PT2459197E - Compostos para a redução de produção de beta-amiloide - Google Patents

Compostos para a redução de produção de beta-amiloide Download PDF

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John E Macor
Kenneth M Boy
Jason M Guernon
Jianliang Shi
Lorin A Thompson Iii
Yong-Jin Wu
Li Xu
Yunhui Zhang
Dmitry S Zuev
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Bristol Myers Squibb Co
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Description

DESCRIÇÃO
COMPOSTOS PARA A REDUÇÃO DE PRODUÇÃO DE BETA—AMILOIDE
CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a compostos que são inibidores da produção de péptido β-amiloide (Αβ) para utilização em métodos de tratar a Doença de Alzheimer (AD) e outras condições relacionadas com a produção de péptido β-amiloide. A invenção também se refere a composições farmacêuticas que compreendem estes compostos.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO A Doença de Alzheimer (AD) é uma doença neurodegenerativa progressiva que começa com perda de memória e progride para incluir dano cognitivo severo, comportamento alterado, e função motora diminuída (Grundman, M. et al., Arch Neurol. (2004) 61: 59-66; Walsh, D.M. et al., Neuron (2004) 44: 181-193) . É a forma mais comum de demência e representa a terceira causa indutora de morte depois de distúrbios cardiovasculares e cancro. O custo de AD é enorme e inclui o sofrimento dos pacientes e famílias e a perda de produtividade de pacientes e cuidadores. Nenhum tratamento que efetivamente previne a AD ou reverte os sintomas clínicos e a patofisiologia subjacente se encontra atualmente disponível.
Um diagnóstico definitivo de AD para o paciente demente requer a avaliação histopatológica do número e localização de placas neuriticas e emaranhamentos neurofibrilares em autópsia (Consensus recommendations for the postmortem diagnosis of Alzheimer's disease. Neurobiol Aging (1997) 18: Sl-2). Alterações semelhantes são observadas em pacientes com Trissomia 21 (Síndrome de Down). As placas primariamente consistem em péptidos β-amiloide (Αβ) que são formados através de uma clivagem proteolítica etapa a etapa da proteína precursora amiloide (APP) através de enzima de clivagem de APP de sítio-β (BACE), para gerar o terminal N, e γ-secretase, para gerar o terminal C (Selkoe, D.J., Physiol Rev. (2001) 81: 741-766). γ-Secretase é um complexo de proteína transmembranar que inclui Nicastrina, Aph-1, PEN-2, e ou Presenilina-1 (PS-1) ou Presenilina-2 (PS-2) (Wolfe, M.S. et al., Science (2004) 305: 1119-1123). Acredita-se que PS-1 e PS-2 contêm os sítios catalíticos de γ-secretase. Αβ40 é a forma mais abundante de Αβ sintetizado (80 a 90 %) , enquanto Αβ42 está mais intimamente ligado com patogénese de AD. Em particular, mutações nos genes APP, PS-1, e PS-2 que levam a formas familiares raras de AD implicam que Αβ42 se agrega como a espécie tóxica primária (Selkoe, D.J., Physiol Rev., (2001) 81: 741-766) . Evidência atual sugere que Αβ42 oligomérico, protofibrilar e intracelular desempenham um papel significativo no processo da doença (Cleary, J.P. et al., Nat Neurosci. (2005) 8: 79-84) . Inibidores das enzimas que formam Αβ42, tal como y-secretase, representam potenciais terapêuticas modificadoras da doença para o tratamento de AD.
Evidências sugerem que uma redução dos níveis de Αβ cerebral através de inibição de γ-secretase pode prevenir o início e a progressão de AD (Selkoe, D. Physiol. Rev. (2001) 81: 741-766; Wolfe, M., J. Med. Chem. (2001) 44: 2039-2060). Existem dados emergentes para o papel de Αβ noutras doenças, incluindo Deficiência Cognitiva Leve (MCI), Síndrome de Down, Angiopatia Amiloide Cerebral (CAA), Demência com Corpos de Lewy (DLB), Esclerose Lateral Amiotrófica (ALS-D), Miosite de Corpo de Inclusão (IBM), e degeneração macular relacionada com a idade. Vantajosamente, compostos que inibem a γ-secretase e reduzem a produção de Αβ podem ser utilizados para tratar estas e outras doenças dependentes de Αβ. A produção excessiva e/ou depuração reduzida de Αβ provoca CAA (Thai, D. et al., J. Neuropath. Exp. Neuro. (2002) 61: 282-293). Nestes pacientes, depósitos de amiloide vascular provocam a degeneração de paredes vasculares e aneurismas que podem ser responsáveis por 10 a 15 % dos acidentes vasculares cerebrais hemorrágicos em pacientes idosos. Como em AD, mutações no gene que codifica Αβ levam a uma forma de inicio precoce de CAA, referida como hemorragia cerebral com amiloidose de tipo Dutch, e ratinhos expressando esta proteína mutante desenvolvem CAA que é semelhante à dos pacientes. Os compostos que reduzem os níveis de Αβ podem reduzir ou prevenir CAA. DLB manifesta-se com alucinações visuais, delírios, e parkinsonismo. Interessantemente, mutações de AD familiar que provocam depósitos de Αβ podem também provocar sintomas de corpos de Lewy e DLB (Yokota, O. et al., Acta Neuropathol (Berl) (2002) 104: 637-648) . Além disso, os pacientes de DLB esporádicos têm depósitos de Αβ similares àqueles em AD (Deramecourt, V. et al., J Neuropathol Exp Neurol (2006) 65: 278-288). Com base nestes dados, Αβ provavelmente dirige a patologia de corpos de Lewy em DLB e, como tal, compostos que reduzem os níveis de Αβ podem reduzir ou prevenir DLB.
Aproximadamente 25 % de pacientes de ALS têm demência ou afasia significativas (Hamilton, R.L. et al., Acta Neuropathol (Berl) (2004) 107: 515-522) . A maioria (~ 60 %) destes pacientes, designados ALS-D, contêm inclusões positivas para ubiquitina constituídas primariamente pela proteína TDP-43 (Neumann, M. et al., Science (2006) 314: 130-133). Aproximadamente 30 % dos pacientes de ALS-D têm placas amiloides consistentes com Αβ provocando a sua demência (Hamilton, R.L. et al., Acta Neuropathol (Berl) (2004) 107: 515-522). Estes pacientes devem ser identificáveis com agentes de imagem amiloides e poderiam potencialmente ser tratados através de compostos que reduzem os níveis de Αβ. IBM é uma doença degenerativa de músculos esqueletais relacionada com a idade, rara. A aparição de depósitos de Αβ em músculo com IBM e a recapitulação de vários aspetos da doença dirigindo a sobreexpressão de APP para o músculo em ratinhos transgénicos suportam o papel de Αβ em IBM (revisto em Murphy, M.P. et al., Neurology (2006) 66: S65-68) .
Na degeneração macular relacionada com a idade, Αβ foi identificado como um de vários componentes de drusas, depósitos extracelulares debaixo do epitélio de pigmento retinal (RPE) (Anderson, D.H. et al., Exp Eye Res (2004) 78: 243-256). Um estudo recente mostrou ligações potenciais entre Αβ e a degeneração macular em ratinhos (Yoshida, T. et al., J Clin Invest (2005) 115: 2793-2800). Foram encontrados aumentos na deposição de Αβ e cataratas supranucleares em pacientes de AD (Goldstein, L.E. et al., Lancet (2003) 361: 1258-1265). Compostos que reduzem os níveis de Αβ podem reduzir ou prevenir degeneração macular relacionada com a idade.
Compostos que inibem a gama-secretase podem também ser úteis no tratamento de condições associadas com perda de mielinização, por exemplo, esclerose múltipla (Watkins, T.A., et al., Neuron (2008) 60: 555-569).
Um estudo recente por parte de pesquisadores do Georgetown University Medical Center sugere que os inibidores da gama-secretase podem prevenir o dano a longo prazo de a partir de lesões cerebrais traumáticas (Loane, D. J., et al., Nature Medicine (2009) : 1-3)
Um método lógico de reduzir os níveis de Αβ é bloquear a ação das secretases. Uma abordagem complementar é reduzir seletivamente a produção de Αβί -42 através da ação de determinados compostos que servem para dirigir a clivagem mediada por γ-secretase de APP para em vez disso produzir formas mais curtas de Αβ. Estas formas mais curtas parecem agregar-se menos facilmente e soluções das formas mais curtas de Αβ são menos neurotóxicas do que as soluções de Αβΐ-42 (Veja-se Barten, Donna M.; Meredith, Jere E., Jr.; Zaczek, Robert; Houston, John G.; Albright, Charles F. Drugs in R&D (2006), 7(2), 87-97). Consequentemente, compostos que reduzem seletivamente a produção de Αβ 1-42 e as suas composições farmacêuticas são agentes benéficos que prevenirão o dano da superprodução de Αβ e são úteis no tratamento da Doença de Alzheimer, Sindrome de Down, CAA, e miosite de corpo de inclusão, DLB, e outros distúrbios onde Αβ é superproduzido.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
No seu primeiro aspeto a presente invenção proporciona um composto de fórmula (I)
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que A é um anel heteroaromático de cinco ou seis membros que contém de um a três heteroátomos independentemente selecionados a partir de azoto, oxigénio, e enxofre; em que o dito anel heteroaromático é opcionalmente substituído com um ou dois grupos selecionados a partir de halo, halo Ci-6 alquilo, hidroxi, amino, Ci-6 alcoxi, e Ci-6 alquilo; B é selecionado a partir de fenilo e piridinilo, em que o fenilo e piridinilo são opcionalmente substituídos com um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir de Ci-6 alcoxi, Ci-6 alquilo, C1-3 alquilamino-Ci-6 alcoxi, ciano, C1-3 dialquilamino-Ci-6 alcoxi, halo, halo C1-6 alcoxi, halo C1-6 alquilo, hidroxi, metilamino, e amino; D é selecionado a partir de
denota o ponto de união ao átomo de azoto da molécula mãe;
denota o ponto de união à fração Έ';
Ra é selecionado a partir de hidrogénio, Ci-6 alquilo, C2-e alquenilo, e hidroxi;
Rb é -NRxRy, em que Rx e Ry são independentemente selecionados a partir de hidrogénio, C1-4 alcoxi, C1-4 alcoxiCi-4 alquilo, C1-4 alcoxicarbonilo, Ci-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, (C3-7 cicloalquil) C1-4 alquilo, hidroxi C1-4 alquilo, e trideuterometilo, em que a parte alquilo do (C3-7cicloalquil) Ci-4alquilo pode ser opcionalmente substituída com um grupo C1-4 alcoxi; ou, Rx e Ry, juntamente com o átomo de azoto ao qual se encontram ligados, formam um anel monocíclico ou bicíclico de quatro a sete membros opcionalmente contendo uma ligação dupla e opcionalmente contendo um heteroátomo adicional selecionado a partir de 0, NRZ, e S; em que Rz é selecionado a partir de hidrogénio, Ci-6 alquilo, e C1-4 alcoxicarbonilo; e em que o anel é opcionalmente substituído com um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir de C1-6 alcoxi, C4-6 alquilo, halo, halo Ci-4alquilo, hidroxi, -NRfRg, oxo, dioxolanilo espirocíclico; em que Rf e Rg são independentemente selecionados a partir de hidrogénio, C1-4 alcoxicarbonilo, e C4-6 alquilo;
Rc é selecionado a partir de hidrogénio, C1-4 alquilsulf onilo, C1-4 alquilsulf onilamido, amino, C1-6 alquilamino, C4-6 dialquilamino, C3-7 cicloalquilamino, hidroxi, e C4-4alcoxi;
Rd é selecionado a partir de hidrogénio, Ci-6 alquilo, C1-4 alcoxi C1-4 alquilcarbonilo, C1-6 alcoxicarbonilo, C1-6 alquilcarbonilo, C1-6 alquilsulf onilo, C3-7 cicloalquilsulf onilo, C3-7 cicloalquilcarbonilo, C1-6 dialquilamino C4-4 alquilcarbonilo, e halo C4-4 alquilo, em que a parte alquilo do alcoxicarbonilo, o alquilcarbonilo, e o alquilsulfonil são opcionalmente substituídos com um substituinte selecionado a partir de C1-4 dialquilamino, e C1-4 alcoxi; e E é selecionado a partir de C4-6 alquilo, C4-6 cicloalquilo, (C4_7 cicloalquil) C4_4 alquilo, benzilo, fenilo, e um anel heteroaromático de cinco a seis membros que contém um ou dois átomos de azoto, em que o fenilo, a parte fenilo do benzilo, e o anel heteroaromát ico são cada um opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir de C1-6 alquilo, C4-6 alcoxi, ciano, halo, halo C4-6 alcoxi, e halo C1-6 alquilo. A presente invenção é orientada a estas, bem como outras importantes finalidades, descritas doravante.
DESCRIÇÃO DETALHADA DAS FORMAS DE REALIZAÇÃO
Numa primeira modalidade do primeiro aspeto a presente invenção proporciona um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, conforme estabelecido acima em que A é um anel heteroaromático de cinco membros contendo de um a três átomos de azoto; e em que o dito anel heteroaromático é opcionalmente substituído com um grupo selecionado a partir de halo e Ci-6 alquilo. Numa segunda forma de realização, B é selecionado a partir de fenilo e piridinilo, em que o fenilo e piridinilo são opcionalmente substituídos com um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir de Ci-6 alcoxi e halo. Numa terceira forma de realização, E é fenilo opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir de Ci_6 alquilo, Ci_6 alcoxi, ciano, halo, halo Ci-6alcoxi, e halo Ci-6alquilo. Numa quarta forma de realização, D é selecionado a partir de
Numa quinta forma de realização, Rb é -NRxRy, em que Rx e Ry são independentemente selecionados a partir de hidrogénio, C1-4 alcoxiCi-4 alquilo, Ci-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, hidroxi C1-4 alquilo, e trideuterometilo, em que a parte alquilo do (C3-7 cicloalquil) C1-4 alquilo pode ser opcionalmente substituída com um grupo C1-4 alcoxi.
Numa sexta forma de realização do primeiro aspeto, a presente invenção proporciona um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: A é um anel heteroaromático de cinco membros que contém de um a três átomos de azoto; em que o dito anel heteroaromático é opcionalmente substituído com um grupo selecionado a partir de halo e C4-6 alquilo; B é selecionado a partir de fenilo e piridinilo, em que o fenilo e piridinilo são opcionalmente substituídos com um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir de Ci-6 alcoxi e halo; E é fenilo opcionalmente substituída com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir de Ci-6 alquilo, Ci-6 alcoxi, ciano, halo, halo Ci-6 alcoxi, e halo Ci-6 alquilo; D é selecionado a partir de e
Rb é -NRxRy, em que Rx e Ry, juntamente com o átomo de azoto ao qual se encontram ligados, formam um anel monocíclico ou bicíclico de quatro a sete membros opcionalmente contendo um heteroátomo adicional selecionado a partir de 0 e NRZ; em que Rz é selecionado a partir de Ci-6 alquilo, e C1-4 alcoxicarbonilo; e em que o anel é opcionalmente substituído com um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir de C1-6 alcoxi, C1-6 alquilo, halo, halo C1-4 alquilo, hidroxi, -NRfRg, oxo, e dioxolanilo espirocíclico; em que Rf e Rg são independentemente selecionados a partir de hidrogénio, C1-4 alcoxicarbonilo, e Ci-6 alquilo.
Numa sétima forma de realização do primeiro aspeto, a presente invenção proporciona um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: A é um anel heteroaromático de cinco membros contendo de um a três átomos de azoto; em que o dito anel heteroaromático é opcionalmente substituído com um grupo selecionado a partir de halo e C1-6 alquilo; B é selecionado a partir de fenilo e piridinilo, em que o fenilo e piridinilo são opcionalmente substituídos com um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir de Ci-6 alcoxi e halo; E é fenilo opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir de Ci-6 alquilo, Ci_6 alcoxi, ciano, halo, halo Ci_6 alcoxi, e halo Ci-6 alquilo; e D é selecionado a oartir de
Numa oitava forma de realização do primeiro aspeto, a presente invenção proporciona um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: A é um anel heteroaromático de cinco membros contendo de um a três átomos de azoto; em que o dito anel heteroaromático é opcionalmente substituído com um grupo selecionado a partir de halo e Ci-6alquilo; B é selecionado a partir de fenilo e piridinilo, em que o fenilo e piridinilo são opcionalmente substituídos com um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir de Ci-6 alcoxi e halo; E é fenilo opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir de Ci-6 alquilo, Ci_6 alcoxi, ciano, halo, haloCi-6silcoxi, e haloCi-6al quilo; D é selecionado a partir de e
Rb é -NRxRy, em que Rx e Ry são independentemente selecionados a partir de hidrogénio, C1-4 alcoxiCi-4 alquilo, Ci-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, hidroxi C1-4 alquilo, e trideuterometilo, em que a parte alquilo do (C3-7 cicloalquil) C1-4 alquilo pode ser opcionalmente substituída com um grupo C1-4 alcoxi.
Numa nona forma de realização do primeiro aspeto, a presente invenção proporciona um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: A é um anel heteroaromático de cinco membros contendo de um a três átomos de azoto; em que o dito anel heteroaromático é opcionalmente substituído com um grupo selecionado a partir de halo e Ci-6 alquilo; B é selecionado a partir de fenilo e piridinilo, em que o fenilo e piridinilo são opcionalmente substituídos com um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir de Ci_6 alcoxi e halo; E é fenilo opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir de Ci-6 alquilo, Ci-6 alcoxi, ciano, halo, halo Ci-6 alcoxi, e halo Ci-6 alquilo; D é selecionado a partir de
e
Rb é -NRxRy, em que Rx e Ry, juntamente com o átomo de azoto ao qual se encontram ligados, formam um anel monocíclico ou bicíclico de quatro a sete membros opcionalmente contendo um heteroátomo adicional selecionado a partir de 0 e NRZ; em que Rz é selecionado a partir de Ci-6 alquilo, e C1-4 alcoxicarbonilo; e em que o anel é opcionalmente substituído com um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir de C1-6 alcoxi, C1-6 alquilo, halo, halo C1-4 alquilo, hidroxi, -NRfRg, oxo, e dioxolanilo espirocíclico; em que Rf e Rg são independentemente selecionados a partir de hidrogénio, C1-4 alcoxicarbonilo, e C1-6 alquilo.
Numa décima forma de realização do primeiro aspeto, a presente invenção proporciona um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: A é um anel heteroaromático de cinco membros contendo de um a três átomos de azoto; em que o dito anel heteroaromático é opcionalmente substituído com um grupo selecionado a partir de halo e Ci-6alquilo; B é selecionado a partir de fenilo e piridinilo, em que o fenilo e piridinilo são opcionalmente substituídos com um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir de Ci-6 alcoxi e halo; E é fenilo opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir de Ci-6 alquilo, Ci_6 alcoxi, ciano, halo, halo Ci_6 alcoxi, e halo Ci-6 alquilo; e D é selecionado a partir de
Numa décima primeira forma de realização do primeiro aspeto, a presente invenção proporciona um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: A é um anel heteroaromático de cinco membros que contém de um a três átomos de azoto; em que o dito anel heteroaromático é opcionalmente substituído com um grupo selecionado a partir de halo e Ci-6 alquilo; B é selecionado a partir de fenilo e piridinilo, em que o fenilo e piridinilo são opcionalmente substituídos com um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir de Ci-6 alcoxi e halo; E é fenilo opcionalmente substituída com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir de Ci-6 alquilo, Ci_6 alcoxi, ciano, halo, halo Ci_6 alcoxi, e halo Ci-5 alquilo; D é selecionado a partir de
e
Rb é -NRxRy, em que Rx e Ry são independentemente selecionados a partir de hidrogénio, C1-4 alcoxi C1-4 alquilo, C1-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, hidroxi C1-4 alquilo, e trideuterometilo, em que a parte alquilo do (C3-7 cicloalquil) C1-4 alquilo pode ser opcionalmente substituída com um grupo C1-4 alcoxi.
Numa décima segunda forma de realização do primeiro aspeto, a presente invenção proporciona um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: A é um anel heteroaromático de cinco membros contendo de um a três átomos de azoto; em que o dito anel heteroaromático é opcionalmente substituído com um grupo selecionado a partir de halo e Ci-6 alquilo; B é selecionado a partir de fenilo e piridinilo, em que o fenilo e piridinilo são opcionalmente substituídas com um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir de Ci-6 alcoxi e halo; E é fenilo opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir de C1-6 alquilo, Ci_6 alcoxi, ciano, halo, halo Ci_6 alcoxi, e halo C1-6 alquilo; D é selecionado a partir de
e
Rb é -NRxRy, em que Rx e Ry, juntamente com o átomo de azoto ao qual se encontram ligados, formam um anel monocíclico ou bicíclico de quatro a sete membros opcionalmente contendo um heteroátomo adicional selecionado a partir de 0 e NRZ; em que Rz é selecionado a partir de Ci-6alquilo, e Ci-4alcoxicarbonilo; e em que o anel é opcionalmente substituído com um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir de Ci-6 alcoxi, Ci-6 alquilo, halo, halo C1-4 alquilo, hidroxi, -NRfRg, oxo, e dioxolanilo espirocíclico; em que Rf e Rg são independentemente selecionados a partir de hidrogénio, C1-4 alcoxicarbonilo, e C1-6 alquilo.
Numa décima terceira forma de realização do primeiro aspeto, a definição de A é expandida para incluir também acilo, acetilo, nitrilo, CF3, bromo, e CH2CN; e o anel heteroaromático pode ser adicionalmente substituído com CHCF2 e/ou CN.
Numa décima quarta forma de realização do primeiro aspeto, B pode também incluir pirimidinilo.
Numa décima quinta forma de realização do primeiro aspeto, Rb como parte de D pode também incluir S02 C1-6 alquilo, acetilo, e fenilo opcionalmente substituído com 1-3 C1-6 alquilo; e adicionalmente em que o anel como parte de Rz pode também incluir tetraidrofuranilo espirocíclico. Adicionalmente, D pode também incluir
em que Rh, Ri =H, OH, ou empregues juntos para formar C=0, C=N-OH, ou C=N-0 C1-6 alquilo.
Num segundo aspeto, a presente invenção proporciona uma composição farmacêutica para o tratamento de distúrbios responsivos à redução de produção de péptido β-amiloide compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em associação com um portador ou diluente farmaceuticamente aceitável.
Num terceiro aspeto, a presente invenção proporciona um composto da invenção para utilização num método para o tratamento de distúrbios responsivos à redução de produção de péptido β-amiloide num mamífero em necessidade do mesmo, que compreende administrar ao dito mamífero uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Numa primeira forma de realização do primeiro aspeto o dito distúrbio é selecionado a partir de Doença de Alzheimer (AD), Síndrome de Down, Deficiência Coqnitiva Leve (MCI), Anqiopatia Amiloide Cerebral (CAA), Demência com Corpos de Lewy (DLB), Esclerose Lateral Amiotrófica (ALS-D), Miosite de Corpo de Inclusão (IBM), degeneração macular relacionada com a idade, e cancro. Numa segunda forma de realização do terceiro aspeto, o dito distúrbio é selecionado a partir de Doença de Alzheimer e Síndrome de Down. Numa terceira forma de realização do terceiro aspeto, o dito distúrbio é Doença de Alzheimer.
Outros aspetos da presente invenção podem incluir combinações adequadas de realização divulgadas no presente documento.
Ainda outros aspetos e formas de realização podem ser encontrados na descrição proporcionada no presente documento. A descrição da presente invenção no presente documento deve ser construída em congruidade com as leis e princípios de ligação química. Em alguns casos pode ser necessário remover um átomo de hidrogénio a fim de acomodar um substituinte em qualquer localização determinada.
Deve ser entendido que os compostos abrangidos pela presente invenção são aqueles que são adequadamente estáveis para utilização como agente farmacêutico. É pretendido que a definição de qualquer substituinte ou variável numa localização particular numa molécula seja independente de suas definições noutro lugar nessa molécula.
Nalguns casos, o número de átomos de carbono em qualquer grupo particular é denotado antes da citação do grupo. Por exemplo, o termo "halo Ci-6 alcoxi" denota um grupo haloalcoxi contendo um a seis átomos de carbono e o termo "Ci-4 alcoxi Ci—2 alquilo" denota um grupo alcoxi contendo um a quatro grupos alcoxi ligados à fração molecular origem por meio de um grupo alquilo de um ou dois átomos de carbono. Onde estas designações existem, estas substituem todas as outras definições contidas no presente documento.
Conforme utilizado no presente documento, as formas singulares "um, uma", "um uma ", e "o, a" incluem referência plural a menos que o contexto dite claramente de outra forma. 0 termo "alcoxi," conforme utilizado no presente documento, refere-se a um grupo alquilo ligado à fração molecular mãe por meio de um átomo de oxigénio. 0 termo "alcoxialquilo," conforme utilizado no presente documento, refere-se a um grupo alquilo substituído com um, dois ou três grupos alcoxi. 0 termo "alcoxialquilcarbonilo, " conforme utilizado no presente documento, refere-se a um grupo alcoxialquilo ligado à fração molecular mãe por meio de um grupo carbonilo. 0 termo "alcoxicarbonilo," conforme utilizado no presente documento, refere-se a um grupo alcoxi ligado à fração molecular mãe por meio de um grupo carbonilo. 0 termo "alquilo," conforme utilizado no presente documento, refere-se a um grupo derivado a partir de um hidrocarboneto saturado de cadeia linear ou ramificada contendo de um a dez átomos de carbono. 0 termo "alquilamino," conforme utilizado no presente documento, refere-se a -NHRX, em que Rx é um grupo alquilo. 0 termo "alquilaminoalcoxi, " conforme utilizado no presente documento, refere-se a um grupo alquilamino ligado à fração molecular mãe por meio de um grupo alcoxi. 0 termo "alquilcarbonilo," conforme utilizado no presente documento, refere-se a um grupo alquilo ligado à fração molecular mãe por meio de um grupo carbonilo. 0 termo "alquilsulfonilo," conforme utilizado no presente documento, refere-se a um grupo alquilo ligado à fração molecular mãe por meio de um grupo sulfonilo. 0 termo "alquilsulfonilamido," conforme utilizado no presente documento, refere-se a -C(0)NHS(0)2RX em que Rx é um grupo alquilo. 0 termo "amino," conforme utilizado no presente documento, refere-se a -NH2. 0 termo "carbonilo," conforme utilizado no presente documento, refere-se a -C(0)-. 0 termo "ciano," conforme utilizado no presente documento, refere-se a -CN. 0 termo "cicloalquilo," conforme utilizado no presente documento, refere-se a um sistema de anel de hidrocarboneto monociclico saturado tendo três a catorze átomos de carbono e zero heteroátomos. 0 termo " (cicloalquil)alquilo," conforme utilizado no presente documento, refere-se a um grupo alquilo substituído com um, dois ou três grupos cicloalquilo. 0 termo "cicloalquilamino," conforme utilizado no presente documento, refere-se a -NHRX em que Rx é um grupo cicloalquilo. 0 termo "cicloalquilcarbonilo, " conforme utilizado no presente documento, refere-se a um grupo cicloalquilo ligado à fração molecular mãe por meio de um grupo carbonilo. 0 termo "cicloalquilsulfonilo," conforme utilizado no presente documento, refere-se a um grupo cicloalquilo ligado à fração molecular mãe por meio de um grupo sulfonilo. O termo "dialquilamino, " conforme utilizado no presente documento, refere-se a -NRxRy, em que Rx e Ry são cada um grupos alquilo. 0 termo "dialquilaminoalcoxi, " conforme utilizado no presente documento, refere-se a um grupo dialquilamino ligado à fração molecular mãe por meio de um grupo alcoxi. 0 termo "dialquilaminoalquilo," conforme utilizado no presente documento, refere-se a um grupo alquilo substituído com um, dois ou três grupos dialquilamino. 0 termo "dialquilaminoalquilcarbonilo," conforme utilizado no presente documento, refere-se a um grupo dialquilaminoalquilo ligado à fração molecular mãe por meio de um grupo carbonilo.
Os termos "halo" e "halogénio," conforme utilizados no presente documento, referem-se a F, Cl, Br, e I. 0 termo "haloalcoxi," como utilizado no presente documento, refere-se a um grupo haloalquilo ligado à fração molecular mãe por meio de um átomo de oxigénio. 0 termo "haloalquilo," conforme utilizado no presente documento, refere-se a um grupo alquilo substituído com um, dois, três, ou quatro átomos de halogénio. 0 termo "hidroxi," conforme utilizado no presente documento, refere-se a -OH. 0 termo "hidroxialquilo," conforme utilizado no presente documento, refere-se a um grupo alquilo substituído com um, dois ou três grupos hidroxi. 0 termo "metilamino," conforme utilizado no presente documento, refere-se a -NHCH3. 0 termo "oxo," conforme utilizado no presente documento, refere-se a =0. 0 termo "sulfonilo, " conforme utilizado no presente documento, refere-se a -S02-.
Deve ser entendido que a divulgação abrange todas as formas estereoquímicas, ou misturas das mesmas, que possuem a capacidade de reduzir a produção de péptido β-amiloide.
Determinados compostos da presente divulgação podem também existir em diferentes formas conformacionais estáveis que podem ser separáveis. Assimetria torsional devido a rotação restrita à volta de uma ligação simples assimétrica, por exemplo, devido a impedimento estérico ou tensão de anel, pode permitir a separação de diferentes confórmeros. A presente divulgação inclui cada isómero conformacional destes compostos e misturas dos mesmos. A presente invenção pretende incluir todos os isótopos de átomos “Correndo nos presentes compostos. Os isótopos incluem aqueles átomos tendo o mesmo número atómico mas diferentes números de massa. Por meio de exemplo geral e sem limitação, os isótopos de hidrogénio incluem deutério e tritio. Os isótopos de carbono incluem 13C e 14C. Compostos isotopicamente etiquetados da invenção podem geralmente ser preparados através de técnicas convencionais conhecidas por parte dos peritos na especialidade ou através de processos análogos àqueles descritos no presente documento, utilizando um reagente isotopicamente etiquetado apropriado no lugar do reagente não etiquetado de outro modo empregue. Tais compostos podem ter uma variedade de utilizações potenciais, por exemplo, como padrões e reagentes na determinação da atividade biológica. No caso de isótopos estáveis, tais compostos podem ter o potencial para modificar favoravelmente propriedades biológicas, farmacológicas, ou farmacocinéticas.
Determinados compostos da presente invenção podem existir em forma zwitteriónica e a presente invenção inclui cada forma zwitteriónica destes compostos e misturas dos mesmos.
Os compostos da presente invenção podem existir como sais farmaceuticamente aceitáveis. 0 termo "sal farmaceuticamente aceitável," conforme utilizado no presente documento, representa sais ou formas zwitteriónicas dos compostos da presente invenção que são solúveis em água ou óleo ou dispersiveis, que são, dentro do âmbito de diagnóstico médico sensato, adequados para utilização em contato com os tecidos de pacientes sem excessiva toxicidade, irritação, resposta alérgica, ou outro problema ou complicação comensurada com uma relação beneficio/risco razoável, e são eficazes para a sua utilização pretendida. Os sais podem ser preparados durante a isolação e purificação finais dos compostos ou separadamente reagindo um átomo de azoto adequado com um ácido adequado. Sais de adição de ácido representativos incluem acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, benzenossulfonato, bissulfato, butirato, canforato, canforsulfonato; digluconato, glicerofosfato, hemissulfato, heptanoato, hexanoato, formiato, fumarato, cloridrato, bromidrato, hidroiodeto, 2-hidroxietanossulfonato, lactato, maleato, mesitilenossulfonato, metanossulfonato, naftilenossulfonato, nicotinato, 2-naftalenossulfonato, oxalato, palmoato, pectinato, persulfato, 3-fenilproprionato, picrato, pivalato, propionato, sucinato, tartarato, tricloroacetato, trifluoroacetato, fosfato, glutamato, bicarbonato, para-toluenossulfonato, e undecanoato. Exemplos de ácidos que podem ser empregues para formar sais de adição farmaceuticamente aceitáveis incluem ácidos inorgânicos tais como ácidos hidroclórico, hidrobrómico, sulfúrico, e fosfórico, e ácidos orgânicos tais como oxálico, maleico, sucinico, e cítrico.
Sais de adição básicos podem ser preparados durante a isolação e purificação finais dos compostos reagindo um grupo carboxi com uma base adequada tal como o hidróxido, carbonato, ou bicarbonato de um catião metálico ou com amoníaco ou uma amina primária, secundária, ou terciária orgânica. Os catiões de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem lítio, sódio, potássio, cálcio, magnésio, e alumínio, bem como catiões de amina quaternária não toxica tais como amónio, tetrametilamónio, tetraetilamónio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, dietilamina, etilamina, tributilamina, piridina, N,N-dimetilanilina, N-metilpiperidina, N-metilmorfolina, dicicloexilamina, procaína, dibenzilamina, N,N-dibenzilfenetilamina, e N,N'-dibenziletilenodiamina. Outras aminas orgânicas representativas úteis para a formação de sais de adição de base incluem etilenodiamina, etanolamina, dietanolamina, piperidina, e piperazina.
Quando é possível que, para utilização em terapia, quantidades terapeuticamente efetivas de um composto de fórmula (I), bem como sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, possam ser administrados como o produto químico bruto, é possível apresentar o ingrediente ativo como uma composição farmacêutica. Consequentemente, a invenção também proporciona composições farmacêuticas, que incluem quantidades terapeuticamente eficazes de compostos de fórmula (I) ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, e um ou mais veículos, diluentes, ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Os compostos de fórmula (I) e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, são conforme descritos acima. 0(s) portador(es), diluente(s), ou excipiente(s) devem ser aceitáveis no sentido de serem compatíveis com os outros ingredientes da formulação e não deletérios para o recetor dos mesmos. De acordo com outro aspeto da invenção é também proporcionado um processo para a preparação de uma formulação farmacêutica incluindo misturar um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, com um ou mais portadores, diluentes, ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis. A dosagem dos compostos de fórmula I para obter um efeito terapêutico dependerá não só de fatores tais como a idade, peso e sexo do paciente e modo de administração, mas também do grau de redução de β-ΑΡ desejada e a quantidade do composto particular sendo utilizado para o distúrbio ou doença particular implicado. É também contemplado que o tratamento e dosagem do composto particular possam ser administrados em forma de dosagem unitária e que a forma de dosagem unitária seja consequentemente ajustada por parte de um perito na especialidade para refletir o nível de atividade relativo. A decisão quanto à dosagem particular a ser empregue (e o número de vezes a ser administrada por dia) encontra-se dentro do discernimento do profissional médico, e pode ser variada através de titulação da dosagem às circunstâncias particulares desta invenção para produzir o efeito terapêutico desejado.
Uma dose adequada de um composto de fórmula I ou composição farmacêutica do mesmo para um mamífero, incluindo o ser humano, sofrendo de, ou com probabilidade de sofrer de qualquer condição relacionada com a produção de β-ΑΡ conforme descrito no presente documento, geralmente a dose diária será desde cerca de 0,05 mg/kg até cerca de 10 mg/kg e preferivelmente, cerca de 0,1 a 2 mg/kg quando administrada por via parentérica. Para administração oral, a dose pode encontrar-se no intervalo desde cerca de 0,1 até cerca de 75 mg/kg e preferentemente de 0,1 a 10 mg/kg de massa corporal. O ingrediente ativo será preferentemente administrado em doses iguais desde uma até quatro vezes ao dia. No entanto, habitualmente é administrada uma pequena dosagem, e a dosagem é gradualmente aumentada até à dosagem ideal para o hospedeiro sob tratamento ser determinada. De acordo com boa prática clínica, é preferido administrar os presentes compostos a um nível de concentração que produzirá um efeito anti-amiloide eficaz sem provocar quaisquer efeitos secundários prejudiciais ou desagradáveis. No entanto, será entendido que a quantidade do composto realmente administrado será determinada por parte de um profissional médico, tendo em consideração as circunstâncias relevantes incluindo a condição a ser tratada, a eleição de composto a ser administrado, a rotina de administração eleita, a idade, massa, e resposta do paciente individual, e a gravidade dos sintomas do paciente.
Formulações farmacêuticas podem ser adaptadas para administração através de qualquer via apropriada, por exemplo, pela via oral (incluindo bucal ou sublingual), retal, nasal, tópica (incluindo bucal, sublingual, ou transdérmica), vaginal, ou parentérica (incluindo subcutânea, intracutânea, intramuscular, intra-articular, intrasinovial, intraesternal, intratecal, intralesional, intravenosa, ou infusões ou injeções intradérmicas) . Tais formulações podem ser preparadas através de qualquer método conhecido na técnica de farmácia, por exemplo, pondo em contacto o ingrediente ativo com o(s) portador (es) ou excipiente (s) .
Formulações farmacêuticas adaptadas para administração oral podem ser apresentadas como unidades discretas tais como cápsulas ou comprimidos; pós ou grânulos; soluções ou suspensões em líquidos aquosos ou não aquosos; espumas ou whips comestíveis; ou emulsões líquidas de óleo em água ou emulsões de água em óleo.
Por exemplo, para administração oral na forma de um comprimido ou cápsula, o componente de fármaco ativo pode ser combinado com um portador inerte, farmaceuticamente aceitável, oral, não tóxico tal como etanol, glicerol, água, e semelhantes. Os pós são preparados fragmentando o composto até um tamanho fino adequado e misturando com um portador farmacêutico semelhantemente fragmentado tal como um hidrocarboneto comestível, como, por exemplo, amido ou manitol. Agente aromatizante, conservante, dispersante, e colorante podem também estar presentes.
As cápsulas são fabricadas preparando uma mistura em pó, conforme descrito acima, e preenchendo revestimentos de gelatina formados. Deslizantes e lubrificantes, tais conforme sílica coloidal, talco, estearato de magnésio, estearato de cálcio, ou polietilenoglicol sólido podem ser adicionados à mistura em pó anteriormente à operação de enchimento. Um agente desintegrante ou solubilizante tal como agar-agar, carbonato de cálcio, ou carbonato de sódio pode também ser adicionado para melhorar a disponibilidade do medicamento quando a cápsula for ingerida.
Além disso, quando desejado ou necessário, aglutinantes, lubrificantes, agentes desintegrantes, e agentes colorantes adequados podem também ser incorporados na mistura. Aglutinantes adequados incluem amido, gelatina, açúcares naturais tais como glicose ou beta-lactose, adoçantes de milho, gomas naturais e sintéticas tais como acácia, tragacanto ou alginato de sódio, carboximetilcelulose, polietilenoglicol, e semelhantes. Lubrificantes utilizados nestas formas farmacêuticas incluem oleato de sódio, cloreto de sódio, e semelhantes. Desintegrantes incluem, sem limitação, amido, metilcelulose, ágar, betonita, goma xantana, e semelhantes. Comprimidos são formulados, por exemplo, através de preparação de uma mistura em pó, granulação ou laminação, adição de um lubrificante e desintegrante, e prensa em comprimidos. Uma mistura em pó é preparada misturando o composto, adequadamente fragmentado, com um diluente ou base conforme descrito acima, e opcionalmente, com um aglutinante tal como carboximetilcelulose, um alginato, gelificante, ou polivinil pirrolidona, um retardante de solução tal como parafina, um acelerador de reabsorção tal como um sal quaternário e/ou e agente de absorção tal como betonita, caulino, ou fosfato dicálcico. A mistura em pó pode ser granulada através de humidificação com um aglutinante tal como xarope, pasta de amido, mucilagem de acádia, ou soluções de materiais celulósicos ou poliméricos e forçando através de um crivo. Como uma alternativa à granulação, a mistura em pó pode ser passada através da máquina de comprimidos e o resultado é de lâminas imperfeitamente formadas partidas em grânulos. Os grânulos podem ser lubrificados para prevenir a aderência às matrizes de formação de comprimidos por meio da adição de ácido esteárico, um sal de estearato, talco, ou óleo mineral. A mistura lubrificada é seguidamente prensada em comprimidos. Os compostos da presente invenção podem também ser combinados com um portador inerte de fluxo livre e prensados em comprimidos diretamente sem passar pelas etapas de granulação ou laminação. Um revestimento protetor transparente ou opaco consistindo num revestimento de selagem de goma-laca, um revestimento de açúcar ou material polimérico, e um revestimento de polimento de cera pode ser proporcionado. Matérias corantes podem ser adicionadas a estes revestimentos para distinguir diferentes dosagens unitárias.
Fluidos orais tais como solução, xaropes, e elixires podem ser preparados em forma de unidade de dosagem, de modo que uma determinada quantidade contenha uma quantidade predeterminada do composto. Xaropes podem ser preparados dissolvendo o composto numa solução aquosa adequadamente aromatizada, enquanto os elixires são preparados através da utilização de um veiculo não tóxico. Solubilizantes e emulsificantes tais como álcoois isoestearilicos etoxilados e éteres de sorbitol de polioxietileno, conservantes, aditivo de sabor, tal conforme óleo de hortelã-pimenta ou adoçantes naturais, ou sacarina ou outros adoçantes artificiais, e semelhantes podem também ser adicionados.
Onde adequado, as formulações de unidade de dosagem para administração oral podem ser microencapsuladas. A formulação pode também ser preparada para prolongar ou sustentar a libertação como por exemplo, através de revestimento ou embutimento de material particulado em polímeros, cera, ou semelhantes.
Os compostos de fórmula (I), e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, podem também ser administrados na forma de sistemas de liberação de lipossoma, tais como vesículas unilamelares pequenas, vesículas unilamelares grandes, e vesículas multilamelares. Os lipossomas podem ser formados por uma variedade de fosfolipídeos tais como colesterol, estearilamina, ou fosfatidilcolinas.
Os compostos de fórmula (I) e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos pode também ser libertados através da utilização de anticorpos monoclonais como portadores individuais aos quais as moléculas de composto se encontram acopladas. Os compostos podem também ser acoplados com polímeros solúveis como portadores de fármaco visáveis. Tais polímeros podem incluir polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, polihidroxipropilmetacrilamidafenol, polihidroxietilaspartamidafenol, ou polietilenooxidepolilisina substituída com resíduos de palitoílo. Além disso, os compostos podem encontrar-se acoplados a um tipo de polímeros biodegradáveis úteis para alcançar libertação controlada de um fármaco, por exemplo, ácido polilático, caprolactona de polépsilon, ácido poliidroxi butírico, poliortoésteres, poliacetais, polidiidropiranos, policianoacrilatos, e copolímeros em bloco reticulados ou anfipáticos de hidrogéis.
Formulações farmacêuticas adaptadas para administração transdérmica podem ser apresentadas como emplastros discretos destinados a permanecer em contacto íntimo com a epiderme do recetor durante um período de tempo prolongado. Por exemplo, o ingrediente ativo pode ser libertado a partir do emplastro através de iontoforese conforme geralmente descrito em Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986).
Formulações farmacêuticas adaptadas para administração tópica podem ser formuladas como unguentos, cremes, suspensões, loções, pós, soluções, pastas, géis, sprays, aerossóis, ou óleos.
Para tratamentos dos olhos ou outros tecidos externos, por exemplo, boca e pele, as formulações são preferentemente aplicadas como um unguento ou creme tópico. Quando formulado num unguento, o ingrediente ativo pode ser empregue com uma base de unguento ou parafínica ou miscivel em água. Alternativamente, o ingrediente ativo pode ser formulado num creme com uma base de creme de óleo em água ou uma base de água em óleo.
Formulações farmacêuticas adaptadas para administrações tópicas aos olhos incluem colírios em que o ingrediente ativo é dissolvido ou suspenso num portador adequado, especialmente um solvente aquoso.
Formulações farmacêuticas adaptadas para administração tópica na boca incluem rebuçados, pastilhas, e antissépticos bucais.
Formulações farmacêuticas adaptadas para administração retal podem ser apresentadas como supositórios ou como enemas.
Formulações farmacêuticas adaptadas para administração nasal em que o portador é um sólido incluem um pó áspero que é administrado da maneira em que a inalação é feita, isto é, através de inalação rápida através da passagem nasal a partir de um recipiente do pó mantido próximo ao nariz. Formulações adequadas em que o portador é um líquido, para administração como um spray nasal ou gotas nasais, incluem soluções aquosas ou oleosas do ingrediente ativo.
Formulações farmacêuticas adaptadas para administração através de inalação incluem pós ou névoas de partícula fina, que podem ser geradas por meio de vários tipos de aerossóis, nebulizadores, ou insufladores pressurizados dosifiçados.
Formulações farmacêuticas adaptadas para administração vaginal podem ser apresentadas como pessários, tampões, cremes, géis, pastas, espumas, ou formulações em spray.
Formulações farmacêuticas adaptadas para administração parentérica incluem soluções de injeção estéreis aquosas e não aquosas que podem conter antioxidantes, tampões, bacteriostatos, e soutes que tornam a formulação isotónica com o sangue do recetor pretendido; e suspensões estéreis aquosas e não aquosas que podem incluir agentes de suspensão e agentes espessantes. As formulações podem ser apresentadas em recipientes de dose unitária ou doses múltiplas, por exemplo, ampolas e frascos selados, e podem ser armazenadas numa condição de secagem por congelamento (liofilizada) requerendo somente a adição do portador liquido estéril, por exemplo, água para injeções, imediatamente anteriormente à utilização. Soluções e suspensões de injeção extemporâneas podem ser preparadas a partir de pós estéreis, grânulos, e comprimidos.
Deve ser entendido que adicionalmente aos ingredientes particularmente mencionados acima, as formulações podem incluir outros agentes convencionais na técnica, tendo em consideração o tipo de formulação em questão, por exemplo, as adequadas para administração oral podem incluir agentes aromatizantes. A presente divulgação será agora descrita referentemente a certas de realização que não se destinam a limitar o seu âmbito. Pelo contrário, a presente divulgação abrange todas as alternativas, modificações, e equivalentes que podem ser incluídas dentro do âmbito das reivindicações. Consequentemente, os seguintes exemplos, que incluem formas de realização específicas, ilustrarão uma prática da presente divulgação, sendo entendido que os exemplos são para os propósitos de ilustração de determinadas formas de realização e são apresentados para proporcionar a que é acreditada ser a descrição mais útil e prontamente entendida dos seus procedimentos e aspetos conceituais.
Os compostos do presente pedido podem ser sintetizados utilizando os métodos descritos abaixo, juntamente com métodos sintéticos conhecidos na técnica de química orgânica sintética, ou variações dos mesmas conforme apreciado por parte dos peritos na especialidade. Métodos preferidos incluem, mas não estão limitados a, aqueles descritos abaixo. Todas as referências citadas no presente documento são incorporadas na sua totalidade no presente documento para referência.
Os compostos podem ser preparados utilizando as reações e técnicas descritas nesta seção. As reações são realizadas em solventes apropriados para os reagentes e materiais empregues e são adequadas para as transformações sendo realizadas. Também, na descrição dos métodos sintéticos descritos abaixo, deve ser entendido que todas as condições de reação propostas, incluindo a eleição de solvente, atmosfera de reação, temperatura de reação, duração do experimento e procedimentos de preparação, são eleitas como sendo as condições padrão para a reação, que devem ser facilmente reconhecidas por parte de um perito na especialidade. É entendido por parte de um perito na especialidade de síntese orgânica que a funcionalidade presente em várias porções da molécula deve ser compatível com os reagentes e reações propostos. Tais restrições aos substituintes que são compatíveis com as condições de reação serão prontamente evidentes para um perito na especialidade e métodos alternativos devem então ser utilizados.
Os materiais de partida úteis para sintetizar os compostos da presente invenção são conhecidos_por parte dos peritos na especialidade e podem ser facilmente fabricados ou encontram-se comercialmente disponíveis.
Os seguintes métodos estabelecidos abaixo são proporcionados para propósitos ilustrativos e não pretendem limitar o âmbito das reivindicações. Será reconhecido que pode ser necessário preparar tal composto em que um grupo funcional é protegido utilizando um grupo de proteção convencional então para remover o grupo de proteção para proporcionar um composto da presente descrição. Os detalhes com respeito à utilização de grupos de proteção, de acordo com a presente invenção são conhecidas através de aqueles versados na técnica.
As abreviações utilizadas no presente pedido, incluindo particularmente nos esquemas ilustrativos e exemplos que seguem, são bem conhecidas por parte dos peritos na especialidade. Algumas das abreviações utilizadas são conforme segue:
As abreviações utilizadas na especificação e exemplos são definidas conforme segue: "dba" para dibenzilidenoacetona ; "t-Bu" para terc-butilo; "DCM" para diclorometano; "LDA" para diisopropilamida de litio; "Ph" para fenilo; "TFA" para ácido trifluoroacético; "Et" para etilo; "DMF" para N,N-dimetilformamida; "OAc" para acetato; "h" para horas, "min" para minutos; e "THF" para tetraidrofurano.
Exemplos de métodos úteis para a produção de compostos desta invenção são ilustrados nos Esquemas 1 a 24. Os Esquemas 1 a 3 delineiam diferentes vias para a síntese de fragmentos de anilina substituída utilizada na preparação dos compostos do título. Conforme ilustrado no Esquema 1, uma variedade de heterociclos substituídos 1, incluindo mas não limitados a lA-imidazol, 4-metil-lH-imidazol, 4-cloro-lA-imidazol, 4-(difluorometil)-lA-imidazol podem ser adicionados a cloro- ou fluoronitroarenos substituídos 2, incluindo mas não limitados a 2-cloro-4-nitroanisol, sob condições básicas para proporcionar nitroarenos substituídos de heteroarilo 3. Redução dos compostos 3 utilizando reagentes incluindo ferro em meio ácido ou hidrogenação catalítica, empregando catalisadores tal conforme paládio sobre carbono ou outros catalisadores conhecidos por parte do perito na especialidade, proporciona anilinas substituídas 4. Enquanto o Esquema 1 ilustra a preparação de 4-(lH-imidazol-l-il)anilinas 4, deve ser reconhecido por parte do perito na especialidade que este método é amplamente aplicável à síntese de outras 4-heteroarilanilinas, incluindo mas não limitadas a 4-(1H- I, 2,4-triazol-l-il)anilinas e 4-(1H-1, 2,3-triazol-l-il)anilinas variavelmente substituídas. Adicionalmente, nitropiridinas substituídas podem ser utilizadas em lugar dos nitroarenos de fórmula 2 para finalmente proporcionar piridinas amino-substituídas.
Procedimentos adicionais para criar anilinas substituídas baseiam-se no acoplamento catalisado por paládio de haletos de arilo ou haletos de heteroarilo a ácidos borónicos (a reação de acoplamento de Suzuki). Conforme mostrado no Esquema 2, anilinas de biarilo 10 e II, e os precursores de nitro 8 e 9 das mesmas, podem ser criadas através do acoplamento dos ésteres borónicos de arilo ou heteroarilo 5 e 7, respetivamente, a haletos de arilo substituído 6, incluindo l-bromo-2-metoxi-4-nitrobenzeno. Alternativamente, os parceiros de acoplamento podem ser revertidos conforme é mostrado no Esquema 3, onde o acoplamento de um haleto de arilo 12 ou haleto de heteroarilo 14 ao éster borónico do nitro areno 13 cria os nitro arenos substituídos 8 e 9, respetivamente.
Estes esquemas de reação gerais são pretendidos como ilustrações de um processo de reação geral que é altamente tolerante de uma variedade de grupos funcionais, e estes processos não são limitados pelas estruturas especificas mostradas nos Esquemas 2 e 3. Os peritos na especialidade também reconhecerão que processos semelhantes incluindo o acoplamento de Stille de haletos de arilo ou heteroarilo e estananos de arilo ou heteroarilo são também excelentes processos para preparar as anilinas necessárias ou os precursores nitro das mesmas.
Os seguintes esquemas delineiam diferentes vias para a síntese de 2,4-dicloro-7-aril-6,7-diidro-5fí-ciclopenta[d]pirimidinas utilizadas na preparação dos compostos título. Conforme ilustrado no Esquema 4, a ciclopentanona 15 pode reagir com uma variedade de haletos de arilmagnésio para produzir álcoois terciários 16. Na presença de agentes de desidratação, tais como ácidos minerais ou cloreto de tionilo, estes álcoois terciários podem sofrer eliminação de água para produzir olefinas 17. Após tratamento com agentes peroxidantes, tal como ácido perfórmico, as olefinas 17 podem ser transformadas em 2-arilciclopentanonas 18. Abu Thaher, B.; Koch, P.; Del Amo, V.; Knochel, P.; Laufer, S. Synthesis 2008, 2, 225-228.
Alternativamente, conforme indicado no Esquema 5, 2-arilciclopentanonas 18 podem ser preparadas através de tratamento de ciclopentenóxido 19 com vários haletos de arilmagnésio, na presença de sais de cobre, tais como iodeto de cobre, seguido por oxidação dos álcoois resultantes 20. A dita oxidação pode ser realizada através de vários agentes oxidantes conhecidos por parte dos peritos na especialidade, com resultados superiores obtidos através da utilização de periodinano Dess-Martin. Dess, D. B.; Martin, J.C. J. Org. Chem. 1983, 48, 4155-4156.
Cetonas úteis na preparação de compostos de acordo com a reivindicação 1 podem ser preparadas utilizando o método descrito em O. Dirat et al., Tetrahedron Letters, 2006,47, 1295. Este método, descrito no Esquema 6, conta com alfa-arilação (Fox et al., Journal of the American Chemical Society, 2000, 122, 1360) de cetonas disponíveis 21 que incorporam acetais ou cetais na posição 4 . Os correspondentes materiais de partida de cetona 21 encontram-se disponíveis comercialmente ou podem facilmente ser preparados por parte dos peritos na especialidade, e uma variedade de acetais pode ser utilizada, incluindo o cetal de etileno glicol mostrado ou cetais de outros álcoois, incluindo 1,3-propanodiol, metanol, etanol, e outros. Esta química trabalha igualmente bem para produzir alfa-aril cetonas não substituídas 24.
Alfa-aril cetonas adicionais podem ser preparadas utilizando a química mostrada no Esquema 7, onde tetraidro-4H-piran-4-ona é bromada, tipicamente utilizando bromo em diclorometano ou hidrotribrometo de pirrolidina como um agente de bromação. A resultante alfa-bromo cetona pode então ser feita reagir com um reagente de Grignard, e após migração do grupo arilo a desejada alfa-aril cetona 27 é obtida.
Conforme indicado no Esquema 8, 2-arilciclopentanonas 18 podem ser desprotonadas com uma base forte, tal como LDA e tratadas com alquilcianoformiato para proporcionar cetoésteres 28, que na reação com 2-metil-2-tiopseudoureia proporcionam 2-amino-7-aril-6,7- diidrociclopenta[e][1,3]oxazin-4(5H)-onas 29. Os últimos compostos sofrem hidrólise catalisada por ácido para formar 7-aril-6,7-diidrociclopenta[e][1,3]oxazina-2,4(3H,5H)-dionas 30. Larsen, J. S.; Christensen, L.; Ludvig, G.; Jorgensen, P. T.; Pedersen, E. B.; Nielsen, C. J. Chem. Soc., Perkin Trans. I 2000, 3035-3038.
Alternativamente, 7-aril-6,7- diidrociclopenta[e][1,3]oxazina-2,4(3H,5H)-dionas 31 encontram-se disponíveis através de reação de 2-arilciclopentanonas 18 com N- (clorocarbonil)isocianato (Esguema 9) . Subseguente tratamento de 7-aril-6,7-diidrociclopenta[e][1,3]oxazina-2,4(3H,5H)-dionas 31 com amoníaco em água, seguido por cloração com oxicloreto de fósforo produz 2,4-dicloro-7-aril-6,7-diidro-5íí- ciclopenta[d]pirimidinas 33.
De uma maneira semelhante à síntese descrita no Esguema 9, cetonas adicionais podem ser feitas reagir com N-(clorocarbonil)isocianato para proporcionar oxazinadionas 35 adicionais gue podem ser feitas reagir com amoníaco para proporcionar as pirimidinadionas 36 (Esguema 10) . Cloração proporciona então os dicloretos intermediários 37. De um modo semelhante, esta guímica pode ser realizada utilizando as cetonas protegidas por cetal produzidas no Esquema 6 para preparar as correspondentes dicloropirimidinas fundidas (Esquema 11) .
Síntese de 2,4-dicloro-7-aril-6,7-diidro-5fí-ciclopenta[d]pirimidinas 33 pode também ser realizada de acordo com a via descrita no Esquema 12. 4-Cloro-2,6-dimetoxipirimidina 40 pode ser desprotonada com uma base forte, tal como n-butillítio ou 2,2,6,6-tetrametilpiperidina, e extinta com brometo de alilo para proporcionar 5-alil-4-cloro-2,6-dimetoxipirimidina 41. Nencka, R.; Votruba, I.; Hrebabecky, H.; Jansa, P.; Tloust'ová, E.; Horská, K.; Masojídková, M. ; Holy, A. J. Med. Chem. 2007, 50, 6016-6023. O último composto pode reagir com ácidos CC-est irilborínicos na presença de um catalisador de paládio, tal como tetraquis(trifenilfosfina)paládio, para proporcionar compostos de fórmula 42 que podem sofrer metátese de olefina de encerramento de anel sob condições de Grubbs para formar 2,4-dimetoxi-7-aril-5i7-ciclopenta [ d] pirimidinas 43. Grubbs, R. H. Handbook of Metathesis, 2003, Primeira Edição, Wiley-VCH. A ligação dupla em compostos 43 pode ser reduzida para proporcionar 2,4-dimetoxi-7-aril-6,7-diidro-5-ff-ciclopenta[d]pirimidinas 44, que em hidrólise catalisada através de ácido, seguida por cloração com oxicloreto de fósforo produz os intermediários 33.
Membros adicionais da classe de compostos da reivindicação 1 podem ser preparados conforme é mostrado no Esquema 13. Carboxilação de benzonitrilos seguida por redução simples utilizando catálise metálica (métodos de paládio sobre carbono ou semelhantes) proporciona o beta-amino éster substituído 48. Condensação com um éster acrílico proporciona o intermediário 49, que pode ser alquilado em azoto para ou diretamente prover acesso a substituintes Rd, ou utilizando a química mostrada pode ser protegido com um grupo p-metoxibenzilo para posterior desproteção e introdução de Rd. 0 intermediário 50 é então ciclizado na presença de base (habitualmente KOt-Bu) para proporcionar o beta-ceto éster 51. Condensação do beta-ceto éster 51 com ureia sob condições básicas proporciona o intermediário de pirimidinadiona 52, que pode então ser clorado sob condições padrões para proporcionar o dicloreto 53. Este dicloreto pode ser convertido em compostos d a reivindicação 1, do modo habitual (veja-se abaixo).
Membros adicionais da classe de compostos da reivindicação 1 podem ser preparados conforme é mostrado no Esquema 14. Esterificação de um aminoácido seguida por alquilação com 4-bromobutirato de etilo proporciona o intermediário 56, que pode ser alquilado em azoto para ou diretamente proporcionar acesso a substituintes Rd, ou utilizando a química mostrada pode ser protegido com um grupo p-metoxibenzilo para posterior desproteção e introdução de Rd. 0 intermediário 57 é então ciclizado na presença de base (habitualmente KOt-Bu) para proporcionar o beta-ceto éster 58. Condensação do beta-ceto éster 58 com ureia sob condições básicas proporciona o intermediário de pirimidinadiona 59, que pode então ser clorado sob condições padrão para proporcionar o dicloreto 53. Este dicloreto pode ser convertido em compostos d a reivindicação 1, do modo habitual (veja-se abaixo).
Conforme mostrado no Esquema 15, o grupo dimetoxibenzilo utilizado para proteger o átomo de azoto nos compostos de estrutura 61 pode ser desprotegido, por exemplo, através da ação de um ácido forte (TFA na presença de anisol como um recuperador de catião) para proporcionar a amina livre, que pode então ser derivatizada adicionalmente, por exemplo, através da acilação, sulfonilação, ou alquilação das maneiras habituais para preparar compostos adicionais da reivindicação 1. De forma semelhante, amina o isómero posicionai 64 conforme mostrado no Esquema 16, participa em química idêntica para aceder a um tipo adicional de compostos da reivindicação 1.
Análogos adicionais podem ser preparados através da química detalhada no Esquema 17. Formação do éster a partir de hidroxiácidos comerciais 67 sob condições de Fisher é seguida por alquilação do álcool sob catálise de óxido de prata (I) . Redução da olefina e ciclização proporciona o beta-ceto éster 71. Formação da pirimidina diona com KOt-Bu e ureia seguida por cloração com P0C13 proporciona o dicloreto 73, que é levado para compostos da reivindicação 1, conforme descrito no Esquema 22.
Análogos adicionais podem ser preparados utilizando a química mostrada no Esquema 18. Reação de pirimidina-2,4,6-triol com P0C13 em DMF proporciona o aldeído clorado 75. Proteção do aldeído é seguida por reação com um reagente Grignard para produzir o reagente de dicloreto 77. Após desproteção hidrolítica e redução do aldeído ao álcool, o anel de tetraidrofurano pode ser fechado através da ação de tetraacetato de chumbo para proporcionar o dicloreto substituído 80 que pode então ser utilizado de acordo com os métodos descritos abaixo para preparar outros compostos da reivindicação 1.
2,4-Dicloro-7-aril-6,7-diidro-5i7-ciclopenta[d]pirimidinas 81 reagem seletivamente com aminas primárias e secundárias para proporcionar derivados de 2-amino 82, que sob aquecimento podem ser acoplados com anilinas 4 para formar os compostos do título 83. (Esquema 19) . O dito acoplamento pode ser realizado ou sob condições ácidas (por exemplo, utilizando ácido acético), ou sob condições básicas (por exemplo, utilizando hidreto de sódio). Alternativamente, o acoplamento pode ser completado sob catálise metálica, com condições conhecidas na literatura, por exemplo, a utilização de catalisador Xantphos de paládio na presença de uma base forte (NaOt-Bu) ou Na2CC>3 numa mistura de cossolvente aquosa (tipicamente THF/água ou dioxano/água).
Compostos adicionais de acordo com a reivindicação 1 podem ser preparados através de condensação dos dicloretos contendo cetal apropriados com animas e anilinas da maneira anteriormente descrita para preparar intermediários 86 (Esquema 20) . Desproteção do cetal, por exemplo, com ácido aquoso produz a cetona 88 que é um intermediário muito útil para a produção de outros compostos. A cetona pode ser diretamente condensada com aminas sob condições redutivas (alquilação redutiva) para preparar compostos de amina substituída 89. Alternativamente, a cetona pode ser reduzida com reagentes de hidreto tal como NaBH4 ou LiAlH4 para proporcionar o álcool. 0 álcool 90 pode ser ativado, por exemplo, como o metanossulfonato, e então deslocado com nucleófilos, incluindo tióis, azida ou outros nucleófilos. Oxidação do tiol prepara o sulfóxido e a sulfona. Redução da azida produz uma entrada fácil na amina, que pode também ser adicionalmente alquilada para produzir compostos adicionais da reivindicação 1.
Um método adicional para a preparação de análogos da reivindicação 1 é descrito no Esquema 21. Partindo novamente com o aldeído 76, adição de fenilditiano litiado proporciona intermediário 92. Desproteção dos grupos de proteção proporciona o ceto aldeído 93, que pode ser fechado para a pirrolidina substituída 94 através de alquilação sequencial redutiva. A amina pode ou diretamente introduzir um substituinte Rd desejado, ou conforme é descrito no esquema uma amina que introduz um grupo protetor (incluindo 4-metoxibenzilo) pode ser utilizada. De acordo com os métodos no presente documento, o dicloreto consequentemente obtido pode ser transformado em compostos da reivindicação 1. Análogos adicionais podem então ser preparados através de desproteção do grupo 4-metoxibenzilo utilizando métodos conhecidos por parte dos peritos na especialidade, tal como TFA com anisol como um recuperador de catião, seguido por alquilação, acilação, ou sulfonilação adicionais utilizando métodos conhecidos.
De um modo geral, os dicloretos de pirimidina adicionais preparados utilizando os métodos descritos acima, ou outros métodos conhecidos na técnica podem ser transformados em análogos adicionais da reivindicação 1 conforme demonstrado no Esquema 22. Os dicloretos de pirimidina são feitos reagir com aminas para proporcionar os cloretos 99 que correspondem às estruturas D-E conforme descrito na reivindicação 1, onde a ligação que une a estrutura D-E ao fragmento ABNH é ativada como um grupo cloreto deslocável. Os compostos do título de acordo com a reivindicação 1 são então preparados através de condensação dos cloretos 99 com as anilinas ABNH2 de acordo com os métodos anteriormente descritos (Esquema 19).
Os compostos do título racémicos podem ser separados através de métodos quirais conhecidos por parte de um perito razoável na especialidade, para proporcionar enantiómeros individuais (Esquema 23) . Isto é demonstrado abaixo na série ciclopenta[d]pirimidina, mas aplica-se igualmente a outros compostos racémicos descritos no presente documento.
Um método adicional para a produção de compostos da reivindicação 1 é demonstrado no Esquema 23. 4-cloro-2,6-dimetoxipirimidina comercial 101 pode ser desprotonada utilizando ou butil lítio ou tetrametilpiperidida de lítio seguido por alilação para produzir a pirimidina protegida 102. Acoplamento de Suzuki de ácido fenil vinil borónico sob catálise de paládio proporciona o dieno 103 que pode ser eficazmente ciclizado através de metátese de encerramento de anel utilizando condições padrão com catalisador de Grubbs II. A olefina pode então ser reduzida para proporcionar o intermediário 105. Desproteção e cloração sob condições padrões proporcionam uma via adicional para preparar os dicloretos 106 que podem ser convertidos em compostos da reivindicação 1 utilizando a química mostrada no Esquema 22.
Os compostos do título racémicos podem ser separados através de métodos quirais conhecidos por parte de um perito razoável na especialidade, para proporcionar enantiómeros individuais (Esquema 24) . Isto é demonstrado abaixo na série ciclopenta[d]pirimidina, mas aplica-se iqualmente a outros compostos racémicos descritos no presente documento.
"HPLC" é uma abreviação utilizada no presente documento para cromatografia líquida de alta pressão. "LC-MS" refere-se à cromatografia líquida de alta pressão realizada de acordo com a definição para HPLC com um detetor de espectrometria de massa. Condições de solvente de HPLC: Quando descrito conforme realizadas sob "condições padrão", as amostras foram dissolvidas em metanol (1 mg/mL) e feitas correr utilizando um programa de gradiente com uma taxa de fluxo de solvente de 1,0 mL/min. HPLC preparatória de fase reversa: Quando descrito conforme realizada sob "condições padrão", as amostras (aprox. 20 mg) foram dissolvidas em metanol (10 mg/mL) e purificadas numa coluna Waters-
Atlantis S530 mm X 100 mm utilizando uma eluição de gradiente de 10 minutos de tampão B a 0 % a 100 % em tampão A (tampão A = CH3OH a 10 % /água a 90 % /TFA a 0,1 % e tampão B = MeOH a 90 %/ água a 10 %/ TFA a 0,1 %) a 40 ml/minuto.
Espectros de RMN de protão foram obtidos num espectrómetro Bruker 400 ou 500. Os dados foram ditos ao solvente bloqueio.
Os exemplos fornecidos são destinados a auxiliar num melhor entendimento da presente descrição. Materiais particulares empregues, espécies e condições destinam-se as também ilustrar formas de realização específicas da invenção e não limitam o âmbito razoável das mesmas.
SÍNTESE DE INTERMEDIÁRIOS Preparação A 4- (4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxianilina Intermediário A(l)
4-cloro-l-(2-metoxi-4-nitrofenil)-lH-imidazol
Uma mistura de 4-cloro-lH-imidazol (5,0 g, 48,8 mmol), l-cloro-2-metoxi-4-nitrobenzeno (9,15 g, 48,8 mmol), e flocos de hidróxido de potássio (2,74 g, 48,8 mmol) em DMSO anidro (50 ml) foi aquecida a 80 °C durante 20 h. A mistura de reação foi deixada arrefecer até à temperatura ambiente e foi vertida em 800 ml de água com vigorosa agitação. O precipitado amarelo-laranja resultante foi recolhido através de filtração a vácuo utilizando um funil de vidro sinterizado áspero. O sólido húmido em bruto foi transferido para um balão Erlenmeyer de 1 L. Etanol absoluto (250 ml) foi adicionado ao balão e a suspensão resultante foi aquecida até se dissolverem todos os sólidos. A solução clara foi arrefecida até à ta e o produto desejado cristalizou lentamente. Após 2 h, o sólido cristalino foi recolhido através de filtração a vácuo e enxaguado com 100 ml de etanol fresco. O sólido foi secado sob vácuo elevado para proporcionar 4-cloro-l-(2-metoxi-4-nitrofenil)-lH-imidazol (5,2 g, 42 % de rendimento) como um sólido cristalino não totalmente branco. LC-MS (M+H)+ = 254,0. ΤΗ RMN (500 MHz, CDC13) δ ppm 7,94 - 8,01 (m, 2 H) 7,76 (d, J = 1,53 Hz, 1 H) 7,45 (d, J = 8,55 Hz, 1 H) 7,21 (d, J = 1,53 Hz, 1 H) 4,02 (s, 3 H) .
Preparação A 4- (4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxianilina
Pó de ferro - malha 325 (4,6 g, 82 mmol) foi adicionado a um balão de base redonda de 500 ml carregado com uma mistura de 4-cloro-l-(2-metoxi-4-nitrofenil)-lH-imidazol (5,2 g, 20,5 mmol), etanol absoluto (100 ml), e ácido acético glacial (50 ml). Um condensador de refluxo arrefecido com água foi ligado ao balão e a mistura heterogénea foi aquecida até 100 °C com agitação vigorosa durante 30 min. A mistura de reação foi deixada arrefecer até à temperatura ambiente e foi adicionada a uma solução agitada e gelada de NaOH a 3 M (291 ml) . A mistura
resultante foi vertida num funil separatório e extraída com EtOAc (3 x 250 ml) . As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas, e concentradas in vacuo para proporcionar 4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxianilina (4,57 g, 97 % de rendimento) como um sólido. LC-MS (M+H) + 224, 0. ΤΗ RMN (500 MHz, CDC13) δ ppm 7,47 (d, J = 1,22 Hz, 1 H) 7,00 (d, J = 8,24 Hz, 1 H) 6,99 (d, J = 1,53 Hz, 1 H) 6,32 (d, J = 2,44 Hz, 1 H) 6,29 (dd, J = 8,24, 2,44 Hz, 1 H) 3,88 (s. 1., 2 H) 3,78 (s, 3 H).
Preparaçao AA 4- (4-ciano-lH-imidazol-l-il)-3-metoxianilina
Intermediário AA(1) 4-ciano-l-(2-metoxi-4-nitrofenil)-lH-imidazol
A uma solução de lH-imidazol-4-carbonitrilo (300 mg, 3,22 mmol) e 4-fluoro-3-metoxinitrobenzeno (552 mg, 3,22 mmol) em DMF (Volume: 6446 μΐ) foi adicionado K2C03 (891 mg, 6,45 mmol). A mistura resultante foi levada até 120 °C e agitada durante a noite. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (20 ml) , lavada com água (2 x 10 ml) , salmoura (10 ml), seca sobre MgS04, filtrada e concentrada in vacuo para proporcionar 1-(2-metoxi-4-nitrofenil)-lH-imidazol-4-carbonitrilo (698 mg, 2,86 mmol, 89 % de rendimento). LC-MS (M+H)+ = 245,0. 1H RMN (500 MHz, MeOD) δ ppm 8,30 - 8,34 (1 Η), 8,19 - 8,23 (1 Η), 8,09 - 8,12 (1 Η), 8, 00 - 8,05 (1 Η), 7,71 - 7,79 (1 Η), 4,02 - 4,10 (3 Η).
Preparação ΑΑ 4- (4-ciano-lH-imidazol-l-il)-3-metoxianilina
A uma solução de 1-(2-metoxi-4-nitrofenil)-lH-imidazol-4-carbonitrilo (689 mg, 2,82 mmol) em EtOH (Relação: 2, Volume: 15 ml) foram adicionados ácido acético (Relação: 1, 000, Volume: 7,50 ml) e ferro (630 mg, 11,29 mmol) . A mistura resultante foi levada até 100 °C e agitada durante 2 horas. A reação foi então diluída com água e levada até pH 8 através da adição de hidróxido de sódio aquoso a 1 N. Esta mistura foi extraída com EtOAc (3x5 ml). Os extratos
combinados foram lavados com água (5 ml) , salmoura (5 ml) , secos sobre MgSC>4, filtrados e concentrados in vacuo. LC-MS (M+H)+ = 215,0.
Preparação B 3-fluoro-4-(3-metil-lH-1,2,4-triazol-l-il)anilina
Intermediário B(l) 1- (2-fluoro-4-nitrofenil)-3-metil-lH-1,2,4-triazol
Uma mistura de 3-metil-lH-l,2,4-triazol (15,0 g, 181 mmol), 1,2-difluoro-4-nitrobenzeno (28,7 g, 181 mmol), e bicarbonato de sódio (15,2 g, 181 mmol) em DMSO (100 ml) foi aquecida a 80 °C durante 48 h. A mistura de reação foi deixada arrefecer até à temperatura ambiente e foi vertida em água (800 ml) . A mistura aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 200 ml). Os extratos orgânicos combinados foram sequencialmente lavados com água (500 ml) e solução de salmoura (100 ml). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada, e concentrada in vacuo. A mistura de reação crua foi purificada utilizando cromatografia de gel de sílica (EtOAc/hexano a 30 a 80 %, gradiente linear) para proporcionar dois produtos regioisoméricos. As frações puras do regioisómero menos polar foram combinadas e concentradas para proporcionar 1-(2-fluoro-4-nitrofenil)-3-metil-lH-1,2,4-triazol (7,2 g, 30,8 mmol, 17 % de rendimento) como um sólido não totalmente branco. As frações puras do regioisómero mais polar foram combinadas e concentradas para proporcionar 1-(2-fluoro-4-nitrofenil)-5-metil-lH-1,2,4-triazol (6,23 g, 28,0 mmol, 15 % de rendimento) como um sólido esbranquiçado. Dados para 1 — (2 — fluoro-4-nitrofenil)-3-metil-lH-1,2,4-triazol: LC-MS (M+H)+ = 223, 1. TH RMN (500 MHz, CDC13) δ ppm 8,73 (d, J = 2,7
Hz, 1 H) , 8,15 - 8,26 (m, 3 H) , 2,53 (s, 3 H) .
Preparação B 3-fluoro-4-(3-metil-lH-1,2,4-triazol-l-il)anilina
Paládio a 10 % sobre carbono (2,50 g, 23,5 mmol) foi adicionado sob uma atmosfera de azoto a uma solução gelada (banho de água gelada) de 1-(2-fluoro-4-nitrofenil)-5-metil-lH-1,2,4-triazol (15,0 g, 67,5 mmol, da preparação A, etapa 1) dissolvida em metanol (400 ml). O balão foi repetidamente evacuado e inundado com gás de hidrogénio (balão duplo) . A mistura resultante foi deixada aquecer até à ta e deixada agitar durante 72 h sob a atmosfera de hidrogénio. O recipiente foi subsequentemente purgado com gás de azoto. O recipiente de reação e o seu conteúdo foram gelados (banho de água gelada) e uma porção adicional de paládio a 10 % sobre carbono (2,50 g, 23,5 mmol) foi adicionada. O balão foi repetidamente evacuado e inundado com gás de hidrogénio (balão duplo). A mistura resultante foi deixada aquecer até à ta e deixada agitar durante 6 h sob a atmosfera de hidrogénio. O recipiente foi subsequentemente purgado com gás de azoto. A mistura de reação em bruto foi filtrada por meio de uma tampa curta de terra diatomácea (Celite ). O recipiente de reação e a Celite foram enxaguados com metanol fresco. Os filtrados combinados foram concentrados in vacuo. O resíduo foi seco sob vácuo elevado durante a noite para proporcionar 3-fluoro-4-(3-metil-lH-l,2,4-triazol-l-il)anilina (12,1 g, 63,0 mmol, 93 % de rendimento) como um sólido enegrecido/cinza. LC-MS (M+H)+ 193,2. ΤΗ RMN (500 MHz, CDCI3) δ ppm 8,31 (d, J = 2,4 Hz, 1 H) , 7,47 (t, J = 8,7 Hz, 1 H), 6,47 - 6,58 (m, 2 H), 3,97 (s. 1., 2 H), 2,48 (s, 3 H) .
Preparaçao C 3-Fluoro-4-(5-metil-lH-1,2,4-triazol-l-il)anilina Intermediário C(l)
1- (2-fluoro-4-nitrofenil)-5-metil-lH-1,2,4-triazol
Uma mistura de 3-metil-lH-l,2,4-triazol (15,0 g, 181 mmol), 1,2-difluoro-4-nitrobenzeno (28,7 g, 181 mmol), e bicarbonato de sódio (15,2 g, 181 mmol) em DMSO (100 ml) foi aguecida a 80 °C durante 48 h. A mistura de reação foi deixada arrefecer até à temperatura ambiente e foi vertida em água (800 ml) . A mistura aguosa foi extraída com EtOAc (3 x 200 ml). Os extratos orgânicos combinados foram seguencialmente lavados com água (500 ml) e solução de salmoura (100 ml). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada, e concentrada in vacuo. A mistura de reação em bruto foi purificada utilizando cromatografia de gel de sílica (EtOAc/hexano a 30 a 80 %, gradiente linear) para proporcionar dois produtos regioisoméricos. As frações puras do regioisómero menos polar foram combinadas e concentradas para proporcionar 1-(2-fluoro-4-nitrofenil)-3-metil-lH-1,2,4-triazol (7,2 g, 30,8 mmol, 17 % de rendimento) como um sólido esbranguiçado. As frações puras do regioisómero mais polar foram combinadas e concentradas para proporcionar 1-(2-fluoro-4-nitrofenil)-5-metil-lH- 1,2,4-triazol (6,23 g, 28,0 mmol, 15 % de rendimento) como um sólido esbranguiçado. Dados para 1-(2-fluoro-4-nitrofenil)-5-metil-lH-l,2,4-triazol: LC-MS (M+H)+ = 223,1. ΤΗ RMN (500 MHz, CDC13) δ ppm 8,18 - 8,24 (m, 2 H) 8,04 (s, 1 H) 7,69 - 7,78 (m, 1 H) 2,47-2,53 (m, 3 H).
Preparaçao C 3-Fluoro-4-(5-metil-lH-1,2,4-triazol-l-il)anilina
Paládio a 10 % sobre carbono (1,5 g, 14,1 mmol) foi adicionado sob uma atmosfera de azoto a uma solução gelada (banho de água gelada) de 1-(2-fluoro-4-nitrofenil)-5-metil-lH-1,2,4-triazol (3,7 g, 17 mmol) dissolvida em metanol (200 ml) . O balão foi repetidamente evacuado e inundado com gás de hidrogénio (balão duplo). A mistura resultante foi deixada aquecer até à ta e deixada agitar durante 18 horas sob a atmosfera de hidrogénio. O recipiente foi subsequentemente purgado com gás de azoto. A mistura de reação em bruto foi filtrada por meio de um tampão curto de terra diatomácea (Celite ). O recipiente de reação e Celite foram enxaguados com metanol fresco. Os filtrados combinados foram concentrados in vacuo. O resíduo foi seco sob vácuo elevado para proporcionar 3-fluoro-4-(5-metil-lH-1,2,4-triazol-l-il)anilina (3,14 g, 91 % de rendimento) como um sólido cinzento-escuro. LC-MS (M+H)+ 193,1. ΤΗ RMN (500 MHz, CDC13) δ ppm 7,91 (s, 1 H) 7,14 (t, J = 8,55 Hz, 1 H) 6,43 - 6,53 (m, 2 H) 4,04 (s. 1., 2 H) 2,36 (s, 3 H) .
Preparação D 3-metoxi-4-(3-metil-lH-1,2,4-triazol-l-il) anilina Intermediário D(l)
1-(2-metoxi-4-nitrofenil)-3-metil-lH-1,2,4-triazol
Uma mistura de 3-metil-lH-1,2,4-triazol (5,0 g, 60,2 mmol), l-cloro-2-metoxi-4-nitrobenzeno (11,3 g, 60,2 mmol), e flocos de KOH (3,4 g, 48,1 mmol) em DMSO anidro (50 ml) foi aquecida a 80 °C durante 6 horas. A mistura de reação foi deixada arrefecer até à temperatura ambiente e foi vertida em 800 ml de água com agitação vigorosa. A mistura aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 200 ml) . Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre Na2S04, filtrados e concentrados in vacuo. O resíduo em bruto foi purificado utilizando cromatografia de gel de sílica (MeOH/clorofórmio a 0-2 %, gradiente linear) para
proporcionar 1- (2-metoxi-4-nitrofenil)-3-metil-lH-l, 2,4-triazol (3,7 g, 26 % de rendimento). LC-MS (M+H)+ = 235,2. Preparação D 3-metoxi-4-(3-metil-lH-1,2,4-triazol-l-il)anilina
Paládio a 10 % sobre carbono (1,2 g) foram adicionados sob uma atmosfera de azoto a uma solução gelada (banho de água gelada) de 1-(2-metoxi-4-nitrofenil)-3-metil-lH-l,2,4-triazol (3,7 g, 12,7 mmol) dissolvida em metanol (250 ml). O balão foi repetidamente evacuado e inundado com gás de hidrogénio (balão duplo). A mistura resultante foi deixada aquecer até à ta e deixada agitar durante 18 horas sob a atmosfera de hidrogénio. Purgada com gás de azoto. Filtrada a mistura de reação em bruto através de uma tampa curta de terra diatomácea (Celite ) . Enxaguado o recipiente de reação e a tampa com metanol. Concentrado o filtrado in vacuo. Seco o resíduo sobre vácuo elevado durante a noite para proporcionar 3-metoxi-4-(3-metil-lH-1,2,4-triazol-l-il) anilina (2,44 g, 94 % de rendimento) como um sólido avermelhado. LC-MS (M+H)+ 205,2. RMN (500 MHz, CDC13) δ ppm 8,35 (s, 1 H) 7,36 (d, J = 8,55 Hz, 1 H) 6,29 - 6,34 (m, 2 H) 3,80 (s, 3 H) 2,46 (s, 3 H).
Preparaçao DD 3-metoxi-4-(5-metil-lH-1,2,4-triazol-l-il)anilina
0 Intermediário C(l) foi feito reagir com NaOMe em DMF para proporcionar 1-(2-metoxi-4-nitrofenil)-5-metil-lH- 1,2,4-triazol, que foi reduzido com Fe e cloreto de amónio para proporcionar o composto do titulo. LC-MS (M+H)+ 205,1. 1H RMN (500 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 7,90 (1 H, s), 7,05 (1 H, d, J = 7,93 Hz), 6,27 - 6,34 (2 H, m) , 3,91 (2 H, s. 1.), 3,73 (3 H, s), 2,29 (3 H, s).
Preparação E 3-metoxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)anilina
Intermediário E(l) 1-(2-metoxi-4-nitrofenil)-4-metil-lH-imidazol
Uma mistura de 4-metil-lH-imidazol (18,0 g, 53,5 mmol), l-cloro-2-metoxi-4-nitrobenzeno (10,0 g, 53,5 mmol), e hidróxido de potássio (4,5 g, 80,3 mmol) em DMSO (50 ml) foi aquecida a 110 °C durante 24 horas. A mistura de reação foi deixada arrefecer até à temperatura ambiente e foi vertida em 1000 ml de água. A mistura aquosa foi extraída com diclorometano (3 x 250 ml) . Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre sulfato de sódio, filtrados, e concentrados in vacuo. A mistura de reação em bruto foi purificada utilizando cromatografia de gel de sílica (cartucho de sílica de 330 g, MeOH/clorofórmio a 0-2 %, gradiente linear durante 72 min, fluxo 25 ml/min) para proporcionar 1-(2-metoxi-4- nitrofenil)-4-metil-lH-imidazol (2,56 g, 20 % de rendimento) como um sólido laranja/amarelo. LC-MS (M+H)+ = 234,1. RMN (500 MHz, CDC13) δ ppm 7, 97 - 8, 00 (m, 1 H) 7, 93 - 7, 97 (m, 2 H) 7,45 (d, J = 8,85 Hz, 1 H) 7,02 (s, 1 H) 4,02 (s, 3 H) 2,35 (s, 3 H).
Preparação E 3-metoxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)anilina
Paládio a 10 % sobre carbono (250 mg) foram adicionados sob uma atmosfera de azoto a uma solução gelada (banho de água gelada) de 1-(2-metoxi-4-nitrofenil)-4-metil-lH-imidazol (2,56 g, 11,0 mmol) dissolvida em metanol (150 ml) . O balão foi repetidamente evacuado e inundado com gás de hidrogénio (balão duplo). A mistura resultante foi deixada aquecer até à ta e deixada agitar durante 18 horas sob a atmosfera de hidrogénio. Purgada com gás de azoto. Filtrada a mistura de reação em bruto através de um tampão de terra diatomácea (Celite ) curto. Enxaguado tampão e recipiente de reação com metanol. Concentrado o filtrado in vacuo. Seco o resíduo sobre vácuo elevado durante a noite para proporcionar 3-metoxi-4-(4-metil-lH-imidazol-1- il) anilina (2,25 g, 100 % de rendimento) como um sólido ceroso enegrecido/cinzento. LC-MS (M+H)+ 204,1. RMN (500 MHz, CDC13) δ ppm 7,69 (s, 1 H) 7,01 (d, J = 8,55 Hz, 1 H) 6,82 (s, 1 H) 6,33 (d, J = 2,14 Hz, 1 H) 6,30 (d, J = 8,55 Hz, 1 H) 3,78 (s, 3 H) 2,33 (s, 3 H).
Preparação EE 3-metoxi-4-(4-difluorometil-lH-imidazol-l-il)anilina
Intermediário EE(1) 4-(difluorometil)-lH-imidazol
A uma solução de 1-tritil-lH-imidazol-4-carbaldeido em diclorometano a 0 °C foi adicionado deoxiflúor e agitada durante 3 dias. 0 produto foi então tratado com 1:5 de AcOH/HCl em temperatura ambiente durante a noite para proporcionar 4-(difluorometil)-lH-imidazol.
Preparação EE 3- metoxi-4-(4-difluorometil-lH-imidazol-l-il)anilina
Intermediário EE (1) foi feito reagir conforme descrito para a Preparação E para proporcionar a preparação EE desejada. LC-MS (M+H)+ 240,2. ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,42 (s, 1 H) 7,93 (s, 1 H), 7,48 (d, J = 8,4 Hz, 1 H) 7,19-6,88 (m, 3 H) 3,81 (s, 3 H) .
Preparação F 4- (3-cloro-lH-l,2,4-triazol-l-il)-3-metoxianilina Intermediário F(l)
2-(3-cloro-lH-l,2,4-triazol-l-il)-5-nitrofenol
Uma mistura de 3-cloro-lH-l,2,4-triazol (2,76 g, 26,7 mmol), l-cloro-2-metoxi-4-nitrobenzeno (5,0 g, 26,7 mmol), flocos de hidróxido de potássio (1,496 g, 26,7 mmol), e DMSO (25 ml) foi aquecida num recipiente de reação selado a 100 °C durante 24 horas. A reação foi deixada arrefecer até à temperatura ambiente e mais porções de 3-cloro-lH-l,2,4- triazol (1,38 g, 0,5 equiv) e hidróxido de potássio (0,75 g, 0,5 equiv) foram adicionadas. O recipiente de reação foi selado e aquecido para 110 °C durante 24 h adicionais. A mistura resultante foi deixada arrefecer até à temperatura ambiente e foi vertida em 500 ml de água. A mistura aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 100 ml). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre Na2S04, filtrados e concentrados in vacuo. O resíduo em bruto foi purificado utilizando cromatografia de gel de sílica (MeOH/clorofórmio a 0-5 %, gradiente linear durante 144 min, fluxo 25 ml/min) para proporcionar 2-(3-cloro-lH- 1,2,4-triazol-l-il)-5-nitrofenol (0,924 g, 3,84 mmol, 14,4 % de rendimento). LC-MS (M+H)+ = 241,0. ΤΗ RMN (500 MHz, CDC13) δ ppm 11,97 (s. 1., 1 H) 9,24 (s, 1 H) 7,90 - 7,95 (m, 1 H) 7,89 (d, J = 2,44 Hz, 1 H) 7,84 (dd, J = 8,85, 2,44 Hz, 1 H) .
Intermediário F(2) 3-cloro-l-(2-metoxi-4-nitrofenil)-lH-l,2,4-triazol
Iodometano (0,860 ml, 13,82 mmol) foi adicionado a uma mistura de 2-(3-cloro-lH-l,2,4-triazol-l-il)-5-nitrofenol (1,33 g, 5,53 mmol), hidróxido de potássio (0,388 g, 6,91 mmol) , e DMSO (25 ml) . A mistura foi deixada agitar à temperatura ambiente durante 24 horas. A mistura de reação foi vertida em água (250 ml) e extraída com EtOAc (3x100 ml). Os extratos combinados foram lavados com água, lavados com salmoura, secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados in vacuo. O resíduo em bruto foi purificado utilizando cromatografia de coluna de gel de sílica (MeOH/clorofórmio a 0-1 %, gradiente linear durante 72 min, fluxo 25 ml/min). As frações puras foram combinadas e concentradas para proporcionar 3-cloro-l-(2-metoxi-4-nitrofenil)-1H-1,2,4-triazol (0,924 g, 3,63 mmol, 65,6 % de rendimento) como um sólido amarelo claro. LC-MS (M+H)+ = 255, 0. ΤΗ RMN (500 MHz, CDC13) δ ppm 8,35 (s, 1 H) 7,36 (d, J = 8,55 Hz, 1 H) 6,29 - 6,34 (m, 2 H) 3,80 (s, 3 H) 2,46 (s, 3 H) .
Preparação F 4 - (3-cloro-lH-l,2,4-triazol-l-il)-3-metoxianilina
Água (8 ml) e dioxano (8 ml) foram adicionados a uma mistura de 3-cloro-l-(2-metoxi-4-nitrofenil)-1H-1,2,4-triazol (0,900 g, 3,53 mmol) e sulfeto de sódio (1,379 g, 17,67 mmol) num frasco de 20 ml. O frasco foi tampado e aquecido a 70-80 °C durante 24 horas. A mistura foi arrefecida até à rt, vertida em água (300 ml) e extraída com EtOAc (2x150 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de sódio, filtradas, e concentradas in vacuo para proporcionar 4-(3-cloro-lH-1,2,4-triazol-l-il)-3-metoxianilina (577 mg, 73 %) como um sólido castanho. LC-MS (M+H)+ 225,1.
Preparação FF 6-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-5-metoxipiridin-3-amina
Intermediário FF(1) 2-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxi-5-nitropiridina
Uma mistura de 4-cloro-lH-imidazol (2,72 g, 26,5 mmol), 2-cloro-3-metoxi-5-nitropiridina (5,0 g, 26,5 mmol), e flocos de KOH 1,488 g, 26,5 mmol) em DMSO anidro (25 ml) foi aquecida a 80 °C durante 5 h. A mistura de reação foi deixada arrefecer até à temperatura ambiente e foi vertida em 1,0 L de água com agitação vigorosa. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 16 h. O precipitado foi recolhido através de filtração a vácuo utilizando um funil de vidro sinterizado áspero. O sólido foi seco sob vácuo elevado durante 24 h para proporcionar 2-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxi-5-nitropiridina (5,22 g, 20,50 mmol, 77 % de rendimento) como um sólido castanho claro.
LC-MS (M+H) + = 255, 0. ΤΗ RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,94 (d, J = 2,44 Hz, 1 H) 8,51 (d, J = 1,83 Hz, 1 H) 8,42 (d, J = 2,44 Hz, 1 H) 8,02 (d, J = 1,83 Hz, 1 H) 4,12 (s, 3 H). Preparação FF 6-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-5-metoxioiridin-3-amina
Pó de ferro - malha 325 (2,19 g, 39,3 mmol) foi adicionado a um balão carregado com uma mistura de 2—(4— cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxi-5-nitropiridina (5,0 g, 19, 64 mmol), etanol absoluto (50 ml) , e ácido acético glacial (20 ml). Um condensador de refluxo arrefecido através de água foi unido ao balão e a mistura heterogénea foi aquecida até 100 °C com agitação vigorosa durante 30 min. A mistura de reação foi deixada arrefecer até à temperatura ambiente e foi neutralizada após adição a uma solução gelada e agitada vigorosamente de NaOH a 5 M. A mistura resultante foi vertida num funil separatório e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas, e concentradas in vacuo para proporcionar 6-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-5-metoxipiridin-3-amina (3,12 g, 71 % de rendimento) . LC-MS (M+H) + 225, 1. TH RMN (500 MHz, CDC13) δ ppm 8,06 (d, J =
1,83 Hz, 1 H) 7,53 (dd, J = 13,28, 1, 98 Hz, 2 H) 6,70 (d, J = 2,44 Hz, 1 H) 3,90 (s, 3 H) 3,86 (s. 1., 2 H) .
