PT672655E - Processo para isolar purificar e recristalizar luteina a partir de oleoresina saponificada de calendula e suas utilizacoes - Google Patents

Processo para isolar purificar e recristalizar luteina a partir de oleoresina saponificada de calendula e suas utilizacoes Download PDF

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Description

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ΕΡ 0 672 655 / PT
DESCRICÀO “Processo para isolar, purifícar e recristalizar Iuteína a partir de oleoresina saponificada de calêndula e suas utilizações,, O invento concerne um processo para isolar, purificar e recristalizar Iuteína a partir de oleorresina saponificada de calêndula e a utilização da referida Iuteína. A Iuteína é um carotenóide natural que não possui actividade de - vitamina A. Existem três centros assimétricos na Iuteína nas posições C-3, C-3’ e C-6’. A configuração absoluta da Iuteína nos alimentos (frutos e vegetais) e no soro/plasma humanos é 3R, 3’R, 6’R. Este isómero configuracional da Iuteína que é a forma mais abundante da Iuteína também é conhecido como Luteína A e tem uma estrutura química de
(3R,3’R,6'R)-P,£-Caroteno-3,3’-dioI (Luteína)
Existe evidência recente que sugere que a luteína, um dos mais abundantes carotenóides na dieta e no sangue humano, possui fortes capacidades antioxidantes e pode assim ser útil na redução da incidência do cancro. A luteína também pode ser útil na prevenção de doenças dos olhos tais como cataratas e degeneração macular da idade e na redução da incidência de doenças do coração. Até à data, a luteína pura adequada a uso humano não tem estado comercialmente disponível para uso como agente quimiopreventivo em ensaios clínicos. É necessário luteína pura, isenta de contaminantes químicos e adequada ao consumo humano para se conceberem e conduzirem estudos adequados de intervenção em seres humanos.
Embora a luteína seja um dos constituintes principais de muitos vegetais e frutos verdes e amarelos/cor-de-laranja, o isolamento e purificação da luteína pura em grandes quantidades, a partir desses alimentos, não é económica, uma vez que são necessários muitos passos de purificação morosos para remover e purificar a luteína de outros componentes, incluindo outros carotenóides presentes nesses alimentos.
As pétalas da flor de calêndula são uma excelente fonte de luteína porque contêm níveis elevados de luteína e níveis não significativos de outros carotenóides. Estão disponíveis
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ΕΡ 0 672 655 / PT 2 comercialmente extractos de flor de calêndula mas consistem em luteína que está esterificada com ácidos gordos. Luteína na sua forma natural, como existe nas flores de calêndula, não existe como luteína livre. Após saponificação do extracto de calêndula, os ésteres de ácido gordo de luteína são convertidos em luteína. A luteína resultante está, no entanto, ainda contaminada com várias impurezas químicas. Até à data, não foi descrito nenhum método para isolar e purificar luteína destas impurezas químicas.
Tyczkowskiz Hamilton (1991) Poult. Sei 70(3) p 651-654 propõe-se descrever a preparação de luteína δ-purificada a partir de extracto de calêndula saponificado.
Os extractos saponificados de pétalas de flor de calêndula estão disponíveis comercialmente e são usados correntemente na alimentação de galinhas para melhorar a cor amarela da gema dos ovos e da pele das galinhas. O extracto não é, contudo, aceitável como aditivo corante directo nos alimentos humanos devido à presença de impurezas. A possibilidade de ter à disposição luteína substancialmente pura adequada para uso humano e a evidência de que são normalmente encontrados no sangue humano níveis significativos de derivados de luteína tomariam a luteína um atractivo aditivo corante.
Embora sejam conhecidos processos químicos para a síntese de luteína a partir de materiais de partida disponíveis comercialmente, estes processos são extremamente morosos, envolvem uma série de passos, e até agora não proporcionaram um processo económico para a produção de luteína. Parece assim, que a via que se afigura mais económica para a luteína substancialmente pura é através de um processo que extracte, isole e purifique luteína a partir de flores de calêndula. Esta luteína substancialmente pura, se posta à disposição de um modo económico, poderia ser usada em estudos sobre a prevenção do cancro, doença do coração, doenças dos olhos tais como cataratas e degeneração macular da idade. Poderia também ser usada como aditivo corante, um suplemento nutricional para utilização como antioxidante e como agente que possa prevenir o cancro, doença do coração, doenças dos olhos tais como cataratas e degeneração macular da idade. É assim evidente a necessidade de uma composição carotenóide económica de luteína substancialmente pura. O objectivo primordial do presente invento é o preenchimento desta necessidade.
