PT747056E - Processos para a minimizacao da perda ossea - Google Patents

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Andrew Lawrence Glasebrook
Robin Sharon Lee Fuchs-Young
Steven Anthony Fontana
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Description

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Jt)0V*Asw& - 1 - DESCRIÇÃO "PROCESSOS PARA A MINIMIZAÇÃO DA PERDA ÓSSEA" A invenção presente refere-se aos domínios da farmacologia e da química farmacêutica, e apresenta utilizações para a minimização do efeito da perda óssea induzido pela administração de certos agentes farmacêuticos, e por suas composições farmacêuticas.
Os compostos com a fórmula I
em que R é -CH2CON(CH3)-n-CH2CH2CH2CH3 ou -SO(CH2)3CF2CF3, ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis são conhecidos pelos entendidos na matéria como ICI-164384 e ICI-182780, respectivamente (consultar, por exemplo, Publicação Europeia 138504; e Patente E. U.A S. N° 4.659.516). Estes compostos esteróides foram caracterizados como antiestrogénios do Tipo III por McDonald, D. P., et al., (Simpósios de Receptores de Esteróides e de Anti-Hormonas, Academia de Ciências de Nova Iorque, Dallas, TX, 20-23 de -2- 'e«bfc& wavi·» »
Setembro, 1994), e foram ainda classificados com antiestrogénios “puros”, que são desprovidos de actividade agonista. Como tal, os compostos com a fórmula I ligam-se aos receptores de estrogénio (ER) com elevada afinidade, bloqueando portanto a ligação do estrogénio e dos seus metabolitos a esses receptores. Estes compostos também aparentam inibir a dimerização de ER e facilitar a acumulação citoplásmica de ER conduzindo à degradação rápida que resulta na perda de proteínas imunodetectáveis. Em conformidade, estes compostos adquiriram o estatuto de agentes terapêuticos promissores para o tratamento de inter alia, cancro da mama Iconsultar, por exemplo, Howell, A., Lancet. 345:29-30 (1995)] endometriose, fibróides uterinos, e outras enfermidades induzidas pelo estrogénio.
Infelizmente, os compostos com a fórmula I são desprovidos de actividade agonista de estrogénio e, assim, induzem um estado semelhante ao que se verifica nas mulheres na pós-menopausa. Mais particularmente, estes composto são capazes da indução de perda óssea tal como se verifica na osteoporose. A indução de um estado de pós-menopausa e, particularmente, a indução da perda óssea, é um dos efeitos secundários mais limitativos destes compostos quando administrados a mamíferos contra enfermidades induzidas pelo estrogénio. Seria, portanto, muito valiosa a possibilidade de auferir das vantagens da actividade antiestrogénica nítida dos compostos com a fórmula I enquanto se minimizassem os efeitos secundários associados à utilização desses compostos, através da administração simultânea ou sequencial de outro agente farmacêutico.
A invenção presente proporciona portanto uma metodologia de utilização porforma a minimizar o efeito da perda óssea por administração de compostos com a fórmula I -3-
(CH2)9-R I
HC em que R é CH2CON(CH3)-n-CH2CH2CH2CH3 ou -SO(CH2)3CF2CF3, ou de seus sais farmaceuticamente aceitáveis, e em que os referidos compostos com a fórmula I se destinam a ser administrados a mamíferos que se encontrem necessitados de tratamento, sendo este caracterizado pela administração simultânea ou sequencial de uma quantidade eficaz do composto com a fórmula II aos referidos mamíferos
II em que cada R1 é -H, -OH, -0(alquilo Ci-C4), -OCOC6H5. -OCO(alquilo C]-C6), ou -OS02(alquilo C4-C6), independentemente; e -4- R2 é 1-piperidinilo, 1 -pirrolidinilo, metil-l-pirrolidinilo, dimetil-1-pirrodinilo, 4-morfolino, dimetilamino, dietilamino, ou 1-hexametileneimino; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. A invenção presente também apresenta formulações farmacêuticas que incluem um composto com a fórmula I e um composto com a fórmula II, com ou sem um agente anabolizante do tecido ósseo, ou um composto com a fórmula I em conjunto com um agente anabolizante do tecido ósseo, em conjunto com um veículo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
Os compostos com a fórmula I
em que R é CH2CON(CH3)-n-CH2CH2CH2CH3 ou -SO(CH2)3CF2CF3, ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, são bem conhecidos pelos entendidos na matéria e sintetizam-se tal como ensina Bowler, J., na Patente E. U. A. N° 4.659.516, que aqui se incorpora por referência. Um composto com a fórmula I preferido é aquele em que R é -SO(CH2)3CF2CF3 (ICI-182780).
