JP4227409B2 - 安定なルテインおよびルテイン誘導体の組成物を得るためのプロセス - Google Patents
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Description
発明の背景
本出願は、2001年1月30日に出願された米国仮出願第60/264,722号の利益を主張する。
【0002】
ルテインは、その抗酸化剤および免疫調節/免疫刺激作用のためにニュートラシューティカル(nutraceutical)として重要性を獲得し始めた果実および野菜において見出されるカロテノイドである。これらの作用は、年齢関連黄斑変性、白内障、アテローム性動脈硬化症、およびいくつかの型の癌のような条件下で、酸化ストレスおよび/または免疫系の低下を減少させる能力において著明である。また、その黄色から赤色の呈色、およびヒト食物における天然の発生のために、ルテインはまた食物着色料として使用される。
【0003】
ニュートラシューティカルおよび化粧品用途に適したルテインは、花、果実および根(例えば、ニンジンおよびイエローポテトであるが、これらに限定されない)のクロモプラストにおいて見出されうる。ルテインは、長鎖脂肪性エステル、典型的にはジエステル、パルミチン酸およびミリスチン酸等の酸のジエステル、例えば、ルテインジパルミネート、ルテインジミリステートおよびルテインモノミリステートとして植物クロモプラスト中に典型的に存在する。一旦、ルテインが植物から単離されると、ルテインはエステル形態または遊離形態のいずれでも生物学的に活性であることも注目されている。
【0004】
さらに、ルテインを構成するカロテノイドの高度に不飽和な非抱合型の鎖は、空気、酸化剤、還元剤、および構造変化に非常に敏感である。それゆえ、保存中のルテインの損失が良く知られている。さらに、ルテインの損失は、プロセスの加工していない材料を取り扱う段階ほどの初期に始まることが示された。注意深く制御した条件下での白色蛍光への曝露は、1日当たり0.8〜10.7%の範囲でルテインの分解を生じたことが記載された(Nahrung, 44, 38-41参照)。しかし、アスコルビン酸、アルカリpH、低温(4℃)および暗所は、ルテインを含むカロテノイドの分解を遅延させることが見出された(Akad.Nauk.SSSR., 127, 1128-1131; Chem Abstr., 54, 1162参照)。また、ルテインおよびルテインエステルが室温またはそれ以上で安定な化合物ではなく、遊離ルテインが化学的および生物学的な変質に特に脆弱であることが発見された。
【0005】
マリゴールド花弁等の天然の供給源からの安定で生物学的に活性なルテインおよび/またはそのエステルの調製は、挑戦的な課題である。以下の考察で理解されるように、かかるエステルおよびそれの組成物を得る方法に対して多くの特許が発行されている。
【0006】
米国特許第5,382,714号(本明細書中以下では「'714特許」)は、好ましくはその純粋な遊離形態におけるけん化マリゴールドオレオ樹脂から、化学的不純物および他のカロテノイドは別として、実質的に純粋なルテインを単離し、精製し、再結晶化する方法を開示している。これはまた、'714特許の出願の時点でヒトにおける使用に適切な純粋なルテインが臨床試験において化学予防剤として使用するために市販されていなかったことを開示している。また、化学的夾雑物を含まない純粋なルテインが適切にヒト処置研究を設計し、行うために必要であることが記述された。
【0007】
'714特許は、エステル化されたルテインが脂肪酸とともにマリゴールド花弁中で見出され、ルテインが、マリゴールドルテインエステルのけん化の際にルテインが産生されうることを記載した。しかし、得られたルテイン産物は、多数の化学的不純物を混入していたので純粋ではなかった。
【0008】
'714特許は、化学的不純物をともなうことなくマリゴールド花弁からルテインを取り出す方法を開示した。この方法は、粗ルテイン結晶を得るための一連の濾過および水/アルコール洗浄の使用を介した、好ましくはけん化マリゴールド抽出物の精製を含むものとして開示されている。これらの結晶は次いで、ルテインが強く可溶性であるハロゲン化有機溶媒、次いでルテインが部分的にのみ可溶性である第2の溶媒に溶解される。この混合物は、次いで冷却され、ルテインは、高純度で再結晶化され、次いで濾過され、減圧下で乾燥される。
【0009】