De acordo com um dos aspecto do invento, a necessidade de uma composição carotenóide de luteína substancialmente pura é preenchida por um método de obtenção de luteína a partir de extracto de calêndula saponificado, caracterizado pelos passos de:
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ΕΡ 0 672 655 / PT (a) mistura do extracto de calêndula com uma mistura de água/álcool para remover impurezas solúveis; (b) abaixamento da temperatura da mistura até uma temperatura capaz de precipitar cristais de luteína; (c) lavagem dos cristais de luteína com água para remover impurezas solúveis em água; (d) lavagem dos cristais de luteína com uma mistura solvente orgânica para remover impurezas orgânicas, e em seguida recristalização da luteína para se obterem cristais de luteína na forma livre, substancialmente pura. O método de isolamento, purificação e recristalização da luteína com elevada pureza de acordo com o invento tem uma realização económica com um mínimo de passos processuais em comparação com as sínteses químicas multi-passos. A luteína purificada resultante na forma cristalina de acordo com o invento não contém impurezas químicas prejudiciais resultantes dos vários reagentes orgânicos que são normalmente empregues na síntese sequencial deste composto. Os cristais de luteína purificados são aceitáveis para consumo humano e são utilizados em tratamentos e ensaios de prevenção do cancro sem causar efeitos secundários tóxicos devidos a impurezas residuais. Os cristais de luteína purificados são também aceitáveis como aditivos corantes em alimentos para seres humanos.
Um processo preferido é o que se segue. Uma oleorresina de calêndula saponificada disponível no comércio sob a marca “Kemin Yellow Oil” de Kemin Industries, Inc., Des Moines, Iowa, EUA é um material da partida preferido. Embora se possam usar outros extractos de flores de calêndula, este, em particular, de pétalas de calêndula é o preferido porque é substancialmente isento de outros carotenóides. A concentração de outros carotenóides no material de partida deve ser preferencialmente de 10% ou menos. O material de partida pode ser homogeneizado com uma mistura de água destilada e etanol, preferivelmente a 5°-10°C durante cerca de 30 minutos para remover impurezas solúveis em água. A razão entre água destilada e etanol deverá ser preferivelmente de 3 para 1, mais preferivelmente de 2,3 para 1. A oleorresina de calêndula saponificada pode derivar de uma extracção com solvente orgânico de flores de calêndula secas (Tagetes recta), em seguida tratadas com uma solução alcalina resultando em luteína isenta de ácidos gordos. Á razão preferida de água/etanol de 2,3 para 1 (na gama de 3 para 1) e a temperaturas de 5°-10°C, a luteína precipita da oleorresina de calêndula saponificada sob a forma de cristais cor-de-Iaranja que são recolhidos por filtração. O filtrado contém hidróxido de potássio, antocianinas e flavonóides solúveis em água.
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Também podem ser usados outros álcoois como metanol ou álcool isopropílico. No entanto, como se pretende que a luteína purificada não contenha sequer vestígios de quaisquer produtos químicos tóxicos, neste processo de purificação não é normalmente recomendada a utilização de metanol em vez de etanol de qualidade alimentar. O precipitado cor-de-laranja de luteína retido é então lavado com água destilada até o precipitado se apresentar quase incolor e o pH ser quase neutro. O precipitado pode então ser lavado sequencialmente com álcool frio (0°-5°C), preferivelmente etanol, e depois preferivelmente com hexano. Em substituição de hexano, também podem ser eficazmente usados outros hidrocarbonetos de cadeia linear como pentano, heptano, ou éter de petróleo (p. eb. 30°-60°C). Os cristais cor-de-laranja de luteína, resultantes, obtidos neste ponto, têm normalmente uma pureza de cerca de 70%, determinada espectrofotometricamente. A purificação final da luteína pode ser conseguida por recristalização num sistema solvente binário, preferivelmente uma mistura 1:1 de diclorometano e hexano. Este sistema solvente binário nunca foi usado anteriormente na purificação de luteína. Em vez de diclorometano, podem também ser usados outros solventes halogenados tais como clorofórmio ou 1,2-dicloroetano; e em vez de hexano podem usar-se outros hidrocarbonetos de cadeia linear como pentano, heptano e éter de petróleo (p. eb. 30°-60°C). Em seguida a luteína parcialmente purificada (70% pura) é dissolvida numa quantidade mínima de diclorometano contendo preferivelmente 1% de trietilamina e é adicionado hexano até a solução se tomar turva.
