BR112020026027A2 - compostos policíclicos como inibidores de epóxido hidrolase solúvel - Google Patents

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Sandra Codony I. Gisbert
Carlos Galdeano Cantador
Rosana Leiva Martínez
Andreea Larisa Turcu
Elena Valverde Murillo
Santiago Vásquez Cruz
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Abstract

A presente invenção se refere a inibidores de epóxido hidrolase solúvel (sEH) de fórmula (I), a processos para sua obtenção e a suas indicações terapêuticas. (I)

Description

“COMPOSTOS POLICÍCLICOS COMO INIBIDORES DE EPÓXIDO HIDROLASE SOLÚVEL”
[0001] A presente invenção refere-se ao campo de produtos farmacêuticos para medicina humana e veterinária, particularmente a inibidores de epóxido hidrolase solúvel (sEH) e suas indicações terapêuticas.
ANTECEDENTES DA TÉCNICA
[0002] Um total de mais de 100 publicações de patentes descreveram várias classes de inibidores de sEH, com base em diferentes estruturas químicas, tais como amidas, tioamidas, ureias, tioureias, carbamatos, acil hidrazonas e óxidos de chalcona (consultar, por exemplo, HC Shen, "Soluble epoxide hydrolase inhibitors: a patent review", Expert Opin Ther Patents 2010, vol. 20, pp. 941 a 956, uma revisão com 149 referências).
[0003] A inibição de sEH foi associada a vários efeitos biológicos benéficos, que podem ser traduzidos em vários tratamentos terapêuticos (consultar, por exemplo, HC Shen e BD Hammock, "Discovery of inhibitors of soluble epoxide hydrolase: A target with multiple potential therapeutic indications", J Med Chem. 2012, vol. 55, pp. 1.789 a 1.808, uma revisão com 117 referências; KM Wagner et al. “Soluble epoxide hydrolase as a therapeutic target for pain, inflammatory and neurodegenerative diseases”, Pharmacol Ther. 2017, vol 180, pp 62 a 76, uma revisão com 186 referências).
[0004] Mais especificamente, os documentos citados abaixo descreveram a utilidade da inibição de sEH no tratamento das seguintes doenças: hipertensão (Recent Pat Cardiovasc Drug Discov. Jan de 2006; 1 (1): 67 a 72), aterosclerose (J Cardiovasc Pharmacol. Out de 2008; 52 (4): 314 a 323), doenças pulmonares, tais como distúrbio pulmonar obstrutivo crônico, asma, sarcoidose e fibrose cística, (Am J Respir Cell Mol Biol. Maio de 2012; 46 (5): 614 a 622/Am J Respir Crit Care Med. 2014, 15 de outubro; 190 (8): 848 a 850/Resp. Res., 2018, 19: 236/Free Rad. Biol. Med., 2012, 53, 160), doenças renais, tais como lesão renal aguda, nefrologia diabética, doenças renais crônicas, doenças renais mediadas por hipertensão e lesão renal mediada por dieta rica em gordura (Bioorg Med Chem Lett. 15 de janeiro de 2014; 24 (2): 565 a 570/Am J Physiol Renal Physiol. 15 de janeiro de 2013; 304 (2): F168 a 176/Am J Physiol Renal Physiol. 15 de outubro de 2014; 307 (8): F971 a 980/Frontiers Pharmacol. 2019, 9: 1.551/Proc Natl Acad Sei USA. 2019, 116: 5.154 a 5.159), acidente vascular cerebral (J Biol Chem. 26 de dezembro de 2014; 289 (52):
35.826 a 35.838/PLoS One. 13 de maio de 2014; 9 (5): e97529), dor (J Agric Food Chem. 13 de abril de 2011; 59 (7): 2.816 a 2.824/Inflamm Allergy Drug Targets. Abril de 2012; 11 (2): 143 a 158), dor neuropática (J Agric Food Chem. 13 de abril de 2011; 59 (7): 2.816 a 2.824/Drug Discov Today Novembro de 2015; 20 (11): 1.382 a 1.390/Proc Natl Acad Sci USA. 21 de julho de 2015; 112 (29):
9.082 a 9.087), inflamação (Inflamm Allergy Drug Targets. Abril de 2012; 11 (2): 143 a 158/Proc Natl Acad Sci USA. 12 de julho de 2005; 102 (28): 9.772 a 9.777), pancreatite em particular pancreatite aguda (Mol Pharmacol. agosto de 2015; 88 (2): 281 a 290), distúrbios imunológicos (WO 00/23060 A2), distúrbios do neurodesenvolvimento, tais como esquizofrenia e distúrbio do espectro do autismo (Proc Natl Acad Sci USA, 2019, 116: 7.083 a 7.088), doenças oculares (WO 2007/009001 A1/Frontiers Pharmacol. 2019, 10: 95) em particular ceratopatia diabética (Diabetes. Junho de 2018; 67 (6): 1.162 a 1.172), degeneração macular relacionada à idade úmida (ACS Chem Biol. 19 de janeiro de 2018; 13: 45 a 52) e retinopatia (Nature. 14 de dezembro de 2017; 552 (7684): 248 a 252), tal como retinopatia prematura e retinopatia diabética, câncer (Prog Lipid Res. Janeiro de 2014; 53: 108 a 123), obesidade (Nutr Metab Cardiovasc Dis. Julho de 2012; 22 (7): 598 a 604), incluindo inflamação do cólon induzida por obesidade (Proc Natl Acad Sci USA. 15 de maio de 2018; 115 (20): 5.283 a
5.288), diabetes (Proc Natl Acad Sci USA. 31 de maio de 2011; 108 (22): 9.038 a 9.043), síndrome metabólica (Exp Diabetes Res. 2012; 2012: 758614), pré- eclâmpsia (Med. Hypotheses, outubro de 2017; 108: 81 a 85), anorexia nervosa (“Pharmacokinetic optimization of six soluble epoxide hydrolase inhibitors for the therapeutic use in a murine model of anorexia” Resumos de Artigos, 241st ACS National Meeting & Exposition, Anaheim, CA, Estados Unidos, 27 a 31 de março,
2011 (2011), MEDI-92), depressão (J Neurosci Res. 2017 dez; 95 (12): 2.483 a
2.492), disfunção sexual masculina (Biomed. & Pharmacother. 2019, 115: 108897), tal como disfunção erétil (Phytother Res. 2016 Jul; 30 (7): 1.119 a
1.127), cicatrização de feridas (J Surg Res. 15 de junho de 2013; 182 (2): 362 a 367/BioRxiv. 2019, 8 de março, doi: 10.1101/571984), úlceras induzidas por NSAID (J Pharmacol Exp Ther. Junho de 2016; 357 (3): 529 a 536), enfisema (Am J Respir Cell Mol Biol. Maio de 2012; 46 (5): 614 a 622), scrapie (Life Sci. 21 de junho de 2013; 92 (23): 1.145 a 1.150), doença de Parkinson (Mol Neurobiol. Agosto de 2015; 52 (1): 187 a 195/Proc Natl Acad Sei. USA, 2018, 115: E5815 a E5823), artrite (Drug Metab Dispos. Maio de 2015; 43 (5): 788 a 802), arritmia (Cardiovasc Ther. abril de 2011; 29 (2): 99 a 111), fibrose cardíaca (Alcoholism. 2018, 42, 1970), doença de Alzheimer (Pharmacol Ther. dezembro de 2017; 180: 62 a 76/BioRxiv. 10 de abril de 2019, doi: 10.1101/605055), síndrome de Raynaud (WO 2003/002555 A1), doença de Niemann-Pick-tipo C (Experimental Molecular Medicine. 2018, 50: 149), cardiomiopatia (Int J Cardiol. 8 de março de 2012; 155 (2): 181 a 187), comprometimento cognitivo vascular (Prostaglandins Other Lipid Mediat. Outubro de 2014; 113 a 115: 30-7), comprometimento cognitivo leve (Pharmacol Ther. dezembro de 2017; 180: 62 a 76), doenças inflamatórias intestinais (Dig Dis Sci. Outubro de 2012; 57 (10):
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[0005] Apesar da alta atividade inibitória de muitos dos compostos inibidores de sEH relatados, até agora nenhum inibidor de sEH obteve alcance comercial. Assim, há necessidade de desenvolver novos inibidores de sEH.
[0006] Os inventores encontraram agora uma nova família de compostos policíclicos que tem alta atividade inibitória para epóxido hidrolase solúvel.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[0007] Um aspecto da presente invenção refere-se ao fornecimento de compostos de fórmula (I)
(I)
[0008] ou um estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:
[0009] G1 representa um átomo de oxigênio ou um grupo metileno ou uma ligação simples;
[0010] G2 representa um átomo de oxigênio ou um átomo de enxofre;
[0011] G3 representa um radical selecionado a partir do grupo que consiste em –NH–(CH2)m–, –O–(CH2)m– e –(CH2)n–;
[0012] m é um número inteiro de 0 a 6;
[0013] n é um número inteiro de 1 a 7;
[0014] R1 é um radical selecionado a partir do grupo que consiste em:
[0015] a) C6-C10 arila que pode ser opcionalmente substituído por 1 a 4 substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em átomos de halogênio, C1-C6 acila, nitro (NO2), ciano (C≡N), trifluorometila (CF3), trifluorometoxi (OCF3), pentafluorosulfanila (SF5), sulfonila (SO3H), fluorossulfonila (SO2F), grupo carboxílico (COOH), amino (NH 2), mono-C1-C6 alquilamino, di-C1-C6 alquilamino, C1-C6 alcóxi, C1-C6 alquila, C1-C6 alcoxicarbonilmetila e metilaminocarbonilpiridilóxi;
[0016] b) heteroarila que tem de 2 a 11 átomos de carbono e 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste em N, O e S e que podem ser opcionalmente substituídos por 1 a 4 substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em átomos de halogênio, C 1-C6 acila, nitro (NO2), ciano (C≡N), trifluorometil (CF3), trifluorometoxi (OCF3),
pentafluorossulfanila (SF5), sulfonila (SO3H), fluorossulfonila (SO2F), grupo carboxílico (COOH), amino (NH2), mono-C1-C6 alquilamino, di-C1-C6 alquilamino, C1-C6 alcóxi, C1-C6 alquila e C1-C6 alcoxicarbonilmetila;
[0017] c) heterociclila saturada ou parcialmente insaturada, monocíclica ou bicíclica que tem de 5 a 11 átomos de carbono e 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste em N, O e S e que podem ser opcionalmente substituídos por 1 a 4 substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em átomos de halogênio, C 1-C6 acila, C3-C6 cicloalquil-C(=O), nitro (NO2), ciano (C≡N), trifluorometila (CF3), trifluorometilcarbonila (CF3CO), pentafluorossulfanila (SF5), sulfonila (SO3H), grupo carboxílico (COOH), amino (NH 2), mono-C1-C6 alquilamino, di-C1-C6 alquilamino, C1-C6 alcóxi, C1-C6 alquila, C1-C6 alcoxicarbonilmetila, C1-C6 alquilssulfonila, C3-C6 cicloalquilsulfonila, benzila, heteroarilmetila, piridincarbonila, fenilcarbonila, tetra-hidropirancarbonila, C6-C10 arilssulfonila, que podem ser opcionalmente substituídos por 1 a 2 substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em átomos de halogênio, nitro (NO2), ciano (C≡N), trifluorometila (CF3), trifluorometóxi (OCF3), pentafluorossulfanila (SF5), sulfonila (SO3H), grupo carboxílico (COOH), amino (NH 2), mono-C1-C6 alquilamino, di-C1- C6 alquilamino, C1-C6 alcóxi, C1-C6 alquila, C1-C6 alcoxicarbonilmetila e fenila que podem ser opcionalmente substituídos por 1 a 4 substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em átomos de halogênio, C 1-C6 acila, nitro (NO2), ciano (C≡N), trifluorometila (CF3), trifluorometóxi (OCF3), pentafluorossulfanila (SF5), sulfonila (SO3H), fluorossulfonila (SO2F), grupo carboxílico (COOH), amino (NH2), mono-C1-C6 alquilamino, di-C1-C6 alquilamino, C1-C6 alcóxi, C1-C6 alquila, C3-C6 cicloalquila e C1-C6 alcoxicarbonilmetila;
[0018] d) C6-C10 cicloalquila que pode ser opcionalmente substituída por 1 a 4 substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em átomos de halogênio, C1-C6 acila, nitro (NO2), ciano (C≡N), trifluorometila (CF3), trifluorometóxi (OCF3), pentafluorossulfanila (SF5), sulfonila (SO3H), grupo carboxílico (COOH), amino (NH2), mono-C1-C6 alquilamino, di-C1-C6 alquilamino,
C1-C6 alcóxi, C1-C6 alquila, C1-C6 alcoxicarbonilmetila, piridinilóxi que pode ser não substituído ou substituído por um grupo selecionado a partir de COOH e CONHCH3, e fenóxi que pode ser não substituído ou substituído por COOH, COOR5, CONH2, CN ou OH;
[0019] R2 é um radical selecionado a partir do grupo que consiste em átomos de hidrogênio ou de deutério, átomos de halogênio, metila, hidróxi e C1-C6 alcóxi;
[0020] R3 e R4 são radicais que podem ser idênticos ou diferentes e que são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em átomos de hidrogênio, átomos de halogênio, C1-C6 acila, nitro (NO2), ciano (C≡N), grupo carboxílico (COOH), hidróxi (OH), trifluorometila (CF 3), trifluorometóxi (OCF3), pentafluorossulfanila (SF5), sulfonila (SO3H), fluorossulfonila (SO2F), amino (NH2), mono-C1-C6 alquilamino, di-C1-C6 alquilamino, C1-C6 alcóxi, C1-C6 alquila e C1-C6 alcoxicarbonilmetila;
[0021] ou R3 e R4 podem formar juntos um radical –O- (CH2)p-O-, em que p é um número inteiro de 1 a 3;
[0022] R5 é um radical selecionado a partir de C 1-C6 alquila e C3-C6 cicloalquila.
[0023] Em uma modalidade particular, G1 representa um grupo metileno.
[0024] Em uma modalidade particular, G1 representa um átomo de oxigênio.
[0025] Em uma modalidade particular, G1 representa uma ligação simples.
[0026] Em uma modalidade particular, G2 representa um átomo de oxigênio.
[0027] Em uma modalidade particular, G3 representa um radical selecionado a partir do grupo que consiste em –NH–(CH2)m– em que m é um número inteiro de 0 a 6 e –(CH2)m– em que n é um número inteiro de 1 a 7,
mais particularmente G3 representa um radical –NH–(CH2)m– em que m é um número inteiro de 0 a 6.
[0028] Em uma modalidade particular, quando G3 é selecionado a partir do grupo que consiste em –NH–(CH2)m– e –O–(CH2)m– em que m tem um valor de 0.
[0029] Em uma modalidade particular, quando G3 é – (CH2)n– em que n tem um valor de 1.
[0030] Em uma modalidade particular, R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em fenila substituída ou não substituída, ciclo-hexila substituída ou não substituída e piperidinila substituída ou não substituída. Em uma modalidade mais específica, os substituintes são selecionados a partir do grupo que consiste em metila, trifluorometila, acetila, 4-carboxi-fenóxi, isopropil- sulfonila, benzila, terc-butoxicarbonila, trifluorofenila, propionila, tetra-hidropiran- 4-carbonila, 2-fluorobenzoíla, acetilfenila e 8-benzila.
[0031] Em uma modalidade particular, R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em átomos de hidrogênio, átomos de flúor, átomos de cloro, metila, hidroxila e C1-C3 alcóxi. Quando G1 representa um átomo de oxigênio, R2 é preferencialmente selecionado a partir do grupo que consiste em átomos de hidrogênio e de deutério e metila.
[0032] Em outra modalidade particular, R2 é preferencialmente selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, metila, hidroxila, metoxi, flúor e cloro, mais especificamente metila.
[0033] Em uma modalidade particular, R3 e R4 são radicais que podem ser iguais ou diferentes e que são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em átomos de hidrogênio, átomos de halogênio, C1-C6 acila, trifluorometila (CF3), trifluorometóxi (OCF3), nitro (NO2), amino (NH2) e C1-C6 alcóxi. Em uma modalidade particular, R 3 e R4 podem ser selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio, flúor, acetila, nitro, amino e metoxi.
[0034] Em uma modalidade particular, R3 é hidrogênio e R4 é um radical selecionado a partir do grupo que consiste em átomos de hidrogênio, átomos de halogênio, C1-C6 acila, trifluorometila (CF3), trifluorometóxi (OCF3), nitro (NO2), amino (NH2) e C1-C6 alcóxi.
[0035] Em uma modalidade particular, o composto é selecionado a partir do grupo que consiste em:
[0036] i. (9-metil-5,6,8,9,10,11-hexa-hidro- 7H -5,9: 7,11- dimetanobenzo [9] anulen-7-il) carbamato de p-tolila
[0037] ii. 1-(9-metil-5,6,8,9,10,11-hexa-hidro-7H-5,9:7,11- dimetanobenzo[9]anulen-7-il)-3-(4-(trifluorometil)fenil)tioureia
[0038] iii. 1-(1-acetilpiperidin-4-il)-3-(5-metil-1,5,6,7-tetra- hidro-1,5:3,7-dimetanobenzo[e]oxonin-3(2H)-il)ureia
[0039] iv. 1-(1-acetilpiperidin-4-il)-3-(1,5,6,7-tetra-hidro- 1,5:3,7-dimetanobenzo[e]oxonin-3(2H)-il)ureia
[0040] v. 1-(1-acetilpiperidin-4-il)-3-(9-metil-5,6,8,9,10,11- hexa-hidro-7H -5,9:7,11-dimetanobenzo[9]anulen-7-il)ureia
[0041] vi. 1-(1-acetilpiperidin-4-il)-3-(9-hidroxi- 5,6,8,9,10,11-hexa-hidro-7H-5,9:7,11-dimetanobenzo[9]anulen-7-il)ureia
[0042] vii. 1-(1-acetilpiperidin-4-il)-3-(9-metoxi- 5,6,8,9,10,11-hexa-hidro-7H-5,9:7,11-dimetanobenzo[9]anulen-7-il)ureia
[0043] viii. 1-(1-acetilpiperidin-4-il)-3-(9-fluoro- 5,6,8,9,10,11-hexa-hidro-7H-5,9:7,11-dimetanobenzo[9]anulen-7-il)ureia
[0044] ix. 1-(1-acetilpiperidin-4-il)-3-(9-cloro- 5,6,8,9,10,11-hexa-hidro-7H-5,9:7,11-dimetanobenzo[9]anulen-7-il)ureia
[0045] x. ácido 4-(((1r,4r)-4-(3-(5-metil-1,5,6,7-tetra-hidro- 1,5:3,7-dimetanobenzo[e]oxonin-3(2H)-il)ureido)ciclo-hexil)oxi)benzoico
[0046] xi. ácido 4-(((1r,4r)-4-(3-(9-metil-5,6,8,9,10,11- hexa-hidro-7H-5,9:7,11-dimetanobenzo[9]anulen-7-il)ureido)ciclo- hexil)oxi)benzoico
[0047] xii. 1-[1-(isopropilsulfonil)piperidin-4-il]-3-(9-metil- 5,6,8,9,10,11-hexa-hidro-7H-5,9:7,11-dimetanobenzo[9]anulen-7-il)ureia
[0048] xiii. 1-(1-benzilpiperidin-4-il)-3-(9-metil- 5,6,8,9,10,11-hexa-hidro-7H-5,9:7,11-dimetanobenzo[9]anulen-7-il)ureia
[0049] xiv. 1-(2-acetil-9-metil-5,6,8,9,10,11-hexa-hidro- 7H-5,9:7,11-dimetanobenzo[9]anulen-7-il)-3-(1-acetilpiperidin-4-il)ureia
[0050] xv. 1-(1-acetilpiperidin-4-il)-3-(9-metil-2-nitro- 5,6,8,9,10,11-hexa-hidro-7H-5,9:7,11-dimetanobenzo[9]anulen-7-il)ureia
[0051] xvi. 1-(1-acetilpiperidin-4-il)-3-(2-amino-9-metil- 5,6,8,9,10,11-hexa-hidro-7H -5,9:7,11-dimetanobenzo[9]anulen-7-il)ureia
[0052] xvii. 4-(2-((9-metil-5,6,8,9,10,11-hexa-hidro-7H- 5,9:7,11-dimetanobenzo[9]anulen-7-il)amino)-2-oxoetil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila
[0053] xviii. N-(9-metil-5,6,8,9,10,11-hexa-hidro-7H- 5,9:7,11-dimetanobenzo[9]anulen-7-il)-2-(piperidin-4-il)acetamida
[0054] xix. 2-[1-(isopropilsulfonil)piperidin-4-il]-N-(9-metil- 5,6,8,9,10,11-hexa-hidro-7H-5,9:7,11-dimetanobenzo[9]anulen-7-il)acetamida
[0055] xx. 2-(1-acetilpiperidin-4-il)-N-(9-metil- 5,6,8,9,10,11-hexa-hidro-7H-5,9:7,11-dimetanobenzo[9]anulen-7-il)acetamida
[0056] xxi. 1-(9-metil-6,7,8,9,10,11-hexa-hidro-5H- 5,9:7,11-dimetanobenzo[9]anulen-7-il)-3-(2,3,4-trifluorofenil)ureia
[0057] xxii. 1-(5-metil-1,5,6,7-tetra-hidro-1,5:3,7- dimetanobenzo[e]oxonin-3(2H)-il)-3-(2,3,4-trifluorofenil)ureia
[0058] xxiii. 2-(1-benzilpiperidin-4-il)-N-(9-metil- 5,6,8,9,10,11-hexa-hidro-7H-5,9:7,11-dimetanobenzo[9]anulen-7-il)acetamida
[0059] xxiv. 1-(9-metil-5,6,8,9,10,11-hexa-hidro-7H- 5,9:7,11-dimetanobenzo[9]anulen-7-il)-3-(1-propionilpiperidin-4-il)ureia
[0060] xxv. 1-(1-(4-acetilfenil)piperidin-4-il)-3-(9-metil- 5,6,8,9,10,11-hexa-hidro-7H-5,9:7,11-dimetanobenzo[9] anulen-7-il)ureia
[0061] xxvi. 1-(9-metil-5,6,8,9,10,11-hexa-hidro-7H- 5,9:7,11-dimetanobenzo[9]anulen-7-il)-3-(1-(tetra-hidro-2H-piran-4- carbonil)piperidin-4-il)ureia
[0062] xxvii. 1-(1-(2-fluorobenzoil)piperidin-4-il)-3-(9- metil-5,6,8,9,10,11-hexa-hidro-7H -5,9:7,11-dimetanobenzo[9]anulen-7-il)ureia
[0063] xxviii. 1-((1R,3s,5S)-8-benzil-8- azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-3-(9-metil-5,6,8,9,10,11-hexa-hidro-7H-5,9:7,11- dimetanobenzo[9]anulen-7-il)ureia
[0064] xxix. 1-(1-acetilpiperidin-4-il)-3-(2-fluoro-9-metil- 5,6,8,9,10,11-hexa-hidro-7H -5,9:7,11-dimetanobenzo[9]anulen-7-il)ureia
[0065] xxx. 1-(1-acetilpiperidin-4-il)-3-(2-metoxi-9-metil- 5,6,8,9,10,11-hexa-hidro-7H-5,9:7,11-dimetanobenzo[9]anulen-7-il)ureia
[0066] xxxi. 1-(1-acetilpiperidin-4-il)-3-(1-fluoro-9-metil- 5,6,8,9,10,11-hexa-hidro-7H -5,9:7,11-dimetanobenzo[9]anulen-7-il)ureia
[0067] xxxii. 1-(1-acetilpiperidin-4-il)-3-(2,3-dimetoxi-9- metil-5,6,8,9,10,11-hexa-hidro-7H -5,9:7,11-dimetanobenzo[9]anulen-7-il)ureia
[0068] xxxiii. 1-(1-acetilpiperidin-4-il)-3-(5,8,9,10-tetra- hidro-5,8:7,10-dimetanobenzo[8]anulen-7(6H)-il)ureia
[0069] xxxiv. 1-(benzo[d]tiazol-2-il)-3-(9-metoxi- 5,6,8,9,10,11-hexa-hidro-7H-5,9:7,11-dimetanobenzo[9]anulen-7-il)ureia
[0070] xxxv. 1-(1-acetilpiperidin-4-il)-3-(1,9-difluoro- 5,6,8,9,10,11-hexa-hidro-7H-5,9:7,11-dimetanobenzo[9]anulen-7-il)ureia
[0071] xxxvi. 1-(1-acetilpiperidin-4-il)-3-(1,5,6,7-tetra- hidro-1,5:3,7-dimetano-benzo[e]oxonin-3(2H)-il-5-d)ureia
[0072] Outro aspecto da presente invenção refere-se a composições farmacêuticas ou veterinárias que compreendem quantidades terapeuticamente eficazes de compostos de fórmula (I), ou estereoisômeros ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, e preferencialmente quantidades adequadas de excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Farmácia, no contexto da presente invenção, refere-se tanto à medicina humana quanto à medicina veterinária.
[0073] Outro aspecto da presente invenção refere-se a compostos de fórmula (I), ou estereoisômeros ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, e a composições que compreendem quantidades terapeuticamente eficazes de compostos de fórmula (I), ou estereoisômeros ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, para uso como um medicamento.
[0074] Em uma modalidade particular, a presente invenção refere-se a compostos de fórmula (I), ou estereoisômeros ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, e a composições que compreendem quantidades terapeuticamente eficazes de compostos de fórmula (I), ou estereoisômeros ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos para uso no tratamento ou prevenção em um animal, incluindo um ser humano, de uma doença ou distúrbio suscetível de melhora pela inibição de epóxido hidrolase solúvel.
[0075] Outro aspecto da presente invenção refere-se ao uso de compostos de fórmula (I), ou estereoisômeros ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, ou composições que compreendem quantidades terapeuticamente eficazes de compostos de fórmula (I), ou estereoisômeros ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, na fabricação de um medicamento.
