PT78399B

PT78399B - Process for preparing amino disulfides

Info

Publication number: PT78399B
Application number: PT78399A
Authority: PT
Inventors: Dolatrai Mohanlal Vyas; Terrence William Doyle; Yulin Chiang
Original assignee: Bristol Myers Co
Priority date: 1983-04-11
Filing date: 1984-04-10
Publication date: 1986-07-17
Also published as: FR2543953B1; KR890001488B1; DK183984D0; AT387019B; ATA122384A; GB2140799B; US4803212A; GB2140799A; GR79579B; ES8602798A1; FR2543953A1; DK170071B1; IE840878L; GB8409242D0; DE3413489C2; SE8401999L; FI841380A0; LU85295A1; AU577523B2; CH661273A5

Description

Descrição Pormenorizada da Invenção:

A reacção entre o derivado de mitosano de formula geral V e o aminodissulfureto de fórmula geral III ou de fórmula geral IV efectua-se em um meio reaccional orgânico líquido anidro a uma temoeratura compreendida entre cerca de -l5°C e +30°C, prefe rindo-se uaa temperatura compreendida entre 0°C e 20°C. Pode utilizar-se qualquer meio reaccional orgânico líquido anidro con tanto que seja estável nas condições da reacção e que não oarticipe desfavoravelmente nesta. Pode utilizar-se desde 1 a 4 oorções molares de aminodissulfureto de fórmula geral III ou IV com 0 reagente mitosano de fórmula geral V, utilizando-se, de preferência, quantidades equimolares dos dois reagentes. Utiliza-se um período reaccional de ^árias horas, de preferência compreendi do entre cerca de 8 ε 5θ horas. Isola-se o oroduto mediante cro matografia sendo conveniente que esta inclua evaporação do rneío

pflRT«' (Çí

11

ng

reaccional orgânico líquido e cromatografia do resíduo.

Os aminodissulfuretos de fórmula geral III e de fórmula ge ral IV são compostos conhecidos e podem ser preparados por diversos processos. Por exemolo, podem ser preparados mediante reacção do tiol apropriado de fórmula geral R^lq-^SR ou RgSH com um sal de Bunte de fórmula geral

NHgAlq^SSO^Na

ou com ura sulfeniltiocarbonato de fórmula geral

VII

0

fi

FEJLLcuSSCOCÍL· VIII

z ‘2 3

Klayraan e col. "Journal of Orgânic Cherclstry" 29. 3737~373θ (19^) prepararam os seguintes compostos pelo processo do sal de Bunte:

dissulfureto de 2-aminoetil-butilo n.

dissulfureto de 2-aminoetil-hexilo n.

dissulfureto de 2-aminoetil-octilo n.

dissulfureto de 2-aminoetil-decilo n.

dissulfureto de 2-aminoetil-fenilo

dissulfureto de 2-aminoetil-benzilo.

Verificou-se que o metanol é o dissolvente reaccional preferido para a reacção do sal de Bunte com o tiol. Prefere-se temperaturas reaccionais compreendidas entre 0° e -1C°G quando se utiliza este dissolvente. Com outros dissolventes são necessárias temperaturas mais elevadas. 0 principal inconveniente deste processo é a formação de dissulfuretos simétricos como sub-produto,

provavelmente como resultado da dismutação do dissulfureto misto

pnRTUGúj

«sg

pretendido.

Os dissulfuretos mistos, compostos iniciais de fórmula gg. ral III e de fórmula geral IV são preparados, de preferência, mediante reacção de tiol apropriado com um sulfeniltiocarbonato de fórmula geral VIII. Sste é o processo de Erois, S. J. e col. "Journal of the American Chemical Society", 22- 7269-7270 /.1970). Tipicamente, esta técnica de preparação comnreende s adição do tiol a uma solução metanólica de amino-alquilsulfeniltiocarbonato de fórmula geral VIII e a realização da reacção a ums temperatura compreendida entre 0° e 25°C. Os tempos de reacção podem estar compreendidos entre o quase instantâneo e varias horas, consoante o tiol específico que é utilizado. Pode seguir-se o curso da reacção medindo, no recipiente de reacção, a presença do tiol que não reagiu. Se a reacção for lenta, pode adicionar-se uma quanti dade catalítica de trietilamina como acelerador da reacção.

Enumera-se a seguir os tióis representativos de fórmula geral R^Alq^SK ou RgSE que podem ser convertidos mediante reacção com sal de Bunte de fórmula geral VII ou com sulfeniltiocarbonato de fórmula geral ”111 pare se obter compostos intermédios de fórmulas gerais III e IV que são, por sua "ez, convertifos nos compostos de acordo com a presente inven_são como se descreveu antes. No caso dos tióis contendo amino, na enumeração seguinte, é em gg. ral desejável convertê-los primeiro em uma forma nrotegida, de preferência no derivado ^-(trimetilsilii)-etoxicarbonilamino, a& tes da conversão nos compostos intermédios de fórmulas gerais III ou IV e da reacção com o mitosano, composto intermédio de fórmula geral V. 0 gruoo p-(trimetilsilil)-etoxicarbonilamino pode ser eliminado em seguida mediante reacção com fluoreto de tetraetilamónio em acetonitrilo ZãCarpino, L. A. e col., "J. c. S. Chem.