米国特許第5,648,564号(本明細書中以下では「'564特許」)は、マリゴールドの花の花弁からキサントフィル結晶、好ましくはルテインを形成し、単離し、精製するためのプロセスを開示している。これはさらに、キサントフィルジエステル含有植物抽出物が、プロピレングリコールおよび水性アルカリの組成物においてけん化され、キサントフィル結晶を形成することを開示している。これはまた、結晶化が、付加される有機溶媒の使用なしで達成されることを述べた。次いで、生じる結晶は、単離され、精製されて、ヒト消費に適した実質的に純粋なキサントフィル結晶が製造される。
【0010】
'564特許はまた、請求項の方法が、先行技術を越えるいくつかの利点(単離または結晶化工程の間に比較的に毒性の溶媒を使用することなくヒト消費に適したルテインを製造する能力を含む)を有することを記載した。さらに、前記方法は再結晶化工程を必要としない。
【0011】
米国特許第4,048,203号(本明細書中以下では、「'203特許」)は、アルカノール沈殿に基づくマリゴールドの花の花弁またはマリゴールド花弁オレオ樹脂からのルテイン−脂肪酸エステルの精製のためのプロセスを開示している。
【0012】
米国特許第6,007,856号(明細書中以下では、「'856特許」)は、β-カロテンおよび酸化に対して安定な他のカロテノイドの水中オイル分散物を開示している。分散物は、高濃度のコロイドβ−カロテンを含む水−分散性ビーズレット(beadlet)から調製される。
【0013】
米国特許第3,998,753号(本明細書中以下では、「'753特許」)は、医薬、化粧品調製物または動物食糧品に組み入れられうる液体または粉体形態の水分散性カロテノイド組成物を開示している。また、これは、これらの分散性カルテノイド組成物の調製プロセスを開示している。
【0014】
米国特許第4,929,774号(本明細書中以下では、「'774特許」)は、トリグリセリド、複合体化剤および被覆物質をさらに含む酸化−感受性化合物の安定な混合物を開示している。
【0015】
米国特許第5,536,504号(本明細書以下では、「'504特許」)は、キサントフィルエステル、およびキサントフィル化合物を有する新規エステルを含有する自発的分散性濃縮物由来の超微小エマルジョンで腫瘍を治療する方法を開示している。さらに、濃縮物の製造方法が開示される。
【0016】
発明の要旨
本発明は、安定な形態のルテインおよびルテイン誘導体の製造方法ならびに個々の化合物に関する。さらに、本発明は、長期保存寿命を有する特異的ルテイン誘導体に関する。
【0017】
詳細な開示
本発明の発見の前に、当業者は、ルテインを安定化するために抗酸化ビタミンおよび/またはビーズレットを使用していた。これらの以前に使用されていた方法は、主としてルテインの酸化ならびに化学的分解および生物学的分解を予防した。本発明が新規である1つの方法は、ルテインおよびそのエステルのその安定性が酸化の防止を越えることである。本発明は、ルテインおよびルテインエステルの酸化を防止するだけでなく、他の因子に対して保護するルテインおよびルテインエステルを得ることにより、酸化剤、温度、湿度、日光、およびUV線(本明細書中以下では、「他の因子」)等の不安定化因子からルテイン化合物をも保護する。これらの因子が、抽出プロセスの間のルテインおよびルテインエステル、ならびに最終産物における使用のためのルテインおよびルテインエステルの産業的なプロセスの安定性に影響することがまた記載される。最後に、ビタミンベース抗酸化剤は、ルテインの変質を防止しうるが、それらが他の因子に対して効果的であるかどうかは知られていなかった。
【0018】
本発明は、ルテインおよびルテインエステルの変質に寄与する直接的および間接的な物理的、化学的、および生物学的因子に対してルテインを保護する方法を提供する。この方法は、生体異物化合物および環境エレメントの両方からルテインおよびルテインエステルを保護する。前記方法の保護作用の全体は、本明細書中以下ではXENOGARDと呼ばれる(表1参照)。本発明の方法は2倍である。これは単離のユニークなプロセスに基づき、その単離された形態において化学的に、かつあまり物理的ではないストレスを受けるルテインおよびルテインエステルを提供する。XENOGARD法が生じる産物はまた、化学的/生物学的変質に対してより耐性である。さらに、本発明は、ルテインおよびルテインエステルと少なくとも1つの安定化化合物(例えば、0.01〜10wt%のテトラヒドロクルクミノイド、0.01〜10wt%のクルクミノイド、または0.01〜10wt%のカルノシン酸(carnosic acid)であるがこれらに限定されない)とを組み合わせる方法を提供する。
【0019】
