PT789019E - Processo para a fabricacao de sais de 4-oxoimidazolinio - Google Patents
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Description
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DESCRICÀQ “Processo para a fabricação de sais de 4-oxoimidazolínio” O presente invento refere-se a um processo para a fabricação de sais de 4-oxoimidazolínio da fórmula geral
em que R1 e R2 significam, independentemente um do outro, alquilo Cno, alcenilo C2-10, cicloalquilo C3-7 ou arilo, arilalquilo, heteroarilo ou heteroarilalquilo, eventualmente substituído, ou então R1 e R2 formam, juntamente com 0 átomo de carbono que os liga, um anel carbocíclico ou heterocíclico saturado ou insaturado com três a sete átomos, R' é um grupo alquilo C1-10, um grupo alcenilo C2-10, um grupo cicloalquilo C;,—, um grupo arilo, um grupo arilalquilo ou um grupo heteroarilo, eventualmente substituído, e A" um anião de um ácido forte do grupo que consiste nos halogenetos de hidrogénio, ácido sulfúrico, ácido fórmico. ácido metanossulfónico e ácido trifluoroacético.
Por grupos alquilo Cno devem entender-se aqui e no texto seguinte, grupos alquílicos primários, secundários e terciários, não apenas lineares como também ramificados, com 1 a 10 átomos de carbono. Em analogia, devem entender-se por grupos alcenilo C2-10 os radicais de hidrocarbonetos primários, secundários e terciários, não apenas lineares como também ramificados, com uma ou várias ligações duplas em qualquer posição. Por grupos arilo devem entender-se fenilo e naftilo. Por grupos arilalquilo devem entender-se grupos alquilo C1 -4 com substituintes de arilo. especialmente benzilo e feniletilo. Por grupos heteroarilo devem entender-se furilo ou tienilo (tiofenilo) e por heteroarilalquilo, em analogia, grupos como, por exemplo, furfurilo (furilmetilo) ou tenilo (tiofenilmetilo). Os grupos arilo, arilalquilo, heteroarilo ou heteroarilalquilo podem eventualmente ter um ou vários substituintes do grupo que consiste em alquilo C1-4. alcoxi C1-4 ou halogéneo.
Compostos deste género ou as 2-imidazolin-4-onas (l//-imidazol-5(4//)-onas), são importantes produtos intermediários na síntese de substâncias activas farmacêuticas como, por exemplo, antagonistas de angiotensina II (WO-A 91/14679, US-A 5424450). Eram
86 216 ΕΡ Ο 789 019 . PT fabricadas até à data, por exemplo, através de acilaçào de a-aminonitrilos, obtendo-se como resultado os respectivos amidonitrilos (= α-acilaminonitrilos, também designados por ‘'compostos Reissert alifáticos”), hidrólise ácida do grupo nitrilo obtendo-se como resultado o grupo carbamoílo, e ciclizaçào subsequente através de catálise básica da amidoamida assim obtida (US-A 5424450, Esquema 3). Neste caso é também possível inverter a ordem sequencial de acilaçào e hidrólise (WO-A 91,14679, pág. 25-26). Um inconveniente destes processos é a mudança necessária entre condições de reacção ácidas e básicas, com as respectivas neutralizações necessárias e a formação das respectivas grandes quantidades de sais residuais. P. Verschave et til. (Tetmheclron 40: 2395-2404. 1986) descrevem a formação de derivados de 4-imidazolonas através de transformação de α-acilaminonitrilos com cloreto de oxalilo.
Em EP-A-0205875 revela-se a fabricação de ácidos 5-oxo-imidazolinilbenzóicos e de ácidos 5-oxo-imidazolinilnicotímcos através de ciclizaçào de α-acilaminonitrilos, em hidrocarbonetos clorados saturados com halogeneto de hidrogénio sob condições anidras. Os produtos secundários formados podem então ser transformados a seguir através de várias fases operacionais, com água, também nos ácidos benzóicos ou nicotínicos ou. com álcoois, nos respectivos ésteres. O problema a resolver pelo presente invento era. por isso, o de dispombilizar um processo mais simples que produzisse menos desperdício.