[0076] Em uma modalidade particular, a presente invenção refere-se ao uso de compostos de fórmula (I), ou estereoisômeros ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, ou composições que compreendem quantidades terapeuticamente eficazes de compostos de fórmula (I), ou estereoisômeros ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, na fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção em um animal, incluindo um ser humano, de uma doença ou distúrbio suscetível de melhora por inibição de epóxido hidrolase solúvel.
[0077] Em modalidades particulares, a doença ou distúrbio suscetível de melhora por inibição de epóxido hidrolase solúvel é selecionado a partir do grupo que consiste em hipertensão, aterosclerose, doenças pulmonares, tais como distúrbio pulmonar obstrutivo crônico, asma, sarcoidose e fibrose cística, doenças renais, tais como lesão renal aguda, nefrologia diabética, doenças renais crônicas, doenças renais mediadas por hipertensão e lesão renal mediada por dieta rica em gordura, acidente vascular cerebral, dor, dor neuropática, inflamação, pancreatite em particular pancreatite aguda, distúrbios imunológicos, distúrbios do neurodesenvolvimento, tais como esquizofrenia e distúrbio do espectro do autismo, doenças oculares em particular ceratopatia diabética, degeneração macular relacionada à idade úmida e retinopatia, tal como retinopatia prematura e retinopatia diabética, câncer, obesidade, incluindo inflamação do cólon induzida por obesidade, diabetes, síndrome metabólica, pré-eclâmpsia, anorexia nervosa, depressão, disfunção sexual masculina, tal como disfunção erétil, cicatrização de ferida, úlceras induzidas por NSAID, enfisema, scrapie, doença de Parkinson, artrite, arritmia, fibrose cardíaca, doença de Alzheimer, síndrome de Raynaud, doença de Niemann-Pick-tipo C, cardiomiopatia, comprometimento cognitivo vascular, comprometimento cognitivo leve, doenças inflamatórias intestinais, cirrose, doença hepática gordurosa não alcoólica, esteato-hepatite não alcoólica, fibrose hepática, osteoporose, periodontite crônica, sepse, distúrbios convulsivos, tais como epilepsia, demência, edema, tal como edema cerebral, transtorno de déficit de atenção e hiperatividade, esquizofrenia, dependência de drogas, ansiedade social, colite, esclerose lateral amiotrófica, efeitos colaterais induzidos por quimioterapia, laminite, dor articular inflamatória e sinovite, disfunção endotelial, hemorragia subaracnoidea, incluindo hemorragia subaracnoidea aneurismática, lesão cerebral traumática, isquemia cerebral e comprometimento da memória e de aprendizagem induzido por diabetes.
[0078] Em outro aspecto, a presente invenção se refere a métodos de tratamento ou prevenção em um animal, incluindo um ser humano, de uma doença ou distúrbio suscetível de melhora por inibição de epóxido hidrolase solúvel, por administração de composições farmacêuticas ou veterinárias que compreendem compostos de fórmula (I). Métodos para o tratamento das doenças e distúrbios particulares mencionados acima são modalidades particulares da presente invenção.
[0079] De acordo com outro aspecto da presente invenção, os compostos da fórmula (Ia) em que G2 é oxigênio, G3 é –NH-(CH2)m- podem ser preparados pela reação da amina da fórmula (II), preferencialmente na forma de um sal como o cloridrato com isocianato de fórmula (III), em um solvente inerte tal como o diclorometano (DCM) e na presença de uma base tal como a trietilamina.
[0080] De acordo com outro aspecto da presente invenção, os compostos de fórmula (Ia), em que G2 é oxigênio, G3 é –NH-(CH2)m- , também podem ser preparados convertendo em uma primeira etapa a amina de fórmula (II), preferencialmente na forma de um sal, em isocianato de fórmula (IV) por reação com um reagente de conversão de (NH2→NCO), tal como trifosgênio, em um solvente inerte, tal como DCM. Em uma segunda etapa, a amina de fórmula (V) é reagida com o isocianato de fórmula (IV) para produzir o composto da fórmula (Ia). A reação de acoplamento pode ser realizada sem catalisador e a reação ocorre convenientemente à temperatura ambiente na presença de um solvente orgânico, tipicamente DCM, tetra-hidrofurano (THF) ou N,N-dimetilformamida (DMF).
[0081] De acordo com outro aspecto da presente invenção, os compostos de fórmula (Ib), em que G2 é enxofre, G3 é –NH-(CH2)m- , podem ser preparados convertendo em uma primeira etapa a amina de fórmula (II) preferencialmente na forma de um sal, em um sal ditiocarbamato de fórmula (VI) por reação com dissulfeto de carbono em um solvente inerte, tal como THF, na presença de uma base, tal como trietilamina.
Em uma segunda etapa, o sal de ditiocarbamato é decomposto na presença de cloreto de tosila para produzir o isotiocianato de fórmula (VII), que é subsequentemente reagido com uma amina de fórmula R1-(CH2)m-NH2 de fórmula (V) para produzir o composto de fórmula (Ib).
[0082] De acordo com outro aspecto da presente invenção, os compostos de fórmula (Ib) em que G2 é enxofre e G3 é –NH-(CH2)m- também podem ser preparados reagindo a amina de fórmula (II), preferencialmente na forma de um sal tal como o cloridrato com tioisocianato de fórmula SCN-(CH2)m-R1 (VIII), em um solvente inerte, tal como DCM, e na presença de uma base, tal como trietilamina.
[0083] De acordo com outro aspecto da presente invenção, os compostos de fórmula (Ic), em que G2 e G3 são ambos oxigênio, podem ser preparados reagindo a amina de fórmula (II) com o cloroformato de fórmula (IX) na presença de uma base tal como trietilamina.
[0084] De acordo com outro aspecto da presente invenção, os compostos de fórmula (Id), em que G2 é oxigênio e G3 é -(CH2)n-, podem ser preparados reagindo a amina de fórmula (II), preferencialmente na forma de um sal, tal como o cloridrato, com um ácido carboxílico de fórmula (X) na presença de um agente de acoplamento, tal como EDCI ou HOBt, ou com uso de um cloreto de acila na presença de uma base, tal como trietilamina, em um solvente orgânico tal como acetato de etila.
[0085] As aminas de fórmula (II) podem ser obtidas com uso de uma faixa de reações diferentes dependendo da natureza dos substituintes G1, R2, R3 e R4 e algumas aminas de fórmula (II) são divulgadas na técnica (consultar, por exemplo, Bioorg Med Chem. 2010, 18, 46; Bioorg Med Chem. 2012, 20, 942; Bioorg Med Chem. 2014, 22, 2.678; Bioorg Med Chem. 2015, 23, 290).
[0086] Quando G1 é CH2 e R2 é OH, as aminas de fórmula (IIa) podem ser preparadas de acordo com o esquema de reação mostrado abaixo:
[0087] A etapa de desproteção da cloroacetamida para produzir a amina final (IIa) pode ser realizada por refluxo durante a noite do composto (XIII) na presença de tioureia e ácido acético em etanol.
[0088] Dicetona (XI) é um composto conhecido, quando R3 = R4 = H (Liebigs Ann Chem. 1973; 1.839 a 1.850). Em geral, dicetonas substituídas de fórmula (XI) podem ser preparadas a partir de o-ftalaldeídos substituídos (XIV) de acordo com o esquema de reação mostrado abaixo.
[0089] A partir de derivados de o-ftalaldeído adequadamente substituídos de fórmula (XIV) e após o esquema de reação mostrado acima, também é possível preparar dicetonas (XI) com diferentes substituintes, tais como aqueles mostrados abaixo:
[0090] Quando G1 é CH2 e R2 é C1-C6 alcóxi, as aminas de fórmula (IIb) podem ser preparadas de acordo com o esquema de reação mostrado abaixo:
[0091] A etapa de desproteção da cloroacetamida para produzir a amina final (IIb) pode ser realizada por refluxo durante a noite do composto (XVII) na presença de tioureia e ácido acético em etanol.
[0092] Quando G1 é CH2 e R2 é metila, as aminas de fórmula (IIc) podem ser preparadas de acordo com o esquema de reação mostrado abaixo:
[0093] A etapa de desproteção da cloroacetamida para produzir a amina final (IIc) pode ser realizada por refluxo durante a noite do composto (XIX) na presença de tioureia e ácido acético em etanol.
[0094] Quando G1 é CH2 e R2 é bromo ou flúor, as aminas de fórmula (IId) e (IIe) podem ser preparadas de acordo com o esquema de reação mostrado abaixo:
[0095] Alternativamente, a amina (IIe) pode ser obtida a partir do composto (XIII) de acordo com o esquema abaixo:
[0096] A etapa de desproteção da cloroacetamida para produzir a amina final (IIe) pode ser realizada por refluxo durante a noite do composto (XX) na presença de tioureia e ácido acético em etanol.
[0097] Quando G1 é CH2 e R2 é cloro, as aminas da fórmula (IIf) podem ser preparadas de acordo com o esquema de reação mostrado abaixo:
[0098] A etapa de desproteção da cloroacetamida para produzir a amina final (IIf) pode ser realizada por refluxo durante a noite do composto (XXI) na presença de tioureia e ácido acético em etanol.
[0099] Quando G1 é CH2 e R2 é hidrogênio, as aminas de fórmula (IIg) podem ser preparadas de acordo com o esquema de reação mostrado abaixo:
[0100] Quando G1 é CH2 e R2 é deutério, as aminas de fórmula (IIh) podem ser preparadas de acordo com o esquema de reação mostrado abaixo:
[0101] Quando G1 é O e R2 é metila, as aminas da fórmula (IIi) podem ser preparadas de acordo com o esquema de reação mostrado abaixo:
[0102] A etapa de desproteção da acetamida para produzir a amina final (IIi) pode ser realizada por refluxo durante a noite do composto (XXIII) na presença de HCl conc. conforme relatado para R 3 = R4 = H em Bioorg Med Chem 2010, 18, 46 a 57.
[0103] Alternativamente, quando G1 é O e R2 é metila, as aminas de fórmula (IIi) podem ser preparadas de acordo com o esquema de reação mostrado abaixo:
[0104] Quando G1 é O e R2 é hidrogênio, as aminas da fórmula (IIj) podem ser preparadas de acordo com o esquema de reação mostrado abaixo:
[0105] Quando G1 é O e R2 é deutério, as aminas de fórmula (IIk) podem ser preparadas de acordo com o esquema de reação mostrado abaixo:
[0106] Quando G1 é O e R2 é um halogênio ou um grupo hidroxila, os compostos de fórmula (Ie) e (If) podem ser preparados de acordo com o esquema de reação mostrado abaixo:
[0107] Quando X é flúor na segunda etapa, o composto (XXX) é convertido no composto (XXXI) com uso de trifluoreto de (dietilamino)enxofre (DAST) como agente de halogenação, quando X é cloro, o agente de halogenação é SOCl2 e quando X é bromo, o agente de halogenação é SOBr2.
[0108] A preparação do composto (XXVIII) é descrita a partir do composto (XI) (para R3=R4=H) no pedido de patente DE 2 210 799 A1. O processo de síntese descrito no documento citado também pode ser usado para a preparação de compostos em que R 3 e/ou R4 são diferentes de hidrogênio.
[0109] Quando G1 é uma ligação e R2 é um flúor, os compostos de fórmula (IIn) podem ser preparados de acordo com o esquema de reação mostrado abaixo:
[0110] A preparação do composto (IIm) está descrita (para R3=R4=H) em Liebigs Ann. 1995, 523 a 535. O processo de síntese descrito no documento citado também pode ser usado para a preparação de compostos em que R3 e/ou R4 são diferentes de hidrogênio.
[0111] Os compostos de fórmula (IIo) e (IIp) podem ser preparados, respectivamente, a partir dos compostos (XXXII) e (XXXIII) por meio de uma ou mais reações bem conhecidas. Os compostos (XXXII) e (XXXIII) são sintetizados a partir de compostos de fórmula (XI) de acordo com métodos relatados na literatura para R3=R4=H (Liebigs Ann Chem. 1973; 1.839 a 1.850 e Aust J Chem. 1983, 36, 2.465 a 2.472) cujos métodos também podem ser usados para a preparação de compostos em que R 3 e/ou R4 são diferentes de hidrogênio.
[0112] É também possível converter alguns compostos de fórmula (II) em outros compostos de fórmula (II), modificando a natureza dos grupos R3 e R4 por métodos convencionais conhecidos pelo versado na técnica. Como um exemplo, o composto de fórmula (IIq) pode ser convertido no composto de fórmula (IIr) por hidrogenação catalítica.
[0113] É válido mencionar que é possível converter alguns compostos de fórmula (I) da invenção em outros compostos de fórmula (I), modificando a natureza dos grupos R 3 e R4 por métodos convencionais conhecidos pelos versados na técnica. Como um exemplo, os compostos de fórmula (I) em que R3 e R4 são átomos de hidrogênio podem ser convertidos em compostos em que um R3 e R4 é hidrogênio e o outro é um grupo C 1-6 acila através de uma reação Friedel-Craft. Como outro exemplo, os compostos de fórmula (I) em que R3 e/ou R4 são um grupo nitro podem ser convertidos em compostos em que o dito R3 e/ou R4 é um grupo amino por hidrogenação catalítica.
[0114] Finalmente, é válido mencionar que os compostos da invenção também podem ser preparados seguindo os métodos explicados acima a partir de precursores de fórmula (XXXIV) em que o restante R 6 é um precursor do restante R1 que é convertido no dito restante R1 através de uma ou mais reações conhecidas. Também é possível que o restante R 6 já seja um grupo R1 que é convertido em outro grupo R 1 através de uma ou mais reações bem conhecidas.
[0115] Exemplos da dita estratégia sintética são fornecidos abaixo, em que o grupo R6 é uma piperidinila não substituída restante e R1 é uma piperidinila restante que transporta substituintes conforme definido nas reivindicações:
[0116] A reação do composto (Ig) para produzir o composto (Ih) é realizada com uso de K2CO3 e DMSO anidro com aplicação de calor. A reação do composto (Ig) para produzir o composto (Ij) é realizada conforme mostrado (RCO2H, EDCI, HOBt, EtOAc) ou com uso de RCOCI e Et3N em DCM.
[0117] Além dos três tipos de derivados mostrados no esquema acima, também é possível ir da piperidina não substituída em (Ig) para benzil piperidinas. O procedimento envolve a reação da piperidina (Ig) com benzaldeídos e cianoborohidreto de sódio em ácido acético/metanol.
[0118] Conforme usado neste documento, o termo metileno designa o radical –(CH2)-.
[0119] Conforme usado neste documento, o termo arila designa um anel carbocíclico aromático que pode ser não substituído ou substituído. Exemplos não limitativos de grupos arila não substituídos são fenila e antranila.
[0120] Conforme usado neste documento, o termo átomos de halogênio designa átomos selecionados a partir do grupo que consiste em átomos de cloro, flúor, bromo e iodo, preferencialmente átomos de flúor, cloro ou bromo. O termo halo, quando usado como um prefixo, tem o mesmo significado.
[0121] Conforme usado neste documento, o termo C p acila designa um grupo alquila que tem p-1 átomos de carbono que está ligado a um grupo carbonila (CH3-(CH2)p-2-CO-). Exemplos não limitativos de grupos acila são acetila, propionila, butirila, valerila e caproíla.
[0122] Conforme usado neste documento, o termo C q alquila designa radicais de hidrocarbonetos lineares ou ramificados (CqH2q+1-). Exemplos não limitativos de grupos alquila são metila, etila, n- propila i- propila, n- butila, i- butila, sec- butila, terc- butila, n- pentila, i- pentila e n- hexila.
[0123] Conforme usado neste documento, o termo mono- Cr-alquilamino designa uma Cr-alquila ligada a um grupo NH (Cr-alquil-NH-). Exemplos não limitativos de grupos monoalquilamino são metilamino (CH 3-NH- ), etilamino (CH3-CH2-NH-) e n-propilamino (CH3-CH2-CH2-NH-).
[0124] Conforme usado neste documento, o termo di-Cs- alquilamino designa duas alquilas restantes ligadas a um grupo N ((C s-alquil)2-
N-) em que as duas alquilas podem ter o mesmo ou diferente número de átomos de carbono. Exemplos não limitativos de grupos dialquilamino são dimetilamino ((CH3)2NH-), dietilamino ((CH3-CH2)2N-), etilmetilamino ((CH3)(CH3-CH2)N-) e di- n-propilamino ((CH3-CH2-CH2)2N-).
[0125] Conforme usado neste documento, o termo C t alcoxi designa um grupo alquila de cadeia linear ou ramificada ligado a um átomo de oxigênio (CH3-(CH2)t-1-O-). Exemplos não limitativos de grupos alcoxi são metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, n-butoxi, i-butoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, n- pentoxi, i-pentoxi e n-hexoxi.
[0126] Conforme usado neste documento, o termo C u alcoxicarbonilmetila designa um C u alcoxi restante ligado a um grupo -CO-CH2- ((CH3-(CH2)u-1)-O-CO-CH2-). Exemplos não limitativos de grupos alcoxicarbonilmetila são metoxicarbonilmetila e etoxicarbonilmetila.
[0127] Conforme usado neste documento, o termo metilaminocarbonilpiridiloxi é usado para designar o grupo:
[0128] Conforme usado neste documento, o termo heteroarila designa um anel heteroaromático contendo carbono, hidrogênio e um ou mais heteroátomos selecionados a partir de N, O e S como parte do anel. Os ditos radicais podem ser não substituídos ou substituídos por um ou mais substituintes. Exemplos não limitativos de grupos heteroarila são piridila, pirimidinila, furila, tienila, pirazolila, oxazolila e tiazolila.
[0129] Conforme usado neste documento, o termo heterociclila saturada ou parcialmente insaturada é usado para designar um anel não aromático contendo carbono, hidrogênio e um ou mais heteroátomos selecionados a partir de N, O e S como parte do anel. Em particular, um grupo heterociclila pode ser monocíclico ou bicíclico. Exemplos não limitativos de grupos heterociclila saturados são piperidinila, morfolinila, tetra-hidropiranila e piperazinila.
[0130] Conforme usado neste documento, o termo cicloalquila designa grupos hidrocarbonetos cíclicos. Os ditos grupos cicloalquila podem ter um único anel cíclico ou um anel policíclico. Exemplos não limitativos de grupos cicloalquila são ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e ciclo-hexila.
[0131] Conforme usado neste documento, o termo alquilsulfonila designa um grupo alquila linear ou ramificado ligado a um grupo sulfonila (CH3-(CH2)v-1-SO2-). Exemplos não limitativos de grupos alquilsulfonila são metilsulfonila (CH3-SO2-), etilsulfonila (CH3-CH2-SO2-) e n-propilsulfonila (CH3-CH2-CH2-SO2-).
[0132] Conforme usado neste documento, o termo cicloalquilsulfonila designa um grupo cicloalquila ligado a um grupo sulfonila. Exemplos não limitativos de grupos cicloalquilsulfonila são ciclopropilsulfonila, ciclobutilsulfonila, ciclopentilsulfonila e ciclo-hexilsulfonila.
[0133] Conforme usado neste documento, o termo arilsulfonila designa um grupo arila ligado a um grupo sulfonila. Exemplos não limitativos de grupos alquilsulfonila são fenilsulfonila e naftalenossulfonila.
[0134] Conforme usado neste documento, o termo piridincarbonila designa um grupo piridila ligado a um grupo carbonila (C 5H4N- CO-).
[0135] Conforme usado neste documento, o termo fenilcarbonila designa um grupo fenila ligado a um grupo carbonila (C 6H5-CO-).
[0136] Conforme usado neste documento, o termo tetra- hidropirancarbonila designa um grupo tetra-hidropiranila ligado a um grupo carbonila (C5H9O-CO-).
[0137] Conforme usado neste documento, o termo sal farmaceuticamente aceitável designa qualquer sal que, após administração ao paciente, é capaz de fornecer (direta ou indiretamente) um composto conforme descrito neste documento. Por exemplo, os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos fornecidos neste documento são sintetizados a partir do composto parental, que contém uma porção química básica ou ácida, por métodos químicos convencionais. Geralmente, tais sais são, por exemplo, preparados fazendo reagir as formas de ácido ou base livres destes compostos com uma quantidade estequiométrica da base ou ácido apropriado em água ou em um solvente orgânico ou em uma mistura de ambos. Geralmente, meios não aquosos como éter, acetato de etila, etanol, 2-propanol ou acetonitrila são preferidos. Exemplos de sais de adição de ácido incluem sais de adição de ácido mineral, tais como, por exemplo, cloridrato, bromidrato, iodidrato, sulfato, nitrato, fosfato e sais de adição de ácido orgânico, tais como, por exemplo, acetato, trifluoroacetato, maleato, fumarato, citrato, oxalato, succinato, tartarato, malato, mandelato, metanossulfonato e p-toluenossulfonato. Exemplos de sais de adição alcalinos incluem sais inorgânicos, tais como, por exemplo, sais de sódio, potássio, cálcio e amônio, e sais alcalinos orgânicos, tais como, por exemplo, etilenodiamina, etanolamina, N,N-dialquilenotanolamina, trietanolamina e sais de aminoácidos básicos.
[0138] Conforme usado neste documento, o termo estereoisômeros designa moléculas que têm a mesma fórmula molecular e sequência de átomos aglutinados (constituição), mas diferem nas orientações tridimensionais dos seus átomos no espaço. Os compostos de fórmula (I) têm pelo menos dois átomos de carbono quirais (marcados como 1 e 3 na fórmula representada abaixo) e, portanto, podem existir vários estereoisômeros dos ditos compostos. Os ditos estereoisômeros são abrangidos pela fórmula (I).
[0139] Ao longo da descrição e reivindicações, a palavra
"compreende" e variações da palavra, não se destinam a excluir outras características técnicas, aditivos, componentes ou etapas. Além disso, a palavra "compreende" abrange o caso de "consistindo em". Objetivos, vantagens e características adicionais da invenção se tornarão evidentes para os versados na técnica após análise da descrição ou podem ser aprendidos pela prática da invenção. Os exemplos a seguir são fornecidos a título de ilustração e não se destinam a limitar a presente invenção. Além disso, a presente invenção abrange todas as combinações possíveis de modalidades particulares e preferidas descritas neste documento. ABREVIAÇÕES:
[0140] As seguintes abreviaturas foram usadas ao longo do presente pedido:
[0141] anh.: anidro
[0142] AcOH: ácido acético
[0143] AcCl: cloreto de acetila
[0144] AIBN: azobisisobutironitrila
[0145] Bis/Tris: 2-Bis(2-hidroxietil)amino-2-(hidroximetil)- 1,3-propanodiol
[0146] BSA: albumina de soro bovino
[0147] Bu3SnD: tributil(deutério)estanano
[0148] Calcd: calculado
[0149] d: dupleto
[0150] DAST: trifluoreto de dietilaminoenxofre
[0151] Dec: decompõe-se
[0152] DCM: diclorometano
[0153] DMF: N,N-dimetilformamida
[0154] DMSO: dimetilsulfóxido
[0155] dq dupleto de quartetos
[0156] dt dupleto de tripletos
[0157] EDCI: 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodi-imida
[0158] ESI: ionização por electrospray
[0159] Et2O: éter dietílico
[0160] Et3N: trietilamina
[0161] EtOAc: acetato de etila
[0162] EtOH: etanol
[0163] HOBt: hidroxibenzotriazol
[0164] h: horas
[0165] Hz Hertz
[0166] HRMS: espectroscopia de massa de alta resolução
[0167] IR: infravermelho
[0168] m: multipleto
[0169] MeOH: metanol
[0170] mp: ponto de fusão
[0171] n-Bu: n-butil
[0172] RMN: ressonância magnética nuclear
[0173] NSAID: fármaco anti-inflamatório não esteroide
[0174] p-TSA: ácido p-toluenossulfônico
[0175] PHOME: 2-(3-feniloxiran-2-il)acetato de ciano(6- metoxinaftalen-2-il)metila
[0176] s: singleto
[0177] sEH: epóxido hidrolase solúvel
[0178] t: tripleto
[0179] THF: tetra-hidrofurano
[0180] TPPU: N-[1-(1-oxopropil)-4-piperidinil]-N'-[4- (trifluorometoxi)fenil]ureia
[0181] UV: ultravioleta
EXEMPLOS MÉTODOS ANALÍTICOS
[0182] - Os pontos de fusão foram determinados em tubos capilares abertos com um aparelho de ponto de fusão MFB 595010 M
Gallenkamp.
[0183] - Os espectros de infravermelho (IR) foram executados em um espectrofotômetro Perkin-Elmer Spectrum RX I (com uso da técnica de refletância total atenuada) ou em um espectrofotômetro Nicolet Avatar 320 FT-IR. Os valores de absorção são expressos como números de onda (cm- 1); apenas bandas de absorção significativas são fornecidas.
[0184] - As análises elementares foram realizadas no Serviço de Microanálise do IIQAB (CSIC, Barcelona, Espanha) com um analisador Carlo Erba modelo 1106.
[0185] - A cromatografia de fase normal preparativa foi realizada em um CombiFlash Rf 150 (Teledyne Isco) com cartuchos de sílica gel RediSep Rf pré-embalados. A cromatografia em camada fina foi realizada com folhas de alumínio com sílica gel 60 F254 (Merck, ref 1.05554 ou Sigma-Aldrich, ref 60805), e os pontos foram visualizados com luz UV, solução aquosa a 1% de KMnO4 e/ou iodo.
[0186] - As análises de espectrometria de massa de alta resolução (HRMS) foram realizadas com um espectrômetro LC/MSD TOF Agilent Technologies.
[0187] - Solventes de grau analítico foram usados para cristalização, enquanto solventes puros para síntese foram usados nas reações, extrações e cromatografia em coluna.
[0188] - As amostras analíticas de todos os novos compostos que foram submetidos à avaliação farmacológica possuem uma pureza ≥95%, conforme evidenciado por sua análise elementar. EXEMPLO DE REFERÊNCIA 1: 2-FLUORO-5,6,8,9- TETRA-HIDRO-7H-5,9-PROPANOBENZO[7]ANULENO-7,11-DIONA.
