PT2197881E - Processo para o fabrico de intermediários monobactama em ponte - Google Patents
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Description
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DESCRIÇÃO "PROCESSO PARA O FABRICO DE INTERMEDIÁRIOS MONOBACTAMA EM PONTE" A invenção presente diz respeito ao fabrico de compostos com a fórmula (I)
O
C
que têm a conformação cis e nos quais RI e R2 têm significados definidos em pormenor adiante neste documento, à utilização dos referidos compostos como intermediários para a síntese de compostos monobactama em ponte úteis do ponto de vista farmacêutico, tais como por exemplo os descritos no EP-A-0 508.234 e no WO 2007/065.288 que são especialmente úteis no tratamento de infecções bacterianas, a alguns novos intermediários com a referida fórmula (I), e a um novo intermediário para o fabrico de compostos com a fórmula (I).
Ao contrário de outras beta-lactamas tais como as cefalosporinas ou a penicilina, as monobactamas não derivam 2 da fermentação de um produto natural, sendo ao invés compostos completamente sintéticos.
As monobactamas em ponte, um conjunto particular de monobactamas (cf. por exemplo, Heinze-Krauss et al., J. Med. Chem. 1998, 41, 3961-3971 e C. Hubschwerlen et al., J. Med. Chem., 1998, 41, 3972-3975), têm convencionalmente sido fabricadas por um processo que exibe um grande número de passos processuais e de passos de protecção e de desprotecção de intermediários, necessitando além disto da utilização de reagentes caros e, atentos os muitos passos necessários, resultando num rendimento global razoavelmente pequeno. Além disto, estes processos convencionais de fabrico obrigam a que se levem a cabo diversos passos de purificação cromatográfica no decurso do processo. Ilustra-se esquematicamente este processo no Esquema Reaccional 1, tendo sido descrito no EP-A-0 073.061 e no EP-A-0 508.234, bem como no J. Med. Chem., 1998, 41, 3961-3971. 3
THP=tetrahidro-2H-piran-2-ilo Bz=benzilo
+ NaH BzOOC-N'/NV-OTHP H ».\_H BzOOC-NX H > A—\N 0 DMB 0 DMB i-c
Além disto, já foi descrita na técnica anterior uma reacção de cicloadição [2+2] estereo-selectiva e intramolecular de uma imina com um esqueleto orto-benzílico, levando a azetidino-1,2-dihidroquinazolinas (cf. Journal of Organic Chemistry 2000, 65(22), 7512-7515). A invenção presente baseia-se num facto novo, nomeadamente que os compostos com a fórmula (I), incluindo o composto com a fórmula (I—C) mencionado no Esquema 1,
O
R2. A o
O R1
(i) 4 que têm conformação cis e nos quais RI represente um grupo 1-fenil-alquilo C1-C4 ou 1-naftil-alquilo C1-C4, em que as espécies fenilo ou naftilo de RI sejam não substituídas ou sejam substituídas com um ou mais grupos alcoxilo C1-C4 e os átomos de carbono na posição 2, 3, e/ou 4 da parte alquilo de Rl sejam, independentemente da espécie fenilo ou naftilo de Rl e independentemente uns dos outros, não substituídos ou substituídos com um alcoxilo C1-C4 e/ou com um sililoxilo, e R2 represente um grupo alquilo C1-C6 ou um grupo benzilo não substituído ou substituído, podem ser preparados tratando composto com a fórmula (II)
O O O R3 (||)
Na qual R3 represente um grupo alquilo C1-C6 ou um grupo benzilo não substituído ou substituído, e
Rl e R2 tenham os mesmos significados que na fórmula (I) mencionada acima; 5 com uma base, a uma temperatura de 0°C ou menos num solvente líquido aprótico durante um período de tempo suficiente para se obter o composto com a fórmula (I).
Sem que isto signifique uma sujeição a um mecanismo reaccional qualquer, a nova síntese poderia ser formalmente considerada como uma cicloadição [2+2] intramolecular da espécie imina do composto com a fórmula (II), com uma espécie ceteno/enolato formada in situ no composto referido. O R2
R3 R2^ + base
I R3 (l) (II) A nova síntese proporciona bons rendimentos e permite a utilização de matérias-primas baratas e facilmente disponíveis e é, no caso de espécies RI quirais, altamente estereo-selectiva e enantio-selectiva.
Num aspecto, a invenção diz portanto respeito ao processo mencionado acima.
Num aspecto adicional, a invenção diz respeito a um composto com a fórmula (II) 6 6
(II) na qual RI represente um grupo 1-fenil-alquilo C1-C4 ou 1-naftil-alquilo C1-C4, em que a espécie fenilo ou naftilo de RI seja não substituída com um ou mais grupos alcoxilo C1-C4 e os átomos de carbono nas posições 2, 3, e/ou 4 da parte alquilo de RI sejam, independentemente das espécies fenilo ou naftilo de RI e independentemente uns dos outros, não substituídos ou substituídos com alcoxilo C1-C4 e/ou sililoxilo, e; R2 represente um grupo alquilo C1-C6 ou um grupo benzilo não substituído ou substituído, e R3 represente um grupo alquilo C1-C6 ou um grupo benzilo não substituído ou substituído.
Os átomos de carbono nas posições 2, 3, e/ou 4 da parte alquilo de RI são preferivelmente não substituídos, ou substituídos com um grupo alcoxilo C1-C4 e/ou sililoxilo por átomo de carbono. 7
Uma concretização particularmente preferida dos compostos acima mencionados com a fórmula (II) são os compostos com a fórmula (II-A) tais como se definem adiante neste documento.
Mais uma concretização particularmente preferida dos compostos mencionados acima com a fórmula (II) são os compostos com a fórmula (II-B) tais como se definem adiante neste documento.
Mais uma concretização particularmente preferida dos compostos mencionados acima com a fórmula (II) são os compostos com a fórmula (II-C) tais como se definem adiante neste documento.
Noutro aspecto ainda, a invenção diz respeito a um composto seleccionado de entre os novos compostos com a fórmula (I):
(I).
Estes novos compostos incluem em particular compostos com a fórmula (I) com uma configuração cis, nos quais RI represente um grupo 1-fenil-alquilo C2-C4 ou um grupo 1-naftil-alquilo C2-C4, no qual a espécie fenilo ou naftilo de RI seja não substituído ou substituído com um ou mais grupos alcoxilo C1-C4 e os átomos de carbono nas posições 2, 3, e/ou 4 da parte alquilo de RI sejam, independentemente das espécies fenilo ou naftilo de RI e independentemente uns dos outros, não substituídos ou substituídos com grupos alcoxilo C1-C4 e/ou sililoxilo ou, preferivelmente, sejam não substituídos ou substituídos com um grupo alcoxilo C1-C4 e/ou sililoxilo por átomo de carbono, em especial um grupo seleccionado de entre um grupo (IS)-1-fenil-alquilo C2-C4, um grupo (IS)-1-naftil-alquilo C2-C4; um grupo (IR)-1-fenil-alquilo C2-C4, e um grupo (IR)-1-naftil-alquilo C2-C4, de preferência um grupo (IS)-1-fenil-etilo e um grupo (IR)-1-fenil-etilo, e R2 represente um grupo alquilo C1-C6, preferivelmente terc-butilo, ou um grupo benzilo substituído ou mais preferivelmente um grupo benzilo não substituído.
Para os objectivos deste pedido, a descrição da configuração do átomo que ocupa a posição 1 da parte alquilo dos grupos 1-fenil-alquilo C2_C4 ou 1-naftil-alquilo C2-C4 como "(IS)" ou "(IR)" ("o descritor estereoquímico") refere-se à configuração do átomo de carbono respectivo quando o grupo referido está ligado ao resto da molécula e quando o grupo não está mais substituído ou, caso esteja, for considerado como não 9 estando mais substituído. De acordo com a aplicação habitual dos descritores estereoquímicos na nomenclatura química sistemática (veja-se R.S. Cahn, C.K. Ingold e V. Prelog, Angew. Chem. Internai. Ed. Eng. 5, 385-415, 511 (1966); e V. Prelog e G. Helmchen, Angew. Chem. Internat. Ed. Eng. 21, 567-583 (1982)) o descritor estereoquímico pode mudar quando o grupo 1-fenil-alquilo C2-C4 ou 1-naftil-alquilo C2-C4 for mais substituído com alcoxilo ou com sililoxilo, em especial no átomo de carbono na posição 2 da parte alquilo do grupo referido, embora a disposição estereoquímica dos átomos/grupos ligados ao átomo de carbono na posição 1 não se altere virtualmente, tal como se ilustra no exemplo que se segue:
em que N represente o átomo de azoto ligado a RI nas fórmulas (I) ou (II) . Para os objectivos do pedido presente, no entanto, os descritores estereoquímicos "IS" e "IR" nos grupos substituintes 1-fenil-alquilo C2-C4 ou 1-naftil-alquilo C2-C4 de RI correspondem aos dos grupos 1-fenil-alquilo C2-C4 ou 1-naftil-alquilo C2-C4 correspondentes não substituídos.
Além disto, o termo "compostos com a fórmula (I) com a conformação cis" 10
significa, para os objectivos deste pedido, em especial os compostos com as fórmulas (I-A), (I-B) e (I—C) indicados adiante neste documento.