Preparaçao FFF 2-fluoro-5-metoxi-4-(3-metil-lH-1,2,4-triazol-l-il)anilina
Intermediário FFF(l) 1- (5-fluoro-2-metoxi-4-nitrofenil)-3-metil-lH-l,2,4-triazol
Uma mistura de 3-metil-lH-l,2,4-triazol (2,20 g, 26,4 mmol), 1,5-difluoro-2-metoxi-4-nitrobenzeno (5,00 g, 26,4 mmol), e carbonato de potássio (3,65 g, 26,4 mmol) em DMSO anidro (50 ml) foi aquecida a 80 °C durante 24 horas. A mistura de reação foi deixada arrefecer até à temperatura ambiente e foi vertida em 500 ml de água/10 ml de solução de salmoura. A mistura aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 250 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (500 ml) , secos sobre sulfato de sódio, filtrados, e concentrados in vacuo. A mistura de reação em bruto foi purificada utilizando cromatografia de coluna de gel de sílica (EtOAc/hexano a 50 %) para proporcionar l-(5-fluoro-
2- metoxi-4-nitrofenil)-3-metil-lH-1,2,4-triazol (1,24 g, 18 % de rendimento). LC-MS (M+H)+ = 253,2. RMN (500 MHz, CDC13) δ ppm 8,95 (s, 1 H) 8,00 (d, J = 11,60 Hz, 1 H) 7,80 (d, J = 6,10 Hz, 1 H) 4,09 (s, 3 H) 2,50 (s, 3 H) . Preparação FFF 2-fluoro-5-metoxi-4-(3-metil-lH-1,2,4-triazol-l-il)anilina
Paládio a 10% sobre carbono (0,523 g, 4,92 mmol) foram adicionados sob uma atmosfera de azoto a uma solução gelada (banho de água gelada) de 1-(5-fluoro-2-metoxi-4-nitrofenil)-3-metil-lH-1,2,4-triazol (1,24 g, 4,92 mmol) dissolvida em metanol (100 ml) . O balão foi repetidamente evacuado e inundado com gás de hidrogénio (balão duplo) . A mistura resultante foi deixada aquecer até à rt e deixada agitar durante 18 horas sob a atmosfera de hidrogénio. O recipiente foi subsequentemente purgado com gás de azoto. A mistura de reação em bruto foi filtrada através de uma tampa de terra diatomácea (Celite ) em bruto. O recipiente de reação e tampa foram enxaguados com metanol fresco. Os filtrados combinados foram concentrados in vacuo. O resíduo foi seco sobre vácuo elevado durante a noite para proporcionar 2-fluoro-5-metoxi-4-(3-meti1-1H-1,2,4-triazol-1-il) anilina (1,05 g, 96 % de rendimento) como um sólido cinzento. LC-MS (M+H)+ 223,1. ΤΗ RMN (500 MHz, CDC13) δ ppm 8,46 (s, 1 H) 7,39 (d, J = 11,29 Hz, 1 H) 6,44 (d, J = 7,63
Hz, 1 H) 3,89 (s. 1., 2 H) 3,83 (s, 3 H) 2,47 (s, 3 H) . Preparação G
2,4-Dicloro-7-fenil-6,7-diidro-5i7-ciclopenta [d] pirimidina
Intermediário G(l)
Ciclopentenilbenzeno
A uma solução de solução de brometo de fenilmagnésio a 3,0 M em éter (49,7 ml, 149 mmol) foi adicionado THF (300 ml). A esta solução arrefecida até 0°C ciclopentanona (13,23 ml, 149 mmol) foi adicionada. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min, então ao refluxo durante 2 horas. Gelo (20 g) foi adicionado, seguido por HC1 a 6 N, até o precipitado se dissolver. O produto foi extraído com éter. As camadas etéreas combinadas foram lavadas com solução de bicarbonato de sódio saturada, secas sobre sulfato de magnésio anidro e filtradas. 0 solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna em gel de sílica para proporcionar ciclopentenilbenzeno (21,49 g, 149 mmol, 100 % de rendimento) como óleo incolor. LC-MS (M+H) + = 145,1. ΤΗ RMN (500 MHz, CDC13) δ ppm 7,48 (2H, d, J = 7,3
Hz), 7,35 (2H, t, J = 7,8 Hz), 7,22 - 7,27 (1H, m) , 6,22 (1H, t, J = 2,1 Hz), 2,70 - 2,80 (2H, m) , 2,52 - 2, 64 (2H, m) , 2,01 - 2,12 (2H, m) .
Intermediário G(2) 2-Fenilciclopentanona
Uma mistura de peróxido de hidrogénio a 30 % (23 ml, 149 mmol) e ácido fórmico a 85 % (100 ml, 2619 mmol) foi aquecida a 40°C durante 15 minutos. A mistura foi cuidadosamente adicionada ao ciclopentenilbenzeno (21,49 g, 149 mmol) e o sistema de duas fases resultantes foi agitado vigorosamente à temperatura ambiente durante 4 h. Uma reação exotérmica foi observada inicialmente. Ao final da agitação a solução tornou-se homogénea. A mistura de reação foi cuidadosamente extinta com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. O produto foi extraído com éter. As camadas etéreas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio anidro e filtradas. O solvente foi removido in vacuo e o produto foi purificado através de cromatografia de coluna em gel de sílica para proporcionar 2- fenilciclopentanona (19,995 g, 125 mmol, 84 % de rendimento) como óleo castanho. LC-MS (M+H)+ = 161,0. ΤΗ RMN (500 MHz, CDC13) δ ppm 7,38 (1H, t, J = 7,3 Hz), 7,30 - 7,35 (2H, m) , 7,19 (2H, d, J = 7,3 Hz), 3,28 - 3,37 (1H, m) , 2,71 (1H, td, J = 4,6, 2,7 Hz), 2,58 - 2, 63 (1H, m) , 2,43 - 2,55 (1H, m) , 2,29 (1H, ddd, J = 19,0, 10,5, 9,0 Hz), 2,07 - 2,21 (1H, m) , 1, 88 - 1, 99 (1H, m) .
Intermediário G(3)
Etil 2-oxo-3-fenilciclopentanocarboxilato
A uma solução de diisopropilamina (6,62 ml, 46,8 mmol) em THF (200 ml) a -78 °C foi adicionada uma solução a 1,6 Μ de n-butillítio em hexanos (29,3 ml, 46,8 mmol). A solução foi agitada durante 30 min a -78 °C e tratada com uma solução de 2-fenilciclopentanona (5 g, 31,2 mmol) em 50 ml de THF seco. Após agitação durante 30 min a -78 °C, carbonocianidato de etilo (3,36 ml, 34,3 mmol) foi adicionado à mistura de reação. A solução resultante foi aquecida até 25 °C com agitação durante 3 horas. A mistura de reação foi extinta com 10 ml de água, lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, concentrada in vacuo, e purificada através de cromatografia de coluna em gel de sílica para proporcionar 2-oxo-3-fenilciclopentanocarboxilato de etilo (5,3 g, 22,82 mmol, 73 % de rendimento) como óleo incolor. LC-MS (M+K)+ = 273,2. ΤΗ RMN (500 MHz, CDC13) δ ppm 7,32 - 7,39 (2H, m) , 7,25 - 7,31 (1H, m) , 7,19 - 7,25 (2H, m) , 4,18 - 4,32 (2H, m) , 3,29 - 3,55 (2H, m) , 1, 87 - 2, 62 (4H, m) , 1,28 - 1,39 (3H, m).
Intermediário G(4) 2-Amino-7-fenil-6,7-diidrociclopenta[e][1,3]oxazin-4(5H)-ona
Sulfato de 2-metil-2-tiopseudoureia (1,336 g, 9,61 mmol) foi dissolvido em água (10 ml) e KOH (1,128 g, 20,10 mmol) foi adicionado. Sob agitação, 2-oxo-3- fenilciclopentanocarboxilato de etilo (2,03 g, 8,74 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi filtrada, lavada com água e éter, e seca sobre sulfato de sódio anidro para proporcionar 2-amino-7-fenil-6,7-diidrociclopenta[e] [1,3]oxazin-4(5H)-ona (1,22 g, 5,35 mmol, 61,2 % de rendimento) como sólido branco. LC-MS (M+H)+ = 229,1. ΤΗ RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-dh) δ ppm 7,57 - 7,85 (2H, m) , 7, 08 - 7,47 (5H, m) , 4,25 - 4,38 (1H, m), 1,72 - 2,73 (3H, m), 1,09 - 1,31 (1H, m).
Intermediário G(5) 7-Fenil-6,7-diidrociclopenta[e][1,3]oxazina-2,4(3H,5H)-diona
2-Amino-7-fenil-6,7-diidrociclopenta[e][l,3]oxazin-4(5i7)-ona (900 mg, 3,94 mmol) foi dissolvida numa solução de cloreto de hidrogénio aquosa a 3 M (32 ml, 96 mmol) sob agitação. A mistura foi aquecida ao refluxo durante 1 hora. A mistura de reação foi arrefecida e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada e salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, concentrada in vacuo e purificada através de cromatografia de coluna em gel de sílica para proporcionar 7-fenil-6,7-diidrociclopenta[e][ 1,3]oxazina-2,4 (3H, 5H) -diona (350 mg, 1,527 mmol, 38,7 % de rendimento). LC-MS (M+H)+ = 230,0. RMN (500 MHz, CDC13) δ ppm 8,34 (1H, s. 1.), 7,35 (2H, t, J = 7,3 Hz), 7,27 - 7,32 (1H, m) , 7,18 (2H, d, J = 7,3 Hz), 4,20 (1H, t, J = 7,6
Hz), 2,82 - 2,91 (1H, m), 2,61 - 2,79 (2H, m), 2,11 - 2,21 (1H, m). ou
Uma solução de 2-fenilciclopentanona (19,995 g, 125 mmol) e N-(clorocarbonil)isocianato (23,70 g, 225 mmol) foi agitada em 58 °C durante 1 h e a 130°C durante 45 min. A mistura de reação alcatroada resultante foi dissolvida em acetato de etilo e neutralizada com solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e filtrada. O produto foi purificado através de cromatografia de coluna em gel de sílica para proporcionar 7-fenil-6,7- diidrociclopenta[e] [1,3]oxazina-2,4(3H,5H)-diona (3,751 g, 16.36 mmol, 13 % de rendimento) como sólido acastanhado. LC-MS (M+H) + = 230,0. ΤΗ RMN (500 MHz, CDC13) δ ppm 8,34 (1H, s. 1.), 7,35 (2H, t, J = 7,3 Hz), 7,27 - 7,32 (1H, m), 7,18 (2H, d, J = 7,3 Hz), 4,20 (1H, t, J = 7,6 Hz), 2,82 -2,91 (1H, m) , 2,61 - 2,79 (2H, m) , 2,11 - 2,21 (1H, m) . Intermediário G(6) 7-Fenil-6,7-diidro-l/í-ciclopenta [d] pirimidina-2,4 (3H, 5H) -diona
Uma solução de 7-fenil-6,7- diidrociclopenta[e] [1,3] oxazina-2,4(3H,5H)-diona (3,751 g, 16.36 mmol) em amoníaco concentrada em água (80 ml, 16,36 mmol) foi aquecida num balão de alta pressão de 350 ml durante 5 h. O solvente foi removido in vacuo para proporcionar 7-fenil-6,7-diidro-líí-ciclopenta [d] pirimidina-2,4(3H,5H)-diona (3,73 g, 16,34 mmol, 100 % de rendimento) como um sólido castanho. LC-MS (M+H)+ = 229,1. ΤΗ RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-dá) δ ppm 7,34 (2H, t, J = 7,5 Hz), 7,26 (1H, t, J = 7,3 Hz), 7,18 (2H, d, J = 7,3 Hz), 5,39 (1H, s. 1.), 4,14 (1H, d, J = 7,3 Hz), 2,43 - 2, 68 (2H, m) , 1, 80 - 1, 88 (2H, m) .
Preparação G 2,4-Dicloro-7-fenil-6,7-diidro-5A-ciclopenta [d] pirimidina
Uma solução de 7-fenil-6,7-diidro-lH- ciclopenta[d]pirimidina-2,4(3H,5H)-diona (1,241 g, 5,44 mmol) em tricloreto de fosforilo (14,93 ml, 163 mmol) foi aquecida em micro-ondas a 110 °C durante 1 hora. Assim que
o gelo derreteu, o produto foi extraído com diclorometano. Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio anidro e filtrados. O solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna em gel de sílica para proporcionar 2,4-dicloro-7-fenil-6,7-diidro-5A-ciclopenta[d]pirimidina (3,132 g, 72 %) como sólido castanho claro. LC-MS (M+H)+ = 265,0. ΤΗ RMN (500 MHz, CDCI3) δ ppm 7,31 - 7,37 (2H, m) , 7,27 (1H, d, J = 7,0 Hz), 7,15 (2H, d, J = 7,9 Hz), 4,44 (1H, t, J = 8,2
Hz), 3,09 - 3,18 (1H, m) , 2, 97 - 3, 06 (1H, m) , 2,73 (1H, ddd, J = 9,0, 4,7, 4,6 Hz), 2,26 (1H, ddd, J = 8,5, 7,0, 6,7 Hz) .
Preparação Ga 2-cloro-N-metil-7-fenil-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-amina
A uma solução de 2,4-dicloro-7-fenil-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina (Preparação G) (395 mg, 1,49 mmol) em THF (3700 yL) , MeNH2 a 2 M em THF (3700 yL, 7,45 mmol) foi adicionado. A reação foi deixada agitar à ta. Quando a reação foi concluída, removido o solvente e aplicado o resíduo à gel de sílica. Eluído com EtOAc/Hex para proporcionar a 2-cloro-N-metil-7-fenil-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-amina desejada (80,8 mg, 0,220 mmol, 69,1 % de rendimento) . LC-MS (M+H)+ = 260,1. ΤΗ RMN (500 MHz, CDC13) δ ppm 7,07 (3H, dd, J = 8,5, 5,5 Hz), 6,96 (2H, t, J = 8,7 Hz), 4,72 (1H, s. 1.), 4,23 (1H, t, J = 7,2 Hz), 3,09 (3H, d, J = 4,9 Hz), 2,67 - 2,77 (1H, m) , 2,58 -2,67 (2H, m) , 2,01 - 2,11 (1H, m) .
Preparação Gb 2-Cl or o-N, JV-dimetil-7-fenil-6,7-diidro-5A-ciclopenta[d]pirimidin-4-amina
Uma solução de 2,4-dicloro-7-fenil-6,7-diidro-5A-ciclopenta[d]pirimidina (200 mg, 0,754 mmol) e excesso de dimetilamina (3,77 ml, 7,54 mmol) em MeOH (2 ml) foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. O solvente foi removido in vacuo para proporcionar 2-cloro-NrN-dimetil-7-fenil-6,7-diidro-5A-ciclopenta[d]pirimidin-4-amina (207 mg, 0,756 mmol, 100 % de rendimento) . LC-MS (M+H)+ = 274,2.
Preparação Gc 2-Cloro-JV-etil-JV-metil-7-fenil-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-amina
Uma solução de 2,4-dicloro-7-fenil-6,7-diidro-5A-ciclopenta[d]pirimidina (150 mg, 0,566 mmol) e excesso de N-metiletanamina (0,486 ml, 5,66 mmol) em MeOH (2 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. O solvente foi removido in vacuo para proporcionar 2-cloro-JV-etil-JV-met il-7-f enil-6,7-diidro-5i7-ciclopenta [ d] pirimidin-4-amina (163 mg, 0,566 mmol, 100 % de rendimento) . LC-MS (M+H)+ = 288,2 .
Preparação Gd 4- (Azetidin-l-il) -2-cloro-7-fenil-6,7-diidro-5i7-ciclopenta[d]pirimidina
Uma solução de 2,4-dicloro-7-fenil-6,7-diidro-5i7-ciclopenta[d]pirimidina (150 mg, 0,566 mmol) e excesso de azetidina (162 mg, 2,83 mmol) em metanol (1 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min. O solvente foi removido in vacuo para proporcionar 4-(azetidin-l-il)-2-cloro-7-fenil-6,7-diidro-5i7-ciclopenta [d] pirimidina (162 mg, 0,567 mmol, 100 % de rendimento). LC-MS (M+H)+ = 286,3. Preparação Ge 2-Cloro-A/-trideuterometil-7-fenil-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-amina
A uma solução de 2,4-dicloro-7-(4-fluorofenil)-6,7-diidro-5-ff-ciclopenta[d]pirimidina (350 mg, 1,236 mmol) e cloridrato de trideuterometilamina (174 mg, 2,472 mmol) em metanol (3 ml) foi adicionado DIPEA (0,432 ml, 2,472 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna em gel de sílica para proporcionar 2-cloro-iV-trideuterometil-7-fenil-6,7-diidro-5i7- ciclopenta[d]pirimidin-4-amina como óleo castanho. LC-MS (M+H)+ = 281,2.
Preparação Gf 2-cloro-N-ciclopropi1-7-fenil-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-amina
A uma solução de 2,4-dicloro-7-fenil-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina (170 mg, 0,641 mmol) em NMP (2 ml) foi adicionada ciclopropanamina (110 mg, 1,924 mmol) gota a gota. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. 8 ml de água foram adicionados para precipitar o produto. O sólido foi filtrado e seco ao ar para proporcionar um 2-cloro-N-ciclopropil-7-fenil-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-amina em bruto (175 mg, 0,612 mmol, 96 % de rendimento) , que foi utilizada para a etapa seguinte sem qualquer purificação. LC-MS (M+H)+ = 286,1 Preparação Gg 2-cloro-N-ciclobuti1-7-fenil-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-amina
A uma solução de 2,4-dicloro-7-fenil-6,7-diidro-5H-ciclopenta [d] pirimidina (160 mg, 0,60 mmol) em NMP (2 ml) foi adicionado ciclobutanamina (129 mg, 1,81 mmol) gota a gota. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h. 8 ml de água foram adicionados para precipitar o produto. 0 sólido foi filtrado e seco ao ar para proporcionar uma 2-cloro-N-ciclobutil-7-fenil-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-amina em bruto (177 mg, 0,57 mmol, 94 % de rendimento) , que foi utilizada para a etapa seguinte sem qualquer purificação. LC-MS (M+H)+ = 300,1 Preparação Gh 2-cloro-7-fenil-N-isopropil-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-amina
A uma solução de 2,4-dicloro-7-fenil-6,7-diidro-5H-ciclopenta [d] pirimidina (172 mg, 0,65 mmol) em NMP (2 ml) foi adicionado propan-2-amina (115 mg, 1,95 mmol) gota a gota. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h. 8 ml de água foram adicionados para precipitar o produto. O sólido foi filtrado, seco ao ar, e purificado por meio de Biotage (12 g, hexanos-EtOAc a 70 %) para proporcionar 2-cloro-N-isopropil-7-fenil-6,7-diidro-5H-
ciclopenta[d]pirimidin-4-amina (154 mg, 0,535 mmol, 82 % de rendimento). 1H RMN (500 MHz, CDC13) δ ppm 7,30 (2 H, t, J = 7,5 Hz), 7,20 - 7,25 (1 H, m) , 7,15 (1 H, d, J = 1,5 Hz), 7,13 (1 H, s), 4,53 (1 H, d, J = 7,3 Hz), 4,37 - 4,45 (1 H, m) , 4,23 - 4,28 (1 H, m) , 2,58 - 2,78 (3 H, m) , 2,10 - 2,17 (1 H, m), 1,27 - 1,29 (6 H, m).
Preparação Gi 2-cloro-4-(3-cloroazetidin-l-il)-7-fenil-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina
A mistura de 3-cloroazetidina, HC1 (217 mg, 1,697 mmol), 2,4-dicloro-7-fenil-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina (150 mg, 0,566 mmol) e DIEA (0,395 ml, 2,263 mmol) em N-metil-2-pirrolidinona (2,0 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. Água (8 ml) foi adicionada à mistura de reação. O produto precipitado que foi filtrado, enxaguado com água e seco ao ar. LC-MS (M+H)+ = 320, 0. ΤΗ RMN (500 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 7,21 - 7,39 (m, 3 H) 7,14 (d, J = 7,02 Hz, 2 H) 4, 65 - 4, 84 (m, 3 H) 4,34 - 4,48 (m, 2 H) 4,23 (dd, J = 9,16, 6,41 Hz, 1 H) 3,00 (dd, J = 8,85, 5, 80 Hz, 1 H) 2,83 - 2, 93 (m, 1 H) 2,54 - 2,72 (m, 1 H) 2,02-2,20 (m, 1 H).
Preparação Gj 2-cloro-4- (3-fluoroazetidin-l-il)-7-fenil-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina
3-Fluoroazetidina foi feita reagir com a Preparação G da forma da Preparação Gi para proporcionar o composto do titulo. LC-MS (M+H)+ = 304,1. 2Η RMN (500 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 7,19 - 7,37 (m, 3 H) 7,15 (d, J = 7,32 Hz, 2 H) 5, 39 - 5,52 (m, 1 H) 4,59 (dddd, J = 14,88, 10,15, 5,19, 4,88 Hz, 2 Η) 4,30 - 4,50 (m, 2 Η) 4,23 (dd, J = 9,00, 6,26
Hz, 1 H) 2, 96 - 3, 07 (m, 1 H) 2,84 - 2,96 (m, 1 H) 2,56 - 2,70 (m, 1 H) 2,05 - 2,21 (m, 1 H).
Preparação Gk 2-cloro-4-(3-metoxiazetidin-l-il)-7-fenil-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina
3-Metoxiazetidina foi feita reagir com a Preparação G da forma da Preparação Gi para proporcionar o composto do título. LC-MS (M+H)+ = 316,1.
Preparação Gl 2-(2-cloro-7-fenil-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)-5,8-dioxa-2-azaspiro[3,4]octano
Azetidin-3-ona foi feita reagir com a Preparação G da forma da Preparação Gi para proporcionar 1- (2-cloro-7-fenil-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)azetidin-3-ona. LC-MS (M+H)+ = 300,0 Uma mistura de etileno glicol (119 pL, 2,135 mmol), 1-(2-cloro-7-fenil-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)azetidin-3-ona (320 mg, 1,068 mmol) e ácido 4-metilbenzenossulfónico, H20 (20,31 mg,
0,107 mmol) em benzeno (2965 pL) foi aquecida ao refluxo durante 24 horas num aparelho Dean-Stark. A mistura resultante foi concentrada e purificada através de HPLC preparativa para proporcionar o composto do título. LC-MS (M+H)+ = 344,0. TH RMN (500 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 7,21 - 7,40 (m, 3 H) 7,15 (d, J = 7,63 Hz, 2 H) 4,35 - 4,53 (m, 4 H) 4,23 (dd, J = 9, 00, 6,26 Hz, 1 H) 4,03 (s, 4 H) 2,96 -3,09 (m, 1 H) 2,80 - 2, 96 (m, 1 H) 2,51 - 2,70 (m, 1 H) 2,03-2,16 (m, 1 H) .
Preparação Gm 2- (2-cloro-7-fenil-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)-5-oxa-2-azaspiro[3,4]octano
5-Oxa-2-azaspiro[3,4]octano foi feito reagir com a Preparação G da forma da Preparação Gi para proporcionar o composto titulo. LC-MS (M+H)+ = 342,1.
Preparação Gn 1-(2-cloro-7-fenil-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)pirrolidin-3-ona
Pirrolidin-3-ona foi feita reagir com a Preparação G da forma da Preparação Gi para proporcionar o composto titulo. LC-MS (M+H)+ = 314,1 .
Preparação Go 7 - (2-cloro-7-fenil-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)-1,4-dioxa-7-azaespiro[4,4]nonano
A mistura de etileno glicol (46,9 pL, 0,841 mmol), 1-(2-cloro-7-fenil-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)pirrolidin-3-ona (Intermediário Gn) (132 mg, 0,421 mmol) e ácido 4-metilbenzenossulfónico, H20 (8,00 mg, 0,042 mmol) em benzeno (1169 pL) foi aquecida ao refluxo durante 24 h num aparelho Dean-Stark. A mistura resultante foi concentrada e purificada através de HPLC preparativa (Coluna: PHENOMENEX LUNA C18 30 xlOO mm, Solvente A = 10 mM de acetato de Amónio em 95 : 5 H20 / ACN, Solvente B = 10 mM de acetato de amónio em 5 : 95 H20 / ACN, Taxa de fluxo: 40 ml / min, 30-100, 20 min) para obter 7-(2-cloro-7-fenil-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)-1,4-dioxa-7-azaespiro[4,4]nonano (24 mg, 0,067 mmol, 15,94 % de rendimento). LC-MS (M+H)+ = 358,1. 1H RMN (500 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 7,31 (2 H, t, J = 7,63 Hz), 7,20 - 7,25 (1 H, m) , 7,15 (2 H, d, J = 7,63 Hz), 4,21 (1 H, dd, J = 9,16, 6,10 Hz), 4,01 - 4,06 (4 H, m) , 3, 89 - 3, 97 (2 H, m) , 3,77 - 3, 84 (2 H, m) , 3,26 (1 H, ddd, J = 15, 03, 8, 62, 5,95 Hz), 3,13 (1 H, ddd, J = 14, 95, 8,85, 5, 80 Hz), 2,53 -2,63 (1 H, m) , 2,17 (2 H, t, J = 7,17 Hz), 2,03 - 2,12 (1 H, m) .
Preparação Gp 2-cloro-N-(5-isopropil-2-metilfenil)-7-fenil-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-amina
A uma solução de 2,4-dicloro-7-fenil-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina (500 mg, 1,886 mmol) em NMP (Volume: 7543 μΐ) foram adicionados 5-isopropil-2- metilanilina (281 mg, 1, 886 mmol) e DIPEA (329 μΐ, 1,886 mmol). A mistura resultante foi levada até 120 °C e agitada durante 2 horas. A mistura foi então diluída com EtOAc (25 ml) , lavada com água (2 x 10 ml) , salmoura (10 ml) , seca sobre MgSO^, filtrada, e concentrada in vacuo. Purificação através de cromatografia flash (sílica, Thomson 40 g, EtOAc a 0 - 35 % /Hexanos) proporcionou 2-cloro-N-(5-isopropil-2-metilfenil)-7-fenil-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-amina (81421-078-01) (220 mg, 0,582 mmol, 30,9 % de rendimento). LC-MS (M+H)+ = 378,1. 1H RMN (500 MHz, MeOD) δ ppm 7,30 - 7,41 (3 H, m) , 7,19 - 7,26 (3 H, m) , 7,16 (2 Η, d, J = 7,93 Hz), 7,11 (1 H, d, J = 7,63 Hz), 4,27 (1 H, t, J = 7,63 Hz), 2,91 (1 H, ddd, J = 13, 89, 6, 87, 6,71 Hz), 2,77 - 2,86 (1 H, m) , 2,61 - 2,76 (2 H, m) , 2,24 (3 H, s) ,
2.03- 2,13 (1H, m), 1,27 (5H, dd, J = 7,02, 1,53 Hz). Preparação H 2.4- Dicloro-7- (4-fluorofenil) -6,7-diidro-5i7-ciclopenta[d]pirimidina
Intermediário H(l) l-Ciclopentenil-4-fluorobenzeno
A uma solução a 0,5 M de brometo de 4- f luorof enilmagnésio (298 ml, 149 mmol) em THF a 0 °C foi cuidadosamente adicionada ciclopentanona (13,23 ml, 149 mmol). No final da adição, a mistura de reação foi aquecida ao refluxo durante 2 horas. Gelo (10 g) e ácido hidroclórico aquoso a 6 N foram adicionados. A mistura de reação foi extraída com éter. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com a solução aquosa saturada de sulfito de hidrogénio de sódio, a solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e água. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e filtrada. O solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna em gel de sílica para proporcionar 1- ciclopentenil-4-fluorobenzeno (24,155 g, 149 mmol, 100 % de rendimento) como óleo incolor. LC-MS (M+H)+ = 163,0. ΤΗ RMN (500 MHz, CDCI3) δ ppm 7,35 - 7,42 (2H, m) , 6,95 - 7,02 (2H, m) , 6,06 - 6,13 (1H, m) , 2,63 - 2,71 (2H, m) , 2,47 -2,56 (2H, m) , 1, 96 - 2,06 (2H, m) .
Intermediário H(2) 2- (4-Fluorofenil)ciclopentanona
Uma mistura de ácido fórmico a 80 % (100 ml, 2618 mmol) e peróxido de hidrogénio a 30 % (23 ml, 149 mmol) foi aquecida a 40 °C durante 10 min. A solução resultante foi cuidadosamente adicionada ao l-ciclopentenil-4- fluorobenzeno (24,155 g, 149 mmol) sob agitação. O sistema de duas fases foi inicialmente agitado à temperatura ambiente. Após um determinado período de tempo, uma reação exotérmica espontânea °Correu, e a temperatura subiu até cerca de 50 °C. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reação foi extinta através de adição cuidadosa de uma solução de bicarbonato de sódio saturado. Éter foi adicionado e o conteúdo do funil separatório foi agitado vigorosamente. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com éter. Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio anidro e filtrados. 0 solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna em gel de sílica para proporcionar 2-(4-fluorofenil)ciclopentanona (18,557 g, 104 mmol, 69,9 % de rendimento) como óleo incolor. LC-MS (M+H)+ = 177,2. ΤΗ RMN (500 MHz, CDC13) δ ppm 7,12 - 7,18 (2H, m) , 6,98 - 7,04 (2H, m) , 3,29 (1H, dd, J = 11,6, 8,5 Hz), 2,42 - 2,54 (2H, m) , 2,27 (1H, ddd, J = 19,1, 10,5, 8,9 Hz), 2,12 - 2,20 (1H, m), 2,01 - 2,12 (1H, m), 1,87 - 1,99 (1H, m, J = 11,7, 11,7, 8,2, 6,3 Hz).
Intermediário H(3) 7- (4-Fluorofenil)-6,7-diidrociclopenta[e] [l,3]oxazina- 2.4 (3H, 5H) -diona
Uma mistura de 2-(4-fluorofenil)ciclopentanona (18,557 g, 104 mmol) e cloreto de carbonissocianatídico (19,77 g, 187 mmol) foi aquecida a 58 °C durante 1 hora e a 130 °C durante 2 horas. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura de reação alcatroada foi dissolvida em acetato de etilo e lavada com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com acetato de etilo. Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio anidro e filtrados. O solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna em gel de sílica para proporcionar 7-(4-fluorofenil)-6,7-diidrociclopenta[e] [l,3]oxazina- 2.4 (3H, 5H) -diona (13,527 g, 54,7 mmol, 52,5 % de rendimento) como um sólido castanho. LC-MS (M+H)+ = 248,1. ΤΗ RMN (500 MHz, CDC13) δ ppm 11,80 (1H, s. 1.), 7,31 - 7.39 (2H, m) , 7,16 - 7,22 (2H, m) , 4,30 - 4,38 (1H, m) , 2, 63 - 2,73 (1H, m) , 2,53 - 2, 63 (2H, m) , 1, 84 - 1, 95 (1H, m) .
Intermediário H(4) 7- (4-Fluorofenil) - 6,7-diidro-líí-ciclopenta [d] pirimidina- 2,4 (3H, 5H) -diona
Uma solução de 7-(4-fluorofenil)-6,7- diidrociclopenta[e][1,3]oxazina-2,4(3H,5H)-diona (13,527 g, 54,7 mmol) em hidróxido de amónio concentrado (150 ml, 3852 mmol) foi aquecida a 100 °C num recipiente de alta pressão (350 ml) durante a noite. A mistura de reação foi arrefecida para 0 °C e filtrada. O precipitado foi consecutivamente lavado com água e seco, primeiro passando ar através do filtro, e então vácuo de bomba para proporcionar 7- (4-f luorofenil) -6,7-diidro-líí-
ciclopenta[d]pirimidina-2,4(3H, 5H)-diona (4,670 g, 18,97 mmol, 34,7 % de rendimento) . LC-MS (M+H)+ = 247,3. ΤΗ RMN (500 MHz, CDCI3) δ ppm 11,70 - 11,81 (2H, s. 1.), 7,31 - 7.39 (2H, m) , 7,16 - 7,22 (2H, m) , 4,30 - 4,38 (1H, m) , 2, 63 - 2,73 (1H, m) , 2,53 - 2, 63 (2H, m) , 1, 84 - 1, 95 (1H, m) .
Preparação H 2,4-Dicloro-7- (4-f luorofenil) -6,7-diidro-5i7-ciclopenta[d]pirimidina
Uma solução de 7-(4-fluorofenil)-6,7-diidro-lfí-ciclopenta[d]pirimidina-2,4(3H, 5H)-diona (1 g, 4,06 mmol) em oxicloreto de fósforo (11,81 ml, 127 mmol) e N,N-dimet ilanilina (3,94 ml, 31,1 mmol) foi agitada a 110 °C durante a noite. A mistura de reação foi cuidadosamente vertida em gelo. Após o gelo ter derretido, a camada aquosa foi extraída com diclorometano. Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio anidro e filtrados. O solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna em gel de sílica para proporcionar 2,4-dicloro-7-(4-fluorofenil)-6,7-diidro-5-ff-ciclopenta[d]pirimidina (700,0 mg, 2,472 mmol, 60,9 % de rendimento) como sólido bordô escuro. LC-MS (M+H) + = 283, 1. ΤΗ RMN (500 MHz, CDC13) δ ppm 7,09 - 7,15 (2H, m) , 7,03 (2H, t, J = 8,5 Hz), 4,42 (1H, t, J = 8,4 Hz), 3,10 (1H, dd, J = 9,2, 4,6 Hz), 3,01 (1H, d, J = 8,2 Hz) , 2,7 3 (1H, d, J = 8,9 Hz), 2,15-2,27 (1H, m) . Preparação Ha 2-cloro-4-(3,3-difluoroazetidin-l-il)-7-(4-fluorofenil)-6, 7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina
A uma solução de 2,4-dicloro-7-(4-fluorofenil)-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina (Preparação H) (521 mg, 1,840 mmol) em MeOH (18,400 ml) foi adicionado DIPEA (0,803 ml, 4,60 mmol), então 3,3-difluoroazetidina, HC1 (358 mg, 2,76 mmol). A reação foi deixada agitar à temperatura ambiente durante 2 h e foi então concentrada in vacuo. Purificação através de cromatografia flash (sílica, acetato de etilo /hexanos) proporcionou 2-cloro-4-(3,3- difluoroazetidin-l-il)-7-(4-fluorofenil)-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina (528 mg, 1,554 mmol, 84 % de rendimento) como um óleo incolor claro que cristalizou em repouso. LC-MS (M+H)+ = 340,0. ΤΗ RMN (500 MHz, CDC13) δ ppm 7,05 - 7,13 (2 H, m) , 6, 94 - 7,02 (2 H, m) , 4,60 (4 Η, td, J = 11,75, 4,27 Hz), 4,18 - 4,30 (1 H, m) , 2, 93 - 3,06 (1 H, m) , 2,80 - 2, 95 (1 H, m) , 2,56 - 2,70 (1 H, m) , 1,96 - 2,18 (1 H, m) .
Preparação Hb (IS,4S)-5- (2-cloro-7-(4-fluorofenil)-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)-2-oxa-5-azabiciclo[2,2,1]heptano
A uma solução de 2,4-dicloro-7-(4-fluorofenil)-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina (Preparação H) (200 mg, 0,706 mmol) em MeOH (7064 pL) foram adicionados monocloridrato de (IS,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2,2,1]heptano (115 mg, 0,848 mmol) e DIPEA (271 pL, 1,554 mmol) . A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi então concentrada in vacuo. O óleo resultante foi purificado através de cromatografia flash (Sílica, EtOAc/Hexanos) para proporcionar (1S,4S)-5- (2-cloro-7-(4-fluorofenil)-6,7- diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)-2-oxa-5-azabiciclo[2,2,1]heptano (148 mg, 0,428 mmol, 60,6 % de rendimento). LC-MS (M+H)+ = 346,1. ΤΗ RMN (500 MHz, MeOD) δ ppm 7,12 - 7,21 (2 H, m) , 7, 00 - 7, 08 (2 H, m) , 5,11 - 5,21 (1 H, m) , 4, 69 - 4,74 (1 H, m) , 4,15 - 4,26 (1 H, m) , 3,88 - 3,94 (2 H, m) , 3, 68 - 3, 86 (2 H, m) , 3,11 - 3,21 (1 Η, m) , 2,56 - 2, 69 (1 H, m) , 1,92 - 2,11 (2 H, m) , 1,24 - 1,42 (2 H, m) .
Preparações Hcl e Hc2 2-cloro-7-(4-fluorofenil)-4-(2-metilpirrolidin-l-il)-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina
A uma solução de 2,4-dicloro-7-(4-fluorofenil)-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina (Preparação H) (200 mg, 0,706 mmol) em MeOH (7064 pL) foi adicionada 2- metilpirrolidina (82 pL, 0,848 mmol). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 2 dias. A mistura de reação foi então concentrada in vacuo. O óleo resultante foi purificado através de cromatografia flash (Sílica, EtOAc/Hexanos) para proporcionar dois pares racémicos de diastereómeros 2-cloro-7-(4-fluorofenil)-4-(2-metilpirrolidin-l-il)-6,7-diidro-5H- ciclopenta[d]pirimidina. (Hcl, Diastereómero 1, racémico, primeiro a eluir) (79,5 mg, 0,240 mmol, 33,9 % de rendimento). LC-MS (M+H)+ = 332,1; ΤΗ RMN (500 MHz, MeOD) δ ppm 7,16 (2 H, d, J = 5,49 Hz), 7,04 (2 H, s), 4,42 - 4,54 (1 H, m) , 4, 09 - 4,22 (1 H, m) , 3, 86 - 4, 00 (1 H, m) , 3,71 - 3,82 (1 H, m) , 3,24 - 3,31 (1 H, m) , 3,10 - 3,22 (1 H, m) , 2,54 - 2, 65 (1 H, m) , 2,05 - 2,16 (2 H, m) , 1,94 - 2,05 (2 H, m), 1,69 - 1,80 (1 H, m), 1,27 (3 H, d, J = 6,10 Hz). (Hc2, Diastereómero 2, racémico, segundo a eluir) (89,5 mg, 0,270 mmol, 38 % de rendimento). LC-MS (M+H)+ = 332,1; ΤΗ RMN (500 MHz, MeOD) δ ppm 7,14 (2 H, d, J = 5,49 Hz), 6,99 - 7,08 (2 H, m) , 4,42 - 4,54 (1 H, m) , 4,13 - 4,22 (1 H, m) , 3, 86 - 4, 00 (1 H, m) , 3,71 - 3,83 (1 H, m) , 3,25 - 3,32 (1 H, m) , 3,14 - 3,25 (1 H, m) , 2,52 - 2, 67 (1 H, m) , 2,05 - 2,19 (2 H, m) , 1, 94 - 2,05 (2 H, m) , 1, 68 - 1,78 (1 H, m) , 1,19 - 1,32 (3 H, m) . A estereoquímica relativa para
Hcl e Hc2 não foi determinada.
Preparação Hd (2 S,6R)-4-(2-cloro-7-(4-fluorofenil)-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)-2,6-dimetilmorfolina
A uma solução de 2,4-dicloro-7-(4-fluorofenil)-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina (Preparação H) (200 mg, 0,706 mmol) em MeOH (7064 pL) foi adicionado cis-2,6-dimetilmorfolina (105 pL, 0,848 mmol). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. 2 equ. Adicionais de cis-2,6-dimetilmorfolina foram então adicionados e a mistura foi novamente agitada durante a noite à ta. A mistura de reação foi então concentrada in vacuo. O óleo resultante foi purificado através de cromatografia flash (Sílica, EtOAc/Hexanos) para proporcionar (2S, 6R) -4-(2-cloro-7-(4-fluorofenil)-6,7- diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)-2,6-dimetilmorfolina (223 mg, 0,616 mmol, 87 % de rendimento) . LC-MS (M+H)+ = 332,1. ΤΗ RMN (500 MHz, MeOD) δ ppm 7,11 - 7,24 (2 H, m) , 6, 99 - 7, 09 (2 H, m) , 4,39 - 4,51 (2 Η, m) , 4,20 (1 Η, s), 3,70 (2 Η, td, J = 4,12, 2,44 Hz), 3,14 - 3,25 (1 Η, m) , 3,03 - 3,13 (1 Η, m) , 2, 69 - 2,80 (2 Η, m) , 2,54 - 2, 68 (1 H, m), 1,95 - 2,13 (1 Η, m), 1,23 (6 Η, d, J = 6,10 Hz). Preparação He 1- (2-cloro-7-(4 — fluorofenil)-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)-4-metilpiperidin-4-ol
A uma solução de 2,4-dicloro-7-(4-fluorofenil)-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina (Preparação H) (400 mg, I, 413 mmol) em MeOH (14,100 ml) foi adicionado 4-metilpiperidin-4-ol (163 mg, 1,413 mmol). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi então concentrada in vacuo. Purificação através de cromatografia flash (Sílica, EtOAc/Hexanos) proporcionou 1-(2-cloro-7-(4-fluorofenil)-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)-4- metilpiperidin-4-ol (374 mg, 1,034 mmol, 73,2 % de rendimento). LC-MS (M+H)+ = 362,0. ΤΗ RMN (500 MHz, MeOD) δ ppm 7,12 - 7,21 (2 H, m), 7,04 (2 H, t, J = 8,85 Hz), 4,11 - 4,30 (3 H, m) , 3,48 - 3, 63 (2 H, m) , 3,14 - 3,23 (1 Η, m) , 3,00 - 3,12 (1 H, m) , 2,54 - 2, 66 (1 H, m) , 1,94 - 2,09 (1 H, m), 1,68 (4 H, t, J = 4,12 Hz), 1,28 (3 H, s).
Preparações Hfl e Hf2 2- cloro-4-(2-etilpirrolidin-l-il)-7-(4-fluorofenil)-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina
2,4-Dicloro-7-(4-fluorofenil)-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina (Preparação H) (200 mg, 0,706 mmol) e 2-etilpirrolidina (84 mg, 0,848 mmol) foram combinadas e purificadas como para a preparação Hd para proporcionar dois pares de diastereómeros racémicos 2-cloro-4-(2-etilpirrolidin-l-il)-7-(4-fluorofenil)-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina. (Hfl, Diastereómero 1, racémico, primeiro a eluir) (77 mg, 0,223 mmol, 32 % de rendimento) LC-MS (M+H)+ = 346. (Hf2, Diastereómero 2, racémico, segundo a eluir) (80 mg, 0,232 mmol, 33 % de rendimento); LC-MS (M+H)+ = 346,2. A estereoquímica relativa para Hfl e Hf2 não foi determinada.
Preparação Hg 1- (2-cloro-7-(4-fluorofenil)-6,7-diidro-5H- ciclopenta[d]pirimidin-4-il)-4-metilpiperidin-4-ilcarbamato de terc-butilo
A uma solução de 2,4-dicloro-7-(4-fluorofenil)-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina (Preparação H) (400 mg, 1,413 mmol) em MeOH (14,100 ml) foi adicionado 4-metilpiperidin-4-ilcarbamato de terc-butilo (303 mg, 1,413 mmol). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 7 dias. Neste momento, a mistura de reação foi concentrada in vacuo. Purificação através de cromatografia flash (Sílica, EtOAc/Hexanos) proporcionou 1-(2-cloro-7-(4-fluorofenil)-6,7-diidro-5H- ciclopenta[d]pirimidin-4-il)-4-metilpiperidin-4-ilcarbamato de terc-butilo (159 mg, 0,345 mmol, 24,41 % de rendimento) como uma espuma amarela. LC-MS (M+H)+ = 461,2. ΤΗ RMN (500 MHz, MeOD) δ ppm 7,12 - 7,22 (2 H, m) , 6, 98 - 7, 09 (2 Η, m) , 4,19 (3 Η, d, J = 2,14 Hz), 3,38 - 3,56 (2 H, m) , 3,13 - 3,25 (1 H, m) , 3,02 - 3,13 (1 H, m) , 2,53 - 2, 67 (1 Η, m) , 2,11 - 2,24 (2 H, m) , 1, 96 - 2,08 (1 H, m) , 1,53 - 1,65 (2 H, m), 1,47 (9 H, s), 1,37 (3 H, s).
Preparação Hh 2-cloro-7-(4-fluorofenil)-N-metil-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-amina
2,4-Dicloro-7-(4-fluorofenil)-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina (Preparação H) (500 mg, 1,766 mmol) e cloridrato de metanamina (179 mg, 2,65 mmol) foram combinados e purificados como para a preparação Ha para proporcionar 2-cloro-7-(4-fluorofenil)-N-metil-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-amina (344 mg, 1,239 mmol, 70,1 % de rendimento). LC-MS (M+H)+ = 278,0. ΤΗ RMN (500 MHz, CDC13) δ ppm 7,03 - 7,12 (2 H, m) , 6,91 - 7,03 (2 H, m) , 4,53 - 4,79 (1 H, m) , 4,19 - 4,29 (1 H, m) , 3,09 (3 H, d, J = 4,88 Hz), 2,56 - 2,80 (3 H, m) , 2,00 - 2,15 (1 H, m) .
Preparação Hi 1- (2-cloro-7-(4 — fluorofenil)-6,7-diidro-5H- ciclopenta[d]pirimidin-4-il)-3-(trifluorometil)pirrolidin- 3-ol
2.4- Dicloro-7-(4-fluorofenil)-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina (Preparação H) (286 mg, 1,010 mmol) e 3-(trifluorometil)pirrolidin-3-ol (157 mg, 1,010 mmol) foram combinados e purificados conforme para a preparação Hb para proporcionar 1-(2-cloro-7-(4-fluorofenil)-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)-3- (trifluorometil)pirrolidin-3-ol (62 % de rendimento). LC-MS (M+H)+ = 402,0.
Preparação Hj 1- (2-cloro-7-(4-fluorofenil)-6,7-diidro-5H- ciclopenta[d]pirimidin-4-il)-N,N-dimetilpirrolidin-3-amina
2.4- Dicloro-7-(4-fluorofenil)-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina (Preparação H) (100 mg, 0,353 mmol) e N,N-dimetilpirrolidin-3-amina (44,3 pL, 0,353 mmol) foram combinadas e purificadas como para a preparação Hb para proporcionar 1- (2-cloro-7-(4-fluorofenil)-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)-N,N-dimetilpirrolidin-3-amina (109 mg, 86 % de rendimento). LC-MS (M+H)+ = 361,2.
Preparação Hk 2-cloro-7- (4-fluorofenil)-4-(4-metilpiperazin-l-il) -6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina
2.4- Dicloro-7-(4-fluorofenil)-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina (Preparação H) (100 mg, 0,353 mmol) e 1-metilpiperazina (39,2 pL, 0,353 mmol) foram combinadas e purificadas como para a preparação Hb para proporcionar 2-cloro-7- (4-fluorofenil)-4-(4-metilpiperazin-l-il)-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina (109 mg, 0,314 mmol, 89 % de rendimento). LC-MS (M+H)+ = 347,2.
Preparação Hl 4- (2-cloro-7-(4-fluorofenil)-6,7-diidro-5H- ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazina-l-carboxilato de terc-butilo
2.4- Dicloro-7-(4-fluorofenil)-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina (Preparação H) (100 mg, 0,353 mmol) e 1-piperazinacarboxilato de terc-butilo (65,8 mg, 0,353 mmol) foram combinados e purificados como para a preparação Hb para proporcionar 4-(2-cloro-7-(4-fluorofenil)-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazina-l-carboxilato de terc-butilo (116,9 mg, 76 % de rendimento). LC-MS (M+H)+ = 433,3.
Preparação Hm 1- (2-cloro-7-(4 — fluorofenil)-6,7-diidro-5H- ciclopenta[d]pirimidin-4-il)pirrolidin-3-il(metil)carbamato de terc-butilo
2.4- Dicloro-7-(4-fluorofenil)-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina (Preparação H) (100 mg, 0,353 mmol) e 3-(N-terc-butoxicarbonil-N-metilamino)pirrolidina (69,4 pL, 0,353 mmol) foram combinados e purificados como para a preparação Hb para proporcionar 1-(2-cloro-7-(4-fluorofenil)-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4- il)pirrolidin-3-il(metil)carbamato de terc-butilo (148 mg, 94 % de rendimento). LC-MS (M+H)+ = 447,2.
Preparação Hn 1- (2-cloro-7-(4-fluorofenil)-6,7-diidro-5H- ciclopenta[d]pirimidin-4-il)azetidin-3-il(metil)carbamato de terc-butilo
2.4- Dicloro-7-(4-fluorofenil)-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina (Preparação H) (100 mg, 0,353 mmol) e ácido carbâmico, 3-azetidinilmetil-1,1-dimetiletil éster (82 mg, 0,441 mmol) foram combinados e purificados como para a preparação Hb para proporcionar 1-(2-cloro-7-(4- fluorofenil)-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4- il)azetidin-3-il(metil)carbamato de terc-butilo (147 mg, 96 % de rendimento). LC-MS (M+H)+ = 377,1.
Preparação Ho 1- (2-cloro-7-(4 — fluorofenil)-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)-N,N-dimetilazetidin-3-amina
2,4-Dicloro-7-(4-fluorofenil)-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina (Preparação H) (100 mg, 0,353 mmol) e N,N-dimetilazetidin-3-amina, 2 HC1 (122 mg, 0,706 mmol) foram combinadas e purificadas como para a preparação Hb para proporcionar 1-(2-cloro-7-(4-fluorofenil)-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)-N,N-dimetilazetidin-3-amina (quantitativa). LC-MS (M+H)+ = 347,2.
Preparação Hpl e Hp2 2- cloro-7-(4-fluorofenil)-4-((S)-3-fluoropirrolidin-l-il)- 6,7-diidro-5H ciclopenta Γdlpirimidina
A uma solução de 2,4-dicloro-7-(4-fluorofenil)-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina (Preparação H) (135 mg, 0,477 mmol) em MeOH (4768 pL) foi adicionado DIPEA (208 pL, 1,192 mmol), então (S)-3-fluoropirrolidina (46,7 mg, 0,524 mmol) . A reação foi deixada agitar à temperatura ambiente durante 2 horas.
0 solvente foi removido e o resíduo aplicado a gel de sílica e eluído com um gradiente de EtOAc/Hex para proporcionar dois diastereómeros (Hpl e Hp2) . Hpl: LC-MS (M+H)+ = 336,2. ΤΗ RMN (500 MHz, CDC13) δ ppm 7,06 - 7,13 (2 H, m) , 6, 93 - 7, 00 (2 H, m) , 5,32 (1 Η, td, J = 52,57, 3, 17
Hz), 4,17 (1 H, dd, J = 9,16, 5,49 Hz), 4,06 - 4,14 (1 H, m) , 3, 98 - 4, 06 (1 H, m) , 3,76 - 3, 90 (2 H, m) , 3,25 (1 H, ddd, J = 15,11, 8,55, 6,26 Hz), 3,08 - 3,16 (1 H, m), 2,51 - 2,60 (1 H, m, J = 13,20, 9,12, 9,12, 6,41 Hz), 2,32 - 2,42 (1 H, m) , 2,00 - 2,17 (2 H, m) . Hp2 : LC-MS (M+H)+ = 336,2. TH RMN (500 MHz, CDC13) δ ppm 7,06 - 7,14 (2 H, m) , 6, 94 - 7,02 (2 H, m) , 5,25 - 5,40 (1 H, m) , 3, 99 - 4,24 (3 H, m) , 3,75 - 3, 92 (2 H, m) , 3,19 - 3,28 (1 H, m) , 3,10 - 3,19 (1 H, m), 2,57 (1 H, dddd, J = 13,24, 8,74, 8,55, 4,58
Hz), 2,31 - 2,43 (1 H, m) , 1,94 - 2,17 (2 H, m)
Preparação Hq 2-Cloro-7-(4-fluorofenil)-4-((R)-3-fluoropirrolidin-l-il)- 6,7-diidro-5H ciclopenta[d]pirimidina
2,4-Dicloro-7-(4-fluorofenil)-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina (Preparação H) foi feita reagir conforme descrito na preparação Hpl e Hp2 com (R)-3-fluoropirrolidina. O solvente foi removido e o resíduo aplicado à gel de sílica e eluído com um gradiente de EtOAc/Hex para proporcionar os dois diastereómeros combinados (Hq). Hal: LC-MS (M+H)+ = 336,0.
Preparação Hr 2-cloro-4-(4,4-difluoropiperidin-l-il)-7-(4-fluorofenil)- 6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina
A uma solução de 2,4-dicloro-7-(4-fluorofenil)-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina (Preparação H) (90 mg, 0,318 mmol) em MeOH (3179 pL) , 4,4-difluoropiperidina (115 mg, 0,95 mmol) foi adicionado. A reação foi deixada agitar à ta. Quando a reação concluiu, removido o solvente e aplicado resíduo ao gel de sílica. Eluído com EtOAc/Hex para proporcionar o desejado 2-cloro-4-(4,4- difluoropiperidin-l-il)-7-(4-fluorofenil)-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina (80,8 mg, 0,220 mmol, 69,1 % de rendimento). LC-MS (M+H)+ = 368,0.
Preparação Hs 2-cloro-4-(4-fluoro-5,6-diidropiridin-l(2H)-il)-7-(4-fluorofenil)-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina
2,4-Dicloro-7-(4-fluorofenil)-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina (Preparação H) foi feita reagir conforme descrito na preparação Hc com 4-fluoro-1,2,3,6-tetraidropiridina para proporcionar 2-cloro-4-(4-fluoro- 5.6- diidropiridin-l(2H)-il)-7-(4-fluorofenil)-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina (Preparação Hs).
Preparação Ht 2-cloro-7- (4-fluorofenil)-4-(3-(trifluorometil)pirrolidin- 1- il)-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina4-fluorofenil) - 6.7- diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina
2.4- Dicloro-7-(4-fluorofenil)-6,7-diidro-5H- ciclopenta[d]pirimidina (Preparação H) foi feita reagir conforme descrito na preparação Hr com 3-trifluorometilpirrolidina para proporcionar 2-cloro-7-(4-fluorofenil)-4-(3-(trifluorometil)pirrolidin-l-il) -6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina4-fluorofenil)-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina (Preparação Ht) como uma mistura de 4 diastereómeros. LC-MS (M+H)+ = 386,1. ΤΗ RMN (500 MHz, CDC13) δ ppm 7,05 - 7,11 (2 H, m) , 6,96 (2 H, t, J = 8,70
Hz), 4,14 - 4,20 (1 H, m) , 3, 89 - 4,02 (2 Η, m) , 3,75 - 3,86 (2 Η, m) , 3,17 - 3,28 (1 Η, m) , 3,06 - 3,16 (1 Η, m) , 2,99 (1 Η, dq, J = 15,95, 8,01 Hz), 2,50 - 2,61 (1 Η, m) , 2,13 - 2,30 (2 Η, m) , 1, 95 - 2,06 (1 Η, m)
Preparação Hu 2- cloro-N-(3-etoxipropil)-7-(4-fluorofenil)-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-amina
2.4- Dicloro-7-(4-fluorofenil)-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina (Preparação H) foi feita reagir conforme descrito na preparação Hr com 3-etoxipropan-l-amina para proporcionar 2-cloro-N-(3-etoxipropil)-7-(4-fluorofenil)-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-amina (Preparação Hu).LC-MS (M+H)+ = 350,1.
Preparação Hv 3- (2-cloro-7-(4 — fluorofenil)-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-ilamino)propan-l-ol
2.4- Dicloro-7-(4-fluorofenil)-6,7-diidro-5H- ciclopenta[d]pirimidina (Preparação H) foi feita reagir conforme descrito na preparação Hr com 3-hidroxipropan-l-amina para proporcionar 3-(2-cloro-7-(4-fluorofenil)-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-ilamino)propan-l-ol (Preparação Hv) . LC-MS (M+H)+ = 322,1. TH RMN (500 MHz, CDC13) δ ppm 7,08 (2 H, dd, J = 8,55, 5, 49 Hz), 6,97 (2 H, t, J = 8,70 Hz), 5,18 (1 H, s. 1.), 4,22 - 4,27 (1 H, m) , 3, 66 - 3,75 (4 H, m) , 3,18 (1 H, s. 1.), 2, 60 - 2,77 (3 H, m) , 2,02 - 2,12 (1 H, m) , 1,78 - 1, 86 (2 H, m)
Preparação Hw 2-cloro-N-(l-ciclopropil-2-metoxietil)-7-(4-fluorofenil)- 6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-amina
2.4- Dicloro-7-(4-fluorofenil)-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina (Preparação H) foi feita reagir conforme descrito na preparação Hr com l-ciclopropil-2-metoxietanamina para proporcionar 2-cloro-N-(1-ciclopropil- 2-metoxietil)-7-(4-fluorofenil)-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-amina (Preparação Hw) como uma mistura de 4 diastereómeros. LC-MS (M+H)+ = 362,1. Preparação Hx 2-Cloro-7 - (4-fluorofenil) -N, JV-dimetil-6,7-diidro-5A-ciclopenta[d]pirimidin-4-amina
Uma solução de 2,4-dicloro-7-(4-fluorofenil)-6,7-diidro-5-ff-ciclopenta[d]pirimidina (260 mg, 0,918 mmol) e excesso de dimetilamina (4,59 ml, 9,18 mmol) em metanol (2 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min. O solvente foi removido in vacuo para proporcionar 2-cloro-7-(4-fluorofenil)-N, W-dimetil-6,7-diidro-5H- ciclopenta[d]pirimidin-4-amina em bruto (268 mg, 0,919 mmol, 100 % de rendimento). LC-MS (M+H)+ = 292,3.
Preparação Hy 2-Cloro-7- (4-fluorofenil) -JV-trideuterometil-6,7-diidro-5A-ciclopenta[d]pirimidin-4-amina
A uma solução de 2,4-dicloro-7-(4-fluorofenil)-6,7-diidro-5-ff-ciclopenta[d]pirimidina (350 mg, 1,236 mmol) e cloridrato de trideuterometilamina (174 mg, 2,472 mmol) em metanol (3 ml) foi adicionado DIPEA (0,432 ml, 2,472 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna em gel de sílica para proporcionar 2,4-dicloro-7-(4- fluorofenil)-6,7-diidro-5.ff-ciclopenta[d]pirimidina (350 mg, 1,236 mmol) como óleo castanho. LC-MS (M+H)+ = 281,2. Preparação Hz 2-cloro-7- (4-fluorofenil)-N-((R)-l-metoxibutan-2-il)-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-amina
A uma mistura de 2,4-dicloro-7-(4-fluorofenil)-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina (Preparação H) (100 mg, 0,353 mmol) em THF (1766 pL) foram adicionados (R)-1-metoxibutan-2-amina, HC1 (197 mg, 1,413 mmol) e DIEA (493 pL, 2,83 mmol) . A mistura foi aquecida a 60 °C durante 3 dias. O produto em bruto foi purificado através de HPLC preparativa para obter 2-cloro-7-(4-fluorofenil)-N-((R)-1-metoxibutan-2-il)-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-amina (Preparação Hz) (78 mg, 0,223 mmol, 63,1 % de rendimento). LC-MS (M+H)+ = 350,4. ΤΗ RMN (500 MHz, CDC13) δ ppm 7,12 (dd, J = 8,24, 5,49 Hz, 2 H) 6,87 - 7,05 (m, 2 H) 4,86 (d, J = 7,63 Hz, 1 H) 4,35 (d, J = 3,05 Hz, 1 H) 4,18 - 4,30 (m, 1 H) 3,47 - 3,60 (m, 2 H) 3,40 (d, J = 6,71 Hz, 3 H) 2, 62 - 2, 82 (m, 3 H) 2,03 - 2,15 (m, 1 H) 1,58 - 1,78 (m, 2 H) 0, 89 - 1, 07 (m, 3 H) .
Preparação Haa 2-cloro-N-((R)-1-ciclopropiletil)-7-(4-fluorofenil)-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-amina
A uma solução de 2,4-dicloro-7-(4-fluorofenil)-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina (Preparação H) (100 mg, 0,353 mmol) em THF (1766 pL) foram adicionados (R)-1-ciclopropiletanamina, HC1 (172 mg, 1,413 mmol) e DIEA (493 pL, 2,83 mmol) . A mistura foi agitada em 60 °C durante 5 dias. O produto em bruto foi purificado através de HPLC preparativa para obter 2-cloro-N-((R)-1-ciclopropiletil)-7-(4-fluorofenil)-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-amina (Preparação Haa) (74 mg, 0,223 mmol, 63,1 % de rendimento). LC-MS (M+H)+ = 332,3. ΤΗ RMN (500 MHz, CDC13) δ ppm 7,06 - 7,18 (m, 2 H) 7,00 (td, J = 8,70, 1,53 Hz, 2 H) 4,65 (d, J = 5,80 Hz, 1 H) 4,26 (t, J = 7,17 Hz, 1 H) 3,63 - 3,79 (m, 1 H) 2, 62 - 2,82 (m, 3 H) 2,04 - 2,16 (m, 1 H) 1.26 - 1,40 (m, 3 H) 0,94 (qd, J = 8,24, 3,36 Hz, 1 H) 0,42 - 0,62 (m, 3 H) 0,24 - 0,40 (m, 1 H) .
Preparação Hab 2-cloro-N-((S)-1-ciclopropiletil)-7-(4-fluorofenil)-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-amina.
2,4-dicloro-7-(4-fluorofenil)-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina (Preparação H) foi feita reagir conforme descrito na preparação Haa com (S)-l-
ciclopropiletanamina, HC1 para proporcionar 2-cloro-N-((S)-1-ciclopropiletil)-7-(4-fluorofenil)-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-amina (Preparação Hab). LC-MS (M+H) + = 332,3. 2Η RMN (500 MHz, CDC13) δ ppm 7,07 - 7,21 (m, 2 H) 6, 93 - 7, 07 (m, 2 H) 4,65 (d, J = 5,80 Hz, 1 H) 4.26 (t, J = 7,32 Hz, 1 H) 3,61 - 3,79 (m, 1 H) 2,62 - 2,82 (m, 3 H) 2,05 - 2,16 (m, 1 H) 1,25 - 1,39 (m, 3 H) 0,84 - 1,00 (m, 1 H) 0,42 - 0, 62 (m, 3 H) 0,29 - 0,40 (m, 1 H) .
Preparação Hac 1- (2-cloro-7-(4 — fluorofenil)-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)-3-metilozetidina-3-carbonitrilo
3-ciano-3-metilazetidina foi feita reagir com a Preparação H da forma da Preparação Gi para proporcionar o composto do titulo. LC-MS (M+H)+ = 343,0 ΤΗ RMN (500 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 6,96 - 7,13 (m, 5 H) 4,73 (d, J = 6,71 Hz, 1 H) 4,35 (d, J = 7,32 Hz, 2 H) 4,33 (s. 1., 1 H) 4,27 (dd, J = 9, 00, 2, 90 Hz, 1 H) 2, 99 - 3,09 (m, 1 H) 2,85 - 2,99 (m, 1 H) 2, 64 - 2,78 (m, 1 H) 2,11 (dd, J = 13,89, 7,48 Hz, 1 H) 1,76 - 1,91 (m, 3 H) .
Preparação Had 2- cloro-4-(3-etoxiazetidin-l-il)-7-(4-fluorofenil)-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina
3-etoxiazetidina foi feita reagir com a Preparação H da forma da Preparação Gi para proporcionar o composto titulo. LC-MS (M+H)+ = 348,0 ΤΗ RMN (500 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 7,03 - 7,12 (m, 2 H) 6,91 - 7,01 (m, 2 H) 4,51 (s. 1., 2 H) 4,36 - 4,48 (m, 1 H) 4,13 - 4,32 (m, 3 H) 3,50 (qd, J = 6, 97, 3,20 Hz, 2 H) 2,97 - 3,10 (m, 1 H) 2,82 - 2, 96 (m, 1 H) 2,51 - 2,70 (m, 1 H) 1,93 - 2,11 (m, 1 H) 1,16 - 1,35 (m, 3 Η) .
Preparação Hae 1- (2-cloro-7-(4 — fluorofenil)-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)-3-metilazetidin-3-ol
3-metilazetidin-3-ol foi feito reagir com Preparação H da forma da Preparação Gi para proporcionar o composto do titulo. LC-MS (M+H)+ = 334,0 ΤΗ RMN (500 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 7,04 - 7,13 (m, 2 H) 7,00 (t, J = 8,55 Hz, 2 H) 4,41 (d, J = 6,71 Hz, 2 H) 4,39 (s. 1., 3 H) 3,05 - 3,17 (m, 1 H) 2, 90 - 3, 04 (m, 1 H) 2,73 (ddd, J = 9, 08, 4, 88, 4,65 Hz, 1 H) 2,03 - 2,19 (m, 1 H) 1,65 (s, 3 H) .
Preparação Haf 2- cloro-7-(4-fluorofenil)-4-(3-metoxi-3-metilozetidin-1-il)-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina
3-metoxi-3-metilazetidina foi feita reagir com a
Preparação H da forma da Preparação Gi para proporcionar o composto titulo. LC-MS (M+H)+ = 348.
Preparação I 2,4-dicloro-8-fenil-7,8-diidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidina
Intermediário 1(1) 3-iodo-4,4-dimetoxitetraidro-2H-piran
A uma mistura de tetraidro-4H-piran-4-ona (18,52 ml, 200 mmol) e ortoformiato de trimetilo (100 ml, 914 mmol) a 0°C foi adicionado iodo (49,2 ml, 200 mmol) lentamente durante 10 minutos. Quando a adição concluiu, a mistura de reação foi deixada agitar a 0°C durante 30 minutos, e foi então deixada alcançar a ta e agitar até TLC ter indicado que todo o material de partida foi consumido (aprox. 1 hora). A reação foi então arrefecida até 0°C e extinta através da adição lenta de tiossulfato de sódio aquoso saturado (300 ml) . A mistura resultante foi extraída com EtOAc (3 x 75 ml) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 ml), secas sobre MgS04, filtradas e concentradas in vacuo. Purificação através de cromatografia flash (sílica, EtOAc/Hexanos) proporcionou 3-iodo-4,4-dimetoxitetraidro-2H-pirano (43,95 g, 162 mmol, 81 % de rendimento) como um óleo amarelo. ΤΗ RMN (500 MHz, CDC13) δ ppm 4,25 (1 H, q, J = 2,44 Hz), 3,93 - 4,01 (1 H, m), 3,84 - 3,93 (2 H, m) , 3,57 (1 H, td, J = 11,75, 2,44 Hz), 3,19 -3,30 (6 H, m), 2,34 (1 H, ddd, J = 14,34, 12,21, 4,88 Hz), 1,80 (1 H, dq, J = 14,34, 2,44 Hz).
Intermediário 1(2) 3-fenildiidro-2H-piran-4(3H)-ona
A uma mistura agitada de ácido fenilborónico (16,81 g, 138 mmol), cloridrato de trans-2-aminocicloexanol (1,393 g, 9,19 mmol), e hexaidrato de cloreto de níquel(II) (1,092 g, 4,59 mmol) em THF (92 ml) a 0°C foi adicionado bis (trimetilsilil) amida de sódio (1,0 M em THF) (184 ml, 184 mmol) gota a gota durante 10 minutos. Quando a adição concluiu, a mistura de reação foi vaporizada com N2 durante 15 minutos. À mistura de reação a 0°C foi então adicionado 2-propanol (375 ml) (previamente vaporizado com N2) . A mistura resultante foi deixada alcançar a RT, em cujo momento 3-iodo-4,4-dimetoxitetraidro-2H-pirano (Intermediário 1(1)) (25 g, 92 mmol) foi adicionado gota a gota durante 5 minutos. A mistura de reação foi então levada até 60°C e agitada durante a noite. A mistura de reação foi então arrefecida para 0°C e extinta através da adição cuidadosa de HCL a IN aquoso até se tornar ácida. A mistura resultante foi extraída com EtOAc (3 x 150 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (100 ml), secos sobre MgSO^, filtrados e concentrados in vacuo. Purificação através de cromatografia flash (sílica, EtOAc/Hexanos) proporcionou 3-fenildiidro-2H-piran-4(3H)-ona (8,37 g, 47,5 mmol, 51,7 % de rendimento) como um óleo ligeiramente laranja. ΤΗ RMN (500 MHz, CDCI3) δ ppm 7,32 -7,39 (2 H, m) , 7,26 - 7,31 (1 H, m) , 7,21 - 7,26 (2 Η, m) , 4,17 - 4,31 (2 Η, m) , 3,91 - 4,05 (2 Η, m) , 3,78 (1 Η, dd, J = 8,55, 6,10 Hz), 2,61 - 2,74 (1 Η, m) , 2,51 - 2,61 (1 Η, m) .
Intermediário I(3) 8-fenil-7,8-diidropirano[3,4-e][l,3]oxazina-2,4(3H,5H)-diona
Uma mistura de 3-fenildiidro-2H-piran-4(3H)-ona (Intermediário 1(2)) (3 g, 17,02 mmol) e cloreto de carbonisocianatidico (10,48 g, 29,8 mmol) num tubo selado foi aquecida para 58°C e agitada durante 1 hora. A mistura foi então levada até 130°C e agitada durante 2 horas adicionais. A reação tornou-se preta durante este tempo. Após arrefecer até à rt, o alcatrão foi captado em EtOAc (100 ml) . A solução resultante foi lavada com bicarbonato de sódio aquoso saturado (2 x 50 ml) , salmoura (50 ml) , seca sobre MgSO^, filtrada e concentrada in vacuo.
Purificação através de cromatografia flash (Silica, EtOAc/Hexanos) proporcionou 8-fenil-7,8-diidropirano[3,4-e][1,3]oxazina-2,4(3H,5H)-diona (2,58 g, 10,52 mmol, 61,8 % de rendimento) como um sólido castanho. LC-MS (M+H)+ = 246, 0. ΤΗ RMN (500 MHz, MeOD) δ ppm 7,34 - 7,41 (4 H, m) , 7,29 - 7,34 (1 H, m) , 4,42 - 4, 63 (2 Η, m) , 4,08 - 4,15 (1 Η, m), 3,94 (1 Η, dd, J = 11,44, 4,12 Hz), 3,85 (1 Η, ddd, J = 4,20, 2,44, 2,21 Hz).
Intermediário 1(4) 8-fenil-7,8-diidro-lH-pirano[4,3-d]pirimidina-2,4(3H, 5H) -diona
Uma solução de 8-fenil-7,8-diidropirano[3,4- e] [1,3]oxazina-2,4(3H, 5H)-diona (Intermediário 1(3)) (2,58 g, 10,52 mmol) em hidróxido de amónio (28,7 ml, 736 mmol) foi aquecida até 80 °C num tubo selado e agitada durante a noite. A mistura de reação foi então concentrada até à secura proporcionando 8-fenil-7,8-diidro-lH-pirano[4,3- d]pirimidina-2,4(3H,5H)-diona. O material em bruto foi levado no estado em que se encontrava. LC-MS (M+H)+ = 245,2 .
Preparaçao I 2.4- dicloro-8-fenil-7,8-diidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidina
Uma mistura de 8-fenil-7,8-diidro-lH-pirano[4,3- d]pirimidina-2,4(3H,5H)-diona (Intermediário 1(4)) (2569 mg, 10,52 mmol) e POCI3 (29,400 ml, 315 mmol) foi aquecida até 100 °C sob irradiação de micro-ondas num tubo selado durante 1 hora. A mistura resultante foi vertida sobre gelo. Quando todo o gelo derreteu, a mistura foi extraída com EtOAc (3 x 15 ml) . Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (20 ml), secos sobre MgSO^, filtrados e concentrados in vacuo. Purificação através de cromatografia flash (Silica, EtOAc/Hexanos) proporcionou 2.4- dicloro-8-fenil-7,8-diidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidina (194 mg, 0,690 mmol, 6,56 % de rendimento). LC-MS (M+H)+ = 281,1. ΤΗ RMN (500 MHz, MeOD) δ ppm 7,30 - 7,37 (2 H, m) , 7,25 - 7,30 (1 H, m) , 7,18 - 7,25 (2 Η, m) , 4, 90 - 5,00 (1 Η, m) , 4,75 - 4, 84 (1 Η, m) , 4,16 - 4,26 (2 Η, m) , 4,02 -4,15 (1 Η, m) .
Preparação Ia 2-cloro-N-metil-8-fenil-7,8-diidro-5H-pirano[4,3— d]pirimidin-4-amina
A uma solução de 2,4-dicloro-8-fenil-7,8-diidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidina (Preparação I) (194 mg, 0,690 mmol) em MeOH (6901 pL) foi adicionado cloridrato de metanamina (69,9 mg, 1,035 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (301 pL, 1,725 mmol). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura de reação foi então concentrada in vacuo. Purificação através de cromatografia flash (Silica, EtOAc/Hexanos) proporcionou 2-cloro-N-metil-8-fenil-7,8-diidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidin-4-amina (126 mg, 0,457 mmol, 66,2 % de rendimento). LC-MS (M+H)+ = 276, 0. RMN (500 MHz, CDC13) δ ppm 7,28 (2 H, t, J = 7,32
Hz), 7,20 - 7,25 (1 H, m) , 7,14 - 7,20 (2 H, m) , 4,47 - 4,62 (2 H, m) , 4,47 (1 H, s), 4,00 - 4,11 (2 H, m) , 3,95 (1 H, d, J - 3,36 Hz), 3,08 (3 H, d, J - 4,88 Hz) .
Preparação Ib 2-Cl or o-N, JV-dimet il-8-f enil-7, 8-diidro-5i7-pirano [4,3 — d] pirimidin-4-amina
Uma solução de 2,4-dicloro-8-fenil-7,8-diidro-5i7-pirano[4,3-d]pirimidina (135 mg, 0,480 mmol) e excesso de dimetilamina (216 mg, 4,80 mmol) em MeOH (2 ml) foi agitado à temperatura ambiente durante 1,5 hora. O solvente foi removido in vacuo para proporcionar 2-cloro-JV,JV-dimetil-8-fenil-7, 8-diidro-5i7-pirano [4,3-d] pirimidin-4-amina (139 mg, 0,480 mmol, 100 % de rendimento). LC-MS (M+H)+ = 290,3. Preparação Io 2-Cloro-JV-etil-JV-metil-8-fenil-7, 8-diidro-5i7-pirano [4,3 — d] pirimidin-4-amina
Uma solução de 2,4-dicloro-8-fenil-7,8-diidro-5i7-pirano[4,3-d]pirimidina (135 mg, 0,480 mmol) e excesso de N- met iletanamina (284 mg, 4,80 mmol) em MeOH (2 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. O solvente foi removido in vacuo para proporcionar 2-cloro-iV-etil-iV-met il-8-f enil-7, 8-diidro-5i7-pirano [ 4,3-d] pirimidin-4-amina (146 mg, 0,481 mmol, 100 % de rendimento) . LC-MS (M+H)+ = 304,2 .
Preparação J: 2,4-dicloro-8-(4-fluorofenil)-7,8-diidro-5H-pirano[4,3— d] pirimidina
Intermediário J(l): 3-bromodiidro-2H-piran-4(3H)-ona
A uma solução arrefecida de diidro-2H-piran-4(3H)-ona (10,0 g, 99,8 mmol) em THF foi adicionado uma solução de hidrotribrometo de pirrolidona (49,54 g, 99,8 mmol) em THF durante um período de 10 minutos a 0 °C. A mistura de reação foi deixada vir até à temperatura ambiente e agitada durante 2 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com acetato de etilo (300 ml) . A solução orgânica foi lavada com NaHCCh saturado aquoso (100 ml), água (100 ml x 2), solução de salmoura (50 ml) , seca sobre Na2S04 anidro e evaporada sob pressão reduzida para proporcionar 3-bromodiidro-2H-piran-4(3H)-ona (12,0 g, 67 %) como líquido oleoso. O composto em bruto foi levado para a etapa seguinte sem purificação adicional. ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO-dá) : δ ppm 4,89-4, 87 (1H, m) 4,28-4,27 (1H, m) 4,25-4,4,24 (1H, m) 3,85-3,74 (2H, m) 2,71-2,66 (2H, m).
Intermediário J(2): 3- (4-fluorofenil)diidro-2H-piran-4(3H)-ona
A uma solução de intermediário J(l) (12,0 g, 66,9 mmol) em benzeno foi adicionada solução a de brometo de 4-fluorofenil magnésio a 2M em éter (13,34 g, 33,48 ml, 66,9 mmol) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 40 minutos. A mistura de reação foi extinta com HC1 a 1,5 N aquoso (80 ml) . A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com acetato de etilo (100 x 2). A camada orgânica combinada foi lavada com água (100 ml x 2), solução de salmoura (50 ml), seca sobre Na2S04 anidro e evaporada sob pressão reduzida para proporcionar composto em bruto como líquido oleoso. O composto em bruto foi dissolvido em benzeno e foi adicionada uma solução de brometo de 4-fluorofenil magnésio em éter (9,7 g, 24,5 ml, 49,0 mmol) a 0 °C. A mistura de reação foi aquecida ao refluxo durante 30 min. A mistura de reação foi extinta com HC1 aquoso a 1,5 N (50 ml). A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com acetato de etilo (100 x 2). A camada orgânica combinada foi lavada com água (100 ml x 2), solução de salmoura (50 ml), seca sobre Na2S04 anidro e evaporada sob pressão reduzida para proporcionar o composto em bruto. O composto em bruto foi purificado através de cromatografia de coluna (gel de sílica, malhas 230 - 400) utilizando acetato de etilo a 5% em éter de petróleo como fase móvel para proporcionar 3 —(4 — fluorofenil)diidro-2H-piran-4(3H)-ona (3,0 g, 36 %) como liquido oleoso. LC-MS (M+H)+ = 195,2. ΤΗ RMN (400 MHz, clorofórmio-d) : δ ppm 7,7,21-7,18 (2H, m) , 7,06-7,01 (2H, m) , 4,28-4,21 (2H, m) , 3,99-3,91 (2H, m) , 3,79-3,76 (1H, m) 2,72-2,67 (1H, m) 2,64-2,55 (1H, m).
Intermediário J(3) 8- (4-fluorofenil)-7,8-diidropirano[3,4-e] [1,3]oxazina- 2.4 (3H,5H)-diona
Uma solução de intermediário J(2) (1,5 g, 7,72 mmol) e isocianato de N-clorocarbonilo (0,97 g, 9,2 mmol) foi aquecida a 58 °C sob atmosfera de azoto durante 1 hora. Então, a temperatura de reação foi aumentada até 130 °C e mantida durante 2 horas. A massa de reação foi diluída com acetato de etilo (50 ml). A solução orgânica resultante foi lavada com NaHCCh saturado (25 ml), solução de salmoura (25 ml) , seca sobre Na2SC>4 anidro e evaporada sob pressão reduzida para obter o composto em bruto. O composto em bruto foi purificado através de cromatografia de coluna (gel de sílica, malhas 60 - 120) utilizando acetato de etilo a 50 % em éter de petróleo como fase móvel para proporcionar 8- (4-fluorofenil)-7,8-diidropirano[3,4- e] [1,3]oxazina-2,4(3H,5H)-diona (0,8 g, 38 %) como um sólido castanho. LC-MS (M-H)+ = 262,0. ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO-dá) : δ ppm 11,97 (1H, s), 7,43-7,39 (2H, m) , 7,21-7,16 (2H, m) , 4,48-4,32 (2H, m) , 4,05 (2H, m) , 3,77 (1H, m) .
Intermediário J(4) 8-(4-fluorofenil)-7,8-diidro-lH-pirano[4,3-d]pirimidina- 2.4 (3H,5H)-diona
Uma solução de intermediário J(3) (0,8 g, 3,0 mmol) em amoníaco aquoso (50 ml) foi aquecida ao refluxo durante 18 horas. 0 excesso de amoníaco foi removido sob pressão reduzida e a solução aquosa foi extraída com acetato de etilo (25 ml x 4) . A camada orgânica combinada foi lavada com solução de salmoura (25 ml) , seca sobre Na2SC>4 anidro e evaporada sob pressão reduzida para proporcionar 8 — (4 — fluorofenil)-7,8-diidro-lH-pirano[4,3-d]pirimidina- 2,4 (3H, 5H)-diona (0,4 g, 50 %) . O composto em bruto foi levado para a etapa seguinte sem purificação adicional. LC-MS (M+H) + = 263,4. ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO-d6) : δ ppm 11,16 (1H, s), 10,79 (1H, s), 7,33-7,29 (2H, m) , 7,19-7,15 (2H, m) , 4,43 (1H, m) , 4,25 (1H, m) , 3,90 (1H, m) , 3,75-3,68 (2H, m) .
Preparação J 2.4- dicloro-8-(4-fluorofenil)-7,8-diidro-5H-pirano[4,3— d]pirimidina
Uma solução de intermediário J(4) (0,7 g, 2,6 mmol) e quantidade catalítica de DMF em POCI3 (20 vol.) foi
aquecida ao refluxo durante 18 horas. O excesso de P0C13 foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi vertido em gelo esmagado e agitado durante 15 minutos. A solução aquosa foi extraída com acetato de etilo (20 ml x 2) . A camada orgânica combinada foi lavada com NaHCCg saturado aquoso (50 ml x 2), solução de salmoura (25 ml), seca sobre Na2S04 e evaporada sob pressão reduzida para proporcionar 2.4- dicloro-8-(4-fluorofenil)-7,8-diidro-5H-pirano[4,3— djpirimidina (0,79 g) como composto em bruto. O composto em bruto foi levado para a etapa seguinte sem purificação adicional. LC-MS (M+H)+ = 299,0.
Preparação Ja 2-cloro-8- (4-fluorofenil)-N-metil-7,8-diidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidin-4-amina
A uma solução de preparação J (0,7 g, 2,3 mmol) em metanol foi adicionado Cs2C03 (1,49 g, 4,6 mmol) seguido por adição de cloridrato de metilamina (0,78 g, 11,7 mmol) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo diluído com acetato de etilo (25 ml), lavado com água (25 ml) , solução de salmoura (25 ml) , seco sobre Na2S04 anidro e evaporado sob pressão reduzida para obter o composto em bruto. O composto em bruto foi purificado através de cromatografia de coluna (malhas 60 - 120) utilizando acetato de etilo a 50 % em éter de petróleo como fase móvel para proporcionar 2-cloro-8- (4-fluorofenil)-N-metil-7,8-diidro-5H-pirano[4,3 — d] pirimidin-4-amina (0,34 g, 49 %) como um sólido esbranguiçado. LC-MS (M+H)+ = 294,2. ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO-d6) : δ ppm 7,22-7,19 (2H, m) , 7,13-7,07 (2H, m) , 4,91 (1H, m) , 4,75 (1H, m) , 4,12-4,08 (2H, m) , 3,74 (1H, m) , 3,05 (6H, s) .
Preparação Jb 2-cloro-N-etil-8-(4-fluorofenil)-7,8-diidro-5H-pirano[4,3— d]pirimidin-4-amina
A uma solução de preparação J (0,350 g, 1,17 mmol) em metanol foi adicionada diisopropiletilamina (0,30 g, 2,2 mmol) seguido por cloridrato de etilamina (0,113 g, 1,17 mmol) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo diluído com acetato de etilo (25 ml), lavado com água (25 ml), solução de salmoura (25 ml) , seco sobre Na2S04 anidro e evaporado sob pressão reduzida para obter o composto em bruto. O composto em bruto foi purificado através de cromatografia de coluna (malhas 60 - 120) utilizando acetato de etilo a 50 a 55% em éter de petróleo como fase móvel para proporcionar 2-cloro-N-etil-8-(4 — fluorofenil)-7,8-diidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidin-4-amina (0,16 g, 60 %) como um sólido esbranquiçado. LC-MS (M+H)+ = 308,2.
Preparação Jcl e Jc2 2- cloro-8-(4-fluorofenil)-4-((S)-3-fluoropirrolidin-l-il)-7,8-diidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidina
A uma solução de preparação J (0,70 g, 2,34 mmol) em metanol foi adicionada diisopropiletilamina (0,60 g, 4,6 mmol) seguido por (R)-3-fluoropirrolidina (0,58 g, 4,6 mmol) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado através de HPLC preparativa (etanol a 40 % em hexano) para proporcionar 2-cloro-8-(4-fluorofenil)-4-((S)- 3- fluoropirrolidin-l-il)-7,8-diidro-5H-pirano[4,3— d]pirimidina (0,90 g, isómero 1 a 11 %, 0,110 g, isómero 2 a 13 %) como um sólido esbranquiçado. LC-MS (M+H)+ = 352,2. ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO-dh) : δ ppm 7,24 (2H, m) , 7,13 (2H, m), 5,40 (1H, m), 4,12 (1H, d, J = 14,8 Hz), 4,88 (1H, d, J = 14,8 Hz), 4,14-4,09 (2H, m), 3,91-3,81 (3H, m), 3,75-3,66 (2H, m), 2,51-2,18 (2H, m).
Preparação Jd 1 e Jd2 2- cloro-8- (4-fluorofenil)-4-((R)-3-fluoropirrolidin-l-il)-7, 8-diidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidina
A uma solução de preparação J (0,70 g, 2,34 mmol) em metanol foi adicionada diisopropiletilamina (0,60 g, 4,6 mmol) seguido por (S)-3-fluoropirrolidina (0,58 g, 4,6 mmol) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado através de HPLC preparativa (etanol a 40 % em hexano) para proporcionar 2-cloro-8-(4-fluorofenil)-4-((R)- 3- fluoropirrolidin-l-il)-7,8-diidro-5H-pirano[4,3— d]pirimidina (0,100 g, isómero 1 a 12 %, 0,110 g, isómero 2 a 13 %) como um sólido esbranquiçado. LC-MS (M+H)+ = 352,2.
Jdl : 2Η RMN (400 MHz, DMSO-dh) : δ ppm 7,24 (2H, m) , 7,13 (2H, m), 5,40 (1H, m), 4,12 (1H, d, J = 14,4 Hz), 4,88 (1H, d, J = 14,4 Hz), 4,11 (2H, m) , 3, 94-3, 89 (3H, m) , 3,72-3,58 (2H, m), 2,20-2,01 (2H, m).
Jd2 : TH RMN (400 MHz, DMSO-dh) : δ ppm 7,21 (2H, m) , 7,13 (2H, m) , 5,39 (1H, m) , 5,02 (2H, m) , 4,02-3, 97 (2H, m) , 3,91-3,84 (4H, m), 3,73 (1H, m), 2,23-2,01 (2H, m).
Preparação Je 2-cloro-8- (4-fluorofenil)-N,N-dimetil-7,8-diidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidin-4-amina
A uma solução de preparação J (0,7 g, 2,3 mmol) em metanol foi adicionado Cs2C03 (1,49 g, 4,6 mmol) seguido por adição de cloridrato de dimetilamina (0,95 g, 11,7 mmol) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo diluído com acetato de etilo (50 ml), lavado com água (25 ml) , solução de salmoura (25 ml) , seco sobre Na2S04 anidro e evaporado sob pressão reduzida para obter o composto em bruto. O composto em bruto foi purificado através de cromatografia de coluna (malhas 60 - 120) utilizando acetato de etilo a 40% em éter de petróleo como fase móvel para proporcionar 2-cloro-8- (4-fluorofenil)-N,N-dimetil-7,8-diidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidin-4-amina (0,35 g, 49 %) como um sólido esbranquiçado. LC-MS (M+H)+ = 308,2. Este composto foi levado para a etapa seguinte sem purificação adicional. Preparação Jf 2-cloro-N-etil-8-(4-fluorofenil)-N-metil-7,8-diidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidin-4-amina
A uma solução de preparação J (0,7 g, 2,3 mmol) em metanol foi adicionado CS2CO3 (1,49 g, 4,6 mmol) seguido por adição de cloridrato de et ilmet ilamina (1,1 g, 11,7 mmol) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo diluído com acetato de etilo (25 ml), lavado com água (25 ml), solução de salmoura (25 ml) , seco sobre Na2SC>4 anidro e evaporada sob pressão reduzida para obter o composto em bruto. 0 composto em bruto foi purificado através de cromatografia de coluna (malhas 60 - 120) utilizando de acetato de etilo a 50 % em éter de petróleo como fase móvel para proporcionar 2-cloro-N-etil-8- (4-fluorofenil)-N-metil-7,8-diidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidin-4-amina (0,39 g, 52 %) como um sólido esbranquiçado. LC-MS (M+H)+ = 322,2. Este composto foi levado para a etapa seguinte sem purificação adicional.
Preparação Jg 2-cloro-4- (3,3-difluoroazetidin-l-il)-8-(4-fluorofenil) -7,8-diidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidina
A uma solução de preparação J (0,7 g, 2,3 mmol) em metanol foi adicionado CS2CO3 (1,49 g, 4,6 mmol) seguido por adição de cloridrato de 3,3-difluoroazetidina (0,60 g, 4,6 mmol) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo diluído com acetato de etilo (25 ml), lavado com água (25 ml) , solução de salmoura (25 ml) , seco sobre Na2SC>4 anidro e evaporado sob pressão reduzida para obter o composto em bruto. O composto em bruto foi purificado através de cromatografia de coluna (malhas60 - 120) utilizando acetato de etilo a 50 % em éter de petróleo como fase móvel para proporcionar 2- cloro-4-(3,3-difluoroazetidin-l-il)-8-(4-fluorofenil)-7,8-diidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidina (0,42 g, 50 %) como um
sólido esbranquiçado. LC-MS (M+H)+ = 355,2. Este composto foi levado para a etapa seguinte sem purificação adicional. Preparação K 2,4-dicloro-8-(4-clorofenil)-7,8-diidro-5H-pirano[4,3— d]pirimidina
O composto do título foi preparado de modo análogo à Preparação J, como um sólido amarelo pálido. LC-MS (M+H)+ = 315,0. RMN (400 MHz, CDC13) δ ppm 7,30 (2H, dd, J = 2,0, 6.4 Hz), 7,17 (2H, dd, J = 2,0, 6,4 Hz), 4,91 (1H, d, J = 16.4 Hz), 4,76 (1H, d, J = 16,0 Hz), 4,18 - 4,09 (3H, m) . Preparação Ka 2-cloro-8-(4-clorofenil)-4-(3,3-difluoroazetidin-l-il)-7,8-diidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidina
2,4-dicloro-8-(4-clorofenil)-7,8-diidro-5H-pirano[4,3— d]pirimidina (Preparação K) (500 mg, 1,584 mmol) e cloridrato de 3,3-difluoroazetidina (308 mg, 2,377 mmol) foram combinados e purificados como para a Preparação Ha para proporcionar 2-cloro-8-(4-clorofenil)-4-(3,3- difluoroazetidin-l-il)-7,8-diidro-5H-pirano[4,3— d]pirimidina (400 mg, 1,075 mmol, 67,8 % de rendimento) como um sólido branco. LC-MS (M+H)+ = 372,0. ΤΗ RMN (500 MHz, CDC13) δ ppm 7,22 - 7,34 (2 H, m) , 7,12 (2 H, d, J = 8,24 Hz), 4, 63 - 4,85 (2 H, m) , 4,46 - 4, 64 (3 H, m) , 4,04 - 4,17 (1 H, m) , 3,91 - 4,04 (2 H, m) .
Preparação Kb 2-cloro-8- (4-clorofenil)-N-metil-7,8-diidro-5H-pirano[4,3 — d]pirimidin-4-amina
2.4- dicloro-8- (4-clorofenil)-7,8-diidro-5H-pirano[4,3 — d]pirimidina (preparação K) (500 mg, 1,584 mmol) e cloridrato de metanamina (160 mg, 2,377 mmol) foram combinados e purificados como para a preparação Ha para proporcionar 2-cloro-8-(4-clorofenil)-N-metil-7, 8-diidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidin-4-amina (150 mg, 0,484 mmol, 30,5 % de rendimento). LC-MS (M+H)+ = 310,0. RMN (500 MHz, CDC13) δ ppm 7,22 - 7,31 (2 H, m) , 7,13 (2 H, d, J = 8,55
Hz), 4,46 - 4, 64 (1 H, m) , 4,43 (1 H, s. 1.), 3,97 - 4,14 (1 H, m) , 3,91 (1 H, d, J = 3,36 Hz), 3,09 (3 H, d, J = 4,88 Hz).
Preparação Kc 2-cloro-8-(4-clorofenil)-N,N-dimetil-7,8-diidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidin-4-amina
2.4- dicloro-8-(4-clorofenil)-7,8-diidro-5H-pirano[4,3— d]pirimidina (Preparação K) (500 mg, 1,584 mmol) e dimetilamina (2,0 M em THF) (1,188 ml, 2,377 mmol) foram combinadas e purificadas como para a preparação Ha para proporcionar 2-cloro-8- (4-clorofenil)-N,N-dimetil-7,8-
diidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidin-4-amina (400 mg, 1,234 mmol, 78 % de rendimento) como um sólido branco. LC-MS (M+H) + = 324,0. RMN (500 MHz, CDC13) δ ppm 7,20 - 7,31 (2 H, m) , 7,04 - 7,15 (2 H, m) , 4,70 - 4, 89 (2 Η, m) , 4,17 (1 Η, dd, J = 11, 60, 5, 49 Hz), 4,05 (1 Η, t, J = 5,49 Hz),
3,87 (1H, dd, J = 11, 60, 5,49 Hz), 3,05-3,19 (6 H, m). Preparação L 2,4-dicloro-8-(4-bromofenil)-7,8-diidro-5H-pirano[4,3— d]pirimidina
O composto do titulo foi preparado de modo análogo à Preparação J, como um sólido amarelo pálido. LC-MS (M+H)+ = 359, 0. TH RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,52 (2H, d, J = 8,4
Hz), 7,22 (2H, d, J = 8,4 Hz), 4,87 (1H, d, J = 16,0 Hz), 4,30 (1H, t, J = 4,6 Hz), 4,14 (1H, dd, J= 4,6, 11,4 Hz), 3,95 (1H, dd, J= 4,8, 11,6 Hz).
Preparação La 8-(4-bromofenil)-2-cloro-N-metil-7,8-diidro-5H-pirano[4,3— d]pirimidin-4-amina
8-(4-bromofenil)-2,4-dicloro-7,8-diidro-5H-pirano[4,3— d]pirimidina (Preparação L) (500 mg, 1,389 mmol) e cloridrato de metanamina (141 mg, 2,083 mmol) foram combinados e purificados como para a preparação Ha para proporcionar 8- (4-bromofenil)-2-cloro-N-metil-7,8-diidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidin-4-amina (210 mg, 0,592 mmol, 42,6 % de rendimento) . LC-MS (M+H)+ = 356, 0. ΤΗ RMN (500 MHz,
MeOD) δ ppm 7,46 (2 H, d, J = 8,24 Hz), 7,13 (2 H, d, J = 8,55 Hz), 4,43 - 4,71 (2 H, m) , 4,09 (1 H, dd, J = 11,44, 4,12 Hz), 3, 92 - 4,03 (1 H, m) , 3,86 (1 H, d, J = 3,05 Hz), 3, 00 (3 H, s) .
Preparação M 2,4-dicloro-7-(4-fluorofenil)-5,7-diidrofuro[3,4-d]pirimidina
Intermediário M(l) 2-hidroxi-2-fenilacetato de etilo
Uma solução de pirimidina-2,4,6-triol (10,0 g, 78,2 mmol) , DMF (12 ml) em POCI3 (10 vol.) foi aquecida ao refluxo durante 15 horas. O excesso de POCI3 foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi vertido em gelo esmagado. O sólido precipitado foi filtrado e lavado com água para proporcionar 2,4,6-tricloropirimidina-5-carbaldeído (8,0 g, 47 %) como um sólido amarelo. Este composto foi levado para a etapa seguinte sem purificação adicional.
Intermediário M(2) 2,4,6-tricloro-5-(1,3-dioxolan-2-il)oirimidina
A uma solução de intermediário M(l) (5,0 g, 23,6 mmol) em benzeno seco foi adicionado etileno glicol (4,0 ml, 64,5 mmol) seguido por ácido p-toluenossulfónico (0,15 g, 0,87 mmol) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi aquecida ao refluxo durante 20 horas. A mistura de reação foi filtrada e lavada com benzeno quente. O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna (gel de sílica, malhas 60 - 120) utilizando de acetato de etilo a 10 % em éter de petróleo como fase móvel para proporcionar (4,5 g, 75 %) como um sólido esbranquiçado. LC-MS (M+H)+ = 256,0. ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO-dá) : δ ppm 9,6 (1H, s), 7,99 (1H, s), 7,98 (1H, s), 7,76-7,41 (3H, m) , 7,23-7,13 (4H, m) , 5,87 (1H, s) , 5,33 (1H, dd, J = 27, 8 Hz), 5,17 (1H, dd, J = 27, 8), 4,67 (4H, m), 3,72 (3H, s).
