RU2434856C1 - 5-амино-3-(2-нитроксипропил)-1,2,4-тиадиазолы - Google Patents
5-амино-3-(2-нитроксипропил)-1,2,4-тиадиазолы Download PDFInfo
- Publication number
- RU2434856C1 RU2434856C1 RU2010142209/04A RU2010142209A RU2434856C1 RU 2434856 C1 RU2434856 C1 RU 2434856C1 RU 2010142209/04 A RU2010142209/04 A RU 2010142209/04A RU 2010142209 A RU2010142209 A RU 2010142209A RU 2434856 C1 RU2434856 C1 RU 2434856C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- amino
- nitroxypropyl
- arom
- thiadiazoles
- thiadiazole
- Prior art date
Links
- 0 CC(*)Cc1n[s]cn1 Chemical compound CC(*)Cc1n[s]cn1 0.000 description 1
Landscapes
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
Abstract
Изобретение относится к производным 5-амино-3-(2-нитроксипропил)-1,2,4-тиадиазолов общей формулы
Description
Изобретение относится к органической химии, конкретно к новым биологически активным соединениям - производным 5-амино-3-(2-нитроксипропил)-1,2,4-тиадиазолов общей формулы:
где R1, R2 могут быть одинаковыми или различными и независимо означают водород, замещенные или незамещенные арил, или гетероарил, или аралкил, алкил, циклоалкил, а также R1+R2 могут означать гетероцикл.
Термин "алкил" означает незамещенную или замещенную алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую от 1 до 12 атомов углерода. Заместителями в алкильной группе могут быть галогены (например, фтор, хлор и аналогичные), алкоксигруппы (например, метокси, этокси и аналогичные), циано, нитро, тригалогенметильные (например, трифторметил и аналогичные), необязательно замещенные аминогруппы (например, амино, диметиламино, ацетиламино, N-пиперидино и аналогичные), ацильные группы (например, формил, ацетил, бензоил и аналогичные), карбоксамидные (например, N,N-диэтилкарбоксамидная и аналогичные), карбоксигруппы, карбалкоксигруппы и аналогичные.
Термин "циклоалкил" означает циклическую насыщенную углеводородную группу с 3-8 кольцевыми атомами углерода (например, циклопропил, циклогексил и аналогичные).
Термин "арил" означает незамещенную или замещенную фенильную группу. Заместителями в фенильной группе могут быть галогены (например, фтор, хлор и аналогичные), низшие алкильные группы (например, метил, этил и аналогичные), низшие алкоксигруппы (например, метокси, этокси и аналогичные), циано, нитро, тригалогенметильные (например, трифторметил и аналогичные), необязательно замещенные аминогруппы (например, амино, диметиламино, ацетиламино, N-пиперидино и аналогичные), ацильные группы (например, формил, ацетил, бензоил и аналогичные), карбоксамидные (например, N,N-диэтилкарбоксамидная и аналогичные), карбоксигруппы, карбалкоксигруппы и аналогичные.
Термин "аралкил" означает охарактеризованный выше арил, к которому присоединена алкильная группа, охарактеризованная выше.
Термин "гетероарил" означает 5- или 6-членный N-, О- или S-гетероароматический цикл. Примеры подходящих заместителей включают не обязательно замещенные изоксазол, фуран, тиофен, пиррол, индол, пиридин, хинолин и т.д.
Термин "гетероцикл" означает не обязательно замещенные пиперазин, пиперидин, пирролидин, морфолин и т.д.
Термин "галоген" означает хлор, фтор, бром или йод.
Термин "алкокси" означает означает группу AlkO, в которой алкильный фрагмент является таким, как определенная выше алкильная группа (например, метокси, этокси и аналогичные).
