CN101801974A - 制备桥连的单环β-内酰胺中间体的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种制备式(I)化合物的方法，所述化合物具有顺式构象，并且其中R1表示1-苯基-C1-C4烷基或1-萘基-C1-C4烷基，其中R1中的苯基或萘基结构部分是未取代的或被一个或多个C1-C4烷氧基取代，并且在R1的烷基结构部分的2-、3-和/或4-位中的碳原子各自独立于R1的苯基或萘基结构部分，并且各自独立地是未取代的或被C1-C4烷氧基和/或甲硅烷氧基取代，或优选是未取代的或按每个碳原子计被一个C1-C4烷氧基和/或甲硅烷氧基取代，和R2表示C1-C6烷基或者未取代或取代的苄基，在所述方法中，用碱在0℃或更低的温度下在液体非质子溶剂中将式(II)化合物处理足以获得式(I)化合物的时间；在式(II)中，R3表示C1-C6烷基或者未取代或取代的苄基，R1和R2具有与式(I)中相同的含义。

Description

制备桥连的单环β-内酰胺中间体的方法
本发明涉及制备式(I)化合物的方法：
Figure GPA00001058453800011
所述化合物具有顺式构象，并且其中R1和R2具有下文中的定义；本发明还涉及所述化合物作为中间体用于合成药物学上有用的桥连的单环β-内酰胺(monobactam)化合物的用途，所述桥连的单环β-内酰胺化合物例如是如EP-A-0508234和WO2007/065288所述特别用于处理细菌感染的那些化合物；本发明还涉及新的特定的所述式(I)中间体，以及用于制备式(I)化合物的新中间体。
与其它单环β-内酰胺例如头孢菌素或青霉素不同，单环β-内酰胺不是衍生自天然产物的发酵，而是完全合成的化合物。
桥连的单环β-内酰胺是一类特定的单环β-内酰胺(参见例如Heinze-Krauss等，J.Med.Chem.1998，41，3961-3971和C.Hubschwerlen等，J.Med.Chem.1998，41，3972-3975)，通常是按照具有大量工艺步骤和中间体保护/脱保护步骤的方法中制备的，此外还需要使用昂贵的试剂，并且由于需要许多步骤，所以导致较差的整体产率。此外，这种常规制备方法需要在工艺期间进行数个色谱提纯步骤。此方法如反应路线1所示，并且公开在EP-A-0073061和EP-A-0508234以及J.Med.Chem.1998，41，3961-3971中。
反应路线1
Figure GPA00001058453800021
此外，现有技术中已经描述了亚胺在邻苄基结构上的立体选择性分子内[2+2]环加成反应，得到氮杂环丁烷-1，2-二氢喹唑啉(参见Journal ofOrganic Chemistry 2000，65(22)，7512-7515)。
本发明是基于新的发现，即，式(I)化合物，包括在路线1中的式(I-C)化合物，
Figure GPA00001058453800022
其具有顺式构象，并且其中
R1表示1-苯基-C1-C4烷基或1-萘基-C1-C4烷基，其中R1中的苯基或萘基结构部分是未取代的或被一个或多个C1-C4烷氧基取代，并且在R1的烷基结构部分的2-、3-和/或4-位中的碳原子各自独立于R1的苯基或萘基结构部分，并且各自独立地是未取代的或被C1-C4烷氧基和/或甲硅烷氧基取代，和
R2表示C1-C6烷基或者未取代或取代的苄基，
此化合物可以通过用碱在0℃或更低的温度下在液体非质子溶剂中将式(II)化合物处理足以获得式(I)化合物的时间来制备；
Figure GPA00001058453800031
其中
R3表示C1-C6烷基或者未取代或取代的苄基，和
R1和R2具有与上述式(I)中相同的含义。
不受限于任何具体反应机理，新的合成方法可以在形式上作为式(II)化合物的亚胺结构部分与在所述化合物中现成形成的乙烯酮/烯醇化物结构部分之间的分子内[2+2]环加成反应。
Figure GPA00001058453800032
新合成方法提供了良好的产率，并允许使用便宜且容易获得的原料，并且在手性R1结构部分的情况下是高度立体选择性和对映选择性的。
因此在一个方面，本发明涉及上述方法。
在另一个方面，本发明涉及式(II)化合物：
其中
R1表示1-苯基-C1-C4烷基或1-萘基-C1-C4烷基，其中R1中的苯基或萘基结构部分是未取代的或被一个或多个C1-C4烷氧基取代，并且在R1的烷基结构部分的2-、3-和/或4-位中的碳原子各自独立于R1的苯基或萘基结构部分，并且各自独立地是未取代的或被C1-C4烷氧基和/或甲硅烷氧基取代，和
R2表示C1-C6烷基或者未取代或取代的苄基，和
R3表示C1-C6烷基或者未取代或取代的苄基。
在R1的烷基结构部分的2-、3-和/或4-位中的碳原子优选是未取代的或按每个碳原子计被一个C1-C4烷氧基和/或甲硅烷氧基取代。
所述式(II)化合物的一个具体优选实施方案是如下文定义的式(II-A)化合物。
所述式(II)化合物的另一个具体优选实施方案是如下文定义的式(II-B)化合物。
所述式(II)化合物的另一个具体优选实施方案是如下文定义的式(II-C)化合物。
在另一个方面，本发明涉及选自式(I)新化合物中的化合物：
Figure GPA00001058453800042
这些新化合物包括具有顺式构象的具体式(I)化合物，其中R1表示1-苯基-C2-C4烷基或1-萘基-C2-C4烷基，其中R1中的苯基或萘基结构部分是未取代的或被一个或多个C1-C4烷氧基取代，并且在R1的烷基结构部分的2-、3-和/或4-位中的碳原子各自独立于R1的苯基或萘基结构部分，并且各自独立地是未取代的或被C1-C4烷氧基和/或甲硅烷氧基取代，或优选是未取代的或按每个碳原子计被一个C1-C4烷氧基和/或甲硅烷氧基取代；R1尤其是选自(1S)-1-苯基-C2-C4烷基、(1S)-1-萘基-C2-C4烷基、(1R)-1-苯基-C2-C4烷基和(1R)-1-萘基-C2-C4烷基，最优选(1S)-1-苯基-乙基和(1R)-1-苯基-乙基，和
R2表示C1-C6烷基，优选叔丁基，或者取代的苄基，或更优选未取代的苄基。
为了本发明目的，在1-苯基-C2-C4烷基或1-萘基-C2-C4烷基中的烷基结构部分的1位上作为“(1S)”或“(1R)”(“立体标码”)描述的原子构象是指当所述基团与分子的其余部分连接时和当所述基团没有被进一步取代时或如果不考虑其它取代时代表性碳原子的构象。根据立体标码在合成化学命名中的常规应用(参见R.S.Cahn，C.K.Ingold和V.Prelog，Angew.Chem.Internat.Ed.Eng.5，385-415，511(1966)；和V.Prelog和G.Helmchen，Angew.Chem.Internat.Ed.Eng.21，567-583(1982))，如果1-苯基-C2-C4烷基或1-萘基-C2-C4烷基进一步被烷氧基或甲硅烷氧基取代，尤其在所述基团的烷基结构部分中的2位中的碳原子上被取代，则立体标码可以变化，但是与1-位中的碳原子连接的原子/基团的空间排列基本不会变化，如下面的例子所示：
Figure GPA00001058453800051
其中N表示与式(I)或(II)中的R1连接的氮原子。但是，为了本发明的目的，在被取代的1-苯基-C2-C4烷基或1-萘基-C2-C4烷基R1中的立体标码“1S”和“1R”对应于相应未取代的1-苯基-C2-C4烷基或1-萘基-C2-C4烷基中的那些。
此外，为了本发明的目的，术语“具有顺式构象的式(I)化合物”表示尤其是下文中的式(I-A)、(I-B)和(I-C)化合物。
术语“1-苯基-C1-C4烷基”和“1-萘基-C1-C4烷基”包括例如苄基；1-苯基-乙基；1-苯基-正丙基和1-苯基-正丁基，以及萘基-甲基，1-萘基-乙基；1-萘基-正丙基，和1-萘基-正丁基，包括所述残基的纯或基本纯的相应对映体形式以及外消旋形式。