Intermediário M(3) 2,4-dicloro-5-(1,3-dioxolan-2-il)-6-(4-fluorobenzil)pirimidina
A uma solução de intermediário M(2) (4,0 g, 15,6 mmol) em éter dietílico seco foi adicionado brometo de 4-fluorobenzil magnésio (75,2 ml, 18,8 mmol, solução a 0,25 M em THF) a 0 °C. A mistura de reação foi deixada alcançar a temperatura ambiente e agitada durante 4 horas. A mistura de reação foi extinta com cloreto de amónio saturado aquoso. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com éter dietílico (50 ml x 2) . A camada orgânica combinada foi lavada com água, seca sobre Na2S04 anidro e evaporada para obter o composto em bruto. O composto em bruto foi purificado através de Combiblash utilizando de acetato de etilo a 1,4% em éter de petróleo como fase móvel para proporcionar 2,4-dicloro-5-(1,3-dioxolan-2-il)-6-(4 — fluorobenzil)pirimidina (2,2 g, 43,1 %) como um sólido esbranquiçado. LC-MS (M-H)+ = 327,0. ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO-dá) : δ ppm 7,26 (2H, m) , 7,10 (2H, m) , 6,19 (1H, s), 4,25 (2H, s), 4,19 (2H, m) , 4,02 (2H, m) . Intermediário M(4) (2,4-dicloro-6-(4-fluorobenzil)pirimidin-5-il) metanol
A uma solução de intermediário M(3) (2,0 g, 6,07 mmol) em THF foi adicionado HC1 a 6 N aquoso durante um período de 5 minutos à temperatura ambiente. A mistura de reação foi aquecida ao refluxo durante 1 hora. O volume de reação foi reduzido para a metade e a solução foi extraída com éter dietílico (50 ml x 2). A camada orgânica combinada foi lavada com água (50 ml) , solução de salmoura (50 ml) , seca sobre Na2S04 anidro e evaporada sob pressão reduzida para obter o composto em bruto (1,2 g). O composto em bruto foi dissolvido em metanol e arrefecido até 0 °C. Boroidreto de sódio (0,234 g) foi adicionado à mistura de reação. A solução resultante foi deixada alcançar a temperatura ambiente e agitada durante 1 hora. A mistura de reação foi extinta com cloreto de amónio saturado aquoso, e então o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com acetato de etilo (50 ml). A solução orgânica foi lavada com água (25 ml), solução de salmoura (25 ml), seca sobre Na2S04 anidro e evaporada sob pressão reduzida para obter o composto em bruto. O composto em bruto foi purificado através de cromatografia de coluna (gel de sílica, malhas60 - 120) utilizando acetato de etilo a 20% em éter de petróleo como fase móvel para proporcionar (2,4— dicloro-6-(4-fluorobenzil)pirimidin-5-il)metanol (1,0 g, 58 %) como líquido oleoso. LC-MS (M+H)+ = 488,1. ΤΗ RMN (300 MHz, CDCI3) : δ ppm 7,25 (2H, m) , 7,01 (2H, m) , 4,82 (2H, m) , 4,27 (2H, s) .
Preparação M 2,4-dicloro-7-(4-fluorofenil)-5,7-diidrofuro[3,4-d]pirimidina
A uma solução de intermediário M(4) (1,0 g, 3,48 mmol) em benzeno seco (100 ml) foi adicionado Cs2C03 (0,4 g, 3,48 mmol) seguido por tetra acetato de chumbo (0,3 g, 3,48 mmol) à temperatura ambiente (a cor da mistura de reação foi alterada de incolor para castanho) . A massa de reação foi aquecida ao refluxo durante 18 horas utilizando aparelho Dean Stark. A mistura de reação foi filtrada por meio de leito de celita e lavada com éter dietílico. O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com éter dietílico. A solução orgânica foi lavada com água (25 ml x 2) , NaHC03 saturado aquoso, solução de salmoura (10 ml), seca sobre Na2SC>4 anidro e evaporada sob pressão reduzida para obter o composto em bruto. O composto em bruto foi purificado através de Combiflash utilizando de acetato de etilo a 0,9% em éter de petróleo como fase móvel para proporcionar 2,4-dicloro-7-(4-fluorofenil)-5,7- diidrofuro[3,4-d]pirimidina (0,250 mg, 30 %) como líquido oleoso. LC-MS (M+H)+ = 485,0. ΤΗ RMN (400 MHz, metanol-d4): δ ppm 7,48-7,44 (2H, m), 7,16-7,12 (2H, m), 6,15 (1H, s), 5,40 (1H, dd, J= 13,6 Hz), 5,27 (1H, dd, J= 13,6).
Preparação Ma 2-cloro-7-(4-fluorofenil)-N-metil-5,7-diidrofuro[3,4-d]pirimidin-4-amina
2.4- dicloro-7-(4-fluorofenil)-5,7-diidrofuro[3,4- d]pirimidina (Preparação M) (250 mg, 0,877 mmol) e cloridrato de metanamina (89 mg, 1,315 mmol) foram combinados e purificados como para a preparação Ia para proporcionar 2-cloro-7- (4-fluorofenil)-N-metil-5,7- diidrofuro[3,4-d]pirimidin-4-amina (149 mg, 0,533 mmol, 60,8 % de rendimento) . LC-MS (M+H)+ = 280,0. ΤΗ RMN (500 MHz, MeOD) δ ppm 7,31 - 7,44 (2 H, m), 7,05 - 7,17 (2 Η, m) , 5, 80 - 5, 95 (1 H, m) , 4,94 - 5,21 (2 Η, m) , 2,93 - 3,07 (3 Η, m) .
Preparação Mb 2-cloro-N-etil-7-(4-fluorofenil)-5,7-diidrofuro[3,4-d]pirimidin-4-amina
2.4- dicloro-7-(4-fluorofenil)-5,7-diidrofuro[3,4- djpirimidina (Preparação M) (125 mg, 0,438 mmol) e cloridrato de etilamina (53,6 mg, 0,658 mmol) foram combinados e purificados como para a preparação Ha para proporcionar 2-cloro-N-etil-7-(4-fluorofenil)-5,7- diidrofuro[3,4-d]pirimidin-4-amina (38,17 mg, 0,130 mmol, 29,6 % de rendimento) . LC-MS (M+H)+ = 294,0. ΤΗ RMN (500 MHz, CDC13) δ ppm 7,24 - 7,38 (2 H, m) , 6, 92 - 7, 08 (2 H, m) , 5,73 - 5, 98 (1 H, m) , 4,83 - 5,21 (2 H, m) , 3,36 - 3,63 (2 H, m) , 1,13 - 1,28 (3 H, m) .
Preparações Mcl e Mc2 2-cloro-7-(4-fluorofenil)-4-((S)-3-fluoropirrolidin-l-il) - 5.7- diidrofuro[3,4-d]pirimidina
2,4-dicloro-7-(4-fluorofenil)-5,7-diidrofuro[3,4-d]pirimidina (Preparação M) (125 mg, 0,438 mmol) e (S) — 3 — fluoropirrolidina, HC1 (83 mg, 0,658 mmol) foram combinados e purificados como para a preparação Ha para proporcionar 2-cloro-7-(4-fluorofenil)-4-((S)-3-fluoropirrolidin-l-il) - 5.7- diidrofuro[3,4-d]pirimidina (Mcl, Diastereómero 1, primeiro a eluir) (49 mg, 0,145 mmol, 33,1 % de rendimento). LC-MS (M+H)+ = 338,0.
(Mc2, Diastereómero 2, segundo a eluir) (40 mg, 0,118 mmol, 27,0 % de rendimento) . LC-MS (M+H)+ = 338,0. A estereoquimica relativa de Mcl e Mc2 não foi determinada. Preparação Md 2-cloro-4-(3,3-difluoroazetidin-l-il)-7-(4-fluorofenil)- 5.7- diidrofuro[3,4-d]pirimidina
A uma solução de preparação M (0,05 g, 0,176 mmol) em metanol foi adicionado diisopropiletilamina (0,045 g, 0,30 mmol) seguido por adição de cloridrato de 3,3- difluoroazitidina (0,03 g, 0,193 mmol) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna (malhas 60 - 120) utilizando acetato de etilo a 6 % em éter de petróleo como fase móvel para proporcionar 2-cloro-4-(3,3-difluoroazetidin-l-il)-7-(4-fluorofenil)-5,7-diidrofuro[3,4-d]pirimidina (0,035 g, 46 %) como sólido branco. LC-MS (M+H)+ = 342,2.
Preparação Me 2-cloro-7-(4-fluorofenil)-4-((S)-2-metilpirrolidin-l-il)-5, 7-diidrofuro[3, 4-d] pirimidina
2,4-dicloro-7-(4-fluorofenil)-5,7-diidrofuro[3,4-d]pirimidina (Preparação M) foi feita reagir conforme descrito na Preparação Hpl e Hp2 com sal de p- toluenossulfonato de (S)-2-metilpirrolidina para proporcionar 2-cloro-7-(4-fluorofenil)-4-( (S)-2- metilpirrolidin-l-il)-5,7-diidrofuro[3,4-d] pirimidina (Preparação Me) como uma mistura de 2 diastereómeros. LC-MS (M+H)+ = 334,1.
Preparação Mf 2-cloro-N-((R)-1-ciclopropiletil)-7-(4-fluorofenil)-5,7-diidrofuro[3,4-d]pirimidin-4-amina
A uma solução de 2,4-dicloro-7-(4-fluorofenil)-5,7-diidrofuro[3,4-d]pirimidina (Preparação M) (150 mg, 0,526 mmol) em THF (2631 pL) foi adicionado (R)-1- ciclopropiletanamina, HC1 (128 mg, 1,052 mmol) e DIEA (368 pL, 2,105 mmol) . A mistura foi aquecida a 40 °C durante 2 horas e agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi concentrada e purificada através de cromatografia de coluna em gel de sílica para proporcionar 2-cloro-N-((R)-1-ciclopropiletil)-7- (4-fluorofenil)-5,7-diidrofuro[3,4-d]pirimidin-4-amina (Preparação Mf) (25 mg, 0,075 mmol, 14,24 % de rendimento) como uma mistura de 2 diastereómeros. LC-MS (M+H)+ = 334,1.
Preparação Mg 2-cloro-7-(4-fluorofenil)-4-((R)-3-fluoropirrolidin-l-il)- 5,7-diidrofuro[3,4-d]pirimidina
2,4-dicloro-7-(4-fluorofenil)-5,7-diidrofuro[3,4-d]pirimidina (Preparação M) foi feita reagir conforme descrito na preparação Xa com (R)-3-fluoropirrolidina, HC1 para proporcionar 2-cloro-7-(4-fluorofenil)-4-((R)-3-fluoropirrolidin-l-il)-5,7-diidrofuro[3,4-d]pirimidina (Preparação Mg). LC-MS (M+H)+ = 338,1. ΤΗ RMN (400 MHz, CDC13) δ ppm 7,33 - 7,47 (m, 2 H) 7,00 - 7,14 (m, 2 H) 5,83 - 5,97 (m, 1 H) 5,54 (dd, J = 11,33, 3,53 Hz, 1 H) 5,36 - 5,49 (m, 2 H) 3,88 - 4, 00 (m, 1 H) 3, 65 - 3, 88 (m, 3 H) 2,30 - 2,52 (m, 1 H) 2,02 - 2,20 (m, 1 H) .
Preparação Mh 2-cloro-4-((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)-7-(4-fluorofenil)- 5,7-diidrofuro[3,4-d]pirimidina
2,4-dicloro-7-(4-fluorofenil)-5,7-diidrofuro[3,4-d]pirimidina (Preparação M) foi feita reagir conforme descrito na preparação Xa com (2R,6S)-2,6-dimetilmorfolina para proporcionar 2-cloro-4-((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)-7-(4-fluorofenil)-5,7-diidrofuro[3,4-d]pirimidina (Preparação Mh) . LC-MS (M+H)+ = 364,2. ΤΗ RMN (500 MHz, CDC13) δ ppm 7,39 (dd, J = 8,70, 5, 34 Hz, 2 H) 7,07 (t, J = 8,70 Hz, 2 H) 5,90 (s. 1., 1 H) 5,34 - 5, 42 (m, 1 H) 5,24 -5,34 (m, 1 H) 4,14 (q, J = 7,02 Hz, 2 H) 3,67 (ddd, J = 10,38, 6,41, 2,44 Hz, 4 H), 1,20 (m, 6H).
Preparação N 2,4-dicloro-8-fenil-6,8-di ή dro-5H-nirano[3,4-d]pirimidina
Intermediário N(l) 2-hidroxi-2-fenilacetato de etilo
A uma solução arrefecida de 2-hidroxi-2-fenilacetato de etilo (25,0 g, 164,3 mmol) em etanol foi adicionado H2SO4 concentrado (15 ml) durante um período de 10 minutos. A mistura de reação foi aquecida ao refluxo durante 5 horas. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com acetato de etilo (250 ml). A solução orgânica foi lavada com NaHCCt saturado aquoso (200 ml x 2), água (100 ml x 2), solução de salmoura (100 ml), seca sobre Na2SC>4 anidro e evaporada sob pressão reduzida para proporcionar 2-hidroxi-2-fenilacetato de etilo (24,5 g, 83 %) como composto em bruto (líquido oleoso) . O composto em bruto foi levado para a etapa seguinte sem purificação adicional. LC-MS (M+H20)+ = 198,2. ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO-d6) : δ ppm 7,41-7,28 (5H, m) , 6,04 (1H, d, J = 4,0 Hz), 5,11 (1H, d, J = 4,0 Hz), 4,13 (2H, m) , 1,13 (3H, t, J = 7,2 Hz) .
Intermediário N(2) 4- (2-etoxi-2-oxo-l-feniletoxi)but-2-enoato de etilo
A uma solução de intermediário N(l) (20,0 g, 110,9 mmol) em hexano foi adicionado óxido de prata (66,75 g, 288,5 mmol) seguido por sulfato de magnésio (2,66 g, 220 mmol) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi aquecida ao refluxo durante 1 hora. A mistura de reação foi arrefecida até 0 °C e foi adicionado óxido de prata (71,8 g, 310,9 mmol) seguido por etil-4-bromocrotonato (32,0 g, 166 mmol). A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 3 dias. A massa de reação foi filtrada através de um leito de terra diatomácea (Celite ) e lavada com acetato de etilo. O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida para proporcionar 4-(2-etoxi-2-oxo-l-feniletoxi)but-2-enoato de etilo (20,0 g, 62,5 %) como líquido oleoso. LC-MS (M+H20)+ = 310,2. 2Η RMN (400 MHz, DMSO ~d6) : δ ppm 7,42-7,35 (5H, m) , 6,90 (1H, m) , 6,05 (1H, m) , 5,09 (1H, s), 4,26 (2H, m) , 4,16 (4H, m) , 1,21 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,13 (3H, t, J = 7,2 Hz).
Intermediário N(3) 4-(2-etoxi-2-oxo-l-feniletoxi)butanoato de etilo
A uma solução de intermediário N(2) (20,0 g, 68,41 mmol) em etanol foi adicionado paládio sobre carbono (10 %, peso/peso) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi hidrogenada sob pressão de balão de hidrogénio durante 30 horas. A massa de reação foi filtrada através de um leito de terra diatomácea (Celite ) e lavada com etanol. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna (gel de sílica, malhas 60 - 120) utilizando acetato de etilo a 5 % em éter de petróleo como fase móvel para proporcionar 4-(2- etoxi-2-oxo-l-feniletoxi)butanoato de etilo (12,0 g, 59,5 %) como líquido oleoso. LC-MS (M+H)+ = 295,2. ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO-dá) : δ ppm 7,41-7,27 (5H, m) , 4,96 (1H, s) , 4,07 (4H, m) , 3,62 (1H, m) , 3,49 (1H, m) , 2,36 (2H, m) , 1,79 (2H, m) , 1,15 (6H, m) .
Intermediário N(4) etil 3-oxo-2-feniltetraidro-2H-piran-4-carboxilato
A uma solução arrefecida de intermediário N(3) (12,0 g, 40,76 mmol) em THF foi adicionado t-BuOK (9,13 g, 81,3 mmol) a 0 °C. A mistura de reação foi deixada alcançar a temperatura ambiente e agitada durante 1 hora. A mistura de reação foi extinta com água e o solvente evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com acetato de etilo (200 ml). A camada orgânica foi lavada com água (100 ml x 2), solução de salmoura (100 ml), seca sobre Na2SC>4 anidro e evaporada sob pressão reduzida para obter o composto em bruto. 0 composto em bruto foi purificado através de cromatografia de coluna (gel de sílica, malhas 60 - 120) utilizando acetato de etilo a 50 % em éter de petróleo como fase móvel para proporcionar etil 3-oxo-2-feniltetraidro-2H-piran-4-carboxilato (6,0 g, 59,4 %) como líquido oleoso. LC-MS (M+H)+ = 249,2. RMN (400 MHz, DMSO-dh) : δ ppm 11,81 (1H, s), 7,36 (5H, m) , 5,20 (1H, s), 4,23 (2H, q, J = 7,2,0 Hz), 3,71 (1H, m) , 3,67 (1H, m) , 2,36 (1H, m), 2,32 (1H, m), 1,29 (3H, t, J = 7,2 Hz). Intermediário N(5) 8-fenil-5,6-diidro-lH-pirano[3,4-d]pirimidina-2,4(3H,8H)-diona
A uma solução de intermediário N(4) (6,0 g, 24,16 mmol) em etanol foi adicionado t-BuOK (6,76 g, 60,41 mmol) seguido por ureia (3,62 g, 60,41 mmol) à temperatura ambiente. A massa de reação foi aquecida ao refluxo durante 18 horas. A mistura de reação foi extinta com água e o solvente evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com acetato de etilo (100 ml). A camada orgânica foi lavada com água (100 ml x 2), solução de salmoura (100 ml) , seca sobre Na2SC>4 anidro e evaporada sob pressão reduzida para obter o composto em bruto. O composto em bruto foi purificado através de cromatografia de coluna (gel de sílica, malhas 60 - 120) utilizando acetato de etilo como fase móvel para proporcionar 8-fenil-5,6-diidro-lH-pirano[3,4-d]pirimidina-2,4(3H,8H)-diona (3,0 g, 50,8 %) como sólido amarelo pálido. LC-MS (M-H)+ = 243,2. 2Η RMN (400 MHz, DMSO-dh) : δ ppm 11,10 (1H, s), 10,57 (1H, s), 7,42-7,39 (3H, m) , 7,32 (2H, m) , 5,32 (1H, s), 3,71-3,56 (2H, m) , 2,38-2,27 (2H, m) .
Preparaçao N 2,4-dicloro-8-fenil-6,8-diidro-5H-ioirano[3,4-d]pirimidina
Uma solução de intermediário N(5) (2,0 g, 8,18 mmol) e quantidade catalítica de DMF em P0C13 (10 vol.) foi aquecida ao refluxo durante 18 horas. O excesso de P0C13 foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi vertido em gelo esmagado e agitado durante 15 min. A solução aquosa foi extraída com acetato de etilo (50 ml x 3) . A camada orgânica combinada foi lavada com NaHC03 saturado aquoso (50 ml x 2), solução de salmoura (50 ml), seca sobre Na2S04 e evaporada sob pressão reduzida para proporcionar 2,4-dicloro-8-fenil-6,8-diidro-5H-pirano[3,4-d]pirimidina (2,0 g, cru) como um sólido castanho. LC-MS (M+H)+ = 281,0. Preparação Na 2-cloro-N-metil-8-fenil-6,8-diidro-5H-pirano[3,4-d]pirimidin-4-amina
A uma solução de preparação N (2,1 g, em bruto) em acetonitrilo foi adicionada diisopropiletilamina (1,83 g, 14,2 mmol) seguido por adição de cloridrato de metilamina (0,96 g, 14,2 mmol) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna (malhas 60-120) utilizando acetato de etilo a 40 % em éter de petróleo como fase móvel para proporcionar 2-cloro-N-metil- 8-fenil-6,8-diidro-5H-pirano[3,4-d]pirimidin-4-amina (0,7 g, 35,7 %) como um sólido esbranquiçado. LC-MS (M+H)+ = 276, 0. RMN (400 MHz, DMSO-dh) : δ ppm 7,49 (1H, m) , 7,36- 7,31 (3H, m), 7,25-7,23 (2H, m), 5,45 (1H, s), 4,0 (1H, m), 3,79 (1H, m), 2,87 (3H, d, J= 4,4 Hz), 2,55 (1H, m), 2,44 (1H, m).
Preparação 0 2,4-dicloro-8-(4-fluorofenil)-6,8-diidro-5H-pirano[3,4-d]pirimidina
Intermediário 0(1) 2-(4-fluorofenil)-2-hidroxiacetato de etilo
A uma solução arrefecida de ácido 2-(4-fluorofenil)-2-hidroxiacético (5,0 g, 29,4 mmol) em etanol foi adicionado com H2SO4 (10 ml) durante um período de 10 min. A mistura de reação foi aquecida ao refluxo durante 5 h. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com acetato de etilo (25 ml). A solução orgânica foi lavada com NaHC03 saturado aquoso (25 ml x 2), água (20 ml), solução de salmoura (10 ml), seca sobre Na2S04 anidro e evaporada sob pressão reduzida para proporcionar etil 2-(4-fluorofenil)-2-hidroxiacetato (5,0 g, 90 %) como composto em bruto (liquido oleoso) . O composto em bruto foi levado para a etapa seguinte sem purificação adicional. LC-MS (M+H20)+ = 216. ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO-dá) : δ 7,43-7,46 (2H, m) , 7,17-7,20 (2H, m) , 6,11-6,13 (1H, m) , 5,14 (1H, d, J = 5,20 Hz), 3,35-4,13 (2H, m) , 1,12-1,15 (3H, m) .
Intermediário 0(2) 4- (2-etoxi-l- (4 — fluorofenil)-2-oxoetoxi)but-2-enoato de et ilo
A uma solução de intermediário 0(1) (3,0 g, 15,1 mmol) em hexano foi adicionado óxido de prata (9,1 g, 39,3 mmol) seguido por sulfato de magnésio (1,8 g, 3,0 mmol) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi aquecida ao refluxo durante 1 hora. A mistura de reação foi arrefecida para 0 °C e foi adicionado óxido de prata (9,7 g, 39,9 mmol) seguido por etil-4-bromocrotonato (4,3 g, 22,7 mmol). A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 3 dias. A massa de reação foi filtrada através de um leito de terra diatomácea (Celite ) e lavada com acetato de etilo. 0 filtrado foi evaporado sob pressão reduzida para proporcionar 4-(2-etoxi-l-(4-fluorofenil)-2- oxoetoxi)but-2-enoato de etilo (3,0 g, 90 %) como liquido oleoso. LC-MS (M+H20)+= 328,2. ΤΗ RMN (400 MHz, CDC13) : δ ppm 7,42-7,45 (2H, m) , 7,04-7,26 (2H, m) , 6,95 (1H, m) , 6,12 (1H, m), 4,89 (1H, s), 4,13-4,28 (6H, m), 1,30 (3H, t, J= 7,20 Hz), 1,26 (3H, J= 6,8 Hz).
Intermediário 0(3) 4-(2-etoxi-l-(4-fluorofenil)-2-oxoetoxi)butanoato de etilo
A uma solução de intermediário 0(2) (3,0 g, 9,6 mmol) em etanol foi adicionado paládio sobre carbono (10 %, peso/peso) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi
hidrogenada sob pressão de balão de hidrogénio durante 30 horas. A massa de reação foi filtrada através de um leito de terra diatomácea (Celite ) e lavada com etanol. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna (gel de sílica, malhas 60-120) utilizando acetato de etilo a 5 % em éter de petróleo como fase móvel para proporcionar 4- (2-etoxi-1-(4-fluorofenil)-2-oxoetoxi)butanoato de etilo (3,0 g, 63 %) como líquido oleoso. LC-MS (M+H)+ = 313,2 RMN (400 MHz, CDC13) : δ ppm 7,29-7,46 (2H, m) , 7,05-7, 09 (2H, m) , 4,84 (1H, s), 4,10-4,23 (4H, m) , 3,59-3, 63 (1H, m) , 3,42-3,53 (1H, m) , 2,47 (2H, t, J = 7,6 Hz), 1,99 (2H, t, J = 7,6 Hz), 1,22-1,32 (6H, m) .
Intermediário 0(4) etil 2- (4-fluorofenil)-3-oxotetraidro-2H-piran-4- carboxilato
A uma solução arrefecida de intermediário 0(3) (3,0 g, 9,6 mmol) em THF foi adicionado t-BuOK (2,1 g, 19,0 mmol) a 0 °C. A mistura de reação foi deixada vir até à temperatura ambiente e agitada durante 1 hora. A mistura de reação foi extinta com água e o solvente evaporado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi diluído com acetato de etilo (200 ml) . A camada orgânica foi lavada com água (100 ml x 2), solução de salmoura (100 ml), seca sobre Na2S04 anidro e evaporada sob pressão reduzida para obter o composto em bruto. O composto em bruto foi purificado através de cromatografia de coluna (gel de sílica, malhas 60-120) utilizando de acetato de etilo a 50 % em éter de petróleo como fase móvel para proporcionar etil 2-(4-fluorofenil)-3-oxotetraidro-2H-piran-4-carboxilato (1,0 g, 55 %) como líquido oleoso. LC-MS (M+H)+ = 267,1. ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO-dh) : δ ppm 11,81 (1H, s), 7,22-7,42 (2H, m) , 7,12-7,20 (2H, m) , 5,23 (1H, s) , 4,22 (2H, q, J = 7,2 Hz), 3,87-3,88 (1H, m) , 3, 69-3, 84 (1H, m) , 2,34-2,35 (1H, m) , 2,30-2,33 (1H, m), 1,27 (3H, t, J = 7,2 Hz).
Intermediário 0(5) 8-(4-fluorofenil)-5,6-diidro-lH-pirano[3,4-d]pirimidina-2,4 (3H,8H)-diona
A uma solução de intermediário 0(4) (0,30 g, 1,12 mmol) em etanol foi adicionado t-BuOK (0,253 g, 2,2 mmol) seguido por ureia (0,135 g, 2,2 mmol) à temperatura ambiente. A massa de reação foi aquecida ao refluxo durante 18 horas. A mistura de reação foi extinta com água e o solvente evaporado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi diluído com acetato de etilo (100 ml). A camada orgânica foi lavada com água (100 ml x 2), solução de salmoura (100 ml), seca sobre Na2S04 anidro e evaporada sob pressão reduzida para obter o composto em bruto. O composto em bruto foi purificado através de cromatografia de coluna (gel de sílica, malhas 60-120) utilizando acetato de etilo como fase móvel para proporcionar 8- (4-fluorofenil)-5,6-diidro-lH-pirano[3,4-d]pirimidina-2,4(3H,8H)-diona (0,150 g, 40 %) como sólido amarelo pálido. LC-MS (M-H)+ = 263, 1. ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO-dá) : δ ppm 11,14 (1H, s), 10,57 (1H, s), 7,35-7,36 (2H, m) , 7,22 (2H, m) , 5,34 (1H, s) , 3,66-3,71 (1H, m) , 3, 58-3, 64 (1H, m) , 2,33 (2H, m) .
Preparação Ο 2.4- dicloro-8-(4-fluorofenil)-6,8-diidro-5H-pirano[3,4-d]pirimidina
Uma solução de intermediário 0(5) (0,30 g, 1,1 mmol) e quantidade catalítica de DMF em P0C13 (10 vol.) foi aquecida ao refluxo durante 18 horas. O excesso de POCI3 foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi vertido em gelo esmagado e agitado durante 15 minutos. A solução aquosa foi extraída com acetato de etilo (50 ml x 3) . A camada orgânica combinada foi lavada com NaHCCh saturado aquoso (50 ml x 2), solução de salmoura (50 ml), seca sobre Na2SC>4 e evaporada sob pressão reduzida para proporcionar 2.4- dicloro-8-(4-fluorofenil)-6,8-diidro-5H-pirano[3,4- d]pirimidina (0,20 g, em bruto) como líquido castanho. LC-MS (M+H)+ = 299,0.
Preparação Oa 2-cloro-N-etil-8-(4-fluorofenil)-6,8-diidro-5H-pirano[3,4-d]pirimidin-4-amina
A uma solução de preparação O (0,35 g, 1,1 mmol) em metanol foi adicionado diisopropiletilamina (0,30 g, 2,2 mmol) seguida por adição de cloridrato de etilamina (0,113 g, 1,1 mmol) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna (malhas 60- 120) utilizando de acetato de etilo a 35 % em éter de petróleo como fase móvel para proporcionar 2-cloro-N-etil-8-(4-fluorofenil)-6,8-diidro-5H-pirano[3,4-d]pirimidin-4-amina (0,15 g, em bruto) como um sólido esbranquiçado. LC-MS (M+H)+ = 308,2,0.
Preparação Ob 2-cloro-N-etil-8-(4-fluorofenil)-N-metil-6,8-diidro-5H-pirano[3,4-d]pirimidin-4-amina
A uma solução de preparação O (0,20 g, 0,61 mmol) em metanol foi adicionada diisopropiletilamina (0,172 g, 1,3 mmol) seguida por adição de cloridrato de etilmetilamina (0,47 g, 0,81 mmol) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna (malhas 60-120) utilizando acetato de etilo a 40 % em éter de petróleo como fase móvel para proporcionar 2-cloro-N-etil-8- (4-fluorofenil)-N-metil-6,8-diidro-5H-pirano[3,4-d]pirimidin-4-amina (0,020 g em bruto) como um sólido esbranquiçado. LC-MS (M+H)+ = 322,2.
Preparação °C1 e °C2 2-cloro-8-(4-fluorofenil)-4-((R)-3-fluoropirrolidin-l-il)-6, 8-diidro-5H-pirano[3,4-d]pirimidina
A uma solução de preparação 0 (0,60 g, 2,1 mmol) em metanol foi adicionado diisopropiletilamina (0,516 g, 4,6 mmol) seguido por adição de (R)-3-fluoropirrolidina (0,301 g, 2,2 mmol) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado através de HPLC preparativa para proporcionar 2-cloro-8- (4-fluorofenil)-4-((R)-3-fluoropirrolidin-l-il) - 6.8- diidro-5H-pirano[3,4-d]pirimidina (0,110 g, isómero 1 a 40 %, 0,109 g, isómero 2 a 40 %) como um sólido esbranquiçado. LC-MS (M+H)+ = 352,0.
Ocl : ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO-dh) : δ ppm 7,36-7,36 (2H, m) , 7,16 (2H, m) , 5,50 (2H, d, J = 8,40 Hz), 5,35 (1H, s), 3,58 - 3,98 (7H, m), 3,24-3,34 (1H, m), 2,78 (1H, m), 2,04-2,28 (2H, m).
Oc2 : ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO-dh) : δ ppm 7,19-7,33 (2H, m) , 7,15-7,20 (2H, m) , 5,34 (1H, m) , 5,40 (1H, m) , 3,91-4,10 (2H, m) , 3,75-3, 90 (2H, m) , 3, 69-3,75 (2H, m) , 3,05 (2H, t, J= 5,20 Hz), 2,01 (2H, d, J = 8,0 Hz).
Preparação Odl e Od2 2-cloro-8-(4-fluorofenil)-4-((S)-3-fluoropirrolidin-l-il) - 6.8- diidro-5H-pirano[3,4-d]pirimidina
A uma solução de preparação O (0,60 g, 2,1 mmol) em metanol foi adicionado diisopropiletilamina (0,516 g, 4,6 mmol) seguida através de adição de (S)-3-fluoropirrolidina (0,301 g, 2,2 mmol) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado através de HPLC preparativa para proporcionar 2-cloro-8-(4-fluorofenil)-4-((S)-3- fluoropirrolidin-l-il)-6,8-diidro-5H-pirano[3,4-djpirimidina (0,102 g, isómero 1 a 39 %, 0,111 g, isómero 2 a 40 %) como um sólido esbranquiçado. LC-MS (M+H)+ = 352,0. Odl : ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO-dh) : δ ppm 7,36-7,36 (2H, m) , 7,16 (2H, m) , 5,50 (2H, d, J = 8,4 Hz), 5,35 (1H, s) , 3,58- 3,98 (7H, m) , 3,24-3,34 (1H, m) , 2,78 (1H, d, J= 8,4 Hz), 2.04- 2,28 (2H, m).
Od2: TH RMN (400 MHz, DMSO-dã) : δ ppm 7,19-7,33 (2H, m) , 7,15-7,20 (2H, m) , 5,34 (1H, m) , 5,40 ( (1H, m) , 3,91-4,10 (2H, m) , 3,75-3, 90 (2H, m) , 3, 69-3,75 (m, 2H) , 3,05 (2H, t, J= 5,20 Hz), 2,01 (2H, d, J = 8,0 Hz).
Preparação P 2.4- Dicloro-7- (4-clorofenil) -6,7-diidro-5i7-ciclopenta[d]pirimidina
Intermediário P(l) l-Cloro-4-ciclopentenilbenzeno
A uma solução a 1M de brometo de 4-clorofenil)magnésio (149 ml, 149 mmol) foi adicionada ciclopentanona (13,23 ml, 149 mmol). A solução tornou-se quente após a adição. A mistura de reação foi agitada em refluxo durante 2 horas. A mistura de reação foi arrefecida até à temperatura ambiente e extinta com 10 g de gelo. Solução de ácido hidroclórico a 6 N foi adicionada até o precipitado se dissolver completamente. Éter foi adicionado. A camada orgânica foi separada e a fase aquosa foi extraída com éter. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com solução aquosa saturada de sulfito de hidrogénio de sódio, solução aquosa
saturada de bicarbonato de sódio e água. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e filtrados. 0 solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna em gel de sílica para proporcionar l-cloro-4-ciclopentenilbenzeno (20,0 g, 112 mmol, 75 % de rendimento) como um óleo incolor. LC-MS (M+H) + = 179,2. ΤΗ RMN (500 MHz, CDC13) δ ppm 7,27 - 7,39 (4H, m) , 6,19 (1H, s), 2, 66 - 2,74 (2H, m) , 2,52 - 2,61 (2H, m) , 2,01 - 2,12 (2H, m) .
Intermediário P(2) 2- (4-Clorofenil)ciclopentanona
Uma mistura de ácido fórmico (60 ml, 84 mmol) e peróxido de hidrogénio (15 ml, 84 mmol) foi aquecida a 40°C durante 10 minutos. A solução resultante foi cuidadosamente adicionada a l-cloro-4-ciclopentenilbenzeno (15 g, 84 mmol) sob agitação. O sistema de duas fases foi inicialmente agitado à temperatura ambiente. Após um determinado período de tempo, uma reação exotérmica espontânea ocorreu, e a temperatura elevou-se até cerca de 50°C. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A análise de LC/MS da mistura de reação mostra a desaparição do material de partida e a formação do produto. A mistura de reação foi extinta através de adição cuidadosa de uma solução de bicarbonato de sódio saturada. Éter foi adicionado e a mistura de reação foi agitada vigorosamente. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com éter. Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio anidro e filtrados. O solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna em gel de sílica para proporcionar 2-(4-clorofenil)ciclopentanona (5,7 g, 29,3 mmol, 34,9 % de rendimento) como um óleo incolor. LC-MS (M+H) + = 195,2. TH RMN (500 MHz, CDC13) δ ppm 7,21 - 7,37 (2H, m) , 7,11 (2H, d, J = 8,5 Hz), 3,25 (1H, dd, J = 11,6, 8,5 Hz), 2,44 (2H, d, J = 6,1 Hz), 2,15 - 2,31 (1H, m) , 1,96 - 2,15 (3H, m) , 1,78 - 1, 95 (1H, m) .
Intermediário P(3) 7- (4-Clorofenil)-6,7-diidrociclopenta[e] [l,3]oxazina- 2,4 (3H, 5H) -diona
Uma solução de 2-(4-clorofenil)ciclopentanona (7,80 g, 40,1 mmol) e cloreto carbonisocianatidico (7,61 g, 72,1 mmol) foi agitado em 58 °C num recipiente de alta pressão durante 1 hora. A temperatura foi elevada até 130 °C e a mistura de reação foi agitada durante 2 horas adicionais. Após arrefecer até à ta, a mistura de reação solidificou-se. O resíduo sólido foi dissolvido em acetato de etilo e lavada com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etilo. Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio anidro e filtrados. O solvente foi removido in vacuo e o resíduo oleoso foi purificado através de cromatografia de coluna em gel de sílica para proporcionar 7-(4-clorofenil)-6,7-diidrociclopenta[e][1,3]oxazina-2,4(3H,5H)-diona (5,4 g, 20,48 mmol, 51,1 % de rendimento). LC-MS (M+H)+ = 264,2. ΤΗ RMN (500 MHz, CDC13) δ ppm 7,32 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,12 (2H, d, J = 8,5 Hz), 4,15 - 4,25 (1H, m) , 2,56 - 2,93 (4H, m).
Intermediário P(4) 7 - (4-Clorofenil) -6,7-diidro-líí-ciclopenta [d] pirimidina- 2,4 (3H, 5H) -diona
Uma solução de 7-(4-clorofenil)-6,7- diidrociclopenta[e] [1,3]oxazina-2,4(3H, 5H)-diona (5,4 g, 20,48 mmol) em hidróxido de amónio concentrado (59,8 ml, 1536 mmol) foi agitada em 100 °C num recipiente de alta pressão durante 6 horas. A formação de precipitado branco foi observada durante o aquecimento. O solvente foi removido in vacuo para proporcionar 7-(4-clorofenil)-6,7-diidro-líí-ciclopenta [d] pirimidina-2,4 (3H, 5H) -diona (4,9 g, 18,65 mmol, 91 % de rendimento) como um sólido esbranquiçado. LC-MS (M+H)+ = 263,2. ΤΗ RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,37 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,19 (1H, d, J = 8,5
Hz), 4,16 (1H, d, J = 5,2 Hz), 3,79 (1H, s. 1.), 3,17 (1H, s), 2,51 (2H, d, J =1,8 Hz), 1,75 - 1,85 (1H, m).
Preparação P 2,4-Dicloro-7-(4-clorofenil)-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina
Uma mistura de 7-(4-clorofenil)-6,7-diidro-li7-ciclopenta[d]pirimidina-2,4(3H, 5H)-diona (4,7 g, 17,89 mmol), P0C13 (53,4 ml, 573 mmol) e N,N-dimetilanilina (18,26 ml, 143 mmol) foi aquecida a 110 °C durante a noite. A mistura de reação foi vertida numa proveta com gelo. As paredes internas do recipiente de reação foram lavadas com DCM. Assim que o gelo derreteu completamente, a camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com DCM. Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio anidro e filtrados. 0 solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna em gel de sílica para proporcionar 2,4-dicloro-7- (4-clorofenil) -6,7-diidro-5i7- ciclopenta[d]pirimidina (1,2 g, 4,01 mmol, 22,39 % de rendimento). LC-MS (M+H)+ = 299, 0. ΤΗ RMN (500 MHz, CDC13) δ ppm 7,41 - 7,99 (2H, m) , 7,09 (2H, d, J = 8,5 Hz), 4,41 (1H, t, J = 8,4 Hz), 2,94 - 3,18 (2H, m) , 2,73 (1H, dt, J = 8,9, 4,5 Hz), 2,15 - 2,33 (1H, m) .
Preparação Pa 2-Cloro-7- (4-clorofenil) -N,N-dimetil-β, 7-diidro-5i7-ciclopenta[d]pirimidin-4-amina
Uma solução de 2,4-dicloro-7-(4-clorofenil)-6,7-diidro-5-ff-ciclopenta[d]pirimidina (200 mg, 0,668 mmol) e excesso de dimetilamina (3,34 ml, 6,68 mmol) em MeOH (4 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. O solvente foi removido in vacuo e o produto em bruto foi purificado através de cromatografia de coluna em gel de sílica para proporcionar 2-cloro-7-(4-clorofenil)-JV,JV-dimet il-6,7-diidro-5i7-ciclopenta [ d] pirimidin-4-amina ( 98 mg, 0,318 mmol, 47,6 % de rendimento). LC-MS (M+H)+ = 308,1.
Preparação Pb 2-Cloro-7-(4-clorofenil)-4-(3,3-difluoroazetidin-l-il)-6,7-diidro-5i7-ciclopenta [ d] pirimidina
Uma solução de 2,4-dicloro-7-(4-clorofenil)-6,7-diidro-5/í-ciclopenta [ d] pirimidina (325 mg, 1,085 mmol) , N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,945 ml, 5,42 mmol) e 3,3-difluoroazetidina, sal de HC1 (281 mg, 2,170 mmol) em MeOH (5 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. O solvente foi removido in vacuo e o produto em bruto foi purificado através de cromatografia de coluna em gel de sílica para proporcionar 2-cloro-7-(4-clorofenil) -4-(3,3-dif luoroazet idin-l-il) -6,7-diidro-5i7- ciclopenta[d]pirimidina (70 mg, 0,197 mmol, 18,12 % de rendimento). LC-MS (M+H)+ = 356,1.
Preparação Pc 2-Cloro-7- (4-clorof enil) -JV-metil-6,7-diidro-5i7-ciclopenta [ d] pirirnidin-^-nm-i na
Uma solução de 2,4-dicloro-7-(4-clorofenil)-6,7-diidro-5-ff-ciclopenta[d]pirimidina (300 mg, 1,001 mmol), metanamina, sal de HC1 (135 mg, 2,003 mmol) e DIPEA (0,700 ml, 4,01 mmol) em MeOH (6 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. O solvente foi removido in vacuo e o produto em bruto foi purificado através de cromatografia de coluna em gel de sílica para proporcionar 2-cloro-7- (4-clorof enil) -JV-metil-6,7-diidro-5 H- ciclopenta[d]pirimidin-4-amina (101 mg, 0,343 mmol, 34,3 % de rendimento). LC-MS (M+H)+ = 294,2.
Preparação Q 2,4-Dicloro-7- (3,4-difluorofenil) -6,7-diidro-5i7-ciclopenta[d]pirimidina
Intermediário Q(1)
7- (3,4-Difluorofenil)-6,7-diidrociclopenta[e] [l,3]oxazina- 2,4 (3H, 5H) -diona
Uma solução de 2-(3,4-difluorofenil)ciclopentanona, (preparada da forma do Intermediário P(l) e P(2)) (1,5 g, 7,65 mmol) e cloreto carbonisocianatidico (1,129 g, 10,70 mmol) foi agitada em 58 °C num recipiente de alta pressão durante 1 hora. A temperatura foi elevada para 130 °C e a mistura de reação foi agitada durante 2 horas adicionais. Após arrefecer até à ta, a mistura de reação solidificou-se. O resíduo sólido foi dissolvido em acetato de etilo e lavado com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etilo. Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio anidro e filtrados. O solvente foi removido in vacuo e o resíduo oleoso foi purificado através de cromatografia de coluna em gel de sílica para proporcionar 7-(3,4-difluorofenil)-6,7-diidrociclopenta[e][l,3]oxazina-2,4(3H, 5H)-diona (1,05 g, 3,96 mmol, 51,8 % de rendimento) como um sólido branco. ΤΗ RMN (500 MHz, CDC13) δ ppm 8,16 (1H, s. 1.), 7,15 (1H, dt, J = 10,0, 8,3 Hz), 6, 97 - 7,05 (1H, m) , 6,88 - 6,95 (1H, m) , 2,80 - 2, 90 (1H, m) , 2,61 - 2,78 (2H, m) , 0,78 -0,86 (2H, m) .
Intermediário Q(2) 7- (3,4-Difluorofenil) -6,7-diidro-líí-ciclopenta[d]pirimidina-2,4(3
H,5H)-diona
Uma solução de 7-(3,4-difluorofenil)-6,7- diidrociclopenta[e][1,3]oxazina-2,4(3H,5H)-diona (1,05 g, 3,96 mmol) em hidróxido de amónio concentrado (0,154 ml, 3, 96 mmol) foi agitada em 100 °C num recipiente de alta pressão (75 ml) durante 6 horas. A formação de precipitado branco foi observada durante o aquecimento. O solvente foi removido in vacuo para proporcionar 7-(3,4-difluorofenil) -6, 7-diidro-líí-ciclopenta [ d] pirimidina-2,4 (3H, 5H) -diona (1, 046 g, 3,96 mmol, 100 % de rendimento) como um sólido esbranquiçado. LC-MS (M+H)+ = 265,2.
Preparação Q 2,4-Dicloro-7- (3,4-dif luorof enil) -6,7-diidro-5i7-ciclopenta[d]pirimidina
Uma mistura de 7-(3, 4-dif luorofenil)-6,7-diidro-líí- ciclopenta[d]pirimidina-2,4(3H, 5H)-diona (500 mg, 1,892 mmol), POCI3 (5644 pL, 60,6 mmol) e N,N-dimetilanilina (1931 pL, 15,14 mmol) foi aquecida a 120 °C durante a noite. A mistura de reação foi vertida numa proveta com gelo. As paredes internas do recipiente de reação foram lavadas com DCM. Assim que o gelo derreteu completamente, o conteúdo da proveta foi colocado num funil separatório. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com DCM. Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio anidro e filtrados. 0 solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna em gel de sílica para proporcionar 2,4-dicloro-7- (3,4-difluorofenil) -6,7-diidro-5i7-ciclopenta[d]pirimidina (446 mg, 1,481 mmol, 78 % de rendimento). LC-MS (M+H)+ = 301,1.
Preparação Qa 2-Cloro-7 - (3,4-difluorofenil) -N, JV-dimetil-β, 7-diidro-5i7-ciclopenta[d]pirimidin-4-amina
Uma solução de 2,4-dicloro-7-(3,4-difluorofenil)-6,7-diidro-5i7-ciclopenta [d] pirimidina (446 mg, 1,481 mmol) e excesso de dimetilamina (2,222 ml, 4,44 mmol) em MeOH (6 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. O solvente foi removido in vacuo e o produto em bruto foi purificado através de cromatografia de coluna em gel de sílica para proporcionar 2-cloro-7-(3,4-dif luorofenil)-7/, Λ/-dimetil-6,7-diidro-5i7-ciclopenta [d] pirimidin-4-amina (14 6 mg, 0,471 mmol, 31,8 % de rendimento). LC-MS (M+H)+ = 310,2 .
Preparação Qb 2-Cloro-7- (3,4-difluorofenil) -JV-metil-6,7-diidro-5i7-ciclopenta[d]pirimidin-4-amina
Uma solução de 2,4-dicloro-7-(3,4-difluorofenil)-6,7-diidro-5i7-ciclopenta [ d] pirimidina (421 mg, 1,398 mmol) , metanamina, HC1 (283 mg, 4,19 mmol) e DIPEA (1,465 ml, 8,39 mmol) em metanol (10 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. O solvente foi removido in vacuo e o produto em bruto foi purificado através de cromatografia de coluna em gel de sílica para proporcionar 2-cloro-7-(3,4-dif luorof enil) -JV-metil-6,7-diidro-5 H- ciclopenta[d]pirimidin-4-amina (154 mg, 0,521 mmol, 37,2 % de rendimento). LC-MS (M+H)+ = 296,2.
Preparação R 2,4-dicloro-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina
Intermediário R(l)
l-ciclopentenil-4-(trifluorometoxi)benzeno
Brometo de (4-(trifluorometoxi)fenil)magnésio foi feito reagir da forma do Intermediário P(l) para proporcionar 1-ciclopentenil-4-(trifluorometoxi)benzeno.
Intermediário R(2) 2- (4- (trifluorometoxi)fenil)ciclopentanona
1- ciclopentenil-4-(trifluorometoxi)benzeno foi feito reagir da forma do Intermediário P(2) para proporcionar 2-(4-(trifluorometoxi)fenil)ciclopentanona.
Intermediário R(3) 7- (4- (trifluorometoxi)fenil) -6,7-diidrociclopenta[e][1,3]oxazina-2,4(3H,5H)-diona
2- (4-(trifluorometoxi)fenil)ciclopentanona foi feita reagir da forma do Intermediário P(3) para proporcionar 7-(4- (trifluorometoxi)fenil)-6,7- diidrociclopenta[e] [1,3]oxazina-2,4(3H,5H)-diona. Intermediário R(4) 7- (4- (trifluorometoxi)fenil)-6,7-diidro-lH-ciclopenta[d]pirimidina-2,4(3H,5H)-diona
7- (4- (trifluorometoxi)fenil)-6,7-diidrociclopenta[e][1,3]oxazina-2,4(3H,5H)-diona foi feita reagir da forma do Intermediário P(4) para proporcionar 7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-6,7-diidro-lH-ciclopenta[d]pirimidina-2,4(3H,5H)-diona.
Preparação R 2,4-dicloro-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina
7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-6,7-diidro-lH-ciclopenta[d]pirimidina-2,4(3H,5H)-diona foi feita reagir da forma da Preparação P para proporcionar 2,4-dicloro-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-6,7-diidro-5H- ciclopenta[d]pirimidina como um sólido rosa. LC-MS (M+H)+ = 349,2. ΤΗ RMN (500 MHz, CD30D) δ ppm 7,31 (2H, dd, J =2,0, 7,7 Hz), 7,25 (2H, d, J = 7,4 Hz), 4,56 (1H, t, J = 8,8
Hz), 3,15 (1H, ddd, J= 3,8, 9,1, 16,9 Hz), 3, 09-3, 00 (1H, m), 2,81-2,72 (1H, m), 2,27-2,22 (lH,m).
Preparação Ra 2-Cloro-JV-metil-7- (4- (trifluorometoxi) fenil) -6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-amina
Uma solução de 2,4-dicloro-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-6, 7-diidro-5i7-ciclopenta [ d] pirimidina (200 mg, 0,573 mmol) , e metanamina (0,286 ml, 0,573 mmol) em MeOH (5 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. O solvente foi removido in vacuo para proporcionar 2-cloro-JV-metil-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-6,7-diidro-5H- ciclopenta[d]pirimidin-4-amina em bruto (220 mg, 0,640 mmol, 112 % de rendimento). LC-MS (M+H)+ = 343,9.
Preparação Rb 2-Cloro-JV-etil-7- (4- (trifluorometoxi) fenil) -6,7-diidro-5i7-ciclopenta[d]pirimidin-4-amina
Uma solução de 2,4-dicloro-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-6, 7-diidro-5i7-ciclopenta [ d] pirimidina (200 mg, 0,573 mmol) , e etanamina (0,286 ml, 0,573 mmol) em MeOH (2 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. O solvente foi removido in vacuo e o produto em bruto foi purificado através de cromatografia de coluna em gel de sílica para proporcionar 2-cloro-JV-etil-7- (4- (trifluorometoxi) fenil) -6, 7-diidro-5i7-ciclopenta [d] pirimidin-4-amina (190 mg, 0,531 mmol, 93 % de rendimento). LC-MS (M+H)+ = 358,2.
Preparação Rc 2-Cloro-4-(3,3-difluoroazetidin-l-il)-7-(4-(trifluorometoxi) fenil) -6,7-diidro-5i7-ciclopenta[d]pirimidina
Uma solução de 2,4-dicloro-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-6, 7-diidro-5i7-ciclopenta [ d] pirimidina (250 mg, 0,716 mmol), 3,3-difluoroazetidina, sal de HC1 (186 mg, 1,432 mmol) e DIPEA (0,500 ml, 2,86 mmol) em MeOH (3 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 1,5 horas. O solvente foi removido in vacuo e o produto em bruto foi purificado através de cromatografia de coluna em gel de sílica para proporcionar 2-cloro-4-(3,3-difluoroazetidin-l-il) -7-(4- (trifluorometoxi) fenil) -6,7-diidro-5i7- ciclopenta[d]pirimidina (244 mg, 0,601 mmol, 84 % de rendimento). LC-MS (M+H)+ = 406,0.
Preparação Rd 2-Cloro-N, JV-dimetil-7- (4 - (trif luorometoxi) fenil) - 6,7-diidro-5i7-ciclopenta [ d] pirimidin-4-amina
Uma solução de 2,4-dicloro-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-6,7-diidro-5i7-ciclopenta [d] pirimidina (250 mg, 0,716 mmol) e dimetilamina (0,716 ml, 1,432 mmol) em MeOH (2 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. O solvente foi removido in vacuo e o produto em bruto foi purificado através de cromatografia de coluna em gel de sílica para proporcionar 2-cloro-JV, JV-dimetil-7- (4- (trifluorometoxi) fenil) -6,7-diidro-5i7- ciclopenta[d]pirimidin-4-amina (250 mg, 0,699 mmol, 98 % de rendimento). LC-MS (M+H)+ = 358,0.
Preparação Re 4-(Azetidin-l-il)-2-cloro-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-6,7-diidro-5-ff-ciclopenta[d]pirimidina
Uma solução de 2,4-dicloro-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-6, 7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina (250 mg, 0,716 mmol) e azetidina (82 mg, 1,432 mmol) em MeOH (3 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. O solvente foi removido in vacuo e o produto em bruto foi purificado através de cromatografia de coluna em gel de sílica para proporcionar 4-(azetidin-l-il)-2-cloro-7-(4- (trifluorometoxi) fenil) -6,7-diidro-5íí- ciclopenta[d]pirimidina (238 mg, 0,644 mmol, 90 % de rendimento). LC-MS (M+H)+ = 371,2.
Preparação S 2,4-Dicloro-7- (3,5-difluorofenil) -6,7-diidro-5i7-ciclopenta[d]pirimidina
Intermediário S(1)
(IS,2R) -2- (3,5-Difluorofenil)ciclopentanol
Um balão foi carregado com brometo de (3,5— difluorofenil)magnésio (149 ml, 149 mmol) e iodeto de cobre (I) (1,901 g, 9,98 mmol) . A esta mistura de reação, 6- oxabiciclo[3,1,0]hexano (12,53 g, 149 mmol) dissolvido em THF (25 ml) foi adicionado gota a gota. A mistura de reação tornou-se quente após adição do epóxido. A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas a ta. A mistura de reação foi extinta através da adição de uma solução de cloreto de amónio. Éter foi adicionado e a camada orgânica foi recolhida, seca (Na2S04) e concentrada. O produto em bruto foi purificado através de cromatografia de coluna em gel de sílica para proporcionar (lS,2R)-2-(3,5-difluorofenil)ciclopentanol (26,5 g, 134 mmol, 90 % de rendimento). ΤΗ RMN (500 MHz, CDC13) δ ppm 6,72 (2H, dd, J = 8,7, 2,0
Hz), 6,50 - 6,63 (1H, m), 2,97 (1H, s. 1.), 2,78 (1H, d, J = 10,1 Hz), 1,96 - 2,15 (2H, m) , 1, 66 - 1,85 (2H, m) , 1,53 - 1,65 (2H, m) .
Intermediário S(2) 2- (3,5-Difluorofenil)ciclopentanona
A uma solução de (IS,2R)-2-(3,5- difluorofenil)ciclopentanol (6 g, 30,3 mmol) em CH2CI2 (150 ml) foi adicionado periodinano de Dess-Martin (15,41 g, 36,3 mmol) . A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura de reação foi diluída com diclorometano e extinta com a adição de NaOH a 1 N. A camada orgânica foi recolhida, seca (Na2S04) e concentrada. O produto em bruto foi purificado através de cromatografia de coluna em gel de sílica para proporcionar 2-(3,5- difluorofenil)ciclopentanona (4,765 g, 24,29 mmol, 80 % de rendimento). LC-MS (M+H)+ = 197,0. ΤΗ RMN (500 MHz, CDC13) δ ppm 6,70 (2H, d, J = 6,7 Hz), 6,52 - 6, 67 (1H, m) , 3,17 - 3,33 (1H, m) , 2,33 - 2,56 (2H, m) , 2,06 - 2,26 (2H, m) , 2,01 (1H, dd, J = 11,7, 6,3 Hz), 1,89 (1H, s. 1.). Intermediário S(3) 7-(3,5-difluorofenil)-6,7-diidrociclopenta[e][l,3]oxazina- 2,4 (3H, 5H) -diona
Uma mistura de 2-(3,5-difluorofenil)ciclopentanona (4,765 g, 24,29 mmol) e cloreto de carbonisocianatídico (4,61 g, 43,7 mmol) foi aguecida a 58°C durante 1 hora e a 130 °C durante 2 horas. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura de reação foi dissolvida em acetato de etilo e lavada com solução aguosa saturada de bicarbonato de sódio. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com acetato de etilo. Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio anidro e filtrados. 0 solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna em gel de sílica para proporcionar 7-(3,5-difluorofenil)-6,7-diidrociclopenta[e][l,3]oxazina- 2.4 (3H, 5H) -diona (700 mg, 2,64 mmol, 10,87 % de rendimento). LC-MS (M+H)+ = 266, 1. ΤΗ RMN (500 MHz, CDC13) δ ppm 8,79 (1H, s. 1.), 6, 68 - 6, 86 (3H, m) , 4,22 (1H, s. 1.), 2,87 (1H, dt, J = 7,0, 4,4 Hz), 2, 63 - 2,82 (2H, m) , 2,15 (1H, s. 1.).
Intermediário S(4) 7- (3,5-Difluorofenil) -6,7-diidro-li7-ciclopenta[d]pirimidina-2,4(3H,5H)-diona
Uma solução de 7-(3,5-difluorofenil)-6,7- diidrociclopenta[e][1,3]oxazina-2,4(3H,5H)-diona (700 mg, 2,64 mmol) em hidróxido de amónio concentrado (50 ml, 1284 mmol) foi aquecida a 100°C num recipiente de alta pressão (350 ml) durante a noite. A mistura de reação foi arrefecida e concentrada in vacuo para proporcionar 7-(3,5-difluorofenil) - 6,7-diidro-li7-ciclopenta [d] pirimidina- 2.4 (3H, 5H) -diona em bruto (740 mg, 2,80 mmol, 106 % de rendimento). LC-MS (M+H)+ = 265,0.
Preparação S 2,4-Dicloro-7- (3,5-difluorofenil) -6,7-diidro-5i7-ciclopenta[d]pirimidina
Uma solução de 7-(3, 5-difluorofenil)-6,7-diidro-lfí-ciclopenta[d]pirimidina-2,4(3H,5H)-diona (740 mg, 2,80 mmol) em tricloreto de fosforilo (7,691 ml, 84 mmol) foi aquecida em micro-ondas a 110 °C durante 1 hora. A mistura de reação foi vertida em gelo. Assim que o gelo derreteu, o produto foi extraído com diclorometano. Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio anidro e filtrados. O solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna em gel de sílica para proporcionar 2,4-dicloro-7-(3,5-difluorofenil) - 6,7-diidro-5i7-ciclopenta [d] pirimidina (2 0 0 mg, 0,664 mmol, 23,72 % de rendimento). LC-MS (M+H)+ = 301,0 .
Preparação Sa 2-Cloro-7- (3,5-dif luorof enil) -JV-metil-6,7-diidro-5i7-ciclopenta[d]pirimidin-4-amina
Uma solução de 2,4-dicloro-7-(3,5-difluorofenil)-6,7-diidro-5-ff-ciclopenta[d]pirimidina (200 mg, 0,664 mmol) e metanamina (0,664 ml, 1,328 mmol) em MeOH (3 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. O solvente foi removido in vacuo e o produto em bruto foi purificado através de cromatografia de coluna em gel de sílica para proporcionar 2-cloro-7- (3,5-dif luorof enil) -JV-metil-6,7-
diidro-5i7-ciclopenta [ d] pirimidin-4-amina (60 mg, 0,203 mmol, 30,5 % de rendimento). LC-MS (M+H)+ = 296,1. Preparação T 2,4-Dicloro-7- (3,4,5-trifluorofenil) -6,7-diidro-5i7-ciclopenta[d]pirimidina
Intermediário T(1)
(IS,2R)-2 - (3,4,5-Trifluorofenil)ciclopentanol
A uma suspensão de magnésio (2,88 g, 118 mmol) em THF (110 ml) foi lentamente adicionado 5-bromo-l,2,3-trifluorobenzeno (25 g, 118 mmol). Após a adição, a mistura de reação foi aquecida ao refluxo durante 2 horas. A esta mistura de reação, iodeto de cobre (I) (1,506 g, 7,91 mmol) e 6-oxabiciclo[3,1,0]hexano (9,93 g, 118 mmol) dissolvidos em THF (20 ml) foram adicionados gota a gota. A mistura de reação aquecida na adição do epóxido. A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas a ta. A mistura de reação foi extinta através da adição de uma solução de cloreto de amónio. Éter foi adicionado e a camada orgânica foi recolhida, seca (Na2S04) e concentrada. O produto em bruto foi purificado através de cromatografia de coluna em gel de sílica para proporcionar (IS,2R)-2-(3,4,5-trifluorofenil)ciclopentanol (20,2 g, 93 mmol, 79 % de rendimento). ΤΗ RMN (500 MHz, CDC13) δ ppm 6,79 - 7,02 (2H, m) , 4,10 - 4,21 (1H, m) , 2,75 - 2,91 (1H, m) , 2,08 - 2,24 (2H, m) , 1,75 - 1, 93 (2H, m) , 1,50 - 1,75 (2H, m) .
Intermediário T(2) 2- (3,4,5-Trifluorofenil)ciclopentanona
A uma solução de (IS,2R)-2-(3,4,5- trifluorofenil)ciclopentanol (1 g, 4,63 mmol) em CH2C12 (20 ml) foi adicionado periodinano de Dess-Martin (2,354 g, 5,55 mmol) . A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A reação foi diluída com dicloromet ano e extinta com a adição de NaOH a 1 N. A camada orgânica foi recolhida, seca (Na2SC>4) e concentrada. O produto em bruto foi purificado através de cromatografia de coluna em gel de sílica para proporcionar 2-(3,4,5-trifluorofenil)ciclopentanona (310 mg, 1,447 mmol, 31,3 % de rendimento). LC-MS (M+H)+ = 215,1.
Intermediário T(3) 7- (3,4,5-Trifluorofenil)-6,7- diidrociclopenta[e][1,3]oxazina-2,4(3H,5H)-diona
Uma mistura de 2-(3,4,5-trifluorofenil)ciclopentanona (2 g, 9,34 mmol) e cloreto carbonisocianatídico (1,773 g, 16,81 mmol) foi aquecida a 58°C durante 1 hora e a 130 °C durante 2 horas. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura de reação foi dissolvida em acetato de etilo e lavada com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com acetato de etilo. Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio anidro e filtrados. O solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna em gel de sílica para proporcionar 7-(3,4,5-trifluorofenil)-6,7- diidrociclopenta[e][1,3]oxazina-2,4(3H,5H)-diona (1,227 g, 4.33 mmol, 46,4 % de rendimento). LC-MS (M+H)+ = 284,0. Intermediário T(4) 7- (3,4,5-Trifluorofenil) - 6,7-diidro-li7-ciclopenta[d]pirimidina-2,4(3H,5H)-diona
Uma solução de 7-(3,4,5-trifluorofenil)-6,7- diidrociclopenta[e][1,3]oxazina-2,4(3H,5H)-diona (1,23 g, 4.34 mmol) em hidróxido de amónio concentrado (75 ml, 1926 mmol) foi aquecida a 100°C num recipiente de alta pressão (350 ml) durante a noite. A mistura de reação foi arrefecida e concentrada in vacuo para proporcionar 7-(3,4,5-trif luorofenil) -6,7-diidro-lfí-
ciclopenta[d]pirimidina-2,4(3H, 5H)-diona em bruto (1,3 g, 4,61 mmol, 106 % de rendimento). LC-MS (M+H)+ = 283,0. Preparação T 2,4-Dicloro-7- (3,4,5-trif luorofenil) -6,7-diidro-5i7-ciclopenta[d]pirimidina
Uma solução de 7-(3,4,5-trifluorofenil)-6,7-diidro-líí-ciclopenta[d]pirimidina-2,4(3H, 5H)-diona (1,3 g, 4,61 mmol) em tricloreto de fosforilo (5 ml, 54,6 mmol) foi aquecida em micro-onda a 110 °C durante 1 hora. A reação foi repetida com um 800 mg adicionais do material de partida. As misturas de reação foram vertidas em gelo e combinadas. Assim que o gelo derreteu, o produto foi extraído com diclorometano. Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio anidro e filtrados. 0 solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna em gel de sílica para proporcionar 2,4-dicloro-7- (3,4,5-trifluorofenil) -6,7-diidro-5i7-ciclopenta[d]pirimidina (498 mg, 1,561 mmol, 33,9 % de rendimento). LC-MS (M+H)+ = 318,9.
Preparação Ta 2-Cloro-iV-met il-7- (3,4,5-trif luorof enil) -6,7-diidro-5i7-ciclopenta[d]pirimidin-4-amina
Uma solução de 2,4-dicloro-7-(3,4,5-trifluorofenil)-6,7-diidro-5-ff-ciclopenta[d]pirimidina (498 mg, 1,561 mmol) e metanamina (1,561 ml, 3,12 mmol) em MeOH (10 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. Reação incompleta foi observada. Porções adicionais de metanamina (1,561 ml, 3,12 mmol) foram adicionadas à mistura de reação até a reação ser completada. O solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna em gel de sílica para proporcionar 2-cloro-7-(3,5-difluorofenil) -JV-metil-6,7-diidro-5H- ciclopenta[d]pirimidin-4-amina (60 mg, 0,203 mmol, 30,5 % de rendimento). LC-MS (M+H)+ = 314,0.
Preparação Tb 2-Cloro-4-(3,3-difluoropirrolidin-l-il) -7-(3,4,5-trifluorofenil) - 6,7-diidro-5i7-ciclopenta [d] pirimidina
Uma solução de 2,4-dicloro-7-(3,4,5-trifluorofenil)-6,7-diidro-5fí-ciclopenta [d] pirimidina (100 mg, 0,313 mmol) , DIPEA (0,066 ml, 0,376 mmol) e 3,3-difluoropirrolidina, sal de HC1 (45,0 mg, 0,313 mmol) foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. O solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna em gel de sílica para proporcionar 2-cloro-4-(3,3-difluoropirrolidin-l-il)-7-(3,4,5-trifluorofenil) -6,7-diidro-5/í-ciclopenta [d] pirimidina (105 mg, 0,269 mmol, 86 % de rendimento). LC-MS (M+H)+ = 390,0.
Preparação Tc 2-Cloro-4-(3,3-difluoroazetidin-l-il)-7-(3,4,5-trifluorofenil) - 6,7-diidro-5i7-ciclopenta [d] pirimidina
Uma solução de 2,4-dicloro-7-(3,4,5-trifluorofenil)-6,7-diidro-5-ff-ciclopenta[d]pirimidina (100 mg, 0,313 mmol), DIPEA (0,109 ml, 0,627 mmol) e 3,3-difluoroazetidina, sal de HC1 (44,7 mg, 0,345 mmol) foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. O solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna em gel de sílica para proporcionar 2-cloro-4-(3,3-difluoroazetidin-l-il)-7-(3,4,5-trifluorofenil)-6,7-diidro-5-ff-ciclopenta [d] pirimidina (105 mg, 0,279 mmol, 89 % de rendimento). LC-MS (M+H)+ = 376,0.
Preparação U 2,4-Dicloro-7- (2,4-difluorofenil) -6,7-diidro-5i7-ciclopenta[d]pirimidina
Intermediário U(l) l-Ciclopentenil-2,4-difluorobenzeno
A uma solução de brometo de (2,4-difluorofenil)magnésio a 0,497 M (32,4 g, 149 mmol) em THF a 0°C foi cuidadosamente adicionada ciclopentanona (13,23 ml, 149 mmol). Ao término da adição, a mistura de reação foi aquecida ao refluxo durante 2 horas. Gelo (10 g) e ácido hidroclórico aquoso a 6N foram adicionados. A mistura de reação foi extraída com éter. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com uma solução aquosa saturada de sulfeto de hidrogénio de sódio, uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e água. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e filtrados. O solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna em gel de sílica para proporcionar l-ciclopentenil-2,4-difluorobenzeno (7,064 g, 39,2 mmol, 26,3 % de rendimento) como óleo incolor. LC-MS (M+H)+ = 181,0. ΤΗ RMN (500 MHz, CDC13) δ ppm 7,22 - 7,31 (1H, m) , 6,75 - 6, 85 (2H, m) , 6,26 - 6,31 (1H, m) , 2, 68 - 2,74 (2H, m) , 2,51 - 2,58 (2H, m) , 1,93 - 2,02 (2H, m) .
Intermediário U(2) 2- (2,4-Difluorofenil)ciclopentanona
Uma mistura de ácido fórmico a 90 % (26,4 ml, 689 mmol) e peróxido de hidrogénio a 30 % (6,0 ml, 39,2 mmol) foi aquecida a 40°C durante 10 minutos. A solução resultante foi cuidadosamente adicionada a l-ciclopentenil-2,4-difluorobenzeno (7,064 g, 39,2 mmol) sob agitação. O sistema de duas fases foi inicialmente agitado à temperatura ambiente. Após um determinado período de tempo, uma reação exotérmica espontânea ocorreu, e a temperatura elevou-se até cerca de 50°C. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura de reação foi extinta através de adição cuidadosa de uma solução de bicarbonato de sódio saturada. Éter foi adicionado e o conteúdo do funil separatório foi agitado vigorosamente. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com éter. Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio anidro e filtrados. O solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna em gel de sílica para proporcionar 2-(2,4- difluorofenil)ciclopentanona (3,503 g, 17,85 mmol, 45,5 % de rendimento) como óleo incolor. LC-MS (M+H)+ = 195,2. RMN (500 MHz, CDC13) δ ppm 7,08 (1H, td, J = 8,4, 6,4 Hz), 6,76 - 6, 86 (2H, m) , 3,42 (1H, dd, J = 12,2, 8,9 Hz), 2,42 - 2,53 (2H, m) , 2,28 - 2,39 (1H, m), 2,13 - 2,23 (1H, m), 1,86 - 2,10 (2H, m) .
Intermediário U(3) 7 - (2,4-Difluorofenil)-6,7-diidrociclopenta[e] [l,3]oxazina-2,4 (3H, 5H) -diona
Uma mistura de 2-(2,4-difluorofenil)ciclopentanona (1,014 g, 5,17 mmol) e 50% em peso de solução de cloreto carbonisocianatidico em tolueno (1,963 g, 9,30 mmol) foi aquecida a 58 °C durante 1 hora e a 120°C durante 3 horas. A mistura de reação foi dissolvida em acetato de etilo e lavada com uma solução aquosa de bicarbonato de sódio. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com acetato de etilo. Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio anidro e filtrados. O solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna em gel de sílica para proporcionar 7-(2,4-difluorofenil)-6,7- diidrociclopenta[e][1,3]oxazina-2,4(3H,5H)-diona (499,3 mg, 1,883 mmol, 36,4 % de rendimento) como um sólido castanho. LC-MS (M+H) + = 266,2. ΤΗ RMN (500 MHz, CDC13) δ ppm 8,19 -8,64 (1H, m) , 7,10 (1H, td, J = 8,5, 6,3 Hz), 6,78 - 6,92 (2H, m) , 4,36 - 4,49 (1H, m) , 2,79 - 2, 92 (1H, m) , 2,59 -2,78 (2H, m) , 2,08 (1H, ddd, J = 9,3, 6,9, 6,7 Hz).
Intermediário U(4) 7- (2,4-Difluorofenil)-6,7-diidro-lH-ciclopenta[d]pirimidina-2,4(3H,5H)-diona
Uma mistura de 2-(2,4-difluorofenil)ciclopentanona (1,014 g, 5,17 mmol) e 50% em peso de solução de cloreto carbonisocianatídico em tolueno (1,963 g, 9,30 mmol) foi aquecida a 58 °C durante 1 hora e a 120°C durante 3 horas. A mistura de reação foi dissolvida em acetato de etilo e lavada com uma solução aquosa de bicarbonato de sódio. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com acetato de etilo. Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio anidro e filtrados. O solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna em gel de sílica para proporcionar 7-(2,4-difluorofenil)-6,7- diidrociclopenta[e][1,3]oxazina-2,4(3H,5H)-diona (499,3 mg, 1,883 mmol, 36,4 % de rendimento) como um sólido castanho. LC-MS (M+H)+ = 265,1.
Preparação U 2,4-Dicloro-7- (2,4-dif luorof enil) -6,7-diidro-5i7-ciclopenta[d]pirimidina
Uma solução de 7-fenil-6,7-diidro-li7- ciclopenta[d]pirimidina-2,4(3H,5H)-diona (248,5 mg, 0,940 mmol) em tricloreto de fosforilo (10 ml) foi aquecida em micro-ondas a 130 °C durante 2 horas. A mistura de reação foi vertida numa proveta com gelo. Assim que o gelo derreteu, o produto foi extraído com diclorometano. Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio anidro e filtrados. O solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna em gel de sílica para proporcionar 2,4-dicloro-7-fenil-6,7-diidro-5i7-ciclopenta [d] pirimidina (267, 9 mg, 95 %) como um sólido castanho claro. LC-MS (M+H)+ = 301,1.
Preparação Ua 2-Cloro-7- (2,4-difluorofenil) -JV-metil-6,7-diidro-5i7-ciclopenta[d]pirimidin-4-amina
A uma solução de 2,4-dicloro-7-(2,4-difluorofenil)-6,7-diidro-5i7-ciclopenta [d] pirimidina (267, 9 mg, 0, 890 mmol) em metanol (5 ml) foi adicionado uma solução a 2M de metilamina em metanol (0,890 ml, 1,779 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi dividido entre acetato de etilo e água. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com acetato de etilo. Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio anidro e filtrados. O solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna em gel de sílica para proporcionar 2-cloro-7- (2,4-dif luorof enil) -JV-metil-6,7-diidro-5 H-ciclopenta[d]pirimidin-4-amina (184,6 mg, 0,624 mmol, 70,2 % de rendimento) como um sólido castanho. LC-MS (M+H)+ = 296,1.
Preparação V 2,4-dicloro-7-metil-7-fenil-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina
Intermediário V(l) 2-meti1-2-fenilciclopentanona
A uma suspensão de NaH a 60 % (125 mg, 3,12 mmol) em DME (3571 pL) a 0 °C foi adicionado 2-fenilciclopentanona (500 mg, 3,12 mmol). Após agitação durante 1 hora, Mel (898 pL, 14,36 mmol) foi adicionado, e a solução aquecida até ao refluxo durante 2 horas. A reação foi vertida sobre gelo e extraída 3 vezes em Et20. Os extratos orgânicos foram lavados com salmoura, secos sobre MgS04, filtrados e concentrados in vacuo. Aplicados à gel de sílica e eluidos com um gradiente de EtOAc/Hex para proporcionar 2-metil-2-fenilciclopentanona (401,7 mg, 2,305 mmol, 73,9 % de rendimento). LC-MS (M+H)+ = 175,1. ΤΗ RMN (500 MHz, CDC13) δ ppm 7,29 - 7,37 (4 H, m), 7,20 - 7,24 (1 H, m), 2,54 (1 Η, dt, J = 12,51, 6,26 Hz), 2,34 (2 H, t, J = 7,63 Hz), 1,82 - 2,05 (3 H, m) , 1,38 (3 H, s) .
Intermediário V(2) 7-metil-7-fenil-6,7-diidrociclopenta[e][1,3]oxazina- 2,4 (3H,5H)-diona
2-Metil-2-fenilciclopentanona (Intermediário V(l) (705,5 mg, 4,05 mmol) e cloreto carbonisocianatídico combinados (1700 mg, 8,06 mmol), estimulados com N2, e selados num tubo selado. Aquecida a 58 °C durante 1 hora, então 130°C durante 1,75 horas. Deixada arrefecer até à temperatura ambiente. Cuidadosamente aberto o tubo (HC1), e dissolvido o resíduo em EtOAc. Dividido com NaHC03 (aq), e extraído 3 vezes em EtOAc. Lavadas as camadas orgânicas combinadas com salmoura, secas sobre MgS04, filtradas, e concentradas in vacuo. Carregado o resíduo sobre gel de sílica e eluído com um gradiente de EtOAc/Hexano para proporcionar 7-metil-7-fenil-6,7-diidrociclopenta[e][1,3]oxazina-2,4(3H,5H)-diona (43% de rendimento) LC-MS (M+H)+ = 244,1. ΤΗ RMN (500 MHz, CDC13) δ ppm 8,12 (1 H, s. 1.), 7,32 - 7,38 (2 H, m) , 7,26 - 7,30 (3 H, m) , 2,69 - 2,75 (2 Η, m) , 2,43 - 2,52 (1 Η, m) , 2,21 - 2,29 (1 Η, m) , 1,68 (3 Η, s).
Intermediário V(3) 7-metil-7-fenil-6,7-diidro-lH-ciclopenta[d] pirimidina- 2,4 (3H,5H)-diona
A 7-metil-7-fenil-6,7-diidrociclopenta[e][1,3]oxazina-2,4(3H,5H)-diona sólida (420 mg, 1,727 mmol) foi adicionado hidróxido de amónio concentrado (4706 pL, 121 mmol) num tubo selado. O tubo foi aquecido durante 4 horas a 80 °C. Arrefecida até à temperatura ambiente. O solvente foi removido sob uma corrente de N2. O resíduo foi carregado sobre gel de sílica e eluído com um gradiente de EtOAc/Hexano para proporcionar 7-metil-7-fenil-6,7-diidro-lH-ciclopenta[d]pirimidina-2,4(3H,5H)-diona (293 mg, 1,209 mmol, 70,0 % de rendimento). LC-MS (M+H)+ = 243,1. Preparação V 2,4-dicloro-7-metil-7-fenil-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina
Dissolvida 7-metil-7-fenil-6,7-diidro-lH- ciclopenta[d]pirimidina-2,4(3H,5H)-diona (48,2 mg, 0,199 mmol) em POCI3 (742 pL, 7,96 mmol) e colocada num frasco de micro-ondas. Aquecida a reação durante 1 hora a 120 °C no micro-ondas, arrefecida até à temperatura ambiente, e vertida em gelo. Assim que o gelo derreteu, extraída 3 vezes em EtOAc, seca sobre MgSCg, filtrada, e concentrada in vacuo. Uma coluna EtOAc/Hex SG rápida proporcionou 2,4-dicloro-7-metil-7-fenil-6,7-diidro-5H- ciclopenta[d]pirimidina (43,1 mg, 0,154 mmol, 78 % de rendimento).LC-MS (M+H)+ = 279,1.
Preparação Va 2-cloro-N-eti1-7-meti1-7-fenil-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-amina
A uma solução de 2,4-dicloro-7-metil-7-fenil-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina (Preparação V) (43,1 mg, 0,154 mmol) em THF (772 pL) à temperatura ambiente foi adicionada uma solução de etilamina a 2M (386 pL, 0,772 mmol) diluído com 390 ul de MeOH (reação total é, 1M em THF/MeOH 1:1) . Deixada agitar à temperatura ambiente. Removido o solvente e submetido o resíduo a uma coluna de gel de sílica com um gradiente de EtOAc/Hex para proporcionar 2-cloro-N-etil-7-meti1-7-fenil-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-amina (38,0 mg, 0,132 mmol, 86 % de rendimento).
Preparação W 2,4-dicloro-7-alil-7-fenil-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina
Intermediário W(l) 2-alil-2-fenilciclopentanona
0 procedimento do Intermediário V(l) foi utilizado com brometo de alilo para obter 2-alil-2-fenilciclopentanona. Intermediário W(2) 7-alil-7-fenil-6,7-diidrociclopenta[e][l,3]oxazina- 2.4 (3H,5H)-diona
0 método do Intermediário V(2) foi utilizado para obter 7-alil-7-fenil-6,7-diidrociclopenta[e][1,3]oxazina- 2.4 (3H,5H)-diona. RMN (500 MHz, CDC13) δ ppm 8,06 (1 H, s. 1.), 7,23 - 7,43 (5 H, m) , 5,59 - 5,72 (1 H, m, J = 17, 09, 9, 99, 7,21, 7,21 Hz), 5, 08 - 5,23 (2 H, m) , 2,73 - 2,87 (2 Η, m) , 2,63 - 2,71 (2 Η, m) , 2,38 - 2,49 (2 Η, m)
Intermediário W(3) 7-alil-7-fenil-6,7-diidro-lH-ciclopenta[d]pirimidina- 2.4 (3H,5H)-diona
O método d Intermediário V(3) foi utilizado para obter 7-alil-7-fenil-6,7-diidro-lH-ciclopenta[d]pirimidina-2,4(3H,5H)-diona. LC-MS (M+H)+ = 269, 1.
Preparação W 2.4- dicloro-7-alil-7-fenil-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina
0 método da Preparação V foi utilizado para obter 2,4-dicloro-7-alil-7-fenil-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina.LC-MS (M+H)+ = 305,0.
Preparação Wa 2- cloro-N-eti1-7-ali1-7-fenil-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-amina
Utilizando o procedimento para a Preparação Va, 2-cloro-N-et il-7-alil-7-fenil-6, 7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-amina foi obtido. LC-MS (M+H)+ = 314,1.
Preparação X
2.4- dicloro-8- (3,5-difluorofenil)-7,8-diidro-5H-pirano[4,3 — d]pirimidina
Intermediário X(l) 3- iodo-4,4-dimetoxitetraidro-2H-pirano
A mistura de trimetoximetano (82 ml, 745 mmol) e diidro-2H-piran-4(3H)-ona (14,92 g, 149 mmol) foi arrefecida até 4 °C. Adicionado di-iodo (37,8 g, 149 mmol) em lotes e mantido a temperatura entre 4 °C e 5 °C. A mistura de reação foi agitada em 4 °C durante 10 minutos. O banho de arrefecimento foi removido, agitada em 28°C durante 10 minutos. A mistura foi arrefecida até 10 °C e agitada durante 10 minutos, e então agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reação foi diluída com CH2CI2 e arrefecida em água gelada. Lentamente extinta com solução de Na2S203 saturada. As camadas mistas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com CH2C12. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SC>4 e concentrada. O produto em bruto foi purificado através de cromatografia de coluna em gel de sílica para proporcionar 3-iodo-4,4-dimetoxitetraidro-2H-pirano (33,05 g, 121 mmol, 82 % de
rendimento). 1H RMN (500 MHz, CDC13) δ ppm 4,24 (1 H, t, J = 2,29 Hz), 3, 93 - 4,02 (1 H, m) , 3, 83 - 3, 92 (2 H, m) , 3,55 (1 H, d, J = 2,44 Hz), 3,24 (3 H, s) , 3,20 (3 H, s) , 2,33 (1 H, dd, J = 4,88, 2,14 Hz), 1,79 (1 H, dd, J = 14,34, 2,44 Hz)
Intermediário X(2) 3-(3,5-difluorofenil)diidro-2H-piran-4(3H)-ona
A uma mistura de cloridrato de (lR,2R)-2-aminocicloexanol (0,418 g, 2,76 mmol), hexaidrato de cloreto de níquel(II) (0,328 g, 1,378 mmol) e ácido 3,5-difluorofenilborónico (6,53 g, 41,3 mmol) foi adicionado NaHMDS em THF (55,1 ml, 55,1 mmol) a 10 °C gota a gota sob N2. Após adição, a mistura foi agitada a 10 °C durante 20 minutos. 2-Propanol (113 ml) (previamente borbulhado através de N2) foi adicionado a 0 °C e então a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 10 min. 3-iodo-4,4-dimetoxitetraidro-2H-pirano (Preparação XI) (7,5 g, 27,6 mmol) . em THF foi adicionado gota a gota e a mistura foi aquecida a 60 °C durante a noite. A mistura de reação foi arrefecida em banho de gelo, adicionado 1,0 HC1 até se tornar ácida e agitada durante 10 min. Concentrada in vacuo. Extraída com EtOAc e a camada orgânica foi lavada com salmoura e concentrada. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna em gel de sílica para proporcionar 3-(3,5-difluorofenil)diidro-2H-piran-4(3H)-ona (1,6 g, 7,54 mmol, 27,4 % de rendimento). ΤΗ RMN (500 MHz, CDC13) δ ppm 6,78 (dd, J = 8,24, 2,14 Hz, 2 H) 6,62 - 6,75 (m, 1 H) 4,21 (dd, J = 11,44, 5, 65 Hz, 2 H) 3,85 - 4,01 (m, 2 H) 3,7 6 (dd, J = 8,55, 6,10 Hz, 1 H) 2,60 - 2,75 (m, 1 H) 2,48 - 2, 60 (m, 1 H)
Intermediário X(3) 8-(3,5-difluorofenil)-7,8-diidropirano[3, 4-e] [1,3]oxazina- 2,4 (3H,5H)-diona
A mistura de 3-(3, 5-difluorofenil) diidro-2H-piran-4(3H)-ona (Preparação X2) (800 mg, 3,77 mmol) e cloreto carbonisocianatídico (557 mg, 5,28 mmol) foi aquecida num balão selado a 55 °C durante 1 hora e então a 130 °C durante 2 horas. A mistura foi arrefecida até à ta. Divisão entre EtOAc e solução de NaHC03 saturada. Extraída com EtOAc (x3 vezes). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2S04 e concentradas. O produto em bruto foi purificado através de cromatografia de coluna em gel de sílica para proporcionar 8-(3,5-difluorofenil)-7,8-diidropirano[3,4-e][1,3]oxazina-2,4(3H,5H)-diona (230 mg, 0,818 mmol, 21,69 % de rendimento). LC-MS (M+H)+ = 282,0. ΤΗ RMN (500 MHz, CDC13) δ ppm 8,94 (br, s., 1 H) 6,85 - 7,01 (m, 2 H) 6,81 (tt, J = 8,81, 2,17 Hz, 1 H) 4,70 (d, J = 15,56 Hz, 1 H) 4,49 (dd, J = 15,56, 2,14 Hz, 1 H) 4,03 - 4,12 (m, 2 H) 3,68 (s. 1., 1 H)
Intermediário X(4) 8- (3,5-difluorofenil)-7,8-diidro-lH-pirano[4,3 — d] pirimidina-2,4(3H,5H)-diona
A mistura de 8-(3,5-difluorofenil)-7,8-diidropirano[3,4- e] [ 1,3]oxazina-2,4(3H,5H)-diona (Preparação X3) (230 mg, 0,818 mmol) e hidróxido de amónio (2229 pL, 57,3 mmol) num balão selado foi aquecida a 80 °C durante 4 horas. Soprada através de N2 durante a noite para obter 8-(3,5-difluorofenil)-7,8-diidro-lH-pirano[4,3-d]pirimidina- 2,4(3H,5H)-diona (191 mg, 0,682 mmol, 83 % de rendimento) que foi utilizada no estado em que se encontrava. LC-MS (M+H)+ = 281,1.
Preparação X 2,4-dicloro-8-(3,5-difluorofenil)-7,8-diidro-5H-pirano[4,3 — d]pirimidina
A mistura de 8-(3, 5-difluorofenil)-7,8-diidro-lH-pirano[4,3-d]pirimidina-2,4(3H,5H)-diona (Intermediário X(4)) (191 mg, 0, 682 mmol) e P0C13 (1906 pL, 20,45 mmol) num frasco de micro-ondas foi aquecida através de micro-ondas a 100 °C durante 2,5 horas. A mistura foi vertida sobre gelo, enquanto o gelo se derreteu, extraída com EtOAc (x3 vezes), lavada com salmoura, seca sobre Na2S04 e concentrada. O produto em bruto foi purificado através de cromatografia de coluna em gel de sílica para proporcionar 2.4- dicloro-8-(3,5-difluorofenil)-7,8-diidro-5H-pirano[4,3-djpirimidina (117 mg, 0,369 mmol, 54,1 % de rendimento). LC-MS (M+H) + = 317,1. RMN (400 MHz, CDC13) δ ppm 6,66 -6,91 (m, 3 H) 4,87 - 5,01 (m, 1 H) 4,70 - 4,83 (m, 1 H) 4,13 - 4,27 (m, 2 H) 4,10 (t, J = 4,03 Hz, 1 H)
Preparação Xa 2-cloro-8-(3,5-difluorofenil)-N-etil-7,8-diidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidin-4-amina
A mistura de etanamina (406 μΐ, 0,812 mmol), 2,4-dicloro-8-(3,5-difluorofenil)-7,8-diidro-5H-pirano[4,3— djpirimidina (Preparação X)(117 mg, 0,369 mmol) e DIEA (161 μΐ, 0,922 mmol) em THF (1845 μΐ) foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura foi concentrada e purificada através de cromatografia de coluna em gel de sílica para proporcionar 2-cloro-8-(3, 5-difluorofenil)-N-etil-7, 8-diidro-5H-pirano [4, 3-d] pirimidin-4-amina (104
mg, 0,319 mmol, 87 % de rendimento). LC-MS (M+H)+ = 326,1. Preparação Y 2.4- dicloro-8-(3,4-difluorofenil)-7,8-diidro-5H-pirano[4,3— d]pirimidina
Intermediário Y(2) 3-(3,4-difluorofenil)diidro-2H-piran-4(3H)-ona
Ácido 3,4-difluorofenilborónico foi feito reagir conforme descrito no intermediário X(2) com 3-iodo-4,4-dimetoxitetraidro-2H-piran (Intermediário X(l)) para proporcionar 3- (3,4-difluorofenil)diidro-2H-piran-4(3H)-ona (Intermediário Y (2)) . ΤΗ RMN (500 MHz, CDC13) δ ppm 7, 03 - 7,22 (m, 2 H) 6,95 (ddd, J = 6,33, 4,20, 1, 98 Hz, 1 H) 4,17 - 4,32 (m, 2 H) 3,96 (ddd, J = 11,52, 9, 84, 3, 97 Hz, 1 H) 3,91 (dd, J = 11,44, 9,00 Hz, 1 H) 3,77 (dd, J = 8,85, 5,80 Hz, 1 H) 2,63 - 2,76 (m, 1 H) 2,49 - 2, 62 (m, 1 H) .
Intermediário Y(3) 8-(3,4-difluorofenil)-7,8-diidropirano[3,4-e][1,3]oxazina- 2,4 (3H,5H)-diona
3-(3,4-difluorofenil)diidro-2H-piran-4(3H)-ona (Intermediário Y(2)) foi feita reagir conforme descrito no intermediário X(3) com cloreto carbonisocianatidico para proporcionar 8-(3,4-difluorofenil)-7,8-diidropirano[3,4-e] [1,3]oxazina-2,4(3H,5H)-diona (Intermediário Y (3)) . LC-MS (M+H) + = 282,1. ΤΗ RMN (500 MHz, CDC13) δ ppm 7,08 - 7,20 (m, 3 H) 4,67 (d, J = 15,26 Hz, 1 H) 4,46 (dd, J = 15,56, 2,14 Hz, 1 H) 3,98 - 4,10 (m, 2 H) 3,67 (s. 1., 1H) .
Intermediário Y(4) 8- (3,4-difluorofenil)-7,8-diidro-lH-pirano[4,3- d] pirimidina-2,4(3H,5H)-diona
8-(3,4-difluorofenil)-7,8-diidropirano[3,4- e] [1,3]oxazina-2,4(3H,5H)-diona (Intermediário Y (3)) foi feita reagir conforme descrito no intermediário X(4) com hidróxido de amónio para proporcionar 8-(3,4-difluorofenil)-7,8-diidro-lH-pirano[4,3-d]pirimidina- 2,4(3H,5H)-diona (Intermediário Y(4)). LC-MS (M-H)+ = 279.1.
Preparação Y 2,4-dicloro-8-(3,4-difluorofenil)-7,8-diidro-5H-pirano[4,3— d]pirimidina
2,4-dicloro-8-(3,4-difluorofenil)-7,8-diidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidina (Intermediário Y(4)) foi feita reagir conforme descrito na preparação X com P0C13 para proporcionar 2,4-dicloro-8-(3,4-difluorofenil)-7, 8-diidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidina (Preparação Y) . LC-MS (M+H)+ = 317.1.
Preparação Ya 2-cloro-8-(3,4-difluorofenil)-N-etil-7,8-diidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidin-4-amina
2.4- dicloro-8-(3,4-difluorofenil)-7,8-diidro-5H- pirano[4,3-d]pirimidina (Preparação Y) foi feita reagir conforme descrito na preparação Xa com etanamina para proporcionar 2-cloro-8-(3,4-difluorofenil)-N-etil-7,8- diidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidin-4-amina (Preparação Ya). LC-MS (M+H)+ = 326, 1 .
Preparação Yb 2-cloro-4-(3,3-difluoroazetidin-l-il) -8-(3,4-difluorofenil)-7,8-diidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidina
2.4- dicloro-8-(3,4-difluorofenil)-7,8-diidro-5H- pirano[4,3-d]pirimidina (Preparação Y) foi feita reagir conforme descrito na preparação Xa com 3,3-difluoroazetidina, HC1 para proporcionar 2-cloro-4-(3,3-difluoroazetidin-l-il)-8-(3,4-difluorofenil)-7, 8-diidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidina (Preparação Yb). LC-MS (M+H)+ = 374,1.
Preparação Yc 2- cloro-8-(3,4-difluorofenil)-N-metil-7,8-diidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidin-4-amina
2,4-dicloro-8-(3,4-difluorofenil)-7,8-diidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidina (Preparação Y) foi feita reagir conforme descrito na preparação Xa com metanamina para proporcionar 2-cloro-8-(3,4-difluorofenil)-N-metil-7,8- diidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidin-4-amina (Preparação Yc). LC-MS (M+H)+ = 312,3 .
Preparação Z 2,4-dicloro-8-(4-(trifluorometil)fenil)-7,8-diidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidina
Intermediário Z(2) 3- (4- (trifluorometil)fenil)diidro-2H-piran-4(3H)-ona
Ácido 4-(trifluorometil)fenilborónico foi feito reagir conforme descrito no intermediário X(2) com 3-iodo-4,4-dimetoxitetraidro-2H-piran (Intermediário X(l)) para proporcionar 3- (4-(trifluorometil)fenil)diidro-2H-piran-4(3H)-ona (Intermediário Z (2)) . ΤΗ RMN (500 MHz, CDC13) δ ppm 7,61 (m, J = 8,24 Hz, 2 H) 7,37 (m, J = 7,93 Hz, 2 H) 4,26 (dd, J = 11,44, 5, 95 Hz, 2 Η) 3, 93 - 4,05 (m, 2 Η) 3, 82 - 3, 93 (m, 1 Η) 2,64 - 2,81 (m, 1 Η) 2,49 - 2, 64 (m, 1 Η)
Intermediário Ζ(3) 8- (4- (trifluorometil)fenil)-7,8-diidropirano[3,4-e] [ 1,3]oxazina-2,4(3H,5H)-diona
3-(4-(trifluorometil)fenil)diidro-2H-piran-4(3H)-ona (Intermediário Z(2)) foi feita reagir conforme descrito no intermediário X(3) com cloreto carbonisocianatidico para proporcionar 8-(4-(trifluorometil)fenil)-7,8- diidropirano[3,4-e][1,3]oxazina-2,4(3H,5H)-diona (Intermediário Z(3))-1H RMN (500 MHz, CDC13) δ ppm 9,47 (s. 1., 1 H) 7,58 - 7,75 (m, 2 H) 7,42 - 7,55 (m, 2 H) 4,68 (d, J = 15,56 Hz, 1 H) 4,42 - 4,57 (m, 1 H) 4,03 - 4,22 (m, 2 H) 3,79 (s. 1. , 1 H)
Intermediário Z(4) 8-(4-(trifluorometil)fenil)-7,8-diidro-lH-pirano[4,3— d] pirimidina-2,4(3H,5H)-diona
8-(4-(trifluorometil)fenil)-7,8-diidropirano[3,4- e] [1,3]oxazina-2,4(3H,5H)-diona (Intermediário Z(3)) foi feita reagir conforme descrito no intermediário X(4) com hidróxido de amónio para proporcionar 8—(4— (trifluorometil)fenil)-7,8-diidro-lH-pirano[4,3— d]pirimidina-2,4(3H,5H)-diona (Intermediário Z(4)). LC-MS (M-H)+ = 313,1.