Os termos "1-fenil-alquilo C1-C4" e "1-naftil-alquilo C1-C4" incluem por exemplo benzilo; 1-fenil-etilo; 1-fenil-n-propilo, e 1-fenil-n-butilo, bem como os grupos 1-naftil-metilo, os grupos 1-naftil-etilo; os grupos 1-naftil-n-propilo, e os grupos 1-naftil-n-butilo, incluindo as formas enantioméricas correspondentes puras ou substancialmente puras dos resíduos referidos bem como as suas formas racémicas. A espécie fenilo ou a naftilo de RI são não substituídas ou substituídas, em especial, com um, dois ou mais substituintes, tais como por exemplo alquilo C1-C4 incluindo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo e terc-butilo; ou alcoxilo C1-C4 incluindo, em especial, metoxilo e etoxilo. São preferidos a título de substituintes, um ou dois substituintes metilo, etilo, metoxilo e/ou etoxilo, e de preferência um ou em especial dois substituintes metoxilo. Os átomos de carbono nas posições 2, 3 ou 4 da parte alquilo de um grupo RI são, 11 independentemente da parte fenilo ou naftilo de RI e independentemente uns dos outros, não substituídos ou substituídos com alcoxilo C1-C4 e/ou sililoxilo ou, preferivelmente, são não substituídos ou substituídos com um grupo alcoxilo C1-C4 e/ou sililoxilo por átomo de carbono, preferivelmente com grupos alcoxilo Ci~C4 tal como se definiram acima e/ou com grupos sililoxilo tais como grupos (alquil Ci-C4)3SiO-, em especial trimetilsililoxilo ou trietilsililoxilo. "Átomos de carbono nas posições 2, 3 ou 4 da parte alquilo de Rl" significa os átomos de carbono do grupo alquilo C1-C3 indicado na seguinte representação dos grupos 1-fenil-alquilo C2-C4 e 1-naftil-alquilo C2-C4 em
Rl:
(alquilo C1-C3) fenilo/naftilo 0 termo "1-fenil-etilo" inclui (IS)-1-fenil-etilo, (IR)-1-fenil-etilo e o 1-fenil-etilo racémico, isto é, uma mistura a 1:1 dos dois compostos correspondentes quando Rl for um grupo (IS)-1-fenil-etilo e os compostos correspondentes quando Rl for um grupo (IR)-1-fenil-etilo. 0 benzilo e em especial o 2,4-dimetoxibenzilo e o 3,4-dimetoxibenzilo, bem como o 1-fenil-etilo, são particularmente preferidos a título de grupos Rl. 12 0 termo "grupo alquilo Ci-C6n na definição de R2 e na de R3 inclui os correspondentes grupos alquilo com cadeia linear e com cadeia ramificada correspondes, tais como aqueles que já se mencionaram acima, ou por exemplo n-pentilo, isopentilo ou n-hexilo. Um grupo alquilo R2 é preferivelmente terc-butilo, um grupo alquilo R3 é preferivelmente etilo. 0 significado de "grupo benzilo não substituído ou substituído" para R2 inclui em especial o benzilo ele próprio e os grupos benzilo, nos quais a espécie fenilo seja substituída com um, dois ou três grupos alquilo C1-C4 tal como se definiram acima, ou grupos alcoxilo C1-C4 tal como se definiram acima. 0 significado de "grupo benzilo não substituído ou substituído" para R3 inclui em especial o benzilo ele próprio e os grupos benzilo, nos quais a espécie fenilo seja substituída com um, dois ou três grupos alquilo C1-C4 tal como se definiram acima, ou grupos alcoxilo C1-C4 tal como se definiram acima.
Incluem-se em especial nas concretizações específicas dos processos de acordo com a invenção presente: • um processo para fabricar um composto com a fórmula (I), no qual o composto referido seja 13 seleccionado de entre os compostos com a fórmula (I-A)
13 O
O R1 (|_A) na qual RI represente um grupo (IS)-1-fenil-alquilo C2-C4 ou um grupo (IS)-1-naf til-alquilo C2-C4, em que a espécie fenilo ou naftilo do grupo RI seja não substituída ou seja substituída com um ou mais grupos alcoxilo C1-C4 e os átomos de carbono nas posições 2, 3 e/ou 4 da parte alquilo de RI sejam, independentemente das espécies fenilo ou naftilo de RI e independentemente uns dos outros, não substituídos ou substituídos com alcoxilo C1-C4 e/ou sililoxilo ou, preferivelmente, sejam não substituídos ou substituídos com um grupo alcoxilo C1-C4 e/ou sililoxilo por átomo de carbono, e R2 tenha o significado já mencionado acima, processo em que se trata um composto com a fórmula (II-A) 14R?
O
O O—R3 -R1 (ll-A) na qual RI tenha o mesmo significado que na fórmula (ΙΑ) ; e R2 e R3 tenham os significados á mencionados acima; com uma base, a uma temperatura de 0°C ou menos, num solvente liquido aprótico, durante um período de tempo suficiente para se obter o composto com a fórmula (I-A); • um processo para fabricar um composto com a fórmula (I), em que o composto referido seja seleccionado de entre os compostos com a fórmula (I-B)
O
° R1 (l-B) 15 na qual RI represente um grupo (IR)-1-fenil-alquilo C2-C4 ou um grupo (IR)-1-naf til-alquilo C2-C4, em que as espécies fenilo ou naftilo de RI sejam não substituídas ou substituídas com um ou mais grupos alcoxilo C1-C4 e os átomos de carbono nas posições 2, 3 e/ou 4 da parte alquilo de Rl sejam, independentemente das espécies fenilo ou naftilo de Rl e independentemente uns dos outros, não substituídos ou substituídos com alcoxilo C1-C4 e/ou com sililoxilo ou, preferivelmente, sejam não substituídos ou substituídos com um grupo alcoxilo C1-C4 e/ou sililoxilo por átomo de carbono, e R2 tenha o significado já mencionado acima, processo no qual se trata um composto com a fórmula (II-B)
(H-B) na qual 16 RI tenha o significado já mencionado na fórmula (I-B); e R2 e R3 tenham os significados já mencionados acima; com uma base a uma temperatura de 0°C ou menos num solvente liquido aprótico durante um período de tempo suficiente para se obter o composto com a fórmula (I-B); e • um processo para fabricar um composto com a fórmula (I), em que o referido composto seja seleccionado de entre os racematos (I-C) dos compostos com a fórmula (I)
O
° R1 (l-C) que apresentem uma conformação cis, e em que
Rl represente um grupo benzilo ou naftilmetilo ou um grupo racémico 1-fenil-alquilo 02_θ4 ou 1-naftil-alquilo C2-C4, em que a espécie fenilo ou naftilo de Rl seja não substituída ou substituída com um ou mais grupos alcoxilo C1-C4 e os átomos de carbono nas posições 2, 3, e/ou 4 17 da parte alquilo de RI sejam, independentemente da espécie fenilo ou naftilo de RI e nao independentemente uns dos outros substituídos ou substituídos com alcoxilo C1-C4 e/ou sililoxilo ou, preferivelmente, sejam não substituídos ou substituídos com um grupo alcoxilo C1-C4 e/ou sililoxilo por átomo de carbono, e R2 tenha o significado que já se mencionou acima, processo este em que se trata um composto com a fórmula (II-C)
na qual RI tenha o mesmo significado que na fórmula (ΙΟ) ; e R2 e R3 tenham os significados que já se mencionaram; com uma base a uma temperatura de 0°C ou menos num solvente líquido aprótico durante um período 18 de tempo suficiente para se obter o composto com a fórmula (I-C) . A base utilizada nos processos mencionados acima seja preferivelmente seleccionada de entre NaH; di-isopropilamideto de sódio (LDA); hexametildissilazideto de litio, de sódio ou de potássio (LiHMDS; NaHMDS; KHMDS); 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN) e 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU). Em determinados casos também pode ser apropriado utilizar misturas de bases tal como as mencionadas. As bases preferidas são di-isopropilamideto de litio (LDA) e, mais especificamente, hexametildissilazideto de litio (LiHMDS).
Leva-se em geral a cabo a reacção do composto com a fórmula (II) com a base nos processos mencionados acima, a uma temperatura de cerca de 0°C ou menos, por exemplo a temperaturas de entre menos 78°C e 0°C. Mais preferivelmente leva-se a cabo a reacção a entre menos 78°C e menos 50°C, em especial a entre menos 78°C e menos 70°C. 0 solvente aprótico utilizado para este processo tem que ser liquido à temperatura reaccional. Selecciona-se preferivelmente o solvente de entre éter dietílico; tetrahidrofurano (THF); éter metil-terc-butílico (TBME); éter de petróleo; alcanos líquidos com até 8 átomos de carbono, cicloalcanos líquidos com até 8 átomos de carbono, benzeno ou um benzeno substituído com um ou mais grupos 19 alquilo C1-C4 tal como por exemplo tolueno, xilenos ou mesitilenos, ou misturas destes.
Os períodos reaccionais adequados variam preferivelmente entre e 1 e 20 horas, mais especificamente entre 3 e 12 horas, por exemplo entre 5 e 10 horas, também estão dentro do âmbito da invenção presente períodos de tempo mais longos. Pode por exemplo manter-se a mistura reaccional, opcionalmente sob agitação, durante mais algumas horas, por exemplo mais 1 a 10 horas, à temperatura ambiente, embora isto não seja normalmente necessário porque a reacção é suficientemente rápida.
Incluem-se nas concretizações preferidas dos processos descritos acima, variantes nas quais se aplica uma ou mais das seguintes condições e em especial todas estas condições: selecciona-se a base de entre di-isopropilamideto de lítio (LDA) e hexametildissilazideto de lítio (LiHMDS); a temperatura é de entre menos 7 8 °C e menos 7 0 ° C; o solvente é tetrahidrofurano (THF); e/ou o período reaccional é de entre 1 e 12 horas.
Noutro aspecto preferido, prefere-se aplicar o processo mencionado acima a um composto com a fórmula (II) na qual 20 RI seja seleccionado de entre (IS)-1-fenil-etilo, (IR)-1-fenil-etilo, 1-fenil-etilo racémico, 2,4-dimetoxibenzilo e 3,4-dimetoxibenzilo; R2 é seleccionado de entre terc-butilo e benzilo, e R3 é seleccionado de entre os grupos alquilo Ci-C4, em especial etilo, e benzilo.
Pode obter-se o composto com a fórmula (II) por exemplo fazendo reagir um composto com a fórmula (III) com uma amina primária com a fórmula (IV)
(lll)
(IV) tendo Rl, R2 e R3 nestas fórmulas os significados definidos acima.