テトラヒドロクルクミノイドおよびクルクミノイドが天然でフェノール類であり、それらがまたフリーラジカルに対する保護を提供し、フリーラジカルの発生を防止する抗酸化剤として認識されることに留意されるべきである。さらに、クルクミノイドは、UV線を吸収し、物理化学的変質から医薬調製物を保護することが知られている。クルクミノイドはまた、加工された食物および栄養剤の高温関連変質である熱分解を防止することが知られている。クルクミノイドはまた、特に湿性条件においてルテインおよびルテインエステルの安定性に有害な因子である細菌または真菌の増殖を防止することにおいて抗微生物特性が認識されている。クルクミノイドの誘導体であるテトラクルクミノイドは、フリーラジカルを排除することにおいて特に効果的であり、またフリーラジカルを妨げて、生物学的系において存在させないことにおいて本来有効であるクルクミノイドの作用に補完的である。カルノシン酸は、クルクミノイドおよびテトラクルクミノイドの両方と適合性であり、補完性である。これは、フリーラジカルの防止および排除の作用からなるクルクミノイドおよびテトラクルクミノイドの広範な作用に類似する抗酸化化合物および抗菌化合物である。
【0020】
XENOGARDルテインおよびルテインエステルを得るためのプロセスは以下のように進行する。最初に、マリゴールドの花の花弁を収穫する。次いで、これらの花弁を、陰干し、粉砕し、ある期間、好ましくは3〜4時間、室温で放置する。次いで、得られた材料を、溶媒、好ましくはアルコール、より好ましくはエチルアルコールで処理し、好ましくは5時間、室温でインキュベートする。マリゴールドの花の花弁に対する溶媒の好ましい比は、400Lのエチルアルコールに対して100kgのマリゴールド材料である。インキュベーション期間後、得られる溶液を収集する。次いで、この手順を、好ましくは少なくともさらに2回繰り返し、合わせたアルコール抽出物を組み合わせる。プロセスを2回繰り返し、好ましい比が使用される場合、総溶液は約1250Lになるはずである。次いで、抽出物を水で希釈し、アルコール溶液を得、これは好ましくは70重量%アルコールである。
【0021】
あるいは、陰干しした花弁を、超臨界二酸化炭素である期間、好ましくは10時間、処理し、二酸化炭素の蒸発が起こった後、残渣のオレオ樹脂をアルコール、好ましくはエタノール、および上記のように水で希釈し、希釈したアルコール溶液、好ましくは70%アルコール溶液が得られうる。
【0022】
次いで、このアルコール溶液中のマリゴールド花弁の抽出物を使用して、加水分解に抽出物を供することによりルテインエステルまたは遊離ルテインが得られうる。このプロセスは、アニオン交換樹脂を充填したカラムにアルコール溶液中のオレオ樹脂を通過させる。好ましくは、これは、1時間当たり20〜50Lの比で行われる。適切な樹脂としては、Amberjet 4200(cl)、Amberlite IRA 410、Amberlite IRA 900、Dowex 1x2-100、Dowex 22cl、Dowex Marathon A2、Dowex MSA 1、Dowex 550 Aが挙げられ、これら全てはRohm-HaasまたはDowの製品である。
【0023】
加水分解の完了の際、溶出液を回収し、強く激しく撹拌しながら脱イオン水で希釈する。得られたルテイン結晶を濾過し、回収し、酸素を圧排しながら減圧下で乾燥する。
【0024】
これらのルテイン結晶またはルテインエステルを、0.01〜10.0wt%のテトラヒドロクルクミノイド、0.01〜10.0wt%のクルクミノイド、および0.01〜10.0wt%のカルソン酸の安定化混合物とそれらの単離の後に合わせてXENOGARD組成物を形成した。好ましくは、安定化成分の各々は、0.1wt%の量で存在する。次いで、ルテインまたはルテインのエステルのXENOGARD組成物を、窒素雰囲気下でパッケージし、シールし、さらなる使用まで保存する。ルテインおよびルテインエステルのさらなるXENOGARD組成物は、少なくとも50wt%マリゴールドオレオシン、45wt%植物油(好ましくは精製されたダイズ油)、1.5wt%クエン酸、および2wt%天然のトコフェロールを含有する柔らかい抽出物の形態で調製されうる。
【0025】