Preparação Z 2,4-dicloro-8-(4-(trifluorometil)fenil)-7,8-diidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidina
8-(4-(trifluorometil)fenil)-7,8-diidro-lH-pirano[4,3-d] pirimidina-2,4(3H,5H)-diona (Intermediário Z(4)) foi feita reagir conforme descrito na preparação X com P0C13 para proporcionar 2,4-dicloro-8-(4-(trifluorometil)fenil)- 7,8-diidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidina (Preparação Z). LC-MS (M+H)+ = 349,1.
Preparação Za 2-cloro-N-etil-8-(4-(trifluorometil)fenil)-7, 8-diidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidin-4-amina
2,4-dicloro-8-(4-(trifluorometil)fenil)-7,8-diidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidina (Preparação Z) foi feita reagir conforme descrito na preparação Xa com etanamina para proporcionar 2-cloro-N-etil-8-(4-(trifluorometil)fenil)-7, 8-diidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidin-4-amina (Preparação Za). LC-MS (M+H)+ = 358,1.
Preparação Zb 2-cloro-N-metil-8-(4-(trifluorometil)fenil)-7,8-diidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidin-4-amina
2.4- dicloro-8-(4-(trifluorometil)fenil)-7, 8-diidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidina (Preparação Z) foi feita reagir conforme descrito na preparação Xa com metanamina para proporcionar 2-cloro-N-metil-8-(4-(trifluorometil)fenil)- 7,8-diidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidin-4-amina (Preparação Zb). LC-MS (M+H)+ = 344,1.
Preparação Zc 2-cloro-N-((R)-1-ciclopropiletil)-8-(4- (trifluorometil)fenil)-7,8-diidro-5H-pirano[4,3- d]pirimidin-4-amina
2.4- dicloro-8-(4-(trifluorometil)fenil)-7, 8-diidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidina (Preparação Z) foi feita reagir conforme descrito na preparação Xa com (R)-1-ciclopropiletanamina, HC1 para proporcionar 2-cloro-N-((R)-1-ciclopropiletil)-8-(4-(trifluorometil)fenil)-7, 8-diidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidin-4-amina (Preparação Zc). LC-MS (M+H)+ = 398,2.
Preparação AAa 4- (2-cloro-4-(etilamino)-7,8-diidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidin-8-il)benzonitrilo
Intermediário AA(2)
4-(4-oxotetraidro-2H-piran-3-il)benzonitrilo
Ácido 4-cianofenilborónico foi feito reagir conforme descrito no intermediário X(2) com 3-iodo-4,4-dimetoxitetraidro-2H-pirano (Intermediário X(l)) para proporcionar 4-(4-oxotetraidro-2H-piran-3-il)benzonitrilo (Intermediário AA(2)). LC-MS (M+H)+ = 202,1. ΤΗ RMN (500 MHz, CDC13) δ ppm 7,66 (d, J = 8,24 Hz, 2 H) 7,38 (d, J = 8,55 Hz, 2 H) 4,23 - 4,31 (m, 2 H) 3, 94 - 4,02 (m, 2 H) 3, 85 - 3, 92 (m, 1 H) 2,55 - 2, 65 (m, 1 H) 2,52 (t, J = 5,80
Hz, 1 H) .
Intermediário AA(3) 4-(2,4-dioxo-2,3,4,5,7,8-hexaidropirano[3,4-e] [1,3]oxazin-8-il)benzonitrilo
4-(4-oxotetraidro-2H-piran-3-il)benzonitrilo (Intermediário AA(2)) foi feito reagir conforme descrito no intermediário X(3) com cloreto carbonisocianatidico para proporcionar 4-(2,4-dioxo-2,3,4,5,7,8-hexahidropirano[3,4-e] [ 1,3]oxazin-8-il)benzonitrilo (Intermediário AA(3)). LC-MS (M+H) + = 271,1. RMN (400 MHz, CDC13) δ ppm 7,57 - 7,78 (m, 2 H) 7,41 - 7,51 (m, 2 H) 4,61 - 4,75 (m, 1 H) 4,50 (dd, J = 15,49, 2,14 Hz, 1 H) 4,04 - 4,20 (m, 2 H) 3,78 (s. 1., 1 H) .
Intermediário AA(4) 4-(2,4-dioxo-2,3,4,5,7,8-hexahidro-lH-pirano[4,3— d] pirimidin-8-il)benzonitrilo
4-(2,4-dioxo-2,3,4,5,7,8-hexahidropirano[3,4- e] [ 1,3]oxazin-8-il)benzonitrilo (Intermediário AA(3)) foi feito reagir conforme descrito no intermediário X(4) com hidróxido de amónio para proporcionar 4-(2,4-dioxo- 2,3,4,5,7,8-hexahidro-lH-pirano[4,3-d]pirimidin-8- il)benzonitrilo (Intermediário AA(4)). LC-MS (M-H)+ = 270,2.
Preparação AA 4-(2,4-dicloro-7,8-diidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidin-8-il)benzonitrilo
4-(2,4-dioxo-2,3,4,5,7,8-hexahidro-lH-pirano[4,3— d]pirimidin-8-il)benzonitrilo (Intermediário AA(4)) foi feito reagir conforme descrito na preparação X com P0C13 para proporcionar 4-(2,4-dicloro-7,8-diidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidin-8-il)benzonitrilo (Preparação AA). LC-MS (M+H)+ = 306,1.
Preparação AAa 4- (2-cloro-4-(etilamino)-7,8-diidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidin-8-il)benzonitrilo
4-(2,4-dicloro-7,8-diidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidin-8-il)benzonitrilo (Preparação AA) foi feito reagir conforme descrito na preparação Xa com etanamina para proporcionar 4- (2-cloro-4-(etilamino)-7,8-diidro-5H-pirano[4,3 — d]pirimidin-8-il)benzonitrilo (Preparação AAa). LC-MS (M+H)+ = 315,1.
Preparação AB 2,4-dicloro-8-(4-(trifluorometoxi)fenil)-7, 8-diidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidina
Intermediário AB(2) 3- (4- (trifluorometoxi)fenil)diidro-2H-piran-4(3H) -ona
O procedimento do Intermediário X(2) foi utilizado com ácido 4-(trifluorometoxi)fenilborónico para obter 3—(4— (trifluorometoxi)fenil)diidro-2H-piran-4(3H)-ona. ΤΗ RMN (400 MHz, CDC13) δ ppm 7,29 (2 H, d, J = 7,05 Hz), 7,19 - 7,25 (2 H, m) , 4,23 - 4,32 (2 Η, m) , 3,91 - 4,04 (2 Η, m) , 3,84 (1 Η, dd, J = 8,81, 6,30 Hz), 2, 66 - 2,77 (1 Η, m) , 2,56 - 2,63 (1 Η, m)
Intermediário ΑΒ(3) 8- (4- (trifluorometoxi)fenil)-7,8-diidropirano[3,4-e] [ 1,3]oxazina-2,4(3H,5H)-diona
O procedimento do Intermediário X(3) foi utilizado para obter 8- (4- (trifluorometoxi)fenil)-7, 8-diidropirano[3,4-e] [ 1,3 ] oxaz ina-2,4 (3H, 5H) -diona . RMN (500 MHz, DMSO-de) δ ppm 11,98 (1 H, s) , 7,52 (2 H, d, J = 8,55 Hz), 7,37 (2 H, d, J = 7,93 Hz), 4,45 - 4,51 (1 H, m) , 4,36 (1 H, dd, J = 14,95, 2,14 Hz), 4, 00 - 4, 08 (2 H, m) , 3,82 (1 H, dd, J = 10,68, 3,36 Hz).
Intermediário AB(4) 8-(4-(trifluorometoxi)fenil)-7,8-diidro-lH-pirano[4,3— d]pirimidina-2,4(3H,5H)-diona
O procedimento do Intermediário X(4) foi utilizado para obter 8- (4- (trifluorometoxi)fenil)-7,8-diidro-lH- pirano[4,3-d]pirimidina-2,4(3H,5H)-diona. LC-MS (M+H)+ = 329,0.
Preparação AB 2.4- dicloro-8-(4-(trifluorometoxi)fenil)-7,8-diidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidina
0 procedimento da Preparação X foi utilizado para obter 2.4- dicloro-8-(4-(trifluorometoxi)fenil)-7,8-diidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidina.LC-MS (M+H)+ = 365, 0.
Preparação ABa 2-cloro-N-metil-8-(4-(trifluorometoxi)fenil)-7,8-diidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidin-4-amina
A uma solução de 2,4-dicloro-8-(4- (trifluorometoxi)fenil)-7,8-diidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidina (Preparação AB) (80,7 mg, 0,221 mmol) em MeOH (2210 μΐ) foi adicionada metilamina (1000 μΐ, 2,0 mmol) (2M em THF) . A reação foi deixada agitar durante a noite. Removido o solvente e aplicado a gel de silica, eluindo com um gradiente de EtOAc/Hex para proporcionar 2-cloro-N-metil-8- (4- (trifluorometoxi)fenil)-7,8-diidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidin-4-amina (69,8 mg, 0,194 mmol, 88 % de rendimento). LC-MS (M+H)+ = 360,0.
Preparação ABb 2-cloro-4-((R)-3-fluoropirrolidin-l-il)-8-(4-(trifluorometoxi)fenil)-7,8-diidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidina
A uma solução de 2,4-dicloro-8-(4- (trifluorometoxi)fenil)-7,8-diidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidina (Preparação AB) (56,4 mg, 0,154 mmol) em MeOH (1545 μΐ) foi adicionado DIPEA (67,4 μΐ, 0,386 mmol), então (R)-3-fluoropirrolidina sólida, HC1 (21,34 mg, 0,170 mmol). A reação foi deixada agitar à temperatura ambiente. Removido o solvente e aplicado à gel de sílica. Eluída com gradiente de EtOAc/Hex para proporcionar a mistura diasteriomérica 2-cloro-4-((R)-3-fluoropirrolidin-l-il)-8-(4- (trifluorometoxi)fenil)-7,8-diidro-5H-pirano[4,3 — djpirimidina (57,6 mg, 0,138 mmol, 89 % de rendimento).LC-MS (M+H)+ = 418,1.
Preparação AC 2,4-Dicloro-8-fenil-5,6,7,8-tetraidroquinazolina
Intermediário AC(1) 8-Fenil-5, 6,7, 8-tetraidro-2íí-benzo [e] [l,3]oxazina-2,4(3 H) -diona
Uma solução de 2-fenilcicloexanona (1,500 g, 8,61 mmol) e cloreto de carbonisocianatidico (0,966 ml, 12 mmol) foi agitada a 58 °C num recipiente de alta pressão (75 ml) durante 1 hora. A temperatura foi elevada até 130°C e a mistura de reação foi agitada durante 2 horas. Após arrefecer até à temperatura ambiente, a mistura de reação solidificou-se. O resíduo sólido foi dissolvido em acetato de etilo e lavado com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etilo. Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio anidro e filtrados. O solvente foi removido in vacuo e o resíduo oleoso foi purificado através de cromatografia de coluna em gel de sílica para proporcionar 8-fenil-5, 6,7, 8-tetraidro-2íí-benzo [e] [l,3]oxazina-2,4(3H)-diona (415,0 mg, 1,689 mmol, 19,62 % de rendimento) como sólido branco e 4a-fenil-4a, 5, 6,7-tetraidro-2íí- benzo[e][1,3]oxazina-2,4(3H)-diona (746,4 mg, 3,04 mmol, 35,3 % de rendimento) como sólido branco. 8-fenil-5, 6,7, 8-tetraidro-2íí-benzo [e] [l,3]oxazina-2,4(3H)-diona. LC-MS (M+H)+ = 244,1. RMN (500 MHz, CDC13) δ ppm 8,61 (1H, s. 1.), 7,22 - 7,38 (3H, m) , 7,09 - 7,19 (2H, m) , 3,81 (1H, t, J = 4,9 Hz), 2,39 - 2, 63 (2H, m) , 2,15 (1H, dddd, J = 13,2, 9,8, 6,3, 3,1 Hz), 1,84 - 1, 96 (1H, m) , 1,52 - 1,84 (2H, m). 4a-fenil-4a, 5, 6,7-tetraidro-2íí-benzo [e] [1,3] oxazina- 2,4(3tf)-diona. LC-MS (M+H)+ = 244,1. TH RMN (500 MHz, CDC13) δ ppm 7,66 (1H, s. 1.), 7,40 - 7,46 (2H, m) , 7,29 - 7,39 (3H, m), 5,99 - 6,06 (1H, m), 2,37 (1H, ddd, J = 14,0, 3,4, 3,1 Hz), 2,10 - 2,29 (3H, m) , 1,54 - 1, 64 (1H, m) , 1,21 -1,36 (1H, m) .
Intermediário AC(2) 8-Fenil-5,6,7,8-tetraidroquinazolina-2,4(1H,3H)-diona
Uma solução de 8-fenil-5,6,7,8-tetraidro-2A- benzo[e] [1,3]oxazina-2,4(3H)-diona (415,0 mg, 1,706 mmol) em hidróxido de amónio concentrado (35 ml, 899 mmol) foi agitada a 100 °C num recipiente de alta pressão (75 ml) durante 6 horas. Foi observada formação de precipitado branco durante o aquecimento. A análise de LC/MS do filtrado mostra a presença do produto com a massa desejada (M+H) = 243,20. O solvente foi removido in vacuo para proporcionar 8-fenil-5,6,7,8-tetraidroquinazolina-
2,4(lHr3H)-diona (435 mg, 1,706 mmol, 100 % de rendimento) como um sólido esbranquiçado. LC-MS (M+H)+ = 243,2. ΤΗ RMN (500 MHz, DMSO - d6) δ ppm 10,2 (2H, s. 1.), 7,34 (2H, t, J = 7,5 Hz), 7,26 (1H, t, J = 7,3 Hz), 7,14 (2H, d, J = 7,3 Hz), 3,80 (1H, s. 1.), 2,32 - 2,43 (1H, m), 2,15 (1H, ddd, J = 16,9, 10,5, 6,1 Hz), 1, 93 - 2,04 (1H, m) , 1,67 - 1,75 (1H, m) , 1,56 (1H, ddd, J = 7,8, 5,2, 2,6 Hz), 1,36 (1H, dt, J = 13,1, 2,7 Hz).
Preparação AC 2,4-Dicloro-8-fenil-5,6,7,8-tetraidroquinazolina
Uma mistura de 8-fenil-5,6,7,8-tetraidroquinazolina-2,4(1H,3H)-diona (233, 1 mg, 0, 962 mmol), oxicloreto de fósforo (2798 μΐ, 30,0 mmol) e N,N-dimetilanilina (933 μΐ, 7,36 mmol) foi aquecida a 110 °C num frasco tampado durante a noite. A mistura de reação foi vertida numa proveta com gelo e o interior do recipiente de reação foi lavado com diclorometano. Após o gelo ter derretido, o conteúdo da proveta foi colocado num funil separatório. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com diclorometano. Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio anidro e filtrados. O solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna em gel de sílica para proporcionar 2,4-dicloro-8-fenil-5,6,7,8-tetraidroquinazolina (320,3 mg, 83 %) como óleo amarelo. LC-MS (M+H)+ = 279,1. ΤΗ RMN (500 MHz, CDCI3) δ ppm 7,28 (2H, t, J = 7,5 Hz), 7,19 - 7,24 (1H, m) , 6,95 (2H, d, J = 7,3 Hz), 4,23 (1H, t, J = 5,6 Hz), 2,82 - 2,92 (1H, m), 2,72 - 2,82 (1H, m), 2,10 - 2,22 (1H, m) , 1, 97 - 2,06 (1H, m) , 1,76 - 1, 93 (2H, m) . Preparação ACa 2-Cloro-JV-etil-JV-metil-8-fenil-5, 6,7, 8-tetraidroquinazolin-4-amina
A uma solução de 2,4-dicloro-8-fenil-5,6,7,8- tetraidroquinazolina (53,9 mg, 0,193 mmol) em metanol (1 ml) foi adicionada JV-metiletanamina (0,033 ml, 0,386 mmol) . A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. O solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna em gel de sílica para proporcionar 2-cloro-W-etil-W-metil-8-fenil-5,6,7,8-tetraidroquinazolin-4-amina (42,9 mg, 0,141 mmol, 72,9 % de rendimento) como óleo incolor. LC-MS (M+H)+ = 302,2. TH RMN (500 MHz, CDC13) δ ppm 7,25 (2H, t, J = 7,5 Hz), 7,13 - 7,20 (1H, m) , 7,01 (2H, d, J = 7,3 Hz), 4,06 - 4.14 (1H, m) , 3, 42 - 3,53 (2H, m) , 3,05 (3H, s) , 2,56 - 2,74 (2H, m) , 2,17 - 2,27 (1H, m) , 1,76 - 1, 89 (2H, m) , 1,52 - 1,64 (1H, m), 1,24 (3H, t, J = 7,2 Hz).
Preparação ACb 2-Cloro-8-fenil-5,6,7,8-tetraidroquinazolina
Uma mistura de 2,4-dicloro-8-fenil-5,6,7,8- tetraidroquinazolina (51,9 mg, 0,186 mmol), cloreto de amónio (13,0 mg, 0,243 mmol) e zinco (130 mg, 1,988 mmol) em acetona (0,75 ml) e água (0,75 ml) foi aquecida a 90 °C com agitação durante 2 horas. A mistura de reação foi filtrada por meio de um tampão curto de terra diatomácea (Celite ) . O solvente foi removido in vacuo, e o resíduo foi dividido entre diclorometano e água. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com diclorometano. Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio anidro e filtrados. O solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna em gel de sílica para proporcionar 2-cloro-8-fenil-5,6,7,8-tetraidroquinazolina (24,1 mg, 0,097 mmol, 52,4 % de rendimento) como sólido branco. LC-MS (M+H) + = 245, 1. ΧΗ RMN (500 MHz, CDC13) δ ppm 8,39 (1H, s), 7,27 (2H, t, J = 7,6 Hz), 7,16 - 7,23 (1H, m) , 6,95 (2H, d, J = 7,3 Hz), 4,21 (1H, t, J = 6,0 Hz), 2,72 - 2,91 (2H, m) , 2.14 - 2,26 (1H, m) , 1, 95 - 2,06 (1H, m) , 1,81 - 1,93 (1H, m) , 1,71 - 1,81 (1H, m) .
Preparaçao AD 2,4-dicloro-8-(4-fluorofenil)-5,6,7,8-tetraidroquinazolina Intermediário AD(1)
8-Fenil-5, 6,7, 8-tetraidro-2i7-benzo [e] [l,3]oxazina-2,4(3H)-diona
2-(4-fluorofenil)cicloexanona e cloreto de carbonisocianatidico (0,966 ml, 12 mmol) foram feitos reagir como no intermediário AC(1) para proporcionar 8 — (4 — fluorofenil)-5,6,7,8-tetraidro-2A-benzo[e][1,3]oxazina-2,4(3H)-diona (415,0 mg, 1,689 mmol, 19,62 % de rendimento) como sólido branco e 4a-(4-fluorofenil)-4a,5,6,7-tetraidro-2A-benzo[e][1,3]oxazina-2,4(3H)-diona (746,4 mg, 3,04 mmol, 35,3 % de rendimento) como sólido branco. 8- (4-fluorofenil)-5,6,7,8-tetraidro-2A- benzo[e][1,3]oxazina-2,4(3H)-diona. LC-MS (M+H)+ = 262,1. ΤΗ RMN (500 MHz, CDC13) δ ppm 9,61 (1H, s. 1.), 7,10 (2H, dd, J = 5,0,8,5 Hz), 6,98 (2H, app t, J = 8,5 Hz), 3,77 (1H, t, J = 4,9 Hz), 2,38 - 2,53 (2H, m) , 2,16-2,07 (1H, m) , 1, 87 - 1, 62 (3H, m) .
Intermediário AD(2) 8- (4-fluorofenil)-5,6,7,8-tetraidroquinazolina-2,4(1H, 3H) -diona
Uma solução de 8-(4-f luorof enil)-5, 6,7, 8-tetraidro-2íí-benzo[e][1,3] oxazina-2,4(3H)-diona foi feita reagir da forma do Intermediário AC(2) para proporcionar 8 — (4 — fluorofenil)-5,6,7,8-tetraidroquinazolina-2,4(1H,3H)-diona. LC-MS (M+H)+ = 261,2.
Preparação AD 2,4-dicloro-8-(4-fluorofenil)-5,6,7,8-tetraidroquinazolina
Uma mistura de 8-(4-fluorofenil)-5,6,7,8- tetraidroquinazolina-2,4(1H,3H)-diona foi feita reagir da maneira da Preparação AC para proporcionar 2,4-dicloro-8-(4-fluorofenil)-5,6,7,8-tetraidroquinazolina, que não foi caracterizado nesta etapa.
Preparação ADa 2-Cloro-JV-etil-8- (4-f luorofenil) -JV-metil-5, 6,7,8-tetraidroquinazolin-4-amina
Uma solução de 2,4-dicloro-8-(4-fluorofenil)-5, 6,7, 8-tetraidroquinazolina (115 mg, 0,387 mmol) e excesso de N-met iletanamina (0,332 ml, 3,87 mmol) em MeOH (2 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min. O solvente foi removido in vacuo para proporcionar 2-cloro-JV-etil-8-(4-fluorofenil) -JV-metil-5, 6, 7, 8-tetraidroquinazolin-4-amina (124 mg, 0,388 mmol, 100 % de rendimento) . LC-MS (M+H)+ = 320,2.
Preparação ADb 2-Cloro-8 - (4-fluorofenil) -N, JV-dimetil-5, 6,7,8-tetraidroquinazolin-4-amina
Uma solução de 2,4-dicloro-8-(4-fluorofenil)-5, 6,7, 8-tetraidroquinazolina (115 mg, 0,387 mmol) e excesso de dimetilamina (1, 935 ml, 3,87 mmol) em MeOH (1 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. O solvente foi removido in vacuo para proporcionar 2-cloro-8-(4-fluorofenil) -N, JV-dimetil-5, 6,7, 8-tetraidroquinazolin-4-amina (118 mg, 0,386 mmol, 100 % de rendimento) . LC-MS (M+H)+ = 306,2.
Preparação ADc 2-Cloro-8-(4-fluorofenil)-5,6,7,8-tetraidroquinazolina
Uma mistura de 2,4-dicloro-8-(4-fluorofenil)-5,6,7,8-tetraidroquinazolina (115 mg, 0,387 mmol), cloreto de amónio (26,9 mg, 0,503 mmol) e zinco (266 mg, 4,06 mmol) em acetona (1 ml) e água (1,000 ml) foi aquecida a 90 °C com agitação durante 2 horas. A mistura de reação foi filtrada por meio de um tampão curto de celite. O solvente foi removido in vacuo, e o resíduo foi dividido entre diclorometano e água. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com diclorometano. Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio anidro e filtrados. 0 solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna em gel de sílica para proporcionar 2-cloro-8-(4-fluorofenil)-5,6,7,8-tetraidroquinazolina (20 mg, 0,076 mmol, 19,67 % de rendimento) como um sólido branco. LC-MS (M+H)+ = 263,2.
Preparação AE 2,4-dicloro-6-(4-metoxibenzil)-8-fenil-5, 6,7,8-tetraidropirido[4,3-d]pirimidina
Intermediário AE(1) 2-Ciano-2-fenilacetato de etilo
A uma solução de hidreto de sódio (24,5 g, 1,02 mol) em THF foi adicionado cianeto de benzilo (50,0 g, 0,426 mol) a -10 °C. A mistura de reação foi agitada durante 15 minutos à mesma temperatura. Carbonato de dietilo (60,5 g, 0,512 mol) foi adicionada à mistura de reação e a mistura de reação foi deixada alcançar a temperatura ambiente e aquecida até 40 °C. (Cuidado: A reação iniciará subitamente e exotérmica). A via de aquecimento foi removida imediatamente assim que a reação foi iniciada e a mistura de reação foi arrefecida sob gelo/acetona. A solução foi deixada alcançar a temperatura ambiente e agitada durante 1 hora. A massa de reação foi arrefecida até 0 °C e extinta com cloreto de amónio saturado aquoso e extraída com acetato de etilo (250 ml x 3) . A camada orgânica combinada foi lavada com água (200 ml), solução de salmoura (200 ml), seca sobre Na2S04 anidro e evaporada sob pressão reduzida para proporcionar 2-ciano-2-fenilacetato de etilo como composto em bruto (71,0 g) . O composto em bruto foi levado para a etapa seguinte sem purificação adicional. LC-MS (M+H) + = 190,1. ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO-dh) δ ppm 7,45 (5H, m) , 5,65 (1H, s) , 4,18 (2H, m) , 1,18 (3H, t, J = 7,2 Hz). Intermediário AE(2) 3-amino-2-fenilpropanoato de etilo
A uma solução de intermediário AE(1) (25,0 g, 0,132 mol) em metanol foi adicionado paládio sobre carbono (10 %, peso/peso) seguido por ácido trifluoroacético (2,0 vol., 50 ml) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi hidrogenada sob 5 kg de pressão de hidrogénio durante 3 horas. A mistura de reação foi filtrada por meio de leito de celite e lavada com metanol. O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi neutralizado com solução de bicarbonato saturada aquosa. A solução aquosa foi extraída com acetato de etilo (200 ml x 4) . A camada orgânica combinada foi lavada com solução de salmoura (200 ml) , seca sobre Na2S04 anidro e evaporada sob pressão reduzida para obter o composto em bruto. O composto em bruto foi purificado através de cromatografia de coluna (gel de sílica, malhas 60-120) utilizando metanol a 10 % em diclorometano como fase móvel para proporcionar 3-amino-2-fenilpropanoato de etilo (17,0 g, 67 %) como liquido oleoso. LC-MS (M+H)+ = 194,0. TH RMN (400 MHz, DMSO-dh) : δ ppm 7,42-7,2 (7H, m), 4,11 (2H, m), 4,09 (1H, m), 3,44 (1H, m) , 3,09 (1H, m) , 1,15 (3H, t, J = 5,6 Hz).
Intermediário AE(3) 3-(3-etoxi-3-oxopropilamino)-2-fenilpropanoato de etilo
A uma solução de intermediário AE(2) (10,0 g, 51,7 mmol) em etanol foi adicionado acrilato de etilo (4,1 g, 40,9 mmol) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura durante 18 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o composto em bruto foi purificado através de cromatografia de coluna (gel de sílica, malhas 60-120) utilizando acetato de etilo a 50 % em éter de petróleo como fase móvel para proporcionar 3—(3— etoxi-3-oxopropilamino)-2-fenilpropanoato de etilo (12,1 g, 80 %) como líquido oleoso amarelado. LC-MS (M+H)+ = 294,1. ΤΗ RMN (400 MHz, CDC13) : δ ppm 7,29 (5H, m) , 4,11 (4H, m) , 3,76 (1H, m) , 3,26 (1H, m) , 2,90 (3H, m) , 2,44 (2H, m) , 1,20 (6H, m).
Intermediário AE(4) 3- ( (3-etoxi-3-oxopropil) (4-metoxibenzil)amino)-2-fenilpropanoato de etilo
A um intermediário de solução AE(3) (15,0 g, 51,1 mmol) em acetona foi adicionado K2C03 (8,4 g, 61,4 mmol) seguido por brometo de p-metoxibenzilo (15,4 g, 76,7 mmol) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi aquecida ao refluxo durante 3 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com água. A camada aquosa foi extraída com acetato de etilo (100 x 3) . A camada orgânica combinada foi lavada com solução de salmoura (100 ml), seca sobre NaSCq anidro e evaporada sob pressão reduzida para obter o composto em bruto. 0 composto em bruto foi purificado através de cromatografia de coluna (gel de sílica, malhas 60-120) utilizando acetato de etilo a 30 % em éter de petróleo como fase móvel para proporcionar 3-( (3-etoxi-3-oxopropil) (4- metoxibenzil)amino)-2-fenilpropanoato de etilo (12,1 g, 60 %) como líquido oleoso. LC-MS (M+H)+ = 414,2. ΤΗ RMN (400 MHz, CDC13) : δ ppm 7,27 (5H, m) , 7,13, (2H, m) , 6,82 (2H, m) , 4,11 (4H, m) , 4,08 (3H, s), 4,06 (1H, m), 3,81 (1H, d, J = 4,0 Hz), 3,79 (1H, d, J = 4,0 Hz), 3,25 (1H, m) , 2,73 (3H, m), 2,43 (2H, m), 1,24 (6H, m).
Intermediário AE(5) 1-(4-metoxibenzil)-4-oxo-5-fenilpiperidina-3-carboxilato de etilo
A uma solução arrefecida de intermediário AE(4) (12,0 g, 29,0 mmol) em THF foi adicionado t-BuOK (6,5 g, 58,0 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A massa de reação foi extinta com água, então evaporado o solvente sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com água e extraído com acetato de etilo (100 ml x 2). A camada orgânica combinada foi lavada com solução de salmoura (100 ml), seca sobre Na2S04 anidro e evaporada sob pressão reduzida para obter o composto em bruto. O composto em bruto foi purificado através de cromatografia de coluna (gel de sílica, malhas 60-120) utilizando acetato de etilo a 25 % em éter de petróleo como fase móvel para proporcionar 1-(4-metoxibenzil)-4-oxo-5-fenilpiperidina-3-carboxilato de etilo (7,1 g, 67 %) como líquido oleoso. LC-MS (M+H)+ = 368,2. ΤΗ RMN (400 MHz, CDC13) : δ ppm 7,26 (4H, m) , 7,15 (2H, m) , 6,88 (2H, m) , 4,15 (2H, m) , 4,09 (3H, s), 3,82 (2H, m) , 3,66 (2H, m) , 2,80 (3H, m) , 2,40 (1H, m) , I, 24 (3H, m).
Intermediário AE(6) 6- (4-metoxibenzil)-8-fenil-5,6,7,8-tetraidropirido[4,3-d]pirimidina-2,4(1H,3H)-diona
A uma solução arrefecida de intermediário AE(5) (7,0 g, 19,0 mmol) em etanol foi adicionado t-BuOK (5,3 g, 47,6 mmol) seguido por ureia (2,8 g, 47,6 mmol) . A mistura de reação foi aquecida ao refluxo durante 24 horas. A massa de reação foi extinta com água e o solvente evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com água e extraído com acetato de etilo (100 ml x 3) . A camada orgânica combinada foi lavada com solução de salmoura (100 ml), seca sobre Na2S04 e evaporada sob pressão reduzida para obter o composto em bruto. O composto em bruto foi purificado através de cromatografia de coluna (gel de sílica, malhas 60-120) utilizando éter de petróleo a 10 % em acetato de etilo como fase móvel para proporcionar 6-(4-metoxibenzil) -8-fenil-5,6,7,8-tetraidropirido[4,3-d]pirimidina-2,4(1H,3H)-diona (4,0 g, 57 %) como sólido amarelo pálido. LC-MS (M+H) + = 364,2. ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO-dá) : δ ppm II, 05 (1H, s), 10,60 (1H, s), 7,30 (5H, m) , 6,99 (2H, m) , 6,77 (2H, m) , 3,72 (2H, m) , 3,57 (3H, s), 3,44 (1H, m) , 3,34 (1H, m) , 2,90 (1H, m) , 2,51 (2H, m) .
Preparação AE 2,4-dicloro-6-(4-metoxibenzil)-8-fenil-5, 6,7,8-tetraidropirido[4,3-d]pirimidina
Uma solução de intermediário AE(6) (2,0 g, 5,5 mmol) e quantidade catalítica de DMF em P0C13 (20 vol.) foi aquecida ao refluxo durante 10 horas. O excesso de P0C13 foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi vertido em gelo esmagado e agitado durante 15 min. A solução aquosa foi extraída com acetato de etilo (75 ml x 3) . A camada orgânica combinada foi lavada com NaHCCb saturado aquoso (50 ml x 2) , solução de salmoura (100 ml) , seca sobre Na2S04 e evaporada sob pressão reduzida para proporcionar 2,4-dicloro-6-(4-metoxibenzil)-8-fenil-5, 6,7,8-tetraidropirido[4,3-d]pirimidina (1,5 g, 69 %) como um sólido castanho. LC-MS (M+H)+ = 400, 0. ΤΗ RMN (400 MHz, CDC13) : δ ppm 7,30 (3H, m) , 7,26 (4H, m) , 6,81 (2H, m) , 4,20 (1H, m) , 3,79 (2H, m) , 3,72 (3H, s), 3,68 (2H, m) , 3,57 (1H, m), 3,02 (1H, m), 2,98 (1H, m).
Preparação AEa 2-cloro-6-(4-metoxibenzil)-N-metil-8-fenil-5, 6,7,8-tetraidropirido[4,3-d]pirimidin-4-amina
A uma solução de preparação AE (1,1 g, 2,7 mmol) em acetonitrilo foi adicionada diisopropiletilamina (1,0 g, 8,3 mmol) seguido por adição de cloridrato de metilamina (0,28 g, 4,1 mmol) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna (malhas 60-120) utilizando de acetato etilo a 30 % em éter de petróleo como fase móvel para proporcionar 2-cloro-6-(4- metoxibenzil)-N-metil-8-fenil-5,6,7,8-tetraidropirido[4,3— d] pirimidin-4-amina (0,8 g, 74 %) como um sólido esbranquiçado. LC-MS (M+H)+ = 395,2. ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO-d6) : δ ppm 7,29 (4H, m) , 7,16 (4H, m) , 6,80 (2H, m) , 3,93 (1H, m) , 3,73 (3H, s) , 3,66 (2H, m) , 3,57 (1H, m) , 3,46 (1H, m) , 3,23 (1H, m) , 2,67 (3H, d, J = 4,0 Hz), 2,51 (1H, m) .
Preparação AEb 2-cloro-N-etil-6-(4-metoxibenzil)-8-fenil-5, 6,7,8-tetraidropirido[4,3-d]pirimidin-4-amina
A uma solução de preparação AE (1,6 g, 4,0 mmol) em acetonitrilo foi adicionado diisopropiletilamina (1,5 g, 12,0 mmol) seguido por adição de cloridrato de etilamina (0,52 g, 6,0 mmol) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada à mesma temperatura durante 18 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna (malhas 60-120) utilizando acetato de etilo a 30 % em éter de petróleo como fase móvel para proporcionar 2-cloro-N-etil-6-(4-metoxibenzil)-8-fenil-5,6,7,8-tetraidropirido[4,3— d] pirimidin-4-amina (0,9 g, 56 %) como um sólido esbranquiçado. LC-MS (M-H)+ = 407,0. ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO-d6) : δ ppm 7,31-7,12 (7H, m) , 6, 83-6,79 (2H, m) , 4,47 (1H, bs) , 4,06 (1H, m) , 3,83 (3H, s), 3,66 (2H, m) , 3,58 (2H, m), 3,44 (1H, m), 3,20 (1H, m), 3,08 (1H, m), 2,88 (1H, m), 1,25 (3H, d, J = 7,2 Hz).
Preparação AEc 2-cloro-N,N-dimetil-6-(4-metoxibenzil)-8-fenil-5, 6,7, 8-tetraidropirido[4,3-d]pirimidin-4-amina
Usando o procedimento da Preparação AEb, utilizou-se dimetilamina para produzir 2-cloro-iV, iV-dimetil-6-(4-metoxibenzil)-8-fenil-5, 6,7, 8 -tetraidropirido [4,3- d]pirimidin-4-amina.
Preparação AEd N2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-N4-metil-8-fenil-5,6,7,8-tetraidropirido
[4,3-d]pirimidina-2,4-diamina
Uma solução de preparação A (0,229 g, 1,02 mmol), a preparação AEa (0,45 g, 1,14 mmol), Na2CC>3 (0,24 g, 2,28 mmol) e Xantphos (0, 659 g, 1,14 mmol) em dioxano/água (9: 1) foi purgada com árgon durante 1 hora à temperatura ambiente. Pd(dba)3 (0,59 g, 0,57 mmol) foi adicionado à mistura de reação e a solução resultante foi purgada durante 1 hora adicional. A massa de reação foi aquecida a 110 °C durante 24 horas. A massa de reação foi filtrada por meio de leito de celite e lavada com acetato de etilo. O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com água. A solução aquosa foi extraída com acetato de etilo (100 ml x 2) . A camada orgânica combinada foi lavada com solução de salmoura (100 ml), seca sobre Na3S04 anidro e evaporada sob pressão reduzida para obter o composto em bruto. O composto em bruto foi purificado através de cromatografia de coluna (gel de sílica, malhas 60-120) utilizando acetato de etilo a 5 % em diclorometano como fase móvel para proporcionar N2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-N4-metil-8-fenil-5,6,7,8-tetraidropirido[4,3-d]pirimidina-2,4-diamina (0,28 g, 43 %) como um sólido esbranquiçado. LC-MS (M+H)+ = 582,2. ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO-dh) : δ ppm 9,06 (1H, s) , 8,05 (1H, s) , 7,71 (1H, s), 7,4 (1H, s) , 7,39-7, 06 (11H, m) , 6,79 (2H, m) , 6,73 (1H, m) , 3,93 (1H, m) , 3,71 (3H, s), 3,62 (2H, m) , 3,55 (3H, s), 3,46 (1H, m), 3,26 (1H, m), 2,92 (3H, d, J = 4,4 Hz).
Preparação AEe N2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-N4-etil-6-(4-metoxibenzil)-8-fenil-5,6,7,8-tetraidropirido[4,3— d]pirimidina-2,4-diamina
Uma solução de preparação A (0,442 g, 1,98 mmol), a preparação AEb (0,9 g, 2,2 mmol), Na2C03 (0,467 g, 4,4 mmol) e Xantphos (1,27 g, 2,2 mmol) em dioxano/água (9: 1) foi purgada com árgon durante 1 hora à temperatura ambiente. Pd(dba)3 (1,1 g, 1,1 mmol) foi adicionada à mistura de reação e a solução resultante foi purgada durante 1 hora adicional. A massa de reação foi aquecida a 110 °C durante 24 horas. A massa de reação foi filtrada por meio de leito de celite e lavada com acetato de etilo. O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com água. A solução aquosa foi extraída com acetato de etilo (100 ml x 3) . A camada orgânica combinada foi lavada com solução de salmoura (100 ml), seca sobre Na2SC>4 anidro e evaporada sob pressão reduzida para obter o composto em bruto. O composto em bruto foi purificado através de cromatografia de coluna (gel de sílica, malhas 60-120) utilizando acetato de etilo a 5 % em diclorometano conforme fase móvel para proporcionar N2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-N4-etil-6-(4-metoxibenzil)-8-fenil-5,6,7,8-tetraidropirido[4,3-d]pirimidina-2,4-diamina (0,71 g, 54 %) como um sólido esbranquiçado. LC-MS (M+H)+ = 596,2. ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO-dh) : δ ppm 9,03 (1H, s) , 7,98 (1H, s), 7,71 (1H, s), 7,40 (1H, s), 7,27-7,10 (9H, m) , 6,81-6,78 (2H, m) , 6,72 (1H, m) , 3,91 (1H, m) , 3,71 (3H, s) , 3,65 (2H, m) , 3,56 (3H, s) , 3,51-3,49 (3H, m) , 3,28 (1H, m) , 2,87 (1H, m) , 2,65 (1H, m) , 1,18 (3H, t, J = 7,2 Hz) .
Preparação AEf N2 - (3-fluoro-4-(3-metil-lH-1,2,4-triazol-l-il) fenil) - 6-(4-metoxibenzil)-N4-metil-8-fenil-5,6,7,8-tetraidropirido[4,3— d]pirimidina-2,4-diamina
Uma solução de preparação B (0,175 g, 0,913 mmol), a preparação AEa (0,40 g, 1,01 mmol), Na2C03 (0,20 g, 2,02 mmol) e Xantphos (0,585 g, 1,01 mmol) em dioxano/água (9: 1) foi purgada com árgon durante 1 hora à temperatura ambiente. Pd(dba)3 (0,525 g, 0,50 mmol) foi adicionada à mistura de reação e a solução resultante foi purgada durante 1 hora adicional. A massa de reação foi aquecida a 110 °C durante 24 horas. A massa de reação foi filtrada por meio de leito de celite e lavada com acetato de etilo. O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com água. A solução aquosa foi extraída com acetato de etilo (100 ml x 2) . A camada orgânica combinada foi lavada com solução de salmoura (100 ml), seca sobre Na2SC>4 anidro e evaporada sob pressão reduzida para obter o composto em bruto. O composto em bruto foi purificado através de cromatografia de coluna (gel de sílica, malhas 60-120) utilizando de acetato de etilo a 5 % em diclorometano como fase móvel para proporcionar N2-(3-fluoro-4-(3-metil-lH-1,2,4-triazol-l-il)fenil)-6-(4-metoxibenzil)-N4-metil-8-fenil-5,6,7,8-tetraidropirido[4,3— d]pirimidina-2,4-diamina (0,24 g, 42 %) como um sólido esbranquiçado. LC-MS (M+H)+ = 551,1.
Preparação AEg N4-etil-N2-(3-fluoro-4-(3-metil-lH-1,2,4-triazol-l-il)fenil)-6-(4-metoxibenzil)-8-fenil-5, 6,7,8-tetraidropirido[4,3-d]pirimidina-2,4-diamina.
Uma solução de preparação B (0,423 g, 2,20 mmol), a preparação AEb (1,0 g, 2,44 mmol) , Na2C03 (0,520 g, 4,89 mmol) e Xantphos (1,41 g, 2,44 mmol) em dioxano/água (9: 1) foi purgada com árgon durante 1 hora à temperatura ambiente. Pd(dba)3 (1,26 g, 1,22 mmol) foi adicionada à mistura de reação e a solução resultante foi purgada durante 1 hora adicional. A massa de reação foi aquecida a 110 °C durante 24 horas. A massa de reação foi filtrada através de um leito de terra diatomácea (Celite ) e lavada com acetato de etilo. O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com água. A solução aquosa foi extraída com acetato de etilo (100 ml x 3) . A camada orgânica combinada foi lavada com solução de salmoura (100 ml) , seca sobre Na2S04 anidro e evaporada sob pressão reduzida para obter o composto em bruto. O composto em bruto foi purificado através de cromatografia de coluna (gel de sílica, malhas 60-120) utilizando acetato de etilo a 5 %em diclorometano como fase móvel para proporcionar N4-etil-N2-(3-fluoro-4-(3-metil-lH-1,2,4-triazol-l-il)fenil)-6-(4-metoxibenzil)-8-fenil-5,6,7,8-tetraidropirido[4,3— d]pirimidina-2,4-diamina (0,70 g, 53 %) como um sólido esbranquiçado. LC-MS (M+H)+ = 565,2.
Preparação AEh N2 - (3-fluoro-4-(5-metil-lH-1,2,4-triazol-l-il)fenil) - 6-(4-metoxibenzil)-N4-metil-8-fenil-5,6,7,8-tetraidropirido[4,3— d]pirimidina-2,4-diamina
Uma solução de preparação C (0,175 g, 0,913 mmol), a preparação AEa (0,40 g, 1,01 mmol) , Na2C03 (0,20 g, 2,02 mmol) e Xantphos (0,586 g, 1,01 mmol) em dioxano/água (9: 1) foi purgada com árgon durante 1 hora à temperatura ambiente. Pd(dba)3 (0,525 g, 0,50 mmol) foi adicionada à mistura de reação e a solução resultante foi purgada durante 1 hora adicional. A massa de reação foi aquecida a 110 °C durante 24 horas. A massa de reação foi filtrada através de um leito de terra diatomácea (Celite ) e lavada com acetato de etilo. O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com água. A solução aquosa foi extraída com acetato de etilo (100 ml x 2) . A camada orgânica combinada foi lavada com solução de salmoura (100 ml) , seca sobre Na2S04 anidro e evaporada sob pressão reduzida para obter o composto em bruto. O composto em bruto foi purificado através de cromatografia de coluna (gel de sílica, malhas 60-120) utilizando 5 % de acetato de etilo em diclorometano como fase móvel para proporcionar N2 - (3-fluoro-4-(5-metil-lH-1,2,4-triazol-l-il) fenil) - 6-(4-metoxibenzil)-N4-metil-8-fenil-5,6,7,8-tetraidropirido[4,3— d]pirimidina-2,4-diamina (0,27 g, 51 %) como um sólido esbranquiçado. LC-MS (M+H)+ = 565,2.
Preparação AEi N4-etil-N2-(3-fluoro-4-(5-metil-lH-1,2,4-triazol-l-il) fenil)-6-(4-metoxibenzil)-8-fenil-5, 6,7,8-tetraidropirido[4,3-d]pirimidina-2,4-diamina
Uma solução de preparação C (0,423 g, 2,20 mmol), a preparação AEb (1,0 g, 2,44 mmol) , Na2C03 (0,520 g, 4,89 mmol) e Xantphos (1,41 g, 2,44 mmol) em dioxano/água (9: 1) foi purgada com árgon durante 1 hora à temperatura ambiente. Pd(dba)3 (1,26 g, 1,22 mmol) foi adicionada à mistura de reação e a solução resultante foi purgada durante 1 hora adicional. A massa de reação foi aquecida a 110 °C durante 24 horas. A massa de reação foi filtrada através de um leito de terra diatomácea (Celite ) e lavada com acetato de etilo. O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com água. A solução aquosa foi extraída com acetato de etilo (100 ml x 3) . A camada orgânica combinada foi lavada com solução de salmoura (100 ml) , seca sobre Na2SC>4 anidro e evaporada sob pressão reduzida para obter o composto em bruto. O composto em bruto foi purificado através de cromatografia de coluna (gel de sílica, malhas 60-120) utilizando acetato de etilo a 5 % em diclorometano como fase móvel para proporcionar N4-etil-N2-(3-fluoro-4-(5-metil-lH-1,2,4-triazol-l-il)fenil)-6-(4-metoxibenzil)-8-fenil-5,6,7,8-tetraidropirido[4,3-d]pirimidina-2,4-diamina (0,72 g, 54 %) como um sólido esbranquiçado. LC-MS (M+H)+ = 565,4. Preparação AEj N2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-N4-metil-8-fenil-5,6,7,8-tetraidropirido[4,3-d]pirimidina-2,4-diamina
A uma solução de preparação AEd (0,28 g, 0,48 mmol) em tolueno foi adicionado ácido trifluorometanossulfónico (3,0 vol.) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi aquecida ao refluxo durante 1 hora. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com água. A solução aquosa foi lavada com diclorometano (25 ml x 2), basificada utilizando NaHC03 saturado aquoso e extraída com acetato de etilo (50 ml x 2) . A camada orgânica combinada foi lavada com solução de salmoura (50 ml) , seca sobre Na2SC>4 anidro e evaporada sob pressão reduzida para proporcionar N2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3- metoxifenil)-N4-metil-8-fenil-5,6,7,8-tetraidropirido[4,3-d]pirimidina-2,4-diamina como composto em bruto (0,195 g). O composto em bruto foi levado para a etapa seguinte sem purificação adicional. LC-MS (M+H)+ = 462,2. ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO-dá) : δ ppm 9,03 (1H, s), 8,06 (1H, s) , 7,71 (1H, s) , 7,39 (1H, s), 7,27-7,24 (2H, m) , 7,18-7,05 (5H, m) , 6,68 (1H, m) , 5,76 (1H, s), 3,81 (1H, m) , 3, 69-3, 63 (2H, m) , 3,57 (3H, s) , 3,22 (1H, m) , 2,95 (3H, d, J = 4,0 Hz), 2,84 (1H, m) .
Preparação AEk N2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-N4-etil-8-fenil-5,6,7,8-tetraidropirido[4,3-d]pirimidina-2,4-diamina
A uma solução de preparação AEe (0,25 g, 0,42 mmol) em tolueno foi adicionado ácido trifluorometanossulfónico (3,0 vol.) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi aquecida ao refluxo durante 1 hora. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com água. A solução aquosa foi lavada com diclorometano (50 ml x 2), basificada utilizando NaHC03 saturado aquoso e extraída com acetato de etilo (50 ml x 3) . A camada orgânica combinada foi lavada com solução de salmoura (50 ml) , seca sobre Na2S04 anidro e evaporada sob pressão reduzida para proporcionar N2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3- metoxifenil)-N4-etil-8-fenil-5,6,7,8-tetraidropirido[4,3- d]pirimidina-2,4-diamina como composto em bruto (0,19 g). O composto em bruto foi levado para a etapa seguinte sem purificação adicional. LC-MS (M+H)+ = 476,2. RMN (400 MHz, DMSO-dh) : δ ppm 9,00 (1H, s), 7,99 (1H, s) , 7,71 (1H, s) , 7,40 (1H, s), 7,28-7,24 (2H, m) , 7,19-7,09 (6H, m) , 5,76 (1H, m) , 3,70 (1H, m) , 3,58 (2H, m) , 3,51 (3H, s) , 3,48 (2H, m), 3,25 (1H, m), 2,80 (1H, m), 1,20 (3H, t, J= 7,2 Hz).
Preparação AE1 N2-(3-fluoro-4-(3-metil-lH-1,2,4-triazol-l-il)fenil)-N4-metil-8-fenil-5,6,7,8-tetraidropirido[4,3-d]pirimidina-2,4-diamina
A uma solução de preparação AEf (0,24 g, 0,436 mmol) em tolueno foi adicionado ácido trifluorometanossulfónico (3,0 vol.) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi aquecida ao refluxo durante 1 hora. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com água. A solução aquosa foi lavada com diclorometano (25 ml x 2), basificada utilizando NaHC03 saturado aquoso e extraída com acetato de etilo (50 ml x 2) . A camada orgânica combinada foi lavada com solução de salmoura (50 ml) , seca sobre Na2SC>4 anidro e evaporada sob pressão reduzida para proporcionar N2-(3-fluoro-4-(3-metil-lH-1,2,4-triazol-l-il) fenil)-N4-metil-8-fenil-5,6,7,8-tetraidropirido[4,3— d]pirimidina-2,4-diamina como composto em bruto (0,190 g). O composto em bruto foi levado para a etapa seguinte sem purificação adicional. LC-MS (M+H)+ = 431,2. ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO-dá) : δ ppm 9,13 (1H, s) , 8,66 (1H, s) , 8,00 (1H, m) , 7,43-7,36 (2H, m) , 7,29-7,26 (3H, m) , 7,25-7,17 (3H, m) , 6,75 (1H, m) , 5,78 (1H, m) , 3,83 (1H, m) , 3,65 (2H, m) , 3,33 (1H, m), 2,94 (3H, d, J = 4,4 Hz), 2,33 (3H, s). Preparação AEm N4-etil-N2-(3-fluoro-4-(3-metil-lH-1,2,4-triazol-l- il)fenil)-8-fenil-5,6,7,8-tetraidropirido[4,3-d]pirimidina- 2,4-diamina
A uma solução de preparação AEg (0,490 g, 0,868 mmol) em tolueno foi adicionado ácido trifluorometanossulfónico (3,0 vol.) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi aquecida ao refluxo durante 1 hora. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com água. A solução aquosa foi lavada com diclorometano (50 ml x 2), basificada utilizando NaHC03 saturado aquoso e extraída com acetato de etilo (50 ml x 3) . A camada orgânica combinada foi lavada com solução de salmoura (50 ml) , seca sobre Na2SC>4 anidro e evaporada sob pressão reduzida para proporcionar N4-etil-N2-(3-fluoro-4-(3-metil-lH-l,2,4- triazol-l-il)fenil)-8-fenil-5,6,7,8-tetraidropirido[4,3— d]pirimidina-2,4-diamina como composto em bruto (0,220 g) . O composto em bruto foi levado para a etapa seguinte sem purificação adicional. LC-MS (M+H)+ = 445,2.
Preparação AEn N2-(3-fluoro-4-(5-metil-lH-1,2,4-triazol-l-il)fenil)-N4-metil-8-fenil-5,6,7,8-tetraidropirido[4,3-d]pirimidina-2,4-diamina
A uma solução de preparação AEh (0,27 g, 0,490 mmol) em tolueno foi adicionado ácido trifluorometanossulfónico (3,0 vol.) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi aquecida ao refluxo durante 1 hora. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com água. A solução aquosa foi lavada com diclorometano (25 ml x 2), basificada utilizando NaHCCh saturado aquoso e extraída com acetato de etilo (50 ml x 2) . A camada orgânica combinada foi lavada com solução de salmoura (50 ml) , seca sobre Na2S04 anidro e evaporada sob pressão reduzida para proporcionar N2-(3-fluoro-4-(5-metil-lH-1,2,4-triazol-l-il)fenil)-N4-metil-8-fenil-5,6,7,8-tetraidropirido[4,3-d]pirimidina-2,4-diamina como composto em bruto (0,210 g). O composto em bruto foi levado para a etapa seguinte sem purificação adicional. LC-MS (M+H)+ = 551,2.
Preparação AEo N4-etil-N2-(3-fluoro-4-(5-metil-lH-1,2,4-triazol-l- il)fenil)-8-fenil-5,6,7,8-tetraidropirido[4,3-d]pirimidina- 2,4-diamina.
A uma solução de preparação AEi (0,75 g, 1,32 mmol) em tolueno foi adicionado ácido trifluorometanossulfónico (3,0 vol.) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi aquecida ao refluxo durante 1 hora. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com água. A solução aquosa foi lavada com diclorometano (50 ml x 2), basificada utilizando NaHC03 saturado aquoso e extraída com acetato de etilo (50 ml x 3) . A camada orgânica combinada foi lavada com solução de salmoura (50 ml) , seca sobre Na2S04 anidro e evaporada sob pressão reduzida para proporcionar N4-etil-N2-(3-fluoro-4-(3-metil-lH-l,2,4-
triazol-l-il)fenil)-8-fenil-5,6,7,8-tetraidropirido[4,θά] pirimidina-2,4-diamina como composto em bruto (0,60 g) . O composto em bruto foi levado para a etapa seguinte sem purificação adicional. LC-MS (M+H)+ = 445,2.
Preparação AEp 1-(4-(etilamino)-2-(3-fluoro-4-(3-metil-lH-1,2,4-triazol-l-il)fenilamino)-8-fenil-7,8-diidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-il)-2,2,2-trifluoroetanona
A uma solução de preparação AEm (0,20 g, 0,449 mmol) em diclorometano foi adicionado trietilamina (0,068 g, 0,67 mmol) seguido por anidrido trifluoroacético (0,14 g, 0,67 mmol) e quantidade catalítica de DMAP a 0 °C. A mistura de reação foi deixada alcançar a temperatura ambiente e agitada durante 18 horas. A mistura de reação foi diluída com diclorometano, lavada com NaHCCt saturado aquoso (25 ml) , solução de salmoura (20 ml) , seca sobre Na2S04 anidro e evaporada sob pressão reduzida para proporcionar 1-(4-(etilamino)-2-(3-fluoro-4-(3-metil-lH- 1,2,4-triazol-l-il)fenilamino)-8-fenil-7,8-diidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-il)-2,2,2-trifluoroetanona como composto em bruto (0,18 g, 74 %) . O composto em bruto foi levado para a etapa seguinte sem purificação adicional. LC-MS (M+H)+ = 541,2.
Preparação AEq 1-(4-(etilamino)-2-(3-fluoro-4-(5-metil-lH-1,2,4-triazol-l-il)fenilamino)-8-fenil-7,8-diidropirido[4,3-d]pirimidin-6 (5H)-il)-2,2,2-trifluoroetanona.
A uma solução de preparação AEo (0,21 g, 0,47 mmol) em diclorometano foi adicionado trietilamina (0,071 g, 0,70 mmol) seguido por anidrido trifluoroacético (0,15 g, 0,70 mmol) e quantidade catalítica de DMAP a 0 °C. A mistura de reação foi deixada alcançar a temperatura ambiente e agitada durante 18 horas. A mistura de reação foi diluída com diclorometano, lavada com NaHC03 saturado aquoso (25 ml) , solução de salmoura (20 ml) , seca sobre Na2S04 anidro e evaporada sob pressão reduzida para proporcionar 1 — (4 — (etilamino)-2-(3-fluoro-4-(5-metil-lH-l,2,4-triazol-l-il)fenilamino)-8-fenil-7,8-diidropirido[4,3-d]pirimidin-6 (5H)-il)-2,2,2-trifluoroetanona como composto em bruto (0,185 g, 73 %) . O composto em bruto foi levado para a etapa seguinte sem purificação adicional. LC-MS (M+H)+ = 541,2 .
Preparação AF 2,4-dicloro-6-metil-8-fenil-5,6,7,8-tetraidropirido[4,3— d]pirimidina
Intermediário AF(1) 3- ( (3-etoxi-3-oxopropil) (metil)amino)-2-(4-fluorofenil)propanoato de etilo
A uma solução de intermediário AE(3) (4,0 g, 13,65 mmol) em acetona foi adicionado K2CO3 (3,7 g, 27,3 mmol) seguido por iodeto de metilo (2,3 g, 16,3 mmol) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com água. A camada aquosa foi extraída com acetato de etilo (25 x 3) . A camada orgânica combinada foi lavada com solução de salmoura (50 ml) , seca sobre Na2SC>4 anidro e evaporada sob pressão reduzida para obter o composto em bruto. O composto em bruto foi purificado através de cromatografia de coluna (gel de sílica, malhas 60-120) utilizando de acetato de etilo a 40 % em éter de petróleo como fase móvel para proporcionar 3-( (3-etoxi-3-oxopropil) (metil)amino)-2- fenilpropanoato de etilo (0,9 g, 22 %) como líquido oleoso. LC-MS (M+H) + = 308,0. ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO-d) : δ ppm 7,33-7,26 (5H, m) , 4,07-4,01 (4H, m) , 3,83 (1H, m) , 3,07 (1H, m) , 2, 69-2,52 (2H, m) , 2,47-2,41 (3H, m) , 2,21 (3H, s), 1,19-0,10 (6H, m).
Intermediário AF(2) 1-metil-4-oxo-5-fenilpiperidina-3-carboxilato de etilo
A uma solução arrefecida de intermediário AF(1) (0,9 g, 2,93 mmol) em THF foi adicionado t-BuOK (0,65 g, 5,86 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A massa de reação foi extinta com água, então evaporado o solvente sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com água e extraído com acetato de etilo (25 ml x 2) . A camada orgânica combinada foi lavada com solução de salmoura (25 ml), seca sobre Na2S04 anidro e evaporada sob pressão reduzida para obter o composto em bruto. O composto em bruto foi purificado através de cromatografia de coluna (gel de sílica, malhas 60-120) utilizando acetato de etilo a 10 % em éter de petróleo como fase móvel para proporcionar etil 1-metil-4-oxo-5-fenilpiperidina-3-carboxilato (7,1 g, 67 %) como líquido oleoso. LC-MS (M+H)+ = 262,2.
Intermediário AF(3) 6-metil-8-fenil-5,6,7,8-tetraidropirido[4,3-d]pirimidina-2,4 (1H,3H)-diona
A uma solução arrefecida de intermediário AF(2) (4,5 g, 17,2 mmol) em etanol foi adicionado t-BuOK (4,8 g, 43,1 mmol) seguido por ureia (2,58 g, 43,1 mmol). A mistura de reação foi aquecida ao refluxo durante 24 horas. A massa de reação foi extinta com água e o solvente evaporado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi diluído com água e extraído com acetato de etilo (50 ml x 3) . A camada orgânica combinada foi lavada com solução de salmoura (50 ml), seca sobre Na2S04 e evaporada sob pressão reduzida para obter o composto em bruto. O composto em bruto foi purificado através de cromatografia de coluna (gel de sílica, malhas 60-120) utilizando metanol a 10 % em diclorometano como fase móvel para proporcionar 6-metil-8-fenil-5,6,7,8- tetraidropirido[4,3-d]pirimidina-2,4(1H, 3H) -diona (2,5 g, 56 %) como sólido amarelo pálido. LC-MS (M+H)+ = 258,2 ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO-dá) : δ ppm 11,04 (1H, s), 10,56 (1H, s), 7,33-7,23 (5H, m) , 3,73 (1H, m) , 4,75 (1H, m) , 2,83 (1H, m) , 2,78 (1H, m) , 2,68 (1H, m) , 2,22 (3H, s).
Preparação AF 2,4-dicloro-6-metil-8-fenil-5,6,7,8-tetraidropirido[4,3— d]pirimidina
Uma solução de intermediário AF(3) (4,0 g, 15,56 mmol) e quantidade catalítica de DMF em P0C13 (20 vol.) foi aquecida ao refluxo durante 10 horas. O excesso de POCI3 foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi vertido em gelo esmagado e agitado durante 15 min. A solução aquosa foi extraída com acetato de etilo (75 ml x 3) . A camada orgânica combinada foi lavada com NaHC03 saturado aquoso (50 ml x 2), solução de salmoura (75 ml), seca sobre Na2S04 e evaporada sob pressão reduzida para proporcionar 2,4-dicloro-6-metil-8-fenil-5,6,7,8-tetraidropirido[4,3— djpirimidina (1,2 g, 27 %) como um sólido castanho. LC-MS (M+H) + = 294,0.
Preparação AFa 2-cloro-N,6-dimetil-8-fenil-5,6,7,8-tetraidropirido[4,3— d]pirimidin-4-amina
A uma solução de preparação AF (1,0 g, 3,4 mmol) em acetonitrilo foi adicionado diisopropiletilamina (1,3 g, 10,2 mmol) seguido por adição de cloridrato de metilamina (0,34 g, 5,1 mmol) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna (malhas 60-120) utilizando de metanol a 10 % em diclorometano como fase móvel para proporcionar 2-cloro-N,6-dimetil-8-fenil-5,6,7,8-tetraidropirido[4,3-d]pirimidin-4-amina (0,9 g, 91 %) como um sólido esbranquiçado. LC-MS (M+H)+ = 289,2. Preparação AFb 2-cloro-N-etil-6-metil-8-fenil-5,6,7,8-tetraidropirido[4,3— d]pirimidin-4-amina
A uma solução de preparação AF (0,4 g, 1,36 mmol) em acetonitrilo foi adicionado diisopropiletilamina (0,52 g, 4,0 mmol) seguido por adição de cloridrato de etilamina (0,16 g, 2,0 mmol) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura durante 18 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna (malhas 60-120) utilizando acetato de etilo a 50 % em éter de petróleo conforme fase móvel para proporcionar 2-cloro-N-etil-6-metil-8-fenil-5,6,7,8-tetraidropirido[4,3-d]pirimidin-4-amina (0,4 g, 97 %) como um sólido esbranquiçado. LC-MS (M-H)+ = 303,2.
Preparação AG 2,4-dicloro-8-(4-fluorofenil)-6-(4-metoxibenzil)-5,6,7,8-tetraidropirido[4,3-d]pirimidina
Intermediário AG(1) etil 2-ciano-2-(4-fluorofenil)acetato
A uma solução de hidreto de sódio (4,2 g, 177,7 mmol) em THF foi adicionado 4-fluoro fenilo acetonitrilo (10 g, 74,0 mmol) a -10 °C. A mistura de reação foi agitada durante 15 minutos na mesma temperatura. Carbonato de dietilo (10,5 g, 88,0 mmol) foi adicionada à mistura de reação e a mistura de reação foi deixada alcançar a temperatura ambiente e aquecida para 40 °C. (Cuidado: A reação iniciará subitamente e exotérmica). A via de aquecimento foi removida imediatamente assim que a reação foi iniciada e a mistura de reação foi arrefecida sob gelo/acetona. A solução foi deixada alcançar a temperatura ambiente e agitada durante 1 hora. A massa de reação foi arrefecida para 0 °C e extinta com cloreto de amónio saturado aquoso e extraída com acetato de etilo (50 ml x 3) . A camada orgânica combinada foi lavada com água (50 ml), solução de salmoura (50 ml) , seca sobre Na2S04 anidro e evaporada sob pressão reduzida para proporcionar etil 2-ciano-2-(4-fluorofenil)acetato como composto em bruto (10 g) . O composto em bruto foi levado para a etapa seguinte sem purificação adicional. LC-MS (M-H)+ = 206,2. ΤΗ RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 7,44 (2H, m) , 7,11 (2H, m) , 4,69 (1H, s), 4,27-4,22 (2H, q, J = 7,2 Hz),1,26 (3H, m)
Intermediário AG(2) 3-amino-2-(4-fluorofenil)propanoato de etilo
A uma solução de intermediário AG(1) (10,0 g, 40,0 mmol) em ácido acético foi adicionado paládio sobre carbono (10 %, peso/peso) seguido por H2SO4 (0,5 vol., 5 ml) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi hidrogenada sob 5 kg de pressão de hidrogénio durante 18 horas. A mistura de reação foi filtrada por meio de leito de celite e lavada com metanol. O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi neutralizado com solução de bicarbonato saturada aquosa. A solução aquosa foi extraída com acetato de etilo (100 ml x 4) . A camada orgânica combinada foi lavada com solução de salmoura (100 ml), seca sobre Na2SC>4 anidro e evaporada sob pressão reduzida para obter o composto em bruto. O composto em bruto foi purificado através de cromatografia de coluna (gel de sílica, malhas 60-120) utilizando de metanol a 10 % em diclorometano fase móvel para proporcionar 3-amino-2-(4-fluorofenil)propanoato de etilo (6,0 g, 59 %) como líquido oleoso. LC-MS (M+H)+ = 212,2. ΤΗ RMN (400 MHz, CDC13) : δ ppm 7,26-7,22 (2H, m) , 7, 04-6, 98 (2H, m) , 4,15 (2H, m) , 3,66 (1H, m) , 3,28 (1H, m) , 2,99 (1H, m),l,20 (3H, m) . Intermediário AG(3) 3-(3-etoxi-3-oxopropilamino)-2-(4-fluorofenil)propanoato de etilo
A uma solução de intermediário AG(2) (3,0 g, 14,0 mmol) em etanol foi adicionado acrilato de etilo (1,7 g, 17,0 mmol) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura durante 18 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o composto em bruto foi purificado através de cromatografia de coluna (gel de sílica, malhas 60-120) utilizando de acetato de etilo a 50 % em éter de petróleo como fase móvel para proporcionar etil 3- (3-etoxi-3-oxopropilamino)-2-(4- fluorofenil)propanoato (2,5 g, 60 %) como liquido oleoso amarelado. LC-MS (M+H)+ = 313,2. ΤΗ RMN (400 MHz, CDC13) : δ ppm 7,27-7,21 (2H, m), 7,03-6,97 (2H, m), 4,13 (4H, m), 3,77 (1H, m) , 3,23(1H, m) , 2,89 (3H, m) , 2,48 (2H, m) . 1,22 (6H, m) .
Intermediário AG(4) 3- ( (3-etoxi-3-oxopropil) (4-metoxibenzil)amino)-2-(4-fluorofenil)propanoato de etilo
A uma solução de intermediário AG(3) (2,0 g, 6,42 mmol) em acetona foi adicionado K2C03 (1,39 g, 9,6 mmol) seguido por brometo de p-metoxibenzilo (1,68 g, 8,35 mmol) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi aquecida ao refluxo durante 3 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com água. A camada aquosa foi extraída com acetato de etilo (25 x 2). A camada orgânica combinada foi lavada com solução de salmoura (25 ml) , seca sobre Na2S04 anidro e evaporada sob pressão reduzida para obter o composto em bruto. O composto em bruto foi purificado através de cromatografia de coluna (gel de sílica, malhas 60-120) utilizando de acetato de etilo a 30 % em éter de petróleo como fase móvel para proporcionar etil 3-( (3-etoxi-3-oxopropil) (4- metoxibenzil)amino)-2-(4-fluorofenil)propanoato (1,6 g, 60 %) como líquido oleoso. LC-MS (M+H)+ = 432,2. ΤΗ RMN (400 MHz, CDCI3) : δ ppm 7,22 (2H, m) , 7,09, (2H, m) , 6,95 (2H, m) , 6,78 (2H, m) 4,14 (4H, m) , 3,80 (3H, s) , 3,77 (2H, m) , 3,53 (2H, m) , 3,16 (1H, m) , 2,79 (2H, m) , 2,43 (2H, m) , 1,24 (6H, m).
Intermediário AG (5)
Etil 5-(4-fluorofenil)-1-(4-metoxibenzil)-4-oxopiperidina-3-carboxilato
A uma solução arrefecida de intermediário AG(4) (1,6 g, 3,71 mmol) em THF foi adicionado t-BuOK (0,62 g, 5,56 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A massa de reação foi extinta com água, então evaporado o solvente sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com água e extraído com acetato de etilo (25 ml x 2) . A camada orgânica combinada foi lavada com solução de salmoura (30 ml), seca sobre Na2S04 anidro e evaporada sob pressão reduzida para obter o composto em bruto. O composto em bruto foi purificado através de cromatografia de coluna (gel de sílica, malhas 60-120) utilizando de acetato de etilo a 25 % em éter de petróleo como fase móvel para proporcionar 5-(4-fluorofenil)-1-(4-metoxibenzil)-4-oxopiperidina-3-carboxilato de etilo (1,0 g, 70 %) como líquido oleoso. LC-MS (M+H)+ = 386,2. ΤΗ RMN (400 MHz, CDC13) : δ ppm 12,0 (1H, s) 7,26 (4H, m) , 7,15 (2H, m) , 6,88 (2H, m) , 4,15 (2H, m) , 3,80 (3H, s) , 3,77 (2H, m) , 3,57 (2H, m) , 2,80 (1H, m) , 2,40 (1H, m) , 1,24 (3H, m).
Intermediário AG (6) 8- (4-fluorofenil)-6-(4-metoxibenzil)-5, 6,7,8-tetraidropirido[4,3-d]pirimidina-2,4(lH,3H)-diona
A uma solução arrefecida de intermediário AG(5) (1,0 g, 2,59 mmol) em etanol foi adicionado t-BuOK (0,436 g 3,89 mmol) seguido por ureia (0,233 g, 3,89 mmol). A mistura de reação foi aquecida ao refluxo durante 24 horas. A massa de reação foi extinta com água e o solvente evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com água e extraído com acetato de etilo (25 ml x 2) . A camada orgânica combinada foi lavada com solução de salmoura (30 ml), seca sobre Na2S04 e evaporada sob pressão reduzida para obter o composto em bruto. 0 composto em bruto foi purificado através de cromatografia de coluna (gel de sílica, malhas 60-120) utilizando éter de petróleo a 10 % em acetato de etilo como fase móvel para proporcionar 8-(4-fluorofenil)-6-(4-metoxibenzil)-5,6,7,8-tetraidropirido[4,3-d] pirimidina-2,4(1H,3H)-diona (0,6 g, 63 %) como sólido amarelo pálido. LC-MS (M+H)+ = 382,2. ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO-dá) : δ ppm 11,06 (1H, s) , 10,60 (1H, s) , 7,35 (2H, m) , 7,29 (2H, m) , 7,05 (2H, m) , 6,77 (2H, m) , 4,05 (1H m) , 3,75 (3H, s) , 3,53 (1H, m) , 3,44 (2H, m) , 2,88 (1H, m) , 2,65 (2H, m) .
Preparação AG 2.4- dicloro-8-(4-fluorofenil)-6-(4-metoxibenzil)-5,6,7,8-tetraidropirido[4,3-d]pirimidina
Uma solução de intermediário AG(6) (0,6 g, 1,57 mmol) e quantidade catalítica de DMF em POCI3 (20 vol.) foi aquecida ao refluxo durante 10 horas. O excesso de POCI3 foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi vertido em gelo esmagado e agitado durante 15 min. A solução aquosa foi extraída com acetato de etilo (20 ml x 3) . A camada orgânica combinada foi lavada com NaHC03 saturado aquoso (10 ml x 2), solução de salmoura (10 ml), seca sobre Na2S04 anidro e evaporada sob pressão reduzida para proporcionar 2.4- dicloro-8-(4-fluorofenil)-6-(4-metoxibenzil)-5,6,7,8-tetraidropirido[4,3-d]pirimidina (0,35 g, ) como um sólido castanho. LC-MS (M+H)+ = 418,3.
Preparação AGa 2-cloro-8-(4-fluorofenil)-6-(4-metoxibenzil)-N-metil-5,6,7,8-tetraidropirido[4,3-d]pirimidin-4-amina
A uma solução de preparação AG (1,0 g, 2,39 mmol) em metanol foi adicionado diisopropiletilamina (0,62 g, 4,79 mmol) seguido por cloridrato de metilamina (0,192 g, 2,87 mmol) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna (malhas 60-120) utilizando acetato de etilo a 35 % em éter de petróleo como fase móvel para proporcionar 2-cloro-8-(4- fluorofenil)-6-(4-metoxibenzil)-N-metil-5,6,7,8-tetraidropirido[4,3-d]pirimidin-4-amina (0,408 g, 41 %) como um sólido esbranquiçado. LC-MS (M+H)+ = 413,0. ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO-d6) : δ ppm 7,32 (1H, m) , 7,24-7,20 (2H, m) , 7,14-7,06 (4H, m) , 6,82 (2H, m) , 3,96 (1H, m) , 3,72 (3H, s) , 3,67 (1H, m) , 3,59 (1H, m) , 3,50 (1H, m) , 3,20 (1H, m) , 2,82 (3H, d, J = 4,0 Hz), 2,80 (1H, m) , 2,51(1H, m) .
Preparação AGb 2-cloro-N-etil-8-(4-fluorofenil)-6-(4-metoxibenzil)-5,6,7,8-tetraidropirido[4,3-d]pirimidin-4-amina
A uma solução de preparação AG (1,0 g, 2,39 mmol) em metanol foi adicionado diisopropiletilamina (0,61 g, 4,79 mmol) seguido por cloridrato de etilamina (0,23 g, 2,86 mmol) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna (malhas 60-120) utilizando de acetato de etilo a 30 a 35 % em éter de petróleo como fase móvel para proporcionar 2-cloro-N-etil-8- (4-fluorofenil)-6-(4-metoxibenzil)-5, 6,7,8-tetraidropirido[4,3-d]pirimidin-4-amina (0,54 g, 54 %) como um sólido esbranquiçado. LC-MS (M+H)+ = 427,2. ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO-dh) : δ ppm 7,32 (1H, m) , 7,30-7,19 (2H, m) , 7,13- 7,05 (4H, m) , 6,80 (2H, m) , 3,93 (1H, m) , 3,71 (3H, s) , 3, 68-3,48 (5H, m) , 3,22 (1H, m) , 2,80 (1H, m) , 2,68 (1H, m) , 1,15 (3H, m) .
Preparação AGc 2-cloro-N-etil-8-(4-fluorofenil)-6-(4-metoxibenzil)-N-metil-5,6,7,8-tetraidropirido[4,3-d]pirimidin-4-amina
A uma solução de preparação AG (1,2 g, 2,87 mmol) em metanol foi adicionado diisopropiletilamina (0,74 g, 5,75 mmol) seguido por etilmetilamina (0,20 g, 3,44 mmol) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna (malhas 60-120) utilizando de acetato de etilo a 30 a 35 % em éter de petróleo como fase móvel para proporcionar 2-cloro-N-etil-8- (4-fluorofenil)-6-(4-metoxibenzil)-N-metil-5,6,7,8-tetraidropirido[4,3-d]pirimidin-4-amina (0,50 g, 41 %) como um sólido esbranquiçado. LC-MS (M+H)+ = 441,2. RMN (400 MHz, DMSO-dh) : δ ppm 7,23-7,16 (4H, m) , 7,11-7,07 (2H, m) , 6,84 (2H, m) , 4,10 (1H, m) , 3,73 (3H, s), 3, 65-3,56 (3H, m) , 3,51-3,40 (3H, m) , 3,04 (1H, m) , 2,99 (3H, s) , 2,58 (1H, m), 1,11 (3H, t, J= 7,0 Hz).
Preparação AGd 2-cloro-4-(3,3-difluoroazetidin-l-il)-8-(4-fluorofenil)-6-(4-metoxibenzil)-5,6,7,8-tetraidropirido[4,3-d]pirimidina
A uma solução de preparação AG (0,75 g, 1,79 mmol) em metanol foi adicionado diisopropiletilamina (0,58 g, 4,49 mmol) seguido por 3,3-difluoroazetidina (0,25 g, 1,97 mmol) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna (malhas 60-120) utilizando de acetato de etilo a 30 % em éter de petróleo como fase móvel para proporcionar 2-cloro-4-(3,3-difluoroazetidin-l-il)-8-(4-fluorofenil)-6-(4-metoxibenzil)-5,6,7,8-tetraidropirido[4,3-d]pirimidina (0,4 g, 48 %) como um sólido esbranquiçado. LC-MS (M+H)+ = 475,2. ΤΗ RMN (400 MHz, CDC13) : δ ppm 7,25-7,10 (4H, m) , 6, 97-6, 82 (2H, m) , 6,80 (2H, m) , 4,52 (4H, m) , 4,07 (1H, m) , 3,80 (3H, s) , 3,59 (3H, m) , 3,36 (1H, m) , 2,93 (1H, m) , 2, 80 (1H, m) .
Preparação AGe N2- (4- (4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil) -8-(4-fluorofenil)-6-(4-metoxibenzil)-N4-metil-5, 6,7,8-tetraidropirido[4,3-d]pirimidina-2,4-diamina
Uma solução de preparação A (0,215 g, 0,966 mmol), a preparação AGa (0,40 g, 0,966 mmol), Na2C03 (0,205 g, 1,93 mmol) e Xantphos (0,558 g, 0,966 mmol) em dioxano/água (9: l) foi purgada com árgon durante 1 hora à temperatura ambiente. Pd(dba)3 (0,50 g, 0,48 mmol) foi adicionada à mistura de reação e a solução resultante foi purgada com árgon durante mais 1 hora. A massa de reação foi aquecida a 110 °C durante 24 horas. A massa de reação foi filtrada por meio de leito de celite e lavada com acetato de etilo. O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com água. A solução aquosa foi extraída com acetato de etilo (25 ml x 3) . A camada orgânica combinada foi lavada com solução de salmoura (25 ml), seca sobre Na2S04 anidro e evaporada sob pressão reduzida para obter o composto em bruto. O composto em bruto foi purificado através de cromatografia de coluna (gel de sílica, malhas 60-120) utilizando acetato de etilo a 5 % em diclorometano como fase móvel para proporcionar N2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-8-(4-fluorofenil)-6-(4-metoxibenzil)-N4-metil-5,6,7,8-tetraidropirido[4,3— d]pirimidina-2,4-diamina (0,20 g, 35 %) como um sólido esbranquiçado. LC-MS (M+H)+ = 600,2. ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO-d6) : δ ppm 9,09 (1H, s) , 8,05 (1H, s) , 7,72 (1H, s) , 7,41 (1H, s), 7,26-7,22 (2H, m) , 7,14-7,05 (7H, m) , 6,82-6,75 (2H, m) , 3,93 (1H, m) , 3,76 (4H, m) , 3,74 (2H, m) , 3,72 (1H, m) , 3,70 (3H, s), 2,92 (3H, d, J = 4,0 Hz), 2,90 (1H, m) , 2,70 (1H, m) .
Preparação AGf N2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-N4-etil-8-(4 — fluorofenil)-6-(4-metoxibenzil)-5,6,7, 8-tetraidropirido[4,3-d]pirimidina-2,4-diamina
Uma solução de preparação A (0,283 g, 1,26 mmol), a preparação AGb (0,54 g, 1,26 mmol) , Na2C03 (0,26 g, 2,53 mmol) e Xantphos (0,73 g, 1,26 mmol) em dioxano/água (9: 1) foi purgada com árgon durante 1 hora à temperatura ambiente. Pd(dba)3 (0,65 g, 0,63 mmol) foi adicionada à mistura de reação e a solução resultante foi purgada com árgon durante mais 1 hora. A massa de reação foi aquecida a 110 °C durante 24 horas. A massa de reação foi filtrada por meio de leito de celite e lavada com acetato de etilo. O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com água. A solução aquosa foi extraída com acetato de etilo (50 ml x 2) . A camada orgânica combinada foi lavada com solução de salmoura (50 ml) , seca sobre Na2S04 anidro e evaporada sob pressão reduzida para obter o composto em bruto. O composto em bruto foi purificado através de cromatografia de coluna (gel de sílica, malhas 60-120) utilizando de acetato de etilo a 7 % em diclorometano como fase móvel para proporcionar N2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-N4-etil-8-(4-fluorofenil)-6-(4-metoxibenzil) -5, 6,7,8- tetraidropirido[4,3-d]pirimidina-2,4-diamina (0,22 g, 29 %) como um sólido esbranquiçado. LC-MS (M+H)+ = 614,2. RMN (400 MHz, DMSO-dh) : δ ppm 9,05 (1H, s), 7,97 (1H, s), 7,72 (1H, s), 7,41 (1H, s), 7,39-7,29 (3H, m) , 7,25-7, 09 (6H, m) , 6,81-6,75 (2H, m) , 6,72 (1H, m) , 3,93 (1H, m) , 3,71 (3H, s) , 3,67 (1H, m) , 3,57 (3H, s), 3,52 (1H, m) , 3,49 (2H, m) , 3,24 (1H, m) 2,83 (1H, m) , 2,65 (1H, m) , 1,16 (3H, t, J = 7,2 Hz).
Preparação AGg N4-etil-N2-(3-fluoro-4-(3-metil-lH-1,2,4-triazol-l-il)fenil)-8-(4-fluorofenil)-6-(4-metoxibenzil)-5,6,7,8-tetraidropirido[4,3-d]pirimidina-2,4-diamina
Uma solução de preparação B (0,275 g, 1,43 mmol), a preparação AGb (0,68 g, 1,59 mmol) , Na2C03 (0,33 g, 3,19 mmol) e Xantphos (0,92 g, 1,59 mmol) em dioxano/água (9: 1) foi purgada com árgon durante 1 hora à temperatura ambiente. Pd(dba)3 (0,82 g, 0,79 mmol) foi adicionado à mistura de reação e a solução resultante foi purgada com árgon durante mais 1 hora. A massa de reação foi aquecida a 110 °C durante 24 horas. A massa de reação foi filtrada por meio de leito de celite e lavada com acetato de etilo. O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com água. A solução aquosa foi extraída com acetato de etilo (50 ml x 2) . A camada orgânica combinada foi lavada com solução de salmoura (50 ml), seca sobre Na2SC>4 anidro e evaporada sob pressão reduzida para obter o composto em bruto. O composto em bruto foi purificado através de cromatografia de coluna (gel de sílica, malhas 60-120) utilizando acetato de etilo a 10 % em diclorometano como fase móvel para proporcionar N4-etil-N2-(3-fluoro-4-(3-metil-lH-l,2,4-triazol-l-il)fenil)-8-(4-fluorofenil)-6-(4-metoxibenzil)-5,6,7,8-tetraidropirido[4,3-d]pirimidina-2,4-diamina (0,6 g, 65 %) como um sólido esbranquiçado. LC-MS (M+H)+ = 583,2.
Preparação AGh N4-etil-N2-(3-fluoro-4-(5-metil-lH-1,2,4-triazol-l-il) fenil)-8 - (4-fluorofenil)-6-(4-metoxibenzil)-5,6,7,8-tetraidropirido[4,3-d]pirimidina-2,4-diamina
Uma solução de preparação C (0,20 g, 1,05 mmol) , a preparação AGb (0,50 g, 1,17 mmol) , Na2C03 (0,24 g, 2,34 mmol) e Xantphos (0,67 g, 1,17 mmol) em dioxano/água (9: 1) foi purgada com árgon durante 1 hora à temperatura ambiente. Pd(dba)3 (0,60 g, 0,58 mmol) foi adicionado à mistura de reação e a solução resultante foi purgada com árgon durante mais 1 hora. A massa de reação foi aquecida a 110 °C durante 24 horas. A massa de reação foi filtrada através de um leito de terra diatomácea (Celite ) e lavada com acetato de etilo. O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com água. A solução aquosa foi extraída com acetato de etilo (25 ml x 2) . A camada orgânica combinada foi lavada com solução de salmoura (20 ml) , seca sobre Na2S04 anidro e evaporada sob pressão reduzida para obter o composto em bruto. O composto em bruto foi purificado através de cromatografia de coluna (gel de sílica, malhas 60-120) utilizando de acetato de etilo a 10 % em diclorometano como fase móvel para proporcionar N4-etil-N2-(3-fluoro-4-(5-metil-lH-l,2,4- triazol-l-il)fenil)-8-(4-fluorofenil)-6-(4-metoxibenzil)-5,6,7,8-tetraidropirido[4,3-d]pirimidina-2,4-diamina (0,51 g, 73 %) como um sólido esbranquiçado. LC-MS (M+H)+ = 583,2.
Preparação AGi N2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-N4-etil-8-(4-fluorofenil)-6-(4-metoxibenzil)-N4-metil-5, 6,7,8-tetraidropirido[4,3-d]pirimidina-2,4-diamina
Uma solução de preparação A (0,25 g, 1,13 mmol) , a preparação AGc (0,50 g, 1,13 mmol) , Na2C03 (0,24 g, 2,28 mmol) e Xantphos (0,65 g, 1,14 mmol) em dioxano/água (9: 1) foi purgada com árgon durante 1 hora à temperatura ambiente. Pd(dba)3 (0,60 g, 0,560 mmol) foi adicionada à mistura de reação e a solução resultante foi purgada com árgon durante mais 1 hora. A massa de reação foi aquecida a 110 °C durante 24 horas. A massa de reação foi filtrada por meio de leito de celite e lavada com acetato de etilo. O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com água. A solução aquosa foi extraída com acetato de etilo (20 ml x 3) . A camada orgânica combinada foi lavada com solução de salmoura (25 ml), seca sobre Na2S04 anidro e evaporada sob pressão reduzida para obter o composto em bruto. O composto em bruto foi purificado através de cromatografia de coluna (gel de sílica, malhas 60-120) utilizando de acetato de etilo a 5 a 10 % em diclorometano como fase móvel para proporcionar N2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-N4-etil-8-(4-fluorofenil)-6-(4-metoxibenzil)-N4-metil-5,6,7,8-tetraidropirido[4,3-d]pirimidina-2,4-diamina (0,45 g, 63 %) como um sólido esbranquiçado. LC-MS (M+H)+ = 628,2. ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO-dh) : δ ppm 9,15 (1H, s), 7,86 (1H, s), 7,73 (1H, s), 7,42 (1H, s), 7,24-7,21 (4H, m) , 7,18-7,07 (4H, m) , 6,86 (2H, m) , 4,11 (1H, m) , 3,70 (3H, s) , 3,65 (2H, m) , 3,56 (3H, s) , 3,47 (2H, m) , 3,40 (2H, m) , 3,07 (1H, m) , 2,98 (3H, s), 2,51 (1H, m), 1,24 (3H, t, J= 7,2 Hz).
Preparação AGj N- (4- (4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-4-(3,3- difluoroazetidin-l-il)-8-(4-fluorofenil) -6-(4-metoxibenzil)-5,6,7,8-tetraidropirido[4,3-d]pirimidin-2-amina
Uma solução de preparação A (0,20 g, 0,92 mmol), a preparação AGd (0,40 g, 0,84 mmol), Na2C03 (0,18 g, 1,77 mmol) e Xantphos (0,48 g, 0,84 mmol) em dioxano/água (9: 1) foi purgada com árgon durante 1 hora à temperatura ambiente. Pd(dba)3 (0,43 g, 0,420 mmol) foi adicionada à mistura de reação e a solução resultante foi purgada durante 1 hora adicional. A massa de reação foi aquecida a 110 °C durante 24 horas. A massa de reação foi filtrada por meio de leito de celite e lavada com acetato de etilo. O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com água. A solução aquosa foi extraída com acetato de etilo (25 ml x 3) . A camada orgânica combinada foi lavada com solução de salmoura (25 ml), seca sobre Na2S04 anidro e evaporada sob pressão reduzida para obter o composto em bruto. O composto em bruto foi purificado através de cromatografia de coluna (gel de sílica, malhas 60-120) utilizando de acetato de etilo a 5 % em diclorometano como fase móvel para proporcionar N-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil) -4-(3,3-difluoroazetidin-l-il)-8-(4-fluorofenil)-6-(4-metoxibenzil)-5,6,7,8-tetraidropirido[4,3-d]pirimidin-2-amina (0,25 g, 49 %) como um sólido esbranquiçado. LC-MS (M+H)+ = 663, 0 .
Preparação AGk N2- (4- (4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil) -8-(4-fluorofenil)-N4-metil-5,6,7,8-tetraidropirido[4,3- d]pirimidina-2,4-diamina
A uma solução de preparação AGe (0,20 g, 0,330 mmol) em tolueno foi adicionado ácido trifluorometanossulfónico (3,0 vol.) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi aquecida ao refluxo durante 1 hora. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com água. A solução aquosa foi lavada com diclorometano (25 ml x 2), basificada utilizando NaHC03 saturado aquoso e extraída com acetato de etilo (25 ml x 3) . A camada orgânica combinada foi lavada com solução de salmoura (25 ml) , seca sobre Na2SC>4 anidro e evaporada sob pressão reduzida para proporcionar N2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3- metoxifenil)-8-(4-fluorofenil)-N4-metil-5, 6,7,8-tetraidropirido[4,3-d]pirimidina-2,4-diamina (0,08 g, 51 %) como composto em bruto. O composto em bruto foi levado para a etapa seguinte sem purificação adicional. LC-MS (M+H)+ = 480,2. ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO-d6) : δ ppm 9,36 (1H, s) , 7,86 (1H, s) , 7,75 (1H, s) , 7,43 (1H, s), 7,32-7,28 (3H, m) , 7,23-7,11 (4H, m) , 4,30 (1H, m) , 4,02 (1H, m) , 3,98 (1H, m) , 3,71 (1H, m) , 3,56 (3H, s), 3,38 (1H, m) , 2,98 (3H, d, J = 4,0 Hz) .
Preparação AGI (BBRC-7610) N2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-N4-etil-8-(4-fluorofenil)-5,6,7,8-tetraidropirido[4,3-d]pirimidina-2,4-diamina
A uma solução de preparação AGf (0,22 g, 0,35 mmol) em tolueno foi adicionado ácido trifluorometanossulfónico (3,0 vol.) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi aquecida ao refluxo durante 1 hora. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com água. A solução aquosa foi lavada com diclorometano (25 ml x 2), basificada utilizando NaHC03 saturado aquoso e extraída com acetato de etilo (50 ml x 3) . A camada orgânica combinada foi lavada com solução de salmoura (25 ml) , seca sobre Na2SC>4 anidro e evaporada sob pressão reduzida para proporcionar N2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3- metoxifenil)-N4-etil-8-(4-fluorofenil)-5, 6,7,8-tetraidropirido[4,3-d]pirimidina-2,4-diamina como composto em bruto (0,16 g, 93 %) . O composto em bruto foi levado para a etapa seguinte sem purificação adicional. LC-MS (M+H) + = 494,2. ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO-dh) : δ ppm 9,01 (1H, s) , 7,98 (1H, s), 7,72 (1H, s) , 7,41 (1H, s) , 7,21-7,17 (2H, m) , 7,13-7,05 (4H, m) , 6,67 (1H, m) , 3,82 (1H, m) , 3,66 (2H, m) , 3,56 (3H, s) , 3,50 (2H, m) , 3,20 (1H, m) , 2,85 (1H, m), 1,20 (3H, t, J= 7,2 Hz).
Preparação AGm N4-etil-N2 - (3-fluoro-4-(3-metil-lH-1,2,4-triazol-l-il)fenil)-8-(4-fluorofenil)-5,6,7,8-tetraidropirido[4,3— d]pirimidina-2,4-diamina
A uma solução de preparação AGg (0,40 g, 0,68 mmol) em tolueno foi adicionado ácido trifluorometanossulfónico (3,0 vol.) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi aquecida ao refluxo durante 1 hora. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com água. A solução aquosa foi lavada com diclorometano (20 ml x 2), basificada utilizando NaHC03 saturado aquoso e extraída com acetato de etilo (25 ml x 3) . A camada orgânica combinada foi lavada com solução de salmoura (25 ml) , seca sobre Na2SC>4 anidro e evaporada sob pressão reduzida para proporcionar N4-etil-N2-(3-fluoro-4-(3-metil-lH-l,2,4- triazol-l-il)fenil)-8-(4-fluorofenil)-5,6,7, 8-tetraidropirido[4,3-d]pirimidina-2,4-diamina (0,30 g, 94 %) como composto em bruto. O composto em bruto foi levado para a etapa seguinte sem purificação adicional. LC-MS (M+H)+ = 463,2. ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO-d5) : δ ppm 9,29 (1H, s) , 8,68 (1H, s), 8,03 (1H, m) , 7,44-7,37 (2H, m) , 7,25-7,21 (2H, m) , 7,12-7,07 (2H, m) , 6,76 (1H, m) , 3,83 (1H, m) , 3,68- 3,60 (2H, m) , 3, 55-3,46 (2H, m) , 3,22 (1H, m) , 2,91 (1H, m), 2,34 (3H, s), 1,20 (3H, t, J= 7,2 Hz).
Preparação AGn N4-etil-N2-(3-fluoro-4-(5-metil-lH-1,2,4-triazol-l-il)fenil)-8- (4-fluorofenil)-5,6,7,8-tetraidropirido[4,3 — d]pirimidina-2,4-diamina
A uma solução de preparação AGh (0,51 g, 0,87 mmol) em tolueno foi adicionado ácido trifluorometanossulfónico (3,0 vol.) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi aquecida ao refluxo durante 1 hora. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com água. A solução aquosa foi lavada com diclorometano (25 ml x 2), basificada utilizando NaHC03 saturado aquoso e extraída com acetato de etilo (25 ml x 3) . A camada orgânica combinada foi lavada com solução de salmoura (25 ml) , seca sobre Na2SC>4 anidro e evaporada sob pressão reduzida para proporcionar N4-etil-N2-(3-fluoro-4-(5-metil-lH-l,2,4- triazol-l-il)fenil)-8-(4-fluorofenil)-5,6,7, 8-tetraidropirido[4,3-d]pirimidina-2,4-diamina (0,31 g, 78 %) como composto em bruto. O composto em bruto foi levado para a etapa seguinte sem purificação adicional. LC-MS (M+H)+ = 463,2. ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO-dh) : δ ppm 9,29 (1H, s), 8,68 (1H, s) , 8,02 (1H, m) , 7,42 (2H, m) , 7,23 (2H, m) , 7,28- 7,10 (2H, m) , 6,75 (1H, m) , 3,80 (1H, m) , 3, 67-3, 60 (2H, m) , 3,55-3,48 (2H, m) , 3,22 (1H, m) , 2,89 (1H, m) , 2,34 (3H, s), 1,24 (3H, t, J = 7,0 Hz).