Este problema é resolvido através do processo de acordo com a reivindicação 1.
Verificou-se, inesperadamente, que é possível obter os sais de 4-oxoimidazolínio (I) directamente numa só fase operacional, sem isolamento de um produto intermediário e sem fase de neutralização, a partir de α-acilaminonitrilos da fórmula geral
II.
86 216 ΕΡ Ο 789 019 . ΡΤ em que R1, R2 e RJ têm os significados acima indicados, num solvente não aquoso, na presença de um álcool de baixo peso molecular e de um ácido forte da fórmula geral HA em que A, ou seja o anião A', tem o significado acima indicado.
Os α-acilaminonitrilos (II) podem ser fabricados de acordo com métodos habituais, por exemplo com base nos respectivos compostos de carbonilo R^Cí^I-R' através de transformação com ácido prússico e amoníaco de acordo com Strecker, e acilação subsequente do α-aminonitrilo assim obtido com um cloreto de ácido carboxílico R3COCl.
Acido fortes HA apropriados são não apenas ácidos inorgânicos (“ácidos minerais”), mas também ácidos orgânicos do grupo que consiste nos halogenetos de hidrogénio, ácido sulfúrico, ácido fórmico, ácido trifluoroacético e ácido metanossulfónico. Prefere-se particularmente o ácido clorídrico. O ácido é aplicado, de preferência, numa quantidade de 1 a 2 equivalentes, de preferência de 1,1 a 1,5 equivalentes por mole de material de partida.
Como solvente não aquoso é aplicado, de preferência, um solvente do grupo dos hidrocarbonetos aromáticos como, por exemplo, benzeno. tolueno ou xileno. ou do grupo dos hidrocarbonetos halogenados como, por exemplo, diclorometano.
Prefere-se particularmente uma forma de realização em que o álcool de baixo peso molecular, isto é metanol, etanol, propanol, butanol e álcool isopropílico, sirva simultaneamente como solvente não aquoso. O processo de acordo com o invento é utilizado, de preferência, para a fabricação de sais de 4-oxoimidazolínio (I), os quais são compostos "espiro” em que R1 e R2 formam, juntamente com o átomo de carbono que os liga, um anel de ciclopentano ou ciclo-hexano.
Prefere-se também a fabricação de sais de 4-oxoimidazolínio (I) em que R' é um grupo alquilo C|-6. A temperatura de reacção é. de preferência, 0 a 120°C, de preferência 20 a 100°C.
Evidentemente, encontra-se também no âmbito do presente invento transformar os sais de 4-oxoimidazolínio (I), por meio de bases, nas respectivas imidazolin-4-onas.
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Os seguintes exemplos pormenorizam a realização do processo de acordo com o invento, sem que se deva considerá-los corno constituindo uma limitação ao mesmo.
Exemplo 1
Monocloridrato de 2-butil-l .3-diaza-espiroí4.41non-2-en-4-ona (I, R' + R2 = -(CH2)4-, R· = //-butilo)
Em 28 g de etanol anidro misturaram-se ó,80 g (30 mmol) de .V-(l-cianociclopentil)-pentanamida (fabricada a partir de ciclopentanona através da síntese de Strecker, dando como resultado o 1-aminociclopentanocarbonitrilo, e acilação com cloreto de pentanoílo, teor de 85,7%), com 9.39 g (39 mmol) de uma solução recentemente preparada de cloreto de hidrogénio em etanol (15.15% em peso). A mistura foi aquecida a 50°C numa atmosfera de azoto, e agitada durante 3.1 ha esta temperatura. A seguir arrefeceu-se a 1°C e deixou-se a mistura 1 h a esta temperatura. O produto precipitado foi separado por filtração, lavado com 10 ml de etanol gelado e seco a 40°C/24 mbar.
Rendimento: 4,05 g (58%) de cristais incolores, teor de 98.3% (HPLC).