Coiee.", 35θ (1978) _7, para se obter o coir.nosto amino livre pre tendido, de fórmula geral I ou II.

ESCfí^

ESCK₂CH₃

ESCE₂CH₂CE^

ESCE(CH₃)₂

ES(CE₂)₃CH₃

HS-CE-CE_oCE₀

I ^{2 3}

ch₃

HSCE₂CB(CH₃)₂

CH-,

ι 3

KS - C - CE-,

ι 3

^ES<

ES-CE_O-CE=CE„

2 £

ES-CE2“CE=C(CK3)£

ES-CH₂-C^CH HS-CE₂-CãC-CH₃		0 II
HS(CE₂)_n°Ri 0 II HS(CH₂)_nCXR	n = 2-4, Ε_χ = H, CCH^, Cl·^
n=l-3,	X=0, BE, f^,R₁; R, Rj=H, CH^
ES(CH₂)_nf\’H₂	n=2-4
HS(CH₂)_nKKR₁	n=2-4,	r^=ck₃, ch₂ch₃, ce₂ce₂ch^,
ES (CH₂)_nBTR₁R₂	n=2-4,	R₁/R₂=CH₃, CE₂CE₃

CH.

I ³

BS-CH-CH/B^

0

CHI ⁰

BS-C-CBJffi

CH.

CK-.

, 3

BS-CK₂-CH-NK₂

σκΙ ³

HS-CH--C-NKeL. | á

ES-CH₂CH₂SCH₃

HS-CK₂CH₂I’EC(CE₃)₃

CEI

HS-CH₂-C-CE₂’"HR₁

R-=E, CE-, CCH’

1 ’ o’ 3

CE.

K3-Cfí₂CE₂-*TH-

K, CK^

R_n=H, CE, : R, =

1 ⁵ 3 ’ d

• CH,

n=3-5

li

HS-CK₂CE₂-W.

CH^R^

es-ch-ch₂nr₁r₂

R_±=H, CH.

NER

ES-CH₂-CE-CE₂E4₂

OE

CH₂!«₂

ES-CE.-CH-CE_O®E,

2 2 d

HS-CK„-CE-NE_O2 | 2

oo₂h

E3-CH„-CE-C?„NE, 2 j d d

co₂e

ES-CE„-CH-CE_o-C0_oE M 2 2

NE,

CH_oC0_oK I ^{2 2}

;3-CK,CH_CH

² "I

NE,

/^R2

HSÍCfi

^XNER₁

n=i1-3, R₂=E, ce₃, r-^h, ce₃

ES-CE=CE-NKCCH.

^Ks<l

'ne,

ES-CE₂CE₂-y-CH₃

OCE,

Ks-cH₂-p-CH₂-ra₂

0Cn₃

GE, NE

I 7 II

- EH,

CE

EE

II

HS-CE₂-CH-C-EI^

cce₃

ES-CE

' 1J-.

ES-CE.-CH=CE-CE.^I4K

2 é.

ES-CE_O-C-CH_ONH_O

II

CE.

es-ce₂-j:e-ce₂oe

CE

ES-CE.CECH.CE.Ϊ'Έ 2, a a . ch₃

5-tic-D-glucose

CK.

H-CE₂NE₂

OH

Xi

HS-CK₂-C-CE₂0E

|^E3

ES-CH₂ ^-CH“Cíj;₂Ch

AZ

- HS-CH₂-CK₂

?^κ3

0-c-ch₃

BS-^2^-N(C5₃)₂

co₂h

2

HS

12

S

HE

«Q

H(CH₃)₂

ES-CH.

KS-CH₂-C3í«CEES-CE

2-Ç)

CH₂NB₂

nhcch₃

^ES-^(CE2’»-Ç>

^Ε5··<«2>η^ΕΕ'⁽®2>ηΌ

n-1,2

“-‘“ί’.Λΐ

R¹ - OCHjCHj

ns-ira₂>_n-0

X« 0, S, NH

B£-ICB₂)j/^	X * 0 r S, NH
KS-(ca_z>_B-Ç-»®j	X * Or Sr I®
»s-taij>£-Çj	X - Or S» NH
ES-tcap;^#	X * 0, Sr NH