В настоящее время одним из перспективных направлений медицинской химии является создание гибридных мультитаргетных лекарственных препаратов путем введения в молекулу известного лекарственного соединения фрагмента, являющегося генератором окиси азота (NO) [И.В.Серков, В.В.Безуглов. Успехи химии, 2009, 78, 442-465]. NO является эндогенной сигнальной молекулой с широким спектром биологической активности и играет важную роль в функционировании нервной системы. Поэтому NO-доноры находят применение в лечении различных нейродегенеративных заболеваний, в том числе и в терапии болезни Альцгеймера (БА) [G.R.J.Thatcher, B.M.Bennett, J.N.Reynolds. Curr. Alzheimer Res., 2005, 2, 171-182]. Также используется и введение NO-генерирующего фрагмента в известные препараты, применяемые для этих целей, например NO-донорные препараты на основе такрина [L.Fang et al. J. Med. Chem. 2008, 51, 713-716].
В последнее время большой интерес в качестве перспективных лекарственных препаратов привлекают к себе молекулы, содержащие фармакофорный тиадиазольный фрагмент и обладающие интересными фармакологическими, в том числе и нейропротекторными свойствами [A.Gupta et al. Med. Chem. 2009, 44, 1100].
Биологическую активность синтезированных соединений изучали в опытах по ингибированию глутамат-зависимого захвата 45Са2+ в синаптосомы коры мозга крыс. Показано, что изоселеномочевины ингибируют глутамат-индуцированный захват кальция в синаптосомы коры мозга крыс.
5-Амино-3-(2-нитроксипропил)-1,2,4-тиадиазолы общей формулы были получены двумя способами.
Способ 1. N,N-Дизамещенные 5-амино-3-(2-нитроксипропил)-1,2,4-тиадиазолы общей формулы были получены следующим способом. К раствору соответствующего вторичного амина (0.01 М) и 50 мг р-толуолсульфокислоты в 20 мл ацетонитрила при перемешивании прикапывали раствор 5-метилизоксазолил-3-изотиоцианата (0.01 М) в 10 мл ацетонитрила. По окончании прикапывания смесь доводили до кипения и оставляли при комнатной температуре до выпадения осадка 5-амино-3-(2-оксопропил)-[1,2,4]-тиадиазола, который отфильтровывали. Если кристаллы не выпадали, то реакционную смесь упаривали, а полученное масло затирали в диэтиловом эфире. Полученный тиадиазол (0.01 М) суспендировали в 30 мл метанола, нагревали до 50° и при интенсивном перемешивании прибавляли порциями боргидрид натрия (0.01 М). По мере прибавления боргидрида натрия и прохождения реакции осадок растворяется. По окончании реакции метанол упаривали, прибавляли 50 мл хлористого метилена и промывали водой (2×50 мл), органический слой отделяли, сушили над сульфатом натрия. Сушитель отфильтровывали, фильтрат упаривали и получали 5-амино-3-(2-оксипропил)-[1,2,4]-тиадиазол. Полученный тиадиазол (0.01 М) растворяли в 1 мл хлористого метилена и прибавляли при перемешивании к охлажденному до 0°С раствору 500 мкл концентрированной азотной кислоты в 5 мл хлористого метилена. Реакционную смесь перемешивали 40 минут, промывали водой (3×10 мл), органический слой сушили над сульфатом натрия. Сушитель отфильтровывали, фильтрат упаривали и получали 5-амино-3-(2-нитроксипропил)-[1,2,4]-тиадиазол.
Способ 2. N-Монозамещенные 5-амино-3-(2-нитроксипропил)-1,2,4-тиадиазолы общей формулы были получены следующим способом. К раствору 3-амино-5-метилизоксазола (0.01 М) и 50 мг р-толуолсульфокислоты в 20 мл ацетонитрила при перемешивании прикапывали раствор арилизотиоцианата (0.01 М) в 10 мл ацетонитрила. По окончании прикапывания смесь доводили до кипения и оставляли при комнатной температуре до выпадения осадка 5-амино-3-(2-оксопропил)-[1,2,4]-тиадиазол, который отфильтровывали. Если кристаллы не выпадали, то реакционную смесь упаривали, а полученное масло затирали в диэтиловом эфире. Последующие реакции восстановления оксогруппы и нитрования полученной гидроксигруппы проводили как описано в способе 1.