R1中的苯基或萘基结构部分是未取代的，或尤其被1、2或更多个取代基取代，取代基是例如C1-C4烷基，包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基和叔丁基；或C1-C4烷氧基，尤其包括甲氧基和乙氧基。优选的取代基是1或2个甲基、乙基、甲氧基和/或乙氧基取代基，最优选一个或尤其两个甲氧基取代基。在基团R1的烷基结构部分的2-、3-和/或4-位中的碳原子各自独立于R1的苯基或萘基结构部分，并且各自独立地是未取代的或被C1-C4烷氧基和/或甲硅烷氧基取代，或优选是未取代的或按每个碳原子计被一个C1-C4烷氧基和/或甲硅烷氧基取代，优选被上述定义的C1-C4烷氧基和/或甲硅烷氧基取代，例如(C1-C4烷基)3SiO-基团，尤其是三甲基甲硅烷氧基或三乙基甲硅烷氧基。“在R1的烷基结构部分的2-、3-和/或4-位中的碳原子”表示在以下关于作为R1的1-苯基-C2-C4烷基和1-萘基-C2-C4烷基的描述中所示的C1-C3烷基的碳原子：
Figure GPA00001058453800062
术语“1-苯基-乙基”包括(1S)-1-苯基-乙基、(1R)-1-苯基-乙基和外消旋的1-苯基-乙基，即，其中R1为(1S)-1-苯基-乙基的相应化合物和其中R1为(1R)-1-苯基-乙基的相应化合物的1∶1混合物。
苄基和尤其2，4-二甲氧基苄基和3，4-二甲氧基苄基以及1-苯基-乙基尤其优选作为基团R1。
在R2和R3的定义中，术语“C1-C6烷基”包括相应的直链和支化烷基，例如上述那些，或例如正戊基、异戊基或正己基。烷基R2优选是叔丁基，烷基R3优选是乙基。
对于R2，术语“未取代或取代的苄基”包括特别是苄基本身，以及这样的苄基：其中苄基中的苯基结构部分被1、2或3个如上定义的C1-C4烷基或如上定义的C1-C4烷氧基取代。
对于R3，术语“未取代或取代的苄基”包括特别是苄基本身，以及被1、2或3个如上定义的C1-C4烷基或如上定义的C1-C4烷氧基取代的苄基。
本发明方法的具体实施方案尤其包括：
●一种制备式(I)化合物的方法，其中所述化合物是选自式(I-A)的化合物：
Figure GPA00001058453800071
其中
R1表示(1S)-1-苯基-C2-C4烷基或(1S)-1-萘基-C2-C4烷基，其中R1中的苯基或萘基结构部分是未取代的或被一个或多个C1-C4烷氧基取代，并且在R1的烷基结构部分的2-、3-和/或4-位中的碳原子各自独立于R1的苯基或萘基结构部分，并且各自独立地是未取代的或被C1-C4烷氧基和/或甲硅烷氧基取代，或优选是未取代的或按每个碳原子计被一个C1-C4烷氧基和/或甲硅烷氧基取代，和
R2具有上文中的含义，
在此方法中，用碱在0℃或更低的温度下在液体非质子溶剂中将式(II-A)化合物处理足以获得式(I-A)化合物的时间；
其中
R1具有与式(I-A)中相同的含义，和
R2和R3具有上述含义；
●一种制备式(I)化合物的方法，其中所述化合物是选自式(I-B)的化合物：
Figure GPA00001058453800082
其中
R1表示(1R)-1-苯基-C2-C4烷基或(1R)-1-萘基-C2-C4烷基，其中R1中的苯基或萘基结构部分是未取代的或被一个或多个C1-C4烷氧基取代，并且在R1的烷基结构部分的2-、3-和/或4-位中的碳原子各自独立于R1的苯基或萘基结构部分，并且各自独立地是未取代的或被C1-C4烷氧基和/或甲硅烷氧基取代，或优选是未取代的或按每个碳原子计被一个C1-C4烷氧基和/或甲硅烷氧基取代，和
R2具有上文中的含义，
在此方法中，用碱在0℃或更低的温度下在液体非质子溶剂中将式(II-B)化合物处理足以获得式(I-B)化合物的时间；
Figure GPA00001058453800091
其中
R1具有与式(I-B)中相同的含义，和
R2和R3具有上述含义；和
●一种制备式(I)化合物的方法，其中所述化合物是选自式(I)化合物的外消旋物(I-C)：
Figure GPA00001058453800092
其具有顺式构象，并且其中
R1表示苄基或萘基甲基或者外消旋的1-苯基-C2-C4烷基或1-萘基-C2-C4烷基，其中R1中的苯基或萘基结构部分是未取代的或被一个或多个C1-C4烷氧基取代，并且在R1的烷基结构部分的2-、3-和/或4-位中的碳原子各自独立于R1的苯基或萘基结构部分，并且各自独立地是未取代的或被C1-C4烷氧基和/或甲硅烷氧基取代，或优选是未取代的或按每个碳原子计被一个C1-C4烷氧基和/或甲硅烷氧基取代，和
R2具有上文中的含义，
在此方法中，用碱在0℃或更低的温度下在液体非质子溶剂中将式(II-C)化合物处理足以获得式(I-C)化合物的时间；
Figure GPA00001058453800093
其中
R1具有与式(I-C)中相同的含义，和
R2和R3具有上述含义。
在上述方法中使用的碱是优选选自NaH；二异丙基氨基化锂(LDA)；六甲基二硅氮化锂、六甲基二硅氮化钠或六甲基二硅氮化钾(LiHMDS；NaHMDS；KHMDS)；1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)和1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)。在某些情况下，也可以合适地使用上述碱的混合物。优选的碱是二异丙基氨基化锂(LDA)，更尤其是六甲基二硅氮化锂(LiHMDS)。
在上述方法中，式(II)化合物与碱的反应一般在约0℃或更低的温度下进行，例如-78℃至0℃。更优选，此反应在约-78℃至-50℃的温度下进行，尤其是-78℃至-70℃。
用于此方法的非质子溶剂必须在反应温度下为液体。溶剂优选选自乙醚；四氢呋喃(THF)；叔丁基甲基醚(TBME)；石油醚；具有最多8个碳原子的液体链烷烃，具有最多8个碳原子的液体环烷烃，苯或被一个或多个C1-C4烷基取代的苯，例如甲苯、二甲苯或1，3，5-三甲基苯或它们的混合物。
合适的反应时间优选是1-20小时，更尤其是3-12小时，例如5-10小时。更长的反应时间也在本发明范围内。可以例如任选地在搅拌下将反应混合物在约室温下再保持数小时，例如1-10小时，但是这通常不是必要的，因为此反应是足够快的。
上述方法的优选实施方案包括这样的工艺方案，其中使用一个或多个以下条件和尤其所有所述条件：
碱是选自二异丙基氨基化锂(LDA)和六甲基二硅氮化锂(LiHMDS)；
温度是-78℃至-70℃；
溶剂是四氢呋喃(THF)；和/或
反应时间是1-12小时。
在另一个优选方面，优选对式(II)化合物使用上述方法，其中：
R1选自(1S)-1-苯基-乙基、(1R)-1-苯基-乙基、外消旋的1-苯基-乙基、2，4-二甲氧基苄基和3，4-二甲氧基苄基；
R2选自叔丁基和苄基，和
R3选自C1-C4烷基，尤其是乙基，以及苄基。
式(II)化合物可以例如通过式(III)化合物与式(IV)的伯胺反应来获得：
Figure GPA00001058453800111
其中R1、R2和R3具有上述定义中的任一种。
在所述方法中，式(III)化合物与式(IV)的伯胺在一般-20℃至80℃范围内的温度下在液体非质子溶剂中反应，这在干燥剂的存在下进行或在减压下共沸除去在所述方法中形成的水的情况下进行。
更优选，在所述方法中使用一个或多个以下条件和尤其使用所有所述工艺条件：
反应温度是约室温，这表示例如10-35℃，优选20-30℃；