R₁ = E, CE^

R_n = E, CE,

_ J

ES-

R,

ο

32

Actividade contra a leucemia Murina P-388

0 quadro 1 contem os resultados dos ensaios laboratoriais com murganhos-fêmeas CEE/ implantados, por via intraperitoneal, com um inoculo de tumor de 10 células de ascites de leucemia muz

rina P-388 e tratados com varias doses do composto de ensaio de

z z

formula geral I ou de formula geral II ou com mitomicina C. Administra-se os compostos mediante injecção intraperitoneal. Utiliza-se, para cada quantidade de dosagem, grupos de seis murganhos que são tratados com uma dose unica do composto no dia da inoculação. Inclui-se, em cada serie de ensaios, um grupo de dez murganhos-testemuhha tratados com soro fisiologico. Inclui-se como testemunhas positivas grupos de murganhos tratados com mitomicina C. Utiliza-se um registo de 30 dias com o tempo médio de sobrevivência em

z

dias determinado, para cada grupo de murganhos, e anota-se o numero de sobreviventes ao fim de 30 dias. Pesam-se os murganhos antes do tratamento e novamente no sexto dia. Considera-se a alteração do peso como uma medida da toxicidade da droga. Utiliza-se murganhos com um peso individual de 20 gramas e não se considera excessiva uma

z 1·*

perda de peso de ate cerca de 2 gramas. Os resultados sao determinados em termos de % de T/C que e a razao entre o tempo medio de soΛ. ^{z Λ} ·

brevivencia do grupo tratado e o tempo medio de sobrevivência do grupo testemunha tratado com soro fisiologico, multiplicada por 100. Os animais testemunha tratados com soro fisiologico morrem normalmente dentro9 dias. 0 "efeito máximo" esta expresso no quadro seguinte como a % de T/C e indica-se a dose que produz este efeito. Os valores entre parênteses são valores obtidas com mitomicina C, como testemunha positiva, na mesma experiência. Pode avaliar-se assim a actividade das presentes substancias em relação a mitomicina θ. Oonsidera-se que o efeito minimo em termos de % de T/C θ de 125. A

dose mínima eficaz referida no quadro	seguinte	é a dose que da
un a > de T/C de	cerca de 125. Os dois valores	indicados sm cada
caso da coluna	de "alteração média de	peso" são	, respectivamente
a alteração média de peso por murganho com dose	náxina eficaz e
com a dose siíni	na eficaz.
	Quadro 1
Inibição da leucemia murins P-333
Composto ^M2	Dose i Dose eficaz eficaz láxte. ^^1 ,'j de T/C	Alteração de 2 peso media
1 (BL-6737	)353(295) 5,2(3,2)	0,2	~ 4,2, ”6,3
3 (EL-6796	>375(250 6,4-(3,2)	<0,2	-2,5,-C,?
9 (BL-6032	172(199) 6,9(3,2)	0,8	-2,3,-0,9
5 (Eu-6790)	>333(299) 12,3(3,2	<0,2	-2,9, 0
6 (EL-6739)	153(299) 12,3(3,2)	0,9	-0,6,40,8
7 (B1-6733)	200(299) 12,3(3,2)	0,2	-0,6,-0,2
3 (PL-6795)	133(250) 6,9(3,2)	0', 0	-0,3,+0,1
9 (BMY-25C3Ó)	219(319) 3,2(3,2)	< 0,2	-i,b,-o,6
11 (BMY-25066)	199(199) 3,2(1,6)	< 0,2	-1,3,-0,7
12 (BKY-25C67)	331(199) 12,8(1,6)	< 0, <7-	-5,5,-1,1

1 mg/kg de peso do coroo

gramas por murganho, l^e - 6² dis, nas doses eficazes máxi ma e mínima.

2

0 qusclro 2 contém os resultados dos ensaios sntitumor que utilizam o melanoma El6 desenvolvido no murganho. Utilizam-se mur ganhos EDF^ que sao inoculados, por via subcutânea, com a implantação do tumor. Utiliza-se um registo de 60 dias. Utiliza-se grupos de 1C murganhos para cada, quantidade de dosagem ensaiada e determina-se o tempo médio de sobrevivência para cada gruoo. Os animais testemunha inoculados da mesma maneira, que os animais do ensaioe tratados com o veículo da injecção e sem droga apresentam um tempo médio de sobrevivência de 2d dias e meio. 0 tempo de sobrevivência em relação ao das testemunhas de T/C) é utili zado como uma medida da eficácia e determina-se a dose eficaz máxima e a dose eficaz mínima para cada composto de ensaio. A dose eficaz mínima é definida como a dose que apresenta uma / de vallor de T/C de 125. Para cada nível de dosagem trata-se os anilais de ensaio com o comoosto da experiência no l², no 5² e no 9^Q dia , por via intravenosa.

Quadro 2

Inibição do melanoma El6

Composto NQ	Dose eficaz 5 de T/C	máxima^	Dose eficaz ? 1 mínima	Fedia de al· teração de peso.-
1 (EL-6737)	η ά		.3,0	-2,7,-2,7
6 (EL-6739)	163		<3,0·	-1,3,-1,3
6 (BL-6739)³	161	6,0	< D, 0	-1,4,-1,3

mg/kg de peso do corpo »

2

gramas por murganho, l² ao 15² dia, nas doses eficazes máxima e mínima

³ tratamento no p², 9² e 13² dia.