Ниже приведены примеры, которые иллюстрируют, но не ограничивают данное изобретение.
Пример 1. Получение 5-(3,4-дихлорфениламино)-3-(2-нитроксипропил)-[1,2,4]-тиадиазола.
К раствору 3-амино-5-метилизоксазола (0.98 г, 0.01 М) и 50 мг р-толуолсульфокислоты в 20 мл ацетонитрила при перемешивании прикапывали раствор 3,4-дихлорфенилизотиоцианата (2.04 г, 0.01 М) в 10 мл ацетонитрила. По окончании прикапывания смесь доводили до кипения и оставляли при комнатной температуре до выпадения осадка 3,4-дихлорфенил-[3-(2-оксопропил)-[1,2,4]-тиадиазол-5-ил]-амина, который отфильтровывали. Полученный оксотиадиазол (3.02 г, 0.01 М) суспендировали в 30 мл метанола, нагревали до 50° и при интенсивном перемешивании прибавляли порциями боргидрид натрия (0.38 г, 0.01 М). По окончании реакции метанол упаривали, прибавляли 50 мл хлористого метилена и промывали водой (2×50 мл), органический слой отделяли, сушили над сульфатом натрия. Сушитель отфильтровывали, фильтрат упаривали и получали 3,4-дихлорфенил-[3-(2-оксипропил)-[1,2,4]-тиадиазол-5-ил]-амин. Полученный окситиадиазол (0.304 г, 0.001 М) растворяли в 1 мл хлористого метилена и прибавляли при перемешивании к охлажденному до 0°С раствору 500 мкл концентрированной азотной кислоты в 5 мл хлористого метилена. Реакционную смесь перемешивали 40 минут, промывали водой (3×10 мл), органический слой сушили над сульфатом натрия. Сушитель отфильтровывали, фильтрат упаривали и получали 5-(3,4-дихлорфениламино)-3-(2-нитроксипропил)-[1,2,4]-тиадиазол. Светло-коричневые кристаллы, т.пл.=118-120°С. ПМР (CDCl3), δ, м.д.: 8.55 (1Н, уш.с, NH), 7.28 (3Н, м, Наром), 5.59 (1Н, м, СН), 3.10 (2Н, м, СН2), 1.45 (3Н, д, J 6.2 Гц, СН3).
Аналогично из 3-метиланилина был получен 5-(3-толиламино)-3-(2-нитроксипропил)-[1,2,4]-тиадиазол. Желтые кристаллы, т.пл.=102-104°С. ПМР (CDCl3), δ, м.д.: 8.12 и 7.31 (4Н, м, Наром), 5.65 (1Н,м, СН), 3.16 (2Н, м, СН2), 2.66 (3Н, с, СН3), 1.45 (3Н, д, J 6.2 Гц, СНСН 3).
Аналогично из анилина был получен 5-фениламино-3-(2-нитроксипропил)-[1,2,4]-тиадиазол. Желтые кристаллы, т.пл.=72-74°С. ПМР (CDCl3), δ, м.д.: 11.02 (1Н, с, NH), 8.26 (2Н, д, J9.2 Гц, Наром), 7.73 (2Н, д, J 9.2 Гц, Наром), 7.36 (1Н, с, Наром), 5.71 (1Н, м, СН), 3.22 (2Н, м, СН2), 1.54 (3Н, д, J 6.2 Гц, СНСН 3).
Аналогично из 2-хлор-5-трифторметиланилина был получен 5-(2-хлор-5-трифторметилфениламино)-3-(2-нитроксипропил)-[1,2,4]-тиадиазол. Светло-желтые кристаллы, т.пл.=96-97°С. ПМР (CDCl3), δ, м.д.: 8.28 (1Н, м, Наром), 8.06 (1Н, с, NH), 7.49 (1Н, дм, J 8.4 Гц, Наром), 7.27 (1Н, м, Наром), 5.60 (1Н, м, СН), 3.15 (2Н, м, СН2), 1.48 (3Н, д,.76.4 Гц, СНСН 3).