Esta solução turva pode ser mantida na gama de -20°C a -10°C para iniciar a recristalização, que está normalmente completa ao fim de 2 a 3 horas. Os cristais de luteína são então retirados por filtração e lavados, preferivelmente com hexano frio (0°C). A luteína cristalina pura é seca in vacuo, preferivelmente a 50°C durante três dias. A pureza da luteína resultante é usualmente superior a 90%, muito ffequentemente superior a 97%, determinada por espectro fotometria em UV/visível. Com base na análise HPLC quantitativa, a luteína purificada consiste em 94,79% de luteína, 3,03% dos seus isómeros geométricos e num total de 2,18% de 2’,3’-anidroluteína, zeaxantina, a-criptoxantina e β-criptoxantina. A luteína purificada preparada de acordo com o invento pode ser utilizada como suplemento nutricional. Nesta forma, ou noutra qualquer, pode ser utilizada como
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ΕΡ 0 672 655 / PT 5 antioxidante e como agente que pode prevenir o cancro, doença do coração e doenças dos olhos tais como cataratas, e degeneração macular da idade.
Os exemplos que se seguem ilustram, mas não limitam, o processo do presente invento:
EXEMPLOS EXEMPLO 1
Obteve-se “Kemin Yellow Oil” que tinha sido anteriormente processado da maneira que se descreve. Após recepção, as flores foram testadas quanto à presença de herbicidas e pesticidas por forma a assegurar que cumpriam as qualificações para ingredientes alimentares. O extracto de oleorresina completo (200 g) foi então submetido a saponificação com hidróxido de potássio aquoso. Isto foi conseguido por mistura contínua, sob aquecimento (65°-70°C), de hidróxido de potássio de qualidade alimentar (45%) e de oleorresina até mais de 98% da luteína estar isenta de ésteres de ácido gordo. A saponificação estava normalmente completa ao fim de 35 minutos. O produto foi então homogeneizado com uma mistura de água destilada (700ml)/etanol (300 ml, qualidade alimentar):2,3/1 à temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura foi retirada por filtração e o filtrado foi rejeitado. O precipitado cor-de-laranja de luteína retido foi lavado com água destilada até o filtrado se apresentar quase incolor e o pH ser neutro. O precipitado foi então lavado sequencialmente com etanol (200 ml) frio (0o-5°C) e hexano (200 ml), respectivamente. Os cristais de luteína cor-de-laranja resultantes (20g) obtidos tinham uma pureza de 70% por análise espectrofotométrica. A purificação final foi conseguida por recristalização numa mistura 1:1 de diclorometano e hexano por dissolução dos cristais com uma pureza de 70% em cerca de 550 ml de diclorometano contendo 1% de trietilamina. O hexano foi adicionado até a solução se tomar turva. A solução turva foi mantida entre -20°C e -10°C para iniciar a recristalização. Esta estava completa em cerca de 3 horas, resultando em cristais cor-de-laranja de luteína. Os cristais foram então removidos por filtração e lavados com hexano (200 ml) frio (0°C) e secos in vacuo a 50°C durante 3 dias. A pureza da luteína nesta ocasião era superior a 97%.