No processo referido faz-se reagir o composto com a fórmula (III) com a amina primária com a fórmula (IV) a temperaturas em geral na gama de entre menos 20°C e 80°C num solvente liquido aprótico, quer na presença de um agente exsicante, quer por remoção azeotrópica da água formada no processo referido, sob pressão reduzida. 21
Mais preferivelmente, utiliza-se uma ou mais das seguintes condições, e em especial utilizam-se todas estas condições processuais, no processo referido: a temperatura reaccional é a uma temperatura próxima da ambiente, o que significa por exemplo entre cerca de 10°C e 35°C, preferivelmente entre 20°C e 30°C; selecciona-se o solvente de entre éter metil-terc-butilico (TBME), éter dietilico, tetrahidrofurano (THF), cloreto de metileno, dioxano, alcanos C5-C7, cicloalcanos C5-C7, benzeno ou benzenos substituídos com um ou mais grupos alquilo C1-C4, formamida, dimetilformamida (DMF), 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona (DMPU); e/ou selecciona-se o agente exsicante de entre sulfato de magnésio anidro, sulfato de sódio anidro e peneiros moleculares ou, mais preferivelmente, remove-se a água formada no processo referido azeotropicamente sob pressão reduzida.
Numa concretização particularmente preferida do processo para o fabrico do composto com a fórmula (III), combina-se a utilização de uma temperatura de 20°C a 30°C coma a remoção azeotrópica da água formada no referido processo sob pressão reduzida. 22
Podem vantajosamente obter-se os compostos com a fórmula (III) por exemplo a partir dos álcoois correspondentes com a fórmula (V) 22
nos quais R2 e R3 tenham os mesmos significados que na fórmula (III), por métodos convencionais conhecidos de oxidação de álcoois (tais como a oxidação de Swern).
Podem por sua vez obter-se os compostos com a fórmula (V) por reacção dos correspondentes amino-álcoois com a fórmula (VI)
(VI) em que R3 tem o mesmo significado que na fórmula (V) , com os carbonatos, cloroformatos ou anidridos correspondentes.
Podem obter-se os compostos com a fórmula (VI) por exemplo fazendo reagir 3-aminopropanol com os correspondentes ésteres halo-acéticos (cf. por exemplo, Tetrahedron Letters; 1988; 29(18); 2195-2196). 23 É também uma vantagem do processo de fabrico de um composto com a fórmula (I) de acordo com a invenção presente, que se possa utilizar o composto com a fórmula (II) sem uma purificação prévia, quando ele for obtido de acordo com o processo descrito neste documento.
Podem processar-se mais os compostos com a fórmula (I) para se obterem os compostos com a fórmula (A)
(A) que têm uma conformação cis e nos quais R2 tem o mesmo significado que para o composto com a fórmula (I).
Dependendo do resíduo RI do composto com a fórmula (I) utilizado na reacção referida, podem aplicar-se diferentes métodos na reacção referida.
Em especial, quando RI na fórmula (I) for seleccionado de entre 2,4-dimetoxibenzilo e 3,4-dimetoxibenzilo, transforma-se vantajosamente o composto com a fórmula (I) no composto com a fórmula (A) fazendo-o reagir com um peroxo-sulfato ou com um sal peroxodissulfato 24 num solvente tal como por exemplo acetonitrilo, acetonitrilo/água, e outros semelhantes. Esta reacção está descrita em mais pormenor por exemplo em J. Med. Chem. 1998, 41, 3961-3971, em especial na página 3968.
Preferivelmente utiliza-se Oxone® a titulo de peroxossulfato ou sal peroxodissulfato, para a reacção mencionada acima, o qual é um sal comercialmente disponível com a composição: 2KHS05»KHS04 K2S04.
Quando RI na fórmula (I) for um grupo l-fenil-C2-alquilo C4 ou 1-naftil-alquilo C2-C4, em especial quando este grupo for seleccionado de entre (IS)-1-fenil-etilo, (1-R)-1-fenil-eilo e 1-fenil-etilo racémico, transforma-se vantajosamente o composto com a fórmula (I) no composto com a fórmula (A) fazendo-o reagir com um metal alcalino seleccionado de entre litio, potássio e preferivelmente sódio em amoniaco liquido na presença de um álcool em Ci~ C4. Esta reacção é conhecida sob a designação de redução de BIRCH (cf. por exemplo R. C. Richards; Tetrahedron Letters; 1989; 30 (39); 5239.5242) .
Preferivelmente, faz-se reagir o composto com a fórmula (I) com sódio metálico em amoniaco liquido a uma temperatura de cerca de menos 7 8°C na referida redução de BIRCH. Os periodos reaccionais variam entre cerca de 30 minutos e algumas horas, por exemplo entre 30 minutos e 3 horas. 25
Também se podem processar mais os compostos com a fórmula (A) para se obterem seus derivados tais como por exemplo um composto ácido 6-sulfónico correspondente ou um seu sal, preferivelmente um composto inibidor de β-lactamase correspondente, tal como, em especial, o ácido (IS, 5R)-2-[N-(4-{ [(2-amino- etil)amino]carbonilamino}fenil)aminocarbonil]-7-oxo-2,6-diaza-bicilo[3.2.0]heptano-6-sulfónico ou um seu sal. Ilustra-se o processo em geral no Esquema Reaccional 2 que se segue, no qual PyS03 significa o complexo de piridina com trióxido de enxofre, Py significa piridina e TFA significa ácido trifluoroacético.
HN 0 N so3h
B
sA# 0 Ηϋ H 0 c o •"N \ / A ch3cn / h2o H H 0 so3h c> ' B D
Esquema Reaccional 2
Por sulfonação do Composto A-l seguida por uma remoção do grupo protector BOC gera-se o composto B o que se pode por exemplo conseguir tal como descrito (J· ^ed.
Chem. 1998, 3961 e J. Org. Chem. 1982, 5160) . 26
Quando R2 no composto com a fórmula (A) representar um grupo benzilo não substituido ou substituido, ele pode por exemplo ser em primeiro lugar hidrogenado na presença de BOC2O para se obter o composto intermediário A-l do Esquema Reaccional 2. Isto está descrito por exemplo em Tetrahedron Lett. 1988, 2983.
Pode então fazer-se reagir o composto B com o derivado de succinimidilo apropriado C para se obter um composto pretendido D. Podem sintetizar-se os derivados de succinimidilo apropriados C e introduzir-se de acordo com os processos descritos no J. Med. Chem. 1998, 3961. Estão descritos no estado da técnica exemplos adequados de grupos R, por exemplo no EP-A-0 508.234, e no WO 2007/065.288, etc. O ácido (IS,5R)-2-[N-(4-{[(2-amino- etil)amino]carbonilamino}fenil)aminocarbonil]-7-oxo-2, 6-diaza-biciclo[3.2.0]heptano-6-sulfónic está exemplificado como composto 324 no WO 2007/065.288 e a sua utilidade farmacêutica está demonstrada nesse documento com dados biológicos. A invenção presente também diz respeito portanto a um processo tal como o descrito acima no qual se processa mais um composto com a fórmula (I) para se obter um seu derivado, um composto ácido 6-sulfónico correspondente ou um seu sal, em especial um composto inibidor de β-lactamase tal como, em especial, o ácido (IS,SR)-2-[N-(4-{[(2-amino- 27 etil)amino]carbonilamino}fenil)aminocarbonil]-l-oxo-2,6-diaza-biciclo[3.2.0]heptano-6-sulfónico ou um seu sal.
Exemplo 1 Éster etílico do ácido (3-hidroxi-propilamino)- acético.
Arrefece-se 3-aminopropan-l-ol (154 g; 2,05 mol) a -5°C. Adiciona-se-lhe bromoacetato de etilo (143,6 g: 817 mmol) gota a gota ao longo de um período de 1,5 horas mantendo a temperatura a cerca de 5-10°C. Continua a agitar-se durante 10 minutos. Uma LC-MS mostrou que todo o bromoactetato de etilo tinha reagido. Adicionou-se então água (570 mL) à mistura reaccional. Lavou-se a mistura aquosa por três vezes com acetato de etilo (3 vezes 140 mL) . Extraiu-se em retorno o conjunto das fases orgânicas com água (2 vezes 140 mL) . Misturam-se as fases aquosas e satura-se com cloreto de sódio (255 g). Extraiu-se a solução com cloreto de metileno (6 vezes 750 mL) . Seca-se o conjunto das fases orgânicas sobre sulfato de sódio e remove-se o solvente sob pressão reduzida. Obtém-se um sólido amarelo (83 g; rendimento de 63 %) RMN: (CDC13; 400 MHz) : 4,15 (q; J=7,2 Hz; 2H) ; 3,75 (t; J=5,6 Hz; 2H); 3,36 (s; 2H); 3,03 (s lg; 2H ; OH e NH) ; 2,80 (t; J=5, 6 Hz; 2H) ; 1,68 (quint.; J=5, 6 Hz; 2H) ; 1,22 (t; J=7,2 Hz; 3H). 28
Exemplo 2 Éster etílico do ácido 2-[(fcerc-butiloxicarbonil)-(3-hidroxi-propil)-amino]-acético.
Dissolve-se éster etílico do ácido (3-hidroxi-propilamino)-acético (83 g; 0,515 mol) em cloreto de metileno (240 mL) a 2-5°C. Adiciona-se-lhe lentamente anidrido de BOC (112,5 g; 0,514 mol). Agita-se a mistura a 2-5 °C durante uma hora. Uma LC-MS indicava que toda a matéria-prima havia reagido. Remove-se o solvente sob pressão reduzida a 30°C. Obtém-se um óleo amarelo (157 g; rendimento quantitativo). RMN: (CDC13; 400 MHz) : 4,16 (q; J=7,2 Hz; 2H) ; 4,01 e 3,92 e 3,82 (2s; 2H) ; 3,63 (t; J=5, 6 Hz; 2H) ; 3,49 e 3,42 (2t; J=5, 6 Hz; 2H) ; 1,74 e 1,63 (2 quint.; J=5,6 Hz; 2H); 1,45 e 1,40 (2s; 9H); 1,24 (t; J=7,2 Hz; 3H).