Avaliou-se também a eficácia do composto F² 3 (£1-6796) contra 0 melanoma El6 desenvolvido em murganhos FDF^. Festa expe riência, inoculou-se os animais com 0 tumor por via intrareritoneal e o tratamento com o composto de ensaio foi também efectuado por via intraperitoneal mediante injecção. 0 tratamento efectuou-se no l², 5² e 9^β dias, como antes, e determinou-se os tempos médios de sobrevivência. Fovgmente, a dose eficaz mínima é considerada como sendo a dose que dá a / de T/C de 125. Com a dose de 1 mg/kg de composto ^T;e 3, seis dos dez animais sobreviveram durante todo 0período de ensaio de 6c dias (/ de T/C de 235) e apresentaram uma média de alteração de peso de +0,1 g no 5² dia. Com uma dose de C,5 mg/kg 0 tempo médio de sobrevivência foi de 42,0 (/ de T/C de l65), indicando que a dose eficaz mínima é inferior a G,5 mg/kg. Fo mesmo ensaio, a mitomicina C exibe uma / de T/C de l65 com a dose de 3 ^ag/kg. Foi esta a dose eficaz máxima de mitomicina C nesta experiência. Deste modo, é evidente que 0 compoâ to F² 3 θ várias vezes mais potente contra o melanoma £16 no murgg. nho do que a mitomicina C .

Determinou-se os efeitos dos compostos ^-² 1 (FL-6737) e mo ? (l.L-6796) administrados por via intravenosa sobre as contagens de leucócitos (NEC) totais e diferenciais do murganho. Verificou-se que ambos os comoostos são mielo-supressores, mas aparentemente são-no menos que a mitomicina C . Os resultados estão in dicados no quadro 3· Cs resultados do composto F² 1 e da ffiitomici na C , obtidos na mesma experiência, proporcionam, deste modo,uma comparação directa. C composto F² 1 mostrou-se um tanto menos mielo-supressor. Os resultados relativos ao composto ^11,2 3, θ" um ensaio separado, sugerem ainda uma mielo-supressão menor, mas 0 mesmo não se pode dizer de uma comparação directa com os outros

AL

Contagens de leucócitos

dois compostos

Quadro 3

Células por cc.

Composto

1 (BL-óyS?)

Dose Prétrata r.ento

(mg/kg, iv)

6Λ

10 ± 0,7

1,5 ± 0,3 8,2 ± 0,6

(xio³)

4² dia

4 ± 0,5 0,2 + 0,ó4

7^S dia

8 ± 0,8

1 (BL-6787)

3,2

(BL-6796)

8,8

t

n

1

t

n

1

10 + 0,6

1,0 + 0,2 9,1 + o,8

10 ± 0,6

1,5 ± 0,1 7,8 ± 0,6

3,7 ± o,5

7	+	o,5
0,6	+	c_?i
6,2	+	o,5
4		o,7
0,5	+	o,i
3,7	+	o,5

11 + 0,7

7 ± 0,7

3 (EL-6796)	6,6 t	10	+	0,4	5	+	0,4	10	+	0,9
	n	1,7		c 1		+	0.1
			^v 5'
	1	3,3	i	0,6	4,0	+	0,5

mitomicina C	6,4 t	10,0	+	0,2	□	+	0,2	7	±	o,5
	n	1,0	+	0,2	0,1	4·	0,02
	1	9,0	+	0,3	2,5	+	0,2
mitomicina C	3,2 t	5,0	+	0,7	4,0	+	0,7	Q s	+	c,5
	n	0,7	+	0,1	0,2	+	0,02
	1	n k ra	+	0,6	4,0	+	0,7
t = contagem de leucócitos	totais

n = neutrofilos 1 = linfócitos

Tendo em vista a actividade antitumor observada nos tumores dos animais de ensaio e a falta indevida de actividade mielo-suoressora em comparação coe a mitomicina C , a presente invenção compreende a utilização das substâncias preparadas nelo processo descrito na inibição de tumores em'mamíferos. Com este objectivo elas são administradas sistematicamente ao mamífero ports. dor de tucor em uma dose eficaz antitumor substaneialmente não-t£ xica.

Os compostos de acordo com a presente invenção destinam-se em primeiro lugar, a utilização mediante injecção, nraticamea te de mesma maneira e para alguns dos mesmos fins que a mitomicina C . Pode utilizar-se doses um tanto maiores ou menores conforme a sensibilidade específica do tumor. São facilmente distri buídas sob a forma de composições farmacêuticas secas que contêm diluentes, soluções-tampão, estabilizantes, solubilizantes e ingredientes que contribuem para o bom aspecto do medicamento. Estas composições são depois reconstituídas extemporaneamente com um meio líquido injectável imediatamente antes da sua utilização. Os líquidos injectáveis apropriados são a água, o soro fisiológi co isoténico, etc.