De modo semelhante, os composto com a fórmula II - 5 -
em que cada R1 é -H, -OH, -0(alquilo CrC4), -OCOC6H5. -OCO(alquilo CpCô), ou -OS02(alquilo C4-Cô), independentemente; e R2 é 1-piperidinilo, 1-pirrolidinilo, metil-l-pirrolidinilo, dimetil-1-pirrodinilo, 4-morfolino, dimetilamino, dietilamino, ou 1-hexametileneimino; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, são bem conhecidos pelos entendidos na matéria e podem sintetizar-se de acordo com processos estabelecidos, tais como aqueles que são descritos detalhadamente nas Patentes E. U. A. N° 4.133.814; 4.418.068; e 4.380.635, incorporando-se aqui todas elas por referência.
Os compostos com a fórmula II, em particular o raloxifene, em que R é -OH e R é 1-piperidinilo, foi classificado por McDonald, supra, como um antiestrogénio do tipo II. Os compostos com a fórmula II também são reconhecidos pelos entendidos na matéria como moduladores selectivos de receptores de estrogénio (SERMs), ou agonistas/antagonistas, selectivos do tecido, de receptores de estrogénio. Como tal, reconhecem-se os compostos com a fórmula II como moléculas reguladoras nucleares. Mais particularmente, tem-se demonstrado que o raloxifene se liga a receptores de estrogénio e demonstrou-se -6- ,Wafev> ¢^¾ originalmente que detinha actividade antiestrogénica porque bloqueava a capacidade do estrogénio activar o tecido uterino e os cancros dependentes de estrogénio. Efectivamente, o raloxifene bloqueia a acção de estrogénio nalgumas células mas, noutros tipos de células, activa os mesmos genes que são activados pelo estrogénio e apresenta a mesma farmacologia. O raloxifene, como antiestrogénio do tipo II, SERM, bem como os seus análogos acima definidos como compostos com a fórmula II, são portanto antiesterogénios selectivos de tecidos com propriedades agonistas-antagonistas mistas.
Embora os compostos com as fórmulas I e II compitam por e utilizem geralmente os mesmos receptores, o resultado farmacológico da administração destes agentes distintos não é de previsão fácil, e é distinto para cada um deles.
Os agentes anabolizantes do tecido ósseo são aqueles agentes reconhecidos pelos entendidos na matéria como tendo capacidade de construção óssea pelo aumento da produção da proteína da matriz óssea. Tais agentes anabolizantes incluem, por exemplo, as várias formas da hormona da paratiróide (PTH) tais como as PTH (1-84), PTH (1-34), que existem naturalmente, suas análogas, e outras semelhantes, que se sintetizam por intermédio de processos bem conhecidos.