溶剂选自叔丁基甲基醚(TBME)、乙醚、四氢呋喃(THF)、二氯甲烷、二噁烷、C5-C7链烷烃、C5-C7环烷烃、苯或被一个或多个C1-C4烷基取代的苯、甲酰胺、二甲基甲酰胺(DMF)、1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(DMPU)；和/或
干燥剂选自无水硫酸镁、无水硫酸钠和分子筛；或更优选，在减压下共沸除去在所述方法中形成的水。
在本发明制备式(III)化合物的一个尤其优选的实施方案中，20-30℃的反应温度是与在减压下共沸除去在所述方法中形成的水的操作组合使用的。
式(III)化合物可以有利地例如从相应的式(V)醇获得：
Figure GPA00001058453800121
其中R2和R3具有与式(III)中相同的含义，这通过常规公知的醇氧化方法进行(例如Swern氧化)。
式(VI)化合物进而可以通过相应的式(VI)氨基醇与相应的碳酸盐、氯甲酸盐或酸酐反应获得：
Figure GPA00001058453800122
其中R3具有与式(V)中相同的含义。
式(V)化合物可以例如通过3-氨基丙醇与相应的卤代乙酸酯反应获得(例如参见Tetrahedron Letters；1988；29(18)；2195-2196)。
本发明制备式(I)化合物的方法的一个优点也在于根据本文所述方法获得的式(II)化合物可以在不预先提纯的情况下使用。
式(I)化合物可以例如进一步加工得到式(A)的化合物：
Figure GPA00001058453800123
其具有顺式构象，并且其中R2具有与式(I)化合物中相同的定义。
根据在所述反应中使用的式(I)化合物的残基R1，可以对所述方法使用不同的方法。
尤其是，如果在式(I)中的R1选自2，4-二甲氧基苄基和3，4-二甲氧基苄基，则式(I)化合物有利地通过与过氧硫酸盐或过氧二硫酸盐在溶剂中反应而被转化成式(A)化合物，溶剂是例如乙腈、乙腈/水等。此反应的详细内容例如参见J.Med.Chem.1998，41，3961-3971页，尤其是3968页。
优选选择
Figure GPA00001058453800131
产品作为过氧硫酸盐或过氧二硫酸盐用于上述反应，它是具有以下组成的可商购的盐：2KHSO5·KHSO4·K2SO4。
如果式(I)中的R1是1-苯基-C2-C4烷基或1-萘基-C2-C4烷基，尤其是选自(1S)-1-苯基-乙基、(1R)-1-苯基-乙基和外消旋的1-苯基-乙基中的基团，则式(I)化合物有利地通过与选自锂、钾和优选钠中的碱金属在液氨中在C1-C4醇的存在下反应而被转化成式(A)化合物。此反应公知为BIRCH还原反应(例如参见R.C.Richards；Tetrahedron Letters；1989；30(39)；5239-5242页)。
优选，式(I)化合物与金属钠在液氨中在约-78℃的温度下按照所述BIRCH还原进行反应。反应时间是约30分钟到几小时，例如30分钟到3小时。
式(A)化合物也可以进一步加工得到其衍生物，例如相应的6-磺酸化合物或其盐，优选相应的β-内酰胺酶抑制剂化合物，尤其是(1S，5R)-2-[N-(4-{[(2-氨基-乙基)氨基]羰基氨基}苯基)氨基羰基]-7-氧-2，6-二氮杂-双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸或其盐。此方法一般如下面的反应路线2所示，其中PySO3代表吡啶三氧化硫配合物，Py表示吡啶，TFA表示三氟乙酸。
Figure GPA00001058453800132
反应路线2
化合物A-1的磺化之后，除去BOC保护基团，得到了化合物B，并可以例如如文献所述完成(J.Med.Chem.1998，3961页和J.Org.Chem.1982，5160页)。
如果式(A)化合物中的R2表示未取代或取代的苄基，则它例如可以在BOC2O的存在下先氢化，得到反应路线2中的中间体化合物A-1。这例如参见Tetrahedron Lett.1988，2983页。
化合物B可以然后与合适的琥珀酰亚氨基衍生物C反应，得到所需的化合物D。合适的琥珀酰亚氨基衍生物C可以根据J.Med.Chem.1998，3961页所述的工序合成和引入。合适的基团R的例子参见现有技术的描述，例如EP-A-0508234、WO2007/065288等。
(1S，5R)-2-[N-(4-{[(2-氨基-乙基)氨基]羰基氨基}苯基)氨基羰基]-7-氧-2，6-二氮杂-双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸是在WO2007/065288中作为化合物324列出的，其药物学有用性得到生物学数据的证明。所以，本发明还涉及一种上述方法，其中式(I)化合物进一步加工得到其衍生物，即相应的6-磺酸化合物或其盐，尤其是β-内酰胺酶抑制剂化合物，尤其是(1S，5R)-2-[N-(4-{[(2-氨基-乙基)氨基]羰基氨基}苯基)氨基羰基]-7-氧-2，6-二氮杂-双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸或其盐。
实施例1
(3-羟基-丙基氨基)-乙酸乙基酯
将3-氨基丙-1醇(154g；2.05mol)冷却到-5℃。在保持温度为约5-10℃的情况下在1.5小时内滴加溴代乙酸乙酯(143.6g；817mmol)。继续搅拌10分钟。LC-MS显示所有溴代乙酸乙酯已经反应。然后向反应混合物加入水(570ml)。用乙酸乙酯将含水混合物洗涤3次(3次140ml)。用水(2次140ml)对合并的有机相进行反萃取。合并水相并用氯化钠(255g)饱和。水溶液用二氯甲烷萃取(6次750ml)。合并的有机相用硫酸钠干燥，并在减压下除去溶剂。获得黄色的油(83g；产率63％)。
NMR：(CDCl3；400MHz)：4.15(q；J＝7.2Hz；2H)；3.75(t；J＝5.6Hz；2H)；3.36(s；2H)；3.03(s(br)；2H；OH和NH)；2.80(t；J＝5.6Hz；2H)；1.68(五重峰；J＝5.6Hz；2H)；1.22(t；J＝7.2Hz；3H)。
实施例2
2-[(叔丁氧基羰基)-(3-羟基-丙基)-氨基]-乙酸乙基酯
将(3-羟基-丙基氨基)-乙酸乙基酯(83g；0.515mol)于2-5℃溶解在二氯甲烷(240ml)中。缓慢地加入BOC酸酐(112.5g；0.514mol)。将混合物于2-5℃搅拌1小时。LC-MS显示所有原料已经反应。在减压下于30℃除去溶剂。获得黄色的油(157g；定量产率)。
NMR：(CDCl3；400MHz)：4.16(q；J＝7.2Hz；2H)；4.01和3.92和3.82(2s；2H)；3.63(t；J＝5.6Hz；2H)；3.49和3.42(2t；J＝5.6Hz；2H)；1.74和1.63(2个五重峰；J＝5.6Hz；2H)；1.45和1.40(2s；9H)；1.24(t；J＝7.2Hz；3H)。
实施例3
2-[(叔丁氧基羰基)-(3-氧基-丙基)-氨基]-乙酸乙基酯
将草酰氯(131.5g；1.03mol)溶解在二氯甲烷(680ml)中。将混合物冷却到-74℃(内部温度)，并滴加DMSO(110ml；1.54mol)。将混合物搅拌30分钟，然后在20分钟内滴加叔丁氧基羰基-(3-羟基-丙基)-氨基]-乙酸乙基酯(157g；0.515mol)在二氯甲烷(340ml)中的溶液。将此混合物搅拌25分钟，然后在25分钟内加入三乙胺(384ml；2.75mol)。将此混合物搅拌45分钟，LC-MS显示所有醇已经于-78℃反应。将此反应加热到室温，并用1.5M KH2PO4水溶液淬灭(1.7L)。分离各相。水相用二氯甲烷萃取两次(两次400ml)。合并有机相，并用水洗涤三次，随后用盐水洗涤一次。有机相用硫酸钠干燥，并在减压下除去溶剂。获得黄色的油(150g；定量产率)。