Preparação AGo (BBRC-4363) N2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-N4-etil-8-(4 — fluorofenil)-N4-metil-5,6,7,8-tetraidropirido[4,3 — d]pirimidina-2,4-diamina
A uma solução de preparação AGi (0,10 g, 0,15 mmol) em tolueno foi adicionado ácido trifluorometanossulfónico (3,0 vol.) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi aquecida ao refluxo durante 1 hora. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com água. A solução aquosa foi lavada com diclorometano (10 ml x 2), basificada utilizando NaHC03 saturado aquoso e extraída com acetato de etilo (20 ml x 3) . A camada orgânica combinada foi lavada com solução de salmoura (25 ml) , seca sobre Na2SC>4 anidro e evaporada sob pressão reduzida para proporcionar N2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3- metoxifenil)-N4-etil-8-(4-fluorofenil)-N4-metil-5,6,7,8-tetraidropirido[4,3-d]pirimidina-2,4-diamina (0,03 g) como composto em bruto. O composto em bruto foi levado para a etapa seguinte sem purificação adicional. LC-MS (M+H)+ = 508,2. ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO-dá) : δ ppm 7,78 (1H, s), 7,77 (1H, s), 7,37 (1H, s), 7,20-7,16 (3H, m) , 7,12-7,06 (4H, m) , 4,04 (2H, m) , 3,80 (1H, m) , 3,50 (3H, s), 3,42-3,32 (3H, m) , 3,15 (3H, s) , 2,81 (1H, m) , 1,17 (3H, t, J= 7,2
Hz) .
Preparação AGp (BBRC-4364) N- (4- (4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil) -4-(3,3-difluoroazetidin-l-il)-8-(4-fluorofenil) -5, 6,7,8-tetraidropirido[4,3-d]pirimidin-2-amina
A uma solução de preparação AGj (0,20 g, 0,30 mmol) em tolueno foi adicionado ácido trifluorometanossulfónico (3,0 vol.) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi aquecida ao refluxo durante 1 hora. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com água. A solução aquosa foi lavada com diclorometano (10 ml x 2), basificada utilizando NaHCCh saturado aquoso e extraída com acetato de etilo (25 ml x 3) . A camada orgânica combinada foi lavada com solução de salmoura (50 ml) , seca sobre Na2S04 anidro e evaporada sob pressão reduzida para proporcionar N-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3- metoxifenil)-4-(3,3-difluoroazetidin-l-il)-8-(4-fluorofenil)-5,6,7,8-tetraidropirido[4,3-d]pirimidin-2-amina (0,12 g, 70 %) como composto em bruto. O composto em bruto foi levado para a etapa seguinte sem purificação adicional. LC-MS (M+H)+ = 542,0. RMN (400 MHz, DMSO-dh) : δ ppm 9,31 (1H, s), 7,87 (1H, s), 7,73 (1H, s), 7,41 (1H, s) , 7,22 (2H, m) , 7,15-7,07 (4H, m) , 4,74-4,59 (4H, m) , 3,97 (1H, m) , 3,87 (1H, m) , 3,76 (1H, m) , 3,51 (3H, s) , 3, 27 (1H, m) , 2,83 (1H, m) .
Preparação AH 2,4-dicloro-8- (4-fluorofenil)-6-metil-5,6,7,8-tetraidropirido[4,3-d]pirimidina
Intermediário AH(1)
3- ( (3-etoxi-3-oxopropil) (4-metoxibenzil)amino)-2-(4-fluorofenil)propanoato de etilo
A uma solução de intermediário AG(3) (12,0 g, 38,5 mmol) em acetona foi adicionado K2CO3 (6,38 g, 46,3 mmol) seguido por iodeto de ilo (6,5 g, 46,3 mmol) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com água. A camada aquosa foi extraída com acetato de etilo (50 x 3) . A camada orgânica combinada foi lavada com solução de salmoura (75 ml) , seca sobre Na2SC>4 anidro e evaporada sob pressão reduzida para obter o
composto em bruto. 0 composto em bruto foi purificado através de cromatografia de coluna (gel de sílica, malhas 60-120) utilizando de acetato de etilo a 20 % em éter de petróleo como fase móvel para proporcionar 3-( (3-etoxi-3-oxopropil)(metil)amino)-2-fenilpropanoato de etilo (6,0 g, 50 %) como líquido oleoso. LC-MS (M+H) + = 326,2. RMN (400 MHz, CDC13) : δ ppm 7,01 (2H, m) , 6,98, (2H, m) , 4,16 - 4,07 (4H, m), 3,77 (1H, m), 3,13 (1H, t, J= 2,4 Hz), 2,75- 2,51 (5H, m), 2,17 (3H, s), 1,26-1,19 (6H, m).
Intermediário AH(2) 5-(4-Fluorofenil)-1-metil-4-oxopiperidina-3-carboxilato de etilo
A uma solução arrefecida de intermediário AH(1) (6,0 g, 18,4 mmol) em THF foi adicionado t-BuOK (4,1 g, 36, 9 mmol) . A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A massa de reação foi extinta com água, então evaporado o solvente sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com água e extraído com acetato de etilo (25 ml x 4) . A camada orgânica combinada foi lavada com solução de salmoura (30 ml), seca sobre Na2S04 anidro e evaporada sob pressão reduzida para obter o composto em bruto. O composto em bruto foi purificado através de cromatografia de coluna (gel de sílica, malhas 60-120) utilizando de acetato de etilo a 20 % em éter de petróleo como fase móvel para proporcionar etil 5-(4-fluorofenil)-1-metil-4-oxopiperidina-3-carboxilato (3,0 g, 51 %) como líquido oleoso. LC-MS (M+H)+ = 278,2. ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO-dh) : δ ppm 7,35 (1H, m) , 7,15 (1H, m) , 7,12 (1H, m) , 6,98 (1H, m) , 4,01 (2H, m) , 3,88 (1H, m) , 2,60 (1H, m) , 2,38 (2H, m), 2,19 (3H, s), 1,19-1,08 (3H, m).
Intermediário AH(3) 8- (4-fluorofenil)-6-metil-5,6,7,8-tetraidropirido[4,3 — d]pirimidina-2,4(1H,3H)-diona
A uma solução arrefecida de intermediário AH (2) (3,0 g, 10,75 mmol) em etanol foi adicionado t-BuOK (3,0 g 26,8 mmol) seguido por ureia (1,6 g, 26,8 mmol). A mistura de reação foi aquecida ao refluxo durante 36 horas. A massa de reação foi extinta com água e o solvente evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com água e extraído com acetato de etilo (25 ml x 3) . A camada orgânica combinada foi lavada com solução de salmoura (30 ml), seca sobre Na2S04 e evaporada sob pressão reduzida para obter o composto em bruto. O composto em bruto foi purificado através de cromatografia de coluna (gel de sílica, malhas 60-120) utilizando de acetato de etilo a 100 % como fase móvel para proporcionar 8-(4-fluorofenil)-6-metil-5,6,7,8-tetraidropirido[4,3-d]pirimidina-2,4(1H,3H)-diona (1,5 g, 51 %) como sólido amarelo pálido. LC-MS (M+H)+ = 276,0. ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO-dã) : δ ppm 11,08 (1H, s), 10,59 (1H, s), 7,31 (2H, m) , 7,13 (2H, m) , 3,74 (1H, m) , 3,17 (1H, m) , 2,80-2,59 (2H, m), 2,23 (3H, s).
Preparação AH 2,4-dicloro-8-(4-fluorofenil)-6-metil-5, 6,7,8-tetraidropirido[4,3-d]pirimidina
Uma solução de intermediário AH(3) (1,5 g, 5,45 mmol) e quantidade catalítica de DMF em P0C13 (20 vol.) foi
aquecida ao refluxo durante 10 horas. O excesso de P0C13 foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi vertido em gelo esmagado e agitado durante 15 minutos. A solução aquosa foi extraída com acetato de etilo (20 ml x 2) . A camada orgânica combinada foi lavada com NaHC03 saturado aquoso (10 ml x 2), solução de salmoura (10 ml), seca sobre Na2S04 anidro e evaporada sob pressão reduzida para proporcionar 2,4-dicloro-8-(4-fluorofenil)-6-metil-5,6,7,8-tetraidropirido[4,3-d]pirimidina (0,7 g, 56 %) como um sólido castanho. LC-MS (M+H)+ = 312,2.
Preparação AHa 2-cloro-8-(4-fluorofenil)-N,6-dimetil-5,6,7,8-tetraidropirido[4,3-d]pirimidin-4-amina
A uma solução de preparação AH (0,4 g, 1,28 mmol) em metanol foi adicionado diisopropiletilamina (0,33 g, 2,57 mmol) seguido por cloridrato de metilamina (0,16 g, 2,57 mmol) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna (malhas 60-120) utilizando de acetato de etilo a 50 % em éter de petróleo como fase móvel para proporcionar 2-cloro-8-(4- fluorofenil)-N,6-dimetil-5,6,7,8-tetraidropirido[4,3-d] pirimidin-4-amina (0,20 g, 51,2 %) como um sólido esbranquiçado. LC-MS (M+H)+ = 307,2.
Preparação AHb 2-cloro-N-etil-8-(4-fluorofenil)-6-metil-5,6,7,8-tetraidropirido[4,3-d]pirimidin-4-amina
A uma solução de preparação AH (0,7 g, 2,25 mmol) em metanol foi adicionado diisopropiletilamina (0,58 g, 4,50 mmol) seguido por cloridrato de etilamina (0,4 g, 4,50 mmol) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna (malhas 60-120) utilizando de acetato de etilo a 30 a 35 % em éter de petróleo como fase móvel para proporcionar 2-cloro-N-etil-8- (4-fluorofenil)-6-metil-5,6,7,8-tetraidropirido[4,3 — d] pirimidin-4-amina (0,21 g, 29 %) como um sólido esbranquiçado. LC-MS (M+H)+ = 321,2.
Preparação AHc 2-cloro-N-etil-8-(4-fluorofenil)-N,6-dimetil-5,6,7,8-tetraidropirido[4,3-d]pirimidin-4-amina
A uma solução de preparação AH (0,35 g, 1,1 mmol) em metanol foi adicionado diisopropiletilamina (0,29 g, 2,2 mmol) seguido por etilmetilamina (0,67 g, 1,35 mmol) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna (malhas 60-120) utilizando de acetato de etilo a 35 % em éter de petróleo como fase móvel para proporcionar 2-cloro-N-etil-8-(4-fluorofenil)-N,6-dimetil-5,6,7,8-tetraidropirido[4,3— d] pirimidin-4-amina (0,22 g, 58 %) como um sólido esbranquiçado. LC-MS (M+H)+ = 333,9.
Preparação AI 2,4-dicloro-8-(4-fluorofenil)-7-(4-metoxibenzil)-5,6,7,8-tetraidropirido[3,4-d]pirimidina
Intermediário AI(1)
2-Amino-2-(4-fluorofenil)acetato de etilo
A uma solução arrefecida de ácido 2-amino-2-(4-fluorofenil)acético (1,0 g, 6,17 mmol) em etanol foi adicionado com H2S04 (1 ml) durante um período de 1 min. A mistura de reação foi aquecida ao refluxo durante 5 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com acetato de etilo (20 ml). A solução orgânica foi lavada com NaHC03 saturado aquoso (15 ml x 2), água (20 ml), solução de salmoura (10 ml), seca sobre Na2S04 anidro e evaporada sob pressão reduzida para proporcionar 2-amino-2-(4-fluorofenil)acetato de etilo (0,75 g, 65 %) como composto em bruto (líquido oleoso). O composto em bruto foi levado para a etapa seguinte sem purificação adicional. LC-MS (M+H20)+ = 198,0. RMN (400 MHz, DMSO-d6) : δ 7,44-7,40 (2H, m) , 7,18-7,13 (2H, m) , 4,51 (1H, s), 4,12-4,01 (2H, m), 2,26 (2H, s), 1,12 (3H, t, J= 8,0 Hz) .
Intermediário AI(2) 4-(2-etoxi-l-(4-fluorofenil)-2-oxoetilamino)butanoato de etilo
A uma solução de intermediário AI(1) (4,2 g, 21,3 mmol) em DMF foi adicionado carbonato de césio (8,3 g, 2,25 mmol) seguido por 4-bromobutiroato de etilo (4,98 g, 2,55 mmol) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada em 70 °C durante 18 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o composto em bruto foi purificado através de cromatografia de coluna (gel de sílica, malhas 60-120) utilizando de acetato de etilo a 25 % em éter de petróleo como fase móvel para proporcionar 4-(2-etoxi-l-(4-fluorofenil)-2-oxoetilamino)butanoato de etilo (2,0 g, 30 %) como líquido oleoso amarelado. LC-MS (M+H)+ = 312,2. ΤΗ RMN (400 MHz, CDC13) : δ ppm 7,33 (2H, m) , 7,06 (2H, m) , 4,31 (1H, m) , 4,18 (4H, m) , 2,63 (1H, m) , 2,49 (1H, m) , 2,35 (2H, m), 1,81 (1H, m), 1,24 (6H, m).
Intermediário AI(3) 4- ( (2-etoxi-l-(4-fluorofenil)-2-oxoetil) (4-metoxibenzil)amino)butanoato de etilo
A um intermediário de solução AI(2) (15,0 g, 48,23 mmol) em acetona foi adicionado K2C03 (7,9 g, 57,8 mmol) seguido por brometo de 4-metoxibenzilo (14,5 g, 72,3 mmol) a 0 °C. A mistura de reação foi aquecida a 70 °C durante 18 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com água. A camada aquosa foi extraída com acetato de etilo (100 x 2). A camada orgânica combinada foi lavada com solução de salmoura (75 ml), seca sobre Na2S04 anidro e evaporada sob pressão reduzida para obter o composto em bruto. O composto em bruto foi purificado através de cromatografia de coluna (gel de sílica, malhas 60-120) utilizando de acetato de etilo a 30 % em éter de petróleo como fase móvel para proporcionar 4-( (2-etoxi-l-(4 — fluorofenil)-2-oxoetil) (4-metoxibenzil)amino)butanoato de etilo (12,0 g, 60 %) como líquido oleoso. LC-MS (M+H)+ 432,2. ΤΗ RMN (400 MHz, CDC13) : δ ppm 7,30 (2H, m) , 7,22 (2H, m) , 7,01 (2H, m) , 6,99 (2H, m) , 4,52 (1H, s) , 4,22 (2H, m) , 4,04 (2H, m) , 3,79 (5H, m) , 3,61 (1H, m) , 2,71 (1H, m) , 2,57 (1H, m) , 2,20 (1H, m) , 2,07 (1H, m) , 1,70 (2H, m) , 1,28 (3H, m, J = 7,2 Hz), 1,20 (3H, m, J = 7,2 Hz) .
Intermediário AI(4) 2- (4-Fluorofenil)-1-(4-metoxibenzil)-3-oxopiperidina-4-carboxilato de etilo
A uma solução arrefecida de intermediário AI(3) (12,0 g, 27,7 mmol) em THF foi adicionado t-BuOK (6,2 g, 55,5 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. A massa de reação foi extinta com água, então evaporado o solvente sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com água e extraído com acetato de etilo (50 ml x 4). A camada orgânica combinada foi lavada com solução de salmoura (50 ml) , seca sobre Na2SC>4 anidro e evaporada sob pressão reduzida para obter o composto em bruto. O composto em bruto foi purificado através de cromatografia de coluna (gel de sílica, malhas 60-120) utilizando de acetato de etilo a 20% em éter de petróleo como fase móvel para proporcionar etil 2-(4-fluorofenil)-1-(4-metoxibenzil)-3-oxopiperidina-4-carboxilato (7,0 g, 67 %) como líquido oleoso. LC-MS (M+H)+ = 386,2. ΤΗ RMN (400 MHz, CDC13) : δ ppm 12,02 (1H, s) , 7,43 (2H, m) , 7,15 (2H, m) , 7,04 (2H, m) , 6,84 (2H, m) , 4,23 (2H, q, J= 7,2 Hz), 4,05 (1H, s), 3,79 (3H, s), 3,65 (1H, d, J = 13,6 Hz), 3,22 (1H, d, J = 13,6 Hz), 2,92 (1H, m), 2,35 (3H, m), 1,32 (3H, t, J = 7,2 Hz). Intermediário AI(5) 8- (4-fluorofenil)-7-(4-metoxibenzil)-5,6,7,8-tetraidropirido[3,4-d]pirimidina-2,4(lH,3H)-diona
A uma solução arrefecida de intermediário AI(4) (7,0 g, 18,1 mmol) em etanol foi adicionado t-BuOK (5,0 g 45,4 mmol) seguido por ureia (2,7 g, 45,4 mmol) . A mistura de reação foi aquecida ao refluxo durante 18 horas. A massa de reação foi extinta com água e o solvente evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com água e extraído com acetato de etilo (50 ml x 3) . A camada orgânica combinada foi lavada com solução de salmoura (75 ml), seca sobre Na2S04 e evaporada sob pressão reduzida para obter o composto em bruto. O composto em bruto foi purificado através de cromatografia de coluna (gel de sílica, malhas 60-120) utilizando de éter de petróleo a 50 % em acetato de etilo como fase móvel para proporcionar 8-(4-fluorofenil)- 7-(4-metoxibenzil)-5,6,7,8-tetraidropirido[3,4-d]pirimidina-2,4(1H,3H)-diona (3,0 g, 45 %) como sólido amarelo pálido. LC-MS (M+H)+ = 382,0. RMN (400 MHz, DMSO-dá) : δ ppm 11,08 (1H, s), 10,44 (1H, s), 7,26-7,17 (6H, m) , 6,92 (2H, m) , 4,36 (1H, s), 3,75 (3H, s), 3,73 (1H, d, J = 13,2 Hz) 3,58 (1H, d, J = 13,2 Hz), 2,63 (2H, m) , 2,51 (1H, m) , 2,35 (1H, m) .
Preparação AI 2,4-dicloro-8-(4-fluorofenil)-7-(4-metoxibenzil)-5,6,7,8-tetraidropirido[3,4-d]pirimidina
Uma solução de intermediário AI(5) (2,0 g, 5,24 mmol) e quantidade catalítica de DMF em POCI3 (30 vol.) foi aquecida a 85 °C durante 18 horas. O excesso de POCI3 foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi vertido em gelo esmagado e agitado durante 15 minutos. A solução aquosa foi extraída com acetato de etilo (20 ml x 3) . A camada orgânica combinada foi lavada com NaHCCt saturado aquoso (10 ml x 4), solução de salmoura (25 ml), seca sobre Na2S04 anidro e evaporada sob pressão reduzida para proporcionar 2,4-dicloro-8-(4-fluorofenil)-7-(4- metoxibenzil)-5,6,7,8-tetraidropirido[3,4-d]pirimidina (1,4 g, em bruto) como um sólido castanho. LC-MS (M+H)+ = 418,0. Preparação Ala 2-cloro-N-etil-8-(4-fluorofenil)-7-(4-metoxibenzil)-5,6,7,8-tetraidropirido[3,4-d]pirimidin-4-amina
A uma solução de preparação AI (0,7 g, 1,67 mmol) em metanol foi adicionado diisopropiletilamina (0,43 g, 3,35 mmol) seguido por cloridrato de etilamina (0,27 g, 3,35 mmol) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna (malhas 60-120) utilizando de acetato de etilo a 35 % em éter de petróleo como fase móvel para proporcionar cloro-N-etil-8-(4-fluorofenil)-7-(4-metoxibenzil)-5, 6,7, 8- tetraidropirido[3,4-d]pirimidin-4-amina (0,36 g, 50 %) como um sólido esbranquiçado. LC-MS (M+H)+ = 427,2. ΤΗ RMN: (400 MHz, DMSO-d6) : δ ppm 7,38 (2H, m) , 7,30 (2H, m) , 7,20-7,13 (4H, m) , 6,88 (2H, m) , 4,45 (1H, s), 3,73 (3H, s), 3,45 (1H, m) , 3,40-3, 34 (3H, m) , 2,88 (1H, m) , 2,42 (2H, m) , 1,16 (3H, t, J = 7,2 Hz) .
Preparação Alb 2-cloro-N-etil-8-(4-fluorofenil)-7-(4-metoxibenzil)-N-metil-5,6,7,8-tetraidropirido[3,4-d]pirimidin-4-amina
A uma solução de preparação AI (0,7 g, 1,67 mmol) em metanol foi adicionado diisopropiletilamina (0,43 g, 3,3 mmol) seguido por etilmetilamina.HC1 (0,19 g, 3,35 mmol) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna (malhas 60-120) utilizando de acetato de etilo a 20 % em éter de petróleo como fase móvel para proporcionar 2-cloro-N-etil-8-(4-fluorofenil)-7-(4-metoxibenzil)-N-metil-5,6,7,8-tetraidropirido[3,4-d]pirimidin-4-amina (0,40 g, 54 %) como um sólido esbranquiçado. LC-MS (M+H)+ = 441,2. ΤΗ RMN: (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,49 (2H, m), 7,19-7,14 (4H, m), 6,87 (2H, m) , 4,42 (1H, s), 3,73 (3H, s), 3,55 (2H, m) , 3,42 (1H, m) , 3,21 (1H, m) , 3,04 (3H, s), 2,95 (2H, m) , 2,56 (1H, m), 2,25 (1H, m), 1,16 (3H, t, J= 7,2 Hz).
Preparação Aid e AIc2 2-cloro-8-(4-fluorofenil)-4-((R)-3-fluoropirrolidin-l-il)-7- (4-metoxibenzil)-5,6,7,8-tetraidropirido[3,4-d]pirimidina
A uma solução de preparação AI (0,70 g, 1,6 mmol) em metanol foi adicionado diisopropiletilamina (0,40 g, 3,35 mmol) seguido por (S)-3-fluoropirrolidina (0,25 g, 2,14 mmol) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado através de pep-HPLC para proporcionar 2-cloro-8-(4 — fluorofenil)-4-((R)-3-fluoropirrolidin-l-il)-7-(4-metoxibenzil)-5,6,7,8-tetraidropirido[3,4-d]pirimidina (0,150 g, 37 % & 190 mg, 43 %). AIcl : LC-MS (M+H)+ = 471,1. ΤΗ RMN (400 MHz, clorofórmio- d) : δ ppm 7,48 (2H, m) , 7,15 (2H, m) , 7,01 (2H, m) , 6,83 (2H, m) , 5,30 (1H, m) , 4,43 (1H, s), 3, 97-3, 90 (4H, m) , 3, 88-3,72 (4H, m) , 3,65 (1H, m) , 3,17 (1H, m) , 3,02 (2H, m) , 2,33 (2H, m) , 1,95 (1H, m) . AIc2 : LC-MS (M+H) + = 471,1. RMN (400 MHz, clorofórmio-d) : δ ppm 7,28 (2H, m) , 7,18 (2H, m) , 6,99 (2H, m) , 6,84 (2H, m) , 5,30 (1H, m) , 4,58 (1H, s), 4,20-4,11 (2H, m) , 3,97- 3,80 (6H, m) , 3,69 (1H, m) , 3,35 (1H, m) , 2,88 (2H, m) , 2,35 (1H, m), 2,17 (1H, m), 2,05 (1H, m).
Preparação Aid 2-cloro-8- (4-fluorofenil)-4-((S)-3-fluoropirrolidin-l-il)-7-(4-metoxibenzil)-5,6,7,8-tetraidropirido[3,4-d]pirimidina
A uma solução de preparação AI (0,70 g, 1,6 mmol) em metanol foi adicionado diisopropiletilamina (0,43 g, 3,35 mmol) seguido por (R)-3-fluoropirrolidina (0,25 g, 2,2 mmol) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado através de pep-HPLC para proporcionar 2-cloro-8-(4-fluorofenil)-4-((S)-3-fluoropirrolidin-l-il) -7-(4-metoxibenzil)-5,6,7,8-tetraidropirido[3,4-d]pirimidina (0,150 g, 37 % & 190 mg, 43 %). LC-MS (M+H)+ = 471,2. Preparação Ale N2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-N4-etil-8-(4-fluorofenil)-7-(4-metoxibenzil)-5, 6,7, 8-tetraidropirido[3,4-d]pirimidina-2,4-diamina
Uma solução de preparação A (0,36 g, 0,845 mmol), a preparação Ala (0,189 g, 0,845 mmol), Na2C03 (0,179 g, 1,69 mmol) e Xantphos (0,488 g, 0,845 mmol) em dioxano/água (9: l) foi purgada com árgon durante 1 hora à temperatura ambiente. Pd(dba)3 (0,870 g, 0,845 mmol) foi adicionada à mistura de reação e a solução resultante foi purgada com árgon durante mais 1 hora. A massa de reação foi aquecida a 110 °C durante 24 horas. A massa de reação foi filtrada por meio de leito de celite e lavada com acetato de etilo. O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com água. A solução aquosa foi extraída com acetato de etilo (50 ml x 3) . A camada orgânica combinada foi lavada com solução de salmoura (50 ml), seca sobre Na2SC>4 anidro e evaporada sob pressão reduzida para obter o composto em bruto. O composto em bruto foi purificado através de cromatografia de coluna (malhas 60-120) utilizando de acetato de etilo a 20 % em éter de petróleo como fase móvel para proporcionar N2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-N4-etil-8-(4-fluorofenil)-7-(4-metoxibenzil)-5,6,7,8-tetraidropirido[3,4-d]pirimidina- 2,4-diamina (0,30 g, 58 %) como um sólido esbranquiçado. LC-MS (M+H)+ = 614,2. ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO-d6) : δ ppm 8,96 (1H, s), 7,79 (1H, s), 7,74 (1H, s), 7,43 (1H, s), 7,33 (2H, m) , 7,20 (6H, m) , 6,89 (2H, m) , 6,80 (1H, m) , 4,44 (1H, s), 3,74 (3H, s) , 3,66 (3H, s), 3,50 (4, m) , 2,90 (1H, m) , 2,33 (3H, m) , 1,24 (3H, t, J= 7,2 Hz).
Preparação Alf N2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-N4-etil-8-(4-fluorofenil)-7-(4-metoxibenzil)-N4-metil-5, 6,7,8- tetraidropirido[3,4-d]pirimidina-2,4-diamina
Uma solução de preparação A (0,20 g, 0,90 mmol) , a preparação Alb (0,41 g, 0,90 mmol) , Na2C03 (0,192 g, 1,80 mmol) e Xantphos (0,525 g, 0,90 mmol) em dioxano/água (9: 1) foi purgada com árgon durante 1 hora à temperatura ambiente. Pd(dba)3 (0,470 g, 0,45 mmol) foi adicionada à mistura de reação e a solução resultante foi purgada com árgon durante mais 1 hora. A massa de reação foi aquecida a 110 °C durante 24 horas. A massa de reação foi filtrada por meio de leito de celite e lavada com acetato de etilo. O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com água. A solução aquosa foi extraída com acetato de etilo (50 ml x 3) . A camada orgânica combinada foi lavada com solução de salmoura (50 ml), seca sobre Na2SC>4 anidro e evaporada sob pressão reduzida para obter o composto em bruto. O composto em bruto foi purificado através de cromatografia de coluna (malhas 60-120) utilizando de acetato de etilo a 30 % em éter de petróleo como fase móvel para proporcionar N2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-N4-etil-8-(4-fluorofenil)-7-(4-metoxibenzil)-N4-metil-5,6,7,8-tetraidropirido[3,4-d]pirimidina-2,4-diamina (0,34 g, 59 %) como um sólido esbranquiçado. Este composto foi levado para a etapa seguinte sem análise posterior. LC-MS (M+H)+ = 628,2. Preparação Alg N- (4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil) -8-(4-fluorofenil)-4-((R)-3-fluoropirrolidin-l-il) -7-(4-metoxibenzil)-5,6,7,8-tetraidropirido[3,4-d]pirimidin-2-amina
Uma solução de preparação A (0,070 g, 0,319 mmol), a preparação Aid (0,150 g, 0,319 mmol) , Na2C03 (0, 067 g, 0,63 mmol) e Xantphos (0,184 g, 0,319 mmol) em dioxano/água (9: 1) foi purgada com árgon durante 1 hora à temperatura ambiente. Pd(dba)3 (0,165 g, 0,159 mmol) foi adicionada à mistura de reação e a solução resultante foi purgada com árgon durante mais 1 hora. A massa de reação foi aquecida a 110 °C durante 24 horas. A massa de reação foi filtrada através de um leito de terra diatomácea (Celite ) e lavada com acetato de etilo. O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com água. A solução aquosa foi extraída com acetato de etilo (20 ml x 3) . A camada orgânica combinada foi lavada com solução de salmoura (20 ml) , seca sobre Na2S04 anidro e evaporada sob pressão reduzida para obter o composto em bruto. O composto em bruto foi purificado através de cromatografia de coluna (malhas 60-120) utilizando de acetato de etilo a 50 % em éter de petróleo como fase móvel para proporcionar N-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-8-(4-fluorofenil)-4-((R)-3-fluoropirrolidin-l-il)-7-(4-metoxibenzil)-5,6,7,8-tetraidropirido[3,4-d]pirimidin-2-amina (0,1 g, 48 %) como um sólido esbranquiçado. LC-MS (M+H)+ = 658,2.
Preparação Alh N- (4- (4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-8-(4-fluorofenil)-4-((R)-3-fluoropirrolidin-l-il)-7-(4-metoxibenzil)-5,6,7,8-tetraidropirido[3,4-d]pirimidin-2-amina
Uma solução de preparação A (0,09 g, 0,404 mmol), a preparação AIc2 (0,190 g, 0,404 mmol), Na2C03 (0,085 g, 0,80 mmol) e Xantphos (0,230 g, 0,404 mmol) em dioxano/água (9: 1) foi purgada com árgon durante 1 hora à temperatura ambiente. Pd(dba)3 (0,209 g, 0,202 mmol) foi adicionada à mistura de reação e a solução resultante foi purgada com árgon durante 1 hora adicional. A massa de reação foi aguecida a 110 °C durante 24 horas. A massa de reação foi filtrada através de um leito de terra diatomácea (Celite ) e lavada com acetato de etilo. O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com água. A solução aquosa foi extraída com acetato de etilo (20 ml x 3) . A camada orgânica combinada foi lavada com solução de salmoura (20 ml) , seca sobre Na2S04 anidro e evaporada sob pressão reduzida para obter o composto em bruto. O composto em bruto foi purificado através de cromatografia de coluna (malhas 60-120) utilizando acetato de etilo a 50 % em éter de petróleo como fase móvel para proporcionar N-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-8-(4-fluorofenil)-4-((R)-3-fluoropirrolidin-l-il)-7-(4-metoxibenzil)-5,6,7,8-tetraidropirido[3,4-d]pirimidin-2-amina (0,120 g, 48 %) como um sólido esbranquiçado. LC-MS (M+H)+ = 538,2. Preparação Alk N2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-N4-etil-8-(4-fluorofenil)-5,6,7,8-tetraidropirido[3,4-d]pirimidina- 2,4-diamina
A uma solução de preparação Ale (0,30 g, 0,489 mmol) em tolueno foi adicionado ácido trifluorometanossulfónico (3,0 vol.) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi aquecida ao refluxo durante 1 hora. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com água. A solução aquosa foi lavada com diclorometano (25 ml x 2), basificada utilizando NaHCCh saturado aquoso e extraída com acetato de etilo (50 ml x 2) . A camada orgânica combinada foi lavada com solução de salmoura (50 ml) , seca sobre Na2S04 anidro e evaporada sob pressão reduzida para proporcionar N2- (4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3- metoxifenil)-N4-etil-8-(4-fluorofenil)-5, 6,7,8-tetraidropirido[3,4-d]pirimidina-2,4-diamina como composto em bruto (0,20 g) . O composto em bruto foi levado para a etapa seguinte sem purificação adicional. LC-MS (M+H)+ = 494,2 .
Preparação All (Exemplo 1) N2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-N4-etil-8-(4 — fluorofenil)-N4-metil-5,6,7,8-tetraidropirido[3,4-d]pirimidina-2,4-diamina
A uma solução de preparação Alf (0,340 g, 0,541 mmol) em tolueno foi adicionado ácido trifluorometanossulfónico (3,0 vol.) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi aquecida ao refluxo durante 1 hora. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com água. A solução aquosa foi lavada com diclorometano (10 ml x 2), basificada utilizando NaHCCt saturado aquoso e extraída com acetato de etilo (20 ml x 3) . A camada orgânica combinada foi lavada com solução de salmoura (25 ml) , seca sobre Na2S04 anidro e evaporada sob pressão reduzida para proporcionar N2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3- metoxifenil)-N4-etil-8-(4-fluorofenil)-N4-metil-5,6,7,8-tetraidropirido[3,4-d]pirimidina-2,4-diamina como composto em bruto (0,20 g) . O composto em bruto foi levado para a etapa seguinte sem purificação adicional. LC-MS (M+H)+ = 508,2. ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO-dá) : δ ppm 9,05 (1H, s), 7,78 (1H, s), 7,74 (1H, s), 7,43 (1H, s), 7,32 (2H, m), 7,21-7,0 (5H, m) , 4,85 (1H, s), 3,59 (3H, s) , 3,49 (2H, m) , 3,05 (3H, s), 2,68 (2H, m) , 2,51 (2H, m) , 1,22 (3H, t, J= 7,2
Hz) .
Preparação Aim N-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-8-(4-fluorofenil)-4-((R)-3-fluoropirrolidin-l-il) -5, 6,7,8-tetraidropirido[3,4-d]pirimidin-2-amina
A uma solução de intermediário Alg (0,120 g, 0,182 mmol) em tolueno foi adicionado ácido trifluorometanossulfónico (3,0 vol.) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi aquecida ao refluxo durante 1 hora. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com água. A solução aquosa foi lavada com diclorometano (10 ml x 2), basificada utilizando NaHC03 saturado aquoso e extraída com acetato de etilo (20 ml x 2) . A camada orgânica combinada foi lavada com solução de salmoura (25 ml) , seca sobre
Na2S04 anidro e evaporada sob pressão reduzida para proporcionar N-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3- metoxifenil)-8- (4-fluorofenil)-4-((R)-3-fluoropirrolidin-1-il)-5,6,7,8-tetraidropirido[3,4-d]pirimidin-2-amina (0,040 g, 50 %) . LC-MS (M+H)+ = 538,2.
Preparação AIn N- (4- (4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil) -8-(4-fluorofenil)-4-((R)-3-fluoropirrolidin-l-il)-5, 6,7,8-tetraidropirido[3,4-d]pirimidin-2-amina
A uma solução de preparação Alh (0,120 g, 0,182 mmol) em tolueno foi adicionado ácido trifluorometanossulfónico (3,0 vol.) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi aquecida ao refluxo durante 1 hora. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com água. A solução aquosa foi lavada com diclorometano (10 ml x 2), basificada utilizando NaHCCt saturado aquoso e extraída com acetato de etilo (20 ml x 2) . A camada orgânica combinada foi lavada com solução de salmoura (20 ml) , seca sobre Na2S04 anidro e evaporada sob pressão reduzida para proporcionar N-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3- metoxifenil)-8-(4-fluorofenil)-4-((R)-3-fluoropirrolidin-l-il) -5,6,7,8-tetraidropirido[3,4-d]pirimidin-2-amina (0,045 g, 51 %). LC-MS (M+H)+ = 538,2.
Preparação AJ 2-cloro-4-(metilamino)-8-fenil-7,8-diidroquinazolin-8-ol
Intermediário AJ(1)
2-cloro-6-(metilamino)pirimidina-4-carboxilato de metilo
A uma mistura de 2,6-dicloropirimidina-4-carboxilato de metilo (2 g), cloridrato de metilamina (0,72 g) em CH2C12 (48 ml) a 0 °C foi adicionado base de Hunig (3,7 ml) gota a gota, e a mistura de reação foi agitada em banho de gelo durante 1 hora e então temperatura ambiente durante 1 hora. O solvente foi removido in vacuo, e o resíduo branco foi purificado diretamente através de Biotage eluindo com EtOAc/Hexanos a 40 a 600 % (1000 ml) seguido por CH2C12 90 % / MeOH 10 % (4 L) para proporcionar o composto do título como um sólido branco (1,8 g). Estas frações foram combinadas e evaporadas in vacuo. Durante a remoção do solvente, formou-se algum sólido leve. Diversas filtrações proporcionaram o composto do título como um sólido branco (1,8 g, sólido muito branco) .) . LC-MS (M+H) + = 202,00
Intermediário AJ(2) 2-cloro-N-metoxi-N-metil-6-(metilamino)pirimidina-4-carboxamida
A uma suspensão de 2-cloro-6-(metilamino)pirimidina-4-carboxilato de metilo (1,95 g) e cloridrato de N,0- dimetilhidroxilamina (1,887 g, 19,34 mmol) em THF a -20 °C foi adicionado cloreto de isopropilmagnésio (23,60 ml, 47,2 mmol) gota a gota por meio de um funil de gotejamento durante um período de 30 min, e a mistura de reação foi agitada em -10 °C durante 40 minutos. A reação foi preparada com NH4C1 saturado e EtOAc, e o produto em bruto foi purificado através de Biotage eluindo com EtOAc/Hexanos a 40 a 90 % para proporcionar o composto do título como um óleo incolor (786 mg). LC-MS (M+H)+ = 231,01.
Intermediário AJ(3) 5-bromo-2-cloro-N-metoxi-N-metil-6-(metilamino)pirimidina-4-carboxamida
A uma solução de 2-cloro-N-metoxi-N-metil-6-(metilamino)pirimidina-4-carboxamida (959 mg) em MeCN (21 ml) foi adicionado NBS (814 mg), e a mistura de reação foi aquecida a 60 °C durante 8 horas. O solvente foi removido, e o resíduo foi purificado através de Biotage eluindo com EtOAc/Hexanos a 50 a 70 % (1,2 L) para proporcionar o composto do título como um sólido branco (l,lg). LC-MS (M+H)+ = 310,95 .
Intermediário AJ(4) 2-cloro-N-metoxi-N-metil-6-(metilamino)-5-vinilpirimidina-4-carboxamida
Uma solução de 5-bromo-2-cloro-N-metoxi-N-metil-6-(metilamino)pirimidina-4-carboxamida (100 mg), tributil(vinil)estanano (113 mg), Tetracis (23 mg) em tolueno (1,6 ml) foi aquecida a 95 °C durante 12 horas, e o solvente foi removido. 0 resíduo foi purificado através de TLC preparativa eluindo com EtOAc/Hexanos a 50%para proporcionar o composto do título como um óleo incolor (23 mg). LC-MS (M+H)+ = 257,06.
Intermediário AJ(5) (2-cloro-6-(metilamino)-5-vinilpirimidin-4-il) (fenil)metanona
A uma solução de 2-cloro-N-metoxi-N-metil-6-(metilamino)-5-vinilpirimidina-4-carboxamida (136 mg) em THF (1,8 ml) a 0 °C foi adicionado brometo de fenilmagnésio (solução a 1 M em THF, 1,3 ml)) gota a gota, e a mistura de reação foi agitada em 0 °C durante 30 minutos. A reação foi preparada com EtOAc/NH4Cl saturado, e o produto em bruto foi purificado através de TLC preparativa eluindo com EtOAc/Hexanos a 40 % para proporcionar o composto do título como um óleo incolor (87 mg). LC-MS (M+H)+ = 274,03. Intermediário AJ(6) 1-(2-cloro-6-(metilamino)-5-vinilpirimidin-4-il)-1-fenilbut-3-en-l-ol
A uma solução de (2-cloro-6-(metilamino) -5-vinilpirimidin-4-il)(fenil)metanona (142 mg) em THF (2,6 ml) à temperatura ambiente foi adicionado brometo de alilmagnésio (solução a 1,0 M em THF, 1,1 ml) gota a gota, e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. A reação foi preparada com EtOAc/NH4Cl saturado, e o produto em bruto foi purificado através de TLC preparativa eluindo com EtOAc/Hexanos a 30 % para proporcionar o composto do título como um óleo incolor (133 mg). LC-MS (M-H20+H)+ = 298,18.
Preparação AJ 2-cloro-4-(metilamino)-8-fenil-7,8-diidroquinazolin-8-ol
A uma solução de 1-(2-cloro-6-(metilamino)-5-
vinilpirimidin-4-il)-1-fenilbut-3-en-l-ol (60 mg) em benzeno (5 ml) foi adicionado Grubbs I (16 mg), e a mistura de reação foi aquecida a 85 °C durante 1 hora. O solvente foi removido, e o resíduo foi purificado através de TLC preparativa eluindo com EtOAc/Hexanos a 40% para
proporcionar o composto do título como um óleo incolor (50 mg). 3Η RMN (500 MHz, CDC13) δ ppm 7,4 (5H, m) , 6,25 (1H, m), 6,07 (1H, m), 5,14 (1H, br. S), 4,52 (1H, s), 3,10 (3H, d< J = 5,0 Hz), 2,99 (2H, m) . 13C RMN (125 MHz, CDC13) 164,32, 159,38, 158,85, 144,15, 128,24, 128,02, 127,83, 125,51, 117,54, 108,14, 60,51, 38,50, e 28,57. HRMS calculada para Ci5H15C1N30 (M+H) 288,0904; encontrada: 288,0899.
Preparação AK 2-cloro-4-(metilamino)-8-fenil-5,6,7,8-tetraidroquinazolin-8-ol
A uma solução de 2-cloro-4-(metilamino)-8-fenil-7,8-diidroquinazolin-8-ol (20 mg) em EtOAc (5 ml) foi adicionado 5 % Pd/C (6 mg), e a suspensão resultante foi agitada sob um balão de hidrogénio durante 1 hora. A mistura de reação foi filtrada por meio de uma almofada de celite para proporcionar o composto título como um óleo incolor (20 mg). 3H RMN (500 MHz, CDC13) δ ppm 7,3 (5H, m) , 4,9 (1H, br. S),
4,02 (1H, s), 3,14 (3H, br. S), 1,5-2,5 (6H, m) 13C RMN (125 MHz, CDCI3) 164,82, 162,72, 158,56, 146,54, 128,02, 127,37, 126,72, 110,92, 74,81, 37,58, 28,61, 21,89, 17,47. HRMS calculada para Ci5H17C1N30 (M+H) 290,1060; encontrada: 290,1052.
Preparação AL 2-cloro-4-(dimetilamino)-7-fenil-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-7-ol
2-cloro-4-(dimetilamino)-7-fenil-7H-ciclopenta[d]pirimidin-7-ol foi preparado de 2,6-dicloropirimidina-4-carboxilato de metilo utilizando as mesmas transformações conforme mostrado na preparação AJ/AK com as seguintes diferenças: intermediário AL(1):
dimetilamina foi utilizada em lugar de cloridrato de metilamina, e 1,1 eguiv. de base de Hunig foi utilizado; intermediário AL(6): brometo de vinilmagnésio foi utilizado em lugar de brometo de alilmagnésio. 3H RMN (500 MHz, CDCI3) δ ppm 7,3 (5H, m) , 3,28 (6H, s) , 1,5-3,4 (5H, m) . 13C RMN (125 MHz, CDC13) 174, 66, 161,76, 159,58, 144, 61, 128,49, 127,58, 125,35, 113,92, 82,86, 41,07, 39,00, 28,59. HRMS calculada para Ci5H17C1N30 (M+H) 290,1060; encontrada: 290,1050.
Preparação AM (6 S,7S)-2-cloro-4-(dimetilamino)-7-fenil-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-6-ol
Intermediário AM(1)
2-cloro-N,N-dimetil-7-fenil-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-amina
A uma solução de 2-cloro-4-(dimetilamino)-7-fenil-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-7-ol (85 mg) em i-PrOH (5 ml) foi adicionado HC1 em éter (solução a 1M), e a mistura de reação foi aquecida a 80 °C durante 3 horas. A solução ficou turva e tornou-se solução amarela clara ao término da reação. Os solventes foram removidos, e a mistura de reação foi preparada com EtOAc e NaHC03 saturado para proporcionar o composto titulo como um sólido acastanhado (50 mg). LC-MS (M-H20+H)+ = 272,07 .
Preparação AM (6 S,7S)-2-cloro-4-(dimetilamino)-7-fenil-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-6-ol
A uma solução de 2-cloro-N,N-dimetil-7-fenil-5H- ciclopenta[d]pirimidin-4-amina (113 mg) em THF (2 ml) à temperatura ambiente foi adicionado completo de sulfeto de borano dimetilo em THF (solução a 2,0 M, 0,41 ml), e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 5 horas. Água (0,50 ml) foi adicionada cuidadosamente, seguida por H202 a 30% (0,50 ml) e NaOH a 1 N (1 ml) . 5 ml de EtOAc foram adicionados, e a mistura rxn foi agitada à temperatura ambiente durante 12 horas. 0 produto em bruto foi purificado através de TLC preparativa eluindo com EtOAc/Hexanos a 50 % para proporcionar o composto do título como um sólido amarelado (44 mg). LC-MS (M-H20+H)+ = 290,05 .
Preparação AN 2-cloro-4-(metilamino)-7-fenil-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-5-ona
Intermediário AN(1)
2.4- dicloro-6-(1-fenilvinil)pirimidin-5-il)metanol
Uma mistura de 2,4,6-tricloropirimidin-5-il)metanol (1,1 g), ácido 1-fenilvinilborónico (0,8 g), Tetraquis (0,3 g) , carbonato de sódio (1,64 g) em tolueno (14 ml) e água (3 ml) foi aquecida a 100 °C durante 12 horas. Água foi adicionada seguida através de acetato de etilo, a camada aquosa foi extraída com acetato de etilo (x3), e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e então filtradas. O filtrado foi concentrada, e o resíduo foi purificado Biotage eluindo com EtOAc/Hexanos a 10 a 40 % para proporcionar o composto do título como um sólido branco (325 mg). LC-MS (M+H)+ = 281,02. ΤΗ RMN (500 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 7,5 (5H, m), 6,01 (1H, s), 5,67 (1H, s) , 4,62 (2H, s) .
Intermediário AN(2) 2.4- dicloro-6-(1-fenilvinil)pirimidina-5-carbaldeído
A uma solução de 2,4-dicloro-6-(1-fenilvinil)pirimidin-5-il)metanol (327 mg) em CH2CI2 foi adicionado PCC (600 mg) e 4A MS (600 mg), e a mistura rxn foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. A solução tornou-se castanho-escuro a partir de laranja, alguns minutos após a adição de PCC. A mistura de reação foi filtrada por meio de um bloco de gel de sílica eluindo com CH2CI2 para proporcionar o composto do título como um sólido acastanhado (209 mg) e utilizado diretamente na etapa seguinte.
Intermediário AN(3) 1- (2,4-dicloro-6-(1-fenilvinil)pirimidin-5-il)prop-2-en-l-ol
A uma solução de 2,4-dicloro-6-(1-fenilvinil)pirimidina-5-carbaldeído (200 mg) em THF (3,6 ml) a -78C foi adicionado brometo de vinilmagnésio (0,79 ml, solução a 1M em THF) gota a gota, e a mistura de reação foi agitada em -78 °C durante 20 minutos. NH4C1 saturado foi adicionado seguido por acetato de etilo, a camada aquosa foi extraída com acetato de etilo (x3), e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e então filtradas. O filtrado foi concentrado in vacuo para proporcionar o composto do título (156 mg) como um óleo incolor. O produto em bruto foi utilizado diretamente na etapa seguinte.
Preparação AN 2- cloro-4-(metilamino)-7-fenil-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-5-ona
A uma solução de 1-(2,4-dicloro-6-(1- fenilvinil)pirimidin-5-il)prop-2-en-l-ol (20 mg) em CH2C12 (6,5 ml) foi adicionado catalisador de Grubbs II (6 mg), e a mistura de reação foi aquecida sob refluxo durante 30 minutos. 0 solvente foi removido, e o resíduo foi dissolvido em EtOAc (4 ml), e Pd/C a 10 % (5 mg) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada sob um balão de hidrogénio durante 35 minutos. Balão de hidrogénio foi removido, e então base de Hunig (23 μΐ) foi adicionada seguida por metilamina (36 μΐ, solução a 2 M em metanol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 10 minutos, e os solventes foram removidos. O resíduo foi purificado através de TLC preparativa eluindo com EtOAc a 35 % /Hexanos para proporcionar o composto do título como um sólido amarelo (6,6 mg, 37 % de rendimento). 3Η RMN (500 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 7,1-7,4 (5H, m), 4,45 (1H, dd, J = 3,0, 8,0 Hz), 3,24 (1H, dd, J = 8,0, 19,5 Hz), 3,20 (3H, s), 3,19 (3H, s), 2,71 (1H, dd, J = 3,0, 19,5
Hz). 13C RMN (125 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 203, 12, 186, 69, 166,52, 159, 93, 139, 88 129, 16 (2C) , 127,73 (2C) , 127,59, 110,98, 46,50, 45,48, e 27,53. HRMS calculada para C14H13CIN3O (M+H) 274,0742; encontrada: 274,0741.
Preparação AO 3-metoxi-4-(1-metil-lH-pirazol-4-il)anilina
Uma solução de DMF de 1-metil-lH-pirazol-4-ilboronato de dietilo, 4-bromo-3-metoxi nitrobenzeno juntamente com Pd(dppf) e K2C03 foram aquecidos ao refluxo durante a noite. O produto obtido foi reduzido com Fe em MeOH/cloreto de amónio para proporcionar o composto do titulo. LC-MS (M+H) + = 204,2. ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO-d6) : δ ppm 7,84 (1H, s) , 7,66 (1H, s) , 7,19 (1H, J = 8,2 Hz, d), 6,29 (1H, s), 6,18 (1H, J = 2,0, 8,2 Hz, dd) , 5,31 (2H, s. 1.), 3,80 (3H, s) , 3,75 (3H, s) . EXEMPLOS Exemplo 1 N2-(3-metoxi-4-(3-metil-lH-l,2,4-triazol-l-il)fenil)-N4-metil-7-feri i 1-6, 7-di idro-5/í-ci cl open ta [ d] pirimidina-2, 4-diamina
O método do Exemplo 74 foi utilizado para combinar a Preparação Ga e 3-metoxi-4-(3-metil-lH-l,2,4-triazol-l-il) anilina (Preparação D) para proporcionar N2-(3-metoxi-4-(3-metil-lH-l,2,4-triazol-l-il)fenil)-N4-metil-7-fenil-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina-2,4-diamina (Exemplo 1).LC-MS (M+H)+ = 428,2. 2H RMN (500 MHz, MeOD) δ ppm 8,95 (1 H, s. 1.), 7,72 (1 H, d, J = 2,14 Hz), 7,65 (1 H, d, J = 8,55 Hz), 7,37 - 7,42 (2 H, m) , 7,30 - 7,34 (1 H, m) , 7,26 (2 H, d, J = 7,02 Hz), 7,22 (1 H, dd, J = 8,85, 2,14 Hz), 4,42 - 4,48 (1 H, m) , 3,93 (3 H, s), 3,16 (3 H, s), 2,88 - 2,96 (1 H, m) , 2,72 - 2,83 (2 H, m) , 2,46 (3 H, s), 2,12 - 2,21 (1 H, m).
Exemplo 2 N2- (3-fluoro-4-(3-metil-lH-l ,2, 4-triazol-l-il) fenil) -N4-metil-7-fenil-6, 7-diidro~5H-ciclopenta[d]pirimidina-2,4-diamina
0 método do Exemplo 74 foi utilizado para combinar a Preparação Ga e 3-fluoro-4-(3-metil-lH-1,2,4-triazol-l-il)anilina (Preparação B) para proporcionar N2-(3-fluoro-4-(3-meti1-1H-1,2,4-triazol-l-il)fenil)-N4-metil-7-fenil-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina-2,4-diamina (Exemplo 2) .LC-MS (M+H)+ = 416,2. RMN (500 MHz, MeOD) δ ppm 8,77 (1 H, s. 1.), 7,95 (1 H, dd, J = 13,43, 2,14 Hz), 7,77 (1 H, t, J = 8,70 Hz), 7,48 (1 H, dd, J = 8,85, 1,53 Hz), 7,40 (2 H, t, J — 7,48 Hz), 7,33 (1 H, t, J — 7,48 Hz), 7,28 (2 H, d, J = 7,02 Hz), 4,49 (1 H, dd, J = 7, 63, 4,58 Hz), 3,18 (3 H, s) , 2,88 - 2, 98 (1 H, m) , 2,77 - 2,86 (2 H, m) , 2,46 (3 H, s), 2,14 - 2,24 (1 H, m).
Exemplo 3 N2- (3-fluoro-4- (5-metil-lH-l ,2, 4-triazol-l-il) fenil) -N4-metil-7-fenil-6, 7-diidro-5íí-ci cl open ta [ d] pirimidina-2, 4-diamina
O método do Exemplo 74 foi utilizado para combinar a Preparação Ga e 3-fluoro-4-(5-metil-lH-l,2,4-triazol-l-il) anilina (Preparação C) para proporcionar N2-(3-fluoro-4-(5-metil-lH-l,2,4-triazol-l-il)fenil)-N4-metil-7-fenil-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina-2,4-diamina (Exemplo 3). LC-MS (M+H)+ = 416,2. TH RMN (500 MHz, MeOD) δ ppm 8,11 (1 H, s), 7,99 (1 H, dd, J = 12,51, 1,83 Hz), 7,51 - 7,60 (2 H, m) , 7,41 (2 H, t, J = 7,48 Hz), 7,31 - 7,36 (1 H, m) , 7,28 (2 H, d, J = 7,02 Hz), 4,47 - 4,54 (1 H, m) , 2,90 - 3,00 (1 H, m), 2,76 - 2,87 (2 H, m), 2,42 (3 H, s), 2,15 - 2,26 (1 H, m) .
Exemplo 3A N2-(3-fluoro-4-(5-metil-lH-l,2,4-triazol-l-il)fenil)-N4-metil-7-fenil-6, 7-diidro~5H-ciclopenta[d]pirimidina-2,4- diamina
Exemplo 3 foi separado através de múltiplas injeções preparativas de HPLC quiral (OJ-H 30 x 250 mm, 10 μΜ, EtOH a 30 % / Heptano / DEA a 0,1%) para proporcionar N2-(3- fluoro-4-(5-metil-lH-1,2,4-triazol-l-il)fenil)-N4-metil-7-fenil-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina-2,4-diamina (primeiro a eluir, enantiómero A) como um vidro opaco, ligeiramente amarelo. LC-MS (M+H)+ = 416,2. 4H RMN (500 MHz, MeOD) δ ppm 8,15 (1 H, dd, J = 13,73, 2,14 Hz), 8,03 (1 H, s), 7,36 - 7,42 (1 H, m) , 7,28 - 7,36 (3 H, m) , 7,16 - 7,26 (3 H, m), 4,21 (1 H, t, J = 7,78 Hz), 3,07 - 3,13 (3 H, m) , 2,78 - 2, 88 (1 H, m) , 2,59 - 2,76 (2 H, m) , 2,35 -2,41 (3 H, m) , 1,99 - 2,13 (1 H, m) .
Exemplο 3B N2- (3-fluoro-4- (5-metil-lH-l,2,4-triazol-l-il)fenil)-N4-metil-7-fenil-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina-2,4-diamina
Enantiómero B de N2- (3-fluoro-4-(5-metil-lH-1,2,4- triazol-l-il)fenil)-N4-metil-7-fenil-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina-2,4-diamina foi preparado como para o exemplo 3A exceto que este foi o segundo a eluir da coluna de HPLC quiral como um vidro opaco, ligeiramente amarelo. LC-MS (M+H)+ = 416,2. 4H RMN (500 MHz, MeOD) δ ppm 8,17 (1 H, dd, J = 13, 89, 2,29 Hz), 8,02 (1 H, s) , 7,28 - 7,46 (4 H, m) , 7,16 - 7,27 (3 H, m) , 4,19 (1 H, t, J = 7,78
Hz), 3,05 - 3,16 (3 H, m) , 2,78 - 2,89 (1 H, m) , 2,57 -2,78 (2 H, m) , 2,33 - 2,48 (3 H, m) , 1,99 - 2,17 (1 H, m) . Exemplo 4 N2- (4 - (4-Cloro-lH-imidazol-l -il) -3-metoxifenil) -N4, N4-dimetil-7-fenil-6, 7-diidro~5H-ciclopenta[d]pirimidina-2,4-diamina
2-Cloro-N, N-dimetil-7-fenil-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-amina (200 mg, 0,731 mmol) foi adicionado a uma solução de 4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxianilina (163 mg, 0,731 mmol) em THF (1 ml) e ácido acético (1,000 ml). A mistura de reação foi agitada durante a noite a 75°C. A mistura de reação em bruto foi purificada através de HPLC preparativa. As frações adequadas foram evaporadas para proporcionar N2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil) -N4, W4-dimetil-7-fenil-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina-2,4-diamina, sal de TFA (180,7 mg, 0,308 mmol, 42,2 % de rendimento). LC-MS (M+H)+ = 461,2. ΤΗ RMN (500 MHz, CDC13) δ ppm 11,12 (1H, s), 7,98 - 8,17 (2H, m) , 7, 09 - 7,56 (6H, m) , 7,01 - 7,09 (1H, m) , 4,31 - 4,52 (2H, m) , 3,97 (1H, s), 3,81 - 3,89 (2H, m) , 3,45 - 3,55 (2H, m) , 3,32 - 3,43 (3H, m) , 3,16 - 3,29 (2H, m) , 2,81 - 3,03 (1H, m) , 2,56 - 2,75 (2H, m) , 2,07 - 2,32 (2H, m) .
Exemplo 4A & 4B (S) -N2- (4 - (4-Cloro-lH-imidazol-l -il) -3-metoxifenil) -N4, N4-dimetil-7-fenil-6, 7-diidro~5H-ciclopenta[d]pirimidina-2,4-diamina e (R) -N2- (4- (4-Cloro-lH-imidazol-l -il) -3-metoxifenil) -N4, N4-dimetil-7-fenil-6, 7-diidro-5A-ciclopenta[d]pirimidina-2,4-diamina
Uma mistura racémica de N2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il) -3-metoxif enil) -N4, Λ/'4-dimet il-7-f enil-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina-2,4-diamina (Exemplo 4) foi purificada utilizando SFC quiral para proporcionar o pico A (Exemplo 4Ά) e o pico B (Exemplo 4B) . Método SFC: Chiralpak OJ-H (4, 6 x 250 mm, 5 μΜ) , 35 % de metanol (dietilamina a 0,1 %) em CO2, 35°C, taxa de fluxo 2,0 ml/min durante 22 minutos, absorvância de 268 nm, injeção de 5 μΐ de 2 mg/ ml de solução em metanol (injeções empilhadas múltiplas), tR (pico A) =5,1 min, tR (pico B) 18,1 min. A estereoquímica absoluta dos enantiómeros individuais (Exemplos 4A e 4B) não foi determinada. Dados analíticos de LC-MS e 1H RMN para os enantiómeros separados foram idênticos ao racemato (Exemplo 4) .
Exemplo 5 N2 — (4 - (4-Cloro-lH-imidazol-l -il) -3-metoxif enil) -N4-etil-N4-metil-7-fenil-6, 7-diidro-5B-ciclopen ta[d]pirimidina-2,4-diamina
2-Cloro-JV-etil-JV-metil-7-fenil-6,7-diidro-5i7-ciclopenta[d]pirimidin-4-amina (160 mg, 0,556 mmol) foi adicionado a uma solução de 4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxianilina (124 mg, 0,556 mmol) em THF (1,5 ml) e ácido acético (1,5 ml). A mistura de reação foi agitada durante a noite a 80°C. A mistura de reação em bruto foi purificada através de HPLC preparativa. As frações adequadas foram evaporadas para proporcionar N2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l- il) -3-metoxifenil) -iV4-etil-./V4-:metil-7-fenil-6, 7-diidro-5.ff-ciclopenta[d]pirimidina-2,4-diamina (85,3 mg, 0,171 mmol, 30,7 % de rendimento) . LC-MS (M+H)+ = 475,2. RMN (500 MHz, CDC13) δ ppm 7,49 - 7,61 (1 H, m) , 7,38 (1 H, s. 1.), 7,23 - 7,34 (6 H, m) , 7,13 (1 H, d, J = 8,5 Hz), 7,05 (1 H, s) , 4,35 (1 H, dd, J = 9,3, 4,1 Hz), 3, 69 - 3, 82 (4 H, m) , 3,47 (2 H, s. 1.), 3, 27 - 3,38 (4 H, m) , 3,11 - 3,23 (1 H, m) , 2,56 - 2,72 (1 H, m) , 2,24 (1 H, ddd, J = 9,0, 4,4, 4,3 Hz) , 1,31 (3 H, t, J - 7,2 Hz) .
Exemplo 5 A e 5B (S) -N2- (4 - (4-Cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-N4-etil-N4-meti 1-7-fenil-6, 7-diidro-5íí-ciclopenta[d]pirimidina-2,4-diamina e (R) -N2-(4-(4-Cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-N4-etil-N4-meti 1-7-fenil-6, 7-diidro-5íí-ciclopent a[d 1pirimidina-2,4-diamina
Uma mistura racémica de N2-(4-(4-cloro-lH- imidazol-l-il) -3-metoxifenil) -iV4-etil-./V4-:metil-7-fenil-6,7-diidro-5-ff-ciclopenta[d]pirimidina-2,4-diamina (Exemplo 5) foi purificado utilizando SFC quiral para proporcionar o pico A (Exemplo 5A) e o pico B (Exemplo 5B) . Método SFC: Chiralpak OJ-H (4, 6 x 250 mm, 5 μΜ) , metanol a 35 % (dietilamina a 0,1 %) em C02, 35°C, taxa de fluxo 2,0 ml/min durante 22 min, absorvância 268 nm, injeção de 5 μΐ de 2 mg/ ml de solução em metanol (injeções empilhadas múltiplas), tR (pico A) =4,5 min, tR (pico B) 16,7 min. A estereoquimica absoluta dos enantiómeros individuais (Exemplos 5A e 5B) não foi determinada. Dados analíticos de LC-MS e 1H RMN para os enantiómeros separados foram idênticos ao racemato (Exemplo 5).
Exemplο 6 4-(Azetidin-l-il)-N- (4- (4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil) -7-fenil-6, 7-diidro-5.ff-ciclope.nta[d]pirimidin-2-amina
4-(Azetidin-l-il)-2-cloro-7-fenil-6,7-diidro-5ff-ciclopenta[d]pirimidina (162 mg, 0,567 mmol) foi adicionado a uma solução de 4-(4-cloro-lff-imidazol-l-il)-3-metoxianilina (127 mg, 0,567 mmol) em ácido acético (1,000 ml) e THF (1 ml) . A mistura de reação foi aguecida a 80°C durante a noite. A mistura de reação em bruto foi purificada através de HPLC preparativa. As frações adeguadas foram evaporadas para proporcionar 4-(azetidin-l-il) -N-(4-(4-cloro-lff-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-7-fenil-6, 7-diidro-5ff-ciclopenta[d]pirimidin-2-amina, sal de TFA (39,2 mg, 0,066 mmol, 11,66 % de rendimento). LC-MS (M+H)+ = 473,2. RMN (500 MHz, CDC13) δ ppm 11,44 (1H, s), 7,94 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,52 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,27 - 7,44 (4H, m) , 6, 96 - 7,23 (3H, m) , 4,64 (3H, s. 1.), 4,38 (2H, d, J = 7,6 Hz), 3,83 (2H, s) , 3,29 - 3,52 (1H, m) , 3,11 (1H, d, J = 7,9 Hz), 2,98 (1H, s), 2, 62 - 2,76 (1H, m) , 2,57 (2H, s) , 2,14 - 2,38 (2H, m) .
Exemplo 6A e 6B (S)-4-(Azetidin-1-11)-N-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-11) -3-metoxlfenll)-7-fenil-6, 7-dlldro-5H-clclopenta[d]pirimidin-2-amina e (R)-4-(Azetidin-1-11)-N-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-11) -3-metoxifenil)-7-fenil-6, 7-dlldro-5H-clclopenta[d]pirimidin-2-amina
Uma mistura racémica de 4-(azetidin-l-il)-N-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-7-fenil-6,7-diidro-5i7-ciclopenta [ d] pirimidin-2-amina (Exemplo 6) foi purificado utilizando SFC quiral para proporcionar o pico A (Exemplo 6A) e o pico B (Exemplo 6B) . Método SFC: Chiralpak OJ-H (4, 6 x 250 mm, 5 μΜ) , metanol a 35 % (dietilamina a 0,1 %) em CO2, 35°C, taxa de fluxo 2,0 ml/min durante 30 min, absorvância 268 nm, injeção de 5 μΐ de 2 mg/ ml de solução em 50:50 metanol/clorofórmio (injeções empilhadas múltiplas), tR (pico A) =5,9 min, tR (pico B) 24,6 min. A estereoquimica absoluta dos enantiómeros individuais (Exemplos 6A e 6B) não foi determinada. Dados analíticos de LC-MS e 1H RMN para os enantiómeros separados foram idênticos ao racemato (Exemplo 6) .
Exemplo 7 N2-(4-(4-cloro-lH-lmldazol-l-11)-3-metoxifenil)-N4 -met 11-7-fenil-6, 7-diidro-5H-ciclopen ta[d]pirimidina-2,4-diamina
Uma solução de 2-cloro-7/-metil-7-fenil-6,7-diidro-5i7-ciclopenta[d]pirimidin-4-amina (833 mg, 3,21 mmol) e 4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxianilina (717,9 mg, 3,21 pmol) em THF (5,6 ml) e ácido acético (5,6 ml) foi aquecida a 85 °C num recipiente de alta pressão de 350 ml durante a noite. O solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi dissolvido em diclorometano e lavado com solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada. A fase orgânica foi separada e a fase aquosa foi extraída com diclorometano. Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio anidro e filtrados. 0 solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna em gel de sílica para proporcionar N2- (4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-A^-metil-7-fenil-6,7-diidro-5i7-ciclopenta[d]pirimidina-2,4-diamina, que foi contaminado com 4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3- metoxianilina. 0 material foi triturado com metanol, arrefecido no congelador e filtrado. 0 resíduo foi lavado com congelamento de metanol frio e seco para proporcionar N2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-JS^-metil-l -fenil-6,7-diidro-5fí-ciclopenta [d] pirimidina-2,4-diamina puro (673,5 mg, 47 %) como um sólido castanho claro. LC-MS (M+H) + = 446, 9. RMN (500 MHz, CDC13) δ ppm 7,99 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,48 (1H, s), 7,27 - 7,33 (2H, m) , 7,16 - 7,24 (3H, m) , 6, 96 - 7, 07 (3H, m) , 6,71 (1H, dd, J = 8,4, 1,7
Hz), 4,50 (1H, s. 1.), 4,20 (1H, s), 3,48 (3H, s), 3,11 (3H, d, J = 4,9 Hz), 2,59 - 2,79 (3H, m) , 2,01 - 2,13 (1H, m) .
Exemplos 7Ά e 7B (S) -N2- (4 - (4-cloro-lH-imidazol-l-11)-3-metoxifenil)-N4-metil-7-fenil-6, 7-diidro-5.ff-ciclope.nta [d]pirimidina-2, 4-diamina e (R) -N2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-N4-metil-7-fenil-6, 7-diidro-5ff-ciclopenta [d]pirimidina-2, 4-diamina
Uma mistura racémica de N2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-A^-metil-l-fenil-e,7-diidro-5-ff-ciclopenta[d]pirimidina-2,4-diamina (92 mg, 0,206 mmol do Exemplo 7) foi purificado utilizando cromatografia de fluido supercrítico quiral (SFC) para proporcionar 28,4 mg de pico A (Exemplo 7Ά) e 27,4 mg de pico B (Exemplo 7B) . Método SFC: Chiralpak OJ-H (30 x 250 mm, 5 μΜ) , metanol a 40 % (dietilamina a 0,1 %) em CO2, 35°C, taxa de fluxo 70 ml/min durante 16 minutos, absorvância 268 nm, injeção de 1 ml de 15 mg/ ml de solução em metanol (injeções empilhadas múltiplas), tR (pico A) =5,0 min, tR (pico B) 12,3 min. A estereoquímica absoluta dos enantiómeros individuais (Exemplos 7A e 7B) não foi determinada. Dados analíticos de LC-MS e 1H RMN para os enantiómeros separados foram idênticos ao racemato (Exemplo 7) .
Exemplo 8 N2-(4 - (4-cloro-lH-imidazol-l-11)-3-metoxifenil)-N4-ciclopropil-7-fenil-6, 7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina- 2.4- dlamlna
A uma mistura de 2-cloro-N-ciclopropil-7-fenil-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-amina (175 mg, 0,612 mmol) e 4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxianilina (151 mg, 0,674 mmol) em NMP (2 ml) foi adicionado H2S04 concentrado (0,046 ml, 0,857 mmol). A mistura foi agitada em 97°C durante 20 horas. Após arrefecidos até à temperatura ambiente, 100 ml de EtOAc foram adicionados, lavados com NaHC03 saturado/água e água, secos sobre Na2S04, e finalmente removidos. O resíduo foi purificado por meio de Biotage (12g, hexanos - EtOAc a 80%) para proporcionar N2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-N4-ciclopropil-7-fenil-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina- 2.4- diamina (200 mg, 0,423 mmol, 69,1 % de rendimento).LC-MS (M+H)+ = 473, 10. ΤΗ RMN (500 MHz, CDC13) δ ppm 7,81 (1 Η, d, J = 1,8 Hz), 7,51 (1 H, d, J = 1,5 Hz), 7,44 (1 H, s), 7,27 - 7,35 (2 H, m) , 7,19 - 7,25 (3 Η, m) , 6, 99 - 7, 06 (2 Η, m) , 6,95 (1 Η, d, J = 8,2 Hz), 4,89 (1 Η, s. 1.), 4,20 (1 Η, t, J = 8,2 Hz), 3,45 (3 H, s), 2,92 (1 H, td, J = 6,7, 3,1 Hz), 2,76 - 2,86 (1 H, m) , 2,59 - 2,75 (2 H, m) , 2,07 - 2,14 (1 H, m) , 0,85 - 0,91 (2 H, m) , 0, 63 - 0,70 (2 H, m) .
Exemplo 9 N2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-N4-ciclobutil-7-fenil-6, 7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina- 2,4-diamina
A uma mistura de 2-cloro-N-ciclobutil-7-fenil-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-amina (165 mg, 0,55 mmol) e 4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxianilina (135 mg, 0,605 mmol) em NMP (2 ml) foi adicionado H2S04 concentrado (0,041 ml, 0,771 mmol). A mistura foi agitada a 97°C durante 20 horas. Após arrefecidos até à temperatura ambiente, 100 ml de EtOAc foram adicionados, lavados com NaHC03 saturado/água e água, secos sobre Na2S04, e finalmente removidos. O resíduo foi purificado por meio de Biotage (12g, hexanos-EtOAc a 80 %) para proporcionar N2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-N4-ciclobutil-7-fenil-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina-2,4-diamina (202 mg, 0,394 mmol, 71,6 % de rendimento).LC-MS (M+H)+ = 487, 14. ΤΗ RMN (500 MHz, CDC13) δ ppm 7,92 (1 H, d, J = 1,8
Hz), 7,51 (1 H, d, J = 1,2 Hz), 7,28 - 7,33 (2 H, m) , 7,18 - 7,24 (3 H, m) , 7,13 (1 Η, s) , 7,03 (1 Η, d, J = 8,5 Hz), 7,01 (1 Η, d, J = 1,2 Hz), 6,74 (1 H, dd, J = 8,5, 2,1 Hz), 4, 64 - 4, 80 (2 H, m) , 4,17 - 4,23 (1 H, m) , 3,49 (3 H, s), 2,72 - 2,81 (1 H, m) , 2,61 - 2,71 (2 H, m) , 2,43 - 2,53 (2 H, m) , 2,09 (1 H, td, J = 8,0, 2,3 Hz), 1, 92 - 2,04 (2 H, m), 1,70 - 1,88 (2 H, m).
Exemplo 10 N2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-N4-isopropil-7-fenil-6, 7-diidro-5.ff-ciclope.nta [d]pirimidina- 2,4-diamina
A uma solução de 2-cloro-N-isopropil-7-fenil-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-amina (154 mg, 0,535 mmol) e 4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxianilina (114 mg, 0,508 mmol) em DMF (2,5 ml) foi adicionado H2S04 concentrado (0, 040 ml, 0,749 mmol) . A mistura foi agitada em 94 °C durante 20 horas. Após arrefecidos até à temperatura ambiente, 100 ml de EtOAc foram adicionados, lavados com NaHC03 saturado / H20, secos sobre Na2S04, e removidos. O resíduo foi purificado por meio de Biotage (12 g, hexanos -EtOAC a 100 %) para proporcionar N2-(4-(4-cloro-lH- imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-N4-isopropil-7-fenil-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina-2,4-diamina (120 mg, 0,253 mmol, 47,2 % de rendimento). LC-MS (M+H)+ = 475,2. ΤΗ RMN (500 MHz, CDC13) δ ppm 7,92 (1 H, d, J = 2,1 Hz), 7,51 (1 H, d, J = 1,5 Hz), 7,31 (2 H, d, J = 7,3 Hz), 7,22 - 7,25 (2 H, m) , 7,22 (1 H, s), 7,08 (1 H, s), 7,04 (1 H, d, J = 8,5 Hz), 7,01 (1 H, d, J = 1,5 Hz), 6,74 (1 H, dd, J = 8,4, 2,3 Hz), 4,38 - 4,46 (1 H, m) , 4,33 (1 H, d, J = 7,9
Hz), 4,18 - 4,24 (1 H, m), 3,49 (3 H, s), 2,72 - 2,80 (1 H, m) , 2,61 - 2,71 (2 H, m) , 2,07 - 2,14 (1 H, m) , 1,33 (6 H, t, J = 6,6 Hz).
Exemplo 11 N2-(4-(4-Cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)- 7-(4-fluorofenil)-N4-metil-6, 7-diidro-5ff-ciclopen ta[d]pirimidina-2,4-diamina
Uma solução de 2-cloro-7-(4-fluorofenil)-iV-metil-6,7-diidro-5i7-ciclopenta [ d] pirimidin-4-amina (307,5 mg, 1,107 mmol) e 4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxianilina (248 mg, 1,107 mmol) em THF (3 ml) e ácido acético (3,00 ml) foi aquecida a 80 °C durante a noite. O solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi triturado com metanol, arrefecido no congelador e filtrado. O precipitado foi cuidadosamente lavado com metanol e seco para proporcionar N2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-7-(4-fluorofenil)-N4-metil-6,7-diidro-5i7-ciclopenta [d] pirimidina-2,4-diamina (207,9 mg, 0,447 mmol, 40,4 % de rendimento) como um sólido esbranquiçado. LC-MS (M+H)+ = 465, 0. ΤΗ RMN (500 MHz, CDC13) δ ppm 9,18 (1H, s), 8,15 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,73 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,41 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,18 - 7,26 (2H, m) , 7,07 - 7,18 (2H, m) , 6, 88 - 7, 00 (1H, m) , 4,12 - 4,20 (1H, m) , 4,04 - 4,12 (1H, s. 1.), 3,60 (3H, s), 3,17 (1H, s), 2,96 (3H, d, J = 4,6 Hz), 2,71 - 2,81 (1H, m) , 2,52 - 2,66 (2H, m) , 1,83 - 1, 96 (1H, m) .
Exemplos 11A e 11B (S)- N2-(4-(4-Cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)- 7-(4- f luorof enil) -tf-metil-ô, 7-diidro-5H-ciclopen ta[d]pirimidina-2,4-diamina e (R) - N2- (4 - (4-Cloro-lH-imidazol-l -il) -3-metoxifenil) - 7- (4- f luorof enil) -N4-metil-6, 7-diidro-5fí-ciclopen taíd 7 Oirimidina-2, 4-diamina
Uma mistura racémica de N2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il) -3-metoxifenil) -./V4-trideuterometil-7-fenil-6,7-diidro-5i7-ciclopenta [d] pirimidina-2,4-diamina (150 mg, 0,206 mmol do Exemplo 11) foi purificado utilizando cromatografia de fluido supercritico quiral (SFC) para proporcionar 74,6 mg de pico A (Exemplo 11A) e 71,7 mg de pico B (Exemplo 11B). Método SFC: Chiralpak OJ-H (30 x 250 mm, 5 μΜ) , metanol a 35 % (dietilamina a 0,1 %) em C02, 35 °C, taxa de fluxo 70 ml/min durante 12 minutos, absorvância 268 nm, injeção 0,75mL de 15 mg/ ml de solução em metanol (injeções empilhadas múltiplas), tR (pico A) =4,0 min, tR (pico B) 8,6 min. A estereoquimica absoluta dos enantiómeros individuais (Exemplos 11A e 11B) não foi determinada. Dados analíticos de LC-MS e 1H RMN para os enantiómeros separados foram idênticos ao racemato (Exemplo 11) .
Exemplo 12 N2- (3-Fluoro-4- (5-metil-lH-l ,2, 4-triazo 1-1-11) fenil) - Ί- (4-fluorofenll)-N4-metil-6, 7-diidro-5H-ciclopen ta[d]pirimidina-2,4-dlamlna
A uma solução de 2-cloro-7-(4 — fluorofenil) -JV-metil-6,7-diidro-5-ff-ciclopenta[d]pirimidin-4-amina (105,0 mg, 0,378 mmol) e 3-fluoro-4-(3-metil-lH-l,2,4-triazol-l-il)anilina (72,7 mg, 0,378 mmol) em THF (2 ml) foi adicionado de suspensão de hidreto de sódio a 60 % em óleo mineral (30,2 mg, 0,756 mmol) . A mistura de reação foi agitada em 80°C durante 40 minutos. A mistura de reação foi novamente agitada em 80°C durante 4 horas. A mistura de reação foi extinta com uma solução aquosa de cloreto de amónio e extraída com diclorometano. Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio anidro e filtrados. 0 solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi purificado através de um sistema de HPLC preparativo de fase reversa para proporcionar ΛΓ2-(3-f luoro-4-(3-metil-líí- l,2,4-triazol-l-il)fenil)-7-(4-fluorofenil) -7/4-metil-6, 7-diidro-5-ff-ciclopenta[d]pirimidina-2,4-diamina, 2 TFA (45,6 mg, 0,069 mmol, 18,25 % de rendimento) como óleo castanho. LC-MS (M+H) + = 434,0. ΤΗ RMN (500 MHz, metanol-d4) δ ppm 8,86 (1H, s), 7,88 (1H, t, J = 8,4 Hz), 7,21 - 7,31 (3H, m) , 7,19 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,07 (2H, t, J = 8,7 Hz), 4,27 (1H, t, J = 8,5 Hz), 3,73 (3H, s), 3,33 (3H, s), 2,52 (1H, dd, J = 8,2, 4,0 Hz), 2,49 (3H, s), 2,38 (1H, d, J = 7,6 Hz), 2,30 (1H, d, J = 3,7 Hz), 1,95 - 2,07 (1H, m). Exemplo 13 N2 — (2-Fluoro~5-metoxi-4-(3-metil-lH-l,2,4-triazol-l-il) fenil) -1- (4-fluorofenil) -N4-metil-6, 7-diidro-5i7-ciclopen ta[d]pirimidina-2,4-diamina
A uma solução de 2-cloro-7-(4-fluorofenil)-JV-metil-6,7-diidro-5-ff-ciclopenta[d]pirimidin-4-amina (105,0 mg, 0,378 mmol) e 2-fluoro-5-metoxi-4-(3-metil-lH-1,2,4-triazol-l- il)anilina (84 mg, 0,378 mmol) em THF (2 ml) foi adicionado suspensão de hidreto de sódio a 60 %em óleo mineral (9,07 mg, 0,378 mmol) . A mistura de reação foi agitada a 80°C durante 40 minutos. A mistura de reação foi novamente agitada em 80°C durante 4 horas. A mistura de reação foi extinta com uma solução aquosa de cloreto de amónio e extraída com diclorometano. Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio anidro e filtrados. O solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi purificado através de um sistema de HPLC preparativa de fase reversa para proporcionar N2-(2-fluoro-5-metoxi-4-(3- metil-lH-l,2,4-triazol-l-il)fenil)-7-(4-fluorofenil)-N4-metil-6,7-diidro-5i7-ciclopenta [d] pirimidina-2,4-diamina, 2 TFA (20,2 mg, 0,027 mmol, 7,19 % de rendimento) como óleo castanho. LC-MS (M+H)+ = 464,0. ΤΗ RMN (500 MHz, metanol-d4) δ ppm 9,06 (1H, s) , 7,74 (1H, d, J = 10,4 Hz), 7,19 - 7,28 (3H, m) , 7,07 (2H, t, J = 8,5 Hz), 4,24 (1H, s) , 4,00 (3H, s), 3,76 (3H, s), 2,48 (3H, s), 2,40 - 2,54 (1H, m) , 2,26 - 2,38 (2H, m) , 1, 89 - 2,02 (1H, m) .
Exemplo 14 N2-(6-(4-Cloro-lH-imidazol-l-11)-5-metoxipiridin-3-il)-7-(4-fluorofenil)-N4-metil-6, 7-diidro-5H-cicl open ta[d]pirimidina-2,4-diamina
A uma solução de 2-cloro-7-(4-fluorofenil)-JV-metil-6,7-diidro-5-ff-ciclopenta[d]pirimidin-4-amina (165,3 mg, 0,595 mmol) e 6-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-5-metoxipiridin-3- amina (134 mg, 0,595 mmol) em THF (3,5 ml) foi adicionado suspensão de hidreto de sódio a 60 % em óleo mineral (28,6 mg, 1,190 mmol) . A mistura de reação foi aquecida a 80°C num frasco tampado durante 6 horas. A reação foi cuidadosamente extinta com solução cloreto de amónio aquosa e o produto foi extraído com diclorometano. Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio anidro e filtrados. O solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi purificado através de um método de HPLC preparativo de fase reversa para proporcionar N2-(6-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-5-metoxipiridin-3-il)-7-(4-fluorofenil)-N^-metil-õ, 7-diidro-5H-
ciclopenta[d]pirimidina-2,4-diamina, 2 TFA (26,2 mg, 0,029 mmol, 4,88 % de rendimento) como óleo castanho. LC-MS (M+H) + = 466, 0. ΤΗ RMN (500 MHz, metanol-d4) δ ppm 8,43 (1H, s), 7,96 (1H, s), 7,87 (1H, s), 7,55 (1H, s. 1.), 7,19 - 7,32 (2H, m) , 7,07 (2H, t, J = 8,7 Hz), 4,20 - 4,29 (1H, m) , 4,06 (3H, s), 3,75 (3H, s), 2,42 - 2,55 (1H, m) , 2,21 -2,39 (2H, m) , 1, 90 - 2,05 (1H, m) .
Exemplo 15 N-(4-(4-Cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-4-(3, 3-difluoroazetidin-1-il)-7-(4-fluorofenil)-6, 7-diidro-5H-ciclopent a[d]pirimidin-2-amina.
Uma solução de 2-cloro-4-(3,3-difluoroazetidin-l-il)-7-(4-fluorofenil) - 6,7-diidro-5i7-ciclopenta [d] pirimidina (42,6 mg, 0,125 mmol) e 4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3- metoxianilina (28,0 mg, 0,125 mmol) em THF (1 ml) e ácido acético (1,000 ml) foi aquecida a 80°C durante a noite. 0 aquecimento foi continuado a 120°C durante a noite. Em arrefecimento, a mistura de reação foi purificada através de cromatograf ia de coluna em gel de silica para proporcionar N- (4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3- metoxifenil)-4-(3,3-difluoroazetidin-l-il) -7-(4-fluorofenil) - 6, 7-diidro-5fí-ciclopenta [ d] pirimidin-2-amina, TFA (11,8 mg, 0,018 mmol, 14,54 % de rendimento) como óleo castanho. LC-MS (M+H) + = 527,1. ΤΗ RMN (500 MHz, CDC13) δ ppm 11,75 (1H, s), 8,02 (1H, s), 7,40 (1H, dd, J = 8,5, 2,1
Hz), 7,32 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,16 - 7,23 (3H, m) , 7,12 (1H, s), 7,02 (2H, t, J = 8,7 Hz), 4,42 (1H, dd, J = 9,5, 4,9 Hz), 4,80 (4H, s), 3,85 (3H, s), 3,11 (1H, s), 2,98 (1H, s), 2, 67 - 2,79 (1H, m) , 2,26 (1H, d).
Exemplo 16 4-(3, 3-difluoroazetidin-l-il)-N-(3-fluoro-4-(5-metil-lH-1,2, 4-triazol-l-il)fenil)-Ί-(4-fluorofenil)-6, 7-diidro-5H- ciclopent a[d]pirimidin-2-amina.
A uma solução de 2-cloro-4-(3,3-difluoroazetidin-l-il)-7-(4-fluorofenil)-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina (Preparação Ha) (170 mg, 0,500 mmol) em THF (1498 μΐ) foi adicionado 3-fluoro-4- (3-metil-lH-1,2,4-triazol-l- il) anilina (Preparação C) (125 mg, 0,650 mmol) e ácido acético (1498 μΐ) . A mistura resultante foi aquecida até 100 °C e agitada durante a noite. A mistura de reação foi então concentrada in vacuo e purificada através de HPLC prep. (C18, 30 X 150mm, MeOH/f^O/TFA) para proporcionar 4- (3,3-difluoroazetidin-l-il)-N-(3-fluoro-4-(3-metil-lH- 1,2,4-triazol-l-il)fenil)-7-(4-fluorofenil)-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-amina, TFA (racemato) (101,49 mg, 33,27 % de rendimento) como um sólido bege. LC-MS (M+H)+ = 496, 1. ΤΗ RMN (500 MHz, MeOD) δ ppm 8,06 - 8,11 (1 H, m) , 7,86 (1 H, dd, J = 12,51, 2,14 Hz), 7,47 - 7,57 (2 H, m) , 7,28 - 7,35 (2 Η, m) , 7,11 - 7,19 (2 Η, m) , 4,93 (4 Η, t, J = 11,90 Hz), 4,47 (1 Η, t, J = 7,93 Hz), 3,11 - 3,18 (1 Η, m) , 2, 99 - 3,08 (1 Η, m) , 2,71 - 2,81 (1 Η, m, J = 13,31, 8,91, 8,91, 4,27 Hz), 2,42 (3 Η, s) , 2,08 - 2,19 (1 Η, m, J = 13,24, 9,04, 6,71, 6,71 Hz).
Exempl ο 16Α 4-(3, 3-difluoroazetidin-l-il)-N-(3-fluoro-4-(5-metil-lH-1,2, 4-triazol-l-il)fenil)-1-(4-fluorofenil)-6, 7-diidro-5H-ciclopent a[d]pirimidin-2-amina
4-(3,3-difluoroazetidin-l-il)-N-(3-fluoro-4-(5-metil-lH- 1,2,4-triazol-l-il)fenil)-7-(4-fluorofenil)-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-amina (Exemplo 16) foi separado através de múltiplas injeções em SFC quiral (Chiracel OJ-H 30 x 250 mm, 5μΜ, MeOH a 30 % (DEA a 0,1 %)/C02 para proporcionar 4-(3,3-difluoroazetidin-l-il)-N-(3-fluoro-4-(5-metil-lH-1,2,4-triazol-l-il)fenil)-7-(4-fluorofenil) - 6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-amina (primeiro a eluir, enantiómero A) como um sólido esbranquiçado. LC-MS (M+H)+ = 496,1. ΤΗ RMN (500 MHz, MeOD) δ ppm 7,87 - 8,08 (2 H, m) , 7,35 - 7, 44 (1 H, m) , 7,31 (1 Η, t, J = 8,70 Hz), 7,24 (2 H, dd, J = 8,55, 5,49 Hz), 7,04 (2 H, t, J = 8,70
Hz), 4,64 (4 H, t, J = 12,05 Hz), 4,19 (1 H, t, J = 8,24
Hz), 2,98 - 3, 08 (1 H, m) , 2,86 - 2, 98 (1 H, m) , 2,55 -2,68 (1 H, m, J - 12,86, 8, 60, 8, 60, 4,12 Hz), 2,37 (3 H, s) , 1,97 - 2,12 (1 H, m) . A estereoquimica absoluta do
Exemplo 16A não foi determinada.
Exempl ο 16B 4-(3, 3-difluoroazetidin-l-il)-N-(3-fluoro-4-(5-metil-lH- I, 2, 4-triazol-l-il)fenil)-1-(4-fluorofenil)-6, 7-diidro-5H-ciclopent a[d]pirimidin-2-amina.
4-(3,3-difluoroazetidin-l-il)-N-(3-fluoro-4-(5-metil-lH- 1,2,4-triazol-l-il)fenil)-7-(4-fluorofenil)-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-amina (Exemplo 16) foi separado através de múltiplas injeções em SFC quiral (Chiracel OJ-H 30 x 250 mm, 5 μΜ, MeOH a 30 % (0,1 % DEA)/C02 para proporcionar 4-(3,3-difluoroazetidin-l-il)-N-(3-fluoro-4- (5-metil-lH-l,2,4-triazol-l-il)fenil)-7-(4-fluorofenil)- 6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-amina (segundo a eluir, enantiómero B) como um sólido esbranquiçado. LC-MS (M+H) + = 496, 1. ΤΗ RMN (500 MHz, MeOD) δ ppm 7, 96 - 8, 09 (2
H, m) , 7,39 (1 H, dd, J = 9, 00, 1, 98 Hz), 7,32 (1 H, t, J = 8,55 Hz), 7,20 - 7,28 (2 H, m) , 6,99 - 7,11 (2 H, m) , 4,65 (4 H, t, J = 12,21 Hz), 4,20 (1 H, t, J = 8,24 Hz), 2,99 -3,09 (1 H, m) , 2,88 - 2, 99 (1 H, m) , 2,56 - 2,71 (1 H, m) , 2,31 - 2,46 (3 H, m) , 1,98 - 2,15 (1 H, m) . A estereoquimica absoluta do Exemplo 16B não foi determinada. Exemplo 17 N-(4-(3-cloro-lH-l,2,4-triazol-l-il)-3-metoxifenil)-4-(3, 3-difluoroazetidin-1-il)-7-(4-fluorofenil)-6, 7-diidro-5H-ciclopent a[d]pirimidin-2-amina
A uma solução de 2-cloro-4-(3,3-difluoroazetidin-l-il)-7-(4-fluorofenil)-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina (Preparação Ha) (170 mg, 0,500 mmol) e 4-(3-cloro-lH-l,2,4-triazol-l-il)-3-metoxianilina (Preparação F) (146 mg, 0,650 mmol) em THF (1498 μΐ) foi adicionado ácido acético (1498 μΐ). A mistura resultante foi aquecida para 100 °C e agitada durante a noite. A mistura de reação foi então concentrada in vacuo. MeOH foi adicionado ao resíduo que resultou numa suspensão. Esta foi filtrada para proporcionar um sólido que foi captado em MeOH quente e filtrado. 0 filtrado foi então concentrado in vacuo para proporcionar N- (4 - (3-cloro-lH-l,2,4-triazol-l-il)-3- metoxifenil)-4-(3,3-difluoroazetidin-l-il)-7-(4-fluorofenil)-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-amina (racemato) (130 mg, 49,22 % de rendimento) como um sólido amarelo. LC-MS (M+H)+ = 52 8, 1. ΤΗ RMN (50 0 MHz, MeOD) δ ppm 8,81 (1 H, s), 7,65 (1 H, d, J = 8,55 Hz), 7,59 (1 H, s), 7,29 - 7,36 (2 H, m) , 7,11 - 7,21 (3 H, m) , 4, 87 - 4, 88 (4 H, m) , 4,47 (1 H, s), 3,91 (3 H, s), 3,11 - 3,19 (1 H, m) , 2, 99 - 3, 08 (1 H, m) , 2,77 (1 H, dddd, J = 13, 47, 8, 96, 4,43, 4,27 Hz), 2,13 (1 H, dq, J = 8,89, 6,70 Hz).
Exemplo 17A N-(4-(3-cloro-lH-l,2,4-triazol-l-il)-3-metoxifenil)-4-(3, 3-difluoroazetidin-1-il)-7-(4-fluorofenil)-6, 7-diidro-5H-ciclopent a[d]pirimidin-2-amina
N- (4 - (3-cloro-lH-l,2,4-triazol-l-il)-3-metoxifenil)-4-(3,3-difluoroazetidin-l-il)-7-(4-fluorofenil)-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-amina (Exemplo 17) foi separado através de múltiplas injeções em SFC quiral (Chiracel AD-H 30 x 250 mm, 5μΜ, MeOH a 45 % (DEA a 0,1 %)/C02 para proporcionar 4-(3,3-difluoroazetidin-l-il)-N-(3-fluoro-4-(5-metil-lH-1,2,4-triazol-l-il)fenil)-7-(4-fluorofenil) - 6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-amina (primeiro a eluir, enantiómero A) como uma película amarela. LC-MS (M+H) + = 528,1. TH RMN (500 MHz, DMSO~d6) δ ppm 8,82 (1 Η,
d, J = 1,53 Hz), 8,06 (1 H, s), 7,35 (1 H, d, J = 8,85 Hz), 7,21 - 7,31 (2 H, m) , 7,07 - 7,21 (3 H, m) , 4,70 (4 H, t, J = 12,36 Hz), 4,20 (1 H, t, J = 8,24 Hz), 3,63 (3 H, s. 1.), 3,01 (1 H, s. 1.), 2, 80 - 2, 95 (1 H, m) , 2,53 - 2, 63 (1 H, m), 1,93 (1 H, d, J = 8,24 Hz). A estereoquímica absoluta do Exemplo 17A não foi determinada.
Exempl ο 17B N-(4-(3-cloro-lH-l, 2, 4-triazol-l-il)-3-metoxifenil)-4-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-7-(4-fluorofenil)-6, 7-diidro-5H-ciclopen ta[d]pirimidin-2-amina
N- (4 - (3-cloro-lH-l,2,4-triazol-l-il)-3-metoxifenil) -4-(3,3-difluoroazetidin-l-il)-7-(4-fluorofenil)-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-amina (Exemplo 17) foi separado através de múltiplas injeções em SFC quiral (Chiracel AD-H 30 x 250 mm, 5μΜ, MeOH a 45 % (DEA a 0,1 %)/C02 para proporcionar 4-(3,3-difluoroazetidin-l-il)-N-(3-fluoro-4-(5-metil-lH-1,2,4-triazol-l-il)fenil)-7-(4-fluorofenil)- 6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-amina (segundo a eluir, enantiómero B) como uma película amarela. LC-MS (M+H) + = 528,1. 2Η RMN (500 MHz, DMSO~d6) δ ppm 8,76 - 8,92 (1 H, m) , 8,06 (1 H, s. 1.), 7,30 - 7,45 (1 Η, m) , 7,25 (2 Η, d, J = 5,49 Hz), 7,05 - 7,19 (3 H, m) , 4,57 - 4, 80 (4 Η, m) , 4,20 (1 H, s. 1.), 3,63 (3 H, s. 1.), 3,00 (1 H, s. 1.), 2,82 - 2, 94 (1 H, m) , 2,53 - 2,61 (1 H, m) , 1,91 (1 Η, s. 1.). A estereoquímica absoluta do Exemplo 17B não foi determinada.