Tal como aqui se utiliza, “perda óssea” significa uma redução na densidade mineral óssea do osso canceloso, que constitui frequentemente um efeito secundário da administração do composto com a fórmula I aos mamíferos, e o termo “minimizar”, ou um seu sinónimo, contempla uma inibição parcial ou total e/ou a reparação, de uma perda óssea induzida pela administração de um composto com a fórmula I. -7- ^
As utilizações da invenção presente poderão ser talhadas para combater o efeito de perda óssea induzido pela administração de um composto com a fórmula I. Por exemplo, quando se inicia em primeiro lugar a administração de um composto com a fórmula I, particularmente quando se pretende um tratamento incisivo, prefere-se uma co-administração de um composto com a fórmula II, especialmente o sal cloridrato do raloxifene, por forma a contrariar a perda óssea potencial. Quando se leva a cabo a administração de um composto com a fórmula I para o tratamento de uma enfermidade crónica (por exemplo, endometriose; adjuvante do cancro no período pós-cirúrgico), um composto com a fórmula II, cloridrato de raloxifene de preferência, e um agente anabolizante do tecido ósseo, particularmente PTH (1-84) ou PTH (1-34), podem ser co-administrados a partir do momento em que se inicia o tratamento com um composto com a fórmula I, e ao longo do período de terapia. No entanto, se se administrar um composto com a fórmula I para o tratamento de um enfermidade crónica sem a co-administração de um composto com a fórmula II, pode administrar-se um agente anabolizante do tecido ósseo, tanto com o composto de fórmula I como a seguir a diversos processos de terapia com um composto com a fórmula I. O processo específico da invenção presente para optimizar a minimização da perda óssea induzida pela administração de um composto com a fórmula I é, portanto, pautado pela duração do período de terapia com um composto com a fórmula I, e pelo instante em que se inicia a administração de um composto com a fórmula II, e opcionalmente de um agente anabolizante do tecido ósseo, em estreita relação com o início da terapia com um composto com a fórmula I. Na essência, o médico assistente é quem se encontra mais habilitado para decidir se se deve administrar um composto com a fórmula II e opcionalmente um agente anabolizante do tecido ósseo, e se essa administração de tais agentes deverá ser simultânea ou sequencial relativamente à administração de um composto com a fórmula I. -8-
Quando se administram sequencialmente, as formulações farmacêuticas de compostos com as fórmulas I e II e de agentes anabolizantes do tecido ósseo sã preparadas seguindo processos conhecidos pelos entendidos na matéria.
Quando se administram de forma simultânea, os compostos com as fórmulas I e II e os agentes ósseos anabolizantes podem preparar-se em formulações farmacêuticas seguindo os processos conhecidos acima mencionados, e podem administrar-se separadamente. Altemativamente, podem combinar-se para formarem uma composição farmacêutica da invenção presente que inclua um composto com a fórmula I, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, um composto com a fórmula II, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e, opcionalmente, um agente anabolizante do tecido ósseo, em combinação com um veículo, diluente, ou excipiente farmaceuticamente aceitável. A invenção presente também apresenta composições farmacêuticas que incluem um composto com a fórmula I, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e um agente anabolizante do tecido ósseo, em combinação com um veículo, diluente, ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
Os compostos com as fórmulas I e II e os agentes anabolizantes do tecido ósseo preferidos para composições farmacêuticas da invenção presente são os mesmos que os preferidos para as aplicações da invenção presente.
Podem preparar-se as composições farmacêuticas da invenção presente sob formas de dosagem unitárias para administração parenteral, transdérmica, rectal, nasal, endovenosa, ou para administração oral, seguindo técnicas convencionais e bem conhecidas. Tais composições incluem o princípio -9-
activo de cada princípio activo pretendido que será misturado com um veículo, diluído por um veículo, ou incluído num veículo que poderá adoptar a forma de uma cápsula, saqueta, papel, ou outro recipiente. Quando o veículo tem a utilidade de um diluente, este poderá ser sólido, semi-sólido, ou de material líquido que age como veículo, excipiente, ou meio para o ingrediente activo. Assim, as composições da invenção presente poderão encontrar-se sob as formas de comprimidos, pílulas, pós, drageias, saquetas, cápsulas macias ou duras de gelatina, soluções estéreis injectáveis, e pós estéreis empacotados. Tal como se emprega neste documento, a expressão “princípio activo” refere-se ao respectivo composto com a fórmula I, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, a um composto com a formula II, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e a um agente anabolizante do tecido ósseo, que sejam utilizados numa composição farmacêutica da invenção presente.
Adicionalmente, os agentes farmacêuticos da invenção presente adequam-se bem à formulação sob formas de dosagem de libertação controlada e suas semelhantes. A construção das composições pode ser efectuada de tal modo que libertem o ingrediente activo somente ou de preferência num local fisiológico bem determinado, durante um longo período de tempo de preferência. As matrizes dos revestimentos, da embalagem e da camada de protecção, poderão ser feitas, por exemplo, a partir de substâncias poliméricas ou de ceras.