NMR：(CDCl3；400MHz)：9.82(s；1H)；4.21(q；J＝7.2Hz；2H)；4.02和3.96(2s；2H)；3.60(m；2H)；2.86和2.80(m；2H)；1.49和1.43(2s；9H)1.28(m；3H)。
实施例4
2-{叔丁氧基羰基-[3-(1(R)-苯基-乙基亚氨基)-丙基]-氨基}乙酸乙基酯
将叔丁氧基羰基-(3-氧基-丙基)-氨基]-乙酸乙基酯(59.7g；0.23mol)溶解在环己烷(600ml)中。于10-13℃加入(R)-1-甲基苄基胺(26.5g；0.218mol)。将混合物搅拌20分钟，并在减压下除去溶剂(共沸除水)。油性残余物(99g；定量产率)直接用于下一步中。
NMR：(DMSO；400MHz)：7.81(m；1H)；7.34-7.11(m；5H)；4.27(m；1H)；4.09(m；1H)；3.93和3.90(2s；2H)；3.45(m；1H)；1-39-1.29(m；11H)；1.21-1.17(m；6H)
实施例5
(1S，5R)-7-氧-6-(1(R)-苯基-乙基)-2，6-二氮杂-双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸叔丁基酯
将{叔丁氧基羰基-[3-(1(R)-苯基-乙基亚氨基)-丙基]-氨基}乙酸乙基酯(99g；0.23mol)溶解在干THF(420ml)中。将混合物冷却到-74℃，在1小时内滴加入在THF中的LiHMDS溶液(219ml的1M溶液)。在1.5MKH2PO4水溶液(820ml)中加入冷的反应混合物(-74℃)。在减压下除去THF并同时保持浴温度低于28℃。含水混合物用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机相用水和盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。在减压下除去溶剂，并获得粗的黄色油(68.7g)。将此油溶解在二氯甲烷中，并用小硅胶填料过滤(33g；约3cm厚度)，使用二氯甲烷作为洗脱剂。获得61.4g的橙色粗油。将此油于室温溶解在庚烷/乙酸乙酯混合物(136ml；12/1)中，并使所需的化合物在0℃沉淀2天。获得黄色的油(10.7g；产率是14.6％)。
NMR：(CDCl3；400MHz)：7.38-7.28(m；5H)；5.12(s(宽)；0.4H)；4.92(s(宽)；0.6H)4.83(q；J＝7.2；1H)；4.08(m(br)；1H)；3.94(m(br)；1H)；3.21(td；1H)；1.82(m；1H)；1.64(d；J＝7.2；3H)；1.57(m；1H)；1.47(s；9H)。
实施例6
(1S，5R)-7-氧-2，6-二氮杂-双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸叔丁基酯
将氨(约100ml)在四颈烧瓶中于-78℃冷凝。加入钠金属块(2.3g；0.1mol)。将反应混合物于-78℃搅拌1小时。反应混合物变成深蓝色。然后，在此温度下滴加溶解在干THF(40ml)和干叔丁醇(4.4ml)中的(1S，5R)-7-氧-6-(1(R)-苯基-乙基)-2，6-二氮杂-双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸叔丁基酯(10.57g；33.4mol)。LC/MS分析显示在滴加结束后2分钟时反应完成。此反应通过添加固体氯化铵(10.56g)来淬灭，并于-78℃另外搅拌30分钟。反应变成无色。蒸发过量的氨，并使残余物溶解在1.5M KH2PO4水溶液(95ml)中。将混合物用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机相用盐水洗涤并用硫酸钠干燥。在减压下于30℃除去溶剂，并将残余物溶解在甲醇/水混合物(48ml MeOH和80ml水)中。此水相用庚烷洗涤三次。在减压下于35℃除去甲醇，并将水相用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机相用盐水洗涤并用硫酸钠干燥。除去溶剂，并获得5.51g的粗产物。将粗固体在回流下溶解在乙酸乙酯(17ml)中并加入庚烷(32ml)。将混合物冷却到0℃，并使产物结晶过夜。过滤出晶体，用庚烷洗涤并干燥。获得无色的晶体(4.46g；产率为62.9％)。
NMR：(CDCl3；400MHz)：5.76(s(br)；1H；NH)；5.15和5.09(2s(宽)；1H)；4.30(s(br)；1H)；4.04(s(br)；1H)；3.33(td；J＝11.6，6.1；1H)；1.95(dd；J＝13.8，6.1；1H)；1.76(m；1H)；1.48(s；9H)。
手性HPLC：ee＞99.5％，通过手性HPLC确认了绝对构象(柱：DaicelAD-H)，与Hubschwerlen等，J.Med.Chem，1998，41，3972-3975中制备的真实样品对比。
合成对映体：(1R，5S)-7-氧-2，6-二氮杂-双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸叔丁基酯
实施例4’
2-{叔丁氧基羰基-[3-(1(S)-苯基-乙基亚氨基)-丙基]-氨基}乙酸乙基酯
将叔丁氧基羰基-(3-氧基-丙基)-氨基]-乙酸乙基酯(28g；0.108mol)溶解在THF(200ml)中。于15℃加入(S)-1-甲基苄基胺(13.7g；0.108mol)。将分子筛(
Figure GPA00001058453800181
14g)加入反应混合物，并将混合物于15℃搅拌2小时，此混合物直接用于下一步中。
实施例5’
(1R，5S)-7-氧-6-(1(S)-苯基-乙基)-2，6-二氮杂-双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸叔丁基酯
将上述混合物冷却到-78℃，并在1小时内滴加入在THF中的LiHMDS溶液(107ml的1M溶液)。在1.5M KH2PO4水溶液(350ml)中加入冷的反应混合物(-78℃)。在减压下除去THF并同时保持浴温度低于28℃。含水混合物用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机相用水和盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。在减压下除去溶剂，并获得粗的黄色油(31.3g)。于60℃将此油溶解在庚烷/乙酸乙酯混合物(215ml；40/3)中，并使所需的化合物在5℃沉淀3天。获得黄色的油(11.5g；产率是33.8％；HPLC纯度是92.4％；de：97.2％)。
NMR：(CDCl3；400MHz)：7.38-7.28(m；5H)；5.12(s(宽)；0.4H)；4.92(s(宽)；0.6H)4.83(q；J＝7.2；1H)；4.08(m(br)；1H)；3.94(m(br)；1H)；3.21(td；1H)；1.82(m；1H)；1.64(d；J＝7.2；3H)；1.57(m；1H)；1.47(s；9H)。
实施例6’
(1R，5S)-7-氧-2，6-二氮杂-双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸叔丁基酯