Descrição de modos de realização específicos

Todas as temperaturas das técnicas experimentais seguintes estão expressas em graus centígrados. Os espectros de ressonância magnética protónica (¾ RKN) foram registados em um espectrómetro Varian XL 100 ou sobre um Jeol FX-9CQ (90 MHz) em piridi na d^ a menos que se indique de outro modo. Obtiveram-se os espectros de infravermelhos (IV) com um èspectro fotómetro Bechman Modelo 4240 e os números ^de são ^{ffi8X ex} cm’¹.

Efectuou-se a

cromatografia em camada fina (CCF) sobre placas (óOF-254) de gél

de sílica revestidas E. Merck 0,2? um, utilizando luz ultravioleta e/ou vapores de iodo como agente de visualização. Efectua- -se a cromatografia rácida ("J, Crg. .Chem,¹¹, l4, 2923, 1973) uti

lizando sílica Woelm (32-63 Cs dissolventes são evaporados sob pressão reduzida e a temperatura inferior a 50°C.

Técnica 1

7“/" 2-(Eenzi].ditio)-etilamino_7-9a-metoximitosano (Composto ^h’^e 1)

Via Mitomicina A

A uma solução de 200 mg (0,28 milimole) de S-benzilditia -etilamina, ere 2 ml de metanol contendo 3°° mg de trietilamino, adiciona-se 99 mg (23,3 milimole) de mitomicina A em 10 ml de metanol a uma temperatura compreendida entre 0 e 4°C. Agita-se a solução resultante a 20°C durante duas horas e meia. Verifica-se cuidadosamente o progresso da reacção mediante cromatografia em camada fina, utilizando um sistema dissolvente metanol/clorofórmio a 10 : 90 (v/v). Concentra-se a mistura reaccional sob pressão reduzida até se obter um resíduo sólido anidro que, após cromatografia racida (35 g de gel de sílica) utilizando 300 ml de me tanol/dielorowetano a 7 : 93 (v/v), como eluente, fornece 37 mg (rendimento: 59 /) do compostos do título sob a forma de um produ to sólido amorfo puro.

¹H REN (90 MHz, piridina 2,03(s, 3K), 2,74(m, 3E), 3,l6(d

1H, J=ÓEz), 3,24(s, 3K), 3j20(m, ÓE), 4,04(s, 2E), 4,%(ά, lri, J=l4Ez), 5,O8(t, 1E, J=12Ez), 5,4o(dd, 1E, J=6, 12Hz), 7,44 (bs, 5H).

IV (KBr), V max,	cm"¹: 3^0, 3350, 3290	306o,	3020, .	1720,J
	1635, 156o, 1325	, ic6o
Análise:
	C	H	F	S
Calcul. para	^24^η2δ^Ν4θ5^2^: 55, θθ	5, 5-6	10,84	12,41
Encontrado:	55,08	5,31	10,52	12,10

Técnica 2

F¹-/? 2-(2-amino-etilditio)-etil «7-acetamida (Co’;nosto F^c 2)

Processo do sal de Bunte

Agita-se durante 10 minutos à temperatura ambiente e arre fece-se depois até 0°C uma solução de 695 mg (4,59 milimoles) de ácido 2-amino-etanotio-sulfúrico em 7 ml de metanol contendo 318 mg (7,95 milimoles de hidróxido de sódio. Adiciona-se a esta solução 357 mg (3,43 milimoles) de ^T,'-acetilcisteamina e agita-se a solução durante mais 10 minutos. Dilui-se a solução turva resultante até cerca de 6o ml com metanol e acidifica-se deoois esta

ao cuidadosa de 624 mg (7,95 milimoles) de Svanora-se a solução línnida até se obter un que se utiliza directamente para a conversolução meliante adiç cloreto de acetilo. produto sólido ciroso são em composto ’^,T® 3·

b. Processo do sulfeniltiocarbonato

Utiliza-se o processo de Prois, S. C. e col. (loc. cit.). Trata-se una solução de cloridrato de 2-anino-etilsulíeniltiocar. bonato de metilo em metanol com acetilcisteamina a 0°C. A reacção sem o acelerador trietilamina é praticamente instantâneo.

Técnica 3

7-Z" 2-(2-Acetilamino-etilditio)-etilamino J7-9a-metoximitosano (composto n2 3)

k urra solução de ICO mg (0,29 railimole) de mitomicina A ere 4 ml de metanol contendo 200 mg (193 milimoles) de trietilami-

composto i'^e 2 em 2 ml de metanol. Elimina-se, mediante filtração, o precipitado que aparece e deixa-se em repouso, a temperatura ambiente, durante 4 horas, 0 filtrado límpido. Evapora-se a solução

e submete-se o resíduo seco a cromatografia rápida sobre 10 g de gel de sílica utilizando s técnica de eluição com um gradiente

(4 m a 8 ? de metanol em cloreto de metileno). 0 produto pretendi do á o componente da zona azul que se move mais rapidamente e que á isolado sob a forma de um produto sólido amorfo que pesa 45 mg (rendimento 31# á)· Obtám-se uma artostra analítica mediante trituração do nroduto solido com 5 4 de cloreto de metileno em hexano e secagem do produto sólido.