[0189] Em um frasco de fundo redondo equipado com um condensador e agitação magnética, foi preparada uma solução de 4- fluoroftalaldeído (3,08 g, 20 mmol) e 3-oxopentanodioato de dimetila (6,98 g, 40 mmol) em MeOH (60 ml). Quatro gotas de dietilamina foram adicionadas e a reação foi aquecida em refluxo por 1,5 h, a reação foi resfriada e mais 7 gotas de dietilamina foram adicionadas e a reação foi armazenada a 4 ˚C durante a noite. O precipitado foi removido por filtração sob vácuo e foi lavado com MeOH frio (4 ml), obtendo anuleno-6,8,10,12-tetracarboxilato de 2-fluoro-7,11-dioxo- 6,7,8,9-tetra-hidro-5H-5,9-propanobenzo[7] tetrametila como agulhas brancas (3,05 g). Uma solução deste sólido em ácido acético glacial (18 ml) e solução conc. HCl (5 ml) foi aquecida em refluxo durante 12 h. O solvente foi removido sob vácuo para resultar em um sólido. Uma solução deste sólido em tolueno (50 ml) foi aquecida a refluxo durante 16 h em um aparelho Dean-Stark. O tolueno foi removido sob vácuo para resultar em 2-fluoro-5,6,8,9-tetra-hidro-7H-5,9- propanobenzo[7]anuleno-7,11-diona pura (1,53 g, rendimento total de 33%) como um sólido castanho claro.
[0190] mp 105 a 107 oC. IR (disco de NaCl): 2.923, 2.848,
1.710, 1.607, 1.593, 1.490, 1.428, 1.380, 1.346, 1.253, 1.208, 1.119, 1.074, 985, 944, 865, 806 cm-1. HRMS-ESI+ m/z [M+H]+ calculada para [C14H13FO2+H]+: 233,0972, encontrado: 233,0967. EXEMPLO DE REFERÊNCIA 2: 2-METOXI-5,6,8,9- TETRA-HIDRO-7H-5,9-PROPANOBENZO[7]ANULENO-7,11-DIONA:
[0191] A partir de 4-metoxiftalaldeído (10,2 g, 61,9 mmol), 3-oxopentanodioato de dimetila (21,5 g, 124 mmol) e dietilamina (28 gotas) em MeOH (380 ml) e seguindo o procedimento descrito no exemplo de referência 1, foi obtida 2-metoxi-7,11-dioxo-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-5,9- propanobenzo[7]anuleno-6,8,10,12-tetracarboxilato de tetrametila (19,4 g, rendimento de 66%). A partir do tetracarboxilato mencionado acima (250 mg, 0,5 mmol), HCl conc. (0,4 ml) e ácido acético glacial (1,4 ml) e seguindo o procedimento descrito no exemplo de referência 1, foi obtida 2-metoxi-5,6,8,9- tetra-hidro-7H-5,9-propanobenzo[7]anuleno-7,11-diona (125 mg, rendimento de 98%).
[0192] mp 157 a 158 oC. IR (disco de NaCl): 2.941, 2.910,
2.837, 1.701, 1.610, 1.585, 1.504, 1.431, 1.414, 1.370, 1.321, 1.300, 1.266,
1.166, 1.094, 1.033, 989 cm-1. HRMS-ESI+ m/z [M+H]+ calculada para [C15H16O3+H]+: 245,1172, encontrado: 245,1180. EXEMPLO DE REFERÊNCIA 3: 2,3-DIMETOXI-5,6,8,9- TETRA-HIDRO-7H-5,9-PROPANOBENZO[7]ANULENO-7,11-DIONA:
[0193] A partir de 4,5-dimetoxiftalaldeído (6,54 g, 33,7 mmol), 3-oxopentanodioato de dimetila (11,7 g, 67,4 mmol) e dietilamina (19 gotas) em MeOH (130 ml) e seguindo o procedimento descrito no exemplo de referência 1, foi obtido 2,3-dimetoxi-7,11-dioxo-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-5,9- propanobenzo[7]anuleno-6,8,10,12-tetracarboxilato de tetrametila (6,84 g, rendimento de 40%). A partir do tetracarboxilato mencionado acima (6,84 g, 13,5 mmol), HCl conc. (10 ml) e ácido acético glacial (35 ml), e seguindo o procedimento descrito no exemplo de referência 1, foi obtida 2,3-dimetoxi- 5,6,8,9-tetra-hidro-7H-5,9-propanobenzo[7]anuleno-7,11-diona (2,8 g, rendimento de 76%).
[0194] mp 236 a 237 oC. IR (disco de NaCl): 2.952, 2.840,
1.698, 1.605, 1.516, 1.467, 1.451, 1.416, 1.355, 1.336, 1.254, 1.221, 1.192,
1.162, 1.025, 1.002, 880, 811 cm-1. HRMS-ESI+ m/z [M+H]+ calculada para [C16H18O4+H]+: 275,1278, encontrado: 275,1279. EXEMPLO DE REFERÊNCIA 4: 1-FLUORO-5,6,8,9- TETRA-HIDRO-7H-5,9-PROPANOBENZO[7]ANULENO-7,11-DIONA.
[0195] A partir de 3-fluoroftalaldeído (11,2 g, 73,6 mmol), 3-oxopentanodioato de dimetila (25,6 g, 147 mmol) e dietilamina (33 gotas) em MeOH (220 ml) e seguindo o procedimento descrito no exemplo de referência 1, foi obtida 1-fluoro-7,11-dioxo-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-5,9- propanobenzo[7]anuleno-6,8,10,12-tetracarboxilato de tetrametila (18,5 g, rendimento de 54%). O tetracarboxilato mencionado acima (18,5 g, 39,9 mmol), HCl conc. (31 ml) e ácido acético glacial (103 ml), e seguindo o procedimento descrito no exemplo de referência 1, foi obtida 1-fluoro-5,6,8,9-tetra-hidro-7H- 5,9-propanobenzo[7]anuleno-7,11-diona (8,73 g, rendimento de 94%).
[0196] mp > 150 oC (dec.). IR (disco de NaCl): 2.940,
2.908, 1.701, 1.619, 1.585, 1.468, 1.421, 1.370, 1.303, 1.245, 1.222, 1.203,
1.072, 1.052, 988, 931, 897, 789, 746 cm-1. HRMS-ESI+ m/z [M+H]+ calculada para [C14H13FO2+H]+: 233,0972, encontrado: 233,0976. EXEMPLO DE REFERÊNCIA 5: 2-FLUORO-7,11- DIMETILENO-6,7,8,9-TETRA-HIDRO-5H-5,9-PROPANOBENZO[7]ANULENO.
[0197] Em um frasco de fundo redondo de 3 gargalos equipado com agitação magnética e atmosfera de argônio, uma suspensão de NaH (1,08 g, 60% de pureza, 27,0 mmol) em DMSO anidro (13,3 ml) foi aquecida a 75 ˚C ao longo de 45 minutos. A suspensão verde foi resfriada até a temperatura ambiente e iodeto de metiltrifenilfosfônio (10,92 g, 27,0 mmol) diluído em DMSO anidro (22 ml) e 2-fluoro-5,6,8,9-tetra-hidro-7H-5,9- propanobenzo[7]anuleno-7,11-diona (1,53 g, 6,59 mmol) diluído em DMSO anidro (50 ml) foram adicionados sequencialmente. A mistura resultante foi aquecida a 90 ˚C durante a noite. A reação foi resfriada e vertida em água (80 ml). A camada aquosa foi extraída com hexano (4 x 80 ml). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre Na2SO4 anh., filtrados e concentrados sob vácuo. A cromatografia em coluna (SiO2, misturas de Hexano/Acetato de Etila) resultou em 2-fluoro-7,11-dimetileno-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-5,9-propanobenzo[7]anuleno como uma cera incolor (1,09, rendimento de 73%).
[0198] mp 108 a 109 oC. IR (disco de NaCl): 3.072, 2.985,
2.921, 2.844, 1.639, 1.612, 1.592, 1.494, 1.451, 1.444, 1.363, 1.246, 1.162,
1.135, 1.095, 1.048, 974, 951, 930, 887, 820, 716, 658, 638, 598, 528 cm-1. EXEMPLO DE REFERÊNCIA 6: 2-METOXI-7,11- DIMETILENO-6,7,8,9-TETRA-HIDRO-5H-5,9-PROPANOBENZO[7]ANULENO.
[0199] A partir de 2-metoxi-5,6,8,9-tetra-hidro-7H-5,9- propanobenzo[7]anuleno-7,11-diona (4 g, 16,4 mmol) e seguindo o procedimento descrito no exemplo de referência 5, foi obtido 2-metoxi-7,11- dimetileno-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-5,9-propanobenzo[7]anuleno (1,5 g, rendimento de 38%).
[0200] mp 68 a 69 oC. IR (disco de NaCl): 3.068, 2.979,
2.911, 2.833, 1.639, 1.609, 1.580, 1.501, 1.464, 1.449, 1.431, 1.363, 1.313,
1.260, 1.203, 1.172, 1.152, 1.109, 1.034, 955, 929, 889, 851, 809, 661, 613 cm -
1. HRMS-ESI+ m/z [M+H]+ calculada para [C17H20O+H]+: 241,1587, encontrado: 241,1588. EXEMPLO DE REFERÊNCIA 7: 2,3-DIMETOXI-7,11- DIMETILENO-6,7,8,9-TETRA-HIDRO-5H-5,9-PROPANOBENZO[7]ANULENO.
[0201] A partir de 2,3-dimetoxi-5,6,8,9-tetra-hidro-7H-5,9- propanobenzo[7]anuleno-7,11-diona (2,8 g, 10,2 mmol) e seguindo o procedimento descrito no exemplo de referência 5, foi obtido 2,3-dimetoxi-7,11- dimetileno-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-5,9-propanobenzo[7]anuleno (633 mg, rendimento de 23%).
[0202] mp 74 a 75 oC. IR (disco de NaCl): 3.068, 2.977,
2.913, 2.832, 1.639, 1.606, 1.515, 1.464, 1.450, 1.429, 1.414, 1.358, 1.342,
1.293, 1.261, 1.240, 1.225, 1.191, 1.173, 1.103, 1.023, 956, 931, 889, 804, 634 cm-1. HRMS-ESI+ m/z [M+H]+ calculada para [C18H22O2+H]+: 271,1693, encontrado: 271,1688. EXEMPLO DE REFERÊNCIA 8: 1-FLUORO-7,11- DIMETILENO-6,7,8,9-TETRA-HIDRO-5H-5,9-PROPANOBENZO[7]ANULENO.
[0203] A partir de 1-fluoro-5,6,8,9-tetra-hidro-7H-5,9- propanobenzo[7]anuleno-7,11-diona (4 g, 17,2 mmol) e seguindo o procedimento descrito no exemplo de referência 5, foi obtido 1-fluoro-7,11- dimetileno-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-5,9-propanobenzo[7]anuleno como um óleo incolor (2,69 g, rendimento de 69%).
[0204] IR (disco de NaCl): 3.071, 2.981, 2.921, 2.838,
1.639, 1.614, 1.583, 1.464, 1.446, 1.429, 1.365, 1.248, 1.046, 991, 935, 919, 895 cm-1. HRMS-ESI+ m/z [M+H]+ calculada para [C16H17F+H]+: 229,1387, encontrado: 229,1392.
EXEMPLO DE REFERÊNCIA 9: 1-FLUORO-7- METILENO-6,7,8,9-TETRA-HIDRO-5H-5,9-PROPANOBENZO[7]ANULEN-11-
ONA
[0205] Em um frasco de fundo redondo de 3 gargalos equipado com agitação magnética e atmosfera de argônio, uma suspensão de NaH (1,01 g, 60% de pureza, 25,2 mmol) em DMSO anidro (50 ml) foi aquecida a 75 oC ao longo de 45 minutos. A suspensão verde foi resfriada até a temperatura ambiente e iodeto de metiltrifenilfosfônio (10,61 g, 25,33 mmol) diluído em DMSO anidro (58 ml) e 1-fluoro-5,6,8,9-tetra-hidro-7H-5,9- propanobenzo[7]anuleno-7,11-diona (4,72 g, 20,3 mmol, do exemplo de referência 4) diluído em DMSO anidro (50 ml) foram adicionados sequencialmente. A mistura resultante foi aquecida a 90 ˚C durante a noite. A reação foi resfriada e vertida em água (80 ml). A camada aquosa foi extraída com hexano (5 x 80 ml). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre Na2SO4 anh, filtrados e concentrados sob vácuo. A cromatografia em coluna (SiO2, misturas de Hexano/Acetato de Etila) proporcionou 1-fluoro-7-metileno- 6,7,8,9-tetra-hidro-5H-5,9-propanobenzo[7]anulen-11-ona (2,16, rendimento de 55%).
[0206] mp 96 oC. IR (ATR): 2.927, 2.913, 2.895, 1.688,
1.613, 1.583, 1.432, 1.406, 1.366, 1.247, 1.196, 1.104, 1.049, 1.034, 1.002, 970, 921, 911, 883, 819, 789, 749, 715, 657 cm-1. HRMS-ESI+ m/z [M+H]+ calculada para [C15H15FO+H]+: 231,1180, encontrado: 231,1180. EXEMPLO DE REFERÊNCIA 10: 2-CLORO-N-(2- FLUORO-9-METIL-5,6,8,9,10,11-HEXA-HIDRO-7H-5,9:7,11- DIMETANOBENZO[9]ANULEN-7-IL)ACETAMIDA.
[0207] Uma suspensão de 2-fluoro-7,11-dimetileno- 6,7,8,9-tetra-hidro-5H-5,9-propanobenzo[7]anuleno (1,09 g, 4,77 mmol), cloroacetonitrila (1,2 ml, 19,1 mmol) e ácido acético (3,5 ml) foi resfriada para 0 oC e H2SO4 concentrado (1,53 ml, 28,6 mmol) foi adicionado gota a gota (T <10 °C). A mistura foi deixada atingir a temperatura ambiente e foi agitada durante a noite. A suspensão foi adicionada a gelo (20 g) e após 10 minutos de agitação, a suspensão foi extraída com DCM (3 x 15 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaOH 10 N (1 x 25 ml) e secas com Na 2SO4 anh., filtradas e concentradas sob vácuo para obter 2-cloro-N-(2-fluoro-9-metil- 5,6,8,9,10,11-hexa-hidro-7H-5,9:7,11-dimetanobenzo[9]anulen-7-il)acetamida como um sólido branco (1,2 g, rendimento de 78%).
[0208] mp 141 a 144 oC. IR (disco de NaCl): 3.399, 3.313,
3.067, 2.944, 2.920, 2.851, 1.657, 1.607, 1.591, 1.518, 1.498, 1.451, 1.361,
1.345, 1.252, 1.179, 1.145, 966, 963, 863, 820 cm-1. HRMS-ESI+ m/z [M+H]+ calculada para [C18H21ClFNO+H]+: 322,1368, encontrado: 322,1370. EXEMPLO DE REFERÊNCIA 11: 2-CLORO-N-(2- METOXI-9-METIL-5,6,8,9,10,11-HEXA-HIDRO-7H-5,9:7,11- DIMETANOBENZO[9]ANULEN-7-IL)ACETAMIDA.
[0209] A partir de 2-metoxi-7,11-dimetileno-6,7,8,9-tetra- hidro-5H-5,9-propanobenzo[7]anuleno (1,5 g, 6,24 mmol), e seguindo o procedimento descrito no exemplo de referência 10, foi obtida 2-cloro-N-(2- metoxi-9-metil-5,6,8,9,10,11-hexa-hidro-7H-5,9:7,11-dimetanobenzo[9]anulen- 7-il)acetamida (1,18 g, rendimento de 57%).
[0210] mp 144 a 145 oC. IR (disco de NaCl): 3.403, 3.304,
3.062, 2.997, 2.945, 2.905, 2.860, 2.838, 1.662, 1.609, 1.582, 1.528, 1.499,
1.454, 1.382, 1.361, 1.311, 1.267, 1.242, 1.198, 1.180, 1.154, 1.043, 1.013, 955, 873 cm-1. HRMS-ESI+ m/z [M+H]+ calculada para [C19H24ClNO2+H]+: 334,1568, encontrado: 334,1569. EXEMPLO DE REFERÊNCIA 12: 2-CLORO-N-(2,3- DIMETOXI-9-METIL-5,6,8,9,10,11-HEXA-HIDRO-7H-5,9:7,11- DIMETANOBENZO[9]ANULEN-7-IL)ACETAMIDA.
[0211] A partir de 2,3-dimetoxi-7,11-dimetileno-6,7,8,9- tetra-hidro-5H-5,9-propanobenzo[7]anuleno (498 mg, 1,84 mmol), e seguindo o procedimento descrito no exemplo de referência 10, foi obtida 2-cloro-N-(2,3-
dimetoxi-9-metil-5,6,8,9,10,11-hexa-hidro-7H-5,9:7,11- dimetanobenzo[9]anulen-7-il)acetamida (501 mg, rendimento de 75%).
[0212] mp 204 a 205 oC. IR (disco de NaCl): 3.306, 2.941,
2.907, 2.861, 2.838, 1.666, 1.605, 1.516, 1.467, 1.452, 1.415, 1.381, 1.361,
1.345, 1.293, 1.252, 1.231, 1.191, 1.168, 1.092, 1.021, 948, 861, 802 cm -1. HRMS-ESI+ m/z [M+H]+ calculada para [C20H26ClNO3+H]+: 364,1674, encontrado: 364,1674. EXEMPLO DE REFERÊNCIA 13: 2-CLORO-N-(1- FLUORO-9-HIDROXI-5,6,8,9,10,11-HEXA-HIDRO-7H-5,9:7,11- DIMETANOBENZO[9]ANULEN-7-IL)ACETAMIDA.
[0213] Uma solução de 1-fluoro-7-metileno-6,7,8,9-tetra- hidro-5H-5,9-propanobenzo[7]anulen-11-ona (2,06 g, 8,94 mmol), cloroacetonitrila (0,6 ml, 9,83 mmol) em DCM (21 ml) foi arrefecida para 0 oC e H2SO4 concentrado (0,75 ml) foi adicionado gota a gota (T <10 °C). A mistura foi deixada atingir a temperatura ambiente e foi agitada durante a noite. A suspensão foi adicionada a gelo (20 g) e após 10 minutos de agitação, a suspensão foi extraída com DCM (3 x 15 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaOH 10 N (1 x 25 ml) e secas com Na 2SO4 anh, filtradas e concentradas sob vácuo. A cromatografia em coluna (SiO2, misturas de Hexano/Acetato de Etila) resultou em 2-cloro-N-(1-fluoro-9-hidroxi-5,6,8,9,10,11- hexa-hidro-7H-5,9:7,11-dimetanobenzo[9]anulen-7-il)acetamida como um sólido branco (921 mg, rendimento de 32%).
[0214] mp 150 oC.IR (ATR): 3.406, 3.272, 3.075, 2.926,
2.905, 2.850, 1.661, 1.561, 1.466, 1.443, 1.409, 1.362, 1.341, 1.311, 1.298,
1.243, 1.218, 1.158, 1.105, 1.037, 991, 974, 891, 884, 791, 734, 679, 625 cm-1. HRMS-ESI+ m/z [M+H]+ calculada para [C17H19ClFNO2+H]+: 324,1161, encontrado: 324,1162. EXEMPLO DE REFERÊNCIA 14: 2-CLORO-N-(1- FLUORO-9-METIL-5,6,8,9,10,11-HEXA-HIDRO-7H-5,9:7,11- DIMETANOBENZO[9]ANULEN-7-IL)ACETAMIDA.
[0215] A partir de 1-fluoro-7,11-dimetileno-6,7,8,9-tetra- hidro-5H-5,9-propanobenzo[7]anuleno (2,36 g, 10,36 mmol), e seguindo o procedimento descrito no exemplo de referência 10, foi obtida 2-cloro-N-(1- fluoro-9-metil-5,6,8,9,10,11-hexa-hidro-7H-5,9:7,11-dimetanobenzo[9]anulen-7- il)acetamida (2,28 g, rendimento de 68%). A amostra analítica foi obtida por cristalização de DCM.
[0216] mp 154 a 155 oC. IR (disco de NaCl): 3.402, 3.308,
3.073, 2.947, 2.911, 2.863, 2.840, 1.660, 1.613, 1.583, 1.529, 1.463, 1.363,
1.348, 1.312, 1.242, 1.186, 1.155, 979, 798, 748 cm-1. HRMS-ESI+ m/z [M+H]+ calculada para [C18H21ClFNO+H]+: 322,1368, encontrado: 322,1374. EXEMPLO DE REFERÊNCIA 15: 2-CLORO-N-(1,9- DIFLUORO-5,6,8,9,10,11-HEXA-HIDRO-7H-5,9:7,11- DIMETANOBENZO[9]ANULEN-7-IL)ACETAMIDA.
[0217] Uma solução de 2-cloro-N-(1-fluoro-9-hidroxi- 5,6,8,9,10,11-hexa-hidro-7H-5,9:7,11-dimetanobenzo[9]anulen-7-il)acetamida (611 mg, 1,89 mmol) em DCM (10 ml) foi resfriada a -30 oC com gelo seco em um banho de acetona. Em seguida, DAST (2,8 ml, 1 M em DCM, 2,8 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada com o gelo seco em um banho de acetona durante a noite. À solução resultante foi adicionada água (10 ml) e o pH ajustado para aproximadamente 12 com NaOH 1 N. As duas camadas foram separadas, a fase aquosa foi extraída posteriormente com DCM (2 x 8 ml), e as fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anh., filtradas e concentradas sob vácuo. A cristalização a partir de DCM/Pentano, proporcionou 2-cloro-N-(1,9-difluoro-5,6,8,9,10,11-hexa-hidro-7H-5,9:7,11- dimetanobenzo[9]anulen-7-il)acetamida (420 mg, rendimento de 68%).
[0218] mp 180 oC.IR (ATR): 3.276, 3.075, 2.964, 2.940,
2.901, 2.858, 1.671, 1.650, 1.552, 1.463, 1.442, 1.360, 1.317, 1.282, 1.242,
1.175, 1.143, 1.104, 1.066, 1.018, 1.004, 979, 929, 901, 887, 865, 799, 746, 737, 696, 662 cm-1. HRMS-ESI+ m/z [M+H]+ calculada para [C17H18ClF2NO+H]+: 326,1118, encontrado: 326,1116.
EXEMPLO DE REFERÊNCIA 16: CLORIDRATO DE 2- FLUORO-9-METIL-5,6,8,9,10,11-HEXA-HIDRO-7H-5,9:7,11- DIMETANOBENZO[9]ANULEN-7-AMINA.
[0219] Tioureia (25 mg, 0,32 mmol) e ácido acético glacial (200 µl) foram adicionados a uma solução de 2-cloro-N-(2-fluoro-9-metil- 5,6,8,9,10,11-hexa-hidro-7H -5,9:7,11-dimetanobenzo[9]anulen-7-il)acetamida (87 mg, 0,27 mmol) em etanol absoluto (5 ml) e a mistura foi aquecida em refluxo durante a noite. A suspensão resultante foi então temperada até à temperatura ambiente, foi adicionada água (5 ml) e o pH ajustado para 12 com solução de NaOH 5N. Foi adicionado EtOAc (5 ml), as fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com mais EtOAc (2 x 5 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anh., filtradas e concentradas sob vácuo para resultar em um óleo castanho claro. Seu cloridrato foi obtido pela adição de um excesso de Et2O/HCl a uma solução da amina em acetato de etila, seguido por filtração do precipitado bege resultante que proporciona cloridrato de 2- fluoro-9-metil-5,6,8,9,10,11-hexa-hidro-7H-5,9:7,11dimetanobenzo[9]anulen-7- amina (18 mg, rendimento de 24%).
[0220] mp > 300 oC (dec.). IR (disco de KBr): 3.200 a
2.500 (2.983, 2.945, 2.917, 2.867), 2.059, 1.612, 1.595, 1.501, 1.456, 1.444,
1.431, 1.379, 1.364, 1.302, 1.283, 1.256, 1.246, 1.186, 1.157, 1.143, 1.132,
1.030, 1.004, 962, 863, 814 cm-1. Anal. Calculada para C16H20FN· 2,6 HCl: C 56,50, H 6,70, N 4,12. Encontrado: C 56,18, H 6,40, N 4,01. EXEMPLO DE REFERÊNCIA 17: CLORIDRATO DE 2- METOXI-9-METIL-5,6,8,9,10,11-HEXA-HIDRO-7H-5,9:7,11- DIMETANOBENZO[9]ANULEN-7-AMINA.
[0221] A partir de 2-cloro-N-(2-metoxi-9-metil- 5,6,8,9,10,11-hexa-hidro-7H-5,9:7,11-dimetanobenzo[9]anulen-7-il)acetamida (1,10 g, 3,95 mmol), e seguindo o procedimento descrito no exemplo de referência 16, foi obtido cloridrato de 2-metoxi-9-metil-5,6,8,9,10,11-hexa-hidro-
7H-5,9: 7,11-dimetanobenzo[9]anulen-7-amina. A amostra analítica foi obtida por cristalização de DCM/Pentano (779 mg, rendimento de 81%).
[0222] mp > 250 oC (dec.). IR (disco de KBr): 3.200 a
2.500 (2.985, 2.942, 2.908), 2.056, 1.735, 1.609, 1.582, 1.499, 1.449, 1.379,
1.364, 1.334, 1.305, 1.268, 1.252, 1.205, 1.170, 1.132, 1.103, 1.040, 1.001, 954, 869, 849, 815, 756, 692 cm-1. HRMS-ESI+ m/z [M+H]+ calculada para [C17H23NO+H]+: 258,1852, encontrado: 258,1862. EXEMPLO DE REFERÊNCIA 18: CLORIDRATO DE 2,3- DIMETOXI-9-METIL-5,6,8,9,10,11-HEXA-HIDRO-7H-5,9:7,11- DIMETANOBENZO[9]ANULEN-7-AMINA.
[0223] A partir de 2-cloro-N-(2,3-dimetoxi-9-metil- 5,6,8,9,10,11-hexa-hidro-7H -5,9:7,11-dimetanobenzo[9]anulen-7-il)acetamida (436 mg, 1,2 mmol), e seguindo o procedimento descrito no exemplo de referência 16, foi obtido cloridrato de 2,3-dimetoxi-9-metil-5,6,8,9,10,11-hexa- hidro-7H-5,9:7,11-dimetanobenzo[9]anulen-7-amina (285 mg, rendimento de 73%).