将氨(约100ml)在四颈烧瓶中于-78℃冷凝。加入钠金属块(4.1g；0.178mol)。将反应混合物于-78℃搅拌1小时。反应混合物变成深蓝色。然后，在此温度下滴加溶解在干THF(100ml)和干叔丁醇(0.5ml)中的(1R，5S)-7-氧-6-(1(S)-苯基-乙基)-2，6-二氮杂-双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸叔丁基酯(10.57g；33.4mmol)。LC/MS分析显示在滴加结束后2分钟时反应完成。此反应通过添加固体氯化铵(10.56g)来淬灭，并于-78℃另外搅拌30分钟。反应变成无色。蒸发过量的氨，并使残余物溶解在饱和氯化铵溶液(200ml)中。将混合物用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机相用盐水洗涤并用硫酸钠干燥。在减压下于30℃除去溶剂，并将残余物溶解在甲醇/水混合物(50ml MeOH和100ml水)中。此水相用庚烷洗涤三次。在减压下于35℃除去甲醇，并将水相用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机相用盐水洗涤并用硫酸钠干燥。除去溶剂，并获得4g的粗产物。将粗固体在回流下溶解在乙酸乙酯(21ml)中并加入庚烷(100ml)。将混合物冷却到0℃，并使产物结晶过夜。过滤出晶体，用庚烷洗涤并干燥。获得无色的晶体(2.4g；产率为31.3％，HPLC纯度为98.8％；手性HPLC ee为99.45％)。
NMR：(CDCl3；400MHz)：5.76(s(br)；1H；NH)；5.15和5.09(2s(宽)；1H)；4.30(s(br)；1H)；4.04(s(br)；1H)；3.33(td；J＝11.6，6.1；1H)；1.95(dd；J＝13.8，6.1；1H)；1.76(m；1H)；1.48(s；9H)。
实施例7
2-[(苄氧基羰基)-(3-羟基-丙基)-氨基]-乙酸乙基酯
加入(3-羟基-丙基氨基)-乙酸乙基酯的冷(5℃)水溶液(750ml)和碳酸氢钠(125g；1.49mol)。在30分钟后，缓慢地加入氯甲酸苄基酯(63.5g；372mmol)。将混合物于5℃搅拌2小时。然后向混合物加入乙酸乙酯(1000ml)。分离各相。水相用乙酸乙酯萃取两次(两次500ml)。合并的有机相用水洗涤两次(两次500ml)和用盐水洗涤(500ml)。有机相用硫酸镁干燥。过滤出固体，并在减压下除去溶剂。通过减压蒸馏除去在粗产物中所含的杂质(主要是苄基醇)。获得57.5g的浅黄色油(产率为82.4％；基于溴代乙酸乙酯；参见实施例1)。
NMR：(CDCl3；400MHz)：7.36-7.29(m；5H)；5.15和5.13(2s；2H)；4.21和4.11(2q；J＝7.2Hz；2H)；4.01和3.94(2s；2H)；3.63(t；J＝5.6Hz；2H)；3.50和3.45(2t；J＝5.6Hz；2H)；2.41(s(br)；1H；NH)；1.74和1.69(2个五重峰；J＝5.6Hz；2H)；1.28和1.19(2t；J＝7.2Hz；3H)。
实施例8
2-[(苄氧基羰基)-(3-氧基-丙基)-氨基]-乙酸乙基酯
将苄氧基羰基-(3-羟基-丙基)-氨基]-乙酸乙基酯(10g；33.9mmol)溶解在DMSO(60ml)中。加入三乙胺(30ml；215mmol)。然后于14℃加入溶解在DMSO(60ml)中的三氧化硫吡啶配合物(16.2g；102mmol)，并将混合物搅拌3.5小时。加入盐酸水溶液(2M)直到pH达到5，并同时保持温度为14℃。然后，反应混合物用乙酸乙酯萃取(3次200ml)。合并的有机相用HCl水溶液洗涤两次(0.5M溶液；2次200ml)并用盐水洗涤(200ml)。有机层用无水硫酸钠干燥。过滤出固体并在减压下除去溶剂。醛作为黄色油获得(9.4g；产率为94.6％)。
NMR：(CDCl3；400MHz)：9.79和9.73(2s；1H)；7.36-7.26(m；5H)；5.15和5.10(2s；2H)；4.17和4.12(2q；J＝7.2Hz；2H)；4.07和4.03(2s；2H)；3.63(m；2H)；2.86和2.80(2t；J＝5.6Hz；2H)；1.26和1.18(2t；J＝7.2Hz；3H)。
实施例9
[(1R，5S)，(1S，5R)1：1]-6-(2，4-二甲氧基-苄基)-7-氧-2，6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸苄基酯
将2-[(苄氧基羰基)-(3-氧基-丙基)-氨基]-乙酸乙基酯(0.25g；0.85mmol)溶解在二氯甲烷(10ml)中。加入无水硫酸镁(1g)。将反应混合物冷却到0℃，并加入2，4-二甲氧基-苄基胺(0.143g；0.85mmol)，并将混合物于0℃搅拌4小时。过滤出固体，并在减压下除去溶剂。获得0.35g的无色油(产率为93％)。获得的亚胺直接用于下一步骤中。
将亚胺(0.175g；0.4mmol)溶解在干THF(10ml)中。将反应混合物冷却到-78℃，并缓慢加入LDA(0.24ml的在THF中的2M溶液)。将反应混合物于-78℃搅拌10小时，然后将反应混合物加热到室温并搅拌过夜。然后将反应混合物倒入冷水中并用乙酸乙酯萃取；分离各相。水相用乙酸乙酯萃取两次(2次10ml)。合并的有机相用水洗涤(10ml)并用盐水洗涤两次(2次10ml)。有机相用硫酸钠干燥。过滤出固体并在减压下除去溶剂。粗产物通过柱色谱在硅胶上提纯(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯10∶1)。获得0.045g的无色蜡状固体(产率为33％)。
IR：(膜；cm-1)：3013；2920；2848；1753；1703；1614；1589；1508；1421；1294；1209；1157；1035；756；698；667。
实施例10
2-{苄氧基羰基-[3-(1(R)-苯基-乙基亚氨基)-丙基]-氨基}-乙酸乙基酯
将2-[(苄氧基羰基)-(3-氧基-丙基)-氨基]-乙酸乙基酯(0.32g；1.09mmol)溶解在二氯甲烷(10ml)中。加入分子筛(2g；
Figure GPA00001058453800211
)。将反应混合物冷却到0℃，并加入(R)-(+)-1-苯基乙基胺(0.132g；1.09mmol)，并将混合物于0℃搅拌4小时。过滤出固体，并在减压下除去溶剂。获得0.35g的浅黄色油(产率为93％)。
获得的亚胺直接用于下一步骤中。
实施例11
(1S，5R)-7-氧-6-(1(R)-苯基-乙基)-2，6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸苄基酯
将2-{苄氧基羰基-[3-(1(R)-苯基-乙基亚氨基)-丙基]-氨基}-乙酸乙基酯(0.909g；2.29mmol)溶解在干THF(20ml)中。将反应混合物冷却到-78℃，并缓慢加入LDA(1.6ml的在THF中的2M溶液)。将反应混合物于-78℃搅拌6小时，然后将反应混合物倒入冷却的饱和氯化铵水溶液中，并用乙酸乙酯萃取；分离各相。水相用乙酸乙酯萃取两次(2次100ml)。合并的有机相用水洗涤(50ml)并用盐水洗涤两次(2次50ml)。有机相用硫酸镁干燥。过滤出固体并在减压下除去溶剂。粗产物通过柱色谱在硅胶上提纯(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯50∶1至10∶1)。获得0.418g的无色的黄色油(产率为52％)。
NMR：(CDCl3；400MHz)：7.38-7.28(m；10H)；5.12(d(AB宽)；2H)；5.02(m；1H)；4.83(q；J＝7.2；1H)；4.12-3.90(m；2H)；3.29(m；1H)；1.85(m；1H)；1.66(d；J＝7.2；3H)；1.57(m；1H).
