocarbonados-hidrocarbonados, éteres halogenados, poliéteres, ésteres fluorocarbonados-hidrocarbonados, tioésteres fluorocarbonados-hidrocarbonados, aminas fluorocarbonadas-hidrocarbonadas e amidas fluorocarbonadas-hidrocarbonadas.

19. Formulação farmacêutica de elevada biodisponibilidade de acordo com a reivindicação 15, caracterizada pelo facto de se escolher o referido pelo menos um agente farmacêutico de entre o grupo que consiste em fármacos respiratórios, antibióticos, anti-inflamatórios, antineoplásicos, anestégicos, agentes oftálmicos, agentes cardiovasculares, agentes formadores de imagem e as suas combinações.

20. Formulação farmacêutica de elevada biodisponibilidade de acordo com a reivindicação 15, caracterizada pelo facto de o referido pelo menos um agente farmacêutico exibir um coeficiente de partição logarítmica octanol/água (Log Po/w) maior do que cerca de -3.

21. Formulação farmacêutica de elevada biodisponibilidade de acordo com a reivindicação 15, caracterizada pelo facto de o referido pelo menos um diluente fluoroquímico ser escolhido de entre o grupo que consiste em bis-(F-alquil)-etenos, fluorocarbonetos cíclicos, aminas perfluororadas, perfluorocarbonetos bromados, cloreto de perfluorooctilo, hidreto de perfluorooctilo, éteres perfluoroalquilados, poliéteres perfluoroalquilados, compostos fluorocarbonados-hidrocarbonados e as suas combinações.

22. Formulação farmacêutica de elevada biodisponibilidade de acordo com a reivindicação 15, caracterizada pelo facto de pelo menos um co-solvente não fluorado ser escolhido de entre o grupo que consiste em éteres, álcoois, sulfóxidos de alquilo, água e as suas combinações.

23. Formulação farmacêutica de elevada biodisponibilidade de acordo com a reivindicação 15, caracterizada pelo facto de a concentração do referido pelo menos um agente farmacêutico ser inferior a cerca de 10 % p/v e de a concentração do referido produto químico fluorado lipófilo ser inferior a cerca de 50 % v/v.

24. Formulação farmacêutica de elevada biodisponibilidade de acordo com a reivindicação 15, caracterizada pelo facto de a microdispersão ter um diâmetro médio da partícula inferior a 1 pm.

25. Formulação farmacêutica de elevada biodisponibilidade de acordo com a reivindicação 15, caracterizada pelo facto de se incorporar uma quantidade terapeuticamente benéfica de um gás aceitável sob o ponto de vista fisiológico na referida fase líquida contínua.

26. Formulação farmacêutica de elevada biodisponibilidade de acordo com a reivindicação 15, caracterizada pelo facto de compreender ainda um agente tensioactivo fluorado ou não fluorado.

27. Formulação farmacêutica de elevada biodisponibilidade de acordo com a reivindicação 15, que se encontra adaptada para administração por via tópica, subcutânea, intramuscular, mtraperitoneal, nasal, pulmonar, vaginal, rectal, auricular, oral ou ocular.

28. Processo para a preparação de um material farmacêutico, que compreende as fases que consistem em : proporcionar uma primeira composição de um primeiro líquido lipófilo e um agente farmacêutico em uma fase contínua individual, e adicionar à referida primeira composição uma quantidade suficiente de um segundo líquido menos lipófilo do que o referido primeiro líquido que é miscível com o referido primeiro líquido, para promover uma separação de fases do referido agente farmacêutico para formar uma fase descontínua microdispersa.

29. Processo de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo facto de a separação de fases referida ter como resultado uma emulsão inversa.

30. Processo de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo facto de a referida separação de fases ter como resultado uma suspensão.

31. Processo de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo facto de a referida primeira composição incluir ainda um co-sol vente no qual o referido agente farmacêutico é solúvel.

32. Processo de acordo com a reivindicação 31, caracterizado pelo facto de o referido co-solvente ser um não fluorocarboneto.

33. Processo de acordo com a reivindicação 32, caracterizado pelo facto de a referida fase descontínua compreender o referido co-solvente e o referido agente farmacêutico.

34. Processo de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo facto de compreender ainda a fase que consiste em armazenar a referida primeira composição durante pelo menos uma semana antes da referida fase de adição.

35. Processo de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo facto de o referido líquido ser um fluorocarboneto.

36. Estojo para a preparação de uma composição farmacêutica, que compreende : um primeiro recipiente que contém no mesmo uma primeira composição que compreende um primeiro fluorocarboneto líquido lipófilo e um agente farmacêutico numa única fase continua; e um segundo recipiente que contém dentro do mesmo um segundo líquido miscível com o referido primeiro líquido, pelo que o referido segundo líquido é menos 8 lipófilo do que o referido primeiro líquido, de tal modo que por combinação da referida primeira composição e do referido segundo líquido, tem lugar uma separação de fases do referido agente farmacêutico para formar uma fase descontínua microdispersa do referido agente farmacêutico.

37. Estojo de acordo com a reivindicação 36, caracterizado pelo facto de a referida primeira composição incluir ainda um co-solvente não fluorocarbonado no qual o referido agente farmacêutico é solúvel.

38. Estojo de acordo com a reivindicação 37, caracterizado pelo facto de a referida fase descontínua compreender o referido agente farmacêutico e o referido co-solvente.

39. Estojo de acordo com a reivindicação 37, caracterizado pelo facto de a referida fase descontínua compreender uma suspensão do referido agente farmacêutico. Lisboa, 21 de Agosto de 2000

RESUMO “MICRODISPERSÕES CONTÍNUAS DE COMPOSTOS QUÍMICOS FLUORADOS PARA A LIBERTAÇÃO DE AGENTES FARMACÊUTICOS” Descreve-se um processo para a preparação de uma microdispersão farmacêutica que apresenta biodisponibilidade melhorada, o qual inclui as fases que consistem em proporcionar uma composição farmacêutica termodinamicamente estável que compreende pelo menos um agente farmacêutico incorporado num veículo líquido aceitável sob o ponto de vista fisiológico, compreendendo o veículo líquido um ou mais solventes lipofílicos tais como produtos químicos fluorados e de preferência pelo menos um co-solvente não fluorado, e em combinar a composição farmacêutica estável com uma quantidade de pelo menos um diluente miscível suficiente para iniciar a separação de fases do agente farmacêutico a partir da composição farmacêutica em que se forma uma microdispersão da composição farmacêutica. Descrevem-se também composições farmacêuticas microdispersas e estojos para a formação de tais composições.