Exemplo 18 4- ( (IS, 4S)-2-oxa-5~azabiciclo[2,2,1]heptan-5-il)-N- (4 - (4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-7-(4-fluorofenil)-6, 7-di idro-5-ff-ci cl open ta [ d ] pirimidin-2-amina
(IS,4S)-5- (2-cloro-7-(4-fluorofenil)-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)-2-oxa-5- azabiciclo[2,2,1]heptano (Preparação Hb) (148 mg, 0,428 mmol) e 4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxianilina (Preparação A) (124 mg, 0,556 mmol) foram combinados e purificados como para o exemplo 16, para proporcionar 4-( (IS,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2,2,1]heptan-5-il)-N-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-7-(4-fluorofenil)-
6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-amina, TFA (diastereómero mistura) (106 mg, 0,164 mmol, 38,3 % de rendimento) como um sólido castanho. LC-MS (M+H)+ = 533,1. RMN (500 MHz, DMSO-de) δ ppm 7,81 (1 H, s), 7,67 (1 Η, s. 1.), 7,49 (1 H, s) , 7,32 (3 H, d, J = 7,93 Hz), 7,19 (2 H, t, J = 8,70 Hz), 7,14 (1 H, d, J = 2,14 Hz), 5,17 (1 H, s. 1.), 4,74 (1 H, s) , 4,34 (1 H, s. 1.), 3,58 - 3, 95 (7 H, m) , 2,89 - 3,39 (2 H, m) , 2,55 (1 H, s), 1,97 (3 H, s. 1.).
Exemplo 18 A 4-((IS, 4S)-2-oxa-5~azabiciclo[2,2,1]heptan-5-il)-N- (4 - (4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-1-(4-fluorofenil)-6, 7-diidro-5.ff-ciclope.nta[d]pirimidin-2-amina
4 - ( (IS,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2,2,1]heptan-5-il)-N-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-7-(4-fluorofenil)-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-amina (Exemplo 18) foi separado através de múltiplas injeções de SFC quiral (OD-H 30 x 250 mm, 5 μΜ, MeOH a 30 % (DEA a 0,1 %)/C02) para proporcionar 4-( (IS,4S)-2-oxa-5- azabiciclo[2,2,1]heptan-5-il)-N-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-7-(4-fluorofenil)-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-amina (primeiro a eluir, enantiómero A) como um resíduo bege. LC-MS (M+H)+ = 532,9. ΤΗ RMN (500 MHz, MeOD) δ ppm 7,82 (1 H, s. 1.), 7,67 (1 Η, s) , 7,18 - 7,30 (3 H, m) , 7,11 - 7,18 (1 Η, m) , 6,96 - 7,09 (3 Η, m) , 5,14 (1 Η, s. 1.), 4,72 (1 Η, s. 1.), 4,18 (1 Η, t, J = 8,55 Ηζ), 3,94 - 4,01 (1 Η, m) , 3,92 (1 Η, d, J = 6,41 Ηζ), 3,78 - 3, 86 (1 Η, m) , 3, 69 - 3,78 (1 Η, m) , 3,57 (3 Η, s) , 3,01 - 3,15 (2 Η, m) , 2,51 - 2,69 (1 Η, m) , 1,84
- 2,11 (3 Η, m). A estereoquímica absoluta do Exemplo 18A não foi determinada.
Exemplο 18B 4-((IS, 4S)-2-oxa-5~azabiciclo[2,2,1]heptan-5-il)-N- (4 - (4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-1-(4-fluorofenil)-6, 7-diidro-5H-ciclopen ta[d]pirimidin-2-amina
4 - ( (IS,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2,2,1]heptan-5-il)-N-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-7-(4-fluorofenil)-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-amina (Exemplo 18) foi separado através de múltiplas injeções de SFC quiral (OD-H 30 x 250 mm, 5 μΜ, MeOH a 30 % (DEA a 0,1 %)/C02) para proporcionar 4-( (IS,4S)-2-oxa-5- azabiciclo[ 2,2,1]heptan-5-il)-N-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-7-(4-fluorofenil)-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-amina (segundo a eluir,
enantiómero B) como um resíduo bege. LC-MS (M+H)+ = 532,9. ΤΗ RMN (500 MHz, MeOD) δ ppm 7,20 - 7,31 (3 H, m) , 7,17 (1 H, d, J = 8,55 Hz), 7,05 (3 H, t, J = 8,09 Hz), 5,17 (1 H, s. 1.), 4,72 (1 H, s) , 4,14 (1 H, t, J = 8,09 Hz), 3,94 -4,02 (1 H, m) , 3,89 - 3, 94 (1 H, m) , 3,70 - 3, 85 (2 H, m) , 3,50 - 3, 68 (3 H, m) , 3,20 - 3,31 (1 H, m) , 2,96 (1 H, ddd, J = 14,65, 7,78, 7,48 Hz), 2,48 - 2,66 (1 H, m, J = 13,08, 8,72, 8,72, 4,27 Hz), 1,89 - 2,11 (3 H, m) . A estereoquímica absoluta do Exemplo 18B não foi determinada. Exemplo 19 N- (4- (4-cloro-lH-lmldazol-l-ll)-3-metoxifenil)-7-(4-fluorofenil)-4-(2-metilpirrolidin-l-il)-6, 7-diidro-5H-ciclopen ta[d]pirimidin-2-amina
2-cloro-7-(4-fluorofenil)-4-(2-metilpirrolidin-l-il)- 6.7- diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidinan (Preparação Hcl) (159 mg, 0,479 mmol) e 4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxianilina (Preparação A) (139 mg, 0,623 mmol) foram combinados e purificados como para o exemplo 16, para proporcionar N-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3- metoxifenil)-7-(4-fluorofenil)-4-(2-metilpirrolidin-l-il)-
6.7- diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-amina, TFA (racemato, diastereómero 1) (84,37 mg, 0,133 mmol, 27,8 % de rendimento) como um sólido castanho. LC-MS (M+H)+ = 519,1. ΤΗ RMN (500 MHz, MeOD) δ ppm 7,80 (1 H, s), 7,41 (1 H, d, J = 8,55 Hz), 7,30 - 7,37 (4 H, m) , 7,21 - 7,32 (1 Η, m) , 7,17 (2 H, t, J = 8,55 Hz), 4,68 (1 H, s. 1.), 4,44 (1 H, s. 1.), 3, 94 - 4,23 (2 Η, m) , 3,88 (3 Η, s) , 3,37 (3 Η, s) , 3,18 (1 Η, s) , 2,72 (1 Η, s. 1.), 2,11 (4 Η, s. 1.), I, 83 (1 Η, s. 1.). A estereoquímica relativa do Exemplo 19 não foi determinada.
Exemplο 19A N-(4-(4-cloro-lH-lmldazol-l-ll)-3-metoxlfenll)-Ί-(4-fluorofenll)-4-(2-metilpirrolidin-l-il)-6, 7-diidro-5H-ciclopen ta[d]pirimidin-2-amina
N- (4- (4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil) -7-(4-fluorofenil)-4-(2-metilpirrolidin-l-il)-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-amina (Exemplo 19) foi separado através de múltiplas injeções de SFC quiral (OJ-H 30 x 250 mm, 5 μΜ, MeOH a 45 % (DEA a 0,1 %) /CO2) para proporcionar N- (4- (4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil) -7-(4-fluorofenil)-4-(2-metilpirrolidin-l-il)-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-amina (primeiro a eluir, enantiómero A, diastereómero 1) como uma cera castanha. LC-MS (M+H)+ = 519,1. ΤΗ RMN (500 MHz, MeOD) δ ppm 7,76 (1 Η, s) , 7,66 (1 H, d, J = 1,53 Hz), 7,16 - 7,27 (3 H, m) , 7,07 - 7,16 (2 Η, m) , 7,02 (2 Η, t, J = 8,85 Hz), 4,54 (1 Η, t,
J = 5,65 Hz), 4,07 (1 H, t, J = 8,24 Hz), 3,91 (1 H, dt, J = 10,45, 4, 08 Hz), 3, 68 - 3,79 (1 H, m) , 3,54 - 3, 68 (3 H, m) , 3,15 - 3,28 (1 H, m) , 2,96 - 3,13 (1 H, m) , 2,45 - 2,58 (1 H, m) , 2,02 - 2,18 (2 H, m) , 1, 95 - 2,02 (1 H, m) , 1,85 - 1,95 (1 H, m) , 1,67 - 1,81 (1 H, m) , 1,27 (3 H, d, J = 6,10 Hz). A estereoquímica absoluta do Exemplo 19A não foi determinada.
Exemplο 19B N-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-7-(4-fluorofenil)-4-(2-metilpirrolidin-l-il)-6, 7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-amina
N- (4- (4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil) -7-(4-fluorofenil)-4-(2-metilpirrolidin-l-il)-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-amina (Exemplo 19) foi separado através de múltiplas injeções de SFC quiral (OJ-H 30 x 250 mm, 5 μΜ, MeOH a 45 % (DEA a 0,1 %)/C02) para proporcionar N- (4- (4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil) -7-(4-fluorofenil)-4-(2-metilpirrolidin-l-il)-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-amina (segundo a eluir, enantiómero B, diastereómero 1) como uma cera castanha. LC-MS (M+H)+ = 519,1. ΧΗ RMN (500 MHz, MeOD) δ ppm 7,76 (1 Η, d, J = 1,53 Hz), 7,65 (1 H, d, J = 1,22 Hz), 7,15 - 7,23 (3 H, m) , 7,06 - 7,14 (2 H, m) , 6, 96 - 7,05 (2 H, m) , 4,48 - 4,57 (1 H, m) , 4,05 (1 H, t, J = 8,39 Hz), 3, 85 - 3, 94 (1 H, m) , 3, 66 - 3, 76 (1 H, m) , 3,60 (3 H, s), 3,16 - 3,26 (1 H, m) , 2, 95 - 3,08 (1 H, m) , 2,44 - 2,55 (1 H, m, J = 12,78, 8,56, 8,56, 3, 97 Hz), 2,01 - 2,14 (2 H, m) , 1,94 - 2,01 (1 H, m) , 1,85 - 1, 94 (1 H, m) , 1, 68 - 1,77 (1 H, m) , I, 26 (3 H, d, J = 6,10 Hz). A estereoquímica absoluta do
Exemplo 19B não foi determinada.
Exemplo 20 N-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-Ί-(4-fluorofenil)-4- (2-metilpirrolidin-l-il)-6, 7-diidro-5H-ciclopen ta[d]pirimidin-2-amina
2-cloro-7- (4 — fluorofenil)-4-(2-metilpirrolidin-l-il)- 6.7- diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidinan (Preparação Hc2) (179 mg, 0,539 mmol) e 4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxianilina (Preparação A) (157 mg, 0,701 mmol) foram combinados e purificados como para o exemplo 16, para proporcionar N-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3- metoxifenil)-7-(4-fluorofenil)-4-(2-metilpirrolidin-l-il)-
6.7- diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-amina, TFA (racemato, diastereómero 2) (99,55 mg, 0,157 mmol, 29,2 % de rendimento) como um sólido castanho. LC-MS (M+H)+ = 519,1. ΤΗ RMN (500 MHz, MeOD) δ ppm 7,80 (1 H, d, J = 1,53
Hz), 7,41 - 7,60 (1 H, m), 7,40 (1 H, s), 7,30 - 7,37 (3 H, m) , 7,21 - 7,29 (1 H, m) , 7,16 (2 H, t, J = 8,70 Hz), 4,68 (1 H, s. 1.), 4,45 (1 H, d, J = 7,93 Hz), 4,17 (1 H, s.
1.), 4,00 (1 H, s. 1.), 3,88 (3 H, s) , 3,34 - 3,48 (2 H, m), 3,17 - 3,30 (1 H, m), 2,73 (1 H, s. 1.), 2,11 (4 H, s. 1.), 1,81 (1 H, s. 1.), 1,35 (3 H, d, J = 6,41 Hz). A
estereoquimica relativa do Exemplo 20 não foi determinada. Exemplo 20A N-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-Ί-(4-fluorofenil)-4-(2-metilpirrolidin-l-il)-6, 7-diidro-5H-ciclopen ta[d]pirimidin-2-amina
N- (4- (4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil) -7-(4-fluorofenil)-4-(2-metilpirrolidin-l-il)-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-amina (Exemplo 20) foi separado através de múltiplas injeções de SFC quiral (OJ-H 30 x 250 mm, 5 μΜ, MeOH a 45 % (DEA a 0,1 %)/C02) para proporcionar N- (4- (4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-7-(4-fluorofenil)-4-(2-metilpirrolidin-l-il)-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-amina (primeiro a eluir, enantiómero A, diastereómero 2) como uma cera castanha. LC-MS (M+H)+ = 519,1. ΤΗ RMN (500 MHz, MeOD) δ ppm 7,75 (1 Η, d, J = 1,83 Hz), 7,65 (1 H, d, J = 1,53 Hz), 7,14 - 7,22 (3 H, m) , 7,05 - 7,14 (2 H, m) , 6, 96 - 7,05 (2 H, m) , 4,55 (1 H, td, J = 6,41, 2,44 Hz), 4,10 (1 H, t, J = 8,39 Hz), 3,86 - 3,95 (1 H, m), 3,73 (1 H, dt, J = 10,15, 7,74 Hz), 3,59 (3 H, s), 3,16 - 3,25 (1 H, m) , 3,06 - 3,16 (1 H, m) , 2,52 (1 H, dddd, J = 12,70, 8,70, 8,51, 3,97 Hz), 2,02 - 2,16 (2 H, m) , 1,82 - 2, 02 (2 H, m) , 1, 65 - 1,78 (1 H, m) , 1,27 (3 H, d, J = 6,10 Hz) . A estereoquimica absoluta do Exemplo 20A não foi determinada.
Exemplο 20B N-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-1-(4-fluorofenil)-4-(2-metilpirrolidin-l-il)-6, 7-diidro-5H-ciclopen ta[d]pirimidin-2-amina
N- (4- (4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil) -7-(4-fluorofenil)-4-(2-metilpirrolidin-l-il)-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-amina (Exemplo 20) foi separada através de múltiplas injeções de SFC quiral (OJ-H 30 x 250 mm, 5 μΜ, MeOH a 45 % (DEA a 0,1 % de)/C02) para proporcionar N-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3- metoxifenil)-7-(4-fluorofenil)-4-(2-metilpirrolidin-l-il)- 6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-amina (segundo a eluir, enantiómero B, diastereómero 2) como uma cera castanha. LC-MS (M+H) + = 519,1. ΤΗ RMN (500 MHz, MeOD) δ ppm 7,75 (1 H, s), 7,65 (1 H, d, J = 1,53 Hz), 7,14 - 7,21 (3 H, m) , 7,05 - 7,14 (2 H, m) , 6, 96 - 7, 04 (2 H, m) , 4,49 - 4,58 (1 H, m) , 4,10 (1 H, t, J = 8,55 Hz), 3, 84 - 3, 93 (1 H, m) , 3, 69 - 3, 78 (1 H, m) , 3,55 - 3,61 (3 H, m) , 3,15 -3,24 (1 H, m) , 3,05 - 3,15 (1 H, m) , 2,52 (1 H, dddd, J = 12, 67, 8, 62, 8,47, 4, 12 Hz), 2,02 - 2,17 (2 H, m) , 1,83 - 2,02 (2 H, m) , 1, 65 - 1,77 (1 H, m) , 1,23 - 1,32 (3 H, m) . A estereoquímica absoluta do Exemplo 20B não foi determinada.
Exemplo 21 N-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxlfenll)-4-((2S, 6R)-2, 6-dimetilmorfolino)-Ί-(4-fluorofenil)-6, 7-diidro-5H-ciclopent a[d]pirimidin-2-amina.
(2S,6R)-4-(2-cloro-7-(4-fluorofenil)-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)-2,6-dimetilmorfolina (Preparação Hd) (223 mg, 0,616 mmol) e 4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxianilina (Preparação A) (179 mg, 0,801 mmol) foram combinados e purificados como para o exemplo 16, para proporcionar N-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-4- ( (2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)-7-(4-fluorofenil)-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-amina, TFA (144 mg, 0,217 mmol, 35,2 % de rendimento) como um sólido castanho. LC-MS (M+H)+ = 549, 0. ΤΗ RMN (500 MHz, MeOD) δ ppm 7,81 (1 H, d, J = 1,53 Hz), 7,41 (1 H, d, J = 8,55 Hz), 7,28 - 7,38 (4 H, m) , 7, 09 - 7,20 (3 H, m) , 4,62 (2 H, s. 1.), 4,45 (1 Η, t, J = 7,93 Hz), 3, 83 - 3, 89 (3 H, m) , 3, 69 - 3, 80 (2 H, m) , 3,25 - 3,30 (1 H, m) , 3,13 - 3,23 (1 H, m) , 2,94 (2 H, s. 1.), 2,75 (1 H, dddd, J = 13,43,
8, 93, 8,77, 4, 88 Hz), 2,03 - 2,20 (1 H, m) , 1,25 (6 H, d, J = 6,10 Hz) .
Exemplo 21A N-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-4-((2S, 6R)-2, 6-dimetilmorfolino)-Ί-(4-fluorofenil)-6, 7-diidro-5H-ciclopent a[d]pirimidin-2-amina
N- (4- (4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-4-((2 S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)-7-(4-fluorofenil)-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-amina (Exemplo 21) foi separado através de múltiplas injeções de SFC quiral (OJ-H 30 x 250 mm, 5 μΜ, MeOH a 35 % (DEA a 0,1 %)/C02) para proporcionar N-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3- metoxifenil)-4-((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino) -7-(4-fluorofenil)-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-amina (primeiro a eluir, enantiómero A) como uma cera castanha. LC-MS (M+H)+ = 549, 0. ΤΗ RMN (500 MHz, MeOD) δ ppm 7,81 (1 H, d, J = 2,14 Hz), 7,63 (1 H, d, J = 1,53 Hz), 7,11 - 7,20 (3 H, m) , 7,08 (1 H, d, J = 8,55 Hz), 6, 96 - 7,03 (2 H, m) , 6,92 (1 H, dd, J = 8,55, 2,44 Hz), 4,27 - 4,41 (2 H, m) , 4,08 (1 H, t, J = 8,70 Hz), 3,58 - 3,74 (2 H, m) , 3,49 (3 H, s) , 2, 99 - 3, 08 (1 H, m) , 2,87 - 2, 99 (1 H, m) , 2,55 -2,72 (2 H, m) , 2,44 - 2,55 (1 H, m) , 1,83 - 1, 96 (1 H, m, J = 12,70, 8,55, 8,30, 8,30 Hz), 1,17 - 1,22 (6 H, m) . A estereoquímica absoluta do Exemplo 21A não foi determinada.
Exemplo 2IB N-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-4-((2S, 6R)-2, 6-dimetilmorfolino)-Ί-(4-fluorofenil)-6, 7-diidro-5H-ciclopen ta[d]pirimidin-2-amina
N- (4- (4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil) -4-((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)-7-(4-fluorofenil)-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-amina (Exemplo 21) foi separado através de múltiplas injeções de SFC quiral (OJ-H 30 x 250 mm, 5 μΜ, MeOH a 35 % (DEA a 0,1 %)/C02) para proporcionar N-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3- metoxifenil)-4-((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino) -7-(4-fluorofenil)-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-amina (segundo a eluir, enantiómero B) como uma cera castanha. LC-MS (M+H)+ = 549, 0. ΤΗ RMN (500 MHz, MeOD) δ ppm 7,81 (1 H, d, J = 2,14 Hz), 7,63 (1 H, d, J = 1,53 Hz), 7,11 - 7,19 (3 H, m) , 7,04 - 7,11 (1 H, m) , 6, 95 - 7,03 (2 H, m) , 6,92 (1 H, dd, J = 8,39, 2,29 Hz), 4,27 - 4,42 (2 H, m) , 4,08 (1 H, t, J = 8,70 Hz), 3,59 - 3,73 (2 H, m) , 3,49 (3 H, s), 2, 98 - 3, 08 (1 H, m) , 2,88 - 2, 98 (1 H, m) , 2,55 - 2,70 (2 H, m) , 2,43 - 2,55 (1 H, m) , 1,79 - 1, 97 (1 H, m, J = 12,70, 8,55, 8,30, 8,30 Hz), 1,17 - 1,21 (6 H, m) . A estereoquimica absoluta do Exemplo 21B não foi determinada. Exemplo 22 1- (2- (4- (4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenilamino)-7-(4-fluorofenil) - 6, 7-diidro-5.ff-ciclope.nta [d]pirimidin-4-il) -4-metilpiperidin-4-ol
1- (2-cloro-7-(4-fluorofenil)-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)-4-metilpiperidin-4-ol (Preparação He) (374 mg, 1,034 mmol) e 4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxianilina (Preparação A) (301 mg, 1,344 mmol) foram combinados e purificados como para ο exemplo 17 para proporcionar 1-(2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-1-il)-3-metoxifenilamino)-7-(4-fluorofenil)-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)-4-metilpiperidin-4-ol (89 mg, 0,162 mmol, 15,68 % de rendimento) como um sólido ligeiramente amarelo. LC-MS (M+H)+ = 549,3. ΤΗ RMN (500 MHz, DMSO-de) δ ppm 7,82 (1 H, s), 7,64 (1 H, s. 1.), 7,50 (1 H, s), 7,27 - 7,43 (3 H, m), 7,20 (3 H, t, J = 8,70 Hz), 7,06 (1 H, dd, J = 8,39, 1, 68 Hz), 4,36 (3 H, s. 1.), 3,73 (3 H, s. 1.), 2, 98 - 3,26 (3 H, m) , 2,59 (1 H, s. 1.), 1,88 - 2,06 (1 H, m) , 1,62 (4 H, s. 1.), 1,25 (2 H, s. 1.), 1,19 (3 H, s) .
Exemplo 23 N-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-4-(2-etilpirrolidin-l-il)-1-(4-fluorofenil)-6, 7-diidro-5H-ciclopent a[d]pirimidin-2-amina
2-cloro-4-(2-etilpirrolidin-l-il)-7-(4-fluorofenil)-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina (Preparação Hfl) (77 mg, 0,223 mmol) e 4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxianilina (Preparação A) (64,7 mg, 0,289 mmol) foram combinados e purificados como para o exemplo 16, para proporcionar N-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil) -4-(2-etilpirrolidin-l-il)-7-(4-fluorofenil)-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-amina, TFA (racémico, diastereómero 1) (53,31 mg, 0,082 mmol, 37,0 % de rendimento) como um sólido castanho. LC-MS (M+H)+ = 533,3. ΤΗ RMN (500 MHz, MeOD) δ ppm 7,79 (1 H, s. 1.), 7,36 - 7,61 (2 H, m) , 7,34 (3 H, s. 1.), 7,17 (3 Η, s. 1.), 4,44 (2 Η, s. 1.), 4,00 (2 Η, s. 1.), 3,88 (3 Η, s. 1.), 3,16 - 3,27 (1 Η, m) , 2,73 (2 Η, s. 1.), 2,09 (5 Η, s. 1.), 1,32 (2 Η, s. 1.), 0,93 (3 Η, s. 1.). A estereoquímica relativa do
Exemplo 23 não foi determinada.
Exemplo 23A N- (4- (4-cloro-lH-lmldazol-l-ll)-3-metoxifenil)-4-(2-etilpirrolidin-l-il)-7-(4-fluorofenil)-6, 7-diidro-5H-ciclopen ta[d]pirimidin-2-amina
N- (4- (4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil) -4-(2-etilpirrolidin-l-il)-7-(4-fluorofenil)-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-amina (Exemplo 23) foi separado através de múltiplas injeções de SFC quiral (OJ-H 30 x 250 mm, 5 μΜ, MeOH a 45 % (DEA a 0,1 %)/C02) para proporcionar N- (4- (4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil) -4-(2-etilpirrolidin-l-il)-7-(4-fluorofenil)-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-amina (primeiro a eluir, enantiómero A) como um óleo castanho. LC-MS (M+H)+ = 533,3. RMN (500 MHz, MeOD) δ ppm 7, 60 - 7,70 (2 H, m) , 7,17 - 7,26 (4 H, m) , 7,14 (1 Η, d, J = 8,55 Hz), 6, 98 - 7, 07 (2 H, m) , 4,26 - 4,36 (1 Η, m) , 4,09 (1 Η, t, J = 8,24 Ηζ), 3, 83 - 3, 92 (1 Η, m) , 3,70 - 3,79 (1 Η, m) , 3,63 (3 Η, s), 3,15 - 3,25 (1 Η, m), 3,04 (1 Η, ddd, J = 14,80, 7,63, 7,48 Ηζ), 2,48 - 2, 60 (1 Η, m, J = 12, 86, 8, 60, 8, 60, 4,12 Ηζ), I, 76 - 2,12 (6 Η, m) , 1,40 - 1,53 (1 Η, m) , 0, 94 - 1, 00 (3 Η, m) . A estereoquímica absoluta do Exemplo 23A não foi determinada.
Exemplo 23B N-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxlfenll)-4-(2-etilpirrolidin-l-il)-1-(4-fluorofenll)-6, 7-diidro-5H-ciclopen ta[d]pirimidin-2-amina
N- (4- (4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil) -4-(2-etilpirrolidin-l-il)-7-(4-fluorofenil)-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-amina (Exemplo 23) foi separado através de múltiplas injeções de SFC quiral (OJ-H 30 x 250 mm, 5 μΜ, MeOH a 45 % (DEA a 0,1 %)/C02) para proporcionar N- (4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil) -4-(2-etilpirrolidin-l-il)-7-(4-fluorofenil)-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-amina (segundo a eluir, enantiómero B) como um óleo castanho. LC-MS (M+H)+ = 533,3. ΤΗ RMN (50 0 MHz, MeOD) δ ppm 7,60 - 7,70 (2 H, m), 7,18 -7,27 (4 H, m) , 7,14 (1 H, d, J = 8,55 Hz), 7,03 (2 H, t, J = 8,70 Hz), 4,31 (1 H, s. 1.), 4,04 - 4,13 (1 H, m), 3,81 - 3,91 (1 H, m) , 3,70 - 3, 80 (1 H, m) , 3,63 (3 H, s), 3,16 - 3,26 (1 H, m) , 3,05 (1 H, ddd, J = 14, 65, 7,78, 7,48 Hz), 2,54 (1 H, dddd, J = 12,78, 8,70, 8,58, 4,12 Hz), 1,76 - 2,14 (6 H, m) , 1,41 - 1,54 (1 H, m) , 0,97 (3 H, t, J = 7,32
Hz) . A estereoquímica absoluta do Exemplo 23B não foi determinada.
Exemplo 24 N-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-4-(2-etilpirrolidin-l-il)-Ί-(4-fluorofenil)-6, 7-diidro-5H-ciclopent a[d]pirimidin-2-amina
2-cloro-4-(2-etilpirrolidin-l-il)-7-(4-fluorofenil)-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina (Preparação Hf2) (80 mg, 0,231 mmol) e 4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxianilina (Preparação A) (67,3 mg, 0,301 mmol) foram combinados e purificados como para o exemplo 16, para proporcionar N-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil) -4-(2-etilpirrolidin-l-il)-7-(4-fluorofenil)-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-amina, TFA (racémico, diastereómero 2) (39,54 mg, 0,061 mmol, 26,4 % de rendimento) como um sólido castanho. LC-MS (M+H)+ = 533,3. ΤΗ RMN (500 MHz, MeOD) δ ppm 7,78 (1 H, s), 7,28 - 7,44 (5 H, m), 7,17 (3 H, t, J = 8,09 Hz), 4,46 (2 H, s. 1.), 4,00 (2 Η, s. 1.), 3,88 (3 Η, s), 3,37 (1 Η, s. 1.), 2,73 (2 Η, s. 1.), 2,09 (6 Η, d, J = 4,27 Hz), 1,27 - 1,73 (1 H, m) , 0,87 (3 H, s. 1.). A estereoquímica relativa do Exemplo 24 não foi determinada.
Exemplo 24A N-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-4-(2-etilpirrolidin-l-il)-Ί-(4-fluorofenil)-6, 7-diidro-5H-ciclopen ta[d]pirimidin-2-amina
N- (4- (4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-4-(2-etilpirrolidin-l-il)-7-(4-fluorofenil)-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-amina (Exemplo 24) foi separado através de múltiplas injeções de SFC quiral (OJ-H 30 x 250 mm, 5 μΜ, MeOH a 45 % (0,1 % DEA)/C02) para proporcionar N- (4- (4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-4-(2-etilpirrolidin-l-il)-7-(4-fluorofenil)-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-amina (primeiro a eluir, enantiómero A) como um óleo castanho. LC-MS (M+H)+ = 533,3. ΤΗ RMN (50 0 MHz, MeOD) δ ppm 7,58 - 7,71 (2 H, m), 7,16 - 7.26 (4 H, m) , 7,10 - 7,16 (1 H, m) , 6, 97 - 7, 08 (2 Η, m) , 4,29 - 4,39 (1 Η, m) , 4,14 (1 Η, t, J = 8,39 Hz), 3,82 - 3,93 (1 Η, m) , 3,72 - 3, 82 (1 Η, m) , 3,61 (3 Η, s), 3,17 - 3.26 (1 Η, m) , 3,12 (1 Η, ddd, J = 14, 80, 7, 63, 7,48 Hz), 2,56 (1 Η, dddd, J = 12,70, 8,70, 8,51, 3,97 Hz), 1,79 -2,09 (6 H, m) , 1, 40 - 1,56 (1 H, m) , 0,97 (3 Η, t, J = 7,32 Hz) . A estereoquimica absoluta do Exemplo 24A não foi determinada .
Exemplo 24B N-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-4-(2-etilpirrolidin-l-il)-1-(4-fluorofenil)-6, 7-diidro-5H-ciclopen ta[d]pirimidin-2-amina
N- (4- (4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil) -4-(2-etilpirrolidin-l-il)-7-(4-fluorofenil)-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-amina (Exemplo 24) foi separado através de múltiplas injeções de SFC quiral (OJ-H 30 x 250 mm, 5 μΜ, MeOH a 45 % (DEA a 0,1 %)/CO2) para proporcionar N- (4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil) -4-(2-etilpirrolidin-l-il)-7-(4-fluorofenil)-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-amina (segundo a eluir, enantiómero B) como um óleo castanho. LC-MS (M+H)+ = 533,3. ΤΗ RMN (50 0 MHz, MeOD) δ ppm 7,59 - 7,70 (2 H, m), 7,16 - 7.27 (4 H, m) , 7,11 - 7,16 (1 H, m) , 7,03 (2 Η, t, J = 8,70
Hz), 4,29 - 4,37 (1 H, m) , 4,09 - 4,18 (1 H, m) , 3,83 - 3,92 (1 H, m) , 3,73 - 3,81 (1 H, m) , 3,61 (3 H, s), 3,16 -
3.27 (1 H, m) , 3,06 - 3,16 (1 H, m) , 2,50 - 2,61 (1 H, m, J = 12,74, 8,58, 8,58, 3, 97 Hz), 1,80 - 2,10 (6 H, m) , 1,42 -1,55 (1 H, m), 0,97 (3 H, t, J = 7,48 Hz). A estereoquimica absoluta do Exemplo 24B não foi determinada.
Exemplo 25 4-(4-amino-4-metilpiperidin-l-il)-N-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-7-(4-fluorofenil)-6, 7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-amina
1- (2-cloro-7- (4-fluorofenil)-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)-4-metilpiperidin-4-ilcarbamato de terc-butilo (Preparação Hg) (363 mg, 0,787 mmol) e 4—(4— cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxianilina (Preparação A) (229 mg, 1,024 mmol) foram combinados e purificados como para o exemplo 16, para proporcionar 4-(4-amino-4-metilpiperidin-1-il)-N-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-7-(4-fluorofenil)-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-amina, TFA (66,5 mg, 0,100 mmol, 12,76 % de rendimento) como um sólido ligeiramente amarelo. LC-MS (M+H)+ = 548,2. 2H RMN (500 MHz, MeOD) δ ppm 7,82 (1 H, d, J = 2,14 Hz), 7,68 (1 H, s) , 7,20 - 7,27 (3 H, m) , 7,17 (1 H, d, J = 8,55 Hz), 7, 00 - 7, 09 (3 H, m) , 4,15 - 4,33 (4 H, m) , 3,58 (3 H, s), 3, 44 - 3,56 (2 H, m) , 3,02 - 3,21 (2 H, m) , 2,61 (1 H, dd, J = 8,55, 4,27 Hz), 2,01 (1 H, dd, J = 12,51, 8,24 Hz), I, 81 - 1,91 (4 H, m) , 1,38 - 1,48 (2 H, m) .
Exemplo 26 N2-(3-fluoro-4-(5-metil-lH-l ,2, 4-triazol-l-il)fenil)-1-(4-fluorofenil) -I^-metil-ô, 7-diidro-5H-ciclopen ta[d]pirimidina-2, 4-diamina
A uma solução de 2-cloro-7-(4 — fluorofenil)-N-metil-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-amina (Preparação Hh) (144 mg, 0,518 mmol) em dioxano (2469 μΐ) foi adicionado 3-fluoro-4-(5-metil-lH-1,2,4-triazol-l-il)anilina (Preparação C) (100 mg, 0,518 mmol),
Tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (23,74 mg, 0,026 mmol), 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno (30,0 mg, 0, 052 mmol), Na2CC>3 (82 mg, 0,778 mmol), e água (494 μΐ) . A mistura resultante foi aquecida para 110 °C e agitada durante a noite. A reação foi então diluída com água (10 ml) e extraída com EtOAc (3x5 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (10 ml), secos sobre MgSO^, filtrados e concentrados in vacuo. Purificação através de HPLC prep. (C18, 50X250 mm, Me0H/H20/TFA)
proporcionou N2- (3-fluoro-4- (5-metil-lH-1,2,4-triazol-l-il) fenil)-7-(4-fluorofenil)-N4-metil-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina-2,4-diamina, TFA (170 mg, 0,311 mmol, 59,9 % de rendimento) . LC-MS (M+H)+ = 434,2. 2H RMN (500 MHz, CDC13) δ ppm 8,06 (1 H, s) , 7,96 (1 H, dd, J = 12,51, 2,14 Hz), 7,48 - 7,59 (2 H, m) , 7,26 - 7,33 (2 H, m) , 7,09 - 7,18 (2 H, m) , 4,46 - 4,54 (1 H, m) , 3,17 (3 H, s) , 2,87 - 2, 97 (1 H, m) , 2,74 - 2,85 (2 H, m) , 2,40 (3 H, s) , 2,09 - 2,21 (1 H, m) .
Exemplο 26Ά N2-(3-fluoro-4-(5-metil-lH-l ,2, 4-triazol-l-il)fenil)-Ί-(4-fluorofenil)-N4 -metil-6, 7-diidro-5H-ciclopent a[d]pirimidina-2, 4-diamina
N2-(3-fluoro-4-(5-metil-lH-1,2,4-triazol-l-il)fenil)-7-(4-fluorofenil)-N4-metil-6,7-diidro-5H- ciclopenta[d]pirimidina-2,4-diamina (Exemplo 26) foi separado através de múltiplas injeções preparativas de HPLC quiral (OJ-H 30 x 250 mm, 10 μΜ, EtOH/Heptano) para proporcionar N2-(3-fluoro-4-(5-metil-lH-1,2,4-triazol-l-il) fenil)-7-(4-fluorofenil)-N4-metil-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina-2,4-diamina, TFA (primeiro a eluir, enantiómero A) como um vidro incolor, transparente. LC-MS (M+H)+ = 434,2. 4H RMN (500 MHz, MeOD) δ ppm 8,03 - 8,13 (2 H, m) , 7,41 - 7, 47 (2 Η, m) , 7,23 - 7,30 (2 Η, m) , 7,04 - 7,14 (2 Η, m) , 4,33 (1 Η, t, J = 7,93 Hz), 3,12 (3 Η, s) , 2,81 - 2,92 (1 Η, m) , 2,67 - 2,81 (2 Η, m) , 2,40 (3 Η, s). A estereoquimica absoluta do Exemplo 26A não foi determinada.
Exemplο 26B N2 — (3-fluoro-4-(5-metil-lH-1,2, 4-triazol-l-il)fenil)-Ί-(4-fluorofenil)-N4 -metil-6, 7-diidro-5A-ciclopen ta[d]pirimidina-2,4-diamina
N2-(3-fluoro-4-(5-metil-lH-1,2,4-triazol-l-il)fenil)-7-(4-fluorofenil)-N4-metil-6,7-diidro-5H- ciclopenta[d]pirimidina-2,4-diamina (Exemplo 26) foi separado através de múltiplas injeções preparativas de HPLC quiral (OJ-H 30 x 250 mm, 10 μΜ, EtOH/Heptano) para proporcionar N2-(3-fluoro-4-(5-metil-lH-1,2,4-triazol-l-il) fenil)-7-(4-fluorofenil)-N4-metil-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina-2,4-diamina, TFA (segundo a eluir, enantiómero B) como um vidro incolor, transparente. LC-MS (M+H)+ = 434,2. 4H RMN (500 MHz, MeOD) δ ppm 8,03 - 8,10 (2 H, m) , 7,43 - 7, 48 (2 H, m) , 7,24 - 7,30 (2 Η, m) , 7,06 - 7,14 (2 Η, m), 4,37 (1 Η, t, J = 7,78 Hz), 3,14 (3 Η, s), 2,83 - 2, 92 (1 Η, m) , 2, 69 - 2,80 (2 Η, m) , 2,40 (3 Η, s), 2,05 - 2,16 (1 Η, m). A estereoquimica absoluta do Exemplo 26B não foi determinada.
Exemplo 27 1-(2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenilamino)-7-(4-fluorofenil) - 6, 7-diidro-5i7-ciclopenta [d]pirimidin-4-il) -3- (trifluorometil)pirrolidin-3-ol
1- (2-cloro-7-(4-fluorofenil)-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)-3-(trifluorometil)pirrolidin-3-ol (Preparação Hi) (245 mg, 0,610 mmol) e 4-(4-cloro-lH- imidazol-l-il)-3-metoxianilina (Preparação A) (177 mg, 0,793 mmol) foram combinados e purificados como para ο exemplo 16, para proporcionar 1-(2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-1-il)-3-metoxifenilamino)-7-(4-fluorofenil)-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)-3-(trifluorometil)pirrolidin-3-ol, TFA (primeiro a eluir, diastereómero A) (51,4 mg, 0,073 mmol) como um vidro incolor, transparente. LC-MS (M+H)+ = 589,1. ΤΗ RMN (500 MHz, MeOD) δ ppm 7,97 (1 H, s), 7,67 (1 H, s), 7,17 - 7,26 (3 H, m) , 7,14 (1 H, d, J" = 8,55 Hz), 7,04 (2 H, t, J = 8,70 Hz), 6,91 (1 H, d, J = 8,55 Hz), 4,14 (2 H, t, J = 8,85 Hz), 3, 93 - 4, 06 (3 H, m) , 3,58 - 3,68 (3 H, m) , 3,21 - 3,31 (1 H, m) , 3,09 - 3,21 (1 H, m) , 2,51 - 2,63 (1 H, m) , 2,28 - 2,41 (1 H, m) , 2,16 (1 H, dd, J = 12,82, 6,41 Hz), 1,95 (1 H, dq, J = 12,82, 8,55 Hz). A estereoquimica relativa do Exemplo 2Ί não foi determinada .
Exemplo 27A 1-(2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenilamino)-7-(4-f luorof enil) - 6, 7-diidro-5.ff-ciclope.nta [ d ] pirimidin-4-il) -3- (trifluorometil)pirrolidin-3-ol
1- (2- (4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il) -3-metoxifenilamino)-7-(4-fluorofenil)-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)-3-(trifluorometil)pirrolidin-3-ol (Exemplo 12) foi separado através de múltiplas injeções de SFC quiral (OJ-H 30 x 250 mm, 5 μΜ, MeOH a 45 % (DEA a 0,1 %)/C02) para proporcionar 1-(2-(4-(4-cloro-lH- imidazol-l-il)-3-metoxifenilamino)-7-(4-fluorofenil)-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)-3- (trifluorometil)pirrolidin-3-ol (primeiro a eluir, enantiómero A) (11,34 mg, 0,019 mmol) como um vidro opaco. LC-MS (M+H)+ = 589,1. A estereoquimica absoluta do Exemplo 21A não foi determinada.
Exemplo 28 1-(2-(4-(4-cloro-lH-imidâzol-l-il)-3-metoxlfenllamlno)-7-(4-fluorofenil)-6, 7-diidro-5A-ciclopen ta[d]plrlmldln-4-11)-3-(trifluorometil)pirrolidin-3-ol
1- (2-cloro-7- (4-fluorofenil)-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)-3-(trifluorometil)pirrolidin-3-ol (Preparação Hi) (245 mg, 0,610 mmol) e 4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxianilina (Preparação A) (177 mg, 0,793 mmol) foram combinados e purificados como para o exemplo 16, para proporcionar 1-(2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-1-il)-3-metoxifenilamino)-7-(4-fluorofenil)-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)-3-(trifluorometil)pirrolidin-3-ol, TFA (segundo a eluir, diastereómero 2) (51,1 mg, 0,073 mmol) como um sólido branco. LC-MS (M+H)+ = 589,1. ΤΗ RMN (500 MHz, MeOD) δ ppm 7,96 (1 H, d, J = 1,83 Hz), 7,68 (1 H, d, J = 1,53 Hz), 7,19 - 7,27 (3 H, m) , 7,15 (1 H, d, J = 8,55 Hz), 7,04 (2 H, t, J = 8,70 Hz), 6,95 (1 H, dd, J = 8,55, 2,14 Hz), 4,10 - 4,21 (2 H, m) , 3, 95 - 4, 04 (3 H, m) , 3,61 - 3,69 (3 H, m) , 3,27 - 3,32 (1 H, m) , 3,08 - 3,20 (1 H, m) , 2,57 (1 H, dddd, J = 13, 16, 8,74, 8, 62, 4,58 Hz), 2,37 (1 H, dt, J = 12,89, 9, 88 Hz), 2,18 (1 H, dd, J = 12,82, 6,41 Hz), 1,93 - 2,05 (1 H, m) . A estereoquimica relativa do Exemplo 28 não foi determinada.
Exemplo 28A 1-(2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenilamino)-7- (4-fluorofenil) - 6, 7-diidro-5i7-ci cl open ta [ d ] pirimidin-4-il) -3- (trifluorometil)pirrolidin-3-ol
1- (2- (4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenilamino)-7-(4-fluorofenil)-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)-3-(trifluorometil)pirrolidin-3-01 (Exemplo 28) foi separado através de múltiplas injeções de SFC quiral (OJ-H 30 x 250 mm, 5 μΜ, MeOH a 45 % (DEA a 0,1 %) /C02) para proporcionar 1-(2-(4-(4-cloro-lH- imidazol-l-il)-3-metoxifenilamino)-7-(4-fluorofenil)-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)-3- (trifluorometil)pirrolidin-3-ol (primeiro a eluir, enantiómero A) (17,18 g, 29,2 mmol) como um vidro opaco. LC-MS (M+H)+ = 589,1. A estereoquímica absoluta do Exemplo 28A não foi determinada.
Exemplo 29 N-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxlfenll)-4-(3-(dlmetllamlno)plrrolldln-1-11)-1-(4-fluorofenil)-6, 7-diidro-5i7-ciclopenta [d]pirimidin-2-amina
1- (2-Cloro-7-(4-fluorofenil)-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)-N,N-dimetilpirrolidin-3-amina (Preparação Hj) (109 mg, 0,302 mmol) e 4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxianilina (Preparação A) (67,6 mg, 0,302 mmol) foram combinados e purificados como para o exemplo 26, para proporcionar N-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-4-(3-(dimetilamino)pirrolidin-l-il) -7-(4-fluorofenil)-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-amina, TFA (88 mg, 0,133 mmol, 44,0 % de rendimento) como um vidro castanho desbastável. LC-MS (M+H)+ = 548,3. RMN (500 MHz, MeOD) δ ppm 7,79 (1 H, s), 7,38 - 7,44 (2 H, m) , 7,29 - 7,36 (3 H, m) , 7,24 - 7,29 (1 Η, m) , 7,11 - 7,19 (2 Η, m) , 4,39 - 4,51 (2 Η, m) , 4,28 (1 Η, s. 1.), 4,05 - 4,17 (2 Η, m), 4,00 (1 Η, d, J = 2,44 Hz), 3,86 (3 Η, s), 3,22 -3,47 (2 Η, m) , 3,02 (3 Η, s), 2,76 (1 Η, s. 1.), 2,60 (1 Η, s. 1.), 2,39 (1 Η, s. 1.), 2,13 (1 Η, s. 1.).
Exemplo 29A Ν-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-4-(3-(dimetilamino)pirrolidin-l-il)-1-(4-fluorofenil)-6, 7-diidro-5i7-cieloperta [d]pirimidin-2-amina
N- (4- (4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-4-(3-(dimetilamino)pirrolidin-l-il)-7-(4-fluorofenil)-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-amina (Exemplo 29) foi separado primeiro através de múltiplas injeções de HPLC quiral (OJ-H 30 x 250 mm, EtOH/Heptano a 30 %) para proporcionar N-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3- metoxifenil)-4-(3-(dimetilamino)pirrolidin-l-il)-7-(4-fluorofenil)-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-amina (primeiro a eluir, diastereómero A) que foi então separado através de múltiplas injeções de SFC quiral (IB 30 x 250 mm, 5 μΜ, MeOH:MeCN 50:50 a 35 % / (DEA a 0,1 %)C02) para proporcionar N-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3- metoxifenil)-4-(3-(dimetilamino)pirrolidin-l-il) -7-(4-fluorofenil)-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-amina (primeiro a eluir, enantiómero A) como um vidro incolor, transparente. LC-MS (M+H)+ = 548,3. ΤΗ RMN (500 MHz, MeOD) δ ppm 7,83 (1 H, d, J = 2,14 Hz), 7,67 (1 H, d, J = 1,22 Hz), 7,18 - 7,26 (3 H, m) , 7,15 (1 H, d, J = 8,55 Hz), 7,00 - 7,10 (3 H, m) , 4,00 - 4,16 (3 H, m) , 3, 69 - 3, 80 (1 H, m) , 3,58 - 3, 66 (3 H, m) , 3,52 (1 H, t, J = 9,31 Hz), 3,26 - 3,31 (1 H, m) , 3,06 - 3,17 (1 H, m) , 2,83 - 2, 94 (1 H, m) , 2,49 - 2,61 (1 H, m, J = 13, 08, 8, 64, 8, 64, 4,43 Hz), 2,35 (6 H, s), 2,21 - 2,30 (1 H, m) , 1,83 - 2,03 (2 H, m) , 1,33 - 1,41 (1 H, m). A estereoquimica absoluta do Exemplo 29A não foi determinada.
Exemplo 29B N- (4- (4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxlfenll) -4-(3-(dlmetllamino)pirrolidin-l-il)-Ί-(4-fluorofenil)-6, 7-diidro-5fí-ciclopenta [d]pirimidin-2-amina
N- (4- (4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-4-(3-(dimetilamino)pirrolidin-l-il)-7-(4-fluorofenil)-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-amina (Exemplo 29) foi separado primeiro através de múltiplas injeções de HPLC quiral (OJ-H 30 x 250 mm, EtOH a 30%/Heptano) para proporcionar N-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3- metoxifenil)-4-(3-(dimetilamino)pirrolidin-l-il)-7-(4-fluorofenil)-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-amina (primeiro a eluir, diastereómero A) que foi então separada através de múltiplas injeções de SFC quiral (IB 30 x 250 mm, 5 μΜ, MeOH:MeCN 50:50 a 35% / (DEA a 0,1%) C02) para proporcionar N-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3- metoxifenil)-4-(3-(dimetilamino)pirrolidin-l-il) -7-(4-fluorofenil)-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-amina (segundo a eluir, enantiómero B) como um vidro incolor, transparente. LC-MS (M+H)+ = 548,3. ΤΗ RMN (500 MHz, MeOD) δ ppm 7,85 (1 H, d, J = 2,14 Hz), 7,67 (1 H, d, J = 1,53 Hz), 7,17 - 7,24 (3 H, m) , 7,12 - 7,17 (1 H, m) , 6,99 -7,08 (3 H, m) , 3,99 - 4,18 (3 H, m) , 3, 68 - 3,79 (1 H, m) , 3,58 (3 H, s), 3,48 - 3,56 (1 H, m) , 3,21 - 3,30 (1 H, m) , 3,10 - 3,21 (1 H, m) , 2,81 - 2,94 (1 H, m) , 2,49 - 2, 62 (1 H, m) , 2,36 (6 H, s), 2,21 - 2,31 (1 H, m) , 1,82 - 1, 99 (2 H, m) . A estereoquimica absoluta do Exemplo 29B não foi determinada.
Exemplo 30 N-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-1-(4-fluorofenil)-4-(4-metilpiperazin-l-il)-6, 7-diidro-5H-ciclopent a[d]pirimidin-2-amina
2-cloro-7- (4 — fluorofenil)-4-(4-metilpiperazin-l-il)-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina (Preparação Hk) (109 mg, 0,314 mmol) e 4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxianilina (Preparação A) (70,3 mg, 0,314 mmol) foram combinados e purificados como para o exemplo 26, para proporcionar N-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-7-(4-fluorofenil)-4-(4-metilpiperazin-l-il)-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-amina, TFA (104 mg, 0,160 mmol, 51,1 % de rendimento) como um vidro castanho desbastável. LC-MS (M+H)+ = 534,3. 2Η RMN (500 MHz, MeOD) δ ppm 7,79 (1 H, s), 7,52 (1 H, s), 7,26 - 7,36 (4 H, m) , 7,08 - 7,16 (3 H, m) , 4,41 (1 Η, t, J = 8,09 Hz), 3,73 (3 H, s), 3,37 - 3,63 (7 H, m) , 3,09 - 3,28 (3 Η, m) , 2,97 - 3, 03 (3 Η, m) , 2, 67 - 2,79 (1 Η, m) , 2,05 - 2,20 (1 Η, m) .
Exemplο 30 A Ν- (4- (4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil) -1-(4-fluorofenil)-4- (4-metilpiperazin-l-il)-6, 7-diidro-5H-ciclopent a[d]pirimidin-2-amina
N- (4- (4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-7-(4-fluorofenil)-4-(4-metilpiperazin-l-il)-6, 7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-amina (Exemplo 30) foi separada através de múltiplas injeções preparativas de HPLC quiral (OJ-H 30 x 250 mm, 10 μΜ, EtOH a 30 % /Heptano) para proporcionar N-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3- metoxifenil)-7- (4-fluorofenil)-4-(4-metilpiperazin-l-il)-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-amina, TFA (primeiro a eluir, enantiómero A) (21,6 mg, 0,033 mmol) como um vidro castanho desbastável. LC-MS (M+H)+ = 534,3. ΤΗ RMN (500 MHz, MeOD) δ ppm 7,77 (1 H, s. 1.), 7,69 (1 H, s), 7,23 - 7,31 (3 H, m) , 7,21 (1 H, d, J = 8,55 Hz), 6,99 - 7,15 (3 H, m) , 4,27 (1 Η, t, J = 8,39 Hz), 3,61 - 3,78 (1 H, m) , 3,56 (3 H, s) , 3,38 - 3,53 (3 Η, m) , 3,23 - 3,38 (5 Η, m) , 3,03 - 3,21 (2 Η, m) , 2,98 (3 Η, s), 2,67 (1 Η, dt, J = 8,47, 4,16 Hz), 1,99 - 2,13 (1 Η, m) . A estereoquímica absoluta do Exemplo 30A não foi determinada.
Exemplο 30B N-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-1-(4-f luorof enil)-4- (4-metilpiperazin-l-il)-6, 7-diidro-5A-ciclopen ta[d]pirimidin-2-amina
N- (4- (4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil) -7-(4-fluorofenil)-4-(4-metilpiperazin-l-il)-6, 7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-amina (Exemplo 30) foi separado através de múltiplas injeções preparativas de HPLC quiral (OJ-H 30 x 250 mm, 10 μΜ, EtOH a 30 % /Heptano) para proporcionar N-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3- metoxifenil)-7- (4-fluorofenil)-4-(4-metilpiperazin-l-il)-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-amina, TFA (segundo a eluir, enantiómero B) (21,6 mg, 0,033 mmol) como um vidro castanho desbastável. LC-MS (M+H)+ = 534,3. ΤΗ RMN (500 MHz, MeOD) δ ppm 7,81 (1 H, d, J = 2,14 Hz), 7,68 (1 H, d, J = 1,53 Hz), 7,22 - 7,29 (3 H, m) , 7,16 - 7,21 (1 H, m) , 7,00 - 7,11 (3 H, m) , 4,24 (1 H, t, J = 8,55 Hz), 3,57 - 3,70 (1 H, m) , 3,53 (3 H, s), 3,46 (3 H, s. 1.), 3,27 - 3,36 (5 H, m) , 3,02 - 3,18 (2 H, m) , 2,98 (3 H, s), 2,60 - 2,72 (1 H, m) , 2,00 - 2,10 (1 H, m) . A estereoguimica absoluta do Exemplo 30B não foi determinada.
Exemplo 31 N-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-Ί-(4-fluorofenil)-4-(piperazin-l-il)-6, 7-diidro-5H-ciclopent a[d]pirimidin-2-amina
Intermediário 31-1 4- (2- (4- (4-Cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenilamino)-7-(4-fluorofenil)-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4- il)piperazina-l-carboxilato de terc-butilo
4- (2-Cloro-7-(4-fluorofenil)-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazina-l-carboxiloto de terc-butilo (Preparação HI) (117 mg, 0,270 mmol) e 4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxianilina (Preparação A) (60,4 mg, 0,270 mmol) foram combinados como para o exemplo 26, para proporcionar 4-(2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenilamino)-7-(4-fluorofenil)-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazina-l-carboxilato de terc-butilo (104 mg, 0,168 mmol, 62,1 % de rendimento) em bruto sem purificação. LC-MS (M+H)+ = 620,4.
Exemplo 31 A uma solução de 4-(2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenilamino)-7-(4-fluorofenil)-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazina-l-carboxiloto de terc-butilo (Intermediário 31-1) (167 mg, 0,270 mmol) em DCM (5 ml) foi adicionado TFA (500 μΐ, 6,49 mmol) . A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura foi então concentrada in vacuo.
Purificação através de HPLC prep. (Waters Sunfire C18, 50 X 250 mm, MeOH/f^O/TFA) proporcionou N-(4-(4-cloro-lH- imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-7-(4-fluorofenil)-4-(piperazin-l-il)-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-amina, TFA (39 mg, 0,062 mmol, 22,78 % de rendimento) como um óleo castanho. LC-MS (M+H)+ = 520,3. ΤΗ RMN (500 MHz, MeOD) δ ppm 7,83 (1 H, s. 1.), 7,28 - 7,46 (5 H, m), 7,08 -7,21 (3 H, m), 4,41 - 4,53 (1 H, m), 4,18 - 4,28 (4 Η, m), 3,80 (3 Η, s), 3,44 (5 Η, d, J = 4,27 Hz), 3,24 - 3,31 (1 H, m) , 3,12 - 3,23 (1 Η, m) , 2, 69 - 2,82 (1 Η, m) , 2,06 - 2,22 (1 Η, m).
Exemplo 32 Ν- (4- (4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil) -1-(4-fluorofenil)-4- (3- (metilamino)pirrolidin-l-il)-6, 7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-amina
Intermediário 32-1
1-(2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenilamino)-7-(4-fluorofenil)-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)pirrolidin-3-il(metil)carbamato de terc-butilo
1- (2-cloro-7-(4-fluorofenil)-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)pirrolidin-3-il(metil)carbamato de terc-butilo (Preparação Hm) (148 mg, 0,331 mmol) e 4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxianilina (Preparação A) (74,1 mg, 0,331 mmol) foram combinados como para o exemplo 26, para proporcionar o 1-(2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)- 3-metoxifenilamino)-7-(4-fluorofenil)-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)pirrolidin-3-il(metil)carbamato de terc-butilo em bruto (104 mg, 0,164 mmol, 49,5 % de rendimento) que foi utilizado sem purificação adicional. LC-MS (M+H)+ = 634,4 .
Exemplo 32 1-(2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenilamino)-7 - (4-fluorofenil)-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)pirrolidin-3-il(metil)carbamato de terc-butilo (Intermediário 32-1) (210 mg, 0,331 mmol) foi desprotegido e purificado como para o exemplo 31, para proporcionar N-(4- (4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil) -7-(4-fluorofenil)-4-(3-(metilamino)pirrolidin-l-il)-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-amina, TFA (50 mg, 0,077 mmol, 23,31 % de rendimento) como um óleo castanho. LC-MS (M+H) + = 534,4. ΤΗ RMN (500 MHz, MeOD) δ ppm 7,43 (1 H, s), 7,40 (1 H, d, J = 8,55 Hz), 7,29 - 7,35 (3 H, m), 7,24 (1 H, dt, J = 8, 62, 2,25 Hz), 7,16 (2 H, t, J = 8,09 Hz), 4,47 (1 H, s. 1.), 4,23 - 4,35 (1 H, m), 4,12 (3 H, s. 1.), 4,02 (1 H, s. 1.), 3,84 - 3,91 (3 H, m) , 3,18 - 3,49 (2 H, m) , 2,84 (3 H, s), 2,68 - 2,81 (1 H, m) , 2,56 (1 H, s. 1.), 2,35 (1 H, s. 1.), 2,07 - 2,22 (1 H, m).
Exemplo 33 N- (4- (4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-1-(4-fluorofenil)-4-(3-(metilamino)azetidin-l-il)-6, 7-diidro-5H-ciclopen ta[d]pirimidin-2-amina
Intermediário 33-1
1-(2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenilamino)-7-(4-fluorofenil)-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)azetidin-3-il(metil)carbamato de terc-butilo
1- (2-cloro-7- (4-fluorofenil)-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)azetidin-3-il(metil)carbamato de terc-butilo (Preparação Hn) (147 mg, 0,340 mmol) e 4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxianilina (Preparação A) (76 mg, 0,340 mmol) foram combinados como para o exemplo 26, para proporcionar o 1-(2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenilamino)-7-(4-fluorofenil)-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)azetidin-3-il(metil)carbamato de terc-butilo em bruto (104 mg, 0,168 mmol, 49,4 % de rendimento) que foi utilizado sem purificação adicional. LC-MS (M+H)+ = 620,4.
Exemplo 33 1-(2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenilamino)-7- (4-fluorofenil)-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)azetidin-3-il(metil)carbamato de terc-butilo (Intermediário 33-1) (211 mg, 0,340 mmol) foi desprotegido e purificado como para o exemplo 31 para proporcionar N-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-7-(4-fluorofenil)-4-(3-(metilamino)azetidin-l-il)-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-amina, TFA (126 mg, 0,199 mmol, 58,5 % de rendimento) como um óleo ligeiramente amarelo. LC-MS (M+H)+ = 520,4. ΤΗ RMN (500 MHz, MeOD) δ ppm 7,80 (1 H, s), 7,55 (1 H, d, J — 2,14 Hz), 7,31 - 7,40 (2 H, m) , 7,26 - 7,31 (2 H, m) , 7, 09 - 7,20 (3 H, m) , 4,64 (2 H, s. I. ), 4,46 (1 H, t, J = 7,93 Hz), 4,21 - 4,36 (1 H, m) , 3,87 (3 H, s), 3,37 (2 H, s), 3,11 - 3,21 (1 H, m) , 3,04 (1 H, t, J = 14,95 Hz), 2,80 - 2,84 (3 H, m) , 2, 68 - 2,80 (1 H, m), 2,14 (1 H, dddd, J = 13,28, 8,85, 6,56, 6,41 Hz).
Exemplo 34 N-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-4-(3-(dime ti lamino)azetidin-l-il)-1-(4-fluorofenil)-6, 7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-amina
1- (2-cloro-7-(4-fluorofenil)-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)-N,N-dimetilazetidin-3-amina (Preparação Ho)_ (146 mg, 0,421 mmol) e 4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxianilina (Preparação A) (94 mg, 0,421 mmol) foram combinados e purificados como para o exemplo 26, para proporcionar N-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-4-(3-(dimetilamino)azetidin-l-il)-7-(4-fluorofenil)-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-amina, TFA (104 mg, 0,160 mmol, 38,1 % de rendimento) como uma
goma ligeiramente castanho. LC-MS (M+H)+ = 534,4. 1H RMN (500 MHz, MeOD) δ ppm 7,82 (1 H, d, J = 1,53 Hz), 7,48 (1 H, d, J = 2,14 Hz), 7,39 (1 H, d, J = 8,55 Hz), 7,35 (1 H, d, J = 1,53 Hz), 7,29 - 7,33 (2 H, m) , 7,21 (1 H, dd, J = 8,55, 2,14 Hz), 7,11 - 7,18 (2 H, m) , 4,83 (4 H, s. 1.), 4,43 - 4,51 (1 H, m) , 4,30 - 4,37 (1 H, m) , 3,88 (3 H, s), 3,12 - 3,22 (1 H, m) , 3,04 (1 H, d, J = 6,10 Hz), 2,99 (6 H, s), 2,72 - 2,84 (1 H, m, J = 13,47, 8, 98, 8, 98, 4,58
Hz) , 2,14 (1 H, dddd, J = 13, 16, 8,96, 6,56, 6,41 Hz).
Exemplo 35 N2- (3-fluoro-4- (3-metil-lH-l ,2, 4-triazol-l-il) fenil) -1- (4-fluorofenil)-N4-metil-6, 7-diidro-5H-ciclopen ta[d]pirimidina-2,4-diamina
2-cloro-7-(4 — fluorofenil)-N-metil-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-amina (Preparação Hh) (164 mg, 0,591 mmol) e 3-fluoro-4-(3-metil-lH-1,2,4-triazol-l-
il)anilina (Preparação B) (113 mg, 0,591 mmol) foram combinados e purificados como para o exemplo 26, para proporcionar N2- (3-fluoro-4-(3-metil-lH-1,2,4-triazol-l-il)fenil)-7-(4-fluorofenil)-N4-metil-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina-2,4-diamina, TFA (104 mg, 0,190 mmol, 32,2 % de rendimento) como um sólido branco. LC-MS (M+H)+ = 434,3. 2H RMN (500 MHz, MeOD) δ ppm 8,75 (1 H, d, J = 2,44 Hz), 7,94 (1 H, dd, J = 13,28, 2,29 Hz), 7,79 (1 H, t, J = 8,70 Hz), 7,48 (1 H, dt, J = 8,85, 1,22 Hz), 7,27 - 7,35 (2 H, m) , 7,10 - 7,19 (2 H, m) , 4,51 (1 H, d, J = 2,44 Hz), 3,18 (3 H, s), 2,89 - 2,98 (1 H, m), 2,74 - 2,87 (2 H, m), 2,46 (3 H, s), 2,09 - 2,23 (1 H, m).
Exemplo 36
N-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-7- (4-fluorofenil)-4-((S)-3-fluoropirrolidin-l-il)-6, 7-diidro-5H-ciclopen ta[d]pirimidin-2-ami na
Diastereómero A A uma solução de 2-cloro-7-(4-fluorofenil)-4-((S)-3-fluoropirrolidin-l-il)-6,7-diidro-5H- ciclopenta[d]pirimidina (Preparação Hpl) (30,5 mg, 0,091 mmol) e 4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxianilina (Preparação A) (26,4 mg, 0,118 mmol) em THF (272 μΐ) foi adicionado AcOH (272 μΐ) . A solução foi aquecida a 100 °C durante a noite. O solvente removido e captado o resíduo em MeOH. Purificado através de HPLC prep.: (50 X 250 mm HPLC Sunfire C18 10 pm 0 a 100 % A:B durante 40 minutos, 10 minutos a 100 %B (A é 90:10:0,1 água:MeOH:TFA; B é 90:10:0,1 MeOH:água:TFA)). Frações adequadas de Speedvac'd para proporcionar N-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il) -3-
metoxifenil)-7-(4-fluorofenil)-4-((S)-3-fluoropirrolidin-1-il)-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-amina. LC-MS (M+H) + = 523,2. ΤΗ RMN (500 MHz, CDC13) δ ppm 7,74 (1 H, d, J = 2,14 Hz), 7,49 (1 H, d, J = 1,53 Hz), 7,12 - 7,19 (2 H, m) , 7,05 (1 H, d, J = 8,24 Hz), 6,95 - 7,01 (4 H, m) , 6,84 (1 H, dd, J = 8,55, 2,44 Hz), 5,35 (1 H, td, J = 52,87, 3,17 Hz), 4,07 - 4,17 (2 H, m) , 4,04 (1 H, t, J = 9,61 Hz), 3, 80 - 3, 94 (2 H, m) , 3,58 (3 H, s), 3,25 (1 H, ddd, J = 14, 19, 9, 00, 4,58 Hz), 3,05 - 3,14 (1 H, m) , 2,55 (1 H, dddd, J = 13,24, 8,74, 8,55, 4,58 Hz), 2,32 - 2,43 (1 H, m) , 2,03 - 2,19 (1 H, m) , 1, 93 - 2,02 (1 H, m) .
Exemplo 37 N-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-1-(4-fluorofenil)-4-((S)-3-fluoropirrolidin-l-il)-6, 7-diidro-5H-ciclopen ta[d]pirimidin-2-amina
Diastereómero B O método do Exemplo 36 foi utilizado para combinar a Preparação Hp2 e 4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3- metoxianilina (Preparação A) para proporcionar N-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-7-(4-fluorofenil) -4-((S) -3-fluoropirrolidin-l-il)-6,7-diidro-5H- ciclopenta[d]pirimidin-2-amina.LC-MS (M+H)+ = 523,2. ΤΗ RMN (500 MHz, CDC13) δ ppm 7,76 (1 H, d, J = 1,83 Hz), 7,48 (1 H, s), 7,16 (2 H, dd, J = 8,24, 5,49 Hz), 6, 97 - 7, 06 (4 H, m) , 6,92 (1 H, s), 6,80 (1 H, dd, J = 8,39, 1, 98 Hz), 5,27 - 5,42 (1 H, m) , 4,00 - 4,17 (3 H, m) , 3, 80 - 3, 94 (2 H, m) , 3,53 (3 H, s), 3,19 - 3,26 (1 H, m) , 3,08 - 3,17 (1 H, m) , 2,52 - 2,61 (1 H, m) , 2,32 - 2,43 (1 H, m) , 2,02 - 2,18 (1H, m), 1,94 (1H, dq, J = 12, 97, 8,60 Hz).
Exemplo 38 N-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-1-(4-fluorofenil)-4-((R)-3-fluoropirrolidin-l-il)-6, 7-diidro-5H-ciclopent a[d]pirimidin-2-amina
Mistura diastereomérica O método do Exemplo 36 foi utilizado para combinar a Preparação Hq e 4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3- metoxianilina (Preparação A) para proporcionar N-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-Ί-(4-fluorofenil)-4-((R)-3-fluoropirrolidin-l-il)-6, 7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-amina como uma mistura de diastereómeros. LC-MS (M+H)+ = 523,2. ΤΗ RMN (500 MHz,
MeOD) δ ppm 7,87 (1 H, s) , 7,46 - 7,57 (1 H, m) , 7,36 - 7,43 (2 Η, m) , 7,30 - 7,36 (2 Η, m) , 7,24 - 7,30 (1 Η, m) , 7,11 - 7,18 (2 Η, m) , 5,34 - 5,57 (1 Η, m) , 4,33 - 4,52 (2 Η, m) , 4, 07 - 4,26 (2 Η, m) , 3,93 - 4,01 (1 Η, m) , 3,90 (3
Η, s) , 3,39 - 3, 50 (1 Η, m) , 3,23 - 3,31 (1 Η, m) , 2,67 -2,80 (1 Η, m) , 2,21 - 2,54 (2 Η, m) , 2,07 - 2,18 (1 Η, m) . Exemplos 38A e 38B N- (4- (4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-Ί-(4-fluorofenil) -4- ( (R) -3-fluoropirrolidin-l-il) -6, 7-diidro-5i7- ciclopent a[d]pirimidin-2-amina
Diastereómeros individuais 0 método do Exemplo 36 foi utilizado para combinar a Preparação Hq e 4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3- metoxianilina (Preparação A) para proporcionar uma mistura de dois diastereómeros. Após cromatografia quiral preparativa (MeOH a 25 %, 0,1 % DEA; OD-H chiral 30 X 250 nm column), os dois diastereómeros foram isolados. 38A: LC-MS (M+H) + = 523,2. ΤΗ RMN (500 MHz, MeOD) δ ppm 7,84 (1 H, d, J = 2,14 Hz), 7,68 (1 H, d, J = 1,53 Hz), 7,19 - 7,24 (3 H, m) , 7,16 (1 H, d, J = 8,55 Hz), 6,99 -7,09 (3 H, m) , 5,29 - 5,45 (1 H, m) , 4,05 - 4,17 (3 H, m) , 3, 80 - 3, 99 (2 H, m) , 3,64 (3 H, s) , 3,13 (1 H, dt, J = 14, 65, 7,32 Hz), 2,51 - 2,61 (1 H, m, J = 13,12, 8,70, 8,70, 4,58 Hz), 2,28 - 2,38 (1 H, m), 2,09 - 2,27 (1 H, m), 1,98 (1 H, dddd, J = 13,20, 8,62, 6,87, 6,71 Hz). 38B: LC-MS (M+H) + = 523,2. ΤΗ RMN (500 MHz, MeOD) δ ppm 7,86 (1 H, d, J = 2,14 Hz), 7,67 (1 H, s), 7,18 - 7,24 (3 H, m) , 7,15 (1 H, d, J = 8,55 Hz), 7, 00 - 7, 07 (3 H, m) , 5,29 - 5,45 (1 H, m) , 4,03 - 4,18 (3 H, m) , 3, 80 - 4, 00 (2 H, m) , 3,60 (3 H, s) , 3,23 - 3,31 (1 H, m) , 3,13 - 3,21 (1 H, m) , 2,52 - 2,61 (1 H, m) , 2,28 - 2,39 (1 H, m) , 2,07 - 2,26 (1 H, m) , 1, 88 - 1, 99 (1 H, m) .
Exemplo 39 N-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxlfenll)-4-(4, 4-difluoropiperidin-l-il)-Ί- (4-fluorofenll)-6, 7-diidro-5H-ciclopent a[d]pirimidin-2-amina
0 método do Exemplo 36 foi utilizado para combinar a Preparação Hr e 4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3- metoxianilina (Preparação A) para proporcionar N-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-4-(4,4-difluoropiperidin-l-il)-7-(4 — fluorofenil)-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-amina (Exemplo 39). LC-MS (M+H)+ = 555, 0. ΤΗ RMN (500 MHz, MeOD) δ ppm 7,68 (1 H, d, J = 1,83 Hz), 7,55 - 7,59 (2 H, m) , 7,18 (2 H, dd, J = 8,55, 5,49 Hz), 7,07 - 7,13 (2 H, m) , 6, 95 - 7,03 (3 H, m) , 4,16 (1 H, t, J = 8,39 Hz), 3,90 (4 H, t, J = 5,34 Hz), 3,57 (3 H, s), 2,97 - 3,13 (2 H, m) , 2,56 - 2, 66 (1 H, m, J = 12,78, 8,49, 8,49, 3,81 Hz), 1,95 - 2,14 (5 H, m) . A mistura racémica foi separada através de cromatografia quiral para proporcionar os enantiómeros do Exemplos 39A e 39B, que tiveram idênticos dados espectrais.
Exemplo 40 N- (4- (4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-4-(4-fluoro-5, 6-dlldropiridin-l (2H) -il) - 7- (4-fluorofenil) - 6, 7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-amina
O método do Exemplo 36 foi utilizado para combinar a Preparação Hs e 4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3- metoxianilina (Preparação A) para proporcionar N-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-4-(4-fluoro-5, 6- diidropiridin-1(2H)-il)-7-(4-fluorofenil)-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-amina (Exemplo 40). LC-MS (M+H)+ = 535, 0. RMN (500 MHz, CDC13) δ ppm 7,72 (1 H, d, J = 1,83 Hz), 7,49 (1 H, d, J = 1,53 Hz), 7,13 - 7,19 (2 H, m) , 7,05 (1 H, d, J = 8,55 Hz), 6, 97 - 7,02 (3 H, m) , 6,95 (1 H, s), 6,77 (1 H, dd, J = 8,55, 2,14 Hz), 5,31 (1 H, dt, J = 14, 80, 2,80 Hz), 4,18 - 4,33 (2 H, m) , 4,15 (1 H, t, J = 8,55 Hz), 3, 99 - 4, 06 (1 H, m) , 3, 80 - 3, 88 (1 H, m) , 3,51 (3 H, s) , 2,98 - 3,12 (2 H, m) , 2,58 (1 H, dddd, J = 12,63, 8,55, 8,43, 3, 66 Hz), 2,37 - 2,53 (2 H, m) , 1,99 (1 H, dq, J = 12,86, 8,33 Hz) . A mistura racémica foi separada através de cromatografia quiral para proporcionar os enantiómeros do Exemplos 40A e 40B, que tiveram idênticos dados espectrais.
Exemplo 41 N- (4- (4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-Ί-(4-fluorofenil)-4-(3-(trifluorometil)pirrolidin-l-il)-6, 7-diidro-5.ff-ciclope.nta [d]pirimidin-2-amina
O método do Exemplo 36 foi utilizado para combinar a Preparação Ht e 4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3- metoxianilina (Preparação A) para proporcionar N-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-Ί-(4-fluorofenil)-4-(3-(trifluorometil)pirrolidin-l-il)-6, 7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-amina (Exemplo 41). A mistura de um par de diastereómeros racémicos foi separada através de cromatografia quiral seguido por cromatografia de fase reversa para proporcionar os enantiómeros individuais do Exemplos 41A, 41B, 41C, e 41D. 4IA: LC-MS (M+H)+ = 573,1. ΤΗ RMN (500 MHz, CDC13) δ ppm
7.84 (1 H, d, J = 1,53 Hz), 7,49 (1 H, s) , 7,15 (2 Η, dd, J = 8,39, 5,34 Hz), 7,04 (1 H, d, J = 8,24 Hz), 6,95 - 7,02 (4 H, m) , 6,72 (1 H, dd, J = 8,39, 1, 98 Hz), 4,11 (1 H, t, J = 8,39 Hz), 3, 94 - 4, 08 (2 H, m) , 3,78 - 3,91 (2 H, m) , 3.56 (3 H, s), 3,18 - 3,27 (1 H, m) , 2,97 - 3,14 (2 H, m) , 2.50 - 2, 62 (1 H, m, J = 12,86, 8, 60, 8, 60, 4,12 Hz), 2,17 - 2,34 (2 H, m) , 1,91 - 2,02 (1 H, m) . 4IB: LC-MS (M+H)+ = 573,1. TH RMN (500 MHz, CDC13) δ ppm 7.84 (1 H, s. 1.), 7,48 (1 H, d, J - 1,53 Hz), 7,11 - 7,22 (2 H, m) , 6, 95 - 7, 09 (5 H, m) , 6, 69 - 6,78 (1 H, m) , 4,12 (1 H, t, J = 8,55 Hz), 3, 95 - 4, 08 (2 H, m) , 3,77 - 3, 92 (2 H, m) , 3,55 (3 H, s), 3,21 (1 H, ddd, J = 14,11, 8,93, 3,51
Hz), 2,98 - 3,16 (2 H, m) , 2,51 - 2,65 (1 H, m) , 2,16 - 2.35 (2 H, m) , 1, 90 - 2,04 (1 H, m) . 41C: LC-MS (M+H)+ = 573,1. TH RMN (500 MHz, CDC13) δ ppm 7.84 (1 H, s. 1.), 7,48 (1 H, d, J = 1,53 Hz), 7,11 - 7,22 (2 H, m) , 6, 95 - 7, 09 (5 H, m) , 6, 69 - 6,78 (1 H, m) , 4,12 (1 H, t, J = 8,55 Hz), 3, 95 - 4, 08 (2 H, m) , 3,77 - 3, 92 (2 H, m) , 3,55 (3 H, s), 3,21 (1 H, ddd, J = 14,11, 8,93, 3,51
Hz), 2,98 - 3,16 (2 H, m) , 2,51 - 2,65 (1 H, m) , 2,16 - 2.35 (2 H, m) , 1, 90 - 2,04 (1 H, m) . 4ID: LC-MS (M+H)+ = 573,1. 2Η RMN (500 MHz, CDC13) δ ppm
7.84 (1 H, d, J = 1,53 Hz), 7,49 (1 H, s) , 7,15 (2 H, dd, J = 8,39, 5,34 Hz), 7,04 (1 H, d, J = 8,24 Hz), 6,95 - 7,02 (4 H, m) , 6,72 (1 H, dd, J = 8,39, 1, 98 Hz), 4,11 (1 H, t, J = 8,39 Hz), 3, 94 - 4, 08 (2 H, m) , 3,78 - 3,91 (2 H, m) , 3.56 (3 H, s), 3,18 - 3,27 (1 H, m) , 2,97 - 3,14 (2 H, m) , 2.50 - 2, 62 (1 H, m, J = 12,86, 8, 60, 8, 60, 4,12 Hz), 2,17 - 2,34 (2 H, m) , 1,91 - 2,02 (1 H, m) .
Exemplo 42 N2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-11)-3-metoxifenil)-N4-(3-etoxipropil)-7-(4-fluorofenll)-6, 7-diidro-5H-ciclopent a[d]pirimidina-2, 4-dlamlna
0 método do Exemplo 36 foi utilizado para combinar a Preparação Hu e 4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3- metoxianilina (Preparação A) para proporcionar N2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-N4-(3-etoxipropil)-7-(4-fluorofenil)-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina-2,4-diamina (Exemplo 42).LC-MS (M+H)+ = 537,2. ΤΗ RMN (500 MHz, CDC13) δ ppm 7,91 (1 H, d, J = 2,14 Hz), 7,48 (1 H, d, J = 1,53 Hz), 7,12 - 7,19 (2 H, m) , 7,03 (1 H, d, J = 8,55 Hz), 6,94 - 7,01 (4 H, m) , 6,74 (1 H, dd, J = 8,55, 2,14 Hz), 5,45 (1 H, t, J = 4,73 Hz), 4,14 - 4,21 (1 H, m), 3,61 - 3,71 (4 H, m) , 3,46 - 3,57 (5 H, m) , 2,63 (2 H, dd, J = 8,85, 6,41 Hz), 1, 96 - 2,05 (1 H, m) , 1,93 (2 H, quin, J = 5,72 Hz), 1,25 (3 H, t, J = 7,02 Hz).
Exemplo 43 3-(2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenilamino)-7-(4-fluorofenil) - 6, 7-diidro-5.ff-ciclope.nta [d]pirimidin-4-ilamino)propan-1-ol
O método do Exemplo 36 foi utilizado para combinar a Preparação Hv e 4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3- metoxianilina (Preparação A) para proporcionar 3-(2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenilamino) -7-(4-fluorofenil)-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-ilamino)propan-l-ol (Exemplo 43) .LC-MS (M+H)+ = 509,3. ΤΗ RMN (500 MHz, MeOD) δ ppm 7,87 (1 H, d, J = 2,14 Hz), 7,68 (1 H, d, J = 1,53 Hz), 7,19 - 7,26 (3 H, m) , 7,16 (1 Η, d, J = 8,55 Hz), 7,01 - 7,09 (3 H, m) , 4,19 (1 H, t, J = 8,09
Hz), 3, 64 - 3,72 (4 H, m) , 3,61 (3 H, s), 2,77 - 2,86 (1 H, m) , 2, 60 - 2,74 (2 H, m) , 1, 96 - 2,06 (1 H, m) , 1,90 (2 H, qd, J = 6,46, 6,26 Hz) . A mistura racémica foi separada através de cromatografia quiral para proporcionar os enantiómeros do Exemplos 43A e 43B, que tiveram idênticos dados espectrais.
Exemplo 44 7- (4-fluorofenil)-N2- (3-metoxi-4-(3-metil-lH-l,2,4-triazol- 1-il) fenil) -N4-metil-6, 7-diidro-5.ff-ciclope.nta [d]pirimidina-2, 4-diamina
A uma solução de 2-cloro-7-(4-fluorofenil)-N-metil-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-amina (Preparação Hh) (141,2 mg, 0,508 mmol) e 3-metoxi-4-(3-metil-lH-l, 2,4-triazol-l-il)anilina (Preparação D) (208 mg, 1,017 mmol) em N-Metil-2-pirrolidinona (4067 μΐ) foi adicionado H2SO4 (43,4 μΐ, 0,813 mmol). A solução foi aquecida para 100 °C. Quando a reação foi concluída, água e NaHC03 foram adicionados. Após extração em CH2C12, os extratos orgânicos foram secos sobre MgS04, filtrados, e concentrados in vacuo. Aplicado o resíduo a SG e eluído com um gradiente de EtOAc/Hex, que produziu 7-(4-fluorofenil)-N2-(3-metoxi-4-(3-metil-lH-1,2,4-triazol-l-il)fenil)-N4-metil-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina-2,4-diamina (Exemplo 44). LC-MS (M+H) + = 446, 1. TH RMN (500 MHz, CDC13) δ ppm 9,43 (1 H, s. 1.), 8,47 (1 H, s), 7,77 (1 H, s. 1.), 7,54 (1 H, d, J = 8,85 Hz), 7,14 - 7,20 (2 H, m) , 6,99 (2 H, t, J = 8,55 Hz), 4,88 (1 H, s. 1.), 4,24 - 4,31 (1 H, m) , 3,71 (3 H, s), 3,15 (3 H, d, J = 4,90 Hz), 2,73 - 2,82 (1 H, m) , 2,63 - 2,72 (2 H, m) , 2,46 (3 Η, s) , 2,06 - 2,16 (1 Η, m) . Ο material racémico acima foi separado através de Cromatografia quiral de SFC para obter os enantiómeros individuais (Exemplos 44A e 44B) . Método SFC: Chiralpak ΟΙΤΗ (30 x 150 mm), metanol a 30 % (dietilamina a 0,1 %) em C02, 100 bar, taxa de fluxo 50 ml/min durante 12 minutos, absorvância 268 nm, injeção 2,0 ml de 10 mg/ ml de solução em metanol, tR (pico A) =4,7 min, tR (pico B) 9,6 min. A estereoquimica absoluta dos enantiómeros individuais (Exemplos 44A e 44B) não foi determinada. 44A: LC-MS (M+H)+ = 446,2. LC ta ta 13,03 min (Waters
Sunfire 4,6X150 mm B a 10 a 100% em A durante 15 minutos, 1,5 ml/min. (A é 90:10:0,1 água:MeOH:TFA; B é 90:10:0,1 MeOH:água:TFA) ) . 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,22 (1 Η, s) , 8,58 (1 H, s), 8,18 (1 Η, s), 7,30 (1 Η, d, J = 8,85
Hz), 7,22 (2 H, t, J = 6,26 Hz), 7,08 - 7,16 (3 H, m) , 6,93 - 6,99 (1 H, m) , 4,17 (1 H, t, J = 8,09 Hz), 3,63 (3 H, s) , 2,97 (3 H, d, J = 4,27 Hz), 2,72 - 2,81 (1 H, m) , 2,53 - 2,66 (2 H, m) , 2,31 (3 H, s), 1,85 - 1, 95 (1 H, m) . 13C RMN (126 MHz, DMSO-de) δ ppm 170,7, 160,7 (d, J = 241,3 Hz), 159,7, 159,6, 159,2, 151,4, 145,0, 142,9, 140,4 (d, J = 2,7
Hz), 129,8 (d, J = 7,8 Hz, 2C) , 124,6, 117,9, 114,9 (d, J = 20,9 Hz, 2C), 109,6, 108,1, 101,5, 55,2, 50,4, 32,7, 27,4, 25,4, 13,5. [□] d -69,13° (c 2,67, CHC13) .
Exemplo 45 N2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-N4-(1-ciclopropil-2-metoxietil) -1- (4-fluorofenil) -6, 7-diidro-5i7-ciclopent a[d]pirimidina-2, 4-diamina
0 método do Exemplo 7 foi utilizado para combinar a Preparação Hw e 4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3- metoxianilina (Preparação A) para proporcionar N2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-N4-(l-ciclopropil-2-metoxietil)-7- (4-fluorofenil)-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina-2,4-diamina (Exemplo 45). A mistura de um par de diastereómeros racémicos foi separada através de cromatografia quiral seguido por cromatografia de fase reversa para proporcionar os enantiómeros individuais Exemplos 45A, 45B, 45C, e 45D. 45A: LC-MS (M+H)+ = 549,3. ΤΗ RMN (500 MHz, CDC13) δ ppm 10.75 (1 H, s. 1.), 7,40 (1 H, d, J = 8,24 Hz), 7,22 - 7,29 (3 H, m) , 7,15 - 7,21 (3 H, m) , 6, 99 - 7, 08 (2 H, m) , 5,97 (1 H, d, J = 8,24 Hz), 4,42 - 4,50 (1 H, m), 3,84 (3 H, s), 3.78 (1 H, t, J = 8,09 Hz), 3,63 (2 H, s. 1.), 3,43 (3 H, s), 2,86 - 2,97 (1 H, m) , 2,82 (2 H, t, J = 8,55 Hz), 2,21 - 2,32 (1 H, m) , 1,15 - 1,27 (1 H, m) , 0, 62 - 0,70 (1 H, m) , 0,53 - 0, 62 (1 H, m) , 0,39 (1 H, ddd, J = 9,46, 5,19, 4,88 Hz) , 0,26 - 0,33 (1 H, m) 45B: LC-MS (M+H)+ = 549,3. TH RMN (500 MHz, CDC13) δ ppm 10,58 (1 H, s. 1.), 7,40 (1 H, d, J = 8,85 Hz), 7,22 - 7,29 (3 H, m) , 7,14 - 7,20 (3 H, m) , 7,04 (2 H, t, J = 8,39 Hz), 6,02 (1 H, d, J = 8,24 Hz), 4,45 (1 H, d, J = 3,66 Hz), 3,84 (3 H, s), 3,71 - 3,79 (1 H, m) , 3,63 (2 H, d, J = 3,05
Hz), 3,42 (3 H, s), 2,91 (1 H, d, J = 9,46 Hz), 2,79 (2 H, dd, J = 8,70, 5,34 Hz), 2,21 - 2,31 (1 H, m) , 1,19 (1 H, dt, J = 8,55, 4,27 Hz), 0,62 - 0,70 (1 H, m), 0,54 - 0,62 (1 H, m) , 0,39 (1 H, dq, J = 9,54, 4, 86 Hz), 0,24 - 0,33 (1 H, m) . 45C: LC-MS (M+H)+ = 549,3. ΤΗ RMN (500 MHz, CDC13) δ ppm 10.75 (1 H, s. 1.), 7,40 (1 H, d, J = 8,24 Hz), 7,22 - 7,29 (3 H, m) , 7,15 - 7,21 (3 H, m) , 6, 99 - 7, 08 (2 H, m) , 5,97 (1 H, d, J = 8,24 Hz), 4,42 - 4,50 (1 H, m), 3,84 (3 H, s), 3.78 (1 H, t, J = 8,09 Hz), 3,63 (2 H, s. 1.), 3,43 (3 H, s), 2,86 - 2,97 (1 H, m) , 2,82 (2 H, t, J = 8,55 Hz), 2,21 - 2,32 (1 H, m) , 1,15 - 1,27 (1 Η, m) , 0, 62 - 0,70 (1 Η, m) , 0,53 - 0, 62 (1 Η, m) , 0,39 (1 Η, ddd, J = 9,46, 5,19, 4,88 Hz) , 0,26 - 0,33 (1 Η, m) . 45D: LC-MS (Μ+Η)+ = 549,3. ΤΗ RMN (500 MHz, CDC13) δ ppm 10,58 (1 Η, s. 1.), 7,40 (1 Η, d, J = 8,85 Hz), 7,22 - 7,29 (3 Η, m) , 7,14 - 7,20 (3 Η, m) , 7,04 (2 Η, t, J = 8,39 Hz), 6,02 (1 Η, d, J = 8,24 Hz), 4,45 (1 H, d, J = 3,66 Hz), 3,84 (3 H, s), 3,71 - 3,79 (1 H, m) , 3,63 (2 H, d, J = 3,05
Hz), 3,42 (3 H, s), 2,91 (1 H, d, J - 9,46 Hz), 2,79 (2 H, dd, J = 8,70, 5,34 Hz), 2,21 - 2,31 (1 H, m) , 1,19 (1 H, dt, J = 8,55, 4,27 Hz), 0,62 - 0,70 (1 H, m), 0,54 - 0,62 (1 H, m) , 0,39 (1 H, dq, J = 9,54, 4, 86 Hz), 0,24 - 0,33 (1 H, m) .
Exemplo 4 6 N2-(4-(4-Cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil) -7-(4-fluorofenil) -N4, N4-dimetil-6, 7-diidro-5H-ciclopent a[d]pirimidina-2, 4-diamina
2-Cloro-7 - (4-fluorofenil) -N, JV-dimetil-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-amina (268 mg, 0,919 mmol) foi adicionado a uma solução de 4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxianilina (205 mg, 0,919 mmol) em THF (1 ml) e ácido acético (1,000 ml). A mistura de reação foi agitada durante a noite a 75°C. A mistura de reação em bruto foi purificada através de HPLC preparativa. As frações adequadas foram evaporadas para proporcionar N2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il) -3-metoxifenil) -7 - (4-fluorofenil) -N4, JV^-dimetil-ô, 7-diidro-5-ff-ciclopenta[d]pirimidina-2,4-diamina, sal de TFA (60,7 mg, 0,095 mmol, 10,36 % de rendimento). LC-MS (M+H)+ = 479,4. ΤΗ RMN (500 MHz, CDC13) δ ppm 11, 64 - 11,83 (1H, m) , 7,62 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,39 (2H, d, J = 2,1 Hz), 7,22 (1H, d, J = 5,2 Hz), 7,15 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,96 - 7,07 (3H, m) , 5,29 (1H, s), 4,29 - 4,38 (1H, m) , 3,81 (3H, s) , 3,50 - 3,57 (1H, m) , 3, 43 - 3,49 (1H, m) , 3,31 - 3,39 (3H, m) , 3,16 - 3,26 (2H, m) , 3,09 - 3,14 (1H, m) , 2,58 -2,72 (1H, m), 2,52 - 2,58 (1H, m), 2,13 - 2,25 (1H, m).
Exempl ο 4 6A e 4 6B (S) -N2- (4 - (4-Cloro-lH-imidazol-l -il) -3-metoxifenil)-7-(4-fluorofenil) -N4, N4-dimetil-6, 7-diidro-5H-ciclopent a[d]pirimidina-2, 4-diamina e (R) -N2- (4 - (4-Cloro-lH-imidazol-l -il) -3-metoxifenil)-7-(4-fluorofenil) -N4, N4-dimetil-6, 7-diidro-5H-ciclopent a[d]pirimidina-2,4-diamina
Uma mistura racémica de N2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il) -3-metoxifenil) -7 - (4-fluorofenil) -N4, JV^-dimetil-õ, 7-diidro-5-ff-ciclopenta[d]pirimidina-2,4-diamina (Exemplo 46) foi purificado utilizando SFC quiral para proporcionar pico A (Exemplo 46A) e pico B (Exemplo 46B) . Método SFC: Chiralpak OJ-H (4, 6 x 250 mm, 5 μΜ) , metanol a 35 % (dietilamina a 0,1 %) em C02, 35°C, taxa de fluxo 2,0 ml/min durante 14 min, absorvância 268 nm, injeção de 5 μΐ de 2 mg/ ml de solução em metanol (injeções empilhadas múltiplas), tR (pico A) =4,3 min, tR (pico B) 10,8 min. A estereoquimica absoluta dos enantiómeros individuais (Exemplos 46A e 46B) não foi determinada. Dados analíticos de LC-MS e 1H RMN para os enantiómeros separados foram idênticos ao racemato (Exemplo 46) .
Exemplo 47 N2-(4-(4-Cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil) -7-(4-fluorofenil)-N4-trideuterometil-6, 7-diidro-5H- ciclopent a[d]pirimidina-2,4-diamina
Uma solução de 2-cloro-7-(4-fluorofenil)-N- trideuterometil-6,7-diidro-5fí-ciclopenta [d] pirimidin-4-amina (47,5 mg, 0,169 mmol) e 4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-
3-metoxianilina (37,8 mg, 0,169 mmol) em THF (1 ml) e ácido acético (1 ml) foi aguecida a 85°C durante a noite. O produto foi purificado através de um método de HPLC preparativa de fase reversa para proporcionar N2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-7-(4-fluorofenil) -iV^-trideuterometil-ô, 7-diidro-5i7-ciclopenta [d] pirimidina-2,4-diamina, sal de TFA (33,3 mg, 0,057 mmol, 33,8 % de rendimento) como óleo castanho. LC-MS (M+H)+ = 467,9. ΤΗ RMN (500 MHz, CDC13) δ ppm 11,21 (1H, s), 8,35 - 9, 96 (1H, m) , 8,20 (1H, s) , 7,51 (1H, s), 7,43 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,25 (1H, s), 7,22 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,14 - 7,20 (2H,
m) , 7,01 (1H, t, J = 8,5 Hz), 5,98 (1H, s), 4,43 (1H, d, J = 4,6 Hz), 3,85 (3H, s), 2,88 (1H, d, J = 9,5 Hz), 2,69 - 2,83 (2H, m) , 2,20 - 2,32 (1H, m) .
Exemplo 48
N2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)- 7-(4-fluorofenil)-N4-((R)-l-metoxibutan-2-il)-6, 7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina-2,4-diamina, 2 TFA
Mistura diastereomérica 2-cloro-7-(4-fluorofenil)-N-((R)-l-metoxibutan-2-il)- 6.7- diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-amina (Preparação Hx) foi feita reagir conforme descrito no exemplo 112 com 4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxianilina (Preparação A) para proporcionar N2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-7- (4-fluorofenil)-N4-((R)-l-metoxibutan-2-il)-
6.7- diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina-2,4-diamina, 2 TFA como uma mistura de dois diastereómeros (Exemplo 48). LC-MS (M+H) + = 537,5. ΤΗ RMN (500 MHz, CDC13) δ ppm 11,66 (s. 1., 1 H) 7,99 (s, 1 H) 7,51 (d, J = 8,85 Hz, 1 H) 7,32 (dd, J = 8, 85, 1,83 Hz, 1 H) 7,18 - 7,30 (m, 4 H) 7,04 (td, J = 8, 62, 1, 68 Hz, 2 H) 5,83 (t, J = 9,61 Hz, 1 H) 4,43 - 4,51 (m, 1 H) 4,28 - 4,39 (m, 1 H) 3,87 (s, 3 H) 3,51 - 3,64 (m, 2 H) 3,38 - 3,49 (m, 3 H) 2,87 - 3, 00 (m, 1 H) 2,75 - 2,85 (m, 2 H) 2,24 - 2,35 (m, 1 H) 1, 69 - 1,87 (m, 2 H) 0,97 - 1,06 (m, 3 H) . A mistura de dois diastereómeros foi separada através de cromatografia quiral para proporcionar dois diastereómeros do Exemplo 48A e 48B como aminas livres.