实施例12
(1S，5R)-7-氧-6-(1(R)-苯基-乙基)-2，6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸叔丁基酯
将(1S，5R)-7-氧-6-(1(R)-苯基-乙基)-2，6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸苄基酯(500mg；1.43mmol)溶解在乙醇(20ml)中。向反应混合物加入披钯碳(5％；150mg)。然后加入BOC酸酐(370mg；1.71mmol)。在氢气气氛下于1巴压力下搅拌反应混合物4小时。过滤出钯催化剂。在减压下除去溶剂。粗产物通过柱色谱在硅胶上提纯(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯10∶1)。获得0.3g的白色半固体(产率为66.5％)。
NMR：(CDCl3；400MHz)：7.38-7.28(m；5H)；5.12(s(宽)；0.4H)；4.92(s(宽)；0.6H)4.83(q；J＝7.2；1H)；4.08(m(br)；1H)；3.94(m(br)；1H)；3.21(td；1H)；1.82(m；1H)；1.64(d；J＝7.2；3H)；1.57(m；1H)；1.47(s；9H)。
实施例13
此实施例说明本发明中间体的进一步加工，其中将本发明实施例6的产物转化成WO 2007/065288中描述的化合物324，即转化成(1S，5R)-2-[N-(4-{[(2-氨基乙基)氨基]羰基氨基}苯基)氨基甲酰基]-7-氧-2，6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸(也参见反应路线2)
(a)制备(1S，5R)-7-氧-2，6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸(根据反应路线2的化合物B)：
将根据本发明实施例6获得的(1S，5R)-7-氧-2，6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸叔丁基酯(根据反应路线2的化合物A-1)(10.00g，47.11mmol，1.0当量)在吡啶(90ml)中的溶液加热到80℃，然后加入Py.SO3(22.64g，141.34mmol，3.0当量)。将反应混合物于80搅拌1小时30分钟，然后倒入0.5M KH2PO4水溶液(100ml)中。然后将此水溶液用二氯甲烷萃取两次(2×100ml)，将所得的合并有机层用另外的磷酸盐溶液(100ml)进行反萃取。
用四丁基硫酸氢铵(16.00g，47.11mmol，1.0当量)处理合并的水相并随后用二氯甲烷萃取(3×200ml)，并用硫酸钠干燥，浓缩后得到预期的中间体。将此中间体溶解在二氯甲烷(240ml)中，并于0℃加入TFA(18.15ml，235.57mmol，5.0当量)从而除去BOC保护基团。将所得的混合物加热到室温。在室温下搅拌24小时后，加入另外的TFA(18.15ml，235.57mmol，5.0当量)。在室温下再搅拌另外24小时后，过滤反应混合物，得到预期的化合物B，它是白色粉末：8.00g(84％)。
NMR(DMSO-d6)：1.75(m，1H)；2.45(dd，J＝5.8和14.2，1H)；3.07(m，1H)；3.62(m，1H)；4.43(t，J＝4.2，1H)；4.89(d，J＝3.8，1H)；9.50(br，2H)。
(b)制备(叔丁氧基)-N-{4-[(芴-9-基甲氧基)羰基氨基]苯基}碳酰胺
于0℃将三乙胺(7.36ml，52.82mmol，1.1当量)加入N-BOC-1，4-亚苯基二胺(10.00g，48.02mmol，1.0当量)在CH3CN(240ml)中的搅拌溶液中，然后加入9-芴基甲氧基碳酰氯(14.90g，57.62mmol，1.2当量)。将所得的混合物加热到室温。在室温下搅拌4小时后，过滤反应混合物，得到20.60g的粗产物，是白色粉末，它直接用于下一步骤中且不需要任何额外提纯。
1H-NMR(DMSO-d6)：1.46(s，9H)；4.29(t，J＝6.6，1H)；4.44(d，J＝6.3，2H)；7.30-7.45(m，8H)；7.75(d，J＝7.4，2H)；7.91(d，J＝7.4，2H)；9.22(br，1H)；9.59(br，1H)。
(c)制备N-(4-氨基苯基)(芴-9-基甲氧基)碳酰胺
于0℃将TFA(55.30ml，717.76mmol，15.0当量)加入(叔丁氧基)-N-{4-[(芴-9-基甲氧基)羰基氨基]苯基}碳酰胺(20.60g，47.85mmol，1.0当量)在CH2Cl2(900ml)中的搅拌溶液中。将所得的溶液加热到室温。在室温下搅拌过夜后，将反应混合物浓缩至干，并将残余物在水中研制。然后过滤混合物，得到15.80g的预期粗产物，是白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)：4.30(t，J＝6.4，1H)；4.49(d，J＝6.4，2H)；7.06(d，J＝7.7，2H)；7.40(m，6H)；7.74(d，J＝7.4，2H)；7.91(d，J＝7.4，2H)；8.95(br，2H)；9.73(br，1H)。
(d)制备N-{4-[(2，5-二噁唑啉基氧基)羰基氨基]苯基}(芴-9-基甲氧基)碳酰胺
将N，N’-二琥珀酰亚氨基碳酸酯(16.20g，63.26mmol，1.1当量)于室温加入N-(4-氨基苯基)(芴-9-基甲氧基)碳酰胺(20.00g，60.53mol，1.0当量)在CH3CN(1100ml)中的搅拌溶液中。在室温搅拌过夜后，过滤反应混合物，得到28.50g的预期粗产物，是白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)：2.83(br，4H)；4.31(t，J＝6.4，1H)；4.48(m，2H)；7.20-7.50(m，8H)；7.5(d，J＝7.4，2H)；7.91(d，J＝7.4，2H)；9.72(br，1H)；10.67(br，1H)。
(e)制备N-{4-[({2-(叔丁氧基)羰基氨基]乙基}氨基)-羰基氨基}苯基}(芴-9-基甲氧基)碳酰胺
将N-{4-[(2，5-二噁唑啉基氧基)羰基氨基]苯基}(芴-9-基甲氧基)碳酰胺(16.10g，34.15mmol，1.0当量)在H2O/CH3CN(1/1，v/v，360ml)中的溶液于室温与NaHCO3(2.86g，34.15mmol，1.0当量)和N-BOC-乙二胺(5.47g，34.15mmol，1.0当量)反应。在室温搅拌过夜后，过滤反应混合物，得到16.36g的预期粗产物，是白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)：1.37(s，9H)；2.98(m，2H)；3.11(m，2H)；4.29(t，J＝6.4，1H)；4.44(d，J＝6.4，2H)；6.10(m，1H)；6.85(m，1H)；7.30-7.50(m，8H)；7.74(d，J＝7.4，2H)；7.90(d，J＝7.4，2H)；8.40(s，1H)；9.53(br，1H)。