1330, 1060.

Análise:

C Η N S

Técnica 4

7-£ 2-(0ctilditio)-etilamino _7-9a-metoximitosano (Composto 4)

Pela via do A.midino-Ça-metoximitosano substituído na posição 7

A ura solução de ÓO mg (0,15 milimole) de 7-(dimetilaminometileno)-amino-9a-metoximitosano em 1 ml de metanol contendo 0,2 ml de trietilamina, adiciona-se 139 mg (0,54 milimole) de cloridrato de 2-(octilditio)-etilanins. Daixa-se a solução em repouso, a uma temperatura compreendida entre 0 e 4°C, durante 4-3 horas, A cromatografia em camada fina, utilizando metanol/cloreto de metileno a 10 : 90 (v/v) revela deoois que o composto iniciei de cor verde f'oi consumido e é visível uns zona azul principal (RF-0,6). Concentra-se a solução sob pressão reduzida e submete-se o resíduo sélido resultante a cromatografia rápida sobre 12 g de gel de sílica, utilizando cloreto de metileno/metanol a 20 : 1 (v/v) como dissolvente de eluição . obtém-se 27 g (rendimento: 34 /) do com posto do título, sob a forma de ur. produto sólido a"orío cujo espectro (100 IXz) está indicado no quadro 4.

Técnicas 5 a 22

Aplicação de diversas ditio-aminas

Fole fazer-se reagir as arninas identificadas no quadro 4, de acordo com uma qualquer das técnicas 1, 3 ou 4 descritas anteriormente, para se obter os compostos de fórmulas gerais I e II indicados no quadro.

Estão apresentados no quadro 5 os resultados analíticos

e espectrais de alguns dos compostos anteriores e alguns dos iden tificados no Quadro 4.

β>

ο

J-	Μ 1-1 φ Η Φ Ή tó G Φ Φ Ε —1 3 Γ 4 ^sc
	ί—ι
ο
14	φ
τ3	*3
ο
3	ω
θ’	Ή

O

rrí

CC

G

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Inibição da Leucemia murina P-338³

Adenda ao Quadro 1

Composto F²	Kaximo 4 de T/C	Dose Efica z¹	Dose Eficaz minis	Alteração média ¹ _Λ ²sa do peso
23 (BMY-25325)	220(270)	6,4(4,8)	< 0#	-1,1, ⁺3,2
29 (BtfY-25329)	170(270)	3,2(^,3)	<0,2	+2,6, +2,7
30 (BKY-2?327)	200(270)	12,30,8)	<0,4	-3,2, +1,0
31 (BMY-25S3C)	170(270)	3,2<U,3)	< C#	+1,3, +0,5
1 mg/kg de peso	do corjbo

2 gramas por murganho, l^e ao’7^Ω dis, na dose eficaz máxima e mínima

3 murganhos-machos CDB^

Rei-

Claims

Reivindicações

1.- Processo para a preparação de compostos de fórmula geral

II

na qual

Alq^ representa um grupo alquileno de cadeia linear ou ramificada com 1 a 6 átomos de carbono quando símbolo R? estã ligado a este através de um seu átomo de carbono e 2 a 6 átomos de carbono quando o símbolo R? estã ligado a este através de um seu átomo de enxofre, oxigé nio ou azoto e o símbolo R? e -SS-, estão, nesse caso, ligados a átomos de~ carbono diferentes;

Alq₂ representa um grupo alquileno de cadeia linear ou ramificada·· com 2 a 6 átomos de carbono, tendo eventualmente um substituinte representado pelo símbolo R? em que os átomos de enxofre ou de azoto a ele ligados e qualquer substituinte eventual de R^ a ele ligado

através de um átomo de oxigénio, enxofre ou azoto estão ligados a átomos de carbono diferentes do grupo representado pelo símbolo Alq₂;

Alq^ e Alq₂ podem conter uma ligação dupla;

R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, alcanoílo inferior, benzoílo ou benzoílo subs tituído em que o referido substituinte ê um átomo de halogéneo ou um grupo alquilo inferior, alcoxi inferior, amino ou nitro;