Mais especificamente, as composições farmacêuticas da invenção presente que sejam capazes de libertação sequencial, por exemplo, uma quantidade eficaz de um composto com a fórmula I, seguida pela libertação de uma quantidade eficaz de um composto com a fórmula II, e opcionalmente de um agente anabolizante do tecido ósseo, podem ser construídas sob a forma de um aparelho de implante. Um tal aparelho de implante consistiria em um polímero exterior, altamente degradável, tal como uma cera de reduzido peso molecular, -10-
s.n*AiV> impregnada com um composto com a fórmula I. O cone interior do implante seria composto por um polímero de degradação lenta, tal como uma cera de elevado peso molecular, impregnada com um composto com a fórmula II e opcionalmente com um agente anabolizante do tecido ósseo.
As composições farmacêuticas utilizadas para alimentação transdérmica dos agentes farmacêuticos empregues nos processos aqui descritos também se econtram incluídas no domínio da invenção presente. A preparação de tais composições é bem conhecida pelos entendidos na matéria.
Alguns exemplos de veículos adequados, excipientes, e diluentes incluem lactose, dextrose, sacarose, sorbitol, manitol, amidos, goma de acácia, alginatos, fosfato de cálcio, silicato de cálcio, celulose microcristalina. polivinilpirrolidona, celulose, goma de tragacanto, gelatina, xarope, metil- e propilhidroxibenzoatos, talco, estearato de magnésio, água e óleo mineral. As composições poderão incluir adicionalmente agentes de lubrificação, agentes molhantes, agentes emulsionantes e de suspensão, agentes de conservação, agentes adoçantes ou agentes aromatizantes. As composições poderão ser formuladas por forma a proporcionarem uma libertação do(s) agente(s) activo(s) acelerada, sustentada, ou demorada, após a sua administração ao pacientes, levando a cabo os procedimentos bem conhecidos pelos entendidos na matéria. Para administração oral, pode misturar-se também um composto, que inclua opcionalmente um composto com um segundo componente, com veículos e diluentes moldados para formarem comprimidos ou serem incluídos em cápsulas de gelatina. As misturas poderão ser altemativamente dissolvidas em líquidos tais como solução aquosa de glucose a 10%, solução salina isotónica ou água estéril, e administradas endovenosamente ou por injecção. - 11 -
As composições são formuladas de preferência numa forma de dosagem unitária, contendo cada dose entre 1 e 500 mg e, mais ffequentemente, entre 5 e 300 mg do(s) ingrediente(s) activo(s). O termo “forma de dosagem unitária” refere-se a unidades fisicamente discretas adequadas a dosagens unitárias para sujeitos humanos, contendo cada unidade uma quantidade pré-determinada de ingredientes activos calculada para produzir o efeito terapêutico desejado, em associação como o veículo farmaceuticamente aceitável necessário. “Farmaceuticamente aceitável” significa que o veículo, diluente, ou excipiente terá que ser aceitável na presença dos outros ingredientes da formulação e não alterará o seu recepiente.
Os exemplos de formulação e composição que se seguem são somente ilustrativos e não deverão ser interpretados como constituindo limitações do domínio da invenção presente.
Formulacões/Composicões Formulação 1: Cápsulas de Gelatina
Preparam-se cápsulas duras de gelatina utilizando os ingredientes seguintes:
Ingrediente Quantidade (mg/cápsula) Composto com a fórmula I 0,1 - 1000 Amido, NF 0- 650 Pó de amido fluidificável 0- 650 Fluido de silicone 3,5 x 10'4 m2/s (350 centistokes) 0- 15 -12-
Formulação 2: Cápsula de Raloxifene
Ingrediente Quantidade (mg/cápsula) Raloxifene HC1 10 Amido, NF 103 Pó de amido fluidificável 225,3 Fluido de silicone 3,5 x 10'4 m2/s (350 centistokes) 1,7 Formulação 3: Cápsula de Raloxifeno
Ingrediente_Quantidade (mg/cápsula)
Raloxifeno HC1 50 Amido, NF 150 Pó de amido fluidificável 397 Fluido de silicone 3,5 x 10'4 m2/s (350 centistokes) 3,0
As formulações específicas acima poderão ser alteradas desde que respeitem as variações razoáveis apresentadas. Uma formulação de um comprimido pode ser levada a cabo utilizando os seguintes ingredientes: Formulação 4: Comprimido Ingrediente Quantidade (mg/comprimido) Composto com a fórmula I 2,5 - 1000 Celulose, microcristalina 200 - 650 Dióxido de silício, micronizado 10- 650 Acido esteárico 5- 15
Os componentes são misturados e compactados para formarem comprimidos.