(f)制备N-(4-氨基苯基)({2-[(叔丁氧基)羰基氨基]乙基}氨基)碳酰胺
将哌啶(9.68ml，97.75mmol，5.0当量)于室温加入N-{4-[({2-(叔丁氧基)羰基氨基]乙基}氨基)-羰基氨基}苯基}(芴-9-基甲氧基)碳酰胺(10.10g，19.55mmol，1.0当量)在DMF(140ml)中的搅拌溶液中。在室温下搅拌2小时后，向反应混合物加入水，并出现沉淀。将所得混合物过滤，并将液相浓缩，得到6.75g的预期产物，是橙色油。
1H-NMR(DMSO-d6)：1.37(s，9H)；2.98(m，2H)；3.11(m，2H)；4.69(s，2H)；6.00(t，J＝5.5，1H)；6.44(d，J＝8.6，2H)；6.81(t，J＝5.3，1H)；6.97(d，J＝8.6，2H)；8.00(s，1H)。
(g)制备{2-[(叔丁氧基)羰基氨基]乙基}氨基)-N-{4-[(2，5-二噁唑啉基氧基)羰基氨基]苯基}碳酰胺
将N，N’-二琥珀酰亚氨基碳酸酯(5.49g，21.44mmol，1.1当量)于室温加入N-(4-氨基苯基)({2-[(叔丁氧基)羰基氨基]乙基}氨基)碳酰胺(6.75g，19.49mol，1.0当量)在CH3CN(350ml)中的搅拌溶液中。在室温搅拌过夜后，过滤反应混合物，得到9.70g的预期粗产物，是浅棕色固体。
1H-NMR(DMSO-d6)：1.37(s，9H)；2.82(br，4H)；2.99(m，2H)；3.11(m，2H)；6.12(t，J＝5.2，1H)；6.85(t，J＝5.5，1H)；7.27(d，J＝8.9，2H)；7.36(d，J＝8.9，2H)；7.95(s，1H)；8.53(s，1H)。
(h)制备[(2-氨基乙基)氨基]-N-{4-[(2，5-二噁唑啉基氧基)羰基氨基]苯基}碳酰胺(化合物C-1)
将TFA(11.59ml，150.54mmol，5.0当量)于室温加入{2-[(叔丁氧基)羰基氨基]乙基}氨基)-N-{4-[(2，5-二噁唑啉基氧基)羰基氨基]苯基}碳酰胺(13.8g，30.11mmol，1.0当量)在CH2Cl2(165ml)中的搅拌悬浮液中。在室温下搅拌过夜后，蒸发溶剂，并用Et2O研制粗产物，得到14.2g的预期粗产物，是米黄色固体，并且作为三氟乙酸盐。
1H-NMR(DMSO-d6)：2.82(br，4H)；2.88(m，2H)；3.30(m，2H)；6.51(t，J＝5.6，1H)；7.30(d，J＝8.9，2H)；7.40(d，J＝8.9，2H)；7.77(br，3H)；8.85(s，1H)；10.61(s，1H)。
(i)制备(1S，5R)-2-[N-(4-{[(2-氨基乙基)氨基]羰基氨基}苯基)氨基甲酰基]-7-氧-2，6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸(化合物D-1)
将(1S，5R)-7-氧-2，6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸(反应路线2中的化合物B，2.0g，10.41mmol，1.0当量)溶解在水(12.5ml)中。然后于室温向此溶液加入CH3CN(100ml)，然后加入NaHCO3(1.57g，18.73mmol，1.8当量)和[(2-氨基乙基)氨基]-N-{4-[(2，5-二噁唑啉基氧基)羰基氨基]苯基}碳酰胺(化合物C-1)(6.89g，14.57mmol，1.4当量)。在室温下搅拌过夜后，过滤反应混合物，得到3.27g的预期的(1S，5R)-2-[N-(4-{[(2-氨基乙基)氨基]羰基氨基}苯基)氨基甲酰基]-7-氧-2，6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸，是白色固体。
1H-NMR(DMSO-d6)：1.65(m，1H)；2.30(dd，J＝5.8和13.5，1H)；2.90(m，2H)；3.18(m，1H)；3.30(m，2H)；3.98(m，1H)；4.41(t，J＝4.7，1H)；5.22(d，J＝4.3，1H)；6.23(t，J＝5.7，1H)；7.28(d，J＝8.2，2H)；7.33(d，J＝8.2，2H)；7.65(br，3H)；8.38(s，1H)；8.53(s，1H)。

Claims (25)

1.一种制备式(I)化合物的方法，
Figure FPA00001058453700011
所述化合物具有顺式构象，并且其中
R1表示1-苯基-C1-C4烷基或1-萘基-C1-C4烷基，其中R1中的苯基或萘基结构部分是未取代的或被一个或多个C1-C4烷氧基取代，并且在R1的烷基结构部分的2-、3-和/或4-位中的碳原子各自独立于R1的苯基或萘基结构部分，并且各自独立地是未取代的或被C1-C4烷氧基和/或甲硅烷氧基取代，或优选是未取代的或按每个碳原子计被一个C1-C4烷氧基和/或甲硅烷氧基取代，和
R2表示C1-C6烷基或者未取代或取代的苄基，
在所述方法中，用碱在0℃或更低的温度下在液体非质子溶剂中将式(II)化合物处理足以获得式(I)化合物的时间；
Figure FPA00001058453700012
其中
R3表示C1-C6烷基或者未取代或取代的苄基，和
R1和R2具有与上述式(I)中相同的含义。
2.权利要求1的制备式(I)化合物的方法，其中所述化合物是选自式(I-A)的化合物：
Figure FPA00001058453700021
其中
R1表示(1S)-1-苯基-C2-C4烷基或(1S)-1-萘基-C2-C4烷基，其中R1中的苯基或萘基结构部分是未取代的或被一个或多个C1-C4烷氧基取代，并且在R1的烷基结构部分的2-、3-和/或4-位中的碳原子各自独立于R1的苯基或萘基结构部分，并且各自独立地是未取代的或被C1-C4烷氧基和/或甲硅烷氧基取代，或优选是未取代的或按每个碳原子计被一个C1-C4烷氧基和/或甲硅烷氧基取代，和
R2具有权利要求1中的含义，
在此方法中，用碱在0℃或更低的温度下在液体非质子溶剂中将式(II-A)化合物处理足以获得式(I-A)化合物的时间；
其中
R1具有与式(I-A)中相同的含义，和
R2和R3具有权利要求1中的含义。
3.权利要求1的制备式(I)化合物的方法，其中所述化合物是选自式(I-B)的化合物：
Figure FPA00001058453700031
其中
R1表示(1R)-1-苯基-C2-C4烷基或(1R)-1-萘基-C2-C4烷基，其中R1中的苯基或萘基结构部分是未取代的或被一个或多个C1-C4烷氧基取代，并且在R1的烷基结构部分的2-、3-和/或4-位中的碳原子各自独立于R1的苯基或萘基结构部分，并且各自独立地是未取代的或被C1-C4烷氧基和/或甲硅烷氧基取代，或优选是未取代的或按每个碳原子计被一个C1-C4烷氧基和/或甲硅烷氧基取代，和
R2具有权利要求1中的含义，
在此方法中，用碱在0℃或更低的温度下在液体非质子溶剂中将式(II-B)化合物处理足以获得式(I-B)化合物的时间；
Figure FPA00001058453700032
其中