Аналогично из 2-метил-3-хлоранилина был получен 5-(2-метил-3-хлорфениламино)-3-(2-нитроксипропил)-[1,2,4]-тиадиазол. Темно-желтое масло. ПМР (CDCl3), δ, м.д.: 9.56 (1Н, с, NH), 7.81 (1Н, м, Наром), 7.22 (2Н, м, Наром), 5.58 (1Н, м, СН), 3.18 (2Н, м, CH2), 1.47 (3Н, д, J=6.4 Гц, СНСН3).
Аналогично из циклопропиламина был получен 5-циклопропиламино-3-(2-нитроксипропил)-[1,2,4]-тиадиазол. Темно-желтое масло. ПМР (ДМСО-d6), δ, м.д.: 8.67 (1Н, с, NH), 5.53 (1Н, м, СН), 4.10 (1Н, м, СН), 3.12 (2Н, м, СН2), 1.42 (3Н, д, J=6.2 Гц, СНСН3) 0.71 (4Н, м, СН2СН2).
Пример 2. Получение [3-(2-нитроксипропил)-[1,2,4]-тиадиазол-5-ил]-пиперидина.
К раствору пиперидина (0.85 г, 0.01 М) и 50 мг p-толуолсульфокислоты в 20 мл ацетонитрила при перемешивании прикапывали раствор 5-метилизоксазолил-3-изотиоцианата (1.4 г, 0.01 М) в 10 мл ацетонитрила. По окончании прикапывания смесь доводили до кипения и оставляли при комнатной температуре до выпадения осадка [3-(2-оксопропил)-[1,2,4]-тиадиазол-5-ил]-пиперидина, который отфильтровывали. Полученный оксотиадиазол (2.25 г, 0.01 М) суспендировали в 30 мл метанола, нагревали до 50° и при интенсивном перемешивании прибавляли порциями боргидрид натрия (0.38 г, 0.01 М). По окончании реакции метанол упаривали, прибавляли 50 мл хлористого метилена и промывали водой (2×50 мл), органический слой отделяли, сушили над сульфатом натрия. Сушитель отфильтровывали, фильтрат упаривали и получали [3-(2-оксипропил)-[1,2,4]-тиадиазол-5-ил]-пиперидин. Полученный окситиадиазол (0.227 г, 0.001 М) растворяли в 1 мл хлористого метилена и прибавляли при перемешивании к охлажденному до 0°С раствору 500 мкл концентрированной азотной кислоты в 5 мл хлористого метилена. Реакционную смесь перемешивали 40 минут, промывали водой (3×10 мл), органический слой сушили над сульфатом натрия. Сушитель отфильтровывали, фильтрат упаривали и получали [3-(2-нитроксипропил)-[1,2,4]-тиадиазол-5-ил]-пиперидин. Желтое масло. ПМР (CDCl3), δ, м.д.: 5.63 (1Н, м, СН), 3.48 (4Н, уш.с, 2×NCH2), 3.11 (1Н, дд, J 6.8 Гц, J 14.9 Гц, СНН), 2.94 (1Н, дд, J 6.6 Гц, J 14.9 Гц, СНН), 1.70 (6Н, уш.с, CH2CH2CH2), 1.44 (3Н, д, J 6.4 Гц, СНСН 3).
Аналогично из 1-пиридин-2-ил-пиперазина был получен 1-[3-(2-нитроксипропил)-[1,2,4]-тиадиазол-5-ил]-4-пиридин-2-ил-пиперазин. Темно-желтое масло. ПМР (CDCl3), δ, м.д.: 8.28 (1Н, м, Наром), 7.56 (1Н, м, Наром), 6.77 (1Н, м, Наром), 6.70 (1Н, м, Наром), 5.55 (1Н, м, СН), 3.73 (4Н, м, N(CH 2CH2)2N-αPy), 3.63 (4Н, м, N(CH2CH 2)2N-αРу), 3.14 (2Н, м, CH2), 1.44 (3Н, д, J=6.4 Гц, СНСН 3).