R? ê escolhido no grupo constituído por átomos de halogéneo ou grupos hidroxi, amino,

alquilamino ou dialquilamino com 1 a 12 átomos de carbono, alcanoílamino, benzoílamino ou A-substituído-benzoílamino, naftoílamino ou A-substituído-naftoílamino, cicloalquilo ou A-substituído-cicloalquilo tendo, cada um, 3 a 8 elementos no núcleo, cicloalcenilo ou A-substituído-cicloalcenilo tendo, cada um, 5 a 8 elementos no núcleo fenilo ou A-substituído-fenilo,naftilo ou A-substituído-naftilo, um núcleo heterocíclico escolhido no grupo constituído por núcleos heteroaromã ticos e heteroalicíclicos com 1 a 2 núcleos, tendo 3 a 8 elementos em cada núcleo e tendo 1 a 4 heteroãtomos escolhidos entre oxigénio, azoto e enxofre, alcoxi ou alquiltio tendo, cada um, 1 a 6 átomos de carbono, carboxilo, alcoxicarbonilo com 1 a 7 átomos de carbono, fenoxicarbonilo ou A-substituído-fenoxicarbonilo,fenoxi ou A-substituído-fenoxi, naftoxi ou A-substituído-naftoxi, alcoxicarbonilamino com 2 a 6 átomos de carbo

no, guanidino, ureido (-NHCONH^), W-alquilureíleno (-NHCOHalquilo) com 2 a 7 átomos de carbono, N^-halogenoalquilureileno com 3 a 7 átomos de carbono, N^-haloz t

genoalquil-Nj-nitrosoureileno com 3 a 7 átomos de carbono, e dialquilaminocarbonilo com 3 a 13 átomos de carbono, em que o substituinte A mencionado antes

Ζ Ζ Z

e escolhido no grupo constituido por um ou 2 átomos de halogeneo ou radicais alquilo inferior, alcoxi inferior, alcanoilo inferior, amino, hidroxi ou nitro, e

z z

Rg e escolhido no grupo constituido por radicais alquilo com 1 a 12 átomos de carbono, alcenilo ou alcinilo tendo, cada um, 3 a 12 átomos de carbono, cicloalquilo com 3 a 8 elementos no núcleo, A-substituido-cicloalquilo com 3 a 8 elementos no núcleo,

z

cicloalcenilo com 5 a 8 elementos no núcleo, fenilo, A-substituido-fenilo, naftilo, A-substituido-naftiz z

lo, um núcleo heterociclico escolhido no grupo cons-

tituído por núcleos heteroaromaticos e heteroalicíclicos com 1 a 2 núcleos tendo 3 a 8 elementos em

X z

cada núcleo e 1 a 4 hetero-atomos escolhidos entre oxigénio, azoto e enxofre, em que o mencionado substituinte A e escolhido no grupo constituido por 1 ou 2

átomos de halogeneo ou radicais alquilo inferior, alcanoilo inferior, alcoxi inferior, amino, hidroxi

z

e nitro, e Rg e o atomo de enxofre adjacente, consiz

derados em conjunto constituem um grupo S-cisteinilo que pode estar esterificado, salificado ou ligado

Z

dentro de uma ligaçao peptídica, caracterizado pelo facto de se fazer reagir 1 a 4 moles de uma amina de formula geral

&_Ί -Alq₁-SS-Alq₂NH₂

OU

R_g-SS-Alq₂NH₂

III

IV

em que R?, R_g, Alq₁do antes,

com 1 mole de um mitosano de

e Alq₂ têm o significado defini

fórmula geral

na qual R tem o significado definido antes e Y representa um grupo alcoxi inferior com 1 a 6 ãtomos de carbono ou um grupo de fórmula geral

Rr

₃r₄n-c=nVI

na qual

R_g representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, fenilo, alquil(inferior)-fenilo, alcoxi(inferior)-fenilo, halogenofenilo, aminofenilo ou nitrofenilo,

R_g e R^ representam, cada um, independentemente um do outro, um grupo alquilo inferior ou, juntamente com o ãtomo de azoto a que estão ligados, constituem um grupo pirrolidina, 2-, ou 3 alquil(inferior) -pirrolidina, piperidina, 2-, 3- ou 4-alquil (inferior)piperidina, 2,6-dialquil(inferior)-piperidina, piperazina, 4-substituído-piperazina (em

que o citado substituinte na posição 4 é um grupo alquilo ou carbalcoxi tendo, cada um deles, 1 a 8 átomos de carbono, fenilo, metilfenilo, metoxifeni^ lo, halogenofenilo, nitrofenilo ou benzilo), azepina, 2-, 3-, 4- ou 5-alquil(inferior)-azepina,morfolina, tiomorfolina, tiomorfolina-l-õxido ou tiomorfolina-1,l-diõxido,

em que

cada um dos grupos alquilo inferior, alcanoílo inferior e alcoxiinferior mencionados antes contém 1 a 6 átomos de carbono,

sob condições reaccionais no seio de um líquido orgânico inerte em relação â reacção, a uma temperatura compreendida entre cerca de -15° e +50°C, durante um intervalo de tempo suficiente para gue se forme uma quantidade apreciável do composto de fórmula geral I ou de fórmula geral II.
2.- Processo de acordo com a reivindicação 1, carac terizado pelo facto de se preparar um composto de fórmula geral

na qual Alq₂ representa um grupo alquileno de cadeia linear ou ramificada com 2 a 6 átomos de carbono,com portando eventualmente um substituinte representado pelo símbolo R^ em que os átomos de enxofre e de azo to a ele ligados e qualquer substituinte eventual de R-y a ele ligado através de um átomo de oxigénio, en-

xofre ou azoto estão ligados a ãtomos de carbono diferentes do grupo representado pelo símbolo Alq₂, R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, alcanoilo inferior, benzoilo ou benzoilo substituído em que o substituinte citado é um átomo de halogéneo ou um grupo alquilo inferior, alcoxi inferior, amino ou nitro;