XENOGARDルテインおよびルテインエステルは、被覆プロセスによりさらに安定化されうる。かかる被覆プロセスの例は、糖、好ましくはショ糖、好ましくはスラリー形態として、水(好ましくは蒸留水)およびXENOGARD組成物と組み合わせて均一なブレンドを得ることを含む。好ましくは、均一なブレンドを形成するのに使用される比は、450gのショ糖対100mlの蒸留水対250mgのXENOGARD組成物になる。次いで、澱粉を均一なブレンドに添加し、次いで得られる混合物を、混合物が混ざるまで、好ましくは30分間ミキサーにかける。また、添加する澱粉の適切な量を決定するのに使用される好ましい比は、800gの均一なブレンドに対して630gの澱粉である。次いで、溶媒(好ましくは70%エタノール溶液)において組み合わされるPVP(好ましくは、1430gの澱粉溶液に対して450gの比)を澱粉溶液に添加し、30℃に調整して減圧下で混合して5%未満の好ましい水分含量を有する練り粉(dough)を形成する。次いで、練り粉を、好ましくは30メッシュスクリーンを当てはめた造粒機にフィードし、顆粒を、好ましくはタルクで潤滑にしたトレイに集め、8〜12時間、減圧下で乾燥した。次いで、乾燥顆粒をコーティングパン(pan)(適切には約350gのPVPおよび40gのパプリカ樹脂)に移す。得られた顆粒を減圧下で30℃で約6〜8時間、再び乾燥し、ふるいにかけ、包装する。
【0026】
XENOGARD産物の例は、Zealutein(登録商標)である。Zealutein(登録商標)は、ルテイン、ゼキサンチン、ピペリン(Bioperine(登録商標))、他のカロテノイド、および他の安定化化合物からなる。図1は、Zealutein(登録商標)の抗酸化活性を調べ、一方、図2および3は、2つの異なる形態での安定性を説明する。さらに、これは、Zealutein(登録商標)Regular Granulesが通常の条件下で3年間安定であり、一方、Zealutein(登録商標)BJ-80 Meshが通常の条件下で2年間安定であることを示している。これらの両方の形態のZealutein(登録商標)の組成物が図4および5に開示されている。しかし、Zealutein(登録商標)の最終組成物が、最終産物の5重量%以上の量のルテイン、最終産物の1重量%以上の量のゼアキサンチン(Zeaxanthin)、最終産物の2重量%以上の量のピペリン(Piperine)(および好ましくは、Bioperin(登録商標))、および最終産物の1重量%以上の量の他のカロテノイドを含有する。
【0027】
さらに、本発明で使用されうるさらなる安定化成分は、カプサンチン(Capsanthin)エステル、カプソルビン(Capsorubin)エステル、ゼアキサンチンエステル、クリプトキサンチン(Cryptoxanthin)エステル、およびβ-カロテンエステルの形態で他のカロテノイドを含む。これらの安定化成分は、最終産物の1〜10重量%でありうる。さらに、パプリカカロテノイドは、パプリカカロテノイドがエステルの形態である場合、安定化成分の強力な供給源である。安定化成分に対する添加剤も添加されうる。これらの添加化合物としては、テトラクルクミノイド、ロスマリン酸(Rosmarinic acid)、緑茶カテキンおよび他の類似した天然の抗酸化剤が挙げられる。
【0028】
参考文献
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Vitamins E and C, beta-carotene, and other carotenoids. Ann.N.Y.Acad.Sci., 669, 7-20.
Chew, B.P., Wong, M.W., およびWong, T.S. (1996) Effects of lutein from marigold extract on immunity and growth of mammary tumors in mice. Anticancer Res., 16, 3689-3694.
Jyonouchi, H., Zhang, L., Gross, M.およびTomita, Y. (1994) Immunomodulating actions of carotenoids: Enhancement of in vivo and in vitro antibody production to T-dependent antigens. Nutr.Cancer, 21 (1), 47-58.
Shi, X.M.およびChen, F. (1997) Stability of lutein under various strorage conditions Nahrung, 44, 38-41.
Sapozhnikov, D.I., Eidelman, Z.M., Bazhanova, N.V., およびPopova, O.F. (1959) Blocking of the light reaction by hydroxylamine in the transformation of xanthophylls.
Doklady.Akad.Nauk.SSSR., 127, 1128-1131; Chem Abstr., 54, 11162.