Exemplo 48A: LC-MS (M+H)+ = 537,4. ΤΗ RMN (500 MHz, MeOD) δ ppm 7,86 (d, J = 2,14 Hz, 1 H) 7,66 (d, J = 1,53 Hz, 1 H) 7,16 - 7,25 (m, 3 H) 7,10 - 7,16 (m, 1 H) 6, 99 - 7, 07 (m, 3 H) 4,45 - 4,53 (m, 1 H) 4,17 (t, J = 8,24 Hz, 1 H) 3,61 (s, 3 H) 3,56 (dd, J = 9, 46, 5, 80 Hz, 1 H) 3,44 - 3,51 (m, 1 H) 3,37 (d, J = 7,02 Hz, 3 H) 2,76 - 2,86 (m, 1 H) 2,59 - 2,75 (m, 2 H) 1, 94 - 2,04 (m, 1 H) 1,73 - 1,85 (m, 1 H) 1,54 - 1,66 (m, 1 H) 0,99 (t, J = 7,48 Hz, 3 H) .
Exemplo 48B: LC-MS (M+H)+ = 537,4. ΤΗ RMN (500 MHz, MeOD) δ ppm 7,86 (d, J = 2,14 Hz, 1 H) 7,67 (d, J = 1,53 Hz, 1 H) 7,18 - 7,26 (m, 3 H) 7,11 - 7,16 (m, 1 H) 6, 97 - 7, 08 (m, 3 H) 4,44 - 4,53 (m, 1 H) 4,17 (t, J = 8,09 Hz, 1 H) 3,61 (s, 3 H) 3,55 (dd, J = 9, 46, 5,49 Hz, 1 H) 3,46 (dd, J = 9,61, 5,65 Hz, 1 H) 3,35 - 3,41 (m, 3 H) 2,77 - 2,87 (m, 1 H) 2, 67 - 2,76 (m, 1 H) 2,64 (ddd, J = 12,44, 8, 62, 3, 66 Hz, 1 H) 1, 93 - 2,07 (m, 1 H) 1,80 (ddd, J = 13,50, 7,71, 5,34 Hz, 1 H) 1,56 - 1, 68 (m, 1 H) 1,01 (t, J = 7,48 Hz, 3 H) .
Exemplο 49
N2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-N4-((R)-1-ciclopropiletil)-1- (4-fluorofenil)-6, 7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina-2,4-diamina, 2 TFA
Mistura diastereomérica 2-cloro-N-((R)-1-ciclopropiletil)-7-(4-fluorofenil)-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-amina (Preparação Hy) foi feita reagir conforme descrito no exemplo 112 com 4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxianilina (Preparação A) para proporcionar N2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3- metoxifenil)-N4-((R)-1-ciclopropiletil)-7-(4-fluorofenil)- 6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina-2,4-diamina, 2 TFA como uma mistura de dois diastereómeros (Exemplo 49). LC-MS (M+H) + = 519,5. ΤΗ ΤΗ RMN (500 MHz, CDC13) δ ppm 11,81 (s, 1 Η) 7,85 (s, 1 Η) 7,38 - 7,48 (m, 2 Η) 7,28 (s, 1 Η) 7,26 (ddd, J = 8,77, 5,11, 1,98 Hz, 1 H) 7,12 (d, J = 1,22 Hz, 1 H) 7,04 (td, J = 8, 62, 1, 68 Hz, 2 H) 5,65 (t, J = 7,02 Hz, 1 H) 4,41 - 4,52 (m, 1 H) 3,73 - 3, 88 (m, 4 H) 2,88 - 3,01 (m, 1 H) 2,71 - 2,88 (m, 2 H) 2,25 - 2,39 (m, 1 H) 1,40 (dd, J = 6,56, 4,12 Hz, 3 H) 0,99 - 1,14 (m, 1 H) 0,65 - 0,75 (m, 1 H) 0,53 - 0, 64 (m, 1 H) 0,39 (tt, J = 9,80, 5,00
Hz, 1 H) 0,27-0,35 (m, 1 H). A mistura de dois diastereómeros foi separada através de cromatografia quiral para proporcionar dois diastereómeros do Exemplo 49A e 49B como aminas livres.
Exemplo 49A: LC-MS (M+H)+ = 519,3. 2Η RMN (500 MHz, MeOD) δ ppm 7,87 (d, J = 2,14 Hz, 1 H) 7,66 (d, J = 1,53 Hz, 1 H) 7,17 - 7,28 (m, 3 H) 7,08 - 7,17 (m, 1 H) 6, 90 - 7, 08 (m, 3 H) 4,15 (t, J = 8,24 Hz, 1 H) 3,78 - 3, 92 (m, 1 H) 3,59 (s, 3 H) 2,75 - 2,85 (m, 1 H) 2,59 - 2,74 (m, 2 H) 1,33 (d, J = 6,71 Hz, 3 Η) 1,00 - 1,14 (m, 1 Η) 0,82 - 1, 00 (m, 1 Η) 0,39 - 0,59 (m, 3 Η) 0,26 (dt, J = 9,38, 4, 62 Hz, 1 H) .
Exemplo 49B: LC-MS (M+H)+ = 519,3. 2Η RMN (500 MHz, MeOD) δ ppm 7,87 (d, J = 2,14 Hz, 1 H) 7,66 (d, J = 1,53 Hz, 1 H)
7,15 - 7,25 (m, 3 H) 7,13 (d, J = 8,55 Hz, 1 H) 7,02 (t, J = 8,85 Hz, 2 H) 6,98 (dd, J = 8,55, 2,14 Hz, 1 H) 4,16 (t, J = 8,09 Hz, 1 H) 3,82 - 3, 98 (m, 1 H) 3,60 (s, 3 H) 2,78 - 2,87 (m, 1 H) 2,55 - 2,75 (m, 2 H) 1,91 - 2,04 (m, 1 H)
1,35 (d, J - 6,71 Hz, 3 H) 0,79 - 0, 98 (m, 1 H) 0,55 (td, J = 8,70, 4,27 Hz, 1 H) 0,45 - 0,51 (m, 1 H) 0,32 - 0,43 (m, J = 9, 65, 5, 04, 4, 86, 4, 86 Hz, 1 H) 0,16 - 0,29 (m, 1 H) . Exemplo 50
N2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-11)-3-metoxifenil)-N4-((S)-1-cicloproplletll) -7- (4-fluorofenll) -6, 7-diidro-5A-ciclopenta[d]pirimidina-2, 4-diamina, TFA
Mistura diastereomérica 2-cloro-N-((S)-1-ciclopropiletil)-7-(4-fluorofenil)-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-amina (Preparação Hz) foi feito reagir conforme descrito no exemplo 112 com 4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxianilina (Preparação A) para proporcionar N2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3- metoxifenil)-N4-((S)-1-ciclopropiletil)-7-(4-fluorofenil)- 6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina-2,4-diamina, TFA como uma mistura de dois diastereómeros (Exemplo 50) . LC-MS (M+H) + = 519,5. ΤΗ RMN (500 MHz, CDC13) δ ppm 11,84 (s, 1 H) 7,80 (s, 1 H) 7,43 (s, 1 H) 7,41 (d, J = 8,85 Hz, 1 H) 7,28 (s, 1 H) 7,26 (ddd, J = 8,70, 5, 19, 1, 98 Hz, 1 H) 7,19 (d, J = 8,55 Hz, 1 H) 7,11 (s, 1 H) 7,04 (td, J = 8,62, 1,68
Hz, 2 H) 5,66 (t, J = 6,87 Hz, 1 H) 4,40 - 4,52 (m, 1 H) 3,72 - 3, 87 (m, 4 Η) 2,87 - 3, 07 (m, 1 Η) 2, 67 - 2,86 (m, 2 Η) 2,26 - 2,40 (m, 1 Η) 1,40 (dd, J = 6,56, 4,12 Hz, 3 H) 1,03 - 1,15 (m, 1 H) 0,56 - 0,76 (m, 2 H) 0,29 - 0,49 (m, 2 H) . A mistura de dois diastereómeros foi separada através de cromatografia quiral para proporcionar dois diastereómeros do Exemplo 50A e 50B como aminas livres.
Exemplo 50A: LC-MS (M+H)+ = 519,3. ΤΗ RMN (500 MHz, MeOD) δ ppm 7,88 (d, J - 2,14 Hz, 1 H) 7,67 (d, J = 1,53 Hz, 1 H) 7.17 - 7,24 (m, 3 H) 7,14 (d, J = 8,55 Hz, 1 H) 6,90 - 7,08 (m, 3 H) 4,18 (t, J = 8,09 Hz, 1 H) 3,88 (dd, J = 8,09, 6,56 Hz, 1 H) 3,61 (s, 3 H) 2,77 - 2,89 (m, 1 H) 2,58 - 2,77 (m, 2 H) 1, 90 - 2,05 (m, 1 H) 1,35 (d, J = 6,71 Hz, 3 H) 1,07 (dt, J = 8,24, 4, 88 Hz, 1 H) 0,51 - 0,57 (m, 1 H) 0,44 - 0,51 (m, 1 H) 0,40 (dd, J = 9,61, 4,73 Hz, 1 H) 0,17 -0,29 (m, 1 H) .
Exemplo 50B: LC-MS (M+H)+ = 519,3. TH RMN (500 MHz, MeOD) δ ppm 7,87 (d, J = 1,83 Hz, 1 H) 7,67 (s, 1 H) 7,20 - 7,27 (m, 3 H) 7,14 (d, J = 8,55 Hz, 1 H) 6, 93 - 7, 08 (m, 3 H) 4.17 (t, J = 8,24 Hz, 1 H) 3,75 - 3, 93 (m, 1 H) 3,61 (s, 3 H) 2,76 - 2,88 (m, 1 H) 2,54 - 2,73 (m, 2 H) 1,89 - 2,08 (m, 1 H) 1,34 (d, J = 6,71 Hz, 3 H) 0,99 - 1,12 (m, 1 H) 0,54 - 0, 63 (m, 1 H) 0,46 - 0,54 (m, 1 H) 0,43 (dd, J = 9,61, 4,73 Hz, 1 H) 0,18 - 0,28 (m, 1 H) .
Exemplo 51 N2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-11)-3-metoxifenil)-N4 -met 11-8-fenil-7, 8-diidro-5H-piran o[4,3-d]pirimidina-2,4-dlamlna
2-cloro-N-metil-8-fenil-7,8-diidro-5H-pirano[4,3— d]pirimidin-4-amina (Preparação Ia) (125 mg, 0,453 mmol) e 4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxianilina (Preparação A) (101 mg, 0,453 mmol) foram combinadas e purificadas como para o exemplo 26 para proporcionar N2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-N4-metil-8-fenil-7,8-diidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidina-2,4-diamina, TFA (178 mg, 0,309 mmol, 68,1 % de rendimento) como um vidro desbastável, ligeiramente amarelo. LC-MS (M+H)+ = 463,2. 4H RMN (500 MHz, MeOD) δ ppm 7,81 (1 H, s), 7,62 (1 H, s), 7,32 - 7,47 (7 H, m) , 7,14 (1 H, dd, J = 8,55, 2,14 Hz), 4,54 - 4,72 (2 H, m) , 4,19 (1 Η, dd, J = 11,44, 4,73 Hz), 4,10 (1 H, t, J = 4,43 Hz), 3,94 (1 H, dd, J = 11,44, 4,73 Hz), 3,86 (3 H, s) , 3,15 - 3,19 (3 H, m) .
Exemplo 51A N2-(4-(4-cloro-lH-imiazol-l-11)-3-metoxifenil)-N4-metil-8-fenil-7,8-diidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidina-2,4-diamina
N2-(4-(4-cloro-lH-imiazol-l-il)-3-metoxifenil)-N4-metil-8-fenil-7,8-diidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidina-2,4-diamina exemplo 51 foi separado através de múltiplas injeções preparativas de HPLC quiral (OJ-H 30 x 250 mm, 10 μΜ, EtOH/Heptano) para proporcionar N2-(4-(4-cloro-lH-imidazol- 1-il)-3-metoxifenil)-N4-metil-8-fenil-7,8-diidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidina-2,4-diamina, TFA (primeiro a eluir, enantiómero A) (36,5 mg, 0,063 mmol) como um sólido amarelo. LC-MS (M+H)+ = 463,2. 4H RMN (500 MHz, MeOD) δ ppm 7,83 (1 H, s. 1.), 7,70 (1 H, s. 1.), 7,35 (2 H, t, J = 7,32 Hz), 7,24 - 7,33 (4 H, m) , 7,21 (1 H, d, J = 8,55 Hz), 6, 97 - 7,05 (1 H, m) , 4,52 - 4,71 (2 H, m) , 4,16 (1 H, dd, J = 11,44, 4,73 Hz), 3,98 (1 H, s. 1.), 3, 87 - 3, 96 (1 H,
m), 3,61 (3 H, s. 1.), 3,06 - 3,14 (3 H, m). A estereoquímica absoluta do Exemplo 51A não foi determinada.
Exemplo 5IB N2-(4-(4-cloro-lH-imiazol-l-11)-3-metoxlfenll)-N4-metil-8-fenil-7, 8-diidro-5H-piran o[4,3-d]pirimidina-2,4-diamina
N2-(4-(4-cloro-lH-imiazol-l-il)-3-metoxifenil)-N4-metil-8-fenil-7,8-diidro-5H-pirano[ 4,3-d]pirimidina-2,4-diamina do Exemplo 51 foi separado através de múltiplas injeções preparativas de HPLC quiral (OJ-H 30 x 250 mm, 10 μΜ, EtOH/Heptano) para proporcionar N2-(4-(4-cloro-lH-imidazol- 1-il)-3-metoxifenil)-N4-metil-8-fenil-7,8-diidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidina-2,4-diamina, TFA (segundo a eluir, enantiómero B) (30,9 mg, 0,054 mmol) como um sólido amarelo. LC-MS (M+H)+ = 463, 2. 4H RMN (500 MHz, MeOD) δ ppm 7,74 (2 H, s. 1.), 7,24 - 7,48 (7 H, m) , 7,01 - 7,13 (1 Η, m) , 4,52 - 4,73 (2 Η, m) , 4,17 (1 Η, dd, J = 11,44, 4,73 Hz), 4,00 - 4,11 (1 Η, m) , 3, 88 - 4, 00 (1 Η, m) , 3,71 (3 Η, s. 1.), 3,12 (3 Η, s). A estereoquimica absoluta do Exemplo 51B não foi determinada.
Exemplo 52 N2- (4 - (4-Cloro-lH-lmldazol-l -11) -3-metoxif enil) -N4-etil-N4-metil-8-fenil-7,8-diidro-5H-piran o[4,3-d]pirimidina-2,4-diamina
A uma solução de 2-cloro-JV-etil-JV-metil-8-fenil-7,8-diidro-5-ff-pirano[4,3-d]pirimidin-4-amina (146 mg, 0,481 mmol) e 4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxianilina (107 mg, 0,481 mmol) em THF (1,0 ml) e ácido acético (1,0 ml). A mistura de reação foi agitada durante a noite a 75°C. A mistura de reação em bruto foi purificada através de HPLC preparativa. As frações adequadas foram evaporadas para proporcionar N2- (4- (4-cloro-lH-imidazol-l-il) -3- metoxifenil) -A/^-etil-iV4-metil-8-fenil-7, 8-diidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidina-2,4-diamina, sal de TFA (59,9 mg, 0,092 mmol, 93 % de rendimento). LC-MS (M+H)+ = 491,4. ΤΗ RMN (500 MHz, CDC13) δ ppm 11,77 (1H, s), 7,67 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,39 (1H, dd, J = 8,5, 2,1 Hz), 7,26 - 7,35 (5H, m) , 7,16 (1H, s) , 7,14 (1H, s), 7,06 (1H, d, J = 1,5 Hz), 4,75 - 4, 90 (2H, m) , 4,14 - 4,23 (2H, m) , 3,90 (1H, d, J = 7,0 Hz), 3,81 (3H, s), 3,62 (2H, s), 3,27 (3H, s), 1,34 (3H, t, J = 7,2 Hz).
Exemplos 52A e 52B (S) -N2-(4-(4-Cloro-lH-imidazol-l-11)-3-metoxifenil)-N4-etil-N4 -met 11-8-fenil-7, 8-diidro-5H-piran o[4,3-d]pirimidina-2,4-diamina e (R) -N2- (4 - (4-Cloro-lH-imidazol-l -il) -3-metoxifenil) -N4-etil-N4 -metil-8-fenil-7,8-diidro-5H-piran o[4,3-d]pirimidina-2,4-diamina
Uma mistura racémica de N2- (4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il) -3-metoxifenil) - 8- (4-f luorofenil) -N4, A^-dimetil-5, 6,7,8-tetraidroquinazolina-2,4-diamina (55,0 mg, 0,112 mmol) (Exemplo 52) foi purificado utilizando SFC quiral para proporcionar o A (17,2 mg, 0,035 mmol) (Exemplo 52A) e o pico B (18,8 mg, 0,038 mmol) (Exemplo 52B) . Método SFC: Chiralpak OJ-H (30 x 250 mm, 5 μΜ) , metanol a 35 % (dietilamina a 0,1 %) em C02, 35°C, taxa de fluxo 70 ml/min durante 13 minutos, absorvância 268 nm, injeção de 5 μΐ de 27 mg/ ml de solução em metanol (injeções empilhadas múltiplas), tR (pico A) =4,2 min, tR (pico B) 8,3 min. A estereoquimica absoluta dos enantiómeros individuais (Exemplos 52A e 52B) não foi determinada. Dados analíticos de LC-MS e 1H RMN para os enantiómeros separados foram idênticos ao racemato (Exemplo 52) .
Exemplo 53 N2- (4 - (4-Cloro-lH-imidazol-l -11) -3-metoxifenil) -N4, N4-dimetil-8-fenll-7, 8-diidro-5H-piran o[4, 3-d]pirimidina-2,4-diamina
A uma solução de 2-cloro-JV,JV-dimetil-8-fenil-7,8-diidro-5A-pirano[4,3-d]pirimidin-4-amina (135 mg, 0,466 mmol) e 4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxianilina (104 mg, 0,466 mmol) em THF (1,0 ml) e ácido acético (1,0 ml) . A mistura de reação foi agitada durante a noite a 75°C. A mistura de reação em bruto foi purificada através de HPLC preparativa. As frações adequadas foram evaporadas para proporcionar N2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil) -N4,Ν4-dimetil-8-fenil-7,8-diidro-5A-pirano[4,3-d]pirimidina-2,4-diamina, sal de TFA (80,1 mg, 0,130 mmol, 96 % de rendimento). LC-MS (M+H) + = 477,3. ΤΗ RMN (500 MHz, CDC13) δ ppm 11,74 (1H, s), 7,74 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,36 (1H, s), 7,34 - 7,26 (6H, m) , 7,15 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,07 (1H, d, J = 1,5 Hz), 4,83 (1H, m), 4,13 - 4,21 (1H, m), 3,81 (3H, s), 3,47 (3H, s) , 3,32 (6H, s) .
Exemplos 53A ee 53B (S) -N2- (4 - (4-Cloro-lH-imidazol-l -11) -3-metoxlfenll) -N4, N4-dlmet11-8-feni1-7, 8-diidro-5H-piran o[4, 3-d]pirimidina-2,4-diamina e (R) -N2- (4- (4-Cloro-lH-imidazol-l -il) -3-metoxifenil) -N4, N4-dlmet11-8-feni1-7, 8-diidro-5H-piran o[4,3-d]pirimidina-2,4-diamina
Uma mistura racémica de ΛΓ2-(4-(4-Cloro-lfí- imidazol-l-il) -3-metoxifenil) -N4, Λ/'4-dimeti 1-8-feni 1-7,8-diidro-5i7-pirano [ 4,3-d] pirimidina-2,4-diamina (80,1 mg, 0,130 mmol) (Exemplo 53) foi purificada utilizando SFC quiral para proporcionar o pico A (21,2 mg, 0, 044 mmol) (Exemplo 53A) e o pico B (24,2 mg, 0,051 mmol) (Exemplo 53B) . Método SFC: Chiralpak OJ-H (30 x 250 mm, 5 μΜ) , metanol a 35 % (0 dietilamina a 0,1 %) em C02, 35°C, taxa de fluxo 70 ml/min durante 13 minutos, absorvância 268 nm, injeção de 5 μΐ de 27 mg/ ml de solução em metanol (injeções empilhadas múltiplas), tR (pico A) =4,5 min, tR (pico B) 9,5 min. A est ereoquimica absoluta dos enantiómeros individuais (Exemplos 53A e 53B) não foi determinada. Dados analíticos de LC-MS e 1H RMN para os enantiómeros separados foram idênticos ao racemato (Exemplo 53) .
Exemplo 54 8-(4-fluorofenil)-N2-(3-metoxi-4-(3-metil-lH-l,2,4-triazol-1-il)fenil)-N4-metil-7, 8-diidro-5H-piran o[4, 3-d]pirimidina- 2,4-diamina
Uma solução de preparação D (0,076 g, 0,38 mmol), a preparação Ja (0,11 g, 0,38 mmol) , Na2C03 (0, 079 g, 0,75 mmol) e Xantphos (0,216 g, 0,38 mmol) em dioxano/água (9: 1) foi purgada com árgon durante 1 hora à temperatura ambiente. Pd(dba)3 (0,17 g, 0,18 mmol) foi adicionado à mistura de reação e a solução resultante foi purgada com árgon durante 1 hora adicional. A massa de reação foi aquecida a 110 °C durante 24 horas. A massa de reação foi filtrada através de um leito de terra diatomácea (Celite ) e lavada com acetato de etilo. O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com água. A solução aquosa foi extraída com acetato de etilo (50 ml x 2) . A camada orgânica combinada foi lavada com solução de salmoura (25 ml) , seca sobre Na2SC>4 anidro e evaporada sob pressão reduzida para obter o composto em bruto. O composto em bruto foi purificado através de HPLC preparativa para proporcionar 8- (4-fluorofenil)-N2-(3-metoxi-4-(3-metil-lH- 1,2,4-triazol-l-il)fenil)-N4-metil-7,8-diidro-5H- pirano[4,3-d]pirimidina-2,4-diamina (0,08 g, 47 %) como um sólido esbranquiçado. LC-MS (M+H)+ = 462,2. RMN (400 MHz, DMSO-dá) : δ ppm 8,70 (1H, s), 7,8 (1H, m) , 7,5 (1H, m) , 7,34 (2H, m) , 7,21 (4H, m) , 7,13 (1H, m) , 4,60 (1H, d, J = 14,0 Hz), 4,46 (1H, d, J = 14,0 Hz), 3,83 (2H, m) , 3,78 (1H, m) , 3,75 (3H, s), 3,01 (3H, d, J = 4,0 Hz), 2,32 (3H, s, ) . A mistura racémica foi separada através de cromatografia quiral para proporcionar os enantiómeros dos Exemplos 54A e 54B, que tiveram idênticos dados espectrais.
Exemplo 55 N4-etil-8-(4-fluorofenil)-N2-(3-metoxi-4-(3-metil-lH-l,2,4-triazol-l-il)fenil)-7,8-diidro-5H-piran o[4,3-d]pirimidina- 2,4-diamina
Uma solução de preparação D (0,085 g, 0,40 mmol) , a preparação Jb (0,16 g, 0,52 mmol) , Na2C03 (0,11 g, 1,0 mmol) e Xantphos (0,30 g, 0,52 mmol) em dioxano/água (9: 1) foi purgada com árgon durante 1 hora à temperatura ambiente. Pd(dba)3 (0,26 g, 0,26 mmol) foi adicionada à mistura de reação e a solução resultante foi purgada com árgon durante 1 hora adicional. A massa de reação foi aquecida a 110 °C durante 24 horas. A massa de reação foi filtrada através de um leito de terra diatomácea (Celite ) e lavada com acetato de etilo. O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com água. A solução aquosa foi extraída com acetato de etilo (10 ml x 3) . A camada orgânica combinada foi lavada com solução de salmoura (10 ml), seca sobre Na2SC>4 anidro e evaporada sob pressão reduzida para obter o composto em bruto. O composto em bruto foi purificado através de HPLC preparativa para proporcionar N4-etil-8-(4-fluorofenil)-N2-(3-metoxi-4-(3-metil-lH-1,2,4-triazol-l-il)fenil)-7,8-diidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidina-2,4-diamina (0,90 g, 40 %) como um sólido esbranquiçado. LC-MS (M+H)+ = 476,2. ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO-dh) : δ ppm 8,69 (1H, s) , 7,73 (1H, s) , 7,48 (1H, s) , 7,34 (2H, m) , 7,21-7,13 (3H, m) , 4,62 (1H, d, J = 14,0
Hz), 4,47 (1H, d, J = 14,0 Hz), 4,07 (2H, m) , 3,92 (2H, m) , 3,82 (3H, s), 3,54 (3H, m), 2,33 (3H, s), 1,22 (3H, t, J= 7,2,0 Hz) . A mistura racémica foi separada através de cromatografia quiral para proporcionar os enantiómeros dos Exemplos 55A e 55B, que tiveram idênticos dados espectrais.
Exemplo 56 N2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-N4-etil-8-(4-fluorofenil)- 7,8-diidro-5H-piran o[4,3-d]pirimidina-2, 4-diamina
Uma solução de preparação A (0,70 q, 0,32 mmol), a preparação Jb (0,11 q, 0,35 mmol) , Na2C03 (0, 07 q, 0,71 mmol) e Xantphos (0,20 q, 0,35 mmol) em dioxano/áqua (9: 1) foi purqada com árqon durante 1 hora à temperatura ambiente. Pd(dba)3 (0,18 g, 0,17 mmol) foi adicionada à mistura de reação e a solução resultante foi purgada durante 1 hora adicional. A massa de reação foi aquecida a 110 °C durante 24 horas. A massa de reação foi filtrada através de um leito de terra diatomácea (Celite ) e lavada com acetato de etilo. O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com água. A solução aquosa foi extraída com acetato de etilo (50 ml x 2) . A camada orgânica combinada foi lavada com solução de salmoura (25 ml) , seca sobre Na2SC>4 anidro e evaporada sob pressão reduzida para obter o composto em bruto. O composto em bruto foi purificado através de HPLC preparativa para proporcionar N2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3- metoxifenil)-N4-etil-8-(4-fluorofenil)-7,8-diidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidina-2,4-diamina (0,70 g, 40 %) como um sólido esbranquiçado. LC-MS (M-H)+ = 495,2. ΤΗ RMN (400 MHz, -DMSO-dá) : δ ppm 9,91 (1H, s b) , 7,83 (1H, m) , 7,69 (1H, s), 7,39 (1H, s), 7,22 (4H, m) , 7,10 (4H, m) , 4,65 (1H, d, J = 14,0 Hz), 4,48 (1H, d, J = 14,0 Hz), 4,04 (1H, m) , 3,83 (1H, m) , 3,74 (3H, s), 3,54 (2H, m) , 1,22 (3H, t, J = 7,2,0 Hz) . A mistura racémica foi separada através de cromatografia quiral para proporcionar os enantiómeros do Exemplos 56A e 56B, que tiveram idênticos dados espectrais.
Exemplo 57A N-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-8-(4-fluorofenil) -4- ((R) -3-fluoropirrolidin-l-il) -7, ô-diidro-5.fi-pirano[4,3-d]pirimidin-2-amina
Uma solução de preparação A (0,051 g, 0,23 mmol), a preparação Jcl (0,09 g, 0,25 mmol) , Na2C03 (0,050 g, 0,51 mmol) e Xantphos (0,148 g, 0,25 mmol) em dioxano/água (9: 1) foi purgada com árgon durante 1 hora à temperatura ambiente. Pd(dba)3 (0,132 g, 0,12 mmol) foi adicionado à mistura de reação e a solução resultante foi purgada durante 1 hora adicional. A massa de reação foi aquecida a 110 °C durante 24 horas. A massa de reação foi filtrada através de um leito de terra diatomácea (Celite ) e lavada com acetato de etilo. O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com água. A solução aquosa foi extraída com acetato de etilo (50 ml x 2) . A camada orgânica combinada foi lavada com solução de salmoura (25 ml) , seca sobre Na2S04 anidro e evaporada sob pressão reduzida para obter o composto em bruto. O composto em bruto foi purificado através de cromatografia de coluna (malhas 60-120) utilizando metanol a 10 % em diclorometano como fase móvel para proporcionar N-(4-(4-cloro-lH- imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-8-(4-fluorofenil)-4-((R)-3-fluoropirrolidin-l-il)-7,8-diidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidin-2-amina (0,030g, 18 %) como um sólido esbranquiçado. LC-MS (M+H)+ = 539,0. ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO-d6) : δ ppm 9,19 (1H, s) , 7,89 (1H, s) , 7,74 (1H, s) , 7,43 (1H, s), 7,27 (2H, m) , 7,18-7,11 (4H, m) , 5,42 (1H, m) , 5,04 (1H, d, J = 13,6 Hz), 4,81 (1H, d, J= 13,6 Hz), 4,13 (2H, m) , 3,91-3,77 (4H, m) , 3,66 (1H, m) , 3,58 (3H, s), 2,23 (2H, m) .
Exemplο 57B N-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-8-(4-f luorof enil) -4- ( (R) -3-f luoropirrolidin-l-il) -7, 8-diidro-5i7-pirano[4,3-d]pirimidin-2-amina
Uma solução de preparação A (0,062 g, 0,28 mmol), a preparação Jc2 (0,110 g, 0,31 mmol), Na2C03 (0,066 g, 0,62 mmol) e Xantphos (0,181 g, 0,31 mmol) em dioxano/água (9: 1) foi purgada com árgon durante 1 hora à temperatura ambiente. Pd(dba)3 (0,162 g, 0,15 mmol) foi adicionada à mistura de reação e a solução resultante foi purgada com árgon durante 1 hora adicional. A massa de reação foi aquecida a 110 °C durante 24 horas. A massa de reação foi filtrada através de um leito de terra diatomácea (Celite ) e lavada com acetato de etilo. O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com água. A solução aquosa foi extraída com acetato de etilo (50 ml x 2) . A camada orgânica combinada foi lavada com solução de salmoura (50 ml) , seca sobre Na2S04 anidro e evaporada sob pressão reduzida para obter o composto em bruto. O composto em bruto foi purificado através de cromatografia de coluna (malhas 60-120) utilizando 8 % de metanol em diclorometano como fase móvel para proporcionar N-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-8-(4-fluorofenil) -4-((R) -3-fluoropirrolidin-l-il)-7,8-diidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidin-2-amina (0,031g, 19 %) como um sólido esbranquiçado. LC-MS (M+H)+ = 539,0. ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO-d6) : δ ppm 9,21 (1H, s) , 7,87 (1H, s) , 7,74 (1H, s) , 7,43 (1H, s) , 7,24 (2H, m) , 7,16-7,09 (4H, m) , 5,36 (1H, m) , 4,95 (2H, m) , 5,05 (1H, m) , 3, 95-3, 80 (2H, m) , 3,78-3,70 (4H, m) , 3,6 (3H, s), 2,22 (2H, m) .
Exemplo 58A N-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-8-(4-fluorofenil)-4-((S)-3-fluoropirrolidin-l-il)-7,8-diidro~5H-pirano[4,3-d]pirimidin-2-amina
Uma solução de preparação A (0,057 g, 0,28 mmol), a preparação Jdl (0,10 g, 0,28 mmol) , Na2C03 (0, 06 g, 0,56 mmol) e Xantphos (0,16 g, 0,28 mmol) em dioxano/água (9: 1) foi purgada com árgon durante 1 hora à temperatura ambiente. Pd(dba)3 (0,14 g, 0,14 mmol) foi adicionado à mistura de reação e a solução resultante foi purgada com árgon durante 1 hora adicional. A massa de reação foi aquecida a 110 °C durante 24 horas. A massa de reação foi filtrada através de um leito de terra diatomácea (Celite ) e lavada com acetato de etilo. O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com água. A solução aquosa foi extraída com acetato de etilo (50 ml x 2) . A camada orgânica combinada foi lavada com solução de salmoura (25 ml), seca sobre Na2S04 anidro e evaporada sob pressão reduzida para obter o composto em bruto. 0 composto em bruto foi purificado através de cromatografia de coluna (malhas 60-120) utilizando de metanol a 10 % em diclorometano como fase móvel para proporcionar N-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-8-(4-fluorofenil)-4-((S)-3-fluoropirrolidin-l-il)-7,8-diidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidin-2-amina (0,040 g, 27 %)como um sólido esbranquiçado. LC-MS (M+H)+ = 539,0. ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO- d6) : δ ppm 9,45 (1H, sb) , 7,79 (1H, s) , 7,71 (1H, m) , 7,47 (1H, s), 7,34-7,26 (2H, m) , 7,21-7,12 (4H, m) , 5,41 (1H, m) , 5,07 (1H, d, J = 14,0 Hz), 4,85 (1H, d, J = 14,0 Hz), 4,53-4,38 (2H, m) , 4,32-4,30 (4H, m) , 3, 89-3, 64 (4H, m) , 2,50-2,58 (2H, m).
Exemplo 58B N- (4- (4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil) -8-(4-f luorof enil) -4- ((S) -3-f luoropirrolidin-l-il) -7, S-diidro-5i7-pirano[4,3-d]pirimidin-2-amina
Uma solução de preparação A (0,062 g, 0,282 mmol), a preparação Jd2 (0,11 g, 0,310 mmol), Na2C03 (0,065 g, 0,620 mmol) e Xantphos (0,179 g, 0,310 mmol) em dioxano/água (9: 1) foi purgada com árgon durante 1 hora à temperatura ambiente. Pd(dba)3 (0,16 g, 0,155 mmol) foi adicionada à mistura de reação e a solução resultante foi purgada durante 1 hora adicional. A massa de reação foi aquecida a 110 °C durante 24 horas. A massa de reação foi filtrada através de um leito de terra diatomácea (Celite ) e lavada com acetato de etilo. O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com água. A solução aquosa foi extraída com acetato de etilo (25 ml x 3) . A camada orgânica combinada foi lavada com solução de salmoura (25 ml) , seca sobre Na2SC>4 anidro e evaporada sob pressão reduzida para obter o composto em bruto. 0 composto em bruto foi purificado através de cromatografia de coluna (malhas 60-120) utilizando de metanol a 10 % em diclorometano como fase móvel para proporcionar N-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-8-(4-fluorofenil) -4-((S)-3-fluoropirrolidin-l-il)-7,8-diidro-5H-pirano[4,3— d] pirimidin-2-amina (0, 040 g, 27 %) como um sólido esbranquiçado. LC-MS (M+H)+ = 539,0. ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO-d6) : δ ppm 9,39 (1H, sb) , 7,78 (1H, s) , 7,71 (1H, m) , 7,46 (1H, s), 7,28-7,13 (6H, m) , 5,40 (1H, m) , 4,94 (2H, m) , 4, 04-3, 95 (4H, m) , 3,83 (3H, m) , 3,67 (3H, m) , 2,33-2,08 (2H, m) .
Exemplo 59 N4-etil-N2-(3-fluoro-4-(5-metil-lH-l, 2, 4-triazol-l-11)fenil)-8-(4-fluorofenil)- 7,8-diidro-5H-piran o[4,3-d]pirimidina-2, 4-diamina
O método do Exemplo 56 foi utilizado para combinar a Preparação C e a preparação Jb para proporcionar N4-etil-N2-(3-fluoro-4-(5-metil-lH-1,2,4-triazol-l-il)fenil)-8-(4-fluorofenil)-7,8-diidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidina-2,4-diamina.LC-MS (M+H)+ = 464,3. ΤΗ RMN (500 MHz, MeOD) δ ppm 7, 99 - 8, 06 (2 H, m) , 7,24 - 7,34 (4 H, m) , 7,04 (2 Η, t, J = 8,70 Hz), 4,65 (1 H, d, J = 14,30 Hz), 4,56 (1 H, d, J = 14,30 Hz), 4,16 (1 H, dd, J = 11,29, 4,58 Hz), 3,94 - 4,00 (1 H, m) , 3,92 (1 H, t, J - 4,88 Hz), 3,57 (2 H, q, J = 7,12 Hz), 2,37 (3 H, s), 1,29 (3 H, t, J = 7,17 Hz) A mistura racémica foi separada através de cromatografia quiral para proporcionar os enantiómeros dos Exemplos 59A e 59B, que tiveram idênticos dados espectrais. Exemplo 60 N2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-11)-3-metoxifenil)-8-(4-fluorofenil)-N4-metll-7, 8-diidro-5H-pirano[4, 3-d]pirimidina-2,4-dlamlna
Uma solução de preparação A (0,15 g, 0,61 mmol) , a preparação Ja (0,20 g, 0,61 mmol) , Na2C03 (0, 144 g, 1,31 mmol) e Xantphos (0,39 g, 0,61 mmol) em dioxano/água (9: 1) foi purgada com árgon durante 1 hora à temperatura ambiente. Pd(dba)3 (0,31 g, 0,32 mmol) foi adicionado à mistura de reação e a solução resultante foi purgada durante 1 hora adicional. A massa de reação foi aquecida a 110 °C durante 24 horas. A massa de reação foi filtrada através de um leito de terra diatomácea (Celite ) e lavada com acetato de etilo. O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com água. A solução aquosa foi extraída com acetato de etilo (25 ml x 2) . A camada orgânica combinada foi lavada com solução de salmoura (25 ml) , seca sobre Na2S04 anidro e evaporada sob pressão reduzida para obter o composto em bruto. O composto em bruto foi purificado através de cromatografia de coluna (gel de sílica, malhas 60-120) utilizando de acetato de etilo a 50 % em éter de petróleo como fase móvel para proporcionar N2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3- metoxifenil)-8- (4-fluorofenil)-N4-metil-7,8-diidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidina-2,4-diamina (0,12 g, 37 %) como um sólido esbranquiçado. LC-MS (M-H)+ = 479,0. ΤΗ RMN (400 MHz, DMS0-d6) : δ ppm 12,02 (1H, sb) , 9,17 (1H, s) , 8,06 (1H, s), 7,73 (1H, s), 7,41 (1H, s), 7,25-7, 08 (5H, m) , 6,77 (1H, m) , 4,57 (1H, d, J = 14,4 Hz), 4,44 (1H, d, J = 14,4 Hz), 4,02 (1H, m) , 3,89 (1H, m) , 3,80 (1H, m) , 3,3 (3H, s), 2,93 (3H, d, J = 4,0 Hz). A mistura racémica foi separada através de cromatografia quiral para proporcionar os enantiómeros do Exemplos 60A e 60B, que tiveram idênticos dados espectrais.
Exemplo 61 N2- (4- (4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxlfenll) -8-(4-fluorofenil)-N4, N4-dimetil-7, 8-dlldro-5H-pirano[4,3-d]pirimidina-2,4-dlamlna
Uma solução de preparação A (0,15 g, 0,70 mmol) , a preparação Je (0,24 g, 0,78 mmol) , Na2C03 (0,16 g, 1,56 mmol) e Xantphos (0,45 g, 0,78 mmol) em dioxano/água (9: 1) foi purgada com árgon durante 1 hora à temperatura ambiente. Pd(dba)3 (0,35 g, 0,39 mmol) foi adicionada à mistura de reação e a solução resultante foi purgada durante 1 hora adicional. A massa de reação foi aquecida a 110 °C durante 24 horas. A massa de reação foi filtrada através de um leito de terra diatomácea (Celite ) e lavada com acetato de etilo. O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com água. A solução aquosa foi extraída com acetato de etilo (30 ml x 2) . A camada orgânica combinada foi lavada com solução de salmoura (20 ml) , seca sobre Na2SC>4 anidro e evaporada sob pressão reduzida para obter o composto em bruto. O composto em bruto foi purificado através de Combiflash (Sílica 120 g) utilizando de acetato de etilo a 50 % em éter de petróleo como fase móvel para proporcionar N2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-8-(4-fluorofenil)-N4,N4-dimetil-7,8-diidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidina-2,4-diamina (0,15 g, 47 %) como um sólido esbranquiçado. LC-MS (M-H)+ = 493, 0. ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO-dh) : δ ppm 9,21 (1H, s), 7,91 (1H, s), 7,73 (1H, s), 7,41 (1H, s), 7,24 (2H, m) , 7,14 (4H, m) , 4,83 (1H, d, J = 13,6 Hz), 4,70 (1H, d, J = 13,6
Hz), 4,16 (1H, m) , 4,10 (1H, m) , 3,72 (1H, m) , 3,56 (3H, s), 3,06 (6H, s). A mistura racémica foi separada através de cromatografia quiral para proporcionar os enantiómeros do Exemplos 61A e 61B, que tiveram idênticos dados espectrais.
Exemplo 62 N2- (4- (4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-N4-etil-8-(4-fluorofenil)-N4-met 11-7,8-diidro-5H-piran o[4,3-d]pirimidina-2,4-diamina
Uma solução de preparação A (0,13 g, 0,61 mmol) , a preparação Jf (0,20 g, 0,61 mmol) , Na2C03 (0,13 g, 1,2 mmol) e Xantphos (0,36 g, 0,61 mmol) em dioxano/água (9: 1) foi purgada com árgon durante 1 hora à temperatura ambiente. Pd(dba)3 (0,28 g, 0,31 mmol) foi adicionada à mistura de reação e a solução resultante foi purgada durante 1 hora adicional. A massa de reação foi aquecida a 110 °C durante 24 horas. A massa de reação foi filtrada através de um leito de terra diatomácea (Celite ) e lavada com acetato de etilo. O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com água. A solução aquosa foi extraída com acetato de etilo (30 ml x 2) . A camada orgânica combinada foi lavada com solução de salmoura (20 ml) , seca sobre Na2S04 anidro e evaporada sob pressão reduzida para obter o composto em bruto. 0 composto em bruto foi purificado através de Combiflash (Sílica 120 g) utilizando de acetato de etilo a 50 % em éter de petróleo como fase móvel para proporcionar N2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-N4-etil-8-(4-fluorofenil)-N4-metil-7,8-diidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidina-2,4-diamina (0,097 g, 47 %) como um sólido esbranquiçado. LC-MS (M+H)+ = 509,2. ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO-dh) : δ ppm 9,17 (1H, s) , 7,83 (1H, s), 7,72 (1H, s) , 7,40 (1H, s), 7,24 (2H, m) , 7,12 (4H, m) , 4,78 (1H, d, J = 13,6 Hz), 4,65 (1H, d, J = 13,6 Hz), 4,09 (1H, m) , 3,73 (1H, m) , 3,55 (1H, m) , 3,54 (3H, s), 3,38 (2H, m) , 3,02 (3H, s), 1,20 (3H, t, J= 6,9,0
Hz) . A mistura racémica foi separada através de cromatografia quiral para proporcionar os enantiómeros do Exemplos 62A e 62B, que tiveram idênticos dados espectrais.
Exemplo 63 N-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-4-(3, 3-difluoroazetidin-1 -11) -8- (4-f luorofenil) - 7, 8-diidro-5/í-pirano[4,3-d]pirimidin-2-amina
Uma solução de preparação A (0,082 g, 0,31 mmol), a preparação Jg (0,13 g, 0,31 mmol) , Na2C03 (0, 077 g, 0,72 mmol) e Xantphos (0,21 g, 0,31 mmol) em dioxano/água (9: 1) foi purgada com árgon durante 1 hora à temperatura ambiente. Pd(dba)3 (0,16 g, 0,12 mmol) foi adicionado à mistura de reação e a solução resultante foi purgada durante 1 hora adicional. A massa de reação foi aquecida a 110 °C durante 24 horas. A massa de reação foi filtrada através de um leito de terra diatomácea (Celite ) e lavada com acetato de etilo. O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com água. A solução aquosa foi extraída com acetato de etilo (30 ml x 2) . A camada orgânica combinada foi lavada com solução de salmoura (20 ml) , seca sobre Na2S04 anidro e evaporada sob pressão reduzida para obter o composto em bruto. O composto em bruto foi purificado através de Combiflash (Sílica 120 g) utilizando de acetato de etilo a 50 % em éter de petróleo como fase móvel para proporcionar N-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-4-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-8 - (4-fluorofenil)-7,8-diidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidin- 2-amina (0,070 g, 35 %) como um sólido esbranquiçado. LC-MS (M-H)+ = 541,0. 2Η RMN (400 MHz, DMSO-dá) : δ ppm 9,41 (1H, s), 7,88 (1H, s), 7,73 (1H, s), 7,41 (1H, s), 7,25 (2H, m), 7,17-7,08 (4H, m) , 4,78-4, 63 (6H, m) , 4,04 (2H, m) , 3,78 (1H, m), 3,50 (3H, s). A mistura racémica foi separada através de cromatografia quiral para proporcionar os enantiómeros dos Exemplos 63A e 63B, que tiveram idênticos dados espectrais.
Exemplo 64 N2- (4 - (4-cloro-lH-lmldazol-l-11)-3-metoxifenil)-8-(4-clorofenil) -N4-metil-7, 8-di i dr o-5H-pi ran o [ 4, 3-d ] pirimidina- 2,4-diamina
2-cloro-8-(4-clorofenil)-N-metil-7,8-diidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidin-4-amina (Preparação Kb) (116 mg, 0,374 mmol) e 4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxianilina (Preparação A) (84 mg, 0,374 mmol) foram combinados e purificados como para o Exemplo 26 para proporcionar N2-(4- (4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-8-(4-clorofenil)-N4-metil-7,8-diidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidina-2,4-diamina, TFA (105 mg, 0,172 mmol, 45,9 % de rendimento) como um sólido branco. LC-MS (M+H)+ = 497, 1. 4H RMN (500 MHz, MeOD) δ ppm 7,86 (1 H, s. 1.), 7,63 (1 H, s. 1.), 7,30 - 7,46 (6 H, m) , 7,19 (1 H, dd, J = 8,55, 2,14 Hz), 4, 62 - 4,73 (1 Η, m) , 4,56 (1 Η, d, J = 14,65 Hz), 4,11 - 4,20 (1 H, m) , 4,07 (1 H, d, J = 3,36 Hz), 3,94 (1 H, dd, J = 11,44, 3,81 Hz), 3, 82 - 3, 89 (3 H, m) , 3,10 - 3,20 (3 H, m) .
Exemplo 64A N2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-11)-3-metoxifenil)-8-(4-clorofenil) -N4-metil-7, 8-diidro-5H-pirano [4, 3-d]pirimidina- 2.4- diamina
N2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-8-(4-clorofenil)-N4-metil-7, 8-diidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidina- 2.4- diamina (Exemplo 64) foi separado através de múltiplas injeções de HPLC quiral (OJ-H 30 x 250 mm, 10 μΜ, EtOH/Hexanos a 35 %) para proporcionar N2-(4-(4-cloro-lH- imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-8-(4-clorofenil)-N4-metil-
7,8-diidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidina-2,4-diamina, TFA (primeiro a eluir, enantiómero A) (35 mg, 0,057 mmol) como um sólido esbranquiçado. LC-MS (M+H)+ = 497,1. 4H RMN (500 MHz, MeOD) δ ppm 7,80 (1 H, s), 7,71 (1 H, s), 7,36 (2 Η, d, J = 8,24 Hz), 7,25 - 7,30 (3 H, m) , 7,22 (1 H, d, J = 8,55 Hz), 7,03 (1 H, d, J = 8,55 Hz), 4,50 - 4, 68 (2 H, m) ,
4,15 (1 H, dd, J = 11,29, 4,27 Hz), 3,97 (1 H, t, J = 4,27 Hz), 3, 87 - 3, 94 (1 H, m) , 3,66 (3 H, s) , 3,08 (3 H, s). A estereoquimica absoluta do Exemplo 64A não foi determinada.
Exemplo 64B N2- (4 - (4-cloro-lH-imidazol-l-11)-3-metoxlfenll) -8-(4-clorofenil) -N4 -met 11-7, 8-di i dr o-5H-pi ran o [ 4, 3-d ] pirimidina- 2.4- diamina
N2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-8-(4-clorofenil)-N4-metil-7, 8-diidro-5H-pirano[ 4,3-d]pirimidina- 2.4- diamina (Exemplo 64) foi separado através de múltiplas injeções de HPLC quiral (OJ-H 30 x 250 mm, 10 μΜ, 35 %
EtOH/Hexanos) para proporcionar N2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-8- (4-clorofenil)-N4-metil-7, 8-diidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidina-2,4-diamina, TFA (segundo a eluir, enantiómero B) (29mg, 0,047 mmol) como um sólido esbranquiçado. LC-MS (M+H)+ = 497,1 . 4H RMN (500 MHz, MeOD) δ ppm 7,78 (1 H, s) , 7,72 (1 H, d, J = 1,53 Hz), 7,34 -7,39 (2 H, m) , 7,26 - 7,31 (3 Η, m) , 7,24 (1 Η, d, J = 8,55 Hz), 7,04 (1 Η, dd, J = 8,55, 2,14 Hz), 4,51 - 4,68 (2 Η, m) , 4,15 (1 H, dd, J = 11,29, 4,58 Hz), 3,98 (1 H, t, J = 4,43 Hz), 3,91 (1 H, dd, J = 11,44, 4,73 Hz), 3,68 (3 H, s), 3,09 (3 H, s). A estereoquimica absoluta do Exemplo 64B não foi determinada.
Exemplo 65 N2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-11)-3-metoxifenil)-8-(4-clorofenil) -N4, N4-dimetil-7, 8-diidro-5H-pirano [4, 3-d]pirimidina-2,4-diamina
2-cloro-8-(4-clorofenil)-N,N-dimetil-7,8-diidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidin-4-amina (Preparação Kc) (125 mg, 0,386 mmol) e 4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxianilina (Preparação A) (86 mg, 0,386 mmol) foram combinados e purificados como para o Exemplo 26 para proporcionar N2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-8-(4-clorofenil)-N4, N4-dimetil-7,8-diidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidina-2,4-diamina, TFA (110 mg, 0,176 mmol, 45,6 % de rendimento) como um sólido branco. LC-MS (M+H)+ = 511,1. 4H RMN (500 MHz, MeOD) δ ppm 7,92 (1 H, s. 1.), 7,31 - 7,51 (7 H, m), 7,16 (1 H, dd, J = 8,39, 1, 98 Hz), 4,91 - 5,05 (2 H, m) , 4,12 - 4,30 (2 H, m) , 3,76 - 3,91 (4 H, m) , 3,34 - 3,44 (6 H, m) .
Exemplo 65A N2 — (4-(4-cloro-lH-imidazol-l-11)-3-metoxifenil)-8-(4-clorofenil) -N4, N4-dimetil-7, 8-diidro~5H-pirano [4, 3-d]pirimidina-2,4-diamina
N2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-8-(4-clorofenil) -N4, N4-dimetil-7,8-diidro-5H-pirano[4,3-d] pirimidina-2,4-diamina (Exemplo 65) foi separado através de múltiplas injeções de HPLC quiral (OJ-H 30 x 250 mm, 10 μΜ, EtOH a 35 % /Hexanos) para proporcionar N2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-8-(4-clorofenil)-N4,N4-dimetil-7,8-diidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidina-2,4-diamina, TFA (primeiro a eluir, enantiómero A) (35 mg, 0,056 mmol) como um sólido esbranquiçado. LC-MS (M+H)+ = 511,1. 4H RMN (500 MHz, MeOD) δ ppm 7,71 (1 H, d, J = 1,22 Hz), 7,67 (1 H, s) , 7,36 (2 H, d, J = 8,55 Hz), 7,24 - 7,30 (3 H, m) , 7,22 (1 H, d, J = 8,55 Hz), 7,01 (1 H, dd, J = 8,55, 2,14
Hz), 4,77 - 4, 96 (2 H, m) , 4,23 (1 H, dd, J = 11,44, 5,65
Hz), 4,11 (1 H, t, J = 5,65 Hz), 3,84 (1 H, dd, J = 11,60,
6,10 Hz), 3, 60 - 3, 66 (3 H, m) , 3,18 - 3,23 (6 H, m) . A estereoquímica absoluta para o Exemplo 65A não foi determinada .
Exemplo 65B N2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-11)-3-metoxifenil)-8-(4-clorofenil) -N4, N4-dimetil-7, 8-diidro-5H-pirano [4, 3-d]pirimidina-2,4-dlamlna
N2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-8-(4-clorofenil) -N4, N4-dimetil-7,8-diidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidina-2,4-diamina (Exemplo 65) foi separado através de múltiplas injeções de HPLC quiral (OJ-H 30 x 250 mm, 10 μΜ, EtOH/Hexanos a 35 %) para proporcionar N2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-8-(4-clorofenil)-N4,N4-dimetil-7,8-diidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidina-2,4-diamina, TFA (segundo a eluir, enantiómero B) (34 mg, 0,054 mmol) como um sólido esbranquiçado. LC-MS (M+H)+ = 511,1. 4H RMN (500 MHz, MeOD) δ ppm 7,73 (1 H, d, J = 1,53 Hz), 7,63 (1 H, s) , 7,38 (2 H, d, J = 8,55 Hz), 7,22 - 7,33 (4 H, m) , 7,03 (1 H, dd, J = 8,55, 2,14 Hz), 4,81 - 4,97 (2 H, m) , 4.24 (1 H, dd, J = 11,44, 5,65 Hz), 4,13 (1 H, t, J = 5,49
Hz), 3,85 (1 H, dd, J = 11,44, 5, 95 Hz), 3,68 (3 H, s) , 3.24 (6 H, s). A estereoquímica absoluta para o Exemplo 65B não foi determinada.
Exemplο 66 N-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-8-(4-clorofenil)-4-(3, 3-difluoroazetidin-l -id) - 7, S-diidro-5/ί-pirano[4,3-d]pirimidin-2-amina
2-cloro-8- (4-clorofenil)-4-(3,3-difluoroazetidin-l-il) -7,8-diidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidina (Preparação Ka) (125 mg, 0,336 mmol) e 4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxianilina (Preparação A) (75 mg, 0,336 mmol) foram combinados e purificados como para o exemplo 26 para proporcionar N-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3- metoxifenil)-8-(4-clorofenil)-4-(3,3-difluoroazetidin-l-il )-7,8-diidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidin-2-amina, TFA (40 mg, 0,059 mmol, 17,69 % de rendimento) como um sólido branco. LC-MS (M+H)+ = 559, 1. RMN (500 MHz, MeOD) δ ppm 7,83 (1 H, s. 1.), 7,39 - 7,45 (3 H, m) , 7,31 - 7,39 (4 Η, m) , 7,17 (1 Η, dd, J = 8,55, 2,14 Hz), 4, 88 - 4, 97 (5 Η, m) , 4,74 - 4,81 (1 H, m) , 4,08 - 4,19 (2 H, m) , 3,91 (1 Η, dd, J = 11,44, 3,81 Hz), 3,81 (3 H, s).
Exemplο 66A N- (4- (4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-8-(4-clorofenil )-4-(3, 3-difluoroazetidin-l -il) - 7, S-diidro-5íí-pirano[4,3-d]pirimidin-2-amina
N- (4- (4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-8-(4-clorofenil)-4-(3,3-difluoroazetidin-l-il)-7,8-diidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidin-2-amina (Exemplo 66) foi separado através de múltiplas injeções de SFC quiral (OD-H 30 x 250 mm, 5 μΜ, MeOH a 35 % (DEA a 0,1 %)/C02) para proporcionar N- (4- (4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil) -8-(4-clorofenil)-4-(3,3-difluoroazetidin-l-il)-7, 8-diidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidin-2-amina (primeiro a eluir,
enantiómero A) (7,8 mg, 0,014 mmol) como um sólido branco. LC-MS (M+H)+ = 559, 1. TH RMN (500 MHz, MeOD) δ ppm 7,76 (1 H, s), 7,66 (1 H, s) , 7,31 (2 H, d, J = 8,24 Hz), 7,20 -7,27 (3 H, m) , 7,10 - 7,16 (1 Η, m) , 6,97 (1 Η, d, J = 8,55 Hz), 4, 68 - 4,83 (2 Η, m) , 4,55 - 4, 66 (4 Η, m) , 4,16 (1 Η, dd, J = 11,44, 5,04 Hz), 4,02 (1 Η, t, J = 4,88 Hz), 3,88 (1 H, dd, J = 11,29, 5, 80 Hz), 3,49 (3 H, s) . A estereoquimica absoluta do Exemplo 66Ά não foi determinada. Exemplο 66B N- (4- (4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-8-(4-clorofenil)-4-(3, 3-difluoroazetidin-l -il) - 7, 8-diidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidin-2-amina
N- (4- (4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-8-(4-clorofenil)-4-(3,3-difluoroazetidin-l-il)-7,8-diidro-5H- pirano[4,3-d]pirimidin-2-amina (Exemplo 66) foi separado através de múltiplas injeções de SFC quiral (OD-H 30 x 250 mm, 5 μΜ, MeOH a 35 % (DEA a 0,1 %)/CO2) para proporcionar N- (4- (4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil) -8-(4-clorofenil)-4-(3,3-difluoroazetidin-l-il)-7,8-diidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidin-2-amina (segundo a eluir, enantiómero B) (8,1 mg, 0,014 mmol) como um sólido branco. LC-MS (M+H)+ = 559, 1. 4H RMN (500 MHz, MeOD) δ ppm 7,76 (1 H, d, J — 2,14 Hz), 7,67 (1 H, d, J — 1,53 Hz), 7,29 - 7,34 (2 H, m) , 7,19 - 7,27 (3 H, m) , 7,13 (1 H, d, J = 8,55 Hz), 6,97 (1 H, dd, J = 8,55, 2,14 Hz), 4, 67 - 4,84 (2 H, m) , 4,60 (4 H, t, J = 12,21 Hz), 4,17 (1 H, dd, J = 11,44, 5,04
Hz), 4,02 (1 H, t, J = 5,19 Hz), 3,88 (1 H, dd, J = 11,29, 5,80 Hz), 3,46 - 3,51 (3 H, m) . A estereoquimica absoluta de 66B não foi determinada.
Exemplο 6Ί 8-(4-clorofenil)-N2-(3-fluoro-4-(5-metil-lH-l,2,4-triazol- 1-il) fenil) -N4, N4-dimetil-7, 8-diidro~5H-pirano [4, 3-d]pirimidina-2,4-diamina
2-cloro-8- (4-clorofenil)-N,N-dimetil-7,8-diidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidin-4-amina (Preparação Kc) (128 mg, 0,395 mmol) e 3-fluoro-4-(5-metil-lH-1,2,4-triazol-l- il)anilina (Preparação C) (76 mg, 0,395 mmol) foram combinados e purificados como para o exemplo 26, para proporcionar 8-(4-clorofenil)-N2-(3-fluoro-4-(5-metil-lH- I, 2,4-triazol-l-il) fenil) -N4, N4-dimetil-7, 8-diidro-5H-
pirano[4,3-d]pirimidina-2,4-diamina, TFA (120 mg, 0,202 mmol, 51,2 % de rendimento) como um sólido branco. LC-MS (M+H)+ = 480,1. 4H RMN (500 MHz, MeOD) δ ppm 8,07 (1 H, s), 7,80 (1 H, dd, J = 12,36, 2,29 Hz), 7,54 (1 H, t, J = 8,55
Hz), 7,40 - 7,47 (3 H, m) , 7,34 - 7,40 (2 H, m) , 4,90 - 5,04 (2 H, m) , 4,22 - 4,28 (1 H, m) , 4,20 (1 H, s. 1.), 3,87 (1 H, dd, J = 11,44, 5,34 Hz), 3,39 (6 H, s), 2,40 (3 H, s) .
Exemplο 67 A 8-(4-clorofenil)-N2-(3-fluoro-4-(5-metil-lH-l,2,4-triazol-1-il) fenil) -N4, N4-dimetil-7, 8-dlldro-5H-pirano [4, 3-d]pirimidina-2,4-diamina
ódo Exemplo8-(4-clorofenil)-N2-(3-fluoro-4-(5-metil-lH- I, 2,4-triazol-l-il) fenil) -N4, N4-dimetil-7, 8-diidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidina-2,4-diamina (Exemplo 67) foi separado através de múltiplas injeções de SFC quiral (AD-H 30 x 250 mm, 5 μΜ, MeOH a 40 % (DEA a 0,1 %)/C02) para proporcionar 8-(4-clorofenil)-N2-(3-fluoro-4-(5-metil-lH- 1,2,4-triazol-l-il) fenil) -N4, N4-dimetil-7, 8-diidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidina-2,4-diamina (primeiro a eluir, enantiómero A) (25,8 mg, 0,054 mmol) como um vidro opaco. LC-MS (M+H)+ = 480, 1 . 4H RMN (400 MHz, MeOD) δ ppm 7,99 (1 H, s), 7, 87 - 7, 95 (1 H, m) , 7,19 - 7,33 (6 H, m) , 4,72 - 4,83 (2 Η, m) , 4,22 (1 Η, dd, J = 11,33, 5,54 Hz), 4,02 (1 Η, t, J = 5,67 Hz), 3, 87 - 3, 95 (1 H, m) , 3,09 (6 H, s), 2,33 (3 H, s). A estereoquimica absoluta do Exemplo 67A não foi determinada.
Exemplο 67B 8-(4-clorofenil)-N2-(3-fluoro-4-(5-metil-lH-l,2,4-triazol-1-il) fenil) -N4, N4-dimetil-7, 8-diidro-5H-pirano [4, 3- d]pirimidina-2,4-diamina
8-(4-clorofenil)-N2-(3-fluoro-4-(5-metil-lH-l, 2,4-triazol-l-il) fenil) -N4, N4-dimetil-7,8-diidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidina-2,4-diamina (Exemplo 67) foi separado através de múltiplas injeções de SFC quiral (AD-H 30 x 250 mm, 5 μΜ, MeOH a 40 % (DEA a 0,1 %)/C02) para proporcionar 8 — (4 — clorofenil)-N2-(3-fluoro-4-(5-metil-lH-1,2,4-triazol-l-il) fenil) -N4, N4-dimetil-7, 8-diidro-5H-pirano [4,3-d]pirimidina-2,4-diamina (segundo a eluir, enantiómero B) (25,8 mg, 0,054 mmol) como um vidro opaco. LC-MS (M+H)+ = 480, 1 . 4H RMN (400 MHz, MeOD) δ ppm 7,99 (1 H, s), 7,87 - 7,94 (1 H, m) , 7,20 - 7,31 (6 H, m) , 4,72 - 4, 84 (2 Η, m) , 4,22 (1 Η, dd, J = 11,33, 5,54 Hz), 4,02 (1 Η, t, J = 5,79
Hz), 3,92 (1 H, dd, J = 11,33, 6, 04 Hz), 3,09 (6 H, s), 2,33 (3 H, s). A estereoguimica absoluta do Exemplo 67B não foi determinada.
Exemplo 68 8-(4-clorofenil)-4-(3, 3-difluoroazetidin-l-il)-N-(3-fluoro-4-(5-metil-lH-l,2,4-triazo1-1-11)fenil)-7, S-diidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidin-2-amina
2-cloro-8- (4-clorofenil)-4-(3,3-difluoroazetidin-l-il) - 7.8- diidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidina (Preparação Ka) (128 mg, 0,344 mmol) e 3-fluoro-4-(5-metil-lH-1,2,4-triazol-l-il)anilina (Preparação C) (66,1 mg, 0,344 mmol) foram combinados e purificados como para o exemplo 26, para proporcionar 8- (4-clorofenil)-4-(3,3-difluoroazetidin-l-il) -N-(3-fluoro-4-(5-metil-lH-1,2,4-triazol-l-il)fenil)- 7.8- diidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidin-2-amina, TFA (120 mg, 0,187 mmol, 54,4 % de rendimento) como um sólido branco. LC-MS (M+H)+ = 528,1. ΤΗ RMN (500 MHz, MeOD) δ ppm 8,01 - 8,10 (1 H, m), 7,75 - 7,85 (1 H, m), 7,25 - 7,50 (6 Η, m), 4,70 - 4, 96 (6 Η, m) , 4,13 - 4,24 (1 Η, m) , 4,02 - 4,13 (1 Η, m), 3,96 (1 Η, dd, J = 11,44, 4,73 Hz), 2,32 - 2,44 (3 Η, m) .
Exemplo 69 8-(4-clorofenil)-N2-(3-fluoro-4-(5-metil-lH-1,2, 4-triazol-l-il ) fenil ) -N4 -met 11-7,8-diidro-5H-piran o[4, 3-d]pirimidina- 2.4- diamina
2-cloro-8-(4-clorofenil)-N-metil-7,8-diidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidin-4-amina (Preparação Kb) (150 mg, 0,484 mmol) e 3-fluoro-4-(5-metil-lH-1,2,4-triazol-l-il) anilina (Preparação C) (93 mg, 0,484 mmol) foram combinados e purificados como para o exemplo 26 para proporcionar 8-(4-clorofenil)-N2-(3-fluoro-4-(5-metil-lH- 1.2.4- triazol-l-il)fenil)-N4-metil-7,8-diidro-5H- pirano[4,3-d]pirimidina-2,4-diamina, TFA (120 mg, 0,207 mmol, 42,8 % de rendimento) como um vidro incolor, transparente. LC-MS (M+H)+ = 466,1. RMN (500 MHz, MeOD) δ ppm 8,08 (1 Η, s) , 7, 89 - 7, 96 (1 Η, m) , 7,57 (1 Η, t, J = 8,55 Hz), 7,47 - 7,52 (1 Η, m) , 7,42 - 7,46 (2 Η, m) , 7,34 - 7,40 (2 Η, m) , 4,53 - 4,74 (2 Η, m) , 4,18 (1 Η, dd, J = 11,44, 4,43 Hz), 4,07 - 4,13 (1 Η, m) , 3,95 (1 Η, dd, J = 11,44, 4,12 Hz), 3,17 (3 Η, s), 2,42 (3 Η, s).
Exemplo 69A 8-(4-clorofenil)-N2-(3-fluoro-4-(5-metil-lH-l,2,4-triazol-1-il)fenil)-N4-metil-7, 8-diidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidina-2, 4-diamina
8-(4-clorofenil)-N2-(3-fluoro-4-(5-metil-lH-l,2,4-triazol-l-il)fenil)-N4-metil-7,8-diidro-5H-pirano[4,3— d]pirimidina-2,4-diamina (Exemplo 69) foi separado através de múltiplas injeções de SFC quiral (AD-H 30 x 250 mm, 5 μΜ, MeOH a 20 % (DEA a 0,1 %)/C02) para proporcionar 8 — (4 — clorofenil)-N2-(3-fluoro-4-(5-metil-lH-1,2,4-triazol-l-il)fenil)-N4-metil-7, 8-diidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidina- 2.4- diamina (primeiro a eluir, enantiómero A) (52,4 mg, 0,112 mmol) como um sólido branco. LC-MS (M+H)+ = 466,1. 4H RMN (500 MHz, MeOD) δ ppm 7,97 - 8,13 (2 H, m) , 7, 17 - 7,41 (6 Η, m) , 4,48 - 4,72 (2 Η, m) , 4,17 (1 Η, dd, J = 11,29, 4,58 Hz), 3,98 (1 Η, dd, J = 11,44, 5, 04 Hz), 3,93 (1 H, d,
J = 4,88 Hz), 2,99 - 3,08 (3 H, m), 2,35 - 2,42 (3 H, m). A
estereoquimica absoluta do Exemplo 69A não foi determinada. Exemplo 69B 8-(4-clorofenil)-N2-(3-fluoro-4-(5-metil-lH-l,2,4-triazol-1-11)fenil)-N4 -metil-7, 8-diidro-5H-piran o[4,3-d]pirimidina- 2.4- diamina
ódo Exemplo8-(4-clorofenil)-N2-(3-fluoro-4-(5-metil-lH- 1.2.4- triazol-l-il)fenil)-N4-metil-7,8-diidro-5H- pirano[4,3-d]pirimidina-2,4-diamina (Exemplo 69) foi separado através de múltiplas injeções de SFC quiral (AD-H 30 x 250 mm, 5 μΜ, MeOH a 20 % (DEA a 0,1 %)/C02) para proporcionar 8-(4-clorofenil)-N2-(3-fluoro-4-(5-metil-lH- 1.2.4- triazol-l-il)fenil)-N4-metil-7,8-diidro-5H- pirano[4,3-d]pirimidina-2,4-diamina (segundo a eluir, enantiómero B) (45,9 mg, 0,099 mmol) como um sólido branco. LC-MS (M+H) + = 466, 1 . 4H RMN (500 MHz, MeOD) δ ppm 8,00 - 8,06 (2 H, m) , 7,25 - 7,35 (6 H, m) , 4,52 - 4, 68 (2 Η, m) , 4,17 (1 Η, dd, J = 11,29, 4, 88 Hz), 3, 96 - 4,02 (1 Η, m) ,
3,92 (1 Η, t, J = 4,88 Hz), 3,05 (3 Η, s), 2,38 (3 Η, s). A estereoquimica absoluta do Exemplo 69B não foi determinada. Exemplo 70 8-(4-clorofenil)-N2-(3-metoxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il) fenil)-N4 -metil-7, 8-diidro-5H-piran o[4, 3-d]pirimidina-2, 4-diamina
2-cloro-8-(4-clorofenil)-N-metil-7,8-diidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidin-4-amina (Preparação Kb) (105,5 mg, 0,340 mmol) e 3-metoxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)anilina (Preparação E) (69,1 mg, 0,340 mmol) foram combinados e purificados como para o exemplo 26, para proporcionar 8-(4- clorofenil)-N2-(3-metoxi-4-(4-metil-lH-imidazol-1- il)fenil)-N4-metil-7, 8-diidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidina- 2.4- diamina, TFA (120 mg, 0,203 mmol, 59,7 % de rendimento) como um vidro incolor, transparente. LC-MS (M+H)+ = 477,2. 4H RMN (500 MHz, MeOD) δ ppm 9,11 (1 H, s), 7,76 (1 H, s. I. ), 7,51 - 7,59 (2 H, m) , 7,34 - 7,46 (4 H, m) , 7,26 -7,33 (1 Η, m) , 4,52 - 4,75 (2 Η, m) , 4,17 (1 Η, dd, J = II, 44, 4,43 Hz), 4,08 (1 Η, s. 1.), 3, 88 - 4, 04 (4 Η, m) , 3, 17 (3 Η, s) , 2,44 (3 Η, s) .
Exemplο 70Α 8-(4-clorofenil)-Ν2-(3-metoxl-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il) fenil) -N4-metil-7, 8-dlldro~5H-pirano[4, 3-d]pirimidina- 2.4- diamina.
8-(4-clorofenil)-N2-(3-metoxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil)-N4-metil-7, 8-diidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidina- 2.4- diamina (Exemplo 70) foi separado através de múltiplas injeções de SFC quiral (AD-H 30 x 250 mm, 5 μΜ, MeOH a 20 % (DEA a 0,1 %) /C02) para proporcionar 8-(4-clorofenil)-N2-
(3-metoxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil)-N4-metil-7, 8-diidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidina-2,4-diamina (primeiro a eluir, enantiómero A) como um vidro amarelo opaco. LC-MS (M+H)+ = 477,2. 4H RMN (500 MHz, MeOD) δ ppm 7,84 (1 H, d, J = 2,14 Hz), 7,62 (1 H, s. 1.), 7,30 (2 H, d, J = 8,55
Hz), 7,19 - 7,28 (2 H, m) , 7,06 - 7,15 (1 H, m) , 6,94 (2 Η, dd, J = 8,55, 2,14 Hz), 4,48 - 4, 67 (2 H, m) , 4,06 - 4,18 (1 H, m) , 3, 84 - 3, 96 (2 Η, m) , 3,54 (3 Η, s), 3,04 (3 Η,
s), 2,22 (3 Η, s). A estereoquímica absoluta do Exemplo 70A não foi determinada.
Exemplο 70B 8-(4-clorofenil)-N2-(3-metoxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il) fenil)-N4-metil-7, 8-diidro-5H-piran o[4,3-d]pirimidina- 2.4- diamina
8-(4-clorofenil)-N2-(3-metoxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil)-N4-metil-7, 8-diidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidina- 2.4- diamina (Exemplo 70) foi separado através de múltiplas injeções de SFC quiral (AD-H 30 x 250 mm, 5 μΜ, MeOH a 20 % (DEA a 0,1 %)/C02) para proporcionar 8-(4-clorofenil)-N2- (3-metoxi-4-(4-metil-lH-imidazol-l-il)fenil)-N4-metil-7, 8-diidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidina-2,4-diamina (segundo a eluir, enantiómero B) como um vidro amarelo opaco. LC-MS (M+H)+ = 477,2. 4H RMN (500 MHz, MeOD) δ ppm 7,85 (1 H, d, J = 2,14 Hz), 7, 60 - 7, 64 (1 H, m) , 7,27 - 7,32 (2 H, m) , 7.19 - 7,24 (2 H, m) , 7,06 - 7,11 (1 H, m) , 6, 90 - 6, 96 (2 H, m) , 4,48 - 4, 64 (2 H, m) , 4,06 - 4,14 (1 H, m) , 3,84 - 3,92 (2 H, m) , 3,51 - 3,57 (3 H, m) , 3,01 - 3,06 (3 H, m) , 2.19 - 2,25 (3 H, m). A estereoquímica absoluta do Exemplo 70B não foi determinada.
Exemplo 71 8-(4-clorofenil)-N2-(3-metoxi-4-(3-metil-lH-l,2,4-triazol-1-il)fenil)-N4 -metil-7, 8-diidro-5H-piran o[4,3-d]pirimidina-2, 4-diamina
2-cloro-8- (4-clorofenil)-N-metil-7,8-diidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidin-4-amina (Preparação Kb) (105,5 mg, 0,340 mmol) e 3-metoxi-4-(3-metil-lH-1,2,4-triazol-l- il)anilina (Preparação D) (69,5 mg, 0,340 mmol) foram combinados e purificados como para o exemplo 26, para proporcionar 8-(4-clorofenil)-N2-(3-metoxi-4-(3-metil-lH- 1.2.4- triazol-l-il)fenil)-N4-metil-7,8-diidro-5H- pirano[4,3-d]pirimidina-2,4-diamina, TFA (120 mg, 0,203 mmol, 59, 6 % de rendimento) como um vidro incolor, transparente. LC-MS (M+H)+ = 478,2. 4H RMN (500 MHz, MeOD) δ ppm 8,85 (1 H, s), 7,67 (1 H, d, J = 8,55 Hz), 7,64 (1 H, s), 7,41 - 7,48 (2 H, m) , 7,33 - 7,40 (2 H, m) , 7,18 (1 H, dd, J = 8,55, 2,14 Hz), 4,52 - 4,73 (2 H, m) , 4,17 (1 H, dd, J = 11,44, 4,42 Hz), 4,08 (1 H, s. 1.), 3,94 (1 H, dd, J = 11, 60, 3, 97 Hz), 3,91 (3 H, s) , 3,17 (3 H, s), 2,45 (3 H, s) .
Exemplo 71Ά 8-(4-clorofenil)-N2-(3-metoxi-4-(3-metil-lH-1, 2, 4-triazol-1-il)fenil)-N4 -metil-7, 8-diidro-5H-piran o[4,3-d]pirimidina- 2.4- diamina
8-(4-clorofenil)-N2-(3-metoxi-4-(3-metil-lH-1,2,4-triazol-l-il)fenil)-N4-metil-7,8-diidro-5H-pirano[4,3- d]pirimidina-2,4-diamina (Exemplo 71) foi separado através de múltiplas injeções de SFC quiral (OD-H 30 x 250 mm, 5 μΜ, MeOH a 35 % (DEA a 0,1 %)/C02) para proporcionar 8 — (4 — clorofenil)-N2-(3-metoxi-4-(3-metil-lH-1,2,4-triazol-l-il)fenil)-N4-metil-7, 8-diidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidina- 2.4- diamina (primeiro a eluir, enantiómero A) (24 mg, 0,050 mmol) como um vidro castanho desbastável. LC-MS (M+H)+ = 478.2. 4H RMN (500 MHz, MeOD) δ ppm 8,57 (1 H, s), 7,93 (1 H, d, J — 2,14 Hz), 7,37 (1 H, d, J — 8,85 Hz), 7,29 - 7,34 (2 H, m) , 7,21 - 7,26 (2 H, m) , 6,98 (1 H, dd, J = 8,70, 2,29 Hz), 4,50 - 4, 66 (2 H, m) , 4,13 (1 H, dd, J = 10,68, 3,97 Hz), 3, 85 - 3, 95 (2 H, m) , 3,59 (3 H, s), 3,05 (3 H, s), 2,42 (3 H, s). A estereoquimica absoluta do Exemplo 71Ά não foi determinada.
Exemplo 71B 8-(4-clorofenil)-N2-(3-metoxi-4-(3-metil-lH-1,2,4-triazol-1-il) fenil)-N4 -metil-7, 8-diidro-5H-piran o[4, 3-d]pirimidina- 2.4- diamina
8-(4-clorofenil)-N2-(3-metoxi-4-(3-metil-lH-1,2,4-triazol-l-il)fenil)-N4-metil-7,8-diidro-5H-pirano[4,3— d]pirimidina-2,4-diamina (Exemplo 71) foi separado através de múltiplas injeções de SFC quiral (OD-H 30 x 250 mm, 5 μΜ, MeOH a 35 % (DEA a 0,1 %)/C02) para proporcionar 8 — (4 — clorofenil)-N2-(3-metoxi-4-(3-metil-lH-1,2,4-triazol-l-il)fenil)-N4-metil-7, 8-diidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidina- 2.4- diamina (segundo a eluir, enantiómero B) (22 mg, 0,046 mmol) como um vidro castanho desbastável. LC-MS (M+H)+ = 478.2. 4H RMN (500 MHz, MeOD) δ ppm 8,57 (1 H, s), 7,93 (1 H, d, J = 2,14 Hz), 7,36 (1 H, d, J = 8,55 Hz), 7,28 - 7,34 (2 H, m) , 7,20 - 7,26 (2 Η, m) , 6,98 (1 Η, dd, J = 8,55, 2,14 Hz), 4,50 - 4, 66 (2 Η, m) , 4,13 (1 Η, dd, J = 10,68, 3,97 Hz), 3, 84 - 3, 95 (2 Η, m) , 3,59 (3 Η, s), 3,04 (3 Η, s), 2,41 (3 Η, s) . A estereoquímica absoluta do Exemplo 71B não foi determinada.
Exemplo Ί2 8-(4-bromofenll)-N2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-11)-3-metoxlfenll)-N4 -met il-7, 8-diidro-5H-pirano[4, 3-d]pirimidina-2,4-dlamlna
8-(4-bromofenil)-2-cloro-N-metil-7,8-diidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidin-4-amina (Preparação La) (95 mg, 0,268 mmol) e 4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxianilina (Preparação A) (90 mg, 0,402 mmol) foram combinados e purificados como para o exemplo 16, para proporcionar 8-(4-bromofenil)-N2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-N4-metil-7,8-diidro-5H-pirano[4,3— d]pirimidina-2,4-diamina, TFA (38,5 mg, 0,059 mmol, 21,91 % de rendimento) como um sólido castanho. LC-MS (M+H)+ = 541,1. 4H RMN (500 MHz, MeOD) δ ppm 7,83 (1 H, s. 1.), 7,70 (1 H, s. 1.), 7,17 - 7,42 (7 H, m) , 6, 96 - 7, 06 (1 H, m) , 4,52 - 4,72 (2 Η, m) , 4,13 - 4,23 (1 Η, m) , 3,98 (1 Η, s. I. ), 3, 87 - 3, 96 (1 Η, m) , 3,62 (3 Η, d, J = 7,02 Hz), 3,06 - 3,16 (3 Η, m) .
Exemplo 73 8-(4-bromofenil)-N2-(3-fluoro-4-(5-metil-lH-l,2,4-triazol-1-il) fenil)-N4 -metil-7, 8-diidro-5H-piran o[4,3-d]pirimidina- 2,4-diamina
8-(4-bromofenil)-2-cloro-N-metil-7,8-diidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidin-4-amina (Preparação La) (95 mg, 0,268 mmol) e 3-fluoro-4-(5-metil-lH-1,2,4-triazol-l- il)anilina (Preparação C) (77 mg, 0,402 mmol) foram combinados e purificados como para o exemplo 16, para proporcionar 8-(4-bromofenil)-N2-(3-fluoro-4-(5-metil-lH- 1,2,4-triazol-l-il)fenil)-N4-metil-7,8-diidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidina-2,4-diamina, TFA (23 mg, 0,037 mmol, 13,75 % de rendimento). LC-MS (M+H)+ = 510,2. 2H RMN (500 MHz, MeOD) δ ppm 7,74 (2 H, s. 1.), 7,25 - 7,45 (7 Η, m) , 7,00 - 7,12 (1 H, m) , 4,53 - 4,73 (2 Η, m) , 4,17 (1 Η, dd, J = 11,29, 4, 88 Hz), 4,00 - 4, 09 (1 Η, m) , 3,89 - 3,99 (1 Η, m), 3,71 (3 Η, s. 1.), 3,12 (3 Η, s).
Exemplos 74Α e 74Β Ν-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-7-(4-fluorofenil)-4-((S)-2-metilpirrolidin-l-il) -5, 7-diidrofuro[3,4-d]pirimidin-2-amina
Diastereómeros discretos A uma mistura de (S)-2-cloro-7-(4-fluorofenil)-4-(2-metilpirrolidin-l-il)-5,7-diidrofuro[3,4-d]pirimidina (Preparação Me) (192,0 mg, 0,575 mmol), 4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxianilina (Preparação A) (154 mg, 0,690 mmol), Xantphos (33,3 mg, 0,058 mmol), Pd2(dba)3 (26,3 mg, 0,029 mmol), e Cs2C03 (562 mg, 1,726 mmol) foi adicionado dioxano (2397 μΐ). A mistura foi estimulada com azoto e colocada num frasco tampado e aquecida a 100 °C durante a noite. Arrefecida até à temperatura ambiente e diluída com EtOAc, filtrada por meio de um tampão de Celite e tratada com Rotovap. O resíduo foi colocado sobre gel de sílica e eluído com um gradiente de EtOAc/Hex para obter (S)-N-(4- (4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-7-(4 — fluorofenil)-4-(2-metilpirrolidin-l-il)-5,7-diidrofuro[3,4-d]pirimidin-2-amina (189 mg, 0,363 mmol, 63,1 % de rendimento) como uma mistura diastereomérica. Os diastereómeros foram separados através de cromatografia SFC quiral (Coluna Chiralcel OJ, MeOH a 40 % (DEA a 0,1 %) em CO2) para proporcionar os exemplos 74A e 74B. 74A: LC-MS (M+H)+ = 521,2. ΤΗ RMN (500 MHz, CDC13) δ ppm 7,60 (1 H, d, J = 1,53 Hz), 7,50 (1 H, d, J = 1,53 Hz), 7.35 - 7,41 (2 H, m) , 7,00 - 7,10 (4 H, m) , 6, 93 - 6, 99 (2 H, m) , 5,82 (1 H, t, J = 2,44 Hz), 5,42 - 5,48 (1 H, m) , 5.35 - 5,40 (1 H, m), 5,29 (1 H, s), 3,72 - 3,79 (1 H, m), 3,68 (3 H, s) , 3,55 - 3, 63 (1 H, m) , 1,97 - 2,14 (3 H, m) , I, 71 - 1,76 (1 H, m), 1,26 (3 H, d, J = 6,41 Hz).
Exemplo 75 N2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-11)-3-metoxifenil)-N4-etil-7-(4-fluorofenil)-5, 7-diidrofuroí3, 4-dlOirimidina-2,4-diamina
A uma solução de 2-cloro-N-etil-7-(4-fluorofenil)-5,7-diidrofuro[3,4-d]pirimidin-4-amina (Preparação Mb) em dioxano (619 μΐ) e água (124 μΐ) foi adicionado 4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxianilina (Preparação A) (29,1 mg, 0,130 mmol), Tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (59,5 mg, 0,065 mmol), 9, 9-Dimetil-4,5-bis(difenilfiino)xanteno (75 mg, 0,130 mmol), e Na2C03 (20, 66 mg, 0,195 mmol). A mistura resultante foi levada até 110 °C num tubo selado e agitada durante a noite. A mistura de reação foi então diluída com EtOAc (10 ml), lavada com água (5 ml), salmoura (5 ml), seca sobre MgSO^, filtrada e concentrada in vacuo.
Purificação através de cromatografia flash (Sílica,
MeOH/CHC13) removeu o ligante de Xanteno como para não tê-lo separado por precipitação na coluna preparativa.
Purificação do óleo resultante através de HPLC prep. (C18, 50 X 250 mm, MeOH/T^O/TFA) proporcionou N2-(4-(4-cloro-lH- imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-N4-etil-7-(4-fluorofenil)-5,7-diidrofuro[3,4-d]pirimidina-2,4-diamina, TFA (16,94 mg, 0, 028 mmol, 21,91 % de rendimento) como um vidro transparente. LC-MS (M+H)+ = 481,0. 2H RMN (500 MHz, CDC13) δ ppm 7,86 (1 H, d, J = 1,53 Hz), 7,56 (1 H, d, J = 2,14
Hz), 7,43 - 7,49 (2 H, m) , 7,40 (1 H, d, J = 8,85 Hz), 7,37 (1 H, d, J = 1,22 Hz), 7,21 (1 H, dd, J = 8,55, 2,14 Hz), 7.17 (2 H, t, J = 8,70 Hz), 6,10 (1 H, t, J = 3,20 Hz), 5.17 (1 H, dd, J = 11,44, 3,81 Hz), 5,04 (1 H, dd, J = 11,60, 2,14 Hz), 3,86 (3 H, s), 3,66 (2 H, q, J = 7,32 Hz), 1,32 (3 H, t, J = 7,32 Hz).
Exemplo 75A N2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-N4-etil-7-(4-fluorofenil)-5, 7-diidrofuro[3, 4-d]pirimidina-2,4-diamina
N2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-N4-etil-7 - (4-fluorofenil)-5,7-diidrofuro[3,4-d]pirimidina-2,4-diamina (Exemplo 75) foi separado através de múltiplas injeções de SFC quiral (OJ-H 30 x 250 mm, 5 μΜ, MeOH a 35 % (DEA a 0,1 %)/C02) para proporcionar N2-(4-(4-cloro-lH- imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-N4-etil-7-(4-fluorofenil)-5, 7-diidrofuro[3,4-d]pirimidina-2,4-diamina (primeiro a eluir, enantiómero A) (20,7 mg, 0,043 mmol, 10,71 % de rendimento) como uma espuma desbastável, não totalmente branca. LC-MS (M+H)+ = 481,0. 4H RMN (500 MHz, MeOD) δ ppm 7,87 (1 H, d, J = 2,14 Hz), 7,68 (1 H, d, J = 1,22 Hz), 7,36 - 7,42 (2 H, m) , 7,22 (1 H, d, J = 1,53 Hz), 7,13 - 7,17 (1 H, m) , 7,04 - 7,11 (3 H, m) , 5,79 (1 H, d, J = 2,14
Hz), 5,09 - 5,15 (1 H, m) , 4, 96 - 5, 03 (1 H, m) , 3,71 (3 H,
s) , 3,57 (2 H, q, J = 7,02 Hz), 1,25 - 1,30 (3 H, m) . A estereoquimica absoluta do Exemplo 75A não foi determinada. Exemplo 75B N2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-11)-3-metoxifenil)-N4-etil-7-(4-fluorofenil)-5, 7-diidrofuro[3,4-d]pirimidina-2,4-diamina
N2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-N4-etil-7 - (4-fluorofenil)-5,7-diidrofuro[3,4-d]pirimidina-2,4-diamina (Exemplo 75) foi separado através de múltiplas injeções de SFC quiral (OJ-H 30 x 250 mm, 5 μΜ, MeOH a 35 % (DEA a 0,1 %)/C02) para proporcionar N2-(4-(4-cloro-lH- imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-N4-etil-7-(4-fluorofenil)-5,7-diidrofuro[3,4-d]pirimidina-2,4-diamina (segundo a eluir, enantiómero B) (19,6 mg, 0,041 mmol, 10,14 % de rendimento) como uma espuma desbastável, não totalmente branca. LC-MS (M+H)+ = 481,0. ΤΗ RMN (500 MHz, MeOD) δ ppm 7,87 (1 H, s), 7,68 (1 H, s), 7,40 (2 H, td, J = 5,80, 2,44 Hz), 7,23 (1 H, s), 7,14 - 7,18 (1 H, m) , 7,06 - 7,12 (3 H, m) , 5,80 (1 H, s. 1.), 5,13 (1 H, dd, J = 10, 99, 3, 05 Hz), 5,00 (1 H, d, J = 10,99 Hz), 3,72 (3 H, s), 3,57 (2 H, q, J = 7,02 Hz), 1,25 - 1,31 (3 H, m). A estereoquímica absoluta do Exemplo 75 B não foi determinada.
Exemplo 76 N- (4- (4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-7-(4-fluorofenil)-4-((S)-3-fluoropirrolidin-l-il) -5, 7-diidrofuro[3, 4-d]pirimidin-2-amina
2-cloro-7-(4 — fluorofenil)-4-((S)-3-fluoropirrolidin-l-il )-5,7-diidrofuro[3,4-d]pirimidina (Preparação Mel) (49 mg, 0,145 mmol) e 4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxianilina (Preparação A) (32,4 mg, 0,145 mmol) foram combinados e purificados como para o exemplo 26 para proporcionar N-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-
metoxifenil)-7-(4-fluorofenil)-4-((S)-3-fluoropirrolidin-l-il) -5,7-diidrofuro[3,4-d]pirimidin-2-amina, TFA (diastereómero 1, racemato) (24,18 mg, 0,038 mmol, 26,1 % de rendimento) como um vidro ligeiramente amarelo. LC-MS (M+H) + = 525, 1. ΤΗ RMN (500 MHz, MeOD) δ ppm 7,92 (1 H, d, J = 1,53 Hz), 7,54 (1 H, s. 1.), 7,47 - 7,52 (2 H, m) , 7,38 - 7,42 (2 H, m), 7,28 (1 H, dd, J = 8,55, 2,14 Hz), 7,15 -7,21 (2 H, m) , 6,07 - 6,11 (1 H, m) , 5,62 (1 H, dd, J = 10, 99, 3, 97 Hz), 5,35 - 5,53 (2 H, m) , 4, 09 - 4,23 (2 H, m) , 3, 89 - 4, 08 (2 H, m) , 3,87 (3 H, ) , 2,44 (1 H, s. 1.), 2,12 - 2,38 (1 H, m). A estereoquímica relativa do Exemplo Ί6 não foi determinada.
Exemplo 77 N-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-Ί-(4-fluorofenil)-4-((S)-3-fluoropirrolidin-l-il)-5, 7-diidrofuro[3, 4-d]pirimidin-2-amina
2-cloro-7-(4 — fluorofenil)-4-((S)-3-fluoropirrolidin-l-il)-5, 7-diidrofuro [ 3, 4-d] pirimidina (Preparação Mc2) (40 mg, 0,118 mmol) e 4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxianilina (Preparação A) (26,5 mg, 0,118 mmol) foram combinados e purificados como para o exemplo 26 para proporcionar N-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-
metoxifenil)-7-(4-fluorofenil)-4-((S)-3-fluoropirrolidin-l-il) -5,7-diidrofuro[3,4-d]pirimidin-2-amina, TFA (diastereómero 2, racemato) (25,75 mg, 0,040 mmol, 34,0 % de rendimento) como um vidro ligeiramente amarelo. LC-MS (M+H)+ = 525,1. ΤΗ RMN (500 MHz, MeOD) δ ppm 7,88 (1 H, d, J = 1,22 Hz), 7,54 (1 H, s), 7,46 - 7,51 (2 H, m) , 7,36 - 7,42 (2 H, m) , 7,16 - 7,25 (3 H, m) , 6,08 (1 H, t, J = 3,20
Hz), 5,52 - 5, 60 (1 H, m) , 5,36 - 5,52 (2 H, m) , 4,02 - 4,20 (2 H, m) , 4,00 (2 H, s), 3, 88 - 3, 99 (1 H, m) , 3,86 (3
H, s) , 2,37 - 2,51 (1 H, m) , 2,14 - 2,37 (1 H, m) . A estereoquímica relativa do Exemplo 77 não foi determinada. Exemplo 78 ff-etil-N2- (3-fluoro-4- (5-metil-lH-l, 2, 4-triazol-l-11)fenil)-1-(4-fluorofenil)-5, 7-diidrofuro[3,4-d]pirimidina-2,4-diamina
2-cloro-N-etil-7-(4-fluorofenil)-5,7-diidrofuro[3,4-d]pirimidin-4-amina (Preparação Mb) e 3-fluoro-4-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-l-il) anilina (Preparação C) (51,6 mg, 0,268 mmol) foram combinados e purificados como para ο exemplo 75 para proporcionar N4-etil-N2-(3-fluoro-4-(5-metil-lH-1,2,4-triazol-l-il)fenil)-7-(4-fluorofenil)-5,7-diidrofuro[3,4-d]pirimidina-2,4-diamina, TFA (64,1 mg, 0,114 mmol, 42,4 % de rendimento) como um sólido branco. LC-MS (M+H)+ = 450,0. 4H RMN (500 MHz, MeOD) δ ppm 8,08 (1 H, s), 7, 96 - 8, 02 (1 H, m) , 7,42 - 7,53 (4 H, m) , 7,17 (2 Η, t, J = 8,85 Hz), 6,04 (1 H, t, J = 3,05 Hz), 5,18 (1 H, dd, J = 11,44, 3,51 Hz), 5, 02 - 5, 08 (1 H, m) , 3,64 (2 H, q, J = 7,12 Hz), 2,42 (3 H, s) , 1,34 (3 H, t, J = 7,17 Hz) .
Exemplo 78Ά N4-etil-N2 -(3-fluoro-4-(5-metil-lH-l,2,4-triazol-l-il) fenil) -7- (4-fluorofenil)-5, 7-diidro furo [3,4-d]pirimidina-2, 4-diamina
N4-etil-N2-(3-fluoro-4-(5-metil-lH-1,2,4-triazol-l-il) fenil)-7-(4-fluorofenil)-5,7-diidrofuro[3,4-d]pirimidina-2,4-diamina (Exemplo 78) foi separado através de múltiplas injeções de SFC quiral (OJ-H 30 x 250 mm, 5 μΜ, MeOH a 30 % (DEA a 0,1 %)/C02) para proporcionar N4- etil-N2-(3-fluoro-4-(5-metil-lH-1,2,4-triazol-l-il)fenil)-7- (4-fluorofenil)-5,7-diidrofuro[3,4-d]pirimidina-2,4-diamina (primeiro a eluir, enantiómero A) (25,8 mg, 0,057 mmol, 21,40 % de rendimento) como um sólido branco. LC-MS (M+H)+ = 450,0 . 4H RMN (500 MHz, MeOD) δ ppm 8,15 (1 H, dd, J = 13, 89, 2,29 Hz), 8,03 (1 H, s), 7,39 - 7,47 (3 H, m) , 7,33 (1 H, t, J — 8,55 Hz), 7,07 - 7,12 (2 H, m) , 5,84 (1 H, t, J = 2,59 Hz), 5,14 (1 H, dd, J = 11,29, 3,36 Hz), 5,03 (1 H, dd, J = 11,14, 1,68 Hz), 3,53 - 3,61 (2 H, m) , 2,39 (3 H, s), 1,27 - 1,32 (3 H, m) . A estereoquímica absoluta do Exemplo 78Ά não foi determinada.