Altemativamente, os comprimidos que contém cada qual 25 - 1000 mg de um composto com a fórmula I têm a seguinte constituição:
Formulação 5: Comprimido
Ingrediente Quantidade (mg/comprimido) Composto com a fórmula I 25 - 1000 Amido 45 Celulose, microcristalina 35 Polivinilpirrolidona (sob forma de solução a 10% em água) 4 Carboximetilcelulose sódica 4,5 Estearato de magnésio 0,5 Talco 1
Passam-se o composto com a fórmula I, o amido e a celulose através de um peneiro de malha N° 45 mesh (E.U.A.), e misturam-se totalmente. Mistura-se uma solução de polivinilpirrolidona com os pós resultantes que se passam seguidamente através de um peneiro de malha E.U.A. N° 14 mesh. Secam-se os grânulos assim produzidos a 50-60 °C e passam-se através de um peneiro E.U.A. N° 18. A carboximetilcelulose sódica, o estearato de magnésio, e o talco, passados previamente através de um peneiro E.U.A. N° 60 mesh, adicionam-se então aos grânulos que, após agitação, são compactados numa máquina de fazer comprimidos para dessa forma se obterem os comprimidos. -14-
As suspensões contendo cada qual 25 - 1000 mg de medicamento por dose de 5 ml são conseguidas do seguinte modo: Formulação 6: Suspensão Ingrediente Quantidade (mg/5 ml) Composto com a fórmula I 25-1000 mg Carboximetilcelulose sódica 50 mg Xarope 1,25 mg Solução de ácido benzóico 0.10 mg Aroma q.v. Cor q.v. Agua purificada, até 5 ml
Passa-se ο medicamento através de um peneiro E.U.A. N° 45 e mistura-se com a carboximetilcelulose sódica e com xarope para formar uma pasta macia. A solução de ácido benzóico, o aroma, e a cor são diluídos com alguma da água e adicionam-se, com agitação. Adiciona-se então água suficiente
para se obter o volume desejado. Composição 1: Solução Endovenosa Ingrediente Quantidade Composto com a fórmula I 50 mg Composto com a fórmula II Solução isotónica salina 50 mg 1000 mL -15-
Ai III.
Composição 2: Solução Endovenosa
Ingrediente Quantidade Composto com a fórmula I 50 mg PTH (1-84) ou (1-34) 0,1-1000 mg Solução isotónica salina 1000 mL Composição 3: Solução Endovenosa Ingrediente Quantidade Composto com a fórmula I 50 mg Composto com a fórmula II 50 mg PTH (1-84) ou (1-34) 0,1 -1000 mg Solução isotónica salina 1000 mL A dosagem específica de um composto com a fórmula II, particularmente o raloxifene, com ou sem a co-administração de um agente anabolizante do tecido ósseo, particularmente o PTH (1-84) ou (1-34), que será necessária para minimizar o efeito de perda óssea de um composto com a fórmula I, de acordo com a invenção presente, dependerá da severidade do estado, da via de administração, e de outros factores relacionados que serão avaliados conduzindo a uma decisão do médico assitente.
Geralmente, as doses diárias aceites e eficazes de um composto com a fórmula II serão de 0,1 mg a 1000 mg/dia, e mais tipicamente de 50 mg a 250 mg/dia. Tais dosagens serão administradas a mamíferos que se encontrem necessitados de um tal tratamento de uma até cerca de três vezes ao dia, ou mais ffequentemente conforme se revele necessário para tratar efícazmente cada estado -16- de doença. Prefere-se normalmente a administração de um composto com a fórmula II sob a forma de um sal de adição de ácido, especialmente, por via oral.