米国特許第5,382, 714号
米国特許第5,648, 564号
米国特許第4,048, 203号
米国特許第6,007, 856号
米国特許第3,998, 753号
米国特許第4,929, 774号
米国特許第5,536, 504号
【図面の簡単な説明】
【図1】 図1は、Zealutein(登録商標)のRancimat試験を説明し、Zealutein(登録商標)が抗酸化特性を有することを示す。
【図2】 図2は、各々の安定性が40℃および75%の相対湿度の条件で30日間隔で試験されたルテインに対するZealutein(登録商標)レギュラー顆粒の比較を説明する。
【図3】 図3は、各々の安定性が40℃および75%の相対湿度の条件で30日間隔で試験されたルテインに対するZealutein(登録商標)BJ-80メッシュの比較を説明する。
【図4】 図4は、Zealutein(登録商標)BJ-80メッシュに関する必要な条件および構成を列挙する。
【図5】 図5は、Zealutein(登録商標)レギュラー顆粒に関する必要な条件および構成を列挙する。
【図6】 図6は、12 O-テトラデカノイルフォルボル-13-アセテート(TPA)誘導性マウス耳浮腫におけるzealuteinの局所適用の効果を試験した結果を説明する。
【図7】 図7は、1つの群がTPA単独で処置され、別の群がTPAおよびzealuteinで処置されたときのTPAの局所適用で処置した場合の癌を有するマウスのパーセントにおける劇的な差異を説明する。
【図8】 図8は、7,12-ジメチルベンズ[ザ]アントラセン(DBMA)で以前に開始したCD1マウスでの12 O-テトラデカノイルフォルボル-13-アセテート(TPA)-誘導性皮膚腫瘍促進に対するzealuteinの阻害効果を試験した結果を説明する。
Claims (21)
- a)マリゴールドの花の花弁を陰干しする工程;
b)工程a)の乾燥マリゴールドの花の花弁を溶媒で抽出し、抽出溶液を作製する工程;
c)アニオン交換樹脂が充填されたカラムに抽出溶液を通過させ、溶出液を得る工程;
d)溶出液を希釈して希釈溶液を形成させる工程;
e)希釈溶液からルテイン結晶を回収する工程;および
f)得られた結晶を安定化組成物と混合して、5.0重量%以上の量のルテイン、1.0重量%以上の量のゼアキサンチン、1.0重量%以上の量のピペリン、および1.0重量%以上の量の他のカロテノイドを含有してなる組成物
を得ることを特徴とする、安定化ルテイン組成物の製造方法。 - マリゴールド花弁の陰干しが3〜4時間室温で行われる請求項1記載の方法。
- 工程b)が、100kgの乾燥マリゴールド花弁に対して400Lのエチルアルコールの比率で行われ、工程b)が、乾燥した花の花弁およびエチルアルコールの混合物を室温で5時間インキュベートすることをさらに含む請求項2記載の方法。
- 工程b)の溶媒がアルコールである請求項3記載の方法。
- 工程b)のアルコールがエチルアルコールである請求項4記載の方法。
- 工程b)が、エチルアルコールおよび乾燥マリゴールド花弁の混合物を排出することおよび適切なコンテナに液体を回収すること、同じマリゴールド花弁で少なくともさらに1回手順を繰り返すこと、および70%アルコール溶液を得るのに十分な量の水で回収した液体を希釈することをさらに含む請求項3記載の方法。
- 工程d)の溶出液が脱イオン水で希釈される請求項1記載の方法。
- 減圧下での回収されたルテイン結晶の乾燥および窒素雰囲気下での乾燥ルテイン結晶の包装をさらに含む請求項1記載の方法。
- a)マリゴールドの花の花弁を陰干しする工程;
b)工程a)の乾燥マリゴールドの花の花弁を溶媒で抽出し、抽出溶液を作製する工程;
c)アニオン交換樹脂が充填されたカラムに抽出溶液を通過させ、溶出液を得る工程;
d)溶出液を希釈して希釈溶液を形成させる工程;
e)希釈溶液からルテイン結晶を回収する工程;
f)減圧下での回収されたルテイン結晶の乾燥および窒素雰囲気下での乾燥ルテイン結晶の包装工程、および
g)包装工程の前に、ルテイン結晶と0.001〜0.1wt%の量のテトラヒドロクルクミノイド、0.001〜0.1wt%の量のクルクミノイドおよび0.001〜0.1wt%の量のカルノシン酸の少なくとも1つとを合わせることを特徴とする、安定化ルテイン組成物の製造方法。 - 包装工程の前に:
i)ショ糖スラリーと前記安定化された組成物とを1〜10部のショ糖に対して1部の前記安定化された組成物の比で合わせ、均一なブレンドを形成する工程;
ii)工程i)の均一なブレンドに10部の澱粉を添加し、澱粉混合物を形成させる工程;および
iii)0.1〜10部の前記安定化された組成物に対して1部のポリ(ビニルピロリドン)の量のポリ(ビニルピロリドン)のエタノール溶液を添加し、得られた混合物を工程ii)の澱粉混合物に対して乾燥させ、エタノール澱粉混合物を形成させる工程
をさらに含む請求項9記載の方法。 - iv)エタノール澱粉混合物顆粒を形成させ、タルクを潤滑させたトレイに顆粒を回収し、減圧下で顆粒を乾燥させる工程;および
v)乾燥顆粒をコーティングパンに移し、減圧下で乾燥顆粒を乾燥させ、乾燥顆粒をふるいにかけ、乾燥顆粒を包装する工程
をさらに含む請求項10記載の方法。 - 工程v)のコーティングパンが、1部のパプリカ樹脂に対して9部のポリ(ビニルピロリドン)の比率でポリ(ビニルピロリドン)およびパプリカ樹脂でコートされる請求項11記載の方法。
- a)マリゴールドの花の花弁を陰干しする工程;
b)工程a)の乾燥マリゴールドの花の花弁を超臨界二酸化炭素で処理する工程;
c)超臨界二酸化炭素を蒸発させ、オレオ樹脂を残す工程;
d)アニオン交換樹脂が充填されたカラムにオレオ樹脂のアルコール溶液を通過させる工程;
e)溶出液からルテイン結晶を回収する工程;および
f)得られた結晶を安定化組成物と混合して、5.0重量%以上の量のルテイン、1.0重量%以上の量のゼアキサンチン、1.0重量%以上の量のピペリン、および1.0重量%以上の量の他のカロテノイドを含有してなる組成物
を得ることを特徴とする、安定化ルテイン組成物の製造方法。 - マリゴールドの花の花弁が室温で3〜4時間乾燥される請求項13記載の方法。
- 乾燥マリゴールドの花の花弁が超臨界二酸化炭素で10時間処理される請求項14記載の方法。
- アルコール溶液が70%アルコール溶液である請求項13記載の方法。
- 窒素雰囲気下で、回収したルテイン結晶を包装する工程をさらに含む請求項13記載の方法。
- a)マリゴールドの花の花弁を陰干しする工程;
b)工程a)の乾燥マリゴールドの花の花弁を超臨界二酸化炭素で処理する工程;
c)超臨界二酸化炭素を蒸発させ、オレオ樹脂を残す工程;
d)アニオン交換樹脂が充填されたカラムにオレオ樹脂のアルコール溶液を通過させる工程;
e)溶出液からルテイン結晶を回収する工程;
f)ルテイン結晶を包装する工程、及び
g)包装工程の前に、ルテイン結晶と0.001〜0.1wt%の量のテトラヒドロクルクミノイド、0.001〜0.1wt%の量のクルクミノイドおよび0.001〜0.1wt%の量のカルノシン酸の少なくとも1つとを組み合わせることを特徴とする、安定化ルテイン組成物の製造方法。 - 包装工程の前に:
i)ショ糖スラリーと前記安定化された組成物とを1〜10部のショ糖に対して1部の前記安定化された組成物の比で合わせ、均一なブレンドを形成させる工程;
ii)工程i)の均一なブレンドに10部の澱粉を添加し、澱粉混合物を形成させる工程;および
iii)0.1〜10部の前記安定化された組成物に対して1部のポリ(ビニルピロリドン)の量のポリ(ビニルピロリドン)のエタノール溶液を添加し、得られた混合物を工程ii)の澱粉混合物に対して乾燥させ、エタノール澱粉混合物を形成させる工程
をさらに含む請求項18記載の方法。 - iv)エタノール澱粉混合物顆粒を形成させ、タルクを潤滑させたトレイに顆粒を回収し、減圧下で顆粒を乾燥させる工程;および
v)乾燥顆粒をコーティングパンに移し、減圧下で顆粒を乾燥させ、乾燥顆粒をふるいにかけ、乾燥顆粒を包装する工程
をさらに含む請求項19記載の方法。 - 工程v)のコーティングパンが、1部のパプリカ樹脂に対して9部のポリ(ビニルピロリドン)の比率で、ポリ(ビニルピロリドン)およびパプリカ樹脂でコートされる請求項20記載の方法。
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