Аналогично из дибензиламина был получен 1-[3-(2-нитроксипропил)-[1,2,4]-тиадиазол-5-ил]-дибензиламин. Желтое масло. ПМР (CDCl3), δ, м.д.: 7.58 (10Н, м, Наром), 5.58 (1Н, м, СН), 4,64 (4Н, с, N(CH2)2), 3.10 (2Н, м, СН2), 1.40 (3Н, д, J=6.2 Гц, СНСН 3).
Аналогично из 3-амино-5-метилизоксазола был получен 1-[3-(2-нитроксипропил)-[1,2,4]-тиадиазол-5-ил]-5-метил-изоксазол-3-иламин. Желтое масло. ПМР (CDCl3), δ, м.д.: 6.01 (1Н, с, =СН), 5.56 (1Н, м, СН), 3.13 (2Н, м, СН2), 2.41 (3Н, с, СН3), 1.42 (3Н, д, J=6.2 Гц, СНСН 3).
Аналогично из 2-амино-6-метилпиридина был получен 5-(6-метил-пиридин-2-иламино)-3-(2-нитроксипропил)-[1,2,4]-тиадиазол. Темно-желтое масло. ПМР (CDCl3), δ, м.д.: 10.05 (1Н, с, NH), 7.62 (1Н, т, J=7.8 Гц, Наром), 6.87 (1Н, д, J=7.6 Гц, Наром), 6.79 (1Н, д, J=7.8 Гц, Наром), 5.61 (1Н, м, СН), 3.22 (2Н, м, СН2), 1.49 (3Н, д, J=6.5 Гц, СНСН 3).
Пример 3. Нейротропная активность 5-амино-3-(2-нитроксипропил)-1,2,4-тиадиазолов.
Нейропротекторное действие новых соединений исследовалось на Р2-фракции синаптосом коры мозга крыс. 5-Амино-3-(2-нитроксипропил)-1,2,4-тиадиазолы изучались в тесте по глутамат-индуцированному захвату изотопа 45Са2+ в синаптосомы. 1-[3-(2-нитроксипропил)-[1,2,4]-тиадиазол-5-ил]-4-пиридин-2-ил-пиперазин в концентрации 100 мкМ ингибировал захват 45Са2+ в синаптосомы на 98% по сравнению с контролем (IC50=16.6 мкМ).
Claims (1)
- Новые биологически активные соединения - производные 5-амино-3-(2-нитроксипропил)-1,2,4-тиадиазолов общей формулы:
,
где R1, R2 могут быть одинаковыми или различными и независимо означают водород, замещенные или незамещенные арил или гетероарил, или аралкил, алкил, циклоалкил, а также R1+R2 могут означать гетероцикл (не обязательно замещеные пиперазин и пиперидин).