R^ é escolhido no grupo constituído por ãtomos de halogéneo e por grupos hidroxi, amino, alquilamino ou dialquilamino com 1 a 12 ãtomos de carbono, alcanoilamino, benzoilamino ou A-substituído-benzoílamino, naftoílamino ou A-substituído-naftoilamino, cicloalquilo ou A-substituído-cicloalquilo tendo 3 a 8 elementos no núcleo, cicloalcenilo ou A-substituído-cicloalcenilo tendo, cada um, 5 a 8 elemen tos no núcleo, fenilo ou A-substituído-fenilo, naftilo ou A-substituído-naftilo, um núcleo hetero cíclico escolhido no grupo constituído por núcleos heteroaromãticos e heteroalicíclicos com 1 a 2 núcleos, tendo 3 a 8 elementos em cada núcleo e com 1 a 4 heteroátomos escolhidos entre oxigénio, azoto e enxofre, alcoxi ou alquiltio tendo, cada um, 1 a 6 ãtomos de carbono, carboxilo, alcoxicarbonilo com 1 a 7 átomos de carbono, fenoxicarbonilo ou A-substituído-fenoxicarbonilo,fenoxi, ou A-substituí dopfenoxi, naftoxi ou A-substituído-naftoxi, alcoxicarbonilamino com 2 a 6 ãtomos de carbono, guanidino, ureido (-NHCONH₂), N-alquilureíleno (-NHCONHalquilo) com 2 a 7 ãtomos de carbono, N^-halogeno*»

alquilureíleno com 3 a 7 átomos de carbono, Ng-halo geqoalquilo -N^-nitrosoureíleno com 3 a 7 átomos de carbono e dialquilaminocarbonilo com 3 a 13 átomos de carbono em que o citado substituinte A ê escolhido no grupo constituído por 1 ou 2 átomos de halogéneo e radicais alquilo inferior, alcanoílo inferior, alcoxi inferior, amino, hidroxi e nitro,e Rg representa um grupo orgânico,

a partir dos compostos iniciais apropriadamente substituídos.
3. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de um composto de fórmula geral I, na qual o símbolo Alq₂ representa um grupo etileno e o símbolo R representa um átomo de hidrogénio, caracterizado por se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
4. - Processo de acordo com a reivindicação 1 e 3, para a preparação de um composto de fórmula geral I na qual o símbolo Alq₁ representa um grupo etileno, caracterizado por se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
5. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do 7-/”2-(2-aminoetilditio)-etilamino_/-9a-metoximitosano, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
6. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do Ί~£ 2-(2-acetilaminoetilditio)-etilamino _/-9a-metoximitosano, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
7. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de um composto de fórmula geral II na qual o símbolo Alq₂ representa um grupo etileno e o símbolo R representa um ãto-

mo de hidrogénio, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
8. - Processo de acordo com a reivindicação 1 e 7, para a preparação de um composto de fórmula geral II na qual o símbolo Κθ representa um grupo alquilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituí^ dos.
9. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a pre paração do 7-/" 2-(octilditio)-etilamino y-9a-metoximitosano, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
10. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do 7-/" 2-(butil n.-ditio)-etilamino _/-9a-metoximitosano, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
11. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a pre paração do 7-/ 2-(benzilditio)-etilamino- 7-9a-metoximitosano, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
12. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a pre paração do 7-/ 2-(fenilditio)-etilamino _7-9a-metoximitosano, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
13. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a pre paração do 7-/ 2-(2-hidroxietilditio)-etilamino _/-9a-metoximitosano, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
14. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do 7-/2-(2-piridilditio)-etilamino j7-9a-metoximitosano,

caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
15. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do 7-/ 2-(4-metoxifenilditio)-etilamino /-9a-metoxi mitosano, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
16. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do 7-/ 2-(4-nitrofenilditio)-etilamino /-9a-mitoximitosano, caracterizado pelo facto de se utilizar composto iniciais correspondentemente substituídos.
17. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do 7-/ 2-(2-nitrofenilditio)-etilamino /-9a-metoximitosano, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
18. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do 7-/" 2-(2,4-dinitrofenilditio)-etilamino /-9ametoximitosano, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
19. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do 7-/ 2-(3-nitro-2-piridilditio)-etilamino /-9a-metoximitosano, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
20. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do 7-/“ 2-(5-nitro-2-piridilditio)-etilamino/-9a-metoximitosano, caracterizado pelo facto de se utilizar compos tos iniciais correspondentemente substituídos.