Exemplo 2
Monocloridrato de 2-butil-1.3-diaza-espiroí4.41non-2-en-4-ona (I, R1 + R: = -(G-Eri-, R' = //-butilo)
Numa atmosfera de azoto foi adicionada, gota a gota. no espaço de 15 min a 70°C, uma solução de 6,88 g (30 mmol) de /V-(l-cianociclopentil)pentanamida (teor de 84,7%) a uma mistura de 9,84 g (45 mmol) de uma solução de 16,7% de cloreto de hidrogénio em propanol e 11,71 g de propanoi anidro, o que deu origem à precipitação de um sólido. A mistura foi ainda agitada durante 1,7 h a 70l’C, arrefecida a 1°C e deixada 1 h a esta temperatura. A seguir, o produto foi separado por filtração, lavado com 10 ml de propanol gelado e seco a 40°C/24 mbar.
Rendimento: 5,74 g (79%), teor de 95,4% (por titulação). IR(KBr), v= 1779, 1642, 1517 cm'1. lH-RMN (DMSO-d6): ò = 13,64 (s. 2H); 2.80 (m. 2H). 1,7-2,0 (m. 10H); 1,34 (m. 2H), 0.91 (t. J= 7.3 Hz. 3H). '""N-RMN (DMSO-d()): ò = -211.8; -219.6 (padrão: acetanilida).
Sb 216
EP Ο 789 019 PT
Exemplo 3
Monocloridrato de 2-butil-l .3-diaza-espiror4.41non-2-en-4-ona (I, R1 + R: = -(CH:)4-, Rj = //-butilo)
Numa atmosfera de azoto agitaram-se 6.88 g (30 mmol) de 'V-(l-cianociclopentil)-pentanamida (teor de 84,7%) com 27.3 g de álcool isopropilico anidro e 9,92 g (39 mmol) de uma solução de 14,33% recentemente preparada de cloreto de hidrogénio em álcool isopropilico, durante 44 h à temperatura ambiente. A seguir, a mistura foi arrefecida a 1HC e deixada 'Λ h a esta temperatura. O produto precipitado foi separado por filtração, lavado com 10 ml de álcool isopropilico gelado e seco a 40°C/24 mbar.
Rendimento: 3,04 g (44%), teor de 99,7% (HPLC).
Exemplo 4
Monocloridrato de 2-butil-l,3-diaza-espiror4.41non-2-en-4-ona (I, R! - R: = -(CH2)4-, R' = //-butilo)
Numa atmosfera de azoto juntaram-se 6.88 g (30 mmol) de ;V-( 1 -cianociclopentil)-pentanamida (teor de 84,7%) com 16,66 g de butanol anidro e 10,06 g (39 mmol) de uma solução a 14.13% recentemente preparada de cloreto de hidrogénio em butanol. e aquecidos sob agitação ao refluxo (banho de óleo pré-aquecido), o que deu origem à precipitação de um produto logo quando se atingiu cerca de 100°C de temperatura interna. Após 2.9 h no refluxo (115°C), a mistura foi arrefecida a 1"C e deixada 1 h a esta temperatura. O produto precipitado foi separado por filtração, lavado com 10 ml de butanol gelado e seco a 40°C/24 mbar.
Rendimento: 4,93 g (66%). teor de 92.7% (HPLC). Exemplo 5 2-amino-2-metilbutanonitrilo
Em 78 ml de água foram dissolvidos 40,0 g (800 mmol) de cianeto de sódio. A esta solução foram adicionados, à temperatura ambiente e numa atmosfera de azoto, uma solução de 47,5 g (880 mmol) de cloreto de amónio numa mistura de 70 ml de solução aquosa concentrada de amoníaco (0.92 mol de NH3) e 118 ml de água. A seguir foi adicionada gota a gota, a 20-25°C (banho-maria) uma mistura de 51,8 g (714 mmol) de butanona e 76 ml de metanol (seco através de um peneiro molecular). A mistura reaccional foi ainda agitada
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ΕΡ Ο 789 019 /PT 6 durante aproximadamente 2 h à temperatura ambiente, a seguir aquecida a 60°C e ainda mantida durante cerca de 1 h a esta temperatura. Após o arrefecimento, a mistura de reacção foi extractada uma vez com 200 ml e a seguir duas vezes, cada vez com 100 ml, de diclorometano. As fases orgânicas reunidas foram secas através de 20 g de sulfato de sódio, filtradas e diluídas com diclorometano. dando 700 g de solução. A solução obtida desta maneira foi utilizada sem processamento posterior para a acilação.