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2010142209/04A RU2434856C1 (ru) | 2010-10-15 | 2010-10-15 | 5-амино-3-(2-нитроксипропил)-1,2,4-тиадиазолы |
| PCT/RU2011/000799 WO2012050484A2 (ru) | 2010-10-15 | 2011-10-13 | Производные 5-амино [1,2,4]тиадиазола |
| EP11832824.4A EP2628734A4 (en) | 2010-10-15 | 2011-10-13 | DERIVATIVES OF 5-AMINO - [1,2,4] THIADIAZOLE |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2010142209/04A RU2434856C1 (ru) | 2010-10-15 | 2010-10-15 | 5-амино-3-(2-нитроксипропил)-1,2,4-тиадиазолы |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2434856C1 true RU2434856C1 (ru) | 2011-11-27 |
Family
ID=45318165
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2010142209/04A RU2434856C1 (ru) | 2010-10-15 | 2010-10-15 | 5-амино-3-(2-нитроксипропил)-1,2,4-тиадиазолы |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2434856C1 (ru) |
-
2010
- 2010-10-15 RU RU2010142209/04A patent/RU2434856C1/ru not_active IP Right Cessation
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6538266B2 (ja) | ヒストン脱アセチル化酵素６阻害剤としての１，３，４−オキサジアゾールスルファミド誘導体化合物及びこれを含有する薬剤学的組成物（１，３，４−Ｏｘａｄｉａｚｏｌｅ Ｓｕｌｆａｍｉｄｅ Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ａｓ Ｈｉｓｔｏｎｅ Ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ ６ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ， ａｎｄ ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ Ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ ｔｈｅ ｓａｍｅ） | |
| CN108779096B (zh) | 一类氟取代的环丙胺类化合物及其制备方法、药物组合物和用途 | |
| JP6629218B2 (ja) | Ｎ−ベンジルトリプタンスリン誘導体、ならびにその調製方法および利用 | |
| Zaharia et al. | Synthesis of some p-toluenesulfonyl-hydrazinothiazoles and hydrazino-bis-thiazoles and their anticancer activity | |
| ES2424341T3 (es) | Derivados de furopirimidinadiona como moduladores de TRPA1 | |
| CN1807413B (zh) | 咔唑磺酰胺衍生物及其制备方法 | |
| JP5426560B2 (ja) | 新規なヒストンデアセチラーゼインヒビター、その調製方法および使用 | |
| US20090163549A1 (en) | Pharmaceutical Composition Comprising an Amide Derivative | |
| CA3032544A1 (en) | Ido1 inhibitor and preparation method and application thereof | |
| MX2007007895A (es) | Inhibidores multiciclicos de bis-amida mmp. | |
| EP3825308B1 (en) | Thiohydantoin compound, composition, and use thereof as androgen receptor antagonists | |
| Gurjar et al. | Design, synthesis, in silico and in vitro screening of 1, 2, 4-thiadiazole analogues as non-peptide inhibitors of beta-secretase | |
| JP2014506897A (ja) | ２−アミノチアゾール誘導体、その製剤方法および使用 | |
| BR112020023115A2 (pt) | inibidores da via integrada de resposta a tensão | |
| BR112020000564A2 (pt) | novos derivados de heteroarilamida como inibidores seletivos das histonas desacetilases 1 e/ou 2 (hdac1-2) | |
| ES2782357T3 (es) | Inhibidores de IRE 1 alfa | |
| JP2013530130A (ja) | ヘテロアリール（アルキル）ジチオカルバメート化合物、その調製方法及び使用 | |
| ES2609003T3 (es) | Carboxamidas de n-(bencimimazol-2-il) -ciclopropano como antagonistas de ácido lisofosfatídico | |
| NZ573352A (en) | Substituted carboxamides as group i metabotropic receptor antagonists | |
| RU2449997C1 (ru) | 5-амино-3-(2-аминопропил)-[1,2,4]тиадиазолы | |
| JP6033788B2 (ja) | 置換されたメチルアミン、セロトニン５−ｈｔ６受容体アンタゴニスト、製造のための方法及びその使用 | |
| Yang et al. | Synthesis and antimicrobial bioassays of 1, 3, 4-thiadiazole sulfone derivatives containing amide moiety: A study based on molecular dynamics (MD) simulations, MM/GBSA, and molecular docking | |
| RU2434856C1 (ru) | 5-амино-3-(2-нитроксипропил)-1,2,4-тиадиазолы | |
| Rozin et al. | A novel transformation of β-1, 2, 3-thiadiazol-5-yl enamines into thieno [2, 3-d] pyridazines | |
| Hassan et al. | Chemistry of Substituted Thiazinanes and Their Derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD4A | Correction of name of patent owner | ||
| QB4A | Licence on use of patent |
Free format text: LICENCE Effective date: 20140723 |
|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20171016 |