[0224] mp > 200 oC (dec.). IR (disco KBr): 3.200 a 2.500 (2.993, 2.918, 2.831), 2.047, 1.701, 1.606, 1.517, 1.451, 1.416, 1.386, 1.365,
1.327, 1.310, 1.291, 1.252, 1.237, 1.192, 1.174, 1.131, 1.098, 1.031, 973, 950, 863, 798, 586, 543 cm-1. HRMS-ESI+ m/z [M+H]+ calculada para [C18H25NO2+H]+: 288,1958, encontrado: 288,1954. EXEMPLO DE REFERÊNCIA 19: CLORIDRATO DE 1- FLUORO-9-METIL-5,6,8,9,10,11-HEXA-HIDRO-7H-5,9:7,11- DIMETANOBENZO[9]ANULEN-7-AMINA.
[0225] A partir de 2-cloro-N-(1-fluoro-9-metil- 5,6,8,9,10,11-hexa-hidro-7H-5,9:7,11-dimetanobenzo[9]anulen-7-il)acetamida (1 g, 3,11 mmol), e seguindo o procedimento descrito no exemplo de referência 16, foi obtido cloridrato de 1-fluoro-9-metil-5,6,8,9,10,11-hexa-hidro-7H-5,9:7,11- dimetanobenzo[9]anulen-7-amina. A amostra analítica foi obtida por cristalização de Metanol (521 mg, rendimento de 59%).
[0226] mp > 200 oC (dec.). IR (disco de KBr): 3.200 a
2.500 (2.945, 2.717), 2.060, 1.677, 1.608, 1.584, 1.511, 1.464, 1.390, 1.380,
1.366, 1.317, 1.303, 1.248, 1.214, 1.199, 1.165, 1.132, 1.071, 1.052, 1.032,
1.000, 977, 946, 885, 877, 854, 798, 747, 623 cm-1. HRMS-ESI+ m/z [M+H]+ calculada para [C16H20FN+H]+: 246,1653, encontrado: 246,1649. EXEMPLO DE REFERÊNCIA 20: 2-CLORO-N-(9-METIL- 2-NITRO-5,6,8,9,10,11-HEXA-HIDRO-7H-5,9:7,11- DIMETANOBENZO[9]ANULEN-7-IL)ACETAMIDA.
[0227] A uma solução fria (0 oC) de 2-cloro-N-(9-metil- 5,6,8,9,10,11-hexa-hidro-7H-5,9:7,11-dimetanobenzo[9]anulen-7-il)acetamida conhecida (Bioorg Med Chem. 2012, 20, 942) (3 g, 9,87 mmol) em anidrido acético (10,5 ml) foram cuidadosamente adicionados ácido acético glacial (1,6 ml) e ácido nítrico fumegante (1,85 ml). A mistura foi deixada atingir a temperatura ambiente e deixada em agitação durante a noite. A solução amarela obtida foi então vertida em água gelada (20 ml) e extraída com DCM (3 x 40 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com NaOH aquoso 2 N (1 x 40 ml), água (1 x 40 ml) e salmoura (1 x 40 ml). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 anh, filtrada e concentrada sob vácuo para resultar em um resíduo amarelo. A purificação por cromatografia em coluna (SiO2, misturas de Hexano/Acetato de Etila) resultou em 2-cloro-N-(9-metil-2-nitro-5,6,8,9,10,11- hexa-hidro-7H-5,9:7,11-dimetanobenzo[9]anulen-7-il)acetamida (2,92 g, rendimento de 85%) como um sólido branco.
[0228] mp 174 oC. IR (disco de KBr): 3.403, 3.288, 3.077,
2.946, 2.922, 2.847, 1.667, 1.607, 1.588, 1.520, 1.456, 1.409, 1.348, 1.229,
1.166, 1.136, 1.082, 1.051, 1.009, 972, 945, 896, 865, 841, 797, 740, 764, 704, 666 cm-1. HRMS-ESI+ m/z [M+H]+ calculada para [C18H21ClN2O3+H]+: 349,1313, encontrado: 349,1313. EXEMPLO DE REFERÊNCIA 21: CLORIDRATO DE 9- METIL-2-NITRO-5,6,8,9,10,11-HEXA-HIDRO-7H-5,9:7,11- DIMETANOBENZO[9]ANULEN-7-AMINA.
[0229] A partir de 2-cloro-N-(9-metil-2-nitro-5,6,8,9,10,11- hexa-hidro-7H-5,9:7,11-dimetanobenzo[9]anulen-7-il)acetamida (677 mg, 1,94 mmol) e seguindo o procedimento descrito no exemplo de referência 16, foi obtido cloridrato de 9-metil-2-nitro-5,6,8,9,10,11-hexa-hidro-7H-5,9: 7,11- dimetanobenzo[9]anulen-7-amina (443 mg, rendimento de 74%).
[0230] mp > 225 oC (dec.). IR (disco de KBr): 3.200 a
2.500 (2.928, 2.641, 2.603, 2.535), 2.066, 1.648, 1.612, 1.591, 1.522, 1.487,
1.458, 1.352, 1.304, 1.286, 1.256, 1.221, 1.181, 1.134, 1.088, 1.031, 955, 946, 895, 884, 865, 836, 799, 766 cm-1. HRMS-ESI+ m/z [M+H]+ calculada para [C16H20N2O2+H]+: 273,1598, encontrado: 273,1604. EXEMPLO DE REFERÊNCIA 22: CLORIDRATO DE 1,9- DIFLUORO-5,6,8,9,10,11-HEXA-HIDRO-7H-5,9:7,11- DIMETANOBENZO[9]ANULEN-7-AMINA.
[0231] A partir de 2-cloro-N-(1,9-difluoro-5,6,8,9,10,11- hexa-hidro-7H-5,9:7,11-dimetanobenzo[9]anulen-7-il)acetamida (382 mg, 1,17 mmol), e seguindo o procedimento descrito no exemplo de referência 16, foi obtido cloridrato de 1,9-difluoro-5,6,8,9,10,11-hexa-hidro-7H -5,9:7,11- dimetanobenzo[9]de anulen-7-amina (218 mg, rendimento de 65%). A amostra analítica foi obtida por cristalização de metanol.
[0232] mp > 200 oC (dec.). IR (ATR): 2.980 a 2.831 (2.950,
2.911, 2.867), 2.703, 2.676, 2.559, 2.063, 1.611, 1.588, 1.509, 1.465, 1.445,
1.363, 1.321, 1.246, 1.194, 1.105, 1.095, 1.008, 1.002, 988, 967, 903, 888, 860, 801, 743, 673 cm-1. HRMS-ESI+ m/z [M+H]+ calculada para [C15H17F2N+H]+: 250,1402, encontrado: 250,1401. EXEMPLO DE REFERÊNCIA 23: DICLORIDRATO DE 9- METIL-5,6,8,9,10,11-HEXA-HIDRO-7H-5,9:7,11- DIMETANOBENZO[9]ANULENO-2,7-DIAMINA.
[0233] A uma solução de amina 9-metil-2-nitro- 5,6,8,9,10,11-hexa-hidro-7H-5,9:7,11-dimetanobenzo[9]anulen-7-amina (201 mg, 0,738 mmol) em metanol (25 ml), Pd em carvão (68,6 mg, cat. Pd a 10%) foi adicionado e a suspensão resultante foi hidrogenada a 1 atm de H 2 à temperatura ambiente durante 48 horas. A suspensão preta foi filtrada e o solvente foi removido por concentração sob vácuo, para resultar em 9-metil-5,6,8,9,10,11- hexa-hidro-7H-5,9:7,11-dimetanobenzo[9]anuleno-2,7-diamina como um sólido marrom (130 mg, rendimento de 89%). Seu dicloridrato foi obtido por adição de um excesso de Et2O/HCl a uma solução da diamina em metanol seguido por filtração do precipitado marrom resultante.
[0234] mp 294 a 295 oC. IR (disco de KBr): 3.200 a 2.500 (3.024, 2.912, 2.847, 2.588), 1.994, 1.598, 1.502, 1.454, 1.381, 1.365, 1.303,
1.261, 1.173, 1.131, 1.021, 957, 877, 827, 576, 473 cm-1. Anal. Calculada para C16H22N2∙3,4 HCl: C 52,46, H 6,99, N 7,65. Encontrado C 52,64, H 7,18, N 7,43. EXEMPLO DE REFERÊNCIA 24: 2-CLORO-N-(2- HIDROXI-9-METIL-5,6,8,9,10,11-HEXA-HIDRO-7H-5,9:7,11- DIMETANOBENZO[9]ANULEN-7-IL)ACETAMIDA.
[0235] A uma solução de N-(2-amino-9-metil- 5,6,8,9,10,11-hexa-hidro-7H-5,9:7,11-dimetanobenzo[9]anulen-7-il)-2-cloro- acetamida (999 mg, 3,10 mmol) em H 2O (5 ml) e HCl conc. (5 ml), a 0 oC, foi adicionada gota a gota uma solução de nitrito de sódio (427 mg, 6,21 mmol) em H2O (2 ml). À solução resultante foi adicionado CuCl (652 mg, 6,56 mmol) em HCl conc. (3 ml) e ao longo de 10 minutos foi observada evolução de gás. A solução resultante foi aquecida a 60 oC durante 90 minutos, em seguida, foi resfriada até temperatura ambiente, diluída em H 2O (60 ml) e extraída com DCM (4 x 90 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com NaHCO 3 saturado e salmoura, foram secos sobre Na 2SO4 anh, filtrados e concentrados sob vácuo para gerar um sólido verde-escuro. A purificação por cromatografia em coluna (SiO2, mistura de Hexano/Acetato de Etila) gerou 2-cloro-N-(2-hidroxi- 9-metil-5,6,8,9,10,11-hexa-hidro-7H-5,9:7,11-dimetanobenzo[9]anulen-7- il)acetamida (78 mg, rendimento de 9%) como um sólido branco.
[0236] mp 98 a 100 oC. IR (disco de NaCl): 3.300 a 2.700 (3.266, 3.186, 3.118, 2.966, 2.942, 2.916, 2.861), 2.175, 1.590, 1.568, 1.504,
1.451, 1.426, 1.376, 1.356, 1.309, 1.267, 1.161, 1.130, 1.081, 1.058, 827, 804 cm-1. HRMS-ESI- m/z [M-H]- calculada para [C18H22ClNO2-H]-: 318,1266, encontrado: 318,1272. EXEMPLO DE REFERÊNCIA 25: CLORIDRATO DE 2- HIDROXI-9-METIL-5,6,8,9,10,11-HEXA-HIDRO-7H-5,9:7,11- DIMETANOBENZO[9]ANULEN-7-AMINA.
[0237] A partir de 2-cloro-N-(2-hidroxi-9-metil- 5,6,8,9,10,11-hexa-hidro-7H-5,9:7,11-dimetanobenzo[9]anulen-7-il)acetamida (72 mg, 0,23 mmol), e seguindo o procedimento descrito no exemplo de referência 16, foi obtido cloridrato de 2-hidroxi-9-metil-5,6,8,9,10,11-hexa-hidro- 7H-5,9:7,11-dimetanobenzo[9]anulen-7-amina (42 mg, rendimento de 67%). A amostra analítica foi obtida por cristalização de Metanol/Éter dietílico. oC.
[0238] mp 183 a 185 Anal. Calculada para C16H21NO∙1,7HCl∙1H2O: C 59,43, H 7,70, N 4,33. Encontrado C 59,63, H 7,44, N 4,77. EXEMPLO DE REFERÊNCIA 26: N-(9-METIL-2-NITRO- 5,6,8,9,10,11-HEXA-HIDRO-7H-5,9:7,11-DIMETANOBENZO[9]ANULEN-7- IL)ACETAMIDA.
[0239] A uma solução fria (0 oC) de (Tetrahedron Lett. 1987, 28, 1.585 a 1.588) N-(9-metil-5,6,8,9,10,11-hexa-hidro-7H-5,9:7,11- dimetanobenzo[9]anulen-7-il)acetamida (2,68 g, 9,93 mmol) conhecida em anidrido acético (10,6 ml) foram cuidadosamente adicionados ácido acético glacial (1,6 ml) e ácido nítrico fumegante (1,86 ml). A mistura foi deixada atingir a temperatura ambiente e deixada em agitação durante a noite. A solução amarela obtida foi então vertida em água gelada (20 ml) e extraída com DCM (3 x 40 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com NaOH aquoso 2 N (1 x 40 ml), água (1 x 40 ml) e salmoura (1 x 40 ml). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 anh, filtrada e concentrada sob vácuo para resultar em um resíduo amarelo. A purificação por cromatografia em coluna (SiO 2, misturas de Hexano/Acetato de Etila) resultou em N-(9-metil-2-nitro-5,6,8,9,10,11-hexa-
hidro-7H-5,9:7,11-dimetanobenzo[9]anulen-7-il)acetamida (1,88 g, rendimento de 60%) como um sólido branco.
[0240] mp 174 a 176 oC. IR (disco de NaCl): 3.398, 3.301,
3.201, 3.063, 2.943, 2.917, 2.863, 1.653, 1.588, 1.523, 1.455, 1.346, 1.322,
1.304, 1.268, 1.245, 1.217, 1.166, 1.141, 1.124, 1.081, 1.037, 1.010, 945, 893, 865, 838, 798, 763, 740, 701 cm-1. HRMS-ESI+ m/z [M+H]+ calculada para [C18H22N2O3+H]+: 315,1703, encontrado: 315,1714. EXEMPLO DE REFERÊNCIA 27: N-(2-AMINO-9-METIL- 5,6,8,9,10,11-HEXA-HIDRO-7H-5,9:7,11-DIMETANOBENZO[9]ANULEN-7- IL)ACETAMIDA.
[0241] A partir de N-(9-metil-2-nitro-5,6,8,9,10,11-hexa- hidro-7H-5,9:7,11-dimetanobenzo[9]an-nulen-7-il)acetamida (2,64 g, 8,41 mmol), PtO2 (258 mg) em EtOH absoluto e seguindo o procedimento descrito no exemplo de referência 23, foi obtida N-(2-amino-9-metil-5,6,8,9,10,11-hexa- hidro-7H -5,9:7,11-dimetanobenzo[9]anulen-7-il)acetamida (1,9 g, rendimento de 80%) após purificação por cromatografia em coluna (SiO2, misturas de Hexano/Acetato de Etila).
[0242] mp 112 a 113 oC. IR (disco de NaCl): 3.432, 3.324,
3.224, 3.056, 3.004, 2.938, 2.903, 2.856, 2.835, 1.651, 1.618, 1.546, 1.507,
1.447, 1.362, 1.344, 1.300, 1.262, 1.194, 1.164, 1.136, 1.065, 862, 735, 701 cm -
1. HRMS-ESI+ m/z [M+H]+ calculada para [C18H24N2O+H]+: 285,1961, encontrado: 285,1972. EXEMPLO DE REFERÊNCIA 28: N-(2-CLORO-9-METIL- 5,6,8,9,10,11-HEXA-HIDRO-7H-5,9:7,11-DIMETANOBENZO[9]ANULEN-7- IL)ACETAMIDA.
[0243] A partir de cloridrato de N-(2-amino-9-metil- 5,6,8,9,10,11-hexa-hidro-7-5,9:7,11-dimetanobenzo[9]anulen-7-il)acetamida (1,04 g, 3,25 mmol) em H2O (6 ml) e HCl conc. (6 ml), nitrito de sódio (448 mg, 6,5 mmol) em H2O (2 ml), CuCl (691 mg, 6,99 mmol) dissolvido em HCl conc. (3 ml), e seguindo o procedimento descrito no exemplo de referência 24, foi obtida
N-(2-cloro-9-metil-5,6,8,9,10,11-hexa-hidro-7H-5,9:7,11- dimetanobenzo[9]anulen-7-il)acetamida (210 mg, rendimento de 21%).
[0244] mp 190 a 191 oC. IR (disco de NaCl): 3.301, 3.196,
3.071, 2.921, 2.855, 1.651, 1.594, 1.549, 1.487, 1.454, 1.414, 1.364, 1.343,
1.308, 1.281, 1.263, 1.211, 1.139, 1.109, 1.012, 950, 875, 820 cm-1. HRMS-ESI+ m/z [M+H]+ calculada para [C18H22ClNO+H]+: 304,1463, encontrado: 304,1460. EXEMPLO DE REFERÊNCIA 29: CLORIDRATO DE 2- CLORO-9-METIL-5,6,8,9,10,11-HEXA-HIDRO-7H-5,9:7,11- DIMETANOBENZO[9]ANULEN-7-AMINA.
[0245] Uma mistura de N-(2-cloro-9-metil-5,6,8,9,10,11- hexa-hidro-7H-5,9:7,11-dimetanobenzo[9]anulen-7-il)acetamida (190 mg, 0,63 mmol), HCl conc. (4 ml), H2O (8 ml) e isopropanol (6 ml) foi agitada sob refluxo durante 4 dias. A solução foi resfriada e o isopropanol foi concentrado sob vácuo. A fase aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 8 ml) e em seguida foi basificada com uma solução de 5 N NaOH. A solução aquosa básica foi extraída com mais EtOAc (3 x 10 ml), seca sobre Na2SO4 anh., filtrada e concentrada sob vácuo para resultar em um óleo amarelo. A purificação por cromatografia em coluna (SiO2, misturas de Hexano/Acetato de Etila) resultou em 2-cloro-9-metil- 5,6,8,9,10,11-hexa-hidro-7H-5,9:7,11-dimetanobenzo[9]anulen-7-amina. Seu cloridrato foi obtido por adição de um excesso de Et 2O/HCl a uma solução da amina em EtOAc (10 mg, rendimento de 5,5%).
[0246] mp > 250 oC. IR (disco de KBr): 3.200 a 2.500 (2.990, 2.950, 2.916, 2.861), 2.058, 1.597, 1.570, 1.509, 1.488, 1.454, 1.416,
1.380, 1.365, 1.302, 1.217, 1.155, 1.133, 1.093, 1.032, 1.000, 948, 875, 820, 771, 673 cm-1. Anal. Calculada para C16H20ClN∙1,35 HCl: C 61,79, H 6,95, N 4,50. Encontrado C 61,70, H 6,78, N 4,93. EXEMPLO DE REFERÊNCIA 30: METANOSSULFONATO DE 5,8,9,10-TETRA-HIDRO-5,8:7,10-DIMETANOBENZO[8]ANULEN-7(6H)-IL.
[0247] A uma solução de 5,8,9,10-tetra-hidro-5,8:7,10- dimetanobenzo[8]anulen-7(6H)-ol (1,19 g, 5,97 mmol) em piridina (9 ml),
(preparado conforme relatado em Liebigs Ann Chem. 1973; 1.839 a 1.850), cloreto de mesila (2,32 ml, 29,28 mmol) foi adicionado lentamente com agitação à temperatura ambiente. A mistura foi então aquecida a 120 ˚C durante 5 h. Após o resfriamento, gelo picado (100 g) foi adicionado e a mistura foi extraída com DCM (5 x 40 ml). A fase orgânica combinada foi lavada com 2 N HCl (2 x 40 ml), H2O (2 x 40 ml), NaHCO3 aquoso saturado (2 x 40 ml), e seca sobre Na 2SO4 anh. Após filtração e remoção do solvente sob pressão reduzida, metanossulfonato de 5,8,9,10-tetra-hidro-5,8:7,10-dimetanobenzo[8]anulen- 7(6H)-ila (1,32 g, rendimento de 80%) foi isolado como um óleo escuro que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.
[0248] IR (disco de NaCl): 3.060, 3.010, 2.934, 2.857,
1.488, 1.451, 1.341, 1.232, 1.175, 1.145, 1.102, 1.046, 1.012, 992, 966, 923, 853, 800, 753 cm-1. HRMS-ESI+ m/z [M+H]+ calculada para [C15H18O3S+NH4]+: 296,1315, encontrado: 296,1318. EXEMPLO DE REFERÊNCIA 31: 7-IODO-5,6,7,8,9,10- HEXA-HIDRO-5,8:7,10-DIMETANOBENZO[8]ANULENO.
[0249] Uma mistura de H3PO4 (99%, 135 g), metanossulfonato de 5,8,9,10-tetra-hidro-5,8:7,10-dimetanobenzo[8]anulen- 7(6H)-ila (1,32 g, 4,75 mmol) e NaI (63 g, 420 mmol) foi agitada a 150 ˚C durante 6 horas. Após resfriamento, H2O (150 ml) foi adicionado lentamente à mistura. A solução roxa resultante foi extraída com DCM (4 x 80 ml) e a fase orgânica combinada foi lavada com tiossulfato de sódio aquoso a 10% (1 x 100 ml), seca sobre Na2SO4 anh. e o solvente foi removido sob vácuo para obter 7-iodo- 5,6,7,8,9,10-hexa-hidro-5,8:7,10-dimetanobenzo[8]anuleno como um sólido branco (1,39 g, 95%).
[0250] mp 132 a 133 oC. IR (disco de NaCl) 3.052, 3.013,
2.950, 2.892, 2.852, 1.490, 1.447, 1.304, 1.278, 1.232, 1.215, 1.095, 1.046,
1.032, 967, 830, 778, 755 cm-1. GC-MS (EI): 310 [(M)·+, 2], 183 [(M-I)+, 100], 141 (73), 129 (23), 128 (15).
EXEMPLO DE REFERÊNCIA 32: ÁCIDO 5,8,9,10-TETRA- HIDRO-5,8:7,10-DIMETANOBENZO[8]ANULENO-7(6H)-CARBOXÍLICO.
[0251] A uma solução de 7-iodo-5,8,9,10-tetra-hidro- 5,8:7,10-dimetanobenzo[8]anuleno (2,03 g, 6,5 mmol) em tolueno seco e desgaseificado (20 ml) foi adicionado metil cloreto de oxalila (2,39 g, 19,5 mmol) e bis(tributilestanho) (4,5 g, 7,8 mmol). A mistura foi irradiada em um reator de quartzo sob atmosfera de argônio com uma lâmpada de 125 W de Hg por 20 horas. Em seguida, DCM (15 ml), metanol (0,6 ml) e trietilamina (1,2 ml) foram sucessivamente adicionados à mistura de reação a 0 oC e foi concentrada sob vácuo para resultar em um óleo escuro (3,99 g). Uma solução deste óleo em uma solução de metanol a 40% de KOH (50 ml) foi aquecida ao refluxo durante 2 horas. Água (50 ml) foi adicionada e a reação foi submetida a refluxo durante 3 horas. A mistura reacional foi deixada resfriar até a temperatura ambiente e o metanol foi removido sob vácuo. Água (40 ml) foi adicionada ao resíduo e a camada aquosa foi lavada com DCM (4 x 50 ml). Depois disso, a fase aquosa foi acidificada com HCl conc. até pH = 1 e extraída com DCM (4 x 50 ml). Os extratos orgânicos foram secos sobre Na2SO4 anh., filtrados e concentrados sob pressão reduzida para resultar em ácido 5,8,9,10-tetra-hidro-5,8:7,10- dimetanobenzo[8]anuleno-7(6H)-carboxílico como um sólido marrom (555 mg, rendimento global de 37%). Uma amostra analítica do ácido foi obtida por cristalização de DCM/Pentano.
[0252] mp 188 a 189 oC. IV (disco de NaCl): 3.300 a 2.800 (3.065, 3.011, 2.946, 2.858), 1.690, 1.488, 1.450, 1.410, 1.318, 1.290, 1.231,
1.218, 1.092, 1.052, 1.038, 941 cm-1. HRMS-ESI- m/z [M-H]- calculada para [C15H16O2-H]-: 227,1078, encontrado: 227,1078. EXEMPLO DE REFERÊNCIA 33: CLORIDRATO DE 5,8,9,10-TETRA-HIDRO-5,8:7,10-DIMETANOBENZO[8]ANULEN-7(6H)- AMINA.
[0253] A uma solução de ácido 5,8,9,10-tetra-hidro- 5,8:7,10-dimetanobenzo[8]anuleno-7(6H)-carboxílico (90 mg, 0,39 mmol) em tolueno (1,2 ml), Et3N (73 µl, 0,53 mmol) e difenilfosforil azida (159 mg, 0,58 mmol) foram adicionados e aquecidos a refluxo durante 3 horas. A mistura foi resfriada e lavada com 1 N HCl (10 x 2 ml). Em seguida, à camada orgânica foi adicionado 6 N HCl (1,6 ml) e a suspensão foi aquecida a refluxo durante 24 horas. A mistura de reação foi então resfriada à temperatura ambiente e as duas fases foram separadas. A fase aquosa foi extraída com acetato de etila (3 x 3 ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com 5 N NaOH (3 x 10 ml), secas sobre Na2SO4 anh., filtradas e concentradas sob vácuo para resultar em 5,8,9,10-tetra-hidro-5,8:7,10-dimetanobenzo[8]anulen-7(6H)-amina. O seu cloridrato foi obtido adicionando um excesso de HCl em metanol a uma solução da amina em metanol. O metanol foi removido sob pressão reduzida para resultar em cloridrato de 5,8,9,10-tetra-hidro-5,8:7,10-dimetanobenzo[8]anulen-7(6H)- amina como um sólido marrom (35 mg, rendimento de 45%). Uma amostra analítica foi obtida por cristalização de Metanol/Éter dietílico.
[0254] mp > 250 oC (dec). IR (disco de KBr): 3.100 a 2.500 (2.943, 2.881), 2.043, 1.622, 1.598, 1.501, 1.448, 1.336, 1.246, 1.089, 1.057,
1.028, 952, 769, 749, 614 cm-1. HRMS-ESI+ m/z [M+H]+ calculada para [C14H17N+H]+: 200,1434, encontrado: 200,1432. EXEMPLO 34: (9-METIL-5,6,8,9,10,11-HEXA-HIDRO-7H- 5,9:7,11-DIMETANOBENZO[9]ANULEN-7-IL)CARBAMATO DE P-TOLILA.