Rendimento: 94% (GC).
Exemplo 6 ;V-( 1 -ciano-1 -metilpropiDpentanamida (II, R' = Et, R2 = Me, R-' = n-butilo) A 350 g de uma solução de 2-amino-2-metilbutanonitrilo em diclorometano (proveniente do Exemplo 5. no máx. 357 mmol) foram adicionados, numa atmosfera de azoto à temperatura ambiente, 39.6 g (389 mmol) de trietilamina e, a seguir, adicionados gota a gota. a 10-25°C (sob refrigeração) no espaço de 1 h. 47,9 g (389 mmol) de cloreto de pentanoílo, o que deu origem à precipitação de um sólido (cloreto de trietilamónio). Após a adição agitou-se ainda durante 2 h à temperatura ambiente. A seguir, adicionaram-se à mistura reaccional 100 ml de água. e as fases foram separadas. A fase orgânica foi lavada com 100 ml de ácido clorídrico IN e. a seguir, com 100 ml de água, e a seguir seca através de 20 g de sulfato de sódio e. finalmente, concentrada no vácuo de jacto de água.
Rendimento: 50.2 g de um óleo. teor (GC) de 86% (correspondente a 66% do valor teórico). IR (película), v = 3305, 2230. 1656; 1535 cnf. ‘H-RMN (DMSO-d(,): ò = 8.13 (s, 1H); 2.14 (t. J = 7.3 Hz, 2H); 1,8 (m. 2H); 1,52 (s, 3H); 1,4-1,5 (m, 2H): 1,29 (m, 2H); 0,98 (t. J= 7.3 Hz. 3H); 0,88 (t.J= 7,2 Hz. 3H).
Exemplo 7
Cloridrato de 2-butil-4-etil-4-rnetil-l//-imidazol-5(4//)-ona (I. R1 = Et, R2 = Me, R3 = n-butilo, A‘ = CD
Numa atmosfera de azoto foram agitados, numa mistura de 25,6 g de uma solução 16.7% de cloreto de hidrogénio em propanol (HC1 117 mmol) e 53.8 g de propanol (seco através de um peneiro molecular), 19,05 g (90 mmol) da iV-(l-ciano-1-metilpropil)-
86 216 ΕΡ Ο 789 019/PT pentanamida proveniente do Exemplo 6, durante 673 h a 30°C. A seguir, a solução amarela e transparente obtida desta maneira foi colocada no frigorífico durante a noite. Os cristais precipitados foram separados por filtração, lavados com 10 ml de propanol gelado e secos a 40°C/24 mbar.
Rendimento: 5,38 g (27%) de cristais brancos, teor (HPLC) de 99,5%. IR(KBr), v= 1779; 1638; 1519 cm'1. 'H-RMN (DMSO-dh): Õ = 13.71 (s, 1H); 2,87 (m, 2H): 1,7-1.8 (m. 4H): 1.43 (s, 3H); 1.37 (m, 2H); 0.92 (t,/= 7,4 Hz, 3H); 0,83 (t.J= 7.3 Hz. 3H). I5N-RMN (DMSO-do): δ = -215,4; -217.7.