Exemplo 3 Éster etílico do ácido 2-[(terc- butiloxicarbonil)-(3-oxo-propil)-amino]-acético.
Dissolve-se cloreto de oxalilo (131,5 g; 1,03 mol) em cloreto de metileno (680 mL). Arrefece-se a mistura a -74°C (temperatura interna) e adiciona-se gota a gota DMSO (110 mL; 1,54 mol). Agita-se a mistura durante 30 minutos, 29 e depois adiciona-se-lhe gota a gota uma solução de éster etílico do ácido terc-butiloxicarbonil-(3-hidroxi-propil)-amino]-acético (157 g; 0,515 mol) em cloreto de metileno (340 mL), ao longo de um período de 20 minutos. Agita-se a mistura durante 25 minutos, e depois adiciona-se-lhe trietilamina (384 mL; 2,75 mol) ao longo de um período de 25 minutos. Agita-se a mistura durante 45 minutos, e uma LC-MS indicava que todo o álcool havia reagido a -78°C. Deixou-se a mistura reaccional aquecer até à temperatura ambiente e termina-se a reacção adicionando à mistura uma solução aquosa 1,5 M de KH2P04 (1,7 L) . Separam-se as fases. Extrai-se a fase aquosa por duas vezes com cloreto de metileno (2 vezes 400 mL) . Misturam-se as fases orgânicas e lavou-se por três vezes com água e subsequentemente uma vez com salmoura. Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio e remove-se o solvente sob pressão reduzida. Obtém-se um óleo amarelo (150 g; rendimento quantitativo). RMN: (CDC13; 400 MHz) : 9,82 (s; 1H) ; 4,21 (q; J=7,2 Hz; 2H) ; 4,02 e 3,96 (2s; 2H) ; 3,60 (m; 2H) ; 2,86 e 2,80 (m; 2H); 1,49 e 1,43 (2s; 9H) 1,28 (m; 3H).
Exemplo 4 Éster etílico 2-{terc-butiloxicarbonil-[3-(1(R)-fenil-etilimino)-propil]-amino}-acético 30
Dissolve-se éster etílico do ácido terc-butiloxicarbonil-(3-oxo-propil)-amino]-acético (59,7 g; 0,23 mol) em ciclohexano (600 mL). Adiciona-se (R)-1-metilbenzilamina (26,5 g; 0,218 mol) a 10-13°C. Agita-se a mistura durante 20 minutos e remove-se o solvente sob pressão reduzida (remoção azeotrópica de água). Utiliza-se directamente o resíduo oleoso (99 g; rendimento quantitativo) no passo seguinte. RMN: (DMSO; 400 MHz): 7,81 (m; 1H); 7,34-7,11 (m; 5H) ; 4,27 (m; 1H) ; 4,09 (m; 1H) ; 3,93 e 3,90 (2s; 2H) ; 3,45 (m; 1H) ; 1-39-1,29 (m; 11H); 1,21-1,17 (m; 6H)
Exemplo 5 Éster terc-butilico do ácido (IS,5R)-7-oxo-6-(1(R)-fenil-etil)-2,6-diaza-biciclo[3.2.0]heptano-2-carboxilico
Dissolve-se éster etílico do ácido {terc-butiloxicarbonil-[3-(1(R)-fenil-etilimino)-propil]amino}-acético (99 g; 0,23 mol) em THF seco (420 mL). Arrefece-se a mistura a -74°C e adicionou-se gota a gota uma solução de LiHMDS em THF (219 mL de uma solução 1 M) ao longo de um período de 1 hora. Adiciona-se a mistura reaccional fria (-74°C) a uma solução aquosa 1,5 M de KH2PO4 (820 mL) . Remove-se o THF sob pressão reduzida mantendo a temperatura ao longo da reacção inferior a 28°C. Extrai-se a mistura aquosa por três vezes com acetato de etilo. Lavou-se o 31 conjunto das fases orgânicas com água e com salmoura e secou-se sobre sulfato de sódio. Remove-se o solvente sob pressão reduzida e obtém-se um óleo amarelo em bruto (68,7 g). Dissolve-se este óleo em cloreto de metileno e filtra-se através de uma pequena almofada de silicagel (33 g; com uma espessura de cerca de 3 cm) utilizando cloreto de metileno como eluente. Obtêm-se 61,4 g de um óleo cor-de-laranja em bruto. Dissolve-se este óleo numa mistura de heptano/acetato de etilo (136 mL; a 12/1) à temperatura ambiente e deixou-se o composto pretendido precipitar a 0°C ao longo de um período de 2 dias. Obtém-se um sólido amarelo (10,7 g; rendimento: 14,6 %). RMN: (CDC13; 400 MHz) : 7,38-7,28 (m; 5H) ; 5,12 (s (largo); 0,4H); 4,92 (s lg; 0,6H) 4,83 (q; J=7,2; 1H) ; 4,08 (m lg; 1H) ; 3,94 (m lg; 1H) ; 3,21 (td; 1H) ; 1,82 (m; 1H); 1,64 (d; J=7,2; 3H); 1,57 (m;1H); 1,47 (s; 9H).
Exemplo 6 Éster terc-butílico do ácido (IS,5R)-7-oxo-2,6-diaza-biciclo[3.2.0]heptano-2-carboxílico
Condensa-se amoníaco (cerca de 100 mL) num balão de 4 tubuladuras a -78°C. Adicionam-se pedaços de sódio metálico (2,3 g; 0,1 mol). Agita-se a mistura reaccional a -78°C durante uma hora. A mistura reaccional virou azul-escura. Em seguida adicionou-se uma solução de éster terc-butílico do ácido (IS,5R)-7-OXO-6-(1(R)-fenil-etil)-2, 6- 32 diaza-biciclo[3.2.0]heptano-2-carboxílico (10,57 g; 33,4 mmol) em THF seco (40 mL) e adicionou-se gota a gota terc-butanol seco (4,4 mL) a esta temperatura. Uma análise por LC/MS indica que 2 minutos após o final da adição se completou a reacção. Termina-se a reacção por adição de cloreto de amónio sólido (10,56 g) e agitou-se durante mais 30 minutos a -78°C. A mistura reaccional dica incolor. Evapora-se o excesso de amoníaco e dissolve-se o resíduo numa solução aquosa 1,5 M de KH2PO4 (95 mL) . Extrai-se a mistura por três vezes com acetato de etilo. Lava-se o conjunto das fases orgânicas com salmoura e secou-se sobre sulfato de sódio. Remove-se o solvente sob pressão reduzida a 30°C e dissolve-se o resíduo numa mistura de metanol/água (48 mL de MeOH e 80 mL de água) . Lava-se esta fase aquosa por três vezes com heptano. Remove-se o metanol sob pressão reduzida a 35 °C e extrai- se a fase aquosa por três vezes com acetato de etilo. Lava-se 0 conjunto das fases orgânicas com salmoura e seca-se sobre sulfato de sódio.
Remove-se o solvente e obtêm-se 5,51 g de produto em bruto. Dissolve-se o sólido em bruto em acetato de etilo (17 mL) ao refluxo e adiciona-se heptano (32 mL). Arrefece-se a mistura a 0°C e deixa-se cristalizar o produto de um dia para o outro. Separam-se os cristais pro filtração, lava-se com heptano e seca-se. Obtêm-se cristais incolores (4,46 g; rendimento de 62,9 %). RMN: (CDCI3; 400 MHz) : 5,76 (s lg; 1H; NH) ; 5,15 e 5,09 (2s lg; 1H); 4,30 (s lg; 1H); 4,04 (s lg; 1H); 3,33 33 (td; J=ll, 6, 6,1; 1H) ; 1,95 (dd; J=13,8 , 6,1; 1H) ; 1,76 (m; 1H); 1,48 (s; 9H). HPLC quiral: ee > 99,5 %, Configuração absoluta confirmada por HPLC quiral (coluna: Daicel AD-H) em comparação com uma amostra autêntica preparada de acordo com Hubschwerlen et al., J. Med. Chem, 1998, 41, 3972-3975.
Sintese do enantiómero: Éster terc-butílico do ácido (lR,5S)-7-oxo-2,6-diaza-biciclo[3.2.0]heptano-2- carboxilico.
Exemplo 4'
Ester etílico do ácido 2-{terc-butiloxicarbonil-[3-(1(S)-fenil-etilimino)-propil]-amino}-acético
Dissolve-se éster etilico do ácido terc- butiloxicarbonil-(3-oxo-propil)-amino]-acético (28 g; 0,108 mol) em THF (200 mL) . Adiciona-se-lhe (S) — 1 — metilbenzilamina (13,7 g; 0,108 mol) a 15°C. Adicionaram-se peneiros moleculares (de 4 Angstrõm; 14 g) à mistura reaccional e agitou-se esta mistura a 15°C durante 2 horas. Utiliza-se esta mistura directamente no passo seguinte.
Exemplo 5' 34 Éster terc-butilico do ácido (IR,5S)-7-oxo-6-(1(S)-fenil-etil)-2,6-diaza-biciclo[3.2.0]heptano-2-carboxilico
Arrefece-se a mistura acima a -78°C e adiciona-se-lhe gota a gota uma solução de LiHMDS em THF (107 mL de uma solução 1 M) ao longo de um periodo de 1 hora. Adiciona-se a mistura reaccional fria (-78°C) a uma solução aquosa 1,5 M de KH2PO4 (350 mL) . Retira-se o THF sob pressão reduzida mantendo a temperatura do banho inferior a 28°C. Extrai-se a mistura aquosa três vezes com acetato de etilo. Lava-se o conjunto das fases orgânicas com água e com salmoura e seca-se sobre sulfato de sódio. Remove-se o solvente sob pressão reduzida e obtém-se um óleo amarelo em bruto (31,3 g). Dissolve-se este óleo numa mistura de hexano/acetato de etilo (215 mL; a 40/3) a 60°C e deixa-se precipitar o composto pretendido a 5°C ao longo de um periodo de 3 dias. Obtém-se um sólido amarelo (11,5 g; rendimento: 33,8 %; pureza por HPLC: 92,4 %; de: 97,2 %). RMN: (CDCI3; 400 MHz) : 7,38-7,28 (m; 5H); 5,12 (s largo; 0,4H); 4,92 (s largo; 0,6H) 4,83 (q; J=7,2; 1H) ; 4,08 (m lg; 1H) ; 3,94 (m lg; 1H) ; 3,21 (td; 1H) ; 1,82 (m; 1H); 1,64 (d; J=7,2; 3H); l,57(m;lH); 1,47 (s; 9H).