[0255] A uma solução de cloridrato de 9-metil- 5,6,8,9,10,11-hexa-hidro-7H-5,9:7,11-dimetanobenzo[9]anulen-7-amina (250 mg, 0,95 mmol) em DCM (2 ml), adicionaram-se cloroformato de p-tolila (194 mg, 1,14 mmol) e Et3N (287 mg, 2,84 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite e em seguida o solvente foi evaporado sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em EtOAc (30 ml) e água (20 ml) e as fases foram separadas. A fase aquosa foi extraída com mais EtOAc (2 x 30 ml). As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anh, filtradas e concentradas sob vácuo para obter 300 mg de uma goma amarela. A cromatografia em coluna (SiO2, misturas de Hexano/Acetato de Etila) resultou em (9-metil-5,6,8,9,10,11-
hexa-hidro-7H-5,9:7,11-dimetanobenzo[9]anulen-7-il) carbamato de p-tolila (46 mg, rendimento de 14%) como um sólido branco.
[0256] mp 114 a 115 oC. IR (disco de NaCl): 3.330, 3.018,
2.944, 2.919, 2.854, 1.744, 1.591, 1.531, 1.502, 1.452, 1.379, 1.362, 1.345,
1.255, 1.214, 1.198, 1.167, 1.137, 1.069, 1.042, 1.014, 987, 948, 900, 825, 757 cm-1. Anal. Calculada para C24H27NO2 · 0,3 C5H12 · 0,05 CH2Cl2: C 79,22, H 7,99, N 3,62. Encontrado: C 79,23, H 7,88, N 3,45. EXEMPLO 35: 1-(9-METIL-5,6,8,9,10,11-HEXA-HIDRO- 7H-5,9:7,11-DIMETANOBENZO[9]ANULEN-7-IL)-3-(4- (TRIFLUOROMETIL)FENIL)TIOUREIA.
[0257] A uma solução de cloridrato de 9-metil- 5,6,8,9,10,11-hexa-hidro-7H-5,9:7,11-dimetanobenzo[9]anulen-7-amina (250 mg, 0,95 mmol) em DCM (2 ml), foram adicionados 1-isotiocianato-4- (trifluorometil)benzeno (193 mg, 0,95 mmol) e Et3N (287 mg, 2,84 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite e em seguida o solvente foi evaporado sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em EtOAc (30 ml) e água (20 ml) e as fases foram separadas. A fase aquosa foi extraída com mais EtOAc (2 x 30 ml). As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anh, filtradas e concentradas sob vácuo para obter 369 mg de um sólido amarelo. O produto foi lavado com Et2O para obter 1-(9-metil-5,6,8,9,10,11-hexa- hidro-7H-5,9:7,11-dimetanobenzo[9]anulen-7-il)-3-(4-(trifluorometil)fenil)tioureia (188 mg, rendimento de 46%) como um sólido branco.
[0258] mp 158 a 159 oC. IR (disco de NaCl): 3.283, 2.911,
2.834, 1.615, 1.532, 1.493, 1.454, 1.422, 1.324, 120, 1.166, 1.124, 1.067, 1.015, 948, 909, 837, 759, 732, 697, 665 cm-1. Anal. Calculada para C24H25F3N2S: C 66,96, H 5,85, N 6,51. Encontrado: C 66,79, H 5,95, N 6,37. EXEMPLO 36: 1-(1-ACETILPIPERIDIN-4-IL)-3-(5-METIL- 1,5,6,7-TETRA-HIDRO-1,5:3,7-DIMETANOBENZO[E]OXONIN-3(2H)- IL)UREIA.
[0259] A uma solução de cloridrato de 5-metil-1,5,6,7- tetra-hidro-1,5:3,7-dimetanobenzo[e]oxonin-3(2H)-amina (180 mg, 0,69 mmol) em DCM (3 ml) e solução aquosa saturada de NaHCO3 (2 ml), trifosgênio (102 mg, 0,34 mmol) foi adicionado. A mistura bifásica foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos e, em seguida, as duas fases foram separadas e a fase orgânica foi lavada com salmoura (5 ml), seca sobre Na2SO4 anh., filtrada e evaporada sob vácuo para obter 1 a 2 ml de uma solução de isocianato em DCM. A esta solução foram adicionados cloridrato de 1-(4-aminopiperidin-1-il)etan-1- ona (122 mg, 0,68 mmol) e Et3N (139 mg, 1,37 mmol). A mistura foi agitada durante a noite à temperatura ambiente, diluída com mais DCM (10 ml) e lavada com solução de NaOH 2N (2 x 10 ml). A camada orgânica foi seca sobre Na 2SO4 anh, filtrada e concentrada sob vácuo para obter um resíduo amarelo (206 mg). A cromatografia em coluna (SiO2, misturas de DCM/Metanol) resultou em 1-(1- acetilpiperidin-4-il)-3-(5-metil-1,5,6,7-tetra-hidro-1,5:3,7- dimetanobenzo[e]oxonin-3(2H)-il)ureia como um sólido branco (135 mg, rendimento de 49%). A amostra analítica foi obtida por cristalização a partir de EtOAc quente (112 mg).
[0260] mp 208 a 209 oC. IR (disco de NaCl): 3.357, 3.054,
3.012, 2.969, 2.926, 2.853, 1.646, 1.611, 1.546, 1.492, 1.450, 1.358, 1.324,
1.268, 1.222, 1.156, 1.101, 1.088, 1.035, 1.212, 991, 947, 918, 900, 866, 829, 760, 733, 699 cm-1. Anal. Calculada para C23H31N3O3: C 69,49, H 7,86, N 10,57. Encontrado: C 69,47, H 7,92, N 10,38. EXEMPLO 37: 1-(1-ACETILPIPERIDIN-4-IL)-3-(1,5,6,7- TETRA-HIDRO-1,5:3,7-DIMETANO-BENZO[E]OXONIN-3(2H)-IL)UREIA.
[0261] A uma solução de cloridrato de 1,5,6,7-tetra-hidro- 1,5:3,7-dimetanobenzo[e]oxonin-3(2H)-amina (300 mg, 1,19 mmol) em DCM (7 ml) e solução aquosa saturada de NaHCO3 (7 ml), trifosgênio (130 mg, 0,44 mmol) foi adicionado. A mistura bifásica foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos e, em seguida, as duas fases foram separadas e a fase orgânica foi lavada com salmoura (10 ml), seca sobre Na 2SO4 anh., filtrada e evaporada sob vácuo para obter 1 a 2 ml de uma solução de isocianato em DCM. A esta solução foram adicionados cloridrato de 1-(4-aminopiperidin-1-il)etan-1- ona (203 mg, 1,43 mmol) e Et3N (292 mg, 2,88 mmol). A mistura foi agitada durante a noite à temperatura ambiente, diluída com mais DCM (10 ml) e lavada com solução de NaOH 2N (2 x 10 ml). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 anh, filtrada e concentrada sob vácuo para obter um resíduo amarelo (400 mg). A cromatografia em coluna (SiO2, misturas de DCM/Metanol) resultou em 1-(1- acetilpiperidin-4-il)-3-(1,5,6,7-tetra-hidro-1,5:3,7-dimetanobenzo[e]oxonina- 3(2H)-il)ureia como um sólido branco (50 mg, rendimento de 49%).
[0262] mp 200 a 202 oC. IR (disco de NaCl): 3.347, 3.065,
3.016, 2.922, 1.645, 1.624, 1.548, 1.492, 1.451, 1.436, 1.362, 1.323, 1.268,
1.230, 1.211, 1.196, 1.109, 1.073, 1.022, 980, 967 cm-1.HRMS-ESI+ m/z [M+H]+ calculada para [C22H29N3O3+H]+: 384,2282, encontrado: 384,2285. EXEMPLO 38: 1-(1-ACETILPIPERIDIN-4-IL)-3-(9-METIL- 5,6,8,9,10,11-HEXA-HIDRO-7H-5,9:7,11-DIMETANOBENZO[9]ANULEN-7- IL)UREIA.
[0263] A uma solução de cloridrato de 5-metil-1,5,6,7- tetra-hidro-1,5:3,7-dimetanobenzo[e]oxonin-3(2H)-amina (180 mg, 0,69 mmol) em DCM (3 ml) e solução aquosa saturada de NaHCO3 (2 ml), trifosgênio (102 mg, 0,34 mmol) foi adicionado. A mistura bifásica foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos e, em seguida, as duas fases foram separadas e a camada orgânica foi lavada com salmoura (5 ml), seca sobre Na 2SO4 anh., filtrada e evaporada sob vácuo para obter 1 a 2 ml de uma solução do isocianato em DCM. A esta solução foram adicionados cloridrato de 1-(4-aminopiperidin-1- il)etan-1-ona (122 mg, 0,68 mmol) e Et3N (138 mg, 1,36 mmol). A mistura foi agitada durante a noite à temperatura ambiente, diluída com mais DCM (10 ml) e lavada com solução de NaOH 2N (2 x 10 ml). Os orgânicos foram secos sobre Na2SO4 anh, filtrados e concentrados sob vácuo para obter um óleo amarelo (232 mg). A cromatografia em coluna (SiO2, misturas de DCM/Metanol) resultou em 1-(1-acetilpiperidin-4-il)-3-(9-metil-5,6,8,9,10,11-hexa-hidro-7H-5,9:7,11-
dimetanobenzo[9]anulen-7-il)ureia como um sólido branco (143 mg, rendimento de 53%). A amostra analítica foi obtida por cristalização a partir de EtOAc quente (113 mg).
[0264] mp 206 a 207 oC. IR (disco de NaCl): 3.359, 3.065,
3.016, 2.938, 2.906, 2.860, 1.644, 1.620, 1.555, 1.493, 1.452, 1.360, 1.344,
1.319, 1.267, 1.228, 1.212, 1.136, 1.090, 1.049 cm-1. Anal. Calculada para C24H33N3O2·0,21 Acetato de etila: C 71,91, H 8,45, N 10,06. Encontrado: C 71,73, H 8,43, N 10,27. EXEMPLO 39: 1-(1-ACETILPIPERIDIN-4-IL)-3-(9- HIDROXI-5,6,8,9,10,11-HEXA-HIDRO-7H-5,9:7,11- DIMETANOBENZO[9]ANULEN-7-IL)UREIA.
[0265] A uma solução de 1-(4-aminopiperidin-1-il)etan-1- ona (192 mg, 1,35 mmol) em DCM (4 ml) e solução aquosa saturada de NaHCO3 (3 ml), trifosgênio (200 mg, 0,68 mmol) foi adicionado. A mistura bifásica foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos e, em seguida, as duas fases foram separadas e a fase orgânica foi lavada com salmoura (5 ml), seca sobre Na2SO4 anh., filtrada e evaporada sob vácuo para obter 1 a 2 ml de uma solução do isocianato em DCM. A esta solução foi adicionado cloridrato de 9- amino-5,6,8,9,10,11-hexa-hidro-7H-5,9:7,11-dimetanobenzo[9]anulen-7-ol (300 mg, 1,14 mmol), seguido de Et3N (228 mg, 2,25 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite e o solvente foi evaporado sob vácuo. A cromatografia em coluna (SiO2, misturas de DCM/Metanol) resultou em 1-(1-(isopropilsulfonil)piperidin-4-il)-3-(9-metil-5,6,8,9,10,11-hexa-hidro-7H- 5,9:7,11-dimetanobenzo[9]anulen-7-il)ureia (19 mg, rendimento de 4,2%) como um sólido cinza.
[0266] mp 222 a 223 oC. IR (disco de NaCl): 3.313, 2.921,
2.852, 1.733, 1.716, 1.646, 1.621, 1.557, 1.542, 1.506, 1.490, 1.472, 1.455,
1.358, 1.336, 1.318, 1.300, 1.265, 1.231, 1.204, 1.134, 1.104, 1.053 cm-1. Anal. Calculada para C23H31N3O3·0.2 C5H12 · 0,9 H2O: C 67,33, H 8,29, N 9,81. Encontrado: C 67,25, H 8,15, N 9,72
EXEMPLO 40: 1-(1-ACETILPIPERIDIN-4-IL)-3-(9- METOXI-5,6,8,9,10,11-HEXA-HIDRO-7H-5,9:7,11- DIMETANOBENZO[9]ANULEN-7-IL)UREIA.
[0267] A uma solução de 9-metoxi-5,6,8,9,10,11-hexa- hidro-7H-5,9:7,11-dimetano-benzo[9]anulen-7-amina (300 mg, 1,23 mmol) em DCM (4,5 ml) e solução aquosa saturada de NaHCO3 (3 ml) trifosgênio (183 mg, 0,61 mmol) foi adicionado. A mistura bifásica foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos e, em seguida, as duas fases foram separadas e os orgânicos foram lavados com salmoura (5 ml), secos sobre Na 2SO4 anh., filtrados e evaporados sob vácuo para obter 1 a 2 ml de uma solução do isocianato em DCM. A esta solução foi adicionado 1-(4-aminopiperidin-1-il)etan-1-ona (210 mg, 1,47 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite e o solvente foi evaporado sob vácuo para obter uma goma branca (521 mg). A cromatografia em coluna (SiO2, misturas de DCM/Metanol) resultou em 1-(1-acetilpiperidin-4-il)-3-(9-metoxi-5,6,8,9,10,11-hexa-hidro-7H-5,9:7,11- dimetanobenzo[9]anulen-7-il)ureia (148 mg, rendimento de 30%) como um sólido branco. A amostra analítica foi obtida por cristalização a partir de EtOAc quente (119 mg).
[0268] mp 212 a 213 oC. IR (disco de NaCl): 3.358, 2.930,
2.847, 1.646, 1.617, 1.555, 1.495, 1.451, 1.356, 1.319, 1.266, 1.228, 1.094,
1.075, 972, 849, 755, 735 cm-1. Anal. Calculada para C24H33N3O3·0,15 EtOAc: C 69,56, H 8,12, N 9,89. Encontrado: C 69,63, H 8,28, N 8,86 EXEMPLO 41: 1-(1-ACETILPIPERIDIN-4-IL)-3-(9- FLUORO-5,6,8,9,10,11-HEXA-HIDRO-7H-5,9:7,11- DIMETANOBENZO[9]ANULEN-7-IL)UREIA.
[0269] A uma solução de 9-fluoro-5,6,8,9,10,11-hexa- hidro-7H-5,9:7,11-dimetanobenzo[9]anulen-7-amina (143 mg, 0,53 mmol) em DCM (4 ml) e solução aquosa saturada de NaHCO3 (2 ml) foi adicionado trifosgênio (78 mg, 0,26 mmol). A mistura bifásica foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos e, em seguida, as duas fases foram separadas e a camada orgânica foi lavada com salmoura (5 ml), seca sobre Na 2SO4 anh., filtrada e evaporada sob vácuo para obter 1 a 2 ml de uma solução do isocianato em DCM. A esta solução foi adicionada 1-(4-aminopiperidin-1-il)etan-1-ona (90 mg, 0,63 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite e o solvente foi evaporado sob vácuo para obter uma goma amarela (259 mg). A cromatografia em coluna (SiO2, misturas de DCM/Metanol) resultou em 1-(1-acetilpiperidin-4-il)-3-(9-fluoro-5,6,8,9,10,11-hexa-hidro-7H-5,9:7,11- dimetanobenzo[9]anulen-7-il)ureia (180 mg, rendimento de 85%). A amostra analítica foi obtida por cristalização de DCM quente (57 mg).
[0270] mp 228 a 229 oC. IR (disco de NaCl): 3.357, 2.927,
2.856, 1.643, 1.618, 1.553, 1.494, 1.451, 1.358, 1.340, 1.316, 1.267, 1.227,
1.207, 1.134, 1.097, 1.042, 1.004 cm-1. Anal. Calculada para C23H30FN3O2·0,15 C5H12 0,62 · H2O: C 67,59, H 7,91, N 9,96. Encontrado: C 67,61, H 7,93, N 8,94. EXEMPLO 42: 1-(1-ACETILPIPERIDIN-4-IL)-3-(9-CLORO- 5,6,8,9,10,11-HEXA-HIDRO-7H-5,9:7,11-DIMETANOBENZO[9]ANULEN-7- IL)UREIA.
[0271] A uma solução de cloridrato de 9-cloro- 5,6,8,9,10,11-hexa-hidro-7H-5,9:7,11-dimetanobenzo[9]anulen-7-amina (150 mg, 0,53 mmol) em DCM (3 ml) solução aquosa saturada de NaHCO3 (3 ml) e trifosgênio (58 mg, 0,20 mmol) foram adicionados. A mistura bifásica foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos e, em seguida, as duas fases foram separadas e a camada orgânica foi lavada com salmoura (3 ml), seca sobre Na2SO4 anh., filtrada e concentrada sob vácuo para obter 1 a 2 ml de uma solução do isocianato em DCM. A esta solução foi adicionada 1-(4- aminopiperidin-1-il)etan-1-ona (90 mg, 0,63 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite e o solvente foi evaporado sob vácuo para obter um sólido branco (204 mg). A cromatografia em coluna (SiO 2, misturas de DCM/Metanol) resultou em 1-(1-acetilpiperidin-4-il)-3-(9-cloro- 5,6,8,9,10,11-hexa-hidro-7H-5,9:7,11-dimetanobenzo[9]anulen-7-il)ureia (115 mg, rendimento de 55%) como um sólido branco.
[0272] mp 209 a 210 oC. IR (disco de NaCl): 3.358, 3.019,
2.926, 2.855, 1.644, 1.619, 1.556, 1.494, 1.452, 1.358, 1.319, 1.301, 1.268,
1.228, 1.206, 1.135, 1.090, 1.050, 991, 969, 947, 802, 761, 735 cm -1. HRMS- ESI+ m/z [M+H]+ calculada para [C23H30ClN3O2+H]+: 416,2099, encontrado: 416,2100. EXEMPLO 43: ÁCIDO 4-(((1R, 4R)-4-(3-(5-METIL-1,5,6,7- TETRA-HIDRO-1,5:3,7-DIMETANOBENZO[E]OXONIN-3(2H)- IL)UREIDO)CICLO-HEXIL)OXI)BENZOICO.
[0273] A uma solução de cloridrato de 5-metil-1,5,6,7- tetra-hidro-1,5:3,7-dimetanobenzo[e]oxonin-3(2H)-amina (200 mg, 0,76 mmol) em DCM (3,5 ml) e solução aquosa saturada de NaHCO3 (2,2 ml) foi adicionado trifosgênio (113 mg, 0,38 mmol). A mistura bifásica foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos e, em seguida, as duas fases foram separadas e a camada orgânica foi lavada com salmoura (5 ml), seca sobre Na 2SO4 anh., filtrada e evaporada sob vácuo para obter 1 a 2 ml de uma solução de isocianato em DCM. A esta solução foram adicionados cloridrato de ácido 4-(((1r, 4r)-4- aminociclo-hexil)oxi)benzoico (206 mg, 0,76 mmol) e Et3N (153 mg, 1,52 mmol). A mistura foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A suspensão resultante foi evaporada para obter um sólido branco, que foi suspenso em DCM (20 ml) e lavado com solução de HCl 2N (2 x 10 ml). A suspensão orgânica resultante foi filtrada para proporcionar um sólido branco (200 mg, rendimento de 54%).
[0274] mp: 220 a 222 oC. IR (disco de NaCl): 3.352, 2.626,
1.678, 1.601, 1.558, 1.506, 1.454, 1.373, 1.343, 1.312, 1.288, 1.247, 1.221,
1.161, 1.104, 1.029, 997, 953, 776 cm-1. HRMS-ESI+ m/z [M+H]+ calculada para [C29H34N2O5+H]+: 491,254, encontrado: 491,254. EXEMPLO 44: ÁCIDO 4-(((1R,4R)-4-(3-(9-METIL- 5,6,8,9,10,11-HEXA-HIDRO-7H-5,9:7,11-DIMETANOBENZO[9]ANULEN-7- IL)UREIDO)CICLO-HEXIL)OXI)BENZOICO.
[0275] A uma solução de cloridrato de 5-metil-1,5,6,7- tetra-hidro-1,5:3,7-dimetanobenzo[e]oxonin-3(2H)-amina (180 mg, 0,69 mmol) em DCM (3 ml) e solução aquosa saturada de NaHCO3 (2 ml) foi adicionado trifosgênio (102 mg, 0,34 mmol). A mistura bifásica foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos e, em seguida, as duas fases foram separadas e a camada orgânica foi lavada com salmoura (5 ml), seca sobre Na2SO4 anh., filtrada e evaporada sob vácuo para obter 1 a 2 ml de uma solução de isocianato em DCM. A esta solução foram adicionados cloridrato de ácido 4-(((1r, 4r)-4- aminociclo-hexil)oxi)benzoico (206 mg, 0,76 mmol) e Et3N (153 mg, 1,52 mmol). A mistura foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A suspensão resultante foi evaporada e o resíduo foi suspenso em DCM (20 ml) e lavado com solução de 2N HCl (2 x 10 ml). A suspensão orgânica resultante foi filtrada e o filtrado foi seco sobre Na2SO4 anh, filtrado e concentrado sob vácuo para resultar em uma goma branca. A cristalização de EtOAc quente forneceu ácido 4- (((1r,4r)-4-(3-(9-metil-5,6,8,9,10,11-hexa-hidro-7H-5,9:7,11- dimetanobenzo[9]anulen-7-il)ureido)ciclo-hexil)oxi)benzoico como um sólido branco (55 mg, rendimento de 16%).
[0276] mp 182 a 183 oC. IR (disco de NaCl): 3.335, 2.921,
2.855, 1.692, 1.681, 1.642, 1.632, 1.602, 1.564, 1.537, 1.504, 1.494, 1.469,
1.453, 1.419, 1.360, 1.307, 1.248, 1.163, 1.122, 1.096, 1.969 cm -1. Anal. Calculada para C30H36N2O4·1,5 H2O: C 69,88, H 7,62, N 5,43. Encontrado: C 69,53, H 7,37, N 5,10. EXEMPLO DE REFERÊNCIA 45: [1- (ISOPROPILSULFONIL)PIPERIDIN-4-ILA] CARBAMATO DE TERC-BUTILA.
[0277] A uma solução de (piperidin-4-il) carbamato de terc-butila (850 mg, 4,24 mmol) em DCM (7 ml) foi adicionado Et3N (858 mg, 8,48 mmol). A mistura foi resfriada até 0 °C com um banho de gelo e, em seguida, cloreto de propano-2-sulfonila (725 mg, 5,09 mmol) foi adicionado gota a gota. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A suspensão foi lavada com solução de 2N NaOH (2 x 5 ml) e a fase orgânica foi seca sobre Na2SO4 anh, filtrada e concentrada sob vácuo para obter [1- (isopropilsulfonil)piperidin-4-il] carbamato de terc- butila (1,15 g, rendimento de 89%). EXEMPLO DE REFERÊNCIA 46: 1- (ISOPROPILSULFONIL)PIPERIDIN-4-AMINA.
[0278] A uma solução de (1-(isopropilsulfonil)piperidin-4- il) carbamato de terc- butila (1,15 g, 3,75 mmol) em dissolvido em DCM (5 ml) e HCl 4 M em 1,4-dioxano (2 ml) foi adicionado. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 dias e os solventes foram evaporados sob vácuo. O resíduo foi então dissolvido em DCM (5 ml) e lavado com solução de NaOH 5N (5 ml). A camada orgânica foi seca sobre Na 2SO4 anh, filtrada e concentrada sob vácuo para resultar em 1-(isopropilsulfonil)piperidin-4-amina (704 mg, rendimento de 91%) como um óleo amarelo. EXEMPLO 47: 1-[1-(ISOPROPILSULFONIL)PIPERIDIN-4- IL]-3-(9-METIL-5,6,8,9,10,11-HEXA-HIDRO-7H-5,9:7,11- DIMETANOBENZO[9]ANULEN-7-IL)UREIA.
[0279] A uma solução de cloridrato de 5-metil-1,5,6,7- tetra-hidro-1,5:3,7-dimetanobenzo[e]oxonin-3(2H)-amina (300 mg, 1,13 mmol) em DCM (6 ml) e solução aquosa saturada de NaHCO3 (4 ml) foi adicionado trifosgênio (169 mg, 0,57 mmol). A mistura bifásica foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos e, em seguida, as duas fases foram separadas e a camada orgânica foi lavada com salmoura (5 ml), seca sobre Na2SO4 anh., filtrada e evaporada sob vácuo para obter 1 a 2 ml de uma solução do isocianato em DCM.
[0280] A uma solução de 1-(isopropilsulfonil)piperidin-4- amina (233 mg, 1,13 mmol) em THF anh. (5 ml) sob atmosfera de argônio a -78 °C, foi adicionada gota a gota uma solução de n-butil-lítio (2,5 M em hexanos, 0,59 ml, 1,47 mmol) durante 20 minutos. Após a adição, a mistura foi temperada a 0 °C usando um banho de gelo. Esta solução foi adicionada cuidadosamente à solução do isocianato da etapa anterior resfriada a 0 °C, sob atmosfera de argônio. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Metanol (2 ml) foi então adicionado para arrefecer bruscamente qualquer n-butil- lítio não reagido. Os solventes foram evaporados sob vácuo para resultar em uma goma laranja (506 mg). Este resíduo foi dissolvido em EtOAc (10 ml) e lavado com solução de HCl 2N (2 x 5 ml) e a camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 anh., filtrada e concentrada sob vácuo para obter uma goma branca (241 mg). A cromatografia em coluna (SiO2, misturas de DCM/Metanol) resultou em um sólido branco. A cristalização de DCM/Pentano quente forneceu 1-(1- (isopropilsulfonil)piperidin-4-il)-3-(9-metil-5,6,8,9,10,11-hexa-hidro-7H -5,9:7,11- dimetanobenzo[9 anulen-7-il)ureia puro (66 mg, rendimento de 13%) como um sólido branco.