Exemplo 8 2-amino-2-fenilproDanonitrilo
Em 196 ml de metanol foram suspensos, numa atmosfera de azoto. 40,0 g (800 mmol) de cianeto de sódio e 47.5 g (880 mmol) de cloreto de amónio. A seguir foi adicionada gota a gota. no espaço de 15 min e à temperatura ambiente, uma mistura de 87.5 g (714 mmol) de acetofenona e 76 ml de metanol (seco através de um peneiro molecular). A mistura reaccional foi ainda agitada durante 1 h à temperatura ambiente, a seguir aquecida a 40°C, mantida a esta temperatura durante 5 % h e ainda agitada durante 2 d a 22°C. A suspensão cor-de-laranja obtida desta maneira foi filtrada através de um filtro de frita de vidro, o filtrado foi concentrado, a uma temperatura máxima de 35°C no vácuo, a lA do volume e mais uma vez filtrado. Este filtrado (cerca de 100 g) foi diluído com éter dietílico a 400 g e outra vez filtrado. A seguir foram introduzidos na solução cor-de-laranja transparente obtida desta maneira, no espaço de 70 min. 11.4 g (1,1 equivalentes) de cloreto de hidrogénio, o que deu origem à precipitação de um sólido claro. A mistura foi deixada em repouso no frigorífico durante a noite e. a seguir, o sobrenadante foi decantado do precipitado. O precipitado foi lavado com 50 ml de éter dietílico e dissolvido em 100 ml de água. A solução aquosa (pH =2.5) foi ajustada com lixívia de soda cáustica concentrada a um pH 8,7 e, a seguir, extractada com 3x100 ml de éter dietílico. Os extractos de éter reunidos foram secos através de 20 g de sulfato de sódio e depois concentrados até à secura no vácuo. O resíduo foi duas vezes suspenso, cada vez com 15 ml de tolueno. e novamente concentrado até à secura no vácuo.
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Rendimento: 56.2 g, teor (H-RMN) de 83% (correspondendo a 45% do valor teórico, em relação à acetofenona). IR (NaCl), v = 3378; 3313; 2224 cm'1. 'H-RMN (CDCh): ó = 7.63-7.68 (m. 2H); 7,30-7,43 (m. 3H); 2,08 (s, 2H); 1,74 (s, 3H).
Exemplo 9 V-( 1 -ciano-1 -feniletillpentanamida (II, R1 = Ph, R2 = Me. R"' = /7-butilo) A 55,8 g de 2-amino-2-fenilpropanonitrilo (proveniente do Exemplo 8, cerca de 0,34 mol) e 38,1 g (375 mmol) de trietilamina em 280 g de diclorometano foram adicionados gota a gota. a 12-23°C (sob refrigeração) numa atmosfera de azoto no espaço de 55 min, 46,1 g (375 mmol) de cloreto de pentanoílo o que deu origem à precipitação de um sólido (cloreto de trietilamónio). Após a adição, agitou-se ainda durante 2 h à temperatura ambiente. A seguir, adicionou-se à mistura reaccional 100 ml de água. e as fases foram separadas. A fase orgânica foi lavada com 100 ml de ácido clorídrico IN. a seguir com 100 ml de água, depois seca através de 20 g de sulfato de sódio e, fínalmente, concentrada a 50°C no vácuo de jacto de água. Para a sua purificação foram recristalizados 40.0 g do resíduo (no total. 84,1 g de um sólido bege), a partir de 230 ml de acetato de etilo/ciclo-hexano (70:30) a ferver, após o seu arrefecimento à temperatura ambiente filtrados através de um filtro de frita de vidro, lavados com 50 ml de ciclo-hexano e secos a 40°C/30 mbar.
Rendimento: 31,71 g de cristais brancos (calculado em relação à quantidade total de produto bruto: 66,7 g, correspondendo a 84% do valor teórico, em relação ao aminonitrilo). IR (KBr), v = 2228; 1657; 1539 cm'1. H-RMN (DMSO-dft): Õ = 7.3-7,4 (m. 5H); 7,03 (s, 1H); 2,15 (t, J = 7,6 Hz, 2H); 1,77 (s, 3H); 1,55 (m, 2H); 1.30 (m. 2H); 0,89 (t, J= 7.3 Hz. 3H).
Exemplo 10
Cloridrato de 2-butil-4-metil-4-fenil-17/-imidazol-5(4/7)-ona (I, R1 = Ph, R2 = Me. R' = u-butilo. A' = CD 9 86 216 ΕΡ Ο 789 019 / ΡΤ
Numa atmosfera de azoto foram aquecidos, numa mistura de 9,2 g de uma solução 15,5% de cloreto de hidrogénio em propanol (HC1, 30 mmol) e 33,3 g de propanol (seco através de um peneiro molecular), 8,49 g (30 mmol) da ;V-(l-ciano-l-feniletil)pentanamida proveniente do Exemplo 9, a 50°C e agitados a esta temperatura durante 3¼ h. A seguir, a solução amarela e transparente obtida desta maneira foi deixada em repouso à temperatura ambiente durante a noite e depois concentrada até à secura a 50°C716 mbar. O resíduo (17,76 g) foi suspenso em 30 ml de acetona durante ΓΛ h à temperatura ambiente. A suspensão foi filtrada através de um filtro de frita de vidro, o bolo de filtração foi lavado com 10 ml de acetona e seco a 40°C/24 mbar.