Exemplo 6' Éster terc-butilico do ácido (IR,5S)-7-oxo-2,6-diaza-biciclo[3.2.0]heptano-2-carboxílico 35
Condensa-se amoníaco (cerca de 100 mL) a -78°C num balão com 4 tubuladuras. Adicionam-se pedaços de sódio metálico (4,1 g; 0,178 mol). Agita-se a mistura reaccional a -78°C durante uma hora. A mistura reaccional adquire uma cor azul-escura. Em seguida adiciona-se a esta solução e àquela temperatura uma solução de éster terc-butílico do ácido (IR, 5S)-7-OXO-6-(1(S)-fenil-etil)-2,6-diaza-biciclo[3.2.0]heptano-2-carboxílico (10,57 g; 33,4 mmol) em THF seco (100 mL) e terc-butanol seco (0,5 mL). Uma análise por LC/MS indica que 2 minutos após o final da adição se completou a reacção. Termina-se a reacção adicionando à mistura cloreto de amónio sólido (10,56 g) e agita-se durante mais 30 minutos a -78°C. A mistura reaccional fica incolor. Evapora-se o excesso de amoníaco e dissolve-se o resíduo em solução aquosa saturada de cloreto de amónio (200 mL) . Extrai-se a mistura três vezes com acetato de etilo. Lava-se o conjunto das fases orgânicas com salmoura e seca-se sobre sulfato de sódio. Remove-se o solvente sob pressão reduzida a 30°C e dissolve-se o resíduo numa mistura de metanol/água (50 mL de MeOH e 100 mL de água) . Lava-se esta fase aquosa três vezes com hexanos. Remove-se o metanol sob pressão reduzida a 35°C e extrai-se a fase aquosa por três vezes com acetato de etilo. Lava-se o conjunto das fases orgânicas com salmoura e seca-se sobre sulfato de sódio. Remove-se o solvente e obtêm-se 4 g de produto em bruto. Dissolve-se o sólido em bruto em acetato de etilo (21 mL) ao refluxo, e adiciona-se hexano (100 mL). Arrefece-se a mistura a 0°C e deixa-se o produto 36 cristalizar de um dia para o outro. Separam-se os cristais por filtração, lava-se com heptano e seca-se. Obtêm-se cristais incolores (2,4 g; rendimento de 31,3 %; pureza por HPLC: 98,8 %; HPLC quiral, ee: 99,45 %). RMNR: (CDC13; 400 MHz): : 5,76 (s lg; 1H; NH); 5, 15 e 5, 09 (2s largos; 1H) ; 4,30 (s lg; 1H); 4,04 (s lg; 1H) ; 3,33 (td; J=ll, 6, 6,1 ; 1H); 1, 95 (dd; J=13,8, 6,1; 1H) ; 1,76 (m; 1H); 1,48 (s; 9H) .
Exemplo 7 Éster etílico de ácido 2-[(benziloxicarbonil)-(3-hidroxi-propil)-amino]-acético
Adiciona-se a uma solução aquosa arrefecida (5°C) (750 mL) de éster etílico do ácido (3-hidroxi-propilamino)-acético, bicarbonato de sódio (125 g; 1,49 mol) . Passados 30 minutos, adiciona-se-lhe lentamente cloroformato de etilo (63,5 g: 372 mmol). Agita-se a mistura 2 horas a 5°C. Depois adiciona-se acetato de etilo (1.000 mL) à mistura. Separam-se as fases. Extrai-se por duas vezes a fase aquosa com acetato de etilo (2 vezes 500 mL) . Lava-se o conjunto das fases orgânicas com água (2 vezes 500 mL) e com salmoura (500 mL) . Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio. Separam-se os sólidos por filtração e remove-se o solvente sob pressão reduzida. Removem-se as impurezas presentes no produto em bruto (sobretudo álcool benzílico) por destilação sob pressão reduzida. Obtêm-se 57,5 g de um 37 óleo amarelo-claro (rendimento de 82,4 %; com base no bromoacetato de etilo; veja-se o Exemplo 1). RMN : (CDC13; 400 MHz): 7,36-7,29 (m; 5H); 5,15 e 5,13 (2s; 2H) ; 4,21 e 4,11 (2q; J=7,2 Hz; 2H) ; 4,01 e 3,94 (2s; 2H) ; 3,63 (t; J=5, 6 Hz; 2H) ; 3,50 e 3,45 (2t; J=5, 6 Hz; 2H); 2,41 (s lg; 1H ; NH); 1,74 e 1,69 (2 quint.; J=5,6 Hz; 2H); 1,28 e 1,19 (2t; J=7,2 Hz; 3H).
Exemplo 8
Ester etílico do ácido 2-[(benziloxicarbonil)-(3-oxo-propil)-amino]-acético
Dissolve-se éster etílico do ácido benziloxicarbonil-(3-hidroxi-propil)-amino]-acético (10 g; 33,9 mmol) em DMSO (60 mL). Adiciona-se-lhe trietilamina (30 mL; 215 mmol). Depois adiciona-se-lhe a 14°C uma solução de complexo de trióxido de enxofre com piridina (16,2 g; 102 mmol) em DMSO (60 mL) , e agita-se a mistura durante 3,5 horas. Adiciona-se uma solução aquosa de ácido clorídrico (2 M) até o pH atingir um valor de 5 enquanto se mantém a temperatura a 14°C. Depois extrai-se a mistura reaccional com acetato de etilo (3 vezes 200 mL). Lava-se o conjunto das fases orgânicas por duas vezes com uma solução aquosa de HC1 (solução 0,5 M; 2 vezes 200 mL) e com salmoura (200 mL). Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio anidro. Separam-se os sólidos por filtração e remove- 38 se o solvente sob pressão reduzida. Obtém-se o aldeído sob a forma de um óleo amarelo (9,4 g; rendimento de 94,6 %). RMN: (CDC13; 400 MHz) : 9,79 e 9,73 (2s; 1H) ; 7,36-7,26 (m; 5H) ; 5,15 e 5,10 (2s; 2H) ; 4,17 e 4,12 (2q; J=7,2 Hz; 2H) ; 4,07 e 4,03 (2s; 2H) ; 3,63 (m; ; 2H) ; 2,86 e 2,80 (2t; J=5,6 Hz; 2H); 1,26 e 1,18 (2t; J=7,2 Hz; 3H).
Exemplo 9 Éster benzilico do ácido [(IR,5S),(IS,5R) a 1:1]— 6-(2,4-dimetoxi-benzil)-l-oxo-2,6-diaza-biciclo[3.2.0]heptano-2-carboxilico
Dissolve-se éster etílico do ácido 2- [ (benziloxicarbonil)-(3-oxo-propil)-amino]-acético (0,25 g; 0,85 mmol)) em diclorometano (10 mL). Adiciona-se-lhe sulfato de magnésio anidro (1 g). Arrefece-se a mistura reaccional a 0°C e adiciona-se-lhe 2,4-dimetoxi-benzylamina (0,143 g; 0,85 mmol) e agita-se a mistura a 0°C durante 4 horas. Separam-se os sólidos por filtração e remove-se o solvente sob pressão reduzida. Obtém-se 0,35 g de um óleo incolor (rendimento de 93 %) . Utiliza-se a imina obtida directamente no passo seguinte.
Dissolve-se a imina (0,175 g; 0,4 mmol) em THF seco (10 mL) . Arrefece-se a mistura reaccional a -78°C e adiciona-se-lhe lentamente LDA (0,24 mL de uma solução 2 M em THF) . Agita-se a mistura reaccional durante 10 horas a 39 -78°C, e depois aquece-se a mistura reaccional até à temperatura ambiente e agita-se de um dia para o outro. Verte-se então a mistura reaccional sobre água arrefecida e extrai-se com acetato de etilo; separam-se as fases. Extrai-se a fase aquosa por duas vezes com acetato de etilo (2 vezes 10 mL). Lava-se o conjunto das fases orgânicas com água (10 mL) e duas vezes com salmoura (2 vezes 10 mL) . Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio. Separam-se os sólidos por filtração e remove-se o solvente sob pressão reduzida. Purifica-se o produto em bruto por cromatografia em coluna sobre silicagel (eluente: hexano/acetato de etilo a 10:1). Obtêm-se 0,045 g de um sólido ceroso incolor (rendimento de 33 %). IV: (pelicula; in cm-1): 3013; 2920; 2848; 1753; 1703; 1614; 1589; 1508; 1421; 1294; 1209; 1157; 1035; 756; 698; 667.
Exemplo 10 Éster etílico de ácido 2-{benziloxicarbonil-[3-(1(R)-fenil-etilimino)-propil]-amino}-acético
Dissolve-se éster etilico do ácido 2[(benziloxicarbonil)-(3-oxo-propil)-amino]-acético (0,32 g; 1,09 mmol)) em diclorometano (10 mL). Adicionam-se peneiros moleculares (2 g; de 3 Angstrõm). Arrefece-se a mistura reaccional a 0°C e adiciona-se-lhe (R)—(+)—1— feniletilamina (0,132 g; 1,09 mmol) e agita-se a mistura a 40 0°C durante 4 horas. Separam-se os sólidos por filtração e remove-se o solvente sob pressão reduzida. Obtêm-se 0,35 g de um óleo amarelo-claro (rendimento de 93 %).
Utiliza-se a imina obtida directamente no passo seguinte.