[0281] mp 218 a 219 oC. IR (disco de NaCl): 3.364, 3.061,
3.012, 2.945, 2.919, 2.853, 1.709, 1.638, 1.553, 1.493, 1.453, 1.360, 1.319,
1.305, 1.265, 1.248, 1.232, 1.133, 1.091, 1.045, 943, 880, 841, 759, 732, 665, 592, 555 cm-1. Anal. Calculada para C25H37N3O3S: C 65,33, H 8,11, N 9,14. Encontrado: C 65,41, H 8,31, N 8,93 EXEMPLO 48: 1-(1-BENZILPIPERIDIN-4-IL)-3-(9-METIL- 5,6,8,9,10,11-HEXA-HIDRO-7H-5,9:7,11-DIMETANOBENZO[9]ANULEN-7- IL)UREIA.
[0282] A uma solução de cloridrato de 5-metil-1,5,6,7- tetra-hidro-1,5:3,7-dimetanobenzo[e]oxonin-3(2H)-amina (250 mg, 0,95 mmol) em DCM (4,5 ml) e solução aquosa saturada de NaHCO3 (3 ml) foi adicionado trifosgênio (140 mg, 0,47 mmol). A mistura bifásica foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos e, em seguida, as duas fases foram separadas e a camada orgânica foi lavada com salmoura (5 ml), seca sobre Na 2SO4 anh., filtrada e evaporada sob vácuo para obter 1 a 2 ml de uma solução do isocianato em DCM. A esta solução foi adicionada 1-(4-aminopiperidin-1-il)etan-1-ona (216 mg, 1,13 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 24 horas e o solvente foi evaporado sob vácuo para obter uma goma amarela. A cromatografia em coluna (SiO2, misturas de DCM/Metanol) resultou no composto de título como um sólido branco (159 mg, rendimento de 36%).
[0283] mp 106 a 107 oC. IR (disco de NaCl): 3.318, 3.058,
3.025, 2.945, 2.918, 2.838, 2.792, 2.761, 1.632, 1.559, 1.493, 1.453, 1.361,
1.343, 1.321, 1.302, 1.281, 1.234, 1.209, 1.136, 1.120, 1.066, 1.028, 909, 757, 733, 698 cm-1. Anal. Calculada para C29H37N3O·0,5 metanol: C 77,09, H 8,55, N 9,14. Encontrado: C 77,19, H 8,36, N 8,98. EXEMPLO DE REFERÊNCIA 49: N-(2-ACETIL-9-METIL- 5,6,8,9,10,11-HEXA-HIDRO-7H-5,9:7,11-DIMETANOBENZO[9]ANULEN-7-IL)- 2-CLOROACETAMIDA.
[0284] A uma solução de 2-cloro-N-(9-metil-5,6,8,9,10,11- hexa-hidro-7H-5,9:7,11-dimetanobenzo[9]anulen-7-il)acetamida (2,0 g, 6,58 mmol) em DCM (50 ml) foi adicionado cloreto de acetila (5,16 g, 65,8 mmol). Em seguida, a mistura foi tratada com AlCl 3 (4,38 g, 32,9 mmol) e a mistura de cor laranja resultante foi agitada durante 1 h à temperatura ambiente. A solução foi vertida sobre gelo (50 g) e solução aquosa saturada de NaHCO3 (40 ml) foi adicionada. Após agitação por 20 minutos, a mistura foi extraída com DCM (3 x 50 ml) e as fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na 2SO4 anh., filtradas e concentradas sob vácuo para obter uma goma verde (1,85 g). A cromatografia em coluna (SiO2, misturas de Hexano/Acetato de Etila) resultou em N-(2-acetil-9-metil-5,6,8,9,10,11-hexa-hidro-7H-5,9:7,11- dimetanobenzo[9]anulen-7-il)-2-cloroacetamida (1,27 g, rendimento de 56%) como um sólido amarelado. EXEMPLO DE REFERÊNCIA 50: CLORIDRATO DE 1-(7- AMINO-9-METIL-6,7,8,9,10,11-HEXA-HIDRO-5H-5,9:7,11- DIMETANOBENZO[9]ANULEN-2-IL)ETAN-1-ONA.
[0285] Uma mistura de N-(2-acetil-9-metil-5,6,8,9,10,11- hexa-hidro-7H-5,9:7,11-dimetanobenzo[9]anulen-7-il)-2-cloroacetamida (1,18 g, 3,43 mmol), tioureia (313 mg, 4,12 mmol), ácido acético (1,3 ml) e etanol (6 ml) foi agitada em refluxo durante a noite. A mistura foi temperada até a temperatura ambiente e água (40 ml) e solução de NaOH 10 N (14 ml) foram adicionadas. A mistura foi extraída com EtOAc (3 x 50 ml) e os extratos orgânicos combinados foram secos sobre Na2SO4 anh., filtrados e concentrados sob vácuo para obter um resíduo amarelo (980 mg) que foi dissolvido em EtOAc (5 ml) e um excesso de HCl/Et2O foi adicionado. A suspensão resultante foi filtrada obtendo um sólido bege. Este produto foi dissolvido em DCM (50 ml) e lavado com solução de NaOH 5N (40 ml). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 anh, filtrada e concentrada sob vácuo para obter um resíduo amarelo que foi dissolvido em EtOAc (5 ml) e um excesso de HCl/Et2O foi adicionado. A suspensão resultante foi filtrada obtendo 1-(7-amino-9-metil-6,7,8,9,10,11-hexa-hidro-5H-5,9:7,11- dimetanobenzo[9]anulen-2-il)etan-1-ona como seu cloridrato (758 mg, rendimento de 73%) como um sólido bege. EXEMPLO 51: 1-(2-ACETIL-9-METIL-5,6,8,9,10,11-HEXA- HIDRO-7H-5,9:7,11-DIMETANO-BENZO[9]ANULEN-7-IL)-3-(1- ACETILPIPERIDIN-4-IL)UREIA.
[0286] A uma solução de cloridrato de 1-(7-amino-9-metil- 6,7,8,9,10,11-hexa-hidro-5H-5,9:7,11-dime-tanobenzo[9]anulen-2-il)etan-1-ona (300 mg, 0,98 mmol) em DCM (5 ml) e solução aquosa saturada de NaHCO3 (3,52 ml) foi adicionado trifosgênio (145 mg, 0,49 mmol). A mistura bifásica foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos e, em seguida, as duas fases foram separadas e a camada orgânica foi lavada com salmoura (5 ml), seca sobre Na2SO4 anh., filtrada e evaporada sob vácuo para obter 1 a 2 ml de uma solução do isocianato em DCM. A esta solução foi adicionada 1-(4- aminopiperidin-1-il)etan-1-ona (167 mg, 1,17 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite e o solvente foi evaporado sob vácuo para obter uma goma amarela (483 mg). A cromatografia em coluna (SiO 2, misturas de DCM/Metanol) resultou em 1-(2-acetil-9-metil-5,6,8,9,10,11-hexa- hidro-7H-5,9:7,11-dimetanobenzo[9]anulen-7-il)-3-(1-acetilpiperidin-4-il)ureia (324 mg, rendimento de 76%).
[0287] mp 144 a 145 oC. IR (disco NaCl): 3.363, 3.005,
2.918, 2.861, 2.239, 1.679, 1.619, 1.552, 1.453, 1.426, 1.361, 1.320, 1.272,
1.229, 1.203, 1.137, 1.106, 1.057, 973, 950, 917, 830, 731, 645 cm -1. Anal. Calculada para C26H35N3O3·0,15 C5H12 · 0,6 C3H6O: C 70,96, H 8,43, N 8,70. Encontrado: C 70,83, H 8,60, N 8,88 EXEMPLO 52: 1-(1-ACETILPIPERIDIN-4-IL)-3-(9-METIL- 2-NITRO-5,6,8,9,10,11-HEXA-HIDRO-7H-5,9:7,11- DIMETANOBENZO[9]ANULEN-7-IL)UREIA.
[0288] A uma solução de cloridrato de 9-metil-2-nitro- 5,6,8,9,10,11-hexa-hidro-7H-5,9:7,11-dimetano-benzo[9]anulen-7-amina (600 mg, 1,94 mmol) em DCM (10 ml), solução aquosa saturada de NaHCO 3 (10 ml) e trifosgênio (213 mg, 0,718 mmol) foram adicionados. A mistura bifásica foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos e, em seguida, as duas fases foram separadas e a camada orgânica foi lavada com salmoura (5 ml), seca sobre Na2SO4 anh., filtrada e evaporada sob vácuo para obter 1 a 2 ml de uma solução do isocianato em DCM. A esta solução foi adicionada 1-(4- aminopiperidin-1-il)etan-1-ona (331 mg, 2,33 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite e o solvente foi evaporado sob vácuo para obter um sólido marrom (840 mg). A cromatografia em coluna (SiO2, misturas de DCM/Metanol) resultou em 1-(1-acetilpiperidin-4-il)-3-(9-metil-2- nitro-5,6,8,9,10,11-hexa-hidro-7H-5,9:7,11-dimetanobenzo[9]anulen-7-il)ureia (640 mg, rendimento de 75%) como um sólido amarelado.
[0289] mp 155 a 156 oC. IR (disco de NaCl): 3.360, 2.918,
2.237, 1.619, 1.552, 1.522, 1.454, 1.345, 1.322, 1.266, 1.230, 1.164, 1.137,
1.081, 974, 949, 911, 865, 838, 798, 761, 731, 644 cm -1. Anal. Calculada para C24H32N4O4: C 65,43, H 7,32, N 12,72. Encontrado: C 65,22, H 7,45, N 12,56. EXEMPLO 53: 1-(1-ACETILPIPERIDIN-4-IL)-3-(2-AMINO- 9-METIL-5,6,8,9,10,11-HEXA-HIDRO-7H-5,9:7,11- DIMETANOBENZO[9]ANULEN-7-IL)UREIA.
[0290] A uma solução de 1-(1-acetilpiperidin-4-il)-3-(9- metil-2-nitro-5,6,8,9,10,11-hexa-hidro-7H-5,9:7,11-dimetanobenzo[9]anulen-7- il)ureia (260 mg, 0,59 mmol) em EtOH (17 ml), foi adicionado PtO 2 (20 mg). A mistura foi hidrogenada à temperatura ambiente e pressão atmosférica durante 8 dias. A suspensão resultante foi filtrada e o filtrado foi evaporado sob vácuo para obter um sólido marrom escuro (223 mg), que foi dissolvido em DCM (10 ml). A esta solução, Et2O foi adicionado e um sólido branco precipitado (140 mg). A cromatografia em coluna (SiO2, misturas de DCM/Metanol) resultou em um sólido branco (82 mg, rendimento de 34%).
[0291] mp 150 a 151 oC. IR (disco de NaCl): 3.344, 3.006,
2.905, 2.853, 1.614, 1.556, 1.505, 1.454, 1.360, 1.344, 1.320, 1.303, 1.266,
1.229, 1.194, 1.162, 1.136, 1.060, 974, 868, 820, 734 cm -1. HRMS-ESI+ m/z [M+H]+ calculada para [C24H34N4O2+H]+: 411,2755, encontrado: 411,2756. EXEMPLO 54: 4-(2-((9-METIL-5,6,8,9,10,11-HEXA- HIDRO-7H-5,9:7,11-DIMETANOBENZO[9]ANULEN-7-IL)AMINO)-2- OXOETIL)PIPERIDINA-1-CARBOXILATO DE TERC-BUTILA.
[0292] A uma suspensão de cloridrato de 9-metil- 5,6,8,9,10,11-hexa-hidro-7H -5,9:7,11-dimetano-benzo[9]anulen-7-amina (500 mg, 1,89 mmol) em EtOAc (5 ml), ácido 2-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4- il)acético (461 mg, 1,89 mmol), HOBt (384 mg, 2,84 mmol), EDC·HCl (440 mg, 2,84 mmol) e Et3N (767 mg, 7,58 mmol) foram adicionados. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 24 horas. Água (10 ml) e DCM (20 ml) foram adicionados à suspensão resultante e as 2 fases foram separadas. A fase orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de NaHCO3 (1x10 ml), salmoura (1x10 ml), solução de HCl a 2N (1x10 ml) e NaOH a 2N (1x10 ml), seca sobre Na2SO4 anh, filtrada e concentrada sob vácuo para resultar em um sólido amarelo (515 mg, rendimento de 60%).
[0293] RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ: 0,92 (s, 3H), 1,11 (dq, J = 4,4 Hz, J' = 11,6 Hz, 2H), 1,4 (s, 9H), 1,54 (d, J = 13,6 Hz, 2H), 1,63 a 1,68 (sinal complexo, 4H), 1,84 (s, 2H), 1,91 (m, 1H), 1,97 (s, 2H), 2,0 (d, J =
12,8 Hz, 2H), 2,14 a 2,18 (sinal complexo, 2H), 2,69 (t, J = 13,2 Hz, 2H), 3,06 (t, J = 6 Hz, 2H), 4,06 (sinal amplo, 2H), 5,14 (s, 1H), 7,02 a 7,08 (sinal complexo, 4H). EXEMPLO 55: N-(9-METIL-5,6,8,9,10,11-HEXA-HIDRO- 7H-5,9:7,11-DIMETANOBENZO[9]ANULEN-7-IL)-2-(PIPERIDINA-4- IL)ACETAMIDA.
[0294] A uma solução de 4-(2-((9-metil-5,6,8,9,10,11- hexa-hidro-7H-5,9:7,11-dimetanobenzo[9]anulen-7-il)amino)-2- oxoetil)piperidina-1-carboxilato de terc- butila (250 mg, 0,55 mmol) em DCM (4 ml), foi adicionado HCl 4M em 1,4-dioxano (0,5 ml). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 3 dias. Em seguida, o solvente foi evaporado sob vácuo e o resíduo foi dissolvido em DCM (10 ml) e lavado com solução de NaOH 5N, seco sobre Na2SO4 anh, filtrado e concentrado sob vácuo para resultar em um sólido amarelo (189 mg, rendimento de 97%).
[0295] RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ: 0,91 (s, 3H), 1,12 (dq, J = 4 Hz, J' = 12,0 Hz, 2H), 1,53 (d, J = 13,2 Hz, 2H), 1,62 a 1,71 (sinal complexo, 4H), 1,84 (s, 2H), 1,88 (m, 1H), 1,95 a 2,01 (sinal complexo, 4H), 2,14 a 2,19 (sinal complexo, 2H), 2,6 (dt, J = 2,8 Hz, J = 12,0 Hz, 2H), 3,00 a 3,07 (sinal complexo, 4H), 5,15 (s, 1H), 7,02 a 7,09 (sinal complexo, 4H). EXEMPLO 56: 2-[1-(ISOPROPILSULFONIL)PIPERIDIN-4- IL]-N-(9-METIL-5,6,8,9,10,11-HEXA-HIDRO-7H-5,9:7,11- DIMETANOBENZO[9]ANULEN-7-IL)ACETAMIDA.
[0296] A uma solução de N-(9-metil-5,6,8,9,10,11-hexa- hidro-7H-5,9:7,11-dimetanobenzo[9]anulen-7-il)-2-(piperidin-4-il)acetamida (185 mg, 0,52 mmol) em DCM (5 ml), foi adicionado Et3N (63 mg, 0,63 mmol). A mistura foi resfriada a 0 °C e cloreto de propano-2-sulfonila (74 mg, 0,52 mmol) foi adicionado gota a gota. Em seguida, a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite e arrefecida bruscamente pela adição de solução de HCl 2N (3 ml). As duas fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 20 ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução de NaOH 5N, secas sobre Na2SO4 anh, filtradas e concentradas sob vácuo para resultar em um sólido amarelo. A cromatografia em coluna (SiO 2, misturas de Hexano/Acetato de Etila) resultou em um sólido branco (145 mg, rendimento de 60%). A amostra analítica foi obtida por cristalização a partir de EtOAc quente (76 mg).
[0297] mp 172 a 173 °C. IR (disco de NaCl): 3.365, 3.319,
3.058, 3.017, 2.916, 2.852, 1.648, 1.536, 1.493, 1.451, 1.361, 1.322, 1.308,
1.264, 1.167, 1.137, 1.044, 1.011, 993, 944, 904, 880, 800, 758, 731, 701, 665 cm-1. Anal. Calculada para C26H38N2O3S·0,25 Metanol: C 67,56, H 8,42, N 6,00. Encontrado: C 67,75 H 8,62, N 5,74. EXEMPLO 57: 2-(1-ACETILPIPERIDIN-4-IL)-N-(9-METIL- 5,6,8,9,10,11-HEXA-HIDRO-7H-5,9:7,11-DIMETANOBENZO[9]ANULEN-7- IL)ACETAMIDA.
[0298] A uma solução de N-(9-metil-5,6,8,9,10,11-hexa- hidro-7H-5,9:7,11-dimetano-benzo[9]anulen-7-il)-2-(piperidin-4-il)acetamida (200 mg, 0,57 mmol) em DCM anh (5 ml) sob atmosfera de argônio, foi adicionado Et3N anh (69 mg, 0,68 mmol). A mistura foi resfriada até 0 oC e cloreto de acetila (45 mg, 0,57 mmol) foi adicionado gota a gota. Em seguida, a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite e arrefecida bruscamente pela adição de solução de HCl 2N (3 ml). As duas fases foram separadas e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 20 ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução de NaOH 2N, secas sobre Na2SO4 anh, filtradas e concentradas sob vácuo. A cromatografia em coluna (SiO2, misturas de Hexano/Acetato de Etila) resultou em um sólido branco (134 mg, rendimento de 48%).
[0299] mp 85 a 86 oC. IR (disco de NaCl): 3.314, 3.060,
3.016, 2.915, 2.859, 2.239, 1.630, 1.544, 1.492, 1.450, 1.361, 1.303, 1.273,
1.196, 1.164, 1.137, 1.096, 1.048 cm-1. Anal. Calculada para C25H34N2O2·0,15 DCM: C 74,17, H 8,49, N 6,88. Encontrado: C 74,31, H 8,73, N 6,72.
EXEMPLO 58: 1-(9-METIL-6,7,8,9,10,11-HEXA-HIDRO- 5H-5,9:7,11-DIMETANOBENZO[9]ANULEN-7-IL)-3-(2,3,4- TRIFLUOROFENIL)UREIA.
[0300] A uma solução de 5-metil-1,5,6,7-tetra-hidro- 1,5:3,7-dimetanobenzo[e]oxonin-3(2H)-amina (273 mg, 1,2 mmol) em DCM anidro ( 10 ml), 2,3,4-trifluorofenilisocianato (147 mg, 1,0 mmol) e trietilamina (0,55 mg, 4 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Em seguida, o solvente foi removido sob vácuo. A cromatografia em coluna (SiO2, mistura de Hexano/Acetato de Etila) do produto em bruto e concentração sob vácuo das frações apropriadas resultaram na ureia (38 mg, rendimento de 13%) como um sólido branco.
[0301] mp 206 a 207 oC. IR (ATR): 3.331, 2.903, 2.839,
1.654, 1.556, 1.510, 1.473, 1.361, 1.344, 1.290, 1.237, 1.174, 1.101, 1.038,
1.019, 1.004, 800, 756, 690, 669, 625 cm-1. Anal. Calculada para C23H23F3N2O: C 68,99, H 5,79, N 7,00. Encontrado: C 68,94, H 5,92, N 6,71. EXEMPLO 59: 1-(5-METIL-1,5,6,7-TETRA-HIDRO-1,5:3,7- DIMETANOBENZO[E]OXONIN-3(2H)-IL)-3-(2,3,4-TRIFLUOROFENIL)UREIA.
[0302] A uma solução de 5-metil-1,5,6,7-tetra-hidro- 1,5:3,7-dimetanobenzo[e]oxonin-3(2H)-amina (275 mg, 1,2 mmol) em DCM anidro (10 ml), 2,3,4-trifluorofenilisocianato (147 mg, 1,0 mmol) e trietilamina (0,55 mg, 4 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Em seguida, o solvente foi removido sob vácuo. A ureia desejada foi obtida como um sólido branco (205 mg, rendimento de 54%).
[0303] mp 257 a 259 oC. IR (ATR): 3.295, 3.241, 3.118,
2.916, 2.173, 1.693, 1.620, 1.564, 1.510, 1.493, 1.468, 1.462, 1.356, 1.345,
1.320, 1.302, 1.286, 1.273, 1.254, 1.229, 1.210, 1.181, 1.167, 1.111, 1.091,
1.074, 1.049, 1.035, 1.008, 999, 958, 906, 820, 812, 763, 646 cm -1. Anal. Calculada para C22H21F3N2O2·0,1H2O: C 65,37, H 5,29, N 6,93. Encontrado: C
65,18, H 5,31, N 6,73. HRMS-ESI+ m/z [M+H]+ calculada para [C22H21F3N2O2+H]+: 403,1633, encontrado: 403,1631. EXEMPLO 60: 2-(1-BENZILPIPERIDIN-4-IL)-N-(9-METIL- 5,6,8,9,10,11-HEXA-HIDRO-7H-5,9:7,11-DIMETANOBENZO[9]ANULEN-7- IL)ACETAMIDA.
[0304] A uma suspensão de cloridrato de 9-metil- 5,6,8,9,10,11-hexa-hidro-7H-5,9:7,11-dimetanobenzo[9]anulen-7-amina (250 mg, 0,95 mmol) em EtOAc (5 ml), cloridrato de ácido 2-(1-benzilpiperidin-4- il)acético (255 mg, 0,95 mmol), HOBt (192 mg, 1,42 mmol), EDC·HCl (220 mg, 1,42 mmol) e Et3N (480 mg, 4,74 mmol) foram adicionados. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 24 horas. Água (10 ml) e DCM (10 ml) foram adicionados à suspensão resultante e as 2 fases foram separadas. A fase orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de NaHCO 3 (1x10 ml), salmoura (1x10 ml), seca sobre Na2SO4 anh, filtrada e concentrada sob vácuo para resultar em uma goma amarela (479 mg). A cromatografia em coluna (SiO2, misturas de DCM/Metanol) resultou em um sólido branco (280 mg, rendimento de 67%). A amostra analítica foi obtida por cristalização a partir de EtOAc quente e Et2O (124 mg).
[0305] mp 145 a 146 oC. IR (disco de NaCl): 3.302, 3.060,
3.024, 2.917, 2.841, 2.798, 2.755, 1.641, 1.544, 1.493, 1.452, 1.361, 1.342,
1.309, 1.279, 1.211, 1.184, 1.143, 1.077, 1.008, 974, 943, 916, 794, 756, 737, 697 cm-1. HRMS-ESI+ m/z [M+H]+ calculada para [C30H38N2O+H]+: 443,3057, encontrado: 443,3061. EXEMPLO DE REFERÊNCIA 61: (1- PROPIONILPIPERIDIN-4-IL) CARBAMATO DE TERC-BUTILA.
[0306] A uma solução de piperidin-4-il carbamato de terc- butila (500 mg, 2,49 mmol) em THF anh (5 ml), foi adicionado Et3N (252 mg, 2,49 mmol). A mistura foi resfriada até 0 °C com um banho de gelo e, em seguida, cloreto de propionila (230 mg, 2,49 mmol) foi adicionado gota a gota. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. A suspensão foi filtrada e o filtrado foi evaporado para obter o carbamato como um sólido amarelado (661 mg, rendimento quantitativo). EXEMPLO DE REFERÊNCIA 62: 1-(4-AMINOPIPERIDIN- 1-IL)PROPAN-1-ONA.
[0307] A uma solução de (1-propionilpiperidin-4- il)carbamato de terc- butila (660 g, 2,57 mmol) em DCM (3 ml), 4 M HCl em 1,4- dioxano (2 ml) foi adicionado. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite e os solventes foram evaporados sob vácuo. O resíduo foi então dissolvido em DCM (5 ml) e lavado com solução de NaOH 5N (5 ml). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 anh, filtrada e concentrada sob vácuo para resultar em 1-(4-aminopiperidin-1-il)propan-1-ona (335 mg, rendimento de 83%) como um óleo amarelo. EXEMPLO 63: 1-(9-METIL-5,6,8,9,10,11-HEXA-HIDRO- 7H-5,9:7,11-DIMETANOBENZO[9]ANULEN-7-IL)-3-(1-PROPIONILPIPERIDIN- 4-IL)UREIA.
[0308] A uma solução de cloridrato de 9-metil- 5,6,8,9,10,11-hexa-hidro-7H-5,9:7,11-dimetanobenzo[9]anulen-7-amina (464 mg, 1,76 mmol) em DCM (10 ml), solução aquosa saturada de NaHCO 3 (10 ml) e trifosgênio (193 mg, 0,65 mmol) foram adicionados. A mistura bifásica foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos e, em seguida, as duas fases foram separadas e a camada orgânica foi lavada com salmoura (5 ml), seca sobre Na2SO4 anh., filtrada e evaporada sob vácuo para obter 1 a 2 ml de uma solução do isocianato em DCM. A esta solução foi adicionada 1-(4- aminopiperidin-1-il)propan-1-ona (350 mg, 2,11 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite e o solvente foi evaporado sob vácuo para obter um sólido branco (741 mg). A cromatografia em coluna (SiO 2, misturas de DCM/Metanol) resultou em 1-(9-metil-5,6,8,9,10,11-hexa-hidro-7H- 5,9:7,11-dimetanobenzo[9]anulen-7-il)-3-(1-propionilpiperidin-4-il)ureia (597 mg, rendimento de 83%) como um sólido branco. A amostra analítica foi obtida por cristalização a partir de EtOAc quente e DCM (300 mg).
[0309] mp 207 a 208 oC. IR (disco de NaCl): 3.357, 2.917,
2.858, 1.644, 1.620, 1.555, 1.493, 1.449, 1.360, 1.344, 1.318, 1.263, 1.221,
1.131, 1.067, 1.023, 971, 948, 758 cm-1. Anal. Calculada para C25H35N3O2 · 0,15 EtOAc: C 72,73, H 8,63, N 9,94. Encontrado: C 72,65, H 8,49, N 9,82. EXEMPLO 64: 1-(1-(4-ACETILFENIL)PIPERIDIN-4-IL)-3- (9-METIL-5,6,8,9,10,11-HEXA-HIDRO-7H-5,9:7,11- DIMETANOBENZO[9]ANULEN-7-IL)UREIA.