R1具有与式(I-B)中相同的含义，和
R2和R3具有权利要求1中的含义。
4.权利要求1的制备式(I)化合物的方法，其中所述化合物是选自式(I)化合物的外消旋物(I-C)：
Figure FPA00001058453700041
其具有顺式构象，并且其中
R1表示苄基或萘基甲基或者外消旋的1-苯基-C2-C4烷基或1-萘基-C2-C4烷基，其中R1中的苯基或萘基结构部分是未取代的或被一个或多个C1-C4烷氧基取代，并且在R1的烷基结构部分的2-、3-和/或4-位中的碳原子各自独立于R1的苯基或萘基结构部分，并且各自独立地是未取代的或被C1-C4烷氧基和/或甲硅烷氧基取代，或优选是未取代的或按每个碳原子计被一个C1-C4烷氧基和/或甲硅烷氧基取代，和
R2具有权利要求1中的含义，
在此方法中，用碱在0℃或更低的温度下在液体非质子溶剂中将式(II-C)化合物处理足以获得式(I-C)化合物的时间；
Figure FPA00001058453700042
其中
R1具有与式(I-C)中相同的含义，和
R2和R3具有权利要求1中的含义。
5.权利要求1-4中任一项的方法，其中所述碱是选自NaH；二异丙基氨基化锂(LDA)；六甲基二硅氮化锂、六甲基二硅氮化钠或六甲基二硅氮化钾(LiHMDS；NaHMDS；KHMDS)；1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)和1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)。
6.权利要求1-5中任一项的方法，其中所述温度是-78℃至0℃。
7.权利要求1-6中任一项的方法，其中所述溶剂是选自乙醚；四氢呋喃(THF)；叔丁基甲基醚(TBME)；石油醚；具有最多8个碳原子的液体链烷烃，具有最多8个碳原子的液体环烷烃，苯或被一个或多个C1-C4烷基取代的苯。
8.权利要求1-7中任一项的方法，其中反应时间是1-20小时。
9.权利要求1-8中任一项的方法，其中使用一个或多个以下条件和尤其所有所述条件：
所述碱是选自二异丙基氨基化锂(LDA)和六甲基二硅氮化锂(LiHMDS)；
所述温度是-78℃至-70℃；
所述溶剂是四氢呋喃(THF)；和
所述反应时间是1-12小时。
10.权利要求1-9中任一项的方法，其中：
R1选自(1S)-1-苯基-乙基、(1R)-1-苯基-乙基、外消旋的1-苯基-乙基、2，4-二甲氧基苄基和3，4-二甲氧基苄基；
R2选自叔丁基和苄基，和
R3选自C1-C4烷基，尤其是乙基，以及苄基。
11.权利要求1-10中任一项的方法，其中式(II)化合物是通过式(III)化合物与式(IV)的伯胺反应获得的：
Figure FPA00001058453700051
其中R1、R2和R3具有权利要求1-4或10任一项中的定义。
12.权利要求11的方法，其中根据权利要求11获得的式(II)化合物在不需要预先提纯的情况下用于制备式(I)化合物。
13.权利要求11或12的方法，其中式(III)化合物与式(IV)的伯胺在-20℃至80℃范围内的温度下在液体非质子溶剂中反应，这在干燥剂的存在下进行或在减压下共沸除去在所述方法中形成的水的情况下进行。
14.权利要求13的方法，其中使用一个或多个以下条件和尤其使用所有所述条件：
所述温度是室温，例如20-30℃；
所述溶剂选自叔丁基甲基醚(TBME)、乙醚、四氢呋喃(THF)、二氯甲烷、二噁烷、C5-C7链烷烃、C5-C7环烷烃、苯或被一个或多个C1-C4烷基取代的苯、甲酰胺、二甲基甲酰胺(DMF)、1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(DMPU)；
所述干燥剂选自无水硫酸镁、无水硫酸钠和分子筛；或优选，在减压下共沸除去在所述方法中形成的水。
15.权利要求1-14中任一项的方法，其中所述式(I)化合物是中间体，并进一步加工得到式(A)的化合物：
其具有顺式构象，并且其中R2具有权利要求1或10中的定义之一，并且具有与式(I)中相同的定义。
16.权利要求15的方法，其中：
式(I)中的R1是选自(1S)-1-苯基-乙基、(1R)-1-苯基-乙基和外消旋的1-苯基-乙基，
式(I)中的R3具有权利要求1或10中的定义之一，并且
R2具有权利要求15中的定义，
其中式(I)化合物与选自锂、钾和优选钠中的碱金属在液氨中在C1-C4醇的存在下反应。
17.权利要求15的方法，其中：
式(I)中的R1选自2，4-二甲氧基苄基和3，4-二甲氧基苄基，
式(I)中的R3具有权利要求1或10中的定义之一，并且
R2具有权利要求15中的定义，
其中式(I)化合物与过氧硫酸盐或过氧二硫酸盐在溶剂中反应，溶剂例如是乙腈、乙腈/水等。
18.权利要求1-17中任一项的方法，其中根据权利要求1-17中任一项的方法获得的式(I)化合物或式(A)化合物进一步加工得到其衍生物，尤其是相应的6-磺酸化合物或其盐，尤其是β-内酰胺酶抑制剂化合物，尤其是(1S，5R)-2-[N-(4-{[(2-氨基-乙基)氨基]羰基氨基}苯基)氨基羰基]-7-氧-2，6-二氮杂-双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸或其盐。
19.式(II)化合物：
Figure FPA00001058453700071
其中：
R1表示1-苯基-C1-C4烷基或1-萘基-C1-C4烷基，其中R1中的苯基或萘基结构部分是未取代的或被一个或多个C1-C4烷氧基取代，并且在R1的烷基结构部分的2-、3-和/或4-位中的碳原子各自独立于R1的苯基或萘基结构部分，并且各自独立地是未取代的或被C1-C4烷氧基和/或甲硅烷氧基取代，或优选是未取代的或按每个碳原子计被一个C1-C4烷氧基和/或甲硅烷氧基取代；
R2表示C1-C6烷基或者未取代或取代的苄基，和
R3表示C1-C6烷基或者未取代或取代的苄基。
20.权利要求19的化合物，其具有如权利要求2中所定义的式(II-A)。
21.权利要求19的化合物，其具有如权利要求3中所定义的式(II-B)。
22.权利要求19的化合物，其具有如权利要求4中所定义的式(II-C)。
23.式(I)化合物：
其具有顺式构象，并且其中：
R1表示1-苯基-C2-C4烷基或1-萘基-C2-C4烷基，其中R1中的苯基或萘基结构部分是未取代的或被一个或多个C1-C4烷氧基取代，并且在R1的烷基结构部分的2-、3-和/或4-位中的碳原子各自独立于R1的苯基或萘基结构部分，并且各自独立地是未取代的或被C1-C4烷氧基和/或甲硅烷氧基取代，或优选是未取代的或按每个碳原子计被一个C1-C4烷氧基和/或甲硅烷氧基取代，和
R2表示C1-C6烷基或者未取代或取代的苄基。
24.权利要求23的化合物，其中R1是选自(1S)-1-苯基-C2-C4烷基、(1S)-1-萘基-C2-C4烷基、(1R)-1-苯基-C2-C4烷基和(1R)-1-萘基-C2-C4烷基。
25.权利要求24的化合物，其中R1是选自(1S)-1-苯基-乙基和(1R)-1-苯基-乙基。
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