Exemplo 11 Éster benzilico do ácido (IS,5R)-7-oxo-6-(1(R)-fenil-etil)-2,6-diaza-biciclo[3.2.0]heptano-2-carboxilico
Dissolve-se éster etílico do ácido 2-{benziloxicarbonil-[3-(1(R)-fenil-etilimino)-propil]-amino}-acético (0, 909 g; 2,29 mmol) em THF seco (20 mL) . Arrefece-se a mistura reaccional até -78°C e adiciona-se-lhe lentamente LDA (1,6 mL de uma solução 2 M em THF) . Agita-se a mistura reaccional durante 6 horas a -78°C. Em seguida, verte-se a mistura reaccional sobre uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio arrefecida e extrai-se com acetato de etilo; separam-se as fases. Extrai-se a fase aquosa por duas vezes com acetato de etilo (2 vezes 100 mL) . Lava-se o conjunto das fases orgânicas com água (50 mL) e duas vezes com salmoura (2 vezes 50 mL) . Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio. Separam-se os sólidos por filtração e remove-se o solvente sob pressão reduzida. Purifica-se o produto em bruto por cromatografia em coluna sobre silicagel (eluente: hexano/acetato de etilo 41 de 50:1 a 10:1). Obtêm-se 0,418 g de um óleo amarelo incolor (rendimento de 52 %). RMN: (CDC13; 400 MHz) : 7,38-7,28 (m; 10H) ; 5,12 (d(AB largo); 2H); 5,02 (m; 1H); 4,83 (q; J=7,2; 1H); 4,12-3,90 (m; 2H) ; 3,29 (m; 1H) ; 1,85 (m; 1H) ; 1,66 (d; J=7,2; 3H); 1,57 (m; 1H).
Exemplo 12 Éster terc-butílico do ácido (IS,5R)-7-oxo-6-(1(R)-fenil-etil)-2,6-diaza-biciclo[3.2.0]heptano-2-carboxílico
Dissolve-se éster benzilico do ácido (lS,5R)-7-oxo-6-(1(R)-fenil-etil)-2,6-diaza-biciclo[3.2.0]heptano-2-carboxílico (500 mg; 1,43 mmol) em etanol (20 mL). Adiciona-se paládio sobre carvão (a 5 %; 150 mg) à mistura reaccional. Em seguida adiciona-se anidrido de BOC (370 mg; 1,71 mmol). Agita-se a mistura reaccional sob uma atmosfera de hidrogénio a uma pressão de 1 bar durante 4 horas. Separa-se o catalisador de paládio por filtração. Remove-se o solvente sob pressão reduzida. Purifica-se o produto em bruto por cromatografia em coluna sobre silicagel (eluente: Hexano/Acetato de etilo a 10:1). Obtêm-se 0,3 g de um semi-sólido branco (rendimento de 66,5 %). RMN: (CDC13; 400 MHz): 7,38-7,28 (m; 5H); 5,12 (s lg; 0,4H) ; 4,92 (s lg; 0,6H) 4,83 (q; J=7,2; 1H) ; 4,08 (m 42 lg; 1H); 3,94 (m lg; 1H); 3,21 (td; 1H); 1,82 (m; 1H); 1,64 (d; J=7,2; 3H); l,57(m; 1H); 1,47 (s; 9H).
Exemplo 13
Este exemplo ilustra o processamento adicional dos intermediários de acordo com a invenção presente através do exemplo de se transformar o produto do Exemplo 6 do pedido presente no Composto 324 descrito no WO 2007/065.288, isto é, no ácido (IS,5R)-2-[N-(4-{[(2-aminoetil)amino]carbonilamino}fenil)carbamoí1]-7-oxo-2,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano-6-sulfónico (veja-se também o
Esquema Reaccional 2). (a) Preparação de ácido (1S,5R)~7-oxo-2,6- diazabiciclo[3.2.0]heptano-6-sulfónico (Composto B de acordo com o Esquema Reaccional 2):
Aquece-se uma solução do éster terc-butílico do ácido (IS,5R)-7-oxo-2,6-diaza-biciclo[3.2.0]heptano-2-
carboxílico (Composto A-l de acordo com o Esquema Reaccional 2) obtido de acordo com o Exemplo 6 do presente pedido (10,00 g, 47,11 mmol, 1,0 eq.) em piridina (90 mL) a 80°C, antes de se lhe adicionar Py.S03 (22,64 g, 141,34 mmol, 3,0 eq.). Agita-se a mistura reaccional a 80°C durante hora e meia, depois verte-se sobre uma solução aquosa 0,5 M de KH2P04 (100 mL). Extrai-se então a solução aquosa por duas vezes com CH2CI2 (2 x 100 mL) e extrai-se 43 de volta o conjunto das fases orgânicas com mais solução de fosfato (100 mL).
Por tratamento do conjunto das fases aquosas com hidrogenossulfato de tetrabutilamónio (16,00 g, 47,11 mmol, 1.0 eq.), seguindo-se uma extracção com CH2CI2 (3 x 200 mL) e secagem sobre Na2SC>4 obtém-se após a concentração o intermediário esperado. Dissolve-se este intermediário em CH2CI2 (240 mL) e adiciona-se-lhe TFA (18,15 mL, 235, 57 mmol, 5,0 eq.) a 0°C para se remover o grupo protector BOC. Deixa-se aquecer a mistura resultante até à temperatura ambiente. Passadas 24 de agitação à temperatura ambiente adiciona-se mais TFA (18,15 mL, 235,57 mmol, 5,0 eq.). Depois de se agitar à temperatura ambiente durante mais 24 horas, filtra-se a mistura reaccional para se obter o
Composto B esperado sob a forma de um pó branco: 8,00 g (84 %) · RMN (DMS0-d6) : 1,75 (m, 1H) ; 2,45 (dd, J= 5,8 e 14,2, 1H) ; 3,07 (m, 1H) ; 3,62 (m, 1H) ; 4,43 (t, J= 4,2, 1H) ; 4,89 (d, J= 3,8, 1H) ; 9,50 (lg, 2H) . (b) Preparação de (fcerc-butoxi)-N-{4-[(fluoren-9-ilmetoxi)carbonilamino]fenil}carboxamida
Adiciona-se trietilamina (7,36 mL, 52,82 mmol, 1.1 eq.) a 0°C, a uma solução agitada de N-BOC-1,4-fenilenodiamina (10,00 g, 48,02 mmol, 1,0 eq.) em CH3CN (240 mL) , e em seguida cloreto de 9- 44 fluorenilmetiloxicarbonilo (14,90 g, 57,62 mmol, 1,2 eq.).
Deixa-se aquecer a mistura resultante até à temperatura ambiente. Passadas 4 horas de agitação à temperatura ambiente, filtra-se a mistura reaccional para se obterem 20,60 g do produto em bruto sob a forma de um pó branco que se utiliza no passo seguinte sem qualquer purificação adicional. RMN de XH (DMSO-de) : 1,46 (s, 9H) ; 4,29 (t, J = 6,6, 1H) ; 4,44 (d, J= 6,3, 2H) ; 7,30-7,45 (m, 8H) ; 7,75 (d, J= 7,4, 2H) ; 7,91 (d, J= 7,4, 2H) ; 9,22 (lg, 1H) ; 9,59 (lg, 1H) . (c) Preparação de N-(4-aminofenil)(fluoren-9-ilmetoxi)carboxamida
Adiciona-se TFA (55,30 mL, 717,76 mmol, 15,0 eq.), a 0°C, a uma solução agitada de (terc-butoxi)-N-{4-[(fluoren-9-ilmetoxi)carbonilamino]fenil}carboxamida (20,60 g, 47,85 mmol, 1,0 eq.) em CH2CI2 (900 mL) . Deixa-se a solução resultante aquecer até à temperatura ambiente. Depois de se agitar de um dia para o outro à temperatura ambiente, concentra-se a mistura reaccional à secura e tritura-se o resíduo em água. Em seguida filtra-se a mistura para se obterem 15,80 g of do produto esperado em bruto, um pó branco. RMN de ΧΗ (DMSO-dff) : 4,30 (t, J= 6,4, 1H) ; 4,49 (d, J= 6,4, 2H) ; 7,06 (d, J= 7,7, 2H) ; 7,40 (m, 6H) ; 7,74 45 (d, J= 7,4, 2H) ; 7,91 (d, J= 7,4, 2H) ; 8,95 (lg, 2H) ; 9,73 (lg, 1H). (d)_Preparação_de_N-{4-[ (2,5- dioxoazolidiniloxi)carbonilamino]fenil}(fluoren-9-ilmetoxi)carboxamida
Adiciona-se carbonato de N,N’-dissuccinimidilo (16,20 g, 63,26 mmol, 1,1 eq.), à temperatura ambiente, a uma solução agitada de N-(4-aminofenil)(fluoren-9-ilmetoxi)carboxamida (20,00 g, 60,53 mmol, 1,0 eq.) em CH3CN (1.100 mL) . Depois de se agitar de um dia para o outro à temperatura ambiente, filtra-se a mistura reaccional para se obterem 28,50 g do produto esperado em bruto, sob a forma de um pó branco. RMN de ΧΗ (DMS0-d5) : 2,83 (lg, 4H) ; 4,31 (t, J = 6,4, 1H) ; 4,48 (m, 2H) ; 7,20-7,50 (m, 8H) ; 7,5 (d, J= 7,4, 2H) ; 7,91 (d, J= 7,4, 2H) ; 9,72 (lg, 1H) ; 10,67 (lg, 1H) . (e)_Preparação_de_N-{4-[ ({2— [ (fcerfc- butoxi)carbonilaminoletil}amino)- carbonilamino]fenil}(fluoren-9-ilmetoxi)carboxamida
Faz-se reagir uma solução de N—{4—[ (2,5 — dioxoazolidiniloxi)carbonilamino]fenil}(fluoren-9-ilmetoxi)carboxamida (16,10 g, 34,15 mmol, 1,0 eq.) em H2O/CH3CN (a 1/1 em volume, 360 mL) à temperatura ambiente, com NaHCCb (2,86 g, 34,15 mmol, 1,0 eq.) e N-BOC- 46 etilenodiamina (5,47 g, 34,15 mmol, 1,0 eq.)· se agitar de um dia para o outro à temperatura ambiente, filtra-se a mistura reaccional para se obterem 16,36 g do produto esperado em bruto sob a forma de um sólido branco. RMN de XH (DMSO~d6) : 1,37 (s, 9H) ; 2,98 (m, 2H) ; 3,11 (m, 2H) ; 4,29 (t, J= 6,4, 1H) ; 4,44 (d, J= 6,4, 2H) ; 6,10 (m, 1H) ; 6,85 (m, 1H) ; 7,30-7,50 (m, 8H) ; 7,74 (d, J = 7,4, 2H) ; 7,90 (d, J= 7,4, 2H) ; 8,40 (s, 1H) ; 9,53 (lg, 1H) . (f) Preparação de N-(4-aminofenil)({2-[(fcerc-butoxi)carbonilamino]etil}amino)carboxamida