[0310] A uma solução de cloridrato de 9-metil- 5,6,8,9,10,11-hexa-hidro-7H-5,9:7,11-dimetanobenzo[9]anulen-7-amina (241 mg, 0,95 mmol) em DCM (5 ml), solução aquosa saturada de NaHCO3 (5 ml) e trifosgênio (104 mg, 0,35 mmol) foram adicionados. A mistura bifásica foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos e, em seguida, as duas fases foram separadas e a camada orgânica foi lavada com salmoura (5 ml), seca sobre Na2SO4 anh., filtrada e evaporada sob vácuo para obter 1 a 2 ml de uma solução do isocianato em DCM. A esta solução foi adicionada 1-(4-(4-aminopiperidin-1- il)fenil)etan-1-ona (250 mg, 1,15 mmol, preparada seguindo o procedimento relatado no documento WO2007016496). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite e o solvente foi evaporado sob vácuo para obter um sólido de cor laranja (475 mg). A cromatografia em coluna (SiO 2, misturas de Hexano/Acetato de Etila) resultou em 1-(1-(4-acetilfenil)piperidin-4- il)-3-(9-metil-5,6,8,9,10,11-hexa-hidro-7H-5,9:7,11-dimetanobenzo[9]anulen-7- il)ureia (120 mg, rendimento de 27%) como um sólido amarelado.
[0311] mp 211 a 212 oC. IV (disco de NaCl): 3.357, 2.919,
2.844, 1.666, 1.633, 1.596, 1.552, 1.518, 1.493, 1.452, 1.427, 1.389, 1.359,
1.306, 1.281, 1.224, 1.193, 1.128, 1.068, 956, 915, 825, 758 cm -1. HRMS-ESI+ m/z [M+H]+ calculada para [C30H37N3O2+H]+: 472,2959, encontrado: 472,2962. EXEMPLO 65: 1-(9-METIL-5,6,8,9,10,11-HEXA-HIDRO- 7H-5,9:7,11-DIMETANOBENZO[9]ANULEN-7-IL)-3-(1-(TETRA-HIDRO-2H- PIRAN-4-CARBONIL)PIPERIDIN-4-IL)UREIA.
[0312] A uma solução de cloridrato de 9-metil- 5,6,8,9,10,11-hexa-hidro-7H-5,9:7,11-dimetanobenzo[9]anulen-7-amina (258 mg, 0,98 mmol) em DCM (4 ml), solução aquosa saturada de NaHCO3 (4 ml) e trifosgênio (107 mg, 0,36 mmol) foram adicionados. A mistura bifásica foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos e, em seguida, as duas fases foram separadas e a camada orgânica foi lavada com salmoura (2 ml), seca sobre Na2SO4 anh., filtrada e evaporada sob vácuo para obter 1 a 2 ml de uma solução do isocianato em DCM. A esta solução adicionou-se (4-aminopiperidin-1-il)(tetra- hidro-2H-piran-4-il)metanona (215 mg, 1,10 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite e o solvente foi evaporado sob vácuo para obter um resíduo amarelo (534 mg). A cromatografia em coluna (SiO2, misturas de DCM/Metanol) resultou em 1-(9-metil-5,6,8,9,10,11-hexa- hidro-7H-5,9:7,11-dimethnobenzo[9]anulen-7-il)-3-(1-(tetra-hidro-2H-piran-4- carbonil)piperidin-4-il)ureia (207 mg, rendimento de 45%) como um sólido branco.
[0313] mp 224 a 225 oC. IR (disco de NaCl): 3.356, 3.064,
2.945, 2.919, 2.850, 1.639, 1.613, 1.552, 1.493, 1.446, 1.360, 1.344, 1.320,
1.278, 1.261, 1.238, 1.211, 1.126, 1.089, 1.068, 1.018, 983, 941, 874, 818, 758, 733 cm-1. HRMS-ESI+ m/z [M+H]+ calculada para [C28H39N3O3+H]+: 466,3064, encontrado: 466,3065. EXEMPLO 66: 1-(1-(2-FLUOROBENZOIL)PIPERIDIN-4- IL)-3-(9-METIL-5,6,8,9,10,11-HEXA-HIDRO-7H-5,9:7,11- DIMETANOBENZO[9]ANULEN-7-IL)UREIA.
[0314] A uma solução de cloridrato de 9-metil- 5,6,8,9,10,11-hexa-hidro-7H-5,9:7,11-dimetanobenzo[9]anulen-7-amina (247 mg, 0,93 mmol) em DCM (4 ml), solução aquosa saturada de NaHCO 3 (4 ml) e trifosgênio (103 mg, 0,36 mmol) foram adicionados. A mistura bifásica foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos e, em seguida, as duas fases foram separadas e a camada orgânica foi lavada com salmoura (3 ml), seca sobre Na2SO4 anh., filtrada e evaporada sob vácuo para obter 1 a 2 ml de uma solução do isocianato em DCM. A esta solução foi adicionada (4-aminopiperidin-1-il)(2- fluorofenil)metanona (250 mg, 1,12 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite e o solvente foi evaporado sob vácuo para obter um sólido branco (486 mg). A cromatografia em coluna (SiO2, misturas de DCM/Metanol) resultou em 1-(1-(2-fluorobenzoil)piperidin-4-il)-3-(9-metil- 5,6,8,9,10,11-hexa-hidro-7H-5,9:7,11-dimetanobenzo[9]anulen-7-il)ureia (285 mg, rendimento de 45%) como um sólido branco.
[0315] mp 265 a 266 oC. IR (disco de NaCl): 3.368, 2.920,
2.854, 1.614, 1.549, 1.492, 1.452, 1.364, 1.318, 1.282, 1.222, 1.122, 1.089,
1.029, 974, 948, 817, 755 cm-1. HRMS-ESI+ m/z [M+H]+ calculada para [C29H34FN3O2+H]+: 476,2708, encontrado: 476,2711. EXEMPLO 67: 1-((1R,3S,5S)-8-BENZIL-8- AZABICICLO[3.2.1]OCTAN-3-IL)-3-(9-METIL-5,6, 8,9,10,11-HEXA-HIDRO-7H- 5,9:7,11-DIMETANOBENZO[9]ANULEN-7-IL)UREIA.
[0316] A uma solução de cloridrato de 9-metil- 5,6,8,9,10,11-hexa-hidro-7H-5,9:7,11-dimetanobenzo[9]anulen-7-amina (253 mg, 0,96 mmol) em DCM (4 ml), solução aquosa saturada de NaHCO 3 (4 ml) e trifosgênio (105 mg, 0,35 mmol) foram adicionados. A mistura bifásica foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos e, em seguida, as duas fases foram separadas e a camada orgânica foi lavada com salmoura (3 ml), seca sobre Na2SO4 anh., filtrada e evaporada sob vácuo para obter 1 a 2 ml de uma solução do isocianato em DCM. A esta solução foi adicionada (1R,3s,5S)-8-benzil-8- azabiciclo[3.2.1]octan-3-amina (250 mg, 1,15 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite e o solvente foi evaporado sob vácuo para obter uma goma amarela (498 mg). A cromatografia em coluna (SiO 2, misturas de DCM/Metanol) resultou em 1-((1R,3s,5S)-8-benzil-8- azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-3-(9-metil-5,6,8,9,10,11-hexa-hidro-7H-5,9:7,11- dimetanobenzo[9]anulen-7-il)ureia (293 mg, rendimento de 65%) como um sólido branco. A amostra analítica foi obtida por cristalização a partir de uma mistura quente EtOAc:Et2O (187 mg).
[0317] mp 100 a 101 oC. IR (disco de NaCl): 3.319, 3.022,
2.944, 2.919, 2.843, 1.632, 1.557, 1.493, 1.452, 1.344, 1.321, 1.304, 1.279,
1.263, 1.235, 1.164, 1.122, 1.056, 1.027, 756, 729, 696 cm-1. HRMS-ESI+ m/z [M+H]+ calculada para [C31H39N3O+H]+: 470,3166, encontrado: 470,3168. EXEMPLO 68: 1-(1-ACETILPIPERIDIN-4-IL)-3-(2- FLUORO-9-METIL-5,6,8,9,10,11-HEXA-HIDRO-7H-5,9:7,11- DIMETANOBENZO[9]ANULEN-7-IL)UREIA.
[0318] A uma solução de cloridrato de 2-fluoro-9-metil- 5,6,8,9,10,11-hexa-hidro-7H-5,9:7,11-dimetano-benzo[9]anulen-7-amina (150 mg, 0,53 mmol) em DCM (3 ml), solução aquosa saturada de NaHCO 3 (3 ml) e trifosgênio (59 mg, 0,20 mmol) foram adicionados. A mistura bifásica foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos e, em seguida, as duas fases foram separadas e a camada orgânica foi lavada com salmoura (3 ml), seca sobre Na2SO4 anh., filtrada e evaporada sob vácuo para obter 1 a 2 ml de uma solução do isocianato em DCM. A esta solução foi adicionada 1-(4-aminopiperidin-1- il)etan-1-ona (91 mg, 0,64 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite e o solvente foi evaporado sob vácuo para obter um óleo amarelado (165 mg). A cromatografia em coluna (SiO2, misturas de DCM/Metanol) resultou em 1-(1-acetilpiperidin-4-il)-3-(2-fluoro-9-metil- 5,6,8,9,10,11-hexa-hidro-7H-5,9:7,11-dimetanobenzo[9]anulen-7-il)ureia (103 mg, rendimento 49%) como um sólido branco.
[0319] mp 269 a 270 oC. IR (disco de NaCl): 3.357, 2.919,
2.856, 1.644, 1.620, 1.555, 1.499, 1.453, 1.361, 1.342, 1.320, 1.228, 1.153,
1.138, 1.064, 967, 863, 818 cm-1. HRMS-ESI+ m/z [M+H]+ calculada para [C24H32FN3O2+H]+: 414,2551, encontrado: 414,2553. EXEMPLO 69: 1-(1-ACETILPIPERIDIN-4-IL)-3-(2- METOXI-9-METIL-5,6,8,9,10,11-HEXA-HIDRO-7H-5,9:7,11- DIMETANOBENZO[9]ANULEN-7-IL)UREIA.
[0320] A uma solução de cloridrato de 2-metoxi-9-metil- 5,6,8,9,10,11-hexa-hidro-7H-5,9:7,11-dimetano-benzo[9]anulen-7-amina (150 mg, 0,51 mmol) em DCM (3 ml), solução aquosa saturada de NaHCO3 (3 ml) e trifosgênio (56 mg, 0,19 mmol) foram adicionados. A mistura bifásica foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos e, em seguida, as duas fases foram separadas e a camada orgânica foi lavada com salmoura (3 ml), seca sobre Na2SO4 anh., filtrada e evaporada sob vácuo para obter 1 a 2 ml de uma solução do isocianato em DCM. A esta solução foi adicionada 1-(4-aminopiperidin-1- il)etan-1-ona (87 mg, 0,61 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite e o solvente foi evaporado sob vácuo para obter um óleo marrom (256 mg). A cromatografia em coluna (SiO 2, misturas de DCM/Metanol) resultou em 1-(1-acetilpiperidin-4-il)-3-(2-metoxi-9-metil- 5,6,8,9,10,11-hexa-hidro-7H-5,9:7,11-dimetanobenzo[9]anulen-7-il)ureia (121 mg, rendimento de 56%) como um sólido branco.
[0321] mp 116 a 117 oC. IR (disco de NaCl): 3.359, 2.905,
2.861, 1.644, 1.619, 1.551, 1.501, 1.452, 1.360, 1.343, 1.319, 1.267, 1.227,
1.153, 1.136, 1.042, 973, 807, 736 cm-1. HRMS-ESI+ m/z [M+H]+ calculada para [C25H35N3O3+H]+: 426,2571, encontrado: 4426,2760. EXEMPLO 70: 1-(1-ACETILPIPERIDIN-4-IL)-3-(1- FLUORO-9-METIL-5,6,8,9,10,11-HEXA-HIDRO-7H-5,9:7,11- DIMETANOBENZO[9]ANULEN-7-IL)UREIA.
[0322] A uma solução de cloridrato de 1-fluoro-9-metil- 5,6,8,9,10,11-hexa-hidro-7H-5,9:7,11-dimetano-benzo[9]anulen-7-amina (150 mg, 0,53 mmol) em DCM (3 ml), solução aquosa saturada de NaHCO 3 (3 ml) e trifosgênio (58 mg, 0,20 mmol) foram adicionados. A mistura bifásica foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos e, em seguida, as duas fases foram separadas e a camada orgânica foi lavada com salmoura (3 ml), seca sobre Na2SO4 anh., filtrada e evaporada sob vácuo para obter 1 a 2 ml de uma solução do isocianato em DCM. A esta solução foi adicionada 1-(4-aminopiperidin-1- il)etan-1-ona (91 mg, 0,64 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite e o solvente foi evaporado sob vácuo para obter um óleo amarelo (320 mg). A cromatografia em coluna (SiO2, misturas de
DCM/Metanol) resultou em 1-(1-acetilpiperidin-4-il)-3-(1-fluoro-9-metil- 5,6,8,9,10,11-hexa-hidro-7H-5,9:7,11-dimetanobenzo[9]anulen-7-il)ureia (160 mg, rendimento de 73%) como um sólido branco.
[0323] mp 122 a 123 oC. IR (disco de NaCl): 3.351, 2.944,
2.918, 2.861, 1.642, 1.618, 1.555, 1.462, 1.362, 1.321, 1.238, 1.137, 1.066, 976, 885, 798, 749 cm-1. HRMS-ESI+ m/z [M+H]+ calculada para [C24H32FN3O2+H]+: 414,2551, encontrado: 414,2554. EXEMPLO 71: 1-(1-ACETILPIPERIDIN-4-IL)-3-(2,3- DIMETOXI-9-METIL-5,6,8,9,10,11-HEXA-HIDRO-7H-5,9:7,11- DIMETANOBENZO[9]ANULEN-7-IL)UREIA.
[0324] A uma solução de cloridrato de 2,3-dimetoxi-9- metil-5,6,8,9,10,11-hexa-hidro-7H-5,9:7,11-dimeta-nobenzo[9]anulen-7-amina (150 mg, 0,46 mmol) em DCM (3 ml), solução aquosa saturada de solução de NaHCO3 (3 ml) e trifosgênio (51 mg, 0,17 mmol) foram adicionados. A mistura bifásica foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos e, em seguida, as duas fases foram separadas e a camada orgânica foi lavada com salmoura (3 ml), seca sobre Na2SO4 anh., filtrada e evaporada sob vácuo para obter 1 a 2 ml de uma solução do isocianato em DCM. A esta solução foi adicionada 1-(4- aminopiperidin-1-il)etan-1-ona (79 mg, 0,55 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite e o solvente foi evaporado sob vácuo para obter um óleo amarelo (334 mg). A cromatografia em coluna (SiO 2, misturas de DCM/Metanol) resultou em 1-(1-acetilpiperidin-4-il)-3-(2,3-dimetoxi- 9-metil-5,6,8,9,10,11-hexa-hidro-7H-5,9:7,11-dimetanobenzo[9]anulen-7-il)ureia (168 mg, rendimento de 80%) como um sólido branco.
[0325] mp 127 a 128 oC. IR (disco de NaCl): 3.365, 3.052,
2.913, 2.862, 2.834, 1.643, 1.616, 1.553, 1.516, 1.452, 1.360, 1.343, 1.320,
1.293, 1.252, 1.232, 1.168, 1.137, 1.092, 1.019, 974, 863, 801, 734 cm-1. HRMS- ESI+ m/z [M+H]+ calculada para [C26H37N3O4+H]+: 456,2857, encontrado: 456,2859.
EXEMPLO 72: 1-(1-ACETILPIPERIDIN-4-IL)-3-(5,8,9,10- TETRA-HIDRO-5,8:7,10-DIMETANO-BENZO[8]ANULEN-7(6H)-IL)UREIA.
[0326] A uma solução de cloridrato de 5,8,9,10-tetra- hidro-5,8:7,10-dimetanobenzo[8]anulen-7(6H)-amina (57 mg, 0,24 mmol) em DCM (1 ml), solução aquosa saturada de NaHCO3 (1 ml) e trifosgênio (27 mg, 0,09 mmol) foram adicionados. A mistura bifásica foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos e, em seguida, as duas fases foram separadas e a camada orgânica foi lavada com salmoura (1 ml), seca sobre Na 2SO4 anh., filtrada e evaporada sob vácuo para obter 1 a 2 ml de uma solução do isocianato em DCM. A esta solução foi adicionada 1-(4-aminopiperidin-1-il)etan-1-ona (41 mg, 0,29 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite e o solvente foi evaporado sob vácuo para obter uma goma marrom (93 mg). A cromatografia em coluna (SiO2, misturas de DCM/Metanol) resultou em 1-(1-acetilpiperidin-4-il)-3-(5,8,9,10-tetra-hidro-5,8:7,10- dimetanobenzo[8]anulen-7(6H)-il)ureia (47 mg, rendimento de 53%) como um sólido branco.
[0327] mp 98 a 99 oC. IR (disco de NaCl): 3.359, 3.013,
2.927, 2.856, 2.239, 1.621, 1.556, 1.449, 1.372, 1.334, 1.318, 1.268, 1.238,
1.225, 1.192, 1.153, 1.107, 1.081, 1.048, 1.041, 972, 920, 756, 730 cm-1. HRMS- ESI+ m/z [M+H]+ calculada para [C22H29N3O2+H]+: 4368,2333, encontrado: 368,2331. EXEMPLO 73: 1-(BENZO[D]TIAZOL-2-IL)-3-(9-METOXI- 5,6,8,9,10,11-HEXA-HIDRO-7H-5,9:7,11-DIMETANOBENZO[9]ANULEN-7- IL)UREIA.
[0328] A uma solução de 9-metoxi-5,6,8,9,10,11-hexa- hidro-7H-5,9:7,11-dimetanobenzo[9]anulen-7-amina (250 mg, 1,03 mmol) em DCM (3 ml), solução aquosa saturada de NaHCO3 (3 ml) e trifosgênio (113 mg, 0,38 mmol) foram adicionados. A mistura bifásica foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos e, em seguida, as duas fases foram separadas e a camada orgânica foi lavada com salmoura (3 ml), seca sobre Na2SO4 anh.,
filtrada e evaporada sob vácuo para obter 1 a 2 ml de uma solução do isocianato em DCM.
[0329] A uma solução de benzo[d]tiazol-2-amina (141 mg, 0,94 mmol) em THF anh (8 ml) sob atmosfera de argônio a -78 °C, foi adicionada gota a gota uma solução de n-butil-lítio (2,5 M em hexanos, 0,38 ml, 0,94 mmol) durante 20 minutos. Após a adição, a mistura foi temperada a 0 °C usando um banho de gelo. Esta solução foi adicionada cuidadosamente à solução do isocianato da etapa anterior resfriada a 0 °C, sob atmosfera de argônio. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Metanol (3 ml) foi então adicionado para arrefecer bruscamente qualquer n-butil-lítio não reagido. Os solventes foram evaporados sob vácuo para resultar em um sólido amarelo (531 mg). A cromatografia em coluna (SiO2, misturas de Hexano/Acetato de Etila) resultou em um 1-(benzo[d]tiazol-2-il)-3-(9-metoxi-5,6,8,9,10,11-hexa- hidro-7H-5,9:7,11-dimetanobenzo[9]anulen-7-il)ureia (65 mg, rendimento de 15%) como um sólido branco.
[0330] mp 247 a 248 oC. IR (disco de NaCl): 2.926, 2.851,
1.712, 1.675, 1.593, 1.537, 1.445, 1.358, 1.268, 1.217, 1.556, 1.116, 1.080,
1..044, 1.015, 910, 845 cm-1. HRMS-ESI+ m/z [M+H]+ calculada para [C24H25N3O2S+H]+: 420,1740, encontrado: 368,2331. EXEMPLO 74: 1-(1-ACETILPIPERIDIN-4-IL)-3-(1,9- DIFLUORO-5,6,8,9,10,11-HEXA-HIDRO-7H-5,9:7,11- DIMETANOBENZO[9]ANULEN-7-IL)UREIA.
[0331] A uma solução de cloridrato de 1,9-difluoro- 5,6,8,9,10,11-hexa-hidro-7H-5,9:7,11-dimetanobenzo[9]anulen-7-amina (120 mg, 0,42 mmol) em DCM (3 ml) e solução aquosa saturada de NaHCO 3 (3 ml), trifosgênio (46 mg, 0,16 mmol) foi adicionado. A mistura bifásica foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos e, em seguida, as duas fases foram separadas e a fase orgânica foi lavada com salmoura (3 ml), seca sobre Na 2SO4 anh., filtrada e evaporada sob vácuo para obter 1 a 2 ml de uma solução de isocianato em DCM. A esta solução foi adicionada 1-(4-aminopiperidin-1-il)etan-
1-ona (72 mg, 0,51 mmol). A mistura foi agitada durante a noite à temperatura ambiente e o solvente foi então evaporado. A cromatografia em coluna (SiO 2, misturas de DCM/Metanol) proporcionou a ureia (84 mg, rendimento de 48%) como um sólido amarelado. A amostra analítica foi obtida por cristalização a partir de EtOAc/Pentano quente.
[0332] mp 248 a 249 oC. IR (ATR): 3.382, 3.266, 2.923,
2.164, 1.645, 1.622, 1.562, 1.503, 1.464, 1.454, 1.425, 1.362, 1.341, 1.325,
1.318, 1.304, 1.244, 1.232, 1.185, 1.135, 1.099, 1.059, 1.036, 1.015, 995, 978, 952, 929, 891, 868, 795, 746, 717, 695, 645, 625, 605, 590 cm -1. HRMS-ESI+ m/z [M+H]+ calculada para [C23H29F2N3O2+H]+: 418,2301; Encontrado: 418,2300. EXEMPLO DE REFERÊNCIA 75: 1,5,6,7-TETRA-HIDRO- 1,5:3,7-DIMETANOBENZO[E]OXONIN-5-D-3(2H)-OL.
[0333] A uma solução de 5,6,7,8-tetra-hidro-7H-5,9- propanobenzo[7]anuleno-7,11-diona (3,13 g, 14,6 mmol) em MeOH (88 ml), NaBD4 (1 g, 23,9 mmol) foi adicionado em porções e a suspensão foi agitada sob refluxo durante 6 horas. A solução foi resfriada e o solvente foi removido sob vácuo. Ao sólido branco obtido, foi adicionado NaOH 2 N (100 ml) e a suspensão foi submetida a refluxo durante 30 minutos. Depois disso, a suspensão foi filtrada e lavada com H2O (50 ml) para proporcionar o 1,5,6,7-tetra-hidro-1,5:3,7- dimetanobenzo[e]oxonin-5-d-3(2H)-ol (2,88 g, rendimento de 91%) como um sólido branco.
[0334] mp 200 oC. IR (ATR): 3.304, 2.957, 2.941, 2.927,
2.913, 1.492, 1.461, 1.451, 1.431, 1.383, 1.356, 1.339, 1.328, 1.278, 1.253,
1.234, 1.219, 1.189, 1.157, 1.141, 1.127, 1.082, 1.047, 1.017, 1.002, 958, 935, 863, 844, 773, 755, 718, 673 cm-1. HRMS-ESI+ m/z [M+H]+ calculada para [C14H15DO2+H]+: 218,1286, encontrado: 218,1297. EXEMPLO DE REFERÊNCIA 76: CLORIDRATO DE (1,5,6,7-TETRA-HIDRO-1,5:3,7-DIMETANOBENZO[E]OXONIN-3(2H)-IL-5- D)HIDRAZINA.
[0335] Uma solução de 1,5,6,7-tetra-hidro-1,5:3,7- dimetanobenzo[e]oxonin-5-d-3(2H)-ol (1,2 g, 5,52 mmol) em hidrato de hidrazina (9 ml, sol aq. 64%, 183,98 mmol) e HCl conc. (0,2 ml) foi aquecida ao refluxo durante a noite. A solução foi resfriada e a suspensão foi filtrada. O sólido obtido foi dissolvido em metanol e HCl/MeOH foi adicionado para proporcionar cloridrato de (1,5,6,7-tetra-hidro-1,5:3,7-dimetanobenzo[e]oxonin-3(2H)-il-5- d)hidrazina (1,26 g, rendimento de 85%).
[0336] mp 232 a 235 oC. IR (ATR): 3.303, 3.226, 2.911,
2.845, 2.650, 1.589, 1.525, 1.490, 1.451, 1.435, 1.356, 1.328, 1.278, 1.253,
1.219, 1.157, 1.145, 1.129, 1.084, 1.050, 1.024, 1.002, 958, 936, 892, 865, 830, 812, 771, 750, 721 cm-1. HRMS-ESI+ m/z [M+H]+ calculada para [C14H17DN2O+H]+: 232,1555, encontrado: 232,1554. EXEMPLO DE REFERÊNCIA 77: CLORIDRATO DE 1,5,6,7-TETRA-HIDRO-1,5:3,7-DIMETANOBENZO[E]OXONIN-5-D-3(2H)- AMINA.
[0337] Uma solução de cloridrato de 1,5,6,7-tetra-hidro- 1,5:3,7-dimetanobenzo[e]oxonin-3(2H)-il-5-d)hidrazina (1 g, 3,7 mmol) e PtO2 (100 mg) em etanol (100 ml) foi hidrogenada à temperatura ambiente, a uma pressão de 1 atm durante 5 dias. A suspensão resultante foi filtrada e o resíduo lavado com metanol. O solvente foi removido sob vácuo proporcionando um sólido branco. O sólido foi dissolvido em MeOH e um excesso de HCl/MeOH foi adicionado. O solvente foi evaporado para proporcionar cloridrato de 1,5,6,7- tetra-hidro-1,5:3,7-dimetanobenzo[e]oxonin-5-d-3(2H)-amina (791 mg, rendimento de 85%) como um sólido branco. A amostra analítica foi obtida por cristalização a partir de Metanol/Et2O.