EXEMPLO 2: PREPARAÇÃO DE DOSE DE LUTEÍNA PARA SUPLEMENTACÀO ORAL
Num estudo humano que foi conduzido, a seguinte preparação de luteína resultou em 6 84 086
ΕΡ 0 672 655 / PT excelente absorção deste composto por sujeitos, como determinado a partir de análises do seu perfil carotenóide no plasma. A seguir descreve-se o procedimento empregue para a preparação de um pequeno lote (100 doses, cada uma com 10 mg) de luteína purificada. A luteína purificada a partir de extracto de flores de calêndula (1 g) foi adicionada com álcool absoluto (75 ml). A esta solução adicionou-se a-tocoferol (50 mg) e Polysorbate 80 de qualidade alimentar (um emulsionante, 4 g) e a mistura foi submetida a sonificação durante 10 minutos. A suspensão anterior foi então misturada com 350 g de azeite leve e suave (gordura saturada/gordura poli-insaturada = 2/1) e mistura foi submetida a sonificação durante 5 minutos. Isto resultou numa suspensão de luteína em azeite que foi guardada sob azoto num frigorífico. Mostrou-se por análise espectrofotométrica que alíquotas de 7 ml desta suspensão continham 10 mg de luteína. A vários intervalos, a estabilidade e pureza da suspensão de luteína em azeite foi determinada por análise espectrofotométrica e HPLC. Os estudos de estabilidade revelaram que a luteína preparada e armazenada sob as condições descritas acima é estável durante até um mês. Num dos estudos, cada uma das alíquotas de 7 ml do azeite (contendo 10 mg de luteína) foi espalhada num bolo (“bagel”) antes da ingestão. Altemativamente, este pequeno volume de azeite pode ser tomado facilmente com outros alimentos. Embora esta preparação de dose de luteína seja apropriada para conduzir estudos humanos com um número limitado de sujeitos, podem ser conseguidas outras preparações deste composto em comprimidos ou cápsulas. A formulação de β-caroteno em comprimidos e cápsulas que foi desenvolvida pela Hoffmann-La Roche Inc (Nutley, New Jersey), também pode ser adequada para luteína com algumas pequenas modificações.
Dos exemplos anteriores pode ser observado que a requerente preparou a primeira luteína substancialmente pura, de sempre, derivada inicialmente de extractos de plantas. O produto é substancialmente isento de impurezas, substancialmente isento de outros carotenóides e contém apenas níveis muito baixos de certos carotenóides de origem dietética. A presença destes carotenóides não causa problemas já que eles são rotineiramente encontrados em concentrações muito mais elevadas no soro/plasma humano do que na luteína.
Lisboa,
A JUL ZOJO
Por THE CATHOLIC UNIVERSITY OF AMERICA - O AGENTE OFICIAL -
ENG.* ANTÓNIO J0À0 DA CUNHA FERREIRA Ag. O}. Pr. Ind. Rite das Flores, 74 - 4.· 1600 LISBOA

Claims (4)

  1. 84 086 ΕΡ 0 672 655 / PT 1/1 REIVINDICAÇÕES 1 - Processo de obtenção de luteína a partir de extracto de calêndula saponificado, caracterizado pelos passos de: (a) mistura do extracto de calêndula com uma mistura de água/álcool para remover impurezas solúveis; (b) abaixamento da temperatura da mistura até uma temperatura capaz de precipitar cristais de luteína; (c) lavagem dos cristais de luteína com água para remover impurezas solúveis em água; (d) lavagem dos cristais de luteína com uma mistura solvente orgânica para remover impurezas orgânicas, e em seguida recristalização da luteína para se obterem cristais de luteína com uma pureza superior a 90%.
  2. 2 - Processo da reivindicação 1, caracterizado por a recristalização envolver a dissolução dos cristais de luteína num sistema solvente binário e em seguida o abaixamento da temperatura para recristalizar luteína numa forma com uma pureza superior a 90% isenta de outros carotenóides e impurezas químicas.
  3. 3 - Processo da reivindicação 2, caracterizado por o sistema solvente binário ser um solvente orgânico halogenado (no qual a luteína é fortemente solúvel), preferivelmente diclorometano, clorofórmio ou 1,2-dicloroetano, seguido da adição de um segundo solvente orgânico (no qual a luteína é apenas parcialmente solúvel), preferivelmente um hidrocarboneto de cadeia linear, sendo a razão de solvente orgânico halogenado para o segundo solvente orgânico de preferivelmente 1:1.
  4. 4 - Processo da reivindicação 3, caracterizado por o solvente orgânico halogenado conter uma base orgânica, preferivelmente trietilamina, para neutralizar quantidades vestigiais de ácidos que estão normalmente presentes em solventes halogenados. Lisboa, 2000 Por THE CATHOLIC UNIVERSITY OF AMERICA - O AGENTE OFICIAL - U ADJUNTO
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