Rendimento: 5,47 g de um sólido branco, teor (por titulação) de 98% (correspondendo a 67% do valor teórico, em relação ao aminonitrilo). IR (KBr), v = 1787, 1633. 1517 cm'1. ‘H-RMN (DMSO-dft): ô = 14,0 (s. 2H); 7,3-7.6 (m, 5H); 2.99 (t, J = 7.5 Hz, 2H): 1.7-2,0 (m, 2H); 1,85 (s. 3H); 1,38 (m, 2H); 0,93 (t.J=7.5 Hz. 3H). -N-RMN (DMSO-do): ô = -213.5; -220.0.
Lisboa, b. ASO. d)Q1
Por LONZAAG - O -
Eng.° ANTÓNIO JO&O DA CUNHA FERREIRA Ag. Of. Pr. tnd. Rua das Flores, 74-4.° 1200495 LISBOA
Claims (6)
- 86 216 ΕΡ Ο 789 019/PT 1/2 REIVINDICAÇÕES 1. Processo para a fabricação de sais de 4-oxoimidazolínio da fórmula geralem que R1 e R2 significam, independentemente um do outro, alquilo Cno, alcenilo C2-10, cicloalquilo C3-7 ou arilo, arilalquilo C1 -4, heteroarilo ou heteroarilalquilo C1-4, eventualmente substituído com alquilo C1 -4, alcoxi C1 -4 e halogéneo. e em que arilo significa fenilo ou naftilo, e heteroarilo furilo ou tienilo, ou então R1 e R2 formam, juntamente com 0 átomo de carbono que os liga, um anel carbocíclico ou heterocíclico saturado ou insaturado com três a sete átomos, R' é um grupo alquilo Cno, um grupo alcenilo Cno, um grupo cicloalquilo Cy—. um grupo arilo. um grupo arilalquilo de C1-4 ou um grupo heteroarilo. eventualmente substituído com alquilo C1-4, alcoxi C-,-4 e halogéneo, em que arilo e heteroarilo tèm 0 significado supra indicado, e A' é um anião de um ácido forte do grupo que consiste nos halogenetos de hidrogénio, ácido sulfurico, ácido tormico, ácido metanossulfónico e ácido trifluoroacético, caracterizado por se ciclizar um α-acilaminonitrilo da fórmula geralem que R1. R2 e R' têm os significados supra indicados, num solvente não aquoso, na presença de um álcool de baixo peso molecular do grupo que consiste em metanol, etanol, propanol, butanol e álcool isopropílico, e de um ácido forte da fórmula geral HA, em que A tem o significado supra indicado. 86 216 EPO 7S9 019 PT
- 2. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o ácido HA utilizado ser ácido clorídrico.
- 3. Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2. caracterizado por se utilizar como solvente não aquoso, um solvente do grupo dos hidrocarbonetos aromáticos ou do grupo dos hidrocarbonetos halogenados.
- 4. Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2. caracterizado por se utilizar como álcool de baixo peso molecular e solvente não aquoso, metanol, etanol. propanol, butanol ou álcool isopropílico.
- 5. Processo de acordo com uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado por se utilizar como α-acilaminonitrilo (II), um composto em que R' e R" formam, juntamente com o átomo de carbono que os liga, um anel de ciclopentano ou ciclo-hexano.
- 6. Processo de acordo com uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado por se utilizar como α-acilaminonitrilo (II), um composto em que R’’ e um grupo alquilo Ci-(). Lisboa. li AGO. 2001 Por LONZA AG ·°Α£Ρ®δ8ΒΙδΡ·-FnQ." ANTÓNIO JO&O D& CUNHA FERRBRA Ag. 0\. Fr. \ad. [ Hw das Flores, 74-4-,° \ Α2.00-Ί95 LISBOA
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CH33296 | 1996-02-09 |
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