Adiciona-se piperidina (9,68 mL, 97,75 mmol, 5,0 eq.), à temperatura ambiente, a uma solução agitada de N-{4-[({2-[(terc- butoxi)carbonilamino]etil}amino)carbonilamino]-fenil}(fluoren-9-ilmetoxi)carboxamida (10,10 g, 19,55 mmol, 1,0 eq.) em DMF (140 mL). Ao fim de 2 horas de agitação a temperatura ambiente, adiciona-se água à mistura reaccional e ocorre uma precipitação. Filtra-se a mistura resultante, e concentra-se a fase liquida para se obterem 6,75 g do produto esperado sob a forma de um óleo cor-de-laranja: RMN de XH (DMSO-dg) : 1,37 (s, 9H); 2,98 (m, 2H) ; 2H) ; 4, . 69 (s, 2H); 6, 00 (t, J = 5,5, 1H) ; 6, 44 6, 2H) ; ! 6, .81 (t, J = : 5,3, 1H) ; 6, 97 (d, J = 8, 6, 2H); 8,00 (s, 1H). 47 (g) _Preparação_de_({2- [ (fcerc- butoxi)carbonilamino]etil}amino)-N-{4-[(2,5-dioxoazolidiniloxi)carbonilamino]fenil}carboxamida
Adiciona-se carbonato de N, Ν' -dissuccinimidilo (5,49 g, 21,44 mmol, 1,1 eq.), à temperatura ambiente, a uma solução agitada de N-(4-aminofenil)({2-[(terc-butoxi)carbonilamino]etil}amino)carboxamida (6,75 g, 19,49 mmol, 1,0 eq.) em CH3CN (350 mL). Depois de se agitar de um dia para o outro à temperatura ambiente, filtra-se a mistura reaccional para se obterem 9,70 g do produto esperado em bruto sob a forma de um sólido castanho-claro. RMN de (DMS0-d5) : 1,37 (s, 9H) ; 2,82 (lg, 4H) ; 2,99 (m, 2H) ; 3,11 (m, 2H) ; 6,12 (t, J= 5,2, 1H) ; 6,85 (t, J= 5,5, 1H) ; 7,27 (d, J= 8,9, 2H) ; 7,36 (d, J= 8,9, 2H) ; 7,95 (s, 1H) ; 8,53 (s, 1H) . (h) Preparação de [ (2-aminoetil) amino]-N-{4-[(2,5-dioxoazolidiniloxi)carbonilamino]fenil}carboxamida (Composto C-l)
Adiciona-se TFA (11,59 mL, 150,54 mmol, 5,0 eq) , à temperatura ambiente, a uma suspensão agitada de ({2 — [(terc-butoxi)carbonilamino]etil}amino)-N-{4-[(2,5-dioxoazolidiniloxi)carbonilamino]fenil}carboxamida (13,8 g, 30,11 mmol, 1,0 eq.) em CH2CI2 (165 mL) . Depois de se agitar de um dia para o outro à temperatura ambiente, 48 evapora-se o solvente e tritura-se o produto em bruto com Et20 para se obterem 14,2 g do produto esperado em bruto sob a forma de um sólido bege, do sal com ácido trifuoroacético. RMN de 1R (DMSO- -d6) : 2,82 (lg, 4H) ; 2, 8 8 (m, 2H) ; 3,30 (m, 2H) ; 6,51 (t, J = 5,6, 1H); 7,30 (d, J = 8,9, 2H) ; 7,40 (d, J = 8,9, 2H) ; 7, 77 (lg, 3H); 8,85 (s, 1H) ; 10, 61 (s, 1H) . (i) Preparação de ácido (1S,5R) -2- LN~( 4- -{[(2- aminoetil)amino]carbonilamino}fenil)carbamoil]-7-oxo-2,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano-6-sulfónico (Composto D-l)
Dissolve-se ácido (IS, 5R)-Ί-ox.o-2, 6- diazabiciclo[3.2.0]heptano-6-sulfónico (Composto B do Esquema Reaccional 2, 2,0 g, 10,41 mmol, 1,0 eq.) em H20 (12,5 mL) . Em seguida adicionou-se à solução CH3CN (100 mL) , à temperatura ambiente, e em seguida NaHCCb (1,57 g, 18,73 mmol, 1,8 eq.) e [(2-aminoetil)amino]-N-{4-[(2,5-dioxoazolidiniloxi)carbonilamino]fenil}carboxamida (Composto C-l) (6,89 g, 14,57 mmol, 1,4 eq.). Depois de se agitar de um dia para o outro à temperatura ambiente, filtra-se a mistura reaccional para se obterem 3,27 g do ácido (lS,5R)-2-[N-(4-{[(2- aminoetil)amino]carbonilamino}fenil)carbamoil]-7-oxo-2,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano-6-sulfónico esperado sob a forma de um sólido branco. RMN de (DMSO- d6) LO \—1 (m, 1H) ; 2, 30 (dd, J = 5, 8 e 13, 5, 1H) ; 2 , 90 (m, 2H) ; 3,18 (m , 1H) ; 3, 30 (m, 2H) ; 3, 98 (m, 1H) ; 4,41 (t, J = 4, 7, 1H); 5, 22 (d, J = 4,3, 1H) ; 6, 23 (t, J = = 5,7, 1H) ; 7, 28 (d, J = 8, 2, 2H) f 7,33 (d J= 8, 2, 2H) ; 7, 65 (lg, r 3H) ; 8 , 38 (s, 1H) r 8,53 (s d 1H) .
Lisboa, 24 de Junho de 2013.
Claims (25)
1 REIVINDICAÇÕES 1. Um processo para fabricar um composto com a fórmula (I) O
R2.À O O R1 (,) que tenha a conformação cis, e no qual RI represente um grupo 1-fenil-alquilo Ci-C4 ou 1-naftil-alquilo C1-C4, em que as espécies fenilo ou naftilo de RI sejam não substituídas ou sejam substituídas com um ou mais grupos alcoxilo C1-C4 e os átomos de carbono na posição 2, 3, e/ou 4 da parte alquilo de RI sejam, independentemente da espécie fenilo ou naftilo de RI e independentemente uns dos outros, não substituídos ou substituídos com um alcoxilo C1-C4 e/ou com um sililoxilo, e R2 represente um grupo alquilo C1-C6 ou um grupo benzilo não substituído ou substituído, podem ser preparados tratando composto com a fórmula (II) (II) 2 (II) 2 R2 Ν—R1 Υ' Ο Ο ο—R3 na qual R3 represente um grupo alquilo C1-C6 ou um grupo benzilo não substituído ou substituído, e RI e R2 tenham os mesmos significados que na fórmula (I) mencionada acima; com uma base, a uma temperatura de 0°C ou menos num solvente líquido aprótico durante um período de tempo suficiente para se obter o composto com a fórmula (I).
2. Um processo de acordo com a reivindicação 1, para fabricar um composto com a fórmula (I) , no qual o composto referido seja seleccionado de entre os compostos com a fórmula (I-A) O
(l-A) nos quais 3 RI represente um grupo 1-fenil-alquilo Ci-C4 ou 1-naftil-alquilo Ci-C4, em que as espécies fenilo ou naftilo de RI sejam não substituídas ou sejam substituídas com um ou mais grupos alcoxilo Ci-C4 e os átomos de carbono na posição 2, 3, e/ou 4 da parte alquilo de Rl sejam, independentemente da espécie fenilo ou naftilo de Rl e independentemente uns dos outros, não substituídos ou substituídos com um alcoxilo Ci~C4 e/ou com um sililoxilo, ou, preferivelmente, sejam não substituídos ou substituídos com um grupo alcoxilo Ci-C4a e/ou um grupo sililoxilo por átomo de carbono, e R2 tenha o mesmo significado que na reivindicação 1, processo este no qual se trate um composto com a fórmula (II-A)
(H-A) na qual, Rl tenha o mesmo significado que na fórmula (Ι Α) ; e 4 R2 e R3 tenham os mesmos significados que na reivindicação 1; com uma base a uma temperatura de 0°C ou menos num solvente liquido aprótico durante um período de tempo suficiente para se obter o composto com a fórmula (I-A).
3. Um processo de acordo com a reivindicação 1 para fabricar um composto com a fórmula (I), no qual o composto referido seja seleccionado de entre os compostos com a fórmula (I-B)
nos quais RI represente um grupo 1-fenil-alquilo Ci-C4 ou 1-naftil-alquilo C1-C4, em que as espécies fenilo ou naftilo de RI sejam não substituídas ou sejam substituídas com um ou mais grupos alcoxilo C1-C4 e os átomos de carbono na posição 2, 3, e/ou 4 da parte alquilo de RI sejam, independentemente da espécie fenilo ou naftilo de RI e independentemente uns dos outros, não substituídos ou substituídos com um alcoxilo C1-C4 e/ou com um sililoxilo, ou, preferivelmente, sejam não substituídos ou substituídos 5 com um grupo alcoxilo Ci-C4a e/ou um grupo sililoxilo por átomo de carbono, e R2 tenha o mesmo significado que na reivindicação 1, processo este no qual se trate um composto com a fórmula (II-B)
na qual Rl tenha o mesmo significado que na fórmula (I- B) ; e R2 e R3 tenham os mesmos significados que na reivindicação 1; com uma base a uma temperatura de 0°C ou menos num solvente liquido aprótico durante um período de tempo suficiente para se obter o composto com a fórmula (I-B).