[0338] mp 195 oC. IR (ATR): 3.304, 3.010, 2.940, 2.913,
2.847, 1.510, 1.490, 1.451, 1.435, 1.379, 1.356, 1.328, 1.280, 1.251, 1.235,
1.221, 1.157, 1.126, 1.082, 1.041, 1.000, 957, 937, 866, 844, 773, 762, 755, 720,
670 cm-1. HRMS-ESI+ m/z [M+H]+ calculada para [C14H16DNO+H]+: 217,1446, encontrado: 217,1449. EXEMPLO 78: 1-(1-ACETILPIPERIDIN-4-IL)-3-(1,5,6,7- TETRA-HIDRO-1,5:3,7-DIMETANO-BENZO[E]OXONIN-3(2H)-IL-5-D)UREIA.
[0339] A partir de cloridrato de 1,5,6,7-tetra-hidro-1,5:3,7- dimetanobenzo[e]oxonin-5-d-3(2H)-amina e seguindo o procedimento do exemplo 37, foi obtida 1-(1-acetilpiperidin-4-il)-3-(1,5,6,7-tetra-hidro-1,5:3,7- dimetano-benzo[e]oxonin-3(2H)-il-5-d)ureia. EXEMPLO 79: DETERMINAÇÃO IN VITRO DA ATIVIDADE DE INIBIÇÃO DE sEH
[0340] O ensaio fluorescente a seguir foi usado para a determinação da atividade de inibição de sEH (IC 50), com o substrato e composto de controle comparativo (TPPU) indicados abaixo.
[0341] Substrato: 2-(3-feniloxiran-2-il)acetato de ciano(6- metoxinaftalen-2-il)metila (PHOME; da Cayman Chemical, item número 10009134; CAS 1028430-42-3); consultar NM Wolf et al., Anal. Biochem. 2006, vol. 355, páginas 71 a 80.
[0342] TPPU: N-[1-(1-oxopropil)-4-piperidinil]-N'-[4- (trifluorometoxi)fenil]ureia. SOLUÇÕES:
[0343] - Tampão de ensaio: Bis/Tris HCl 25 mM pH 7,0 que contém 0,1 mg/ml de albumina de soro bovino (BSA).
[0344] - PHOME a 200 µM em DMSO.
[0345] - Solução de sEH humano recombinante (hsEH) (Cayman Chemical, item número 10011669), diluída com tampão de ensaio.
[0346] - Inibidores dissolvidos em DMSO em concentrações apropriadas.
[0347] Protocolo: Em uma placa preta de 96 poços (Greiner Bio-One, item número 655900), preencher os poços de fundo com 90 µl e os poços de controle positivo e inibidor com 85 µl de tampão de ensaio.
Adicionar 5 µl de DMSO aos poços de fundo e de controle positivo e, em seguida, adicionar 5 µl de solução de inibidor aos poços de inibidor. Adicionar 5 µl da solução de hsEH aos poços de controle positivo e inibidor e agitar a mistura. Preparar uma diluição 1/21 da solução de PHOME com tampão de ensaio de acordo com o volume final necessário e, em seguida, adicionar 105 µl de cada poço. Agitar cuidadosamente a placa por 10 segundos e incubar por 5 minutos em temperatura ambiente. Ler a aparência da fluorescência com comprimento de onda de excitação: 337 nm e comprimento de onda de emissão: 460 nm (leitor de microplacas FLUOStar OPTIMA, BMG). A intensidade de fluorescência foi usada para analisar e calcular os valores de IC 50. Os resultados foram obtidos por análise de regressão de pelo menos três pontos de dados em uma região linear da curva. Os valores de IC50 são uma média de três réplicas independentes mínimas. TABELAS 1 E 2: ATIVIDADE DE INIBIÇÃO DE sEH HUMANO (IC50, NM) DE COMPOSTOS SELECIONADOS (I)a Ex. 57 58 59 60 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 IC50 D A B D A A A A A A A A A B D A a
[0348] A significa que IC50 é menor que 10 nM, B significa que IC50 é pelo menos 10 nM, mas menor que 50 nM, C significa que IC50 é pelo menos 50 nM, mas menor que 100 nM e D significa que IC 50 é pelo menos 100 nM, mas menos que 1.000 nM.
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DOCUMENTOS DE PATENTES CITADOS NA DESCRIÇÃO
[0429] 81. WO 00/23060 A2
[0430] 82. WO 2007/009001 A1
[0431] 83. WO 2003/002555 A1
[0432] 84. WO 2017/120012 A1
[0433] 85. WO 2016/133788 A1
[0434] 86. DE 2210799
[0435] 87. WO 2007/016496 A2

Claims (20)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto caracterizado pelo fato de que é de fórmula (I) R4 R2 R3 G1 G2 N R1 H G3 (I) ou um estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: G1 representa um átomo de oxigênio ou um grupo metileno ou uma ligação simples; G2 representa um átomo de oxigênio ou um átomo de enxofre; G3 representa um radical selecionado a partir do grupo que consiste em –NH–(CH2)m–, –O–(CH2)m– e –(CH2)n–; m é um número inteiro de 0 a 6; n é um número inteiro de 1 a 7 R1 é um radical selecionado a partir do grupo que consiste em: a) C6-C10 arila que pode ser opcionalmente substituído por 1 a 4 substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em átomos de halogênio, C1-C6 acila, nitro (NO2), ciano (C≡N), trifluorometila (CF3), trifluorometoxi (OCF3), pentafluorosulfanila (SF5), sulfonila (SO3H), fluorossulfonila (SO2F), grupo carboxílico (COOH), amino (NH 2), mono-C1-C6 alquilamino, di-C1-C6 alquilamino, C1-C6 alcóxi, C1-C6 alquila, C1-C6 alcoxicarbonilmetila e metilaminocarbonilpiridilóxi; b) heteroarila que tem de 2 a 11 átomos de carbono e 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste em N, O e S e que podem ser opcionalmente substituídos por 1 a 4 substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em átomos de halogênio, C 1-C6 acila, nitro (NO2), ciano (C≡N), trifluorometila (CF3), trifluorometóxi (OCF3), pentafluorossulfanila (SF5), sulfonila (SO3H), fluorossulfonila (SO2F), grupo carboxílico (COOH), amino (NH2), mono-C1-C6 alquilamino, di-C1-C6 alquilamino, C1-C6 alcóxi, C1-C6 alquila e C1-C6 alcoxicarbonilmetila; c) heterociclila saturada ou parcialmente insaturada, monocíclica ou bicíclica que tem de 5 a 11 átomos de carbono e 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste em N, O e S e que podem ser opcionalmente substituídos por 1 a 4 substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em átomos de halogênio, C 1-C6 acila, C3-C6 cicloalquil-C(=O), nitro (NO2), ciano (C≡N), trifluorometila (CF3), trifluorometilcarbonila (CF3CO), pentafluorossulfanila (SF5), sulfonila (SO3H), grupo carboxílico (COOH), amino (NH 2), mono-C1-C6 alquilamino, di-C1-C6 alquilamino, C1-C6 alcóxi, C1-C6 alquila, C1-C6 alcoxicarbonilmetila, C1-C6 alquilssulfonila, C3-C6 cicloalquilsulfonila, benzila, heteroarilmetila, piridincarbonila, fenilcarbonila, tetra-hidropirancarbonila, C6-C10 arilssulfonila, que pode ser opcionalmente substituído por 1 a 2 substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em átomos de halogênio, nitro (NO 2), ciano (C≡N), trifluorometila (CF3), trifluorometóxi (OCF3), pentafluorossulfanila (SF5), sulfonila (SO3H), grupo carboxílico (COOH), amino (NH 2), mono-C1-C6 alquilamino, di-C1- C6 alquilamino, C1-C6 alcóxi, C1-C6 alquila, C1-C6 alcoxicarbonilmetila e fenila que podem ser opcionalmente substituídos por 1 a 4 substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em átomos de halogênio, C 1-C6 acila, nitro (NO2), ciano (C≡N), trifluorometila (CF3), trifluorometóxi (OCF3), pentafluorossulfanila (SF5), sulfonila (SO3H), fluorossulfonila (SO2F), grupo carboxílico (COOH), amino (NH2), mono-C1-C6 alquilamino, di-C1-C6 alquilamino, C1-C6 alcóxi, C1-C6 alquila, C3-C6 cicloalquila e C1-C6 alcoxicarbonilmetila; d) C6-C10 cicloalquila que pode ser opcionalmente substituída por 1 a 4 substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em átomos de halogênio, C1-C6 acila, nitro (NO2), ciano (C≡N), trifluorometila (CF3), trifluorometóxi (OCF3), pentafluorossulfanila (SF5), sulfonila (SO3H), grupo carboxílico (COOH), amino (NH2), mono-C1-C6 alquilamino, di-C1-C6 alquilamino, C1-C6 alcóxi, C1-C6 alquila, C1-C6 alcoxicarbonilmetila, piridinilóxi que pode ser não substituído ou substituído por um grupo selecionado a partir de COOH e CONHCH3, e fenóxi que pode ser não substituído ou substituído por COOH, COOR5, CONH2, CN ou OH; R2 é um radical selecionado a partir do grupo que consiste em átomos de hidrogênio ou de deutério, átomos de halogênio, metila, hidróxi e C1-C6 alcóxi; R3 e R4 são radicais que podem ser idênticos ou diferentes e que são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em átomos de hidrogênio, átomos de halogênio, C 1-C6 acila, nitro (NO2), ciano (C≡N), grupo carboxílico (COOH), hidróxi (OH), trifluorometila (CF 3), trifluorometóxi (OCF3), pentafluorossulfanila (SF5), sulfonila (SO3H), fluorossulfonila (SO2F), amino (NH2), mono-C1-C6 alquilamino, di-C1-C6 alquilamino, C1-C6 alcóxi, C1-C6 alquila e C1-C6 alcoxicarbonilmetila; ou R3 e R4 podem formar juntos um radical –O-(CH2)p-O-, em que p é um número inteiro de 1 a 3; R5 é um radical selecionado a partir de C1-C6 alquila e C3- C6 cicloalquila.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que G1 representa um grupo metileno.
3. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 2, caracterizado pelo fato de que G2 representa um átomo de oxigênio.
4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que G3 representa um radical selecionado a partir do grupo que consiste em –NH–(CH2)m- e -(CH2)n-, m é um número inteiro de 0 a 6 e n é um número inteiro de 1 a 7.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que G3 representa um radical – NH–(CH2)m– e m é um número inteiro de 0 a 6.
6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que, quando G3 é selecionado a partir do grupo que consiste em –NH–(CH2)m– e –O–(CH2)m–, m tem um valor de 0 e em que G3 é –(CH2)n– n tem um valor de 1.
7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em fenila substituída ou não substituída, ciclo-hexila substituída ou não substituída e piperidinila substituída ou não substituída.
8. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que R 2 é selecionado a partir do grupo que consiste em átomos de hidrogênio, átomos de flúor, átomos de cloro, metila, hidroxila e C1-C3 alcóxi.
9. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que R3 e R4 são radicais que podem ser iguais ou diferentes e que são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em átomos de hidrogênio, átomos de halogênio, C1- C6 acila, trifluorometila (CF3), trifluorometóxi (OCF3), nitro (NO2), amino (NH2) e C1-C6 alcóxi.
10. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que R 3 é hidrogênio e R4 é um radical selecionado a partir do grupo que consiste em átomos de hidrogênio, átomos de halogênio, C1-C6 acila, trifluorometila (CF3), trifluorometóxi (OCF3), nitro (NO2), amino (NH2) e C1-C6 alcóxi.
11. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir do grupo que consiste em: i.(9-metil-5,6,8,9,10,11-hexa-hidro-7H-5,9:7,11-
dimetanobenzo[9]an-nulen-7-il)carbamato de p-tolila ii.1-(9-metil-5,6,8,9,10,11-hexa-hidro-7H-5,9:7,11- dimetanobenzo[9]anulen-7-il)-3-(4-(trifluorometil)fenil)tioureia iii.1-(1-acetilpiperidin-4-il)-3-(5-metil-1,5,6,7-tetra-hidro- 1,5:3,7-dimetanobenzo[e]oxonin-3(2H)-il)ureia iv.1-(1-acetilpiperidin-4-il)-3-(1,5,6,7-tetra-hidro-1,5:3,7- dimetanobenzo[e]oxonin-3(2H)-il)ureia v.1-(1-acetilpiperidin-4-il)-3-(9-metil-5,6,8,9,10,11-hexa- hidro-7H-5,9:7,11-dimetanobenzo[9]anulen-7-il)ureia vi.1-(1-acetilpiperidin-4-il)-3-(9-hidroxi-5,6,8,9,10,11-hexa- hidro-7H-5,9:7,11-dimetanobenzo[9]anulen-7-il)ureia vii.1-(1-acetilpiperidin-4-il)-3-(9-metoxi-5,6,8,9,10,11-hexa- hidro-7H-5,9:7,11-dimetanobenzo[9]anulen-7-il)ureia viii.1-(1-acetilpiperidin-4-il)-3-(9-fluoro-5,6,8,9,10,11-hexa- hidro-7H-5,9:7,11-dimetanobenzo[9]anulen-7-il)ureia ix.1-(1-acetilpiperidin-4-il)-3-(9-cloro-5,6,8,9,10,11-hexa- hidro-7H-5,9:7,11-dimetanobenzo[9]anulen-7-il)ureia x.ácido 4-(((1r,4r)-4-(3-(5-metil-1,5,6,7-tetra-hidro-1,5:3,7- dimetanobenzo[e]oxonin-3(2H)-il)ureido)ciclo-hexil)oxi)benzoico xi.ácido 4-(((1r,4r)-4-(3-(9-metil-5,6,8,9,10,11-hexa-hidro-7H- 5,9:7,11-dimetanobenzo[9]anulen-7-il)ureido)ciclo-hexil)oxi)benzoico xii.1-[1-(isopropilsulfonil)piperidin-4-il]-3-(9-metil- 5,6,8,9,10,11-hexa-hidro-7H-5,9:7,11-dimetanobenzo[9]anulen-7-il)ureia xiii.1-(1-benzilpiperidin-4-il)-3-(9-metil-5,6,8,9,10,11-hexa- hidro-7H-5,9:7,11-dimetanobenzo[9]anulen-7-il)ureia xiv.1-(2-acetil-9-metil-5,6,8,9,10,11-hexa-hidro-7H-5,9:7,11- dimetanobenzo[9]anulen-7-il)-3-(1-acetilpiperidin-4-il)ureia xv.1-(1-acetilpiperidin-4-il)-3-(9-metil-2-nitro-5,6,8,9,10,11- hexa-hidro-7H -5,9:7,11-dimetanobenzo[9]anulen-7-il)ureia xvi.1-(1-acetilpiperidin-4-il)-3-(2-amino-9-metil-5,6,8,9,10,11- hexa-hidro-7H-5,9:7,11-dimetanobenzo[9]anulen-7-il)ureia xvii.4-(2-((9-metil-5,6,8,9,10,11-hexa-hidro-7H-5,9:7,11- dimetanobenzo[9]anulen-7-il)amino)-2-oxoetil)piperidina-1-carboxilato de terc- butila xviii.N-(9-metil-5,6,8,9,10,11-hexa-hidro-7H-5,9:7,11- dimetanobenzo[9]anulen-7-il)-2-(piperidin-4-il)acetamida xix.2-[1-(isopropilsulfonil)piperidin-4-il]-N-(9-metil- 5,6,8,9,10,11-hexa-hidro-7H-5,9:7,11-dimetanobenzo[9]anulen-7-il)acetamida xx.2-(1-acetilpiperidin-4-il)-N-(9-metil-5,6,8,9,10,11-hexa- hidro-7H-5,9:7,11-dimetanobenzo[9]anulen-7-il)acetamida xxi.1-(9-metil-6,7,8,9,10,11-hexa-hidro-5H-5,9:7,11- dimetanobenzo[9]anulen-7-il)-3-(2,3,4-trifluorofenil)ureia xxii.1-(5-metil-1,5,6,7-tetra-hidro-1,5:3,7- dimetanobenzo[e]oxonin-3(2H)-il)-3-(2,3,4-trifluorofenil)ureia xxiii.2-(1-benzilpiperidin-4-il)-N-(9-metil-5,6,8,9,10,11-hexa- hidro-7H-5,9:7,11-dimetanobenzo[9]anulen-7-il)acetamida xxiv.1-(9-metil-5,6,8,9,10,11-hexa-hidro-7H-5,9:7,11- dimetanobenzo[9]anulen-7-il)-3-(1-propionilpiperidin-4-il)ureia xxv.1-(1-(4-acetilfenil)piperidin-4-il)-3-(9-metil-5,6,8,9,10,11- hexa-hidro-7H-5,9:7,11-dimetanobenzo[9]anulen-7-il)ureia xxvi.1-(9-metil-5,6,8,9,10,11-hexa-hidro-7H-5,9:7,11- dimetanobenzo[9]anulen-7-il)-3-(1-(tetra-hidro-2H-piran-4-carbonil)piperidin-4- il)ureia xxvii.1-(1-(2-fluorobenzoil)piperidin-4-il)-3-(9-metil- 5,6,8,9,10,11-hexa-hidro-7H-5,9:7,11-dimetanobenzo[9]anulen-7-il)ureia xxviii.1-((1R,3s,5S)-8-benzil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-3-(9- metil-5,6,8,9,10,11-hexa-hidro-7H-5,9:7,11-dimetanobenzo[9]anulen-7-il)ureia xxix.1-(1-acetilpiperidin-4-il)-3-(2-fluoro-9-metil-5,6,8,9,10,11- hexa-hidro-7H-5,9:7,11-dimetanobenzo[9]anulen-7-il)ureia xxx.1-(1-acetilpiperidin-4-il)-3-(2-metoxi-9-metil-5,6,8,9,10,11- hexa-hidro-7H-5,9:7,11-dimetanobenzo[9]anulen-7-il)ureia xxxi.1-(1-acetilpiperidin-4-il)-3-(1-fluoro-9-metil-5,6,8,9,10,11- hexa-hidro-7H-5,9:7,11-dimetanobenzo[9]anulen-7-il)ureia xxxii.1-(1-acetilpiperidin-4-il)-3-(2,3-dimetoxi-9-metil- 5,6,8,9,10,11-hexa-hidro-7H-5,9:7,11-dimetanobenzo[9]anulen-7-il)ureia xxxiii.1-(1-acetilpiperidin-4-il)-3-(5,8,9,10-tetra-hidro-5,8:7,10- dimetanobenzo[8]anulen-7(6H)-il)ureia xxxiv.1-(benzo[d]tiazol-2-il)-3-(9-metoxi-5,6,8,9,10,11-hexa- hidro-7H-5,9:7,11-dimetanobenzo[9]anulen-7-il)ureia xxxv.1-(1-acetilpiperidin-4-il)-3-(1,9-difluoro-5,6,8,9,10,11-hexa- hidro-7H-5,9:7,11-dimetanobenzo[9]anulen-7-il)ureia xxxvi.1-(1-acetilpiperidin-4-il)-3-(1,5,6,7-tetra-hidro-1,5:3,7- dimetano-benzo[e]oxonin-3(2H)-il-5-d)ureia
12. Composição farmacêutica ou veterinária caracterizada pelo fato de que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11.
13. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, ou uma composição, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que é para uso como um medicamento.
14. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, ou uma composição, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que é para uso no tratamento ou prevenção em um animal, incluindo um ser humano, de uma doença ou distúrbio suscetível de melhora por inibição de epóxido hidrolase solúvel.
15. Composto ou composição para uso, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que a doença ou distúrbio é selecionado a partir do grupo que consiste em hipertensão, aterosclerose, doenças pulmonares, tais como distúrbio pulmonar obstrutivo crônico, asma, sarcoidose e fibrose cística, doenças renais, tais como lesão renal aguda,
nefrologia diabética, doenças renais crônicas, doenças renais mediadas por hipertensão e lesão renal mediada por dieta rica em gordura, acidente vascular cerebral, dor, dor neuropática, inflamação, pancreatite em particular pancreatite aguda, distúrbios imunológicos, distúrbios do neurodesenvolvimento, tais como esquizofrenia e distúrbio do espectro do autismo, doenças oculares em particular ceratopatia diabética, degeneração macular relacionada à idade úmida e retinopatia, tal como retinopatia prematura e retinopatia diabética, câncer, obesidade, incluindo inflamação do cólon induzida por obesidade, diabetes, síndrome metabólica, pré-eclâmpsia, anorexia nervosa, depressão, disfunção sexual masculina, tal como disfunção erétil, cicatrização de ferida, úlceras induzidas por NSAID, enfisema, scrapie, doença de Parkinson, artrite, arritmia, fibrose cardíaca, doença de Alzheimer, síndrome de Raynaud, doença de Niemann-Pick-tipo C, cardiomiopatia, comprometimento cognitivo vascular, comprometimento cognitivo leve, doenças inflamatórias intestinais, cirrose, doença hepática gordurosa não alcoólica, esteato-hepatite não alcoólica, fibrose hepática, osteoporose, periodontite crônica, sepse, distúrbios convulsivos, tais como epilepsia, demência, edema, tal como edema cerebral, transtorno de déficit de atenção e hiperatividade, esquizofrenia, dependência de drogas, ansiedade social, colite, esclerose lateral amiotrófica, efeitos colaterais induzidos por quimioterapia, laminite, dor articular inflamatória e sinovite, disfunção endotelial, hemorragia subaracnoidea, incluindo hemorragia subaracnoidea aneurismática, lesão cerebral traumática, isquemia cerebral e aprendizagem induzida por diabetes e comprometimento da memória.
16. Uso de um composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, ou uma composição, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que é na fabricação de um medicamento.
17. Uso de um composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, ou uma composição, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que é na fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção em um animal, incluindo um ser humano, de uma doença ou distúrbio suscetível de melhora por inibição de epóxido hidrolase solúvel.
18. Uso, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que a doença ou distúrbio é selecionado a partir do grupo que consiste em hipertensão, aterosclerose, doenças pulmonares, tais como distúrbio pulmonar obstrutivo crônico, asma, sarcoidose e fibrose cística, doenças renais, tais como lesão renal aguda, nefrologia diabética, doenças renais crônicas, doenças renais mediadas por hipertensão e lesão renal mediada por dieta rica em gordura, acidente vascular cerebral, dor, dor neuropática, inflamação, pancreatite em particular pancreatite aguda, distúrbios imunológicos, distúrbios do neurodesenvolvimento, tais como esquizofrenia e distúrbio do espectro do autismo, doenças oculares em particular ceratopatia diabética, degeneração macular relacionada à idade úmida e retinopatia, tal como retinopatia prematura e retinopatia diabética, câncer, obesidade, incluindo inflamação do cólon induzida por obesidade, diabetes, síndrome metabólica, pré- eclâmpsia, anorexia nervosa, depressão, disfunção sexual masculina, tal como disfunção erétil, cicatrização de ferida, úlceras induzidas por NSAID, enfisema, scrapie, doença de Parkinson, artrite, arritmia, fibrose cardíaca, doença de Alzheimer, síndrome de Raynaud, doença de Niemann-Pick-tipo C, cardiomiopatia, comprometimento cognitivo vascular, comprometimento cognitivo leve, doenças inflamatórias intestinais, cirrose, doença hepática gordurosa não alcoólica, esteato-hepatite não alcoólica, fibrose hepática, osteoporose, periodontite crônica, sepse, distúrbios convulsivos, tais como epilepsia, demência, edema, tal como edema cerebral, transtorno de déficit de atenção e hiperatividade, esquizofrenia, dependência de drogas, ansiedade social, colite, esclerose lateral amiotrófica, efeitos colaterais induzidos por quimioterapia, laminite, dor articular inflamatória e sinovite, disfunção endotelial, hemorragia subaracnoidea, incluindo hemorragia subaracnoidea aneurismática, lesão cerebral traumática, isquemia cerebral e aprendizagem induzida por diabetes e comprometimento da memória.
19. Método para o tratamento ou prevenção de uma doença ou distúrbio suscetível de melhora por inibição de epóxido hidrolase solúvel caracterizado pelo fato de que compreende administrar a um animal, incluindo um ser humano, em necessidade do mesmo, uma quantidade eficaz um composto, de acordo com a reivindicação 1, ou uma composição, de acordo com a reivindicação 12.
20. Método para o tratamento, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que a doença ou distúrbio suscetível de melhora por inibição de epóxido hidrolase solúvel é selecionado a partir do grupo que consiste em hipertensão, aterosclerose, doenças pulmonares, tais como distúrbio pulmonar obstrutivo crônico, asma, sarcoidose e fibrose cística, doenças renais, tais como lesão renal aguda, nefrologia diabética, doenças renais crônicas, doenças renais mediadas por hipertensão e lesão renal mediada por dieta rica em gordura, acidente vascular cerebral, dor, dor neuropática, inflamação, pancreatite em particular pancreatite aguda, distúrbios imunológicos, distúrbios do neurodesenvolvimento, tais como esquizofrenia e distúrbio do espectro do autismo, doenças oculares em particular ceratopatia diabética, degeneração macular relacionada à idade úmida e retinopatia, tal como retinopatia prematura e retinopatia diabética, câncer, obesidade, incluindo inflamação do cólon induzida por obesidade, diabetes, síndrome metabólica, pré- eclâmpsia, anorexia nervosa, depressão, disfunção sexual masculina, tal como disfunção erétil, cicatrização de ferida, úlceras induzidas por NSAID, enfisema, scrapie, doença de Parkinson, artrite, arritmia, fibrose cardíaca, doença de Alzheimer, síndrome de Raynaud, doença de Niemann-Pick-tipo C, cardiomiopatia, comprometimento cognitivo vascular, comprometimento cognitivo leve, doenças inflamatórias intestinais, cirrose, doença hepática gordurosa não alcoólica, esteato-hepatite não alcoólica, fibrose hepática, osteoporose, periodontite crônica, sepse, distúrbios convulsivos, tais como epilepsia, demência, edema, tal como edema cerebral, transtorno de déficit de atenção e hiperatividade, esquizofrenia, dependência de drogas, ansiedade social, colite, esclerose lateral amiotrófica, efeitos colaterais induzidos por quimioterapia, laminite, dor articular inflamatória e sinovite, disfunção endotelial, hemorragia subaracnoidea, incluindo hemorragia subaracnoidea aneurismática, lesão cerebral traumática, isquemia cerebral e aprendizagem induzida por diabetes e comprometimento da memória.
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