As dosagens preferidas, vias de administração, e frequência de administração dos compostos com a fórmula I e dos agente anabolizantes de tecido ósseo encontram-se bem definidas e são conhecidos pelos entendidos na matéria. Métodos de Análise r
Perda Ossea I
Encontra-se bem estabelecido na literatura que o modelo do rato ovariectomizado é um modelo razoável para estudar a perda óssea, nomeadamente a osteopenia observada aquando de estados de deficiência em estrogénio tais como a osteoporose post-menopausa Γveia-se. Wronski, T.J., et al., Cells Mater. Supp.. 1: 69-74 (1991)]. Neste modelo não se verificou redução da perda óssea por administração de compostos com a fórmula I, em particular de compostos com a fórmula I nos quais R é CH2CON(CH3)-n-CH2CH2CH2CH3, quando administrados a uma dose de entre 0,3 mg a 10 mg/kg P.O. Uma vez que a perda óssea observada neste modelo reflecte a perda óssea induzida pela administração de um composto com a fórmula I, pode demonstrar-se a eficácia de compostos de fórmula II, em conjunto com agentes anabolizantes do tecido ósseo ou por si sós, na minimzação da perda óssea induzida por compostos com a fórmula I.
Perda Óssea II
Demonstrou-se que oc compostos com fórmula I induziam perda -17- 600½ Jf) 0VM/Vu-—. óssea em ratos fêmea normais [veia-se. por exemplo, Gallagher, A., Endocrinology. 133, (6):2787-2791 (1993]. Nas condições daquela experiência, quando esteja a ocorrer perda óssea, a administração de um composto com a fórmula II, com um agente anabolizante do tecido ósseo ou por si só, minimizou a perda óssea.
Perda Óssea III
Utilizou-se o modelo do rato ovariectomizado descrito em Perda Óssea I. introduzindo-lhe um horário de administração alternado para o composto com a fórmula I e para o composto com a fórmula II, com ou sem administração concomitante de uma agente anabólico de tecido ósseo, para demonstrar a capacidade dos compostos com a fórmula II e dos agentes anabólicos de tecido ósseo em minimizarem a perda óssea induzida pela administração de compostos com a fórmula I. Neste modelo utilizaram-se como controlo ratos tratados apenas com compostos com a fórmula I. A duração deste estudo pode atingir os seis meses ou mais.
Perda Óssea IV
Pode induzir-se perda óssea em ratos femea normais com compostos de fórmula I. Um regimen cíclico de terapia com um composto com a fórmula I, eltemando com um compostos com a fórmula II, minimiza a perda óssea relativamente à sofrida pelo grupo de controlo que foi continuamente tratado com um composto com a fórmula I. Escolheram-se especifícamente três grupos de animais. O primeiro grupo era um grupo de controlo a que não foi administrado qualquer tratamento. Ao segundo grupo administrava-se uma dose de uma suspensão de um composto com a fórmula I num meio oleoso, por via subcutânea, cada 21 dias durante seis meses. Ao terceiro grupo administrava-se -18- uma terapia alternada incluindo um composto com a fórmula I, seguida após 21 dias de uma dose diária de um composto com a fórmula II durante 14 dias. Repetia-se este protocolo durante seis meses.No fim da experiência determinou-se a densidade óssea por DEXA (Análise de Raios-X de Duas Energias), dessa forma se demonstrando a eficácia do composto com a fórmula II coadministrado em termos de perda óssea.
Perda Óssea V
Seleccionam-se para este estudo vnte a cinquenta mulheres com cancro da mama dependente de estrogénio diagnosticado. Estas mulheres podem ser pré- ou post-menopausais, ter um estatuto de dsempenho segundo a OMS inferior a dois, e ter uma esperança de vida superior a um ano. Estas mulheres podem ter ou não sofrido intervenção cirúrgica prévia e não devem ter sido tratadas com tamoxifene ou outros agentes quimioterapêuticos contra o cancro.