4. Um processo de acordo com a reivindicação 1 para fabricar um composto com a fórmula (I), no qual o 6 composto referido seja seleccionado de entre os racematos (I-C) dos compostos com a fórmula (I) O
(l-C) que tenha a conformação cis e em que Rl represente um grupo 1-fenil-alquilo C1-C4 ou 1-naftil-alquilo C1-C4, em que as espécies fenilo ou naftilo de Rl sejam não substituídas ou sejam substituídas com um ou mais grupos alcoxilo Ci-C4 e os átomos de carbono na posição 2, 3, e/ou 4 da parte alquilo de Rl sejam, independentemente da espécie fenilo ou naftilo de Rl e independentemente uns dos outros, não substituídos ou substituídos com um alcoxilo C1-C4 e/ou com um sililoxilo, ou, preferivelmente, sejam não substituídos ou substituídos com um grupo alcoxilo Ci-C4a e/ou um grupo sililoxilo por átomo de carbono, e R2 tenha o mesmo significado que na reivindicação 1, processo no qual se trate um composto com a fórmula (II-C) 7 7
(II-C) na qual RI tenha o mesmo significado que na fórmula (ΙΟ) ; e R2 e R3 tenham o mesmo significado que na reivindicação 1; com uma base a uma temperatura de 0°C ou menos num solvente liquido aprótico durante um período de tempo suficiente para se obter o composto com a fórmula (I-C).
5. Um processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, no qual a base referida seja seleccionada de entre NaH; di-isopropilamideto de lítio (LDA); hexametildissilazideto de lítio, sódio ou potássio (LiHMDS; NaHMDS; KHMDS); 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN) e 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU).
6. Um processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, no qual a temperatura referida seja de entre menos 78°C e 0°C.
7. Um processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, no qual o solvente referido seja seleccionado de entre éter dietílico; tetrahidrofurano (THF); éter metil-terc-butilico (TBME); éter de petróleo; alcanos líquidos com até 8 átomos de carbono; cicloalcanos líquidos com até 8 átomos de carbono, benzeno ou um benzeno substituído com um ou mais grupos alquilo Ci-C4.
8. Um processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, no qual o período da reacção seja de entre 1 e 20 horas.
9. Um processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, no qual se aplique uma ou mais das seguintes condições e em especial todas as condições referidas: a base referida seja seleccionada de entre di-isopropilamideto de lítio (LDA) e hexametildissilazideto de lítio (LiHMDS); a temperatura referida seja de entre menos 78°C e menos 70°C; o solvente referido seja tetrahidrofurano (THF); e o referido período de tempo da reacção seja de entre 1 e 12 horas.
10. Um processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, no qual 9 RI seja seleccionado de entre (IS)-1-fenil-etilo, (IR)-1-fenil-etilo, 1-fenil-etilo racémico, 2,4- dimetoxibenzilo e 3,4-dimetoxibenzilo, R2 seja seleccionado de entre éter metil-terc-butílico e benzilo, e R3 seja seleccionado de entre grupos alquilo Ci-C4, em especial etilo, e benzilo.
11. Um processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, em que o composto com a fórmula (II) seja obtido fazendo reagir um composto com a fórmula (III) com uma amina primária com a fórmula (IV) R2 Y' O O 0-R3 (III)
(IV) em que Rl, R2 e R3 sejam definidos tal como em qualquer uma das reivindicações 1 a 4 ou 10.
12. Um processo de acordo com a reivindicação 11, no qual se utilize um composto com a fórmula (II) obtido de acordo com a reivindicação 11 para fabricar o composto com a fórmula (I), sem nenhuma purificação prévia. 10
13. Um processo de acordo com a reivindicação 11 ou a 12, no qual se faça reagir um composto com a fórmula (III) com uma amina primária com a fórmula (IV) a temperaturas de entre menos 20°C e 80°C num solvente liquido aprótico, quer na presença de um agente exsicante que com remoção azeotrópica da água formada no referido processo sob pressão reduzida.
14. Um processo de acordo com a reivindicação 13, no qual se aplique uma ou mais das seguintes condições, e em especial se apliquem todas as condições referidas: a temperatura referida seja a temperatura ambiente, por exemplo 20°C a 30°C; o solvente referido seja seleccionado de entre éter metil-terc-butílico (TBME), éter dietilico, tetrahidrofurano (THF), cloreto de metileno, dioxano, alcanos C5-C7, cicloalcanos C5-C7, benzeno ou benzenos substituídos com um ou mais grupos alquilo C1-C4, formamida, dimetilformamida (DMF), 1,3-dimetil-3,4,5,6- tetrahidro-2(1H)-pirimidinona (DMPU); o referido agente exsicante seja seleccionado de entre sulfato de magnésio anidro, sulfato de sódio anidro e peneiros moleculares ou, preferivelmente, se remova a água formada no processo referido azeotropicamente sob pressão reduzida. 11
15. Um processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, no qual o referido composto com a fórmula (I) seja um intermediário e seja mais processado para se obter um composto com a fórmula (A)
que tenha uma conformação cis e no qual R2 tenha um dos significados de acordo com a reivindicação 1 ou a 10 e tenha o mesmo significado que na fórmula (I).
16. Um processo de acordo com a reivindicação 15, no qual RI na fórmula (I) seja seleccionado de entre (IS)-1-fenil-etilo, (IR)-1-fenil-etilo e 1-fenil-etilo racémico, R3 na fórmula (I) tenha um dos significados de acordo com a reivindicação 1 ou a 10, e R2 tenha o significado definido na reivindicação 15, 12 no qual se faça reagir o composto com a fórmula (I) com um metal alcalino seleccionado de entre litio, potássio e preferivelmente sódio em amoníaco líquido e na presença de um álcool C1-C4.
17. Um processo de acordo com a reivindicação 15, no qual RI na fórmula (I) seja seleccionado de entre 2,4-dimetoxibenzilo e 3,4-dimetoxibenzilo, R3 na fórmula (I) tenha um dos significados de acordo com a reivindicação 1 ou a 10, e R2 tenha o significado definido na reivindicação 15, em que se faça reagir o composto com a fórmula (I) com um peroxossulfato ou um sal peroxodissulfato num solvente tal como por exemplo acetonitilo, acetonitrilo/água, e outros semelhantes.
18. Um processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, no qual se processa mais um composto com a fórmula (I) ou um composto com a fórmula (A) obtido de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17 para se obter um seu derivado, em especial um ácido 6-sulfónico correspondente, em especial um composto inibidor de β-lactamase tal como, especificamente, o ácido (IS,5R)-2-[N- 13 (4-{[(2-aminoetil)amino]carbonilamino}fenil)aminocarbonil]-7-oxo-2,6-diaza-biciclo[3.2.0]heptano-6-sulfónico ou um seu sal.
19. Um composto com a fórmula (II)
na qual RI represente um grupo 1-fenil-alquilo C1-C4 ou 1-naftil-alquilo C1-C4, em que as espécies fenilo ou naftilo de RI sejam não substituídas ou substituídas com um ou mais grupos alcoxilo C1-C4 e os átomos de carbono nas posições 2, 3 e/ou 4 da parte alquilo de RI sejam, independentemente das espécies fenilo ou naftilo de RI e independentemente uns dos outros, não substituídos ou substituídos com alcoxilo C1-C4 e/ou sililoxilo ou, preferivelmente, sejam não substituídos ou substituídos com um grupo alcoxilo C1-C4 e/ou um grupo sililoxilo por átomo de carbono; R2 represente um grupo alquilo C1-C6 ou um grupo benzilo não substituído ou substituído, e 14 R3 represente um grupo alquilo Ci-C6 ou um grupo benzilo não substituído ou substituído.
20. Um composto de acordo com a reivindicação 19, que tenha a fórmula (II-A) tal como definida na reivindicação 2.
21. Um composto de acordo com a reivindicação 19, que tenha a fórmula (II-B) tal como definida na reivindicação 3.
22. Um composto de acordo com a reivindicação 19, que tenha a fórmula (II-C) tal como definida na reivindicação 4 .
23. Um composto com a fórmula (I) O
R2. Λ o ° R1 (I) que tenha a conformação cis e no qual Rl represente um grupo 1-fenil-alquilo C2-C4 ou um grupo 1-naftil-alquilo C2-C4, em que as espécies fenilo ou naftilo de Rl sejam não substituídas ou substituídas com um ou mais grupos alcoxilo C1-C4 e os átomos de carbono nas 15 posições 2, 3, e/ou 4 da parte alquilo de RI sejam, independentemente das espécies fenilo ou naftilo de RI e independentemente uns dos outros, não substituídos ou substituídos com alcoxilo C1-C4 e/ou sililoxilo ou, preferivelmente, sejam não substituídos ou substituídos com um grupo alcoxilo C1-C4 e/ou um grupo sililoxilo por átomo de carbono, e R2 represente um grupo alquilo C1-C6 ou um grupo benzilo não substituído ou substituído.
24. Um composto de 23, no qual RI seja seleccionado fenil-alquilo C2-C4, um grupo um grupo (IR)-1-fenil-alquilo naftil-alquilo C2-C4.
25. Um composto de 24, no qual RI seja seleccionado e (IR)-1-fenil-etilo. acordo com a reivindicação de entre um grupo (1S)-1-(1S)-1-naftil-alquilo C2-C4; C2-C4 e um grupo (1R)-1- acordo com a reivindicação de entre (IS)-1-fenil-etilo Lisboa, 24 de Junho de 2013.
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