Avalia-se em prilmeiro lugar o estado de desenvolvimento do cancro nestas mulheres por técnicas conhecidas dos entendidos, (veia-se. por exemplo, Howell, A., supra, e referências aí citadas). Avalia-se além disso o estado ósseo destas mulheres monitorizando a densidade óssea mineral por DEXA, determinando o cálcio na urina,, a creatinina, a hidroxiprolina e as ligações cruzadas de piridinolina.
Tratam-se as pacientes contra ocancro por injecção mensal de uma suspensão oleosa de 100-250 mg de um composto com a fórmula I. Durante as visitas mensais ao médico assistente, avalia-se a densidade óssea e os marcadores ósseos supra citados. As pacientes recebem ainda uma dose adicional de 50-250 mg de raloxifene P.O., quer de imediato quer quando a perda óssea venha a atingir 10% a 20% da medição da linha de base, e durante o resto do período do - 19- teste. A duração deste teste é de um ano.
Este teste demonstra a minimização da perda óssea subsequente à administração de um composto com a fórmula I, sem afectar a aficácia do composto com a fórmula I contra o cancro.
Em alternativa, pode administrar-se em adição ao composto com a fórmula II, um agente anabólico do tecido ósseo, em especia PTH (1-84) ou PTH (1-34).
Lisboa, 2 de Março de 2000
JOÃO PEREIRA DA CRUZ
ENGENHEIRO
Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 14 · 3» 1200 USBOA

Claims (6)

  1. REIVINDICAÇÕES
    em que cada R1 é, independentemente, -H, -OH, -0(alquilo Q-C4), -OCOC6H5. -OCO(alquilo CrC6), ou-OS02(alquilo C4-C6); e R2 é 1-piperidinilo, 1-pirrolidinilo, metil-1-pirrolidinilo, dimetil-1-pirrodinilo, 4-morfolino, dimetilamino, dietilamino, ou 1-hexametilenoimino; ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, na preparação de um medicamento para a minimização dos efeitos de perda óssea provocados por um composto com a fórmula I
    I -2-
    em que R é CH2CON(CH3)-n-CH2CH2CH2CH3 ou -SO(CH2)3CF2CF3, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  2. 2. Uma aplicação de acordo com a Reivindicação 1 em que R do referido composto com a fórmula I é -SO(CH2)3CF2CF3, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, sendo ambos os R1 do referido composto com a Λ fórmula II -OH, e o R do referido composto com a fórmula II 1-piperidinilo, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  3. 3. Uma aplicação de acordo com a Reivindicação 1 em que R do referido composto com a fórmula I é CH2CON(CH3)-n-CH2CH2CH2CH3, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, sendo ambos os R1 do referido composto com a fórmula II -OH, e o R2 do referido composto com a fórmula II 1-piperidinilo, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  4. 4. uma composição farmacêutica que inclua um composto com a fórmula I
    em que R é CH2CON(CH3)-n-CH2CH2CH2CH3 ou -SO(CH2)3CF2CF3, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, um composto com a fórmula II -3-
    cada R1 é -H, -OH, -0(alquilo C,-C4), -OCOC6H5. -OCO(alquilo CpC6), ou -OS02(alquilo C4-C6) independentemente; e R2 é 1-piperidinilo, 1-pirrolidinilo, metil-l-pirrolidinilo, dimetil-1-pirrodinilo, 4-morfolino, dimetilamino, dietilamino, ou 1-hexametilenoimino; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; e opcionalmente, um agente anabolizante do tecido ósseo, em combinação com um veículo, diluente, ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
  5. 5. Uma composição farmacêutica de acordo com a Reivindicação 4 em que R do referido composto com a fórmula I é -SO(CH2)3CF2CF3, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, sendo ambos os R1 do referido composto com a fórmula II -OH, e o R do referido composto com a fórmula II 1-piperidinilo, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  6. 6. Uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 4 em que R do referido composto com a fórmula I é CH2CON(CH3)-n- -4- CH2CH2CH2CH3, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, sendo ambos os R1 do referido composto com a fórmula II -OH, e 0 R2 do referido composto com a fórmula II 1-piperidinilo, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
    Lisboa, 2 de Março de 2000 JOÃO PEREIRA DA CRUZ ENGENHEIRO
    Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 14·3β 1200 LISBOA
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