Exemplo 78B N4-etil-N2 -(3-fluoro-4-(5-metil-lH-l, 2, 4-triazol-l-il) fenil) -7-(4-fluorofenil)-5, 7-diidrofuro[3,4-d]pirimidina-2,4-diamina
N4-etil-N2-(3-fluoro-4-(5-metil-lH-1,2,4-triazol-l-il) fenil)-7- (4-fluorofenil)-5,7-diidrofuro[3,4-d]pirimidina-2,4-diamina (Exemplo 78) foi separado através de múltiplas injeções de SFC quiral (OJ-H 30 x 250 mm, 5 μΜ, MeOH a 30 % (DEA a 0,1 %)/C02) para proporcionar N4-etil-N2-(3-fluoro-4-(5-metil-lH-1,2,4-triazol-l-il)fenil)-7- (4-fluorofenil)-5,7-diidrofuro[3,4-d]pirimidina-2,4-diamina (segundo a eluir, enantiómero B) (24,6 mg, 0,055 mmol, 20,40 % de rendimento) como um sólido branco. LC-MS (M+H) + = 450,0 . 4H RMN (500 MHz, CDC13) δ ppm 7, 99 - 8, 06 (1 H, m) , 7,94 (1 Η, s) , 7,36 - 7,42 (2 Η, m) , 7,23 - 7,29 (1 Η, m) , 7,12 (1 Η, dd, J = 8,55, 1, 83 Hz), 7,02 - 7, 08 (2 Η, m) , 5,86 (1 Η, d, J = 2,44 Hz), 5,01 - 5,21 (2 Η, m) , 3,50
- 3,60 (2 Η, m) , 2,40 (3 Η, s), 1,27 - 1,33 (3 Η, m) . A
estereoquímica absoluta do Exemplo 78B não foi determinada. Exemplo 79A N2- (4 - (4-cloro-lH-imidazol-l-11)-3-metoxifenil)-7-(4-fluorofenil)-N4-meti 1-5, 7-diidrofuro[3, 4-d]pirimidina-2,4-diamina
2-cloro-7-(4 — fluorofenil)-N-metil-5,7-diidrofuro [3,4-d]pirimidin-4-amina (Preparação Ma) (149 mg, 0,533 mmol) e 4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxianilina (Preparação A) (119 mg, 0,533 mmol) foram combinados e purificados como para o exemplo 75 para proporcionar o racemato N2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-7-(4-fluorofenil)-N4-metil-5,7-diidrofuro[3,4-d]pirimidina-2,4-diamina que foi separado através de múltiplas injeções de SFC quiral (OJ-H 30 x 250 mm, 5 μΜ, MeOH a 35 % (DEA a 0,1 %)/C02) para proporcionar N2- (4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3- metoxifenil)-7-(4-fluorofenil)-N4-metil-5, 7-diidrofuro[3,4-d]pirimidina-2,4-diamina (primeiro a eluir, enantiómero A) (18,3 mg, 0,039 mmol, 7,36 % de rendimento) como uma espuma desbastável branca. LC-MS (M+H)+ = 467,0. 4H RMN (500 MHz, MeOD) δ ppm 7, 89 - 7, 94 (1 H, m) , 7, 65 - 7, 69 (1 H, m) , 7,36 - 7,42 (2 Η, m) , 7,20 - 7,24 (1 Η, m) , 7,13 - 7,18 (1 Η, m) , 7,03 - 7,12 (3 Η, m) , 5,79 (1 Η, s. 1.), 5,08 - 5,16 (1 Η, m) , 4, 95 - 5, 03 (1 Η, m) , 3, 68 - 3,73 (3 Η, m) , 3,02
- 3,07 (3 Η, m). A estereoquímica absoluta do Exemplo 79A não foi determinada.
Exemplo 79B N2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-11)-3-metoxifenil)- 7-(4-fluorofenil) -N4-meti 1-5, 7-diidrofuro[3, 4-d]pirimidina-2,4-diamina
2-cloro-7-(4 — fluorofenil)-N-metil-5,7-diidrofuro[3,4-d]pirimidin-4-amina (Preparação Ma) (149 mg, 0,533 mmol) e 4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxianilina (Preparação A) (119 mg, 0,533 mmol) foram combinados e purificados como para o exemplo 75 para proporcionar o racemato N2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-7-(4-fluorofenil)-N4-metil-5,7-diidrofuro[3,4-d]pirimidina-2,4-diamina que foi separado através de múltiplas injeções de SFC quiral (OJ-H 30 x 250 mm, 5 μΜ, MeOH a 35 % (DEA a 0,1 %)/C02) para proporcionar N2- (4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-7-(4-fluorofenil)-N4-metil-5, 7-diidrofuro[3,4-d]pirimidina-2,4-diamina (segundo a eluir, enantiómero B) (22,1 mg, 0,047 mmol, 8,89 % de rendimento) como uma espuma desbastável ligeiramente amarela. LC-MS (M+H)+ = 467,0. 4H RMN (500 MHz, MeOD) δ ppm 7,92 (1 H, d, J = 2,14 Hz), 7,68 (1 H, d, J = 1,53 Hz), 7,39 (2 H, dd, J = 8,70, 5,34 Hz), 7,22 (1 H, d, J = 1,53 Hz), 7,15 (1 H, d, J = 8,55 Hz), 7,04 - 7,11 (3 H, m), 5,79 (1 H, s. 1.), 5,12 (1 H, dd, J = 10, 99, 3,36 Hz), 4,99 (1 H, d, J = 10,99 Hz), 3,70 (3 H, s), 3,05 (3 H, s). A estereoquimica absoluta do Exemplo 79B não foi determinada.
Exemplo 80 N-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-4-(3, 3- difluoroazetidin-1-il)-7-(4-fluorofenil)-5, 7-diidrofuro[3,4-d]pirimidin-2-amina
Uma solução de preparação A (0,102 g, 0,560 mmol), a preparação Ma (0,160 g, 0,560 mmol), Na2C03 (0,119 g, 0,110 mmol) e Xantphos (0,325 g, 0,560 mmol) em dioxano/água (9: 1) foi purgada com árgon durante 1 hora à temperatura ambiente. Pd(dba)3 (0,310 g, 0,21 mmol) foi adicionado à mistura de reação e a solução resultante foi purgada durante 1 hora adicional. A massa de reação foi aquecida a 110 °C durante 24 horas. A massa de reação foi filtrada por meio de leito de celite e lavada com acetato de etilo. O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com água. A solução aquosa foi extraída com acetato de etilo (75 ml x 2) . A camada orgânica combinada foi lavada com solução de salmoura (50 ml), seca sobre Na2SC>4 anidro e evaporada sob pressão reduzida para obter o composto em bruto. O composto em bruto foi purificado através de cromatografia de coluna (gel de sílica, malhas 60-120) utilizando acetato de etilo a 21 % em éter de
petróleo como fase móvel para proporcionar N-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-4-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-7-(4-fluorofenil)-5,7-diidrofuro[3,4-d]pirimidin-2-amina (0,90 g, 40 %) como um sólido esbranquiçado. LC-MS (M+H) + = 529,2. ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO-dh) : δ ppm 9,6 (1H, s) , 7,99 (1H, s) , 7,98 (1H, s) , 7,76-7,41 (3H, m) , 7,23-7,13 (4H, m) , 5,87 (1H, s), 5,33 (1H, dd, J = 11,1, 3,2 Hz), 5,17 (1H, dd, J= 11,1, 3,2), 4,67 (4H, m), 3,72 (3H, S) . A mistura racémica foi separada através de cromatografia quiral para proporcionar os enantiómeros do Exemplos 80A e 80B, que tiveram idênticos dados espectrais.
Exemplo 81
N2-(4-(4-cloro-lH-lmldazol-l-ll)-3-metoxlfenll)-N4-((R)-1-ciclopropiletll)-7-(4-fluorofenll)-5, 7-diidrofuro[3,4-d]pirimidina-2, 4-diamina, TFA
Mistura diastereomérica 2-cloro-N-((R)-1-ciclopropiletil)-7-(4 — fluorofenil)-5,7-diidrofuro[3,4-d]pirimidin-4-amina (Preparação Mf) foi feito reagir conforme descrito no exemplo 112 com 4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxianilina (Preparação A) para proporcionar N2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3- metoxifenil)-N4-((R)-1-ciclopropiletil)-7-(4-fluorofenil)-5,7-diidrofuro[3,4-d]pirimidina-2,4-diamina, TFA como uma mistura de 2 diastereómeros (Exemplo 81) . LC-MS (M+H)+ = 521,3. RMN (500 MHz, MeOD) δ ppm 7,82 (d, J = 1,53 Hz, 1 H) 7,44 - 7,51 (m, 3 H) 7,38 (d, J = 8,55 Hz, 1 H) 7,35 (d, J = 1,53 Hz, 1 H) 7,14 - 7,22 (m, 3 H) 6,08 (s. 1., 1 H) 5,21 (dd, J = 11, 60, 3, 05 Hz, 1 H) 5,07 (dd, J = 11,44, 2,59 Hz, 1 H) 3,84 (s, 3 H) 3,30(m, 1 H) 1,38 (d, J = 6,41
Hz, 3 H) 1,06 - 1,13 (m, 1 H) 0,59 - 0, 66 (m, 1 H) 0,54 (d, J = 3,97 Hz, 1 H) 0,37 (d, J = 4,88 Hz, 1 H) 0,28 (d, J = 4, 88 Hz, 1 H) .
Exemplo 82
N2- (3-fluoro-4- (5-metil-lH-l,2,4-triazol-l-il)fenil)-Ί-(4-fluorofenil)-N4-metil-5, 7-diidrofuro[3, 4-d]pirimidina-2,4-diamina, TFA
2-cloro-7- (4 — fluorofenil)-N-metil-5,7-diidrofuro[3,4-d]pirimidin-4-amina (Preparação Ma) foi feito reagir conforme descrito no exemplo 112 com 3-fluoro-4-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-l-il)anilina (Preparação C) para proporcionar N2-(3-fluoro-4-(5-metil-lH-1,2,4-triazol-l-il) fenil)-7- (4-fluorofenil)-N4-metil-5,7-diidrofuro[3,4-d]pirimidina-2,4-diamina, TFA (Exemplo 82) . LC-MS (M+H)+ = 436, 1. ΤΗ RMN (500 MHz, MeOD) δ ppm 8,16 (dd, J = 13,89, 2,29 Hz, 1 H) 8,03 (s, 1 H) 7,38 - 7,47 (m, 3 H) 7,34 (t, J = 8,70 Hz, 1 H) 7,05 - 7,14 (m, 2 H) 5,85 (d, J = 1,83 Hz, 1 H) 5,16 (s. 1., 1 H) 5,04 (s. 1., 1 H) 3,07 (s, 3 H) 2,39 (s, 3 H) . A mistura racémica foi separada através de cromatografia quiral para proporcionar os enantiómeros dos Exemplos 82A e 82B como aminas livres, que tiveram idênticos dados espectrais.
Exemplo 83
N-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-Ί- (4-fluorofenil)-4-((R)-3-fluoropirrolidin-l-il)-5, 7-diidrofuro[3,4-d]pirimidin-2-amina, 2 TFA
Mistura diastereomérica 2-cloro-7-(4 — fluorofenil)-4-((R)-3-fluoropirrolidin-1-il)-5,7-diidrofuro[3,4-d]pirimidina (Preparação Mg) foi feito reagir conforme descrito no exemplo 112 com 4 — (4 — cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxianilina (Preparação A) para proporcionar N-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3- metoxifenil)-7- (4-fluorofenil)-4-((R)-3-fluoropirrolidin-1-il)-5,7-diidrofuro[3,4-d]pirimidin-2-amina, 2 TFA como uma mistura de dois diastereómeros (Exemplo 83). LC-MS (M+H)+ = 525,1. ΤΗ RMN (500 MHz, MeOD) δ ppm 7,83 (s. 1., 1 H) 7,57 (s. 1., 1 H) 7,43 - 7,52 (m, 2 H) 7,32 - 7,41 (m, 2 H) 7,22 - 7,29 (m, 1 H) 7,10 - 7,22 (m, 2 H) 6,00 - 6,11 (m, 1 H) 5, 38 - 5,50 (m, 3 H) 4,10 (s. 1., 2 H) 3,90 (s. 1., 2 H) 2,31 - 2,51 (m, 2 H) . A mistura de dois diastereómeros foi separada através de cromatografia quiral para proporcionar dois diastereómeros do Exemplo 83A e 83B como aminas livres
Exemplo 83A: LC-MS (M+H)+ = 525,2. ΤΗ RMN (500 MHz, MeOD) δ ppm 7,80 (d, J = 1,83 Hz, 1 H) 7,69 (d, J = 1,53 Hz, 1 H) 7,43 (dd, J = 8,70, 5,34 Hz, 2 H) 7,23 (d, J = 1,22 Hz, 1 H) 7, 04 - 7,20 (m, 4 H) 5,77 (s. 1., 1 H) 5,50 - 5,59 (m, 1 H) 5,27 - 5,39 (m, 2 H) 4,00 (d, J = 11,90 Hz, 1 H) 3,82 - 3,96 (m, 2 H) 3, 63 - 3, 82 (m, 4 H) 2,26 - 2,42 (m, 2 H) . Exemplo 83B: LC-MS (M+H)+ = 525,2. ΤΗ RMN (500 MHz, MeOD) δ ppm 7,81 (d, J = 1,83 Hz, 1 H) 7,69 (d, J = 1,53 Hz, 1 H) 7,39 - 7,47 (m, 2 H) 7,24 (d, J = 1,53 Hz, 1 H) 7,16 - 7,21 (m, 1 H) 7,05 - 7,16 (m, 3 H) 5,80 (t, J = 2,59 Hz, 1 H) 5,51 (dd, J = 10,38, 3, 05 Hz, 1 H) 5,36 - 5, 46 (m, 2 H) 3,91 (m, 2 H) 3, 66 - 3, 86 (m, 5 H) 2,23 - 2,42 (m, 2 H) . Exemplo 84
N-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-4-((2S, 6R)-2, 6-dimetilmorfolino)-Ί-(4-fluorofenil)-5, 7-diidrofuro[3,4-d]pirimidin-2-amina, 2 TFA
2-cloro-4-((2 S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)-7-(4-fluorofenil)-5,7-diidrofuro[3,4-d]pirimidina (Preparação Mh) foi feito reagir conforme descrito no exemplo 112 com 4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxianilina (Preparação A) para proporcionar N-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-4-((2 S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)-7-(4-fluorofenil)-5,7-diidrofuro[3,4-d]pirimidin-2-amina, 2 TFA (Exemplo 84). LC-MS (M+H)+ = 551,2. ΤΗ RMN (400 MHz, MeOD) δ ppm 7,80 (d, J = 1,51 Hz, 1 H) 7,55 (d, J = 2,27 Hz, 1 H) 7,35 - 7,46 (m, 2 H) 7,23 - 7,33 (m, 2 H) 7,01 - 7,18 (m, 3 H) 5,91 (t, J = 2,77 Hz, 1 H) 5,42 (dd, J = 10,45, 3,40 Hz, 1 H) 5,28 (dd, J = 10,32, 2,27 Hz, 1 H) 4,16 (s. 1., 2 H) 3,60 - 3,78 (m, 5 H) 2,81 (ddd, J = 13,41, 10,51, 3,53 Hz, 2 H) 1,21 (d, J = 6,04 Hz, 6 H). A mistura racémica foi separada através de cromatografia quiral para proporcionar os enantiómeros dos Exemplos 84A e 84B como aminas livres LC-MS (M+H)+ = 551,2. TH RMN (500 MHz, MeOD) δ ppm 7,77 (d, J = 2,14 Hz, 1 H) 7,69 (d, J = 1,53 Hz, 1 H) 7,35 - 7,50 (m, 2 H) 7,24 (d, J = 1,53 Hz, 1 H) 7,18 (d, J = 8,55 Hz, 1 H) 7,10 (t, J = 8,70 Hz, 2 H) 7,05 (dd, J = 8,55, 2,14 Hz, 1 H) 5,80 (d, J = 2,44 Hz, 1 Η) 5,42 (dd, J = 10,38, 3,05 Hz, 1 H) 5,28 (dd, J = 10,38, 1,83 Hz, 1 H) 4,16 (s. 1., 2 H) 3,61 - 3,76 (m, 5 H) 2,60 -2,80 (m, 2 H) 1,23 (d, J = 6,41 Hz, 6 H) .
Exemplo 85 N2- (4- (4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil) -N4-metil-8-fenil-6,8-diidro-5H-pirano[3,4-dlpirimidina-2, 4-diamina
Uma solução de preparação A (0,168 g, 0,75 mmol), a preparação Na (0,23 g, 0,834 mmol), Na2C03 (0,176 g, 1,6 mmol) e Xantphos (0,482 g, 0,834 mmol) em dioxano/água (9: l) foi purgada com árgon durante 1 hora à temperatura ambiente. Pd(dba)3 (0,38 g, 0,417 mmol) foi adicionada à mistura de reação e a solução resultante foi purgada durante 1 hora adicional. A massa de reação foi aquecida a 110 °C durante 24 horas. A massa de reação foi filtrada por meio de leito de celite e lavada com acetato de etilo. O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com água. A solução aquosa foi extraída com acetato de etilo (75 ml x 2) . A camada orgânica combinada foi lavada com solução de salmoura (50 ml), seca sobre Na2S04 anidro e evaporada sob pressão reduzida para obter o composto em bruto. O composto em bruto foi purificado através de HPLC preparativa (acetato de amónio a 0,1 % aquoso em acetonitrilo) para proporcionar N2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-N4-metil-8-fenil-6,8-diidro-5H-pirano[3,4-d]pirimidina-2,4-diamina (0,140 g, 36,2 %) como um sólido esbranquiçado. LC-MS (M+H)+ = 463,2. ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO-dh) : δ ppm 9,06 (1H, s), 7,96 (1H, s) , 7,72 (1H, s), 7,4 (1H, s), 7,36-7,30 (5H, m), 7,13 (2H, m) , 6,94 (1H, m) , 5,43 (1H, s), 3,95 (1H, m) , 3,81 (1H, s), 3,53 (3H, s), 2,97 (3H, d, J = 4,4 Hz), 2,52 (1H, m), 2,45 (1H, m).
Exemplo 86 N2-(3-fluoro-4-(3-metil-lH-l ,2, 4-triazol-l-il)fenil)-N4-metil-8-fenil-6, 8-diidro~5H-pirano[3,4-d]pirimidina-2, 4-diamina
Uma solução de preparação B (0,119 g, 0,62 mmol), a preparação Na (0,19 g, 0,68 mmol), Na2C03 (0, 146 g, 1,37 mmol) e Xantphos (0,399 g, 0,689 mmol) em dioxano/água (9: 1) foi purgada com árgon durante 1 hora à temperatura ambiente. Pd(dba)3 (0,315 g, 0,344 mmol) foi adicionado à mistura de reação e a solução resultante foi purgada durante 1 hora adicional. A massa de reação foi aquecida a 110 °C durante 24 horas. A massa de reação foi filtrada por meio de um leito de terra diatomácea (Celite ) e lavada com acetato de etilo. O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com água. A solução aquosa foi extraída com acetato de etilo (75 ml x 2) . A camada orgânica combinada foi lavada com solução de salmoura (50 ml) , seca sobre Na2S04 anidro e evaporada sob pressão reduzida para obter o composto em bruto. O composto em bruto foi purificado através de HPLC preparativa (acetato de amónio a 0,1 % aquoso em acetonitrilo) para proporcionar N2-(3-fluoro-4-(3-metil-lH-1,2,4-triazol-l-il)fenil)-N4-metil-8-fenil-6,8-diidro-5H-pirano[3,4-d]pirimidina-2,4-diamina (0,120 g, 30 %) como um sólido esbranquiçado. LC-MS (M+H) + = 432,2. ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO-dh) : δ ppm 9,33 (1H, s) , 8,68 (1H, s) , 8,03 (1H, m) , 7,42-7,24 (7H, m) , 6,98 (1H, jbs) , 5,44 (1H, s), 4,06 (1H, m) , 3,84 (1H, m) , 2,95 (3H, d, J = 4,4 Hz), 2,59 (1H, m), 2,44 (1H, m), 2,34 (3H, s) .
Exemplo 87 N2-(3-fluoro-4-(5-metil-lH-l ,2, 4-triazol-l-il)fenil)-N4-metil-8-fenil-6, 8-diidro~5H-pirano[3,4-d]pirimidina-2, 4-diamina
Uma solução de preparação C (0,119 g, 0,62 mmol), a preparação Na (0,19 g, 0,68 mmol) , Na2CC>3 (0,146 g, 1,37 mmol) e Xantphos (0,399 g, 0,689 mmol) em dioxano/água (9: 1) foi purgada com árgon durante 1 hora à temperatura ambiente. Pd(dba)3 (0,315 g, 0,344 mmol) foi adicionado à mistura de reação e a solução resultante foi purgada durante 1 hora adicional. A massa de reação foi aquecida a 110 °C durante 24 horas. A massa de reação foi filtrada por meio de um leito de terra diatomácea (Celite ) e lavada com acetato de etilo. O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com água. A solução aquosa foi extraída com acetato de etilo (75 ml x 2) . A camada orgânica combinada foi lavada com solução de salmoura (50 ml) , seca sobre Na3S04 anidro e evaporada sob pressão reduzida para obter o composto em bruto. O composto em bruto foi purificado através de HPLC preparativa (acetato de amónio a 0,1 % aquoso em acetonitrilo) para proporcionar N2-(3-fluoro-4-(5-metil-lH-1,2,4-triazol-l-il)fenil)-N4-metil-8-fenil-6,8-diidro-5H-pirano[3,4-d]pirimidina-2,4-diamina (0,130 g, 44 %) como um sólido esbranquiçado. LC-MS (M+H) + = 432,2. RMN (400 MHz, DMSO-dh) : δ ppm 9,38 (1H, s) , 8,04 (1H, s), 8,01 (1H, s), 7,44 (1H, m) , 7,34-7,27 (6H, m) , 6,99 (1H, bs) , 5,43 (1H, s), 4,06 (1H, m) , 3,83 (1H, m) , 2,95 (3H, d, J = 4,4,0 Hz), 2,51 (1H, m) , 2,44 (1H, m), 2,27 (3H, s).
Exemplo 88 N2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-N4-etil-8-(4-fluorofenil)-6,8-diidro-5H-pirano[3, 4-d]pirimidina-2,4-diamina
Uma solução de preparação A (0,09 g, 0,38 mmol), a preparação Oa (0,15 g, 0,48 mmol), Na2C03 (0,103 g, 0,97 mmol) e Xantphos (0,282 g, 0,41 mmol) em dioxano/água (9: 1) foi purgada com árgon durante 1 hora à temperatura ambiente. Pd(dba)3 (0,270 g, 0,24 mmol) foi adicionado à mistura de reação e a solução resultante foi purgada durante 1 hora adicional. A massa de reação foi aquecida a 110 °C durante 24 horas. A massa de reação foi filtrada por meio de um leito de terra diatomácea (Celite ) e lavada com acetato de etilo. O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com água. A solução aquosa foi extraída com acetato de etilo (75 ml x 2) . A camada orgânica combinada foi lavada com solução de salmoura (50 ml) , seca sobre Na2S04 anidro e evaporada sob pressão reduzida para obter o composto em bruto. O composto em bruto foi purificado através de cromatografia de coluna (malhas 60-120) utilizando acetato de etilo a 35% em éter de petróleo como fase móvel para proporcionar N2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-N4-etil-8-(4-fluorofenil)-6,8-diidro-5H-pirano[3,4-d]pirimidina-2,4-diamina (0,90 g, 55 %) como um sólido esbranquiçado. LC-MS (M+H) + = 495,2. ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO-dh) : δ ppm 9,06 (1H, s), 7,88 (1H, s), 7,73 (1H, m) , 7,42 (1H, m) , 7,33-7,44 (2H, m) , 7,14-7,15 (4H, m) , 6,92 (1H, m) , 5,44 (1H, s), 3,96 (1H, m) , 3,82 (1H, m) , 3,57 (3H, s), 3,50 (2H, m) , 2,45 (2H, m), 1,21 (3H, m). A mistura racémica foi separada através de cromatografia quiral para proporcionar os enantiómeros dos Exemplos 88A e 88B, que tiveram idênticos dados espectrais.
Exemplo 89 N2- (4- (4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxlfenll)-N4-etll~8-(4-fluorofenil) -N4-metil-6, 8-di i dr o -5H-pi ran o [3,4-d]pirimidina-2, 4-dlamlna
Uma solução de preparação A (0,029 g, 0,10 mmol), a preparação Ob (0,050 g, 0,14 mmol) , Na2C03 (0,030 g, 0,28 mmol) e Xantphos (0, 080 g, 0,14 mmol) em dioxano/água (9: 1) foi purgada com árgon durante 1 hora à temperatura ambiente. Pd(dba)3 (0,078 g, 0,07 mmol) foi adicionado à mistura de reação e a solução resultante foi purgada durante 1 hora adicional. A massa de reação foi aquecida a 110 °C durante 24 horas. A massa de reação foi filtrada por meio de um leito de terra diatomácea (Celite ) e lavada com acetato de etilo. O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com água. A solução aquosa foi extraída com acetato de etilo (75 ml x 2) . A camada orgânica combinada foi lavada com solução de salmoura (50 ml) , seca sobre Na2S04 anidro e evaporada sob pressão reduzida para obter o composto em bruto. O composto em bruto foi purificado através de cromatografia de coluna (malhas 60-120) utilizando acetato de etilo a 35% em éter de petróleo como fase móvel para proporcionar N2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-N4-etil-8-(4-fluorofenil)-N4-metil-6,8-diidro-5H-pirano[3,4-d]pirimidina-2,4-diamina (0,020 g, 30 %) como um sólido esbranquiçado. LC-MS (M+H)+ = 509,2. ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO-d6) : δ ppm 9,12 (1H, s) , 7,75-7,81 (2H, m) , 7,38-7,44 (3H, m) , 7,15-7,24 (4H, m) , 5,51 (1H, s), 4,03 (1H, m) , 3,49- 3,67 (5H, m) , 3,09 (3H, m) , 3,01-3,06 (1H, m) , 2,51-2,59 (2H, m), 1,22 (3H, t, J = 7,2 Hz).
Exemplo 90A N- (4- (4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-8-(4-fluorofenil) -4- ( (R) -3-fluoropirrolidin-l-il) -6, 8-diidro-5fí-pirano[3,4-d]pirimidin-2-amina
Uma solução de preparação A (0,063 g, 0,20 mmol), a preparação °C1 (0,110 g, 0,3 mmol) , Na2C03 (0, 066 g, 0,6 mmol) e Xantphos (0,181 g, 0,3 mmol) em dioxano/água (9: 1) foi purgada com árgon durante 1 hora à temperatura ambiente. Pd(dba)3 (0172 g, 0,10 mmol) foi adicionada à mistura de reação e a solução resultante foi purgada durante 1 hora adicional. A massa de reação foi aquecida a 110 °C durante 24 horas. A massa de reação foi filtrada por meio de um leito de terra diatomácea (Celite ) e lavada com acetato de etilo. O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com água. A solução aquosa foi extraída com acetato de etilo (75 ml x 2) . A camada orgânica combinada foi lavada com solução de salmoura (50 ml) , seca sobre Na2SC>4 anidro e evaporada sob pressão reduzida para obter o composto em bruto. 0 composto em bruto foi purificado através de cromatografia de coluna (malhas 60-120) utilizando de acetato de etilo a 35% em éter de petróleo como fase móvel para proporcionar N-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-8-(4-fluorofenil)-4-((R)-3-fluoropirrolidin-l-il)-6,8-diidro-5H-pirano[3,4-d] pirimidin-2-amina (0,050 g, 60 %) como um sólido esbranquiçado. LC-MS (M+H)+ = 539,0. ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO-d6) : δ ppm 9,12 (1H, s) , 7,75 (2H, m) , 7,39-7,44 (3H, m) , 7,15-7,22 (4H, m) , 5,50 (1H, s), 5,38 (1H, m) , 3,82-4,09
(6H, m) , 3,68 (3H, s), 2,98 (2H, m) , 2,50-2,43 (2H, m) . Exemplo 90B N-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-8-(4-fluorofenil)-4-((R)-3-fluoropirrolidin-l-il)-6,8-diidro~5H-pirano[3, 4-d]pirimidin-2-amina
Uma solução de preparação A (0,063 g, 0,20 mmol), a preparação °C2 (0,110 g, 0,3 mmol) , Na2C03 (0, 066 g, 0,6 mmol) e Xantphos (0,181 g, 0,3 mmol) em dioxano/água (9: 1) foi purgada com árgon durante 1 hora à temperatura ambiente. Pd(dba)3 (0172 g, 0,10 mmol) foi adicionado à mistura de reação e a solução resultante foi purgada durante 1 hora adicional. A massa de reação foi aquecida a 110 °C durante 24 horas. A massa de reação foi filtrada por meio de um leito de terra diatomácea (Celite ) e lavada com acetato de etilo. O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com água. A solução aquosa foi extraída com acetato de etilo (75 ml x 2) . A camada orgânica combinada foi lavada com solução de salmoura (50 ml) , seca sobre Na2S04 anidro e evaporada sob pressão reduzida para obter o composto em bruto. O composto em bruto foi purificado através de cromatografia de coluna (malhas 60-120) utilizando acetato de etilo a 35 % em éter de petróleo como fase móvel para proporcionar N-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-8-(4-fluorofenil)-4-((R)-3-fluoropirrolidin-l-il)-6,8-diidro-5H-pirano[3,4-d] pirimidin-2-amina (0, 070g, 63 %) como um sólido esbranquiçado. LC-MS (M+H)+ = 539,0. ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO-d6) : δ ppm 9,16 (1H, s) , 7,81 (1H, s) , 7,74 (1H, s) , 7,73 (1H, s), 7,42 (2H, m) , 7,17-7,11 (4H, m) , 5,54 (1H, s), 5,43 (1H, m) , 4,12-3,57 (6H, m) , 3,34 (3H, s), 2,97 (2H, m) , 2,50-2,43 (2H, m) .
Exemplo 91A N- (4- (4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil) -8-(4-f luorof enil) -4- ((S) -3-f luoropirrolidin-l-il) -6, 8-diidro-5i7-pirano[3, 4-d]pirimidin-2-amina
Uma solução de preparação A (0,063 g, 0,20 mmol), a preparação Odl (0,110 g, 0,3 mmol) , Na2C03 (0, 066 g, 0,6 mmol) e Xantphos (0,181 g, 0,3 mmol) em dioxano/água (9: 1) foi purgada com árgon durante 1 hora à temperatura ambiente. Pd(dba)3 (0172 g, 0,10 mmol) foi adicionada à mistura de reação e a solução resultante foi purgada durante 1 hora adicional. A massa de reação foi aquecida a 110 °C durante 24 horas. A massa de reação foi filtrada por meio de um leito de terra diatomácea (Celite ) e lavada com acetato de etilo. O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com água. A solução aquosa foi extraída com acetato de etilo (75 ml x 2) . A camada orgânica combinada foi lavada com solução de salmoura (50 ml) , seca sobre Na2S04 anidro e evaporada sob pressão reduzida para obter o composto em bruto. O composto em bruto foi purificado através de cromatografia de coluna (malhas 60-120) utilizando acetato de etilo a 35 % em éter de petróleo como fase móvel para N-(4-(4-cloro-lH-imidazol- 1-il)-3-metoxifenil)-8-(4-fluorofenil)-4-((S) -3-fluoropirrolidin-l-il)-6,8-diidro-5H-pirano[3,4-d] pirimidin-2-amina (0, 040 g, 40 %) como um sólido esbranquiçado. LC-MS (M+H)+ = 539,0. ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO-d6) : δ ppm 9,25 (1H, s) , 7,77 (1H, s) , 7,77 (1H, s) , 7,45 (3H, m) , 7,21 (4H, m) , 5,53 (1H, s), 5,43 (1H, m) , 4,12- 3,57 (5H, m) , 3,34 (3H, s) , 3,33 (1H, m) , 3,20 (1H, m) , 2,73 (1H, m), 2,31-2,06 (2H, m).
Exemplo 91B N- (4- (4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-8-(4-f luorof enil) -4- ( (S) -3-f luoropirrolidin-l-il) -6, 8-diidro-5i7-pirano[3,4-d]pirimidin-2-amina
Uma solução de preparação A (0,063 g, 0,20 mmol), a preparação Od2 (0,110 g, 0,3 mmol) , Na2C03 (0, 066 g, 0,6 mmol) e Xantphos (0,181 g, 0,3 mmol) em dioxano/água (9: 1) foi purgada com árgon durante 1 hora à temperatura ambiente. Pd(dba)3 (0172 g, 0,10 mmol) foi adicionada à mistura de reação e a solução resultante foi purgada durante 1 hora adicional. A massa de reação foi aquecida a 110 °C durante 24 horas. A massa de reação foi filtrada por meio de um leito de terra diatomácea (Celite ) e lavada com acetato de etilo. O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com água. A solução aquosa foi extraída com acetato de etilo (75 ml x 2) . A camada orgânica combinada foi lavada com solução de salmoura (50 ml) , seca sobre Na2S04 anidro e evaporada sob pressão reduzida para obter o composto em bruto. O composto em bruto foi purificado através de cromatografia de coluna (malhas 60-120) utilizando acetato de etilo a 35 % em éter de petróleo como fase móvel para proporcionar N-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-8-(4-fluorofenil)-4-( (S)-3-fluoropirrolidin-l-il)-6,8-diidro-5H-pirano[3,4-d] pirimidin-2-amina (0,039 g, 39 %) como um sólido esbranquiçado. LC-MS (M+H)+ = 539,0. ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO-d6) : δ ppm 9,15 (1H, s) , 7,81 (1H, s) , 7,74 (1H, s) , 7,43 (1H, s) , 7,37 (2H, m) , 7,19 (4H, m) , 5,54 (1H, s) , 5,43 (1H, m) , 4,13-3,69 (6H, m) , 3,33 (3H, s), 2,96 (2H, m) , 2,24-1,91 (2H, m).
Exemplo 92 N2-(4-(4-Cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)- 7-(4-clorofenil) -N4, N4-dimetil-6, 7-diidro-5H-ciclopent a[d]pirimidina-2,4-diamina
2-Cloro-7 - (4-clorofenil) -N, JV-dimetil-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-amina (98 mg, 0,318 mmol) foi adicionado a uma solução de 4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxianilina (71,1 mg, 0,318 mmol) em ácido acético (1,000 ml) e THF (1 ml) . A mistura de reação foi aquecida a 75°C durante a noite. Conversão parcial no produto desejado foi observada. A reação foi novamente aquecida a 120°C durante 6 horas. A mistura de reação em bruto foi purificada através de HPLC preparativa. As frações adequadas foram evaporadas para proporcionar N2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il) -3-metoxifenil) -7 - (4-clorofenil) -N4, 7/4-dimetil-6,7-diidro-5i7-ciclopenta [ d] pirimidina-2,4-diamina, sal de TFA (17,2 mg, 0,028 mmol, 8,70 % de rendimento). LC-MS (M+H)+ = 495, 1. ΤΗ RMN (500 MHz, CDC13) δ ppm 11,80 (1H, s), 7,61 - 7,72 (1H, m) , 7,34 - 7,42 (2H, m) , 7,27 - 7,33 (2H, m) , 7,21 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,16 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,06 (1H, d, J = 1,5 Hz), 4,30 - 4,41 (1H, m) , 3,82 (6H, s), 3,48 (1H, s. 1.), 3,31 - 3,39 (2H, m), 3,18 - 3,27 (1H, m), 2,58 - 2,80 (2H, m), 2,14 - 2,29 (1H, m).
Exemplo 93 N- (4- (4-Cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil) -7-(4-clorofenil)-4-(3,3-difluoroazetidin-l-il)-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-amina
2-Cloro-7- (4-clorofenil)-4-(3,3-difluoroazetidin-l-il)-6, 7-diidro-5i7-ciclopenta [ d] pirimidina (70 mg, 0,197 mmol) foi adicionado a uma solução de 4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxianilina (52,7 mg, 0,236 mmol) em ácido acético (1 ml) e THF (1,000 ml). A mistura de reação foi aquecida a 120 °C num micro-onda durante 6 horas. A mistura de reação em bruto foi purificada através de HPLC preparativa. As frações adequadas foram evaporadas para proporcionar N-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-7-(4-clorofenil)-4-(3,3-difluoroazetidin-l-il)-6,7-diidro-5H- ciclopenta[d]pirimidin-2-amina, sal de TFA (8,7 mg, 0,013 mmol, 6,46 % de rendimento) . LC-MS (M+H)+ = 543, 1. ΤΗ RMN (500 MHz, CDC13) δ ppm 11,85 - 11, 99 (1H, m) , 7,93 (1H, s), 7,38 - 7,45 (1H, m), 7,31 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,19 (3H, t, J = 8,2 Hz), 7,10 (1H, d, J = 1,5 Hz), 4,37 - 4,47 (1H, m) , 3,85 (3H, s), 3,45 - 3,51 (1H, m) , 3,07 - 3,18 (2H, m) , 2, 94 - 3, 04 (2H, m) , 2,67 - 2,81 (2H, m) , 2,19 - 2,37 (2H, m) .
Exemplo 94 N2-(4-(4-Cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-7-(4-clorofenil) -T/4-metil-6,7-diidro-5iT-ciclopenta [d] pirimidina- 2,4-diamina
2-Cloro-7- (4-clorofenil) -JV-metil-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-amina (101 mg, 0,343 mmol) foi adicionado a uma solução de 4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxianilina (77 mg, 0,343 mmol) em ácido acético (2 ml) e THF (2 ml). A mistura de reação foi aquecida a 80°C durante a noite. Conversão parcial no produto desejado foi observada. A reação foi novamente aquecida a 120 °C durante 6 horas. A mistura de reação em bruto foi purificada através de HPLC preparativa. As frações adequadas foram evaporadas para proporcionar N2- (4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il) -3-metoxifenil) -7- (4-clorofenil) -7/4-metil-6,7-diidro-5iT-ciclopenta[d]pirimidina-2,4-diamina, sal de TFA (35,5 mg, 0, 059 mmol, 17,19 % de rendimento) . LC-MS (M+H)+ = 481,3. ΤΗ RMN (500 MHz, CDC13) δ ppm 11,08 (1H, s), 8,33 (1H, s), 7,48 (2H, d, J = 2,1 Hz), 7,30 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,20 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,13 (2H, d, J = 8,5 Hz), 5,83 - 5,93 (1H, m) , 4,38 - 4,48 (1H, m) , 3,97 (1H, s), 3,86 (3H, s), 3,22 (3H, d, J = 4,9 Hz), 2,85 - 2, 95 (1H, m) , 2,77 (2H, dd, J = 8,7, 5,3 Hz), 2,20 - 2,32 (1H, m) .
Exemplo 94A e 94B (S) -N2- (4 - (4-Cloro-lH-imidazol-l -11) -3-metoxifenil)-7-(4-clorofenil) -N4-meti 1-6, 7-dlldro-5H-clclopenta [d]pirimidina-2, 4-diamina e (R) -N2- (4 - (4-Cloro-lH-imidazol-l -11) -3-metoxifenil)-7-(4-clorofenil) -N4 -met 11- 6, 7-di idro-5/í-ci cl open ta [ d ] pirimidina- 2,4-diamina
Uma mistura racémica de N2-(4-(4-cloro-lH- imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-7-(4-clorofenil)-N4-metil-6,7-diidro-5i7-ciclopenta [ d] pirimidina-2,4-diamina (37 mg, 0, 077 mmol do Exemplo 94) foi purificada utilizando SFC quiral para proporcionar 10,5 mg de pico A (Exemplo 94A) e 13,6 mg de pico B (Exemplo 94B) . Método SFC: Chiralpak OJ-H (4,6 x 250 mm, 5 μΜ), metanol a 35 % (dietilamina 0,1 %) em C02, 35°C, taxa de fluxo 2,0 ml/min durante 20 min, absorvância 268 nm, injeção de 5 μΐ de 2 mg/ ml de solução em metanol/clorofórmio 50:50 (injeções empilhadas múltiplas), tR (pico A) =5,3 min, tR (pico B) 14,9 min. A estereoquimica absoluta dos enantiómeros individuais (Exemplos 94A e 94B) não foi determinada. Dados analíticos de LC-MS e 1H RMN para os enantiómeros separados foram idênticos ao racemato (Exemplo 94) .
Exemplo 95 N2-(4-(4-Cloro-lH-imidazol-l-11)-3-metoxifenil)-7-(3, 4-difluorofenil) -N4, N4-dimetil-6, 7-diidro-5i7-ciclopen ta[d]pirimidina-2,4-diamina
2-Cloro-7 - (3,4-difluorofenil) -N, JV-dimetil-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-amina (178 mg, 0,575 mmol) foi adicionado a uma solução de 4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxianilina (141 mg, 0,632 mmol) em ácido acético (2 ml) e THF (2,000 ml) . A mistura de reação foi aquecida a 80°C durante a noite. A mistura de reação em bruto foi purificada através de HPLC preparativa. As frações adequadas foram evaporadas para proporcionar N2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-7-(3,4-dif luorofenil) -N4, 7/4-dimetil-6,7-diidro-5H- ciclopenta[d]pirimidina-2,4-diamina, sal de TFA (144,1 mg, 0,233 mmol, 40,6 % de rendimento). LC-MS (M+H)+ = 497,0. ΤΗ RMN (500 MHz, CDC13) δ ppm 11,53 - 11, 67 (1H, m) , 8,96 (1H, s. 1.), 7,85 - 7, 96 (1H, m) , 7,38 (1H, s) , 7,18 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,00 - 7,16 (4H, m) , 4,34 (1H, dd, J = 9,6, 4,4
Hz), 3,83 (3H, s), 3,30 - 3,57 (6H, m) , 3,25 - 3,29 (1H, m), 3,19 - 3,26 (1H, m), 2,61 - 2,72 (1H, m), 2,14 - 2,25 (1H, m).
Exemplo 95A e 95B (S) -N2- (4 - (4-Cloro-lH-imidazol-l -11) -3-metoxif enil )-7-(3,4-difluorofenil) -N4, N4-dimetil-6, 7-diidro-5H-ciclopent a[d]pirimidina-2,4-diamina e (R) -N2- (4 - (4-Cloro-lH-imidazol-l -il) -3-metoxif enil )-7-(3,4-difluorofenil) -N4, N4-dimetil-6, 7-diidro-5H-ciclopen ta[d]pirimidina-2,4-diamina
Uma mistura racémica de ΛΓ2-(4-(4-cloro-lfí- imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-7-(3,4-difluorofenil)-N4, N4-dimetil-6,7-diidro-5i7-ciclopenta [d] pirimidina-2,4-diamina (139 mg, 0,28 mmol do Exemplo 95) foi purificado utilizando SFC quiral para proporcionar 47,6 mg de pico A (Exemplo 95A) e 47,3 mg de pico B (Exemplo 95B) . Método SFC: Chiralpak OJ-H (4, 6 x 250 mm, 5 μΜ) , metanol a 35 % (dietilamina a 0,1 %) em CCg, 35°C, taxa de fluxo 2,0 ml/min durante 8 min, absorvância 268 nm, injeção de 5 μΐ de 2 mg/ ml de solução em metanol (injeções empilhadas múltiplas), tR (pico A) =4,6 min, tR (pico B) 6,3 min. A estereoquimica absoluta dos enantiómeros individuais (Exemplos 95A e 95B) não foi determinada. Dados analíticos de LC-MS e 1H RMN para os enantiómeros separados foram idênticos ao racemato (Exemplo 95) .
Exemplo 96 N2-(4-(4-Cloro-lH-imidazol-l-11)-3-metoxifenil) - Ί-(3, 4-difluorofenil)-N4-metil-6, 7-diidro-5H-ciclopent a[d]pirimidina-2,4-diamina
2-Cloro-7- (3,4-difluorofenil) -JV-metil-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-amina (154 mg, 0,521 mmol) foi adicionado a uma solução de 4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxianilina (175 mg, 0,781 mmol) em ácido acético (2 ml) e THF (2,000 ml). A mistura de reação foi aquecida a 120°C durante a noite. A mistura de reação em bruto foi purificada através de HPLC preparativa. As frações adequadas foram evaporadas para proporcionar N2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-7-(3,4-difluorofenil)-N4-metil-6,7-diidro-5i7- ciclopenta[d]pirimidina-2,4-diamina, sal de TFA (22,3 mg, 0,034 mmol, 6,46 % de rendimento). LC-MS (M+H)+ = 483,2. ΤΗ RMN (500 MHz, CDC13) δ ppm 11,84 (1H, s), 7,83 - 7, 89 (1H, m) , 7,55 (1H, s), 7,41 - 7,46 (1H, m) , 7,17 - 7,21 (1H, m) , 7,10 (2H, s), 6, 98 - 7,05 (2H, m) , 5,79 - 5, 90 (1H, m) , 4,38 - 4,45 (1H, m) , 3,85 (3H, s), 3,20 - 3,25 (3H, m) , 2, 90 - 3, 00 (1H, m) , 2,70 - 2,81 (2H, m) , 2,20 - 2,32 (1H, m) .
Exemplo 96A e 96B (S) -N2- (4 - (4-Cloro-lH-imidazol-l -11) -3-metoxif enil )-7-(3,4-difluorofenil)-N4-metil-6, 7-diidro-5H-cicl open ta[d]pirimidina-2,4-diamina e (R) -N2- (4 - (4-Cloro-lH-imidazol-l -il) -3-metoxif enil )-7-(3,4-difluorofenil)-N4-metil-6, 7-diidro-5H-ciclopen ta[d]pirimidina-2,4-diamina
Uma mistura racémica de N2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il) -3-metoxif enil) -7- (3,4-dif luorof enil) -T/4-metil-6,7-diidro-5/í-ciclopenta [d] pirimidina-2,4-diamina (1,4 g, 2,345 mmol do Exemplo 96) foi purificada utilizando SFC quiral para proporcionar 475 mg de pico A (Exemplo 96A) e 435 mg de pico B (Exemplo 96B) . Método SFC: Chiralpak OJ-H (4,6 x 250 mm, 5 μΜ), metanol a 25 % (dietilamina a 0,1 %) em CO2, 35°C, taxa de fluxo 2,0 ml/min durante 14 min, absorvância 268 nm, injeção de 5 μΐ de 2 mg/ ml de solução em metanol (injeções empilhadas múltiplas), tR (pico A) =6,1 min, tR (pico B) 9,2 min. A est ereoquimica absoluta dos enantiómeros individuais (Exemplos 96A e 96B) não foi determinada. Dados analíticos de LC-MS e 1H RMN para os enantiómeros separados foram idênticos ao racemato (Exemplo 96) .
Exemplo 91 N2-(4-(4-Cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-N4 -metil-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-6, 7-diidro-5H-ciclopen ta[d]pirimidina-2, 4-diamina
2-Cloro-iV-metil-7- (4- (trifluorometoxi) fenil) -6,7-diidro-5i7-ciclopenta [ d] pirimidin-4-amina (220 mg, 0,640 mmol) foi adicionado a uma solução de 4-(4-cloro-lfí-imidazol-l-il)-3-metoxianilina (215 mg, 0,960 mmol) em ácido acético (2 ml) e THF (2,000 ml) . A mistura de reação foi aquecida a 80°C durante a noite. A mistura de reação em bruto foi purificada através de HPLC preparativa. As frações adequadas foram evaporadas para proporcionar N2-(4-(4-cloro-lfí-imidazol-l-il) -3-metoxifenil) -JV^-metil-7- (4-(trifluorometoxi) fenil) -6,7-diidro-5i7- ciclopenta[d]pirimidina-2,4-diamina (92 mg, 0,172 mmol, 26,8 % de rendimento) . LC-MS (M+H)+ = 531,2. ΤΗ RMN (500 MHz, CDC13) δ ppm 7,93 (1H, s), 7,66 (1H, s. 1.), 7,50 (1H, s) , 7,10 - 7,23 (4H, m) , 7,02 (2H, d, J = 15,3 Hz), 6,83 (1H, d, J = 8,2 Hz), 4,70 - 4,83 (1H, m) , 4,13 - 4,28 (1H, m) , 3,12 (3H, d, J = 4,9 Hz), 2,74 (1H, s. 1.), 2,65 (2H, d, J = 8,2 Hz), 1,97 - 2,08 (1H, m), 1,25 (3H, s).
Exemplo 97A e 97B (S) -N2- (4 - (4-Cloro-lH-imidazol-l-11)-3-metoxlfenll)-N4-metil-7-(4-(trlfluorometoxl)fenil)-6, 7-diidro-5H-ciclopent a[d]pirimidina-2,4-diamina e (R) -N2- (4 - (4-Cloro-lH-imidazol-l -il) -3-metoxifenil) -N4-metil-7-(4 - (trlfluorometoxl)fenil)-6, 7-diidro-5H-ciclopent a[d]pirimidina-2,4-diamina
Uma mistura racémica de N2-(4-(4-cloro-lH- imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-N4-metil-7-(4-(trifluorometoxi) fenil) -6,7-diidro-5i7- ciclopenta[d]pirimidina-2,4-diamina (86 mg, 0,162 mmol do Exemplo 97) foi purificado utilizando SFC quiral para proporcionar 36,6 mg de pico A (Exemplo 97A) e 31,5 mg de pico B (Exemplo 97B) . Método SFC: Chiralpak OJ-H (4,6 x 250 mm, 5 μΜ) , metanol a 30 % (dietilamina a 0,1 %) em CO2, 35°C, taxa de fluxo 2,0 ml/min durante 12 minutos, absorvância 268 nm, injeção de 5 μΐ de 2 mg/ ml de solução em metanol (injeções empilhadas múltiplas) , tR (pico A) = 3,4 min, tR (pico B) 7,5 min. A estereoquimica absoluta dos enantiómeros individuais (Exemplos 97A e 97B) não foi determinada. Dados analíticos de LC-MS e 1H RMN para os enantiómeros separados foram idênticos ao racemato (Exemplo 97) .
Exemplo 98 N2-(4-(4-Cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-N4-etil-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-6, 7-diidro-5H-ciclopent a[d]pirimidina-2,4-diamina
2-Cloro-JV-etil-7- (4- (trifluorometoxi) fenil) -6,7-diidro-5-ff-ciclopenta[d]pirimidin-4-amina (190 mg, 0,531 mmol) foi adicionado a uma solução de 4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxianilina (178 mg, 0,797 mmol) em ácido acético (2 ml) e THF (2,000 ml) . A mistura de reação foi aquecida a 90°C durante a noite. A mistura de reação em bruto foi purificada através de HPLC preparativa. As frações adequadas foram evaporadas para proporcionar //^-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il) -3-metoxifenil) -if-etil-l - (4-(trifluorometoxi) fenil) -6,7-diidro-5i7- ciclopenta[d]pirimidina-2,4-diamina, sal de TFA (118 mg, 0,174 mmol, 32,7 % de rendimento). LC-MS (M+H)+ = 545,0. ΤΗ RMN (500 MHz, CDC13) δ ppm 11,04 (1H, s), 9,01 (1H, s. 1.), 8,29 (1H, s), 7,44 (2H, s), 7,24 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,19 (2H, d, J = 5,5 Hz), 7,09 - 7,12 (1H, m) , 5, 93 - 5, 99 (1H, m) , 4,43 - 4,51 (1H, m) , 3,86 (3H, s) , 3, 62 - 3,74 (2H, m) , 3, 46 - 3,55 (1H, m) , 2,85 - 2, 97 (1H, m) , 2,71 - 2,82 (2H, m), 2,26 (1H, m), 1,26 - 1,41 (3H, m).
Exemplo 98A e 98B (S) —N2— (4 - (4-Cloro-lH-imidazol-l -11) -3-metoxif enil) -N4-etil-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-6, 7-diidro-5H-ciclopent a[d]pirimidina-2,4-diamina e (R) —N2— (4-(4-Cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-N4-etil-7-(4 - (trifluorometoxi)fenil)-6, 7-diidro-5H-ciclopen ta[d]pirimidina-2,4-diamina
Uma mistura racémica de N2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il) -3-metoxifenil) -iV4-metil-7- (4- (trifluorometoxi) fenil) -6, 7-diidro-5i7-ciclopenta [ d] pirimidina-2,4-diamina (111 mg, 0,204 mmol do Exemplo 98) foi purificada utilizando SFC quiral para proporcionar 29,5 mg de pico A (Exemplo 98Ά) e 37,7 mg de pico B (Exemplo 98B) . Método SFC: Chiralpak OJ-H (4,6 x 250 mm, 5 μΜ), metanol a 30 % (dietilamina a 0,1 %) em CO2, 35°C, taxa de fluxo 2,0 ml/min durante 12 minutos, absorvância 268 nm, injeção de 5 μΐ de 2 mg/ ml de solução em metanol (injeções empilhadas múltiplas) , tR (pico A) = 3,4 min, tR (pico B) 8,2 min. A estereoquimica absoluta dos enantiómeros individuais (Exemplos 98A e 98B) não foi determinada. Dados analíticos de LC-MS e 1H RMN para os enantiómeros separados foram idênticos ao racemato (Exemplo 98) .
Exemplo 99 N-(4-(4-Cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-4-(3, 3-difluoroazetidin-1 -il) - 7- (4 - (trifluorometoxi) fenil) -6, 7-diidro-5i7-ciclopenta [d]pirimidin-2-amina
2-Cloro-4-(3,3-difluoroazetidin-l-il)-7-(4-(trifluorometoxi) fenil) -6,7-diidro-5i7-
ciclopenta[d]pirimidina (244 mg, 0,601 mmol) foi adicionado a uma solução de 4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxianilina (202 mg, 0,902 mmol) em ácido acético (2 ml) e THF (2,000 ml). A mistura de reação foi aquecida a 110°C durante a noite. A mistura de reação em bruto foi purificada através de HPLC preparativa. As frações adequadas foram evaporadas para proporcionar N- (4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-4-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-amina, sal de TFA (165,2 mg, 0,229 mmol, 38,1 % de rendimento) . LC-MS (M+H)+ = 593,3. ΤΗ RMN (500 MHz, CDC13) δ ppm 11,83 (1H, s), 8,00 (1H, s), 7,38 - 7,43 (1H, m) , 7,30 - 7,33 (1H, m) , 7,27 - 7,28 (1H, m) , 7,16 - 7,22 (3H, m), 7,09 - 7,12 (1H, m) , 4,76 (1H, s. 1.), 4,46 (1H, dd, J = 9,5, 4,9 Hz), 3,85 (3H, s), 3,07 - 3,17 (2H, m) , 2, 95 - 3, 04 (2H, m) , 2,70 - 2,81 (2H, m) , 2,21 - 2,34 (2H, m) .
Exemplo 99A e 99B (S) -N- (4 - (4-Cloro-lH-imidazol-l -11) -3-metoxifenil)-4-(3,3-difluoroazetidin-1 -11) - 7- (4 - (trifluorometoxi) fenil) - 6, 7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-amina e (R) -N- (4 - (4-Cloro-lH-imidazol-l -11) -3-metoxifenil)-4-(3,3-dif luoroazet idin-1 -il) - 7- (4 - (trif luorometoxi) fenil) -6, 7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-amina
Uma mistura racémica de N- (4-(4-cloro-lA-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-4-(3,3-difluoroazetidin-l-il)-7-(4- (trifluorometoxi) fenil) -6,7-diidro-5i7- ciclopenta[d]pirimidin-2-amina (165,2 mg, 0,279 mmol do Exemplo 99) foi purificada utilizando SFC quiral para proporcionar 16,7 mg de pico A (Exemplo 99A) e 17,0 mg de pico B (Exemplo 99B). Método SFC: Chiralpak OJ-H (4,6 x 250 mm, 5 (IM) , metanol a 30 % (dietilamina a 0,1 %) em C02, 35°C, taxa de fluxo 2,0 ml/min durante 20 min, absorvância 268 nm, injeção de 5 μΐ de 2 mg/ ml de solução em metanol (injeções empilhadas múltiplas), tR (pico A) =4,9 min, tR (pico B) 15,0 min. A estereoquímica absoluta dos enantiómeros individuais (Exemplos 99A e 99B) não foi determinada. Dados analíticos de LC-MS e 1H RMN para os enantiómeros separados foram idênticos ao racemato (Exemplo 99) .
Exemplo 100 N2- (4 - (4-Cloro-lH-imidazol-l -11) -3-metoxifenil) -N4, N4-dimetil-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-6, 7-diidro-5H-ciclopen ta[d]pirimidina-2,4-diamina
2-Cl or o-N, A7-dimetil-7- (4- (trif luorometoxi) fenil) - 6,7-diidro-5-ff-ciclopenta[d]pirimidin-4-amina (250 mg, 0,699 mmol) foi adicionado a uma solução de 4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxianilina (234 mg, 1,048 mmol) em ácido acético (1 ml) e THF (1 ml) . A mistura de reação foi aquecida a 110°C durante a noite. A mistura de reação em bruto foi purificada através de HPLC preparativa. As frações adequadas foram evaporadas para proporcionar N2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il) -3-metoxifenil) -N4, iV4-dimetil-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-6,7-diidro-5H- ciclopenta[d]pirimidina-2,4-diamina, sal de TFA (235 mg, 0,342 mmol, 49,0 % de rendimento). LC-MS (M+H)+ = 545,3. ΤΗ RMN (500 MHz, CDC13) δ ppm 11,18 - 11,39 (1H, m) , 8,11 (1H, s), 7,40 - 7,45 (1H, m) , 7,30 - 7, 34 (1H, m) , 7,28 (1H, s), 7,17 - 7,23 (3H, m) , 7,12 - 7,15 (1H, m) , 4,34 - 4,44 (1H, m) , 3,84 (3H, s), 3,50 (4H, s), 3, 33 - 3, 39 (3H, m) , 3,18 -
3,27 (1H, m), 2,57 - 2,78 (1H, m), 2,10 - 2,39 (1H, m). Exemplo 100A e 100B (S) -N2- (4 - (4-Cloro-lH-imidazol-l -11) -3-metoxifenil) -N4, N4-dimetil-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-6, 7-diidro-5H-ciclopen ta[d]pirimidina-2,4-diamina e (R) -N2- (4- (4-Cloro-lH-imidazol-l -11) -3-metoxifenil) -N4, N4-dimetil-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-6, 7-diidro-5H-ciclopent a[d]pirimidina-2,4-diamina
Uma mistura racémica de N2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il) -3-metoxifenil) -N4, N4-dimetil-7- (4-(trifluorometoxi) fenil) -6,7-diidro-5i7- ciclopenta[d]pirimidina-2,4-diamina (235 mg, 0,431 mmol do Exemplo 100) foi purificada utilizando SFC quiral para proporcionar 29,2 mg de pico A (Exemplo 100A) e 29,2 mg de pico B (Exemplo 100B) . Método SFC: Chiralpak OJ-H (4,6 x 250 mm, 5 μΜ), metanol a 30 % (dietilamina a 0,1 %) em C02, 35°C, taxa de fluxo 2,0 ml/min durante 11 min, absorvância 268 nm, injeção de 5 μΐ de 2 mg/ ml de solução em metanol (injeções empilhadas múltiplas), tR (pico A) =3,7 min, tR (pico B) 8,4 min. A estereoquimica absoluta dos enantiómeros individuais (Exemplos 100A e 100B) não foi determinada. Dados analíticos de LC-MS e 1H RMN para os enantiómeros separados foram idênticos ao racemato (Exemplo 100) .
Exemplo 101 4-(Azetidin-l-il)-N- (4- (4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxlfenll)-7-(4- (trifluorometoxi) fenil) - 6, 7-diidro-5H-ciclopent a[d]pirimidin-2-amina
4-(Azetidin-l-il)-2-cloro-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-6,7-diidro-5i7-ciclopenta[d]pirimidina (238 mg, 0, 644 mmol) foi adicionado a uma solução de 4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxianilina (216 mg, 0,965 mmol) em ácido acético (2 ml) e THF (2 ml) . A mistura de reação foi aquecida a 85°C durante a noite. A mistura de reação em bruto foi purificada através de HPLC preparativa. As frações adequadas foram evaporadas para proporcionar 4-(azetidin-l-il) -N-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-7-(4-(trifluorometoxi) fenil) -6,7-diidro-5i7-
ciclopenta[d]pirimidin-2-amina, sal de TFA (99,3 mg, 0,148 mmol, 22,99 % de rendimento). LC-MS (M+H)+ = 557,2. RMN (500 MHz, CDC13) δ ppm 11,78 (1H, s), 7,51 - 7,65 (2H, m) , 7,33 - 7,40 (1H, m) , 7,26 (2H, d, J = 3,1 Hz), 7,17 (3H, s), 7,04 (1H, s), 4,58 - 4,71 (2H, m), 4,27 - 4,46 (3H, m), 3,82 (3H, s), 2,91 - 3,17 (2H, m) , 2,61 - 2,74 (1H, m) , 2,50 - 2, 60 (2H, m) , 2,14 - 2,30 (1H, m) .
Exemplo 101A e 101B (S)-4-(Azetidin-1-11)-N-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-11) -3-metoxl fenil)-7-(4- (trifluorometoxi) fenil) -6, 7-diidro-5H-ciclopen ta[d]pirimidin-2-amina e (R)-4- (Azetidin-1-il)-N- (4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-7-(4- (trifluorometoxi) fenil) -6, 7-diidro-5H-ciclopent a[d]pirimidin-2-amina
Uma mistura racémica de 4-(azetidin-l-il)-N-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-7-(4-(trifluorometoxi) fenil) -6,7-diidro-5i7- ciclopenta[d]pirimidin-2-amina (92 mg, 0,165 mmol do
Exemplo 101) foi purificado utilizando SFC quiral para proporcionar 37,6 mg de pico A (Exemplo 101A) e 39,1 mg de pico B (Exemplo 101B) . Método SFC: Chiralpak OJ-H (4,6 x 250 mm, 5 μΜ), metanol a 30 % (dietilamina a 0,1 %) em CCg, 35°C, taxa de fluxo 2,0 ml/min durante 18 min, absorvância 268 nm, injeção de 5 μΐ de 2 mg/ ml de solução em metanol (injeções empilhadas múltiplas), tR (pico A) =4,7 min, tR (pico B) 13,6 min. A estereoquímica absoluta dos enantiómeros individuais (Exemplos 101A e 101B) não foi determinada. Dados analíticos de LC-MS e 1H RMN para os enantiómeros separados foram idênticos ao racemato (Exemplo 101) .
Exemplo 102 N2-(4-(4-Cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-7-(3, 5-difluorofenil)-N4-metil-6, 7-diidro-5H-ciclopen ta[d]pirimidina-2,4-diamina
2-Cloro-7-(3,5-difluorofenil)-iV-metil-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-amina (60 mg, 0,203 mmol) foi adicionado a uma solução de 4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxianilina (68,1 mg, 0,304 mmol) em ácido acético (2 ml) e THF (2,000 ml). A mistura de reação foi aquecida a 80°C durante a noite. A mistura de reação em bruto foi purificada através de HPLC preparativa. As frações adequadas foram evaporadas para proporcionar N2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil) -7-(3,5-difluorofenil) -l/4-metil-6,7-diidro-5A- ciclopenta[d]pirimidina-2,4-diamina, sal de TFA (33,6 mg, 0,056 mmol, 27,5 % de rendimento). LC-MS (M+H)+ = 483,0. ΤΗ RMN (500 MHz, MeOD) δ ppm 7,79 (1H, s), 7,70 (1H, s), 7,29 - 7,45 (2H, m) , 7,22 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6, 86 - 7,03 (3H, m) , 4,27 - 4, 60 (1H, m) , 3,89 (3H, s), 3, 24 - 3,48 (5H, m) , 3,17 (1H, s), 2,88 - 3,01 (1H, m) , 2,67 - 2,87 (1H, m) , 2,03 - 2,32 (1H, m). A mistura racémica foi separada através de cromatografia quiral para proporcionar os enantiómeros dos Exemplos 102A e 102B como aminas livres, que tiveram idênticos dados espectrais.
Exemplo 103 N2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-11)-3-metoxifenil)-N4 -met 11-7-(3, 4, 5-trifluorofenil) -6, 7-diidro-5H-ciclopent a[d]pirimidina-2,4-diamina
2-Cloro-W-metil-7-(3,4,5-trifluorofenil)-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-amina (100 mg, 0,319 mmol) foi adicionado a uma solução de 4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxianilina (107 mg, 0,478 mmol) em ácido acético (2 ml) e THF (2,000 ml). A mistura de reação foi aquecida a 80°C durante a noite. A mistura de reação em bruto foi purificada através de HPLC preparativa. As frações adequadas foram evaporadas para proporcionar N2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il) -3-metoxifenil) -if-metil-7- (3,4,5-trifluorofenil) -6,7-diidro-5fí-ciclopenta [d] pirimidina-2,4-diamina, sal de TFA (36,3 mg, 0,057 mmol, 17,78 % de rendimento). LC-MS (M+H)+ = 501,0. ΤΗ RMN (500 MHz, CDC13) δ ppm 11, 88 - 11, 96 (1H, m) , 7,95 - 8,01 (1H, m) , 7,44 - 7,62 (2H, m) , 7,09 - 7,19 (1H, m) , 6, 86 - 6, 95 (2H, m) , 5,55 -5,66 (1H, m) , 5,26 - 5,39 (1H, m) , 4,36 - 4,54 (1H, m) , 3,90 (3H, s) , 3,22 - 3,33 (3H, m) , 2,72 - 2,87 (3H, m) , 2,18 - 2,38 (1H, m).
Exemplo 103A e 103B (S) —N2— (4 - (4-cloro-lH-imidazol-l-11)-3-metoxifenil) -N4-metil-7-(3, 4, 5-trifluorofenil)-6, 7-diidro-5H-ciclopen ta[d]pirimidina-2,4-diamina e (R) -N2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-N4-metil-7-(3, 4, 5-trifluorofenil)-6, 7-diidro-5H-ciclopent a[d]pirimidina-2,4-diamina
Uma mistura racémica de N2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-N4-metil-7-(3,4,5-trifluorofenil) - 6,7-diidro-5i7-ciclopenta [d] pirimidina-2,4-diamina (59,8 mg, 0,119 mmol do Exemplo 103) foi purificada utilizando SFC quiral para proporcionar 19,5 mg de pico A (Exemplo 103A) e 34,8 mg de pico B (Exemplo 103B) . Método SFC: Chiralpak OJ-H (4,6 x 250 mm, 5 μΜ), metanol a 20 % (dietilamina a 0,1 %) em C02, 35°C, taxa de fluxo 2,0 ml/min durante 16 minutos, absorvância 268 nm, injeção de 5 μΐ de 2 mg/ ml de solução em metanol (injeções empilhadas múltiplas), tR (pico A) =9,7 min, tR (pico B) 11,9 min. A estereoquímica absoluta dos enantiómeros individuais (Exemplos 103A e 103B) não foi determinada. Dados analíticos de LC-MS e 1H RMN para os enantiómeros separados foram idênticos ao racemato (Exemplo 103) .
Exemplo 104 N2-(3-fluoro-4-(5-metil-lH-l,2,4-triazo1-1-11)fenil)-N4-metll-7- (3, 4, 5-trifluorofenil) -6, 7-diidro-5/í-ciclopen ta[d]pirimidina-2,4-dlamlna
2-Cloro-JV-metil-7- (3,4,5-trifluorofenil) -6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-amina (65,3 mg, 0,208 mmol) foi adicionado a uma solução de 3-fluoro-4-(5-metil-lH-l, 2,4-triazol-l-il)anilina (40 mg, 0,208 mmol) em ácido acético (2 ml) e THF (2,000 ml). A mistura de reação foi aquecida a 80°C durante a noite. Formação parcial do produto desejado foi observada. A mistura de reação foi aquecida a 130°C durante 6 horas. A mistura de reação em bruto foi purificada através de HPLC preparativa. As frações adequadas foram evaporadas para proporcionar N2-(3-fluoro- 4-(3-metil-lH-1,2,4-triazol-l-il)fenil)-N4-metil-7-(3,4,5-trifluorofenil) - 6,7-diidro-5i7-ciclopenta [d] pirimidina-2,4-diamina, sal de TFA (5,3 mg, 8,99 pmol, 4,32 % de rendimento). LC-MS (M+H)+ = 470, 0. ΤΗ RMN (500 MHz, CDC13) δ ppm 12,17 (1 H, s) , 8,75 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 8,05 (1 Η, dd, J = 13,7, 2,1 Hz), 7,80 (1 H, t, J = 8,7 Hz), 7,44 - 7,65 (1 H, m) , 6,74 - 6, 99 (2 H, m) , 5,33 - 5, 66 (1 H, m) , 4,34 - 4, 67 (1 H, m) , 3,42 - 3,74 (2 H, m) , 3,29 (3 H, d, J = 4,9 Hz), 2,70 - 2,99 (2 H, m) , 2,57 (2 H, s), 2,14 - 2,38 (1 H, m) .
Exemplo 105 N2-(6-(4-Cloro-lH-imidazol-l-11)-5-metoxlplrldln-3-ll)-N4-metil-7-(3, 4, 5-trifluorofenil)-6, 7-diidro-5H-ciclopent a[d]pirimidina-2,4-dlamlna
2-Cloro-iV-met il-7- (3,4,5-trifluorofenil) -6,7-diidro-5i7-ciclopenta[d]pirimidin-4-amina (100 mg, 0,319 mmol) foi adicionado a uma solução de 6-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-5-metoxipiridin-3-amina (107 mg, 0,478 mmol) em ácido acético (2 ml) e THF (2,000 ml). A mistura de reação foi aquecida a 80°C durante a noite. Formação parcial do produto desejado foi observada. A mistura de reação foi aquecida a 130°C durante 6 horas. A mistura de reação em bruto foi purificada através de HPLC preparativa. As frações adequadas foram evaporadas para proporcionar N2-(6-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-5-metoxipiridin-3-il)-N4-metil-7-(3,4,5-trifluorofenil)-6,7-diidro-5H- ciclopenta[d]pirimidina-2,4-diamina, sal de TFA (12,9 mg, 0,021 mmol, 6,50 % de rendimento). LC-MS (M+H)+ = 502,2. ΤΗ RMN (500 MHz, CDC13) δ ppm 12,33 (1H, s), 8,75 (1H, s), 8,56 (1H, s) , 7,61 - 7,89 (2H, m) , 6,85 - 7, 00 (2H, m) , 5, 62 - 5,79 (1H, m) , 4,36 - 4,49 (1H, m) , 4,02 (3H, s), 3,29 (3H, d, J = 4,9 Hz), 2,88 - 2, 98 (1H, m) , 2,76 - 2,85 (2H, m) , 2,21 - 2,38 (1H, m) .
Exemplo 106 N2- (4 - (3-cloro-lH-l ,2, 4-triazol-l-il) -3-metoxifenil) -N4-metil-7-(3, 4, 5-trifluorofenil)-6, 7-diidro-5H-ciclopent a[d]pirimidina-2,4-diamina
2-Cloro-JV-metil-7- (3,4,5-trifluorofenil) -6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-amina (80 mg, 0,255 mmol) foi adicionado a uma solução de 4-(3-cloro-lH-l,2,4-triazol-l-il)-3-metoxianilina (86 mg, 0,383 mmol) em ácido acético (2 ml) e THF (2, 000 ml) . A mistura de reação foi aquecida a 80°C durante a noite. Formação parcial do produto desejado foi observada. A mistura de reação foi aquecida a 120°C durante 4 horas. A mistura de reação em bruto foi purificada através de HPLC preparativa. As frações adequadas foram evaporadas para proporcionar N2-(4-(3-cloro-lH-1,2,4-triazol-l-il)-3-metoxifenil)-N4-metil-7-(3,4,5-trifluorofenil)-6,7-diidro-5H- ciclopenta[d]pirimidina-2,4-diamina, sal de TFA (15,5 mg, 0,025 mmol, 9,77 % de rendimento). LC-MS (M+H)+ = 502,0. ΤΗ RMN (500 MHz, CDC13) δ ppm 11,88 - 12,12 (1H, m) , 8,63 (1H, s), 7,68 - 7,81 (1H, m) , 7,60 (1H, s), 7,47 (1H, s), 6,92 (1H, t, J = 7,2 Hz), 3, 94 - 3, 99 (1H, m) , 3,52 (8H, s), 3,22 - 3,29 (1H, m), 2,87 - 3,01 (1H, m), 2,74 - 2,85 (1H, m) , 2,22 - 2,38 (1H, m) .
Exemplo 107 N- (4- (4-Cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil) -4-(3, 3-difluoropirrolidin-l -il) -7- (3, 4, 5-trif luorof enil) - 6, 7-diidro-5i7-ciclopenta [d]pirimidin-2-amina
2-Cloro-4-(3,3-difluoropirrolidin-l-il) -7-(3,4,5-trifluorofenil) -6,7-diidro-5i7-ciclopenta [d] pirimidina (105 mg, 0,269 mmol) foi adicionado a uma solução de 4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxianilina (90 mg, 0,404 mmol) em ácido acético (1 ml) e THF (1,000 ml). A mistura de reação foi aquecida a 80°C durante a noite. A mistura de reação em bruto foi purificada através de HPLC preparativa. As frações adequadas foram evaporadas para proporcionar 7/-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-4- (3,3-difluoropirrolidin-l-il)-7-(3,4,5-trifluorofenil)-6,7-diidro-5/í-ciclopenta [d] pirimidin-2-amina, sal de TFA (54,1 mg, 0,074 mmol, 27,3 % de rendimento) . LC-MS (M+H)+ = 577,1. ΤΗ RMN (500 MHz, CDC13) δ ppm 11,70 (1H, s), 8,08 - 8,24 (1H, m) , 7, 40 - 7,57 (1H, m) , 7,18 (1H, s), 6,88 - 7,01 (2H, m) , 4,37 - 4,45 (1H, m) , 4,24 - 4,35 (2H, m) , 4,03 - 4,22 (2H, m) , 3, 98 - 4,03 (1H, m) , 3,89 (3H, s), 3,50 - 3,58 (1H, m) , 3,15 - 3,42 (2H, m) , 2,48 - 2,89 (3H, m) , 2,18 - 2,34 (1H, m) .
Exemplo 107A e 107B (S) -N- (4 - (4-Cloro-lH-imidazol-l -11) -3-metoxifenil)-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-7-(3, 4, 5-trifluorofenil)-6, 7-diidro-5/í-ciclopenta [d]pirimidin-2-amina e (R) -N- (4 - (4-Cloro-lH-imidazol-l -il) -3-metoxifenil )-4-(3,3-difluoropirrolidin-1 -il) -7- (3, 4, 5-trif luorof enil) - 6, 7-diidro-5/í-ciclopenta [d]pirimidin-2-amina
Uma mistura racémica de N- (4-(4-cloro-lfí-imidazol-l-il)- 3-metoxifenil)-4-(3,3-difluoropirrolidin-l-il) -7-(3,4,5-trifluorofenil) -6,7-diidro-5i7-ciclopenta [d] pirimidin-2-amina (48 mg, 0,083 mmol do Exemplo 107) foi purificada utilizando SFC quiral para proporcionar 19,8 mg de pico A (Exemplo 10 7A) e 17,2 mg de pico B (Exemplo 10 7B) . Método SFC: Chiralpak OJ-H (4, 6 x 250 mm, 5 μΜ) , metanol a 25 % (dietilamina a 0,1 %) em CCg, 35°C, taxa de fluxo 2,0 ml/min durante 30 min, absorvância 268 nm, injeção de 5 μΐ de 2 mg/ ml de solução em metanol (injeções empilhadas múltiplas), tR (pico A) = 17,4 min, tR (pico B) 21,2 min. A estereoquimica absoluta dos enantiómeros individuais (Exemplos 107 A e 10 7B) não foi determinada. Dados analíticos de LC-MS e 1H RMN para os enantiómeros separados foram idênticos ao racemato (Exemplo 107) .
Exemplo 108 N-(4-(4-Cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-4-(3, 3-difluoroazetidin-1-11)-7-(3,4,5-trifluorofenil)-6, 7-diidro-5H-clclopenta[d]pirimidin-2-amina
2-Cloro-4-(3,3-difluoroazetidin-l-il)-7-(3,4,5-trifluorofenil) -6,7-diidro-5i7-ciclopenta [d] pirimidina (105 mg, 0,279 mmol) foi adicionado a uma solução de 4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxianilina (94 mg, 0,419 mmol) em ácido acético (1 ml) e THF (1,000 ml). A mistura de reação foi aquecida a 80°C durante a noite. A mistura de reação em bruto foi purificada através de HPLC preparativa. As frações adequadas foram evaporadas para proporcionar 7/-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil) -4-(3,3-difluoroazetidin-l-il)-7-(3,4,5-trifluorofenil)-6,7-diidro-5/í-ciclopenta [d] pirimidin-2-amina, sal de TFA (31,4 mg, 0, 044 mmol, 15,60 % de rendimento) . LC-MS (M+H)+ = 563, 1. 2H RMN (500 MHz, CDC13) δ ppm 11,87 (1H, s), 8,09 (1H, s), 7,45 (1H, dd, J = 8,5, 1,5 Hz), 7,36 (1H, s) , 7,29 (2H, s) , 7,25 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,16 (1H, s), 6,91 (2H, t, J = 6,9 Hz), 4,40 (1H, dd, J = 9,2, 4,9 Hz), 4,00 (1H, s), 3,89 (3H, s), 3,53 (1 H, s), 3,08 - 3,19 (1H, m) , 2,97 - 3,06 (1H, m) , 2,72 - 2,84 (1H, m) , 2,26 (1H, td, J = 9,2, 4,3
Hz) .
Exemplo 109 N2-(4-(4-Cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-7-(2,4-difluorofenil)-N4-metil-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina-2,4-diamina
Uma solução de 2-cloro-7-(2,4-difluorofenil)-JV-metil-6,7-diidro-5i7-ciclopenta [ d] pirimidin-4-amina (184,6 mg, 0,624 mmol) e 4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxianilina (140 mg, 0,624 mmol) em THF (1095 μΐ) e ácido acético (1095 μΐ) foi aquecida 80 °C num frasco tampado durante a noite. O solvente foi evaporado in vacuo e o resíduo foi dividido entre solução de bicarbonato de sódio aquosa e diclorometano. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com diclorometano. Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio anidro e filtrados. 0 solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna em gel de sílica para proporcionar N2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-7-(2,4-difluorofenil)-N4-metil-6,7-diidro-5/í-ciclopenta [d] pirimidina-2,4-diamina (179,6 mg, 0,372 mmol, 59,6 % de rendimento) como um sólido castanho. LC-MS (M+H)+ = 483, 1. ΤΗ RMN (500 MHz, CDC13) δ ppm 7,97 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,49 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,01 - 7,10 (2H, m) , 7,00 (1H, d, J = 1,5 Hz), 6,73 - 6,84 (3H, m) , 4,44 (1H, s), 3,61 (3H, s) , 3,11 (3H, d, J = 4,9
Hz), 2,59 - 2,77 (2H, m), 1,95 - 2,05 (2H, m).
Exemplos 109A e 109B (S)- N2- (4 - (4-Cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-7- (2, 4-dif luorof enil) -N4 -met 11-6, 7-diidro-5i7-ciclopen ta[d]pirimidina-2,4-diamina e (R) - N2- (4- (4-Cloro-lH-imidazol-l-il) -3-metoxifenil) -Ί- (2, 4-dif luorof enil) -N4-metil-6, 7-diidro-5i7-ciclopen ta[d]pirimidina-2,4-diamina
Uma mistura racémica de N2- (4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il) -3-metoxifenil) -l/4-trideuterometil-7-fenil-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina-2,4-diamina (180 mg, 0,206 mmol do Exemplo 109) foi purificada utilizando cromatografia de fluido supercrítico quiral (SFC) para proporcionar 28,4 mg de pico A (Exemplo 109A) e 27,4 mg de pico B (Exemplo 109B) . Método SFC: Chiralpak OJ-H (21 x 250 mm, 5 μΜ) , metanol a 35 % (dietilamina a 0,1%) em C02, 35°C, taxa de fluxo 45 ml/min durante 10 min, absorvância 268 nm, injeção 0,75 ml de de solução a 20 mg/mL em metanol (injeções empilhadas múltiplas), tR (pico A) =3,6 min, tR (pico B) 7,2 min. A estereoquímica absoluta dos enantiómeros individuais (Exemplos 109A e 109B) não foi determinada. Dados analíticos de LC-MS e 1H RMN para os enantiómeros separados foram idênticos ao racemato (Exemplo 109).
Exemplo 110 N2- (4- (4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxlfenll)-N4-etil-7-metil-7-fenil-6, 7-dlldro-5H-clclopenta[d]pirimidina-2, 4-diamina
O método do Exemplo 74 foi utilizado para combinar a Preparação Va e 4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3- metoxianilina (Preparação A) para proporcionar N2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-N4-etil-7-metil-7-fenil-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina-2,4-diamina (Exemplo 110).LC-MS (M+H)+ = 475,2. ΤΗ RMN (500 MHz, METANOL-d4) δ ppm 8,03 (1 H, d, J = 2,14 Hz), 7,65 (1 H, s), 7,22 - 7,30 (4 H, m) , 7,20 (1 H, s) , 7,10 - 7,16 (2 H, m) , 7,02 (1 H, dd, J = 8,55, 2,14 Hz), 3,66 (3 H, s), 3,56 (2 H, q, J = 7,32 Hz), 2,56 - 2, 69 (2 H, m) , 2,30 - 2,38 (1 H, m), 2,14 - 2,22 (1 H, m), 1,25 (3 H, d, J = 7,20 Hz). A mistura racémica foi separada através de cromatografia quiral para proporcionar os enantiómeros dos Exemplos 110A e 110B, que tiveram idênticos dados espectrais.
Exemplo 111 N2- (4- (4-cloro-lH-lmldazol-l-ll)-3-metoxlfenll)-N4-etil-7-alil-7-fenil-6, 7-dlldro-5H-clclopenta[d]pirimidina-2,4-diamina
0 método do Exemplo 74 foi utilizado para combinar a preparação Wa e 4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3- metoxianilina (Preparação A) para proporcionar N2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-N4-etil-7-alil-7-fenil-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina-2,4-diamina (Exemplo 111). LC-MS (M+H)+ = 501,2. ΤΗ RMN (500 MHz, CDC13) δ ppm 11,66 (1 H, s. 1.), 7,45 - 7,54 (2 H, m), 7,32 - 7,39 (5 H, m) , 7,25 - 7,30 (3 Η, m) , 5,57 - 5, 68 (1 Η, m, J = 16,94, 9,92, 7,17, 7,17 Hz), 5,42 (1 Η, s. 1.), 5,22 (1 Η, d, J = 16,17 Hz), 5,12 (1 H, d, J = 10,07 Hz), 3,85 (3 Η, s) , 3, 63 - 3,70 (2 H, m) , 3,05 - 3,12 (2 Η, m) , 2,64 - 2,80 (2 Η, m) , 2,51 - 2,63 (2 Η, m) , 1,35 (3 Η, t, J = 7,17 Hz).
Exemplο 112
Ν2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxlfenll)-8-(3, 5-dlfluorofenll)-N4-etil-7,8-diidro~5H-pirano[4,3-d]pirimidina-2,4-diamina, TFA
A mistura de 2-cloro-8-(3,5-difluorofenil)-N-etil-7,8-diidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidin-4-amina (Preparação Xa) (87 mg, 0,267 mmol), 4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxianilina (Preparação A) (71,7 mg, 0,321 mmol), tris (dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (12,23 mg, 0,013 mmol), (9,9-dimetil-9H-xanteno-4,5-diil)bis(difenilfosfina) (15,45 mg, 0,027 mmol) e carbonato de sódio (42,5 mg, 0,401 mmol) em dioxano (1272 μΐ) / água (254 μΐ) foi aquecida a 110 °C durante a noite. A mistura de reação foi diluída com água e extraído com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e concentradas in vacuo. 0 produto em bruto foi purificado através de HPLC preparativa (Solvente A = acetonitrilo a 10 % - H20 a 90 % - TFA a 0,1 %, Solvente B = Acetonitrilo a 90 % - H20 a 10 % - TFA a 0,1 %. Coluna: PHENOMENEX LUNA 21 x 100 mm, 10uC18, Taxa de fluxo: 25 ml / min, B a 30 a 100 %, 20 min) para obter N2-(4- (4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-8-(3,5-difluorofenil)-N4-etil-7,8-diidro-5H-pirano[4,3— d]pirimidina-2,4-diamina, TFA (Exemplo 112) (123mg, 0,177 mmol, 66,1 % de rendimento) . LC-MS (M+H)+ = 513,2. ΤΗ RMN (500 MHz, CDC13) δ ppm 11,71 (s, 1 H) 8,04 (s, 1 H) 7,49 (d, J = 2,14 Hz, 1 H) 7,43 (dd, J = 8,55, 2,14 Hz, 1 H) 7,23 (d, J = 8,55 Hz, 1 H) 7,17 (d, J = 1,53 Hz, 1 H) 7,00 (d, J = 5,80 Hz, 2 H) 6,70 - 6, 84 (m, 1 H) 6,09 (t, J = 5,19 Hz, 1 H) 4,73 (d, J = 14,34 Hz, 1 H) 4,54 (d, J = 14,34 Hz, 1 H) 3,95 - 4,15 (m, 3 H) 3,88 (s, 3 H) 3,61 - 3,78 (m, 2 H) 1,37 (t, J = 7,17 Hz, 3 H) .
A mistura racémica foi separada através de cromatografia quiral para proporcionar os enantiómeros dos Exemplos 112A e 112B como aminas livres. LC-MS (M+H)+ = 513,2. TH RMN
(500 MHz, MeOD) δ ppm 7,84 (d, J =2,14 Hz, 1 H) 7,67 (d, J = 1,53 Hz, 1 H) 7,21 (d, J = 1,53 Hz, 1 H) 7,13 (d, J = 8,55 Hz, 1 H) 6, 98 - 7, 08 (m, 1 H) 6,89 (d, J = 2,14 Hz, 1 H) 6,74 - 6, 85 (m, 1 H) 4,65 (d, J = 14,34 Hz, 1 H) 4,46 - 4,59 (m, 1 H) 4,11 (dd, J = 11,44, 4,43 Hz, 1 H) 3,96 (dd, J = 11,44, 4,12 Hz, 1 H) 3,88 (d, J = 3,97 Hz, 1 H) 3,66 (s, 3 H) 3,58 (q, J = 7,32 Hz, 2 H) 1,27 (t, J = 7,17 Hz, 3 H) .
Exemplo 113
N2- (4- (4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-8-(3, 4-difluorofenil)-N4-etil-7, 8-diidro~5H-pirano[4, 3-d]pirimidina-2,4-diamina, TFA
2-cloro-8-(3,4-difluorofenil)-N-etil-7,8-diidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidin-4-amina (Preparação Ya) foi feito reagir conforme descrito no exemplo 112 com 4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxianilina (Preparação A) para proporcionar N2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-
metoxifenil)-8-(3,4-difluorofenil)-N4-etil-7, 8-diidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidina-2,4-diamina, TFA (Exemplo 113). LC-MS (M+H)+ = 513,5. ΤΗ RMN (500 MHz, MeOD) δ ppm 7,84 (d, J = 1,22 Hz, 1 H) 7,58 (d, J = 2,14 Hz, 1 H) 7,32 - 7,49 (m, 3 H) 7,12 - 7,32 (m, 3 H) 4,71 (d, J = 14,95 Hz, 1 H) 4,55 (d, J = 14,65 Hz, 1 H) 4,14 (dd, J = 11, 60, 4,27 Hz, 1 H) 4,06 (s. 1., 1 H) 3, 92 - 4,02 (m, 1 H) 3,89 (s, 3 H) 3,68 - 3,70 (m, 2 H) 1,32 (t, J = 7,17 Hz, 3 H) .
A mistura racémica foi separada através de cromatografia quiral para proporcionar os enantiómeros dos Exemplos 113A e 113B como aminas livres. LC-MS (M+H)+ = 513,3. TH RMN (500 MHz, MeOD) δ ppm 7,83 (d, J = 2,14 Hz, 1 H) 7,67 (s, 1 H) 7, 09 - 7,25 (m, 4 H) 6, 96 - 7, 09 (m, 2 H) 4,59 - 4,69 (m, 1 H) 4,47 - 4,57 (m, 1 H) 4,10 (dd, J = 11,29, 4,27 Hz, 1 H) 3,92 (dd, J = 11, 60, 4,27 Hz, 1 H) 3,86 (d, J = 3,36
Hz, 1 H) 3, 62 - 3, 68 (m, 3 H) 3,57 (q, J = 7,32 Hz, 2 H) 1,22 - 1,34 (m, 3 H) .
Exemplo 114 N-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxlfenll)-4-(3, 3-dlfluoroazetldln-1 -11)-8- (3, 4-dif luorofenil) - 7, 8-diidro-
5H-pirano[4,3-d]pirimidin-2-amina, TFA
2-cloro-4-(3,3-difluoroazetidin-l-il)-8-(3,4-difluorofenil)-7,8-diidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidina (Preparação Yb) foi feito reagir conforme descrito no exemplo 112 com 4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3- metoxianilina (Preparação A) para proporcionar N-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil) -4-(3,3-difluoroazetidin-l-il)-8-(3,4-difluorofenil)-7, 8-diidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidin-2-amina, TFA (Exemplo 114). LC-MS (M+H) + = 561,5. ΤΗ RMN (500 MHz, CDC13) δ ppm 12,12 (s. 1., 1 H) 7,80 (s, 1 H) 7,38 (dd, J = 8,55, 1, 83 Hz, 1 H) 7,20 -7,31 (m, 4 H) 7,09 - 7,18 (m, 2 H) 4, 69 - 4, 89 (m, 6 H) 4,06 (m, 3 H) 3,87 (s, 3 H) . A mistura racémica foi separada através de cromatografia quiral para proporcionar os enantiómeros do Exemplos 114A e 114B como aminas livres. LC-MS (M+H)+ = 561,3. RMN (500 MHz, MeOD) δ ppm 7,74 (s, 1 H) 7,66 (s, 1 H) 7,10 - 7,24 (m, 4 H) 7,08 (d, J = 1,53 Hz, 1 H) 7,02 (d, J = 8,55 Hz, 1 H) 4,76 - 4, 84 (m, 1 H) 4,68 (d, J = 14,04 Hz, 1 H) 4,59 (t, J = 12,21 Hz, 4 H) 4,14 (dd, J = 11,29, 3, 66 Hz, 1 H) 3,98 (s. 1., 1 H) 3, 86 - 3, 94 (m, 1 H) 3,59 (s, 3 H) .
Exemplo 115
N2- (4- (4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-8-(3, 4-difluorofenil)-N4-metil-7,8-dlldro-5H-pirano[4,3-d]pirimidina-2, 4-diamina, TFA
2-cloro-8-(3,4-difluorofenil)-N-metil-7,8-diidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidin-4-amina (Preparação Yc) foi feita reagir conforme descrito no exemplo 112 com 4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxianilina (Preparação A) para proporcionar N2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-
metoxifenil)-8-(3,4-difluorofenil)-N4-metil-7,8-diidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidina-2,4-diamina, TFA (Exemplo 115). LC-MS (M+H)+ = 499,5. ΧΗ RMN (500 MHz, MeOD) δ ppm 7,86 (d, J = 1,53 Hz, 1 H) 7,66 (d, J = 2,14 Hz, 1 H) 7,26 - 7,41 (m, 4 H) 7,17 - 7,25 (m, 2 H) 4,70 (d, J = 14,65 Hz, 1 H) 4,54 (dd, J = 14,95, 1,53 Hz, 1 H) 4,15 (dd, J = 11,60, 4,27 Hz, 1 H) 4,07 (s. 1., 1 H) 3,96 (dd, J = 11, 60, 3,36 Hz, 1 H) 3,89 (s, 3 H) 3,16 (s, 3 H) . A mistura racémica foi separada através de cromatografia quiral para proporcionar os enantiómeros do Exemplos 115A e 115B como aminas livres. LC-MS (M+H)+ = 499,3. TH RMN (500 MHz, MeOD) δ ppm 7,90 (d, J = 2,14 Hz, 1 H) 7,67 (d, J = 1,53 Hz, 1 H) 7,12 - 7,25 (m, 4 H) 7,07 (d, J = 2,14 Hz, 1 H) 6, 98 - 7,05 (m, 1 H) 4,63 (d, J = 14,34 Hz, 1 H) 4,45 - 4,57 (m, 1 H) 4,11 (dd, J = 11,44, 4,43 Hz, 1 H) 3,93 (dd, J = 11,44, 4,43 Hz, 1 H) 3,87 (d, J = 3,97 Hz, 1 H) 3,61 - 3,70 (m, 3 H) 3, 00 - 3, 08 (m, 3 H) .
Exemplo 116
8-(3, 4-difluorofenil)-N4-etll-N2-(3-fluoro-4-(5-metil-lH-1,2, 4-triazol-l-il) fenil) -7, 8-di i dr o -5H-pi ran o [4,3-d]pirimidina-2,4-diamina, TFA
2-cloro-8-(3,4-difluorofenil)-N-etil-7,8-diidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidin-4-amina (Preparação Ya) foi feita reagir conforme descrito no exemplo 112 com 3-fluoro-4-(5-metil-lH-1,2,4-triazol-l-il)anilina (Preparação C) para proporcionar 8- (3,4-difluorofenil)-N4-etil-N2-(3-fluoro-4-(5-metil-lH-l,2,4-triazol-l-il)fenil)-7,8-diidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidina-2,4-diamina, TFA (Exemplo 116). LC-MS (M+H)+ = 482,3 ΤΗ RMN (500 MHz, MeOD) δ ppm 8,13 (s, 1 H) 7,95 (dd, J = 12,36, 1, 98 Hz, 1 H) 7,47 - 7, 62 (m, 2 H) 7,30 - 7,42 (m, 1 H) 7,23 - 7,30 (m, 1 H) 7,21 (s. 1., 1 H) 4,72 (d, J = 14,95 Hz, 1 H) 4,55 (d, J = 14,95 Hz, 1 H) 4,14 (dd, J = 11,44, 4,12 Hz, 1 H) 4,07 (s. 1., 1 H) 3,91 - 4,01 (m, 1 H) 3,58 - 3,75 (m, 2 H) 2,44 (s, 3 H) 1,26 - 1,43 (m, 3 H) . A mistura racémica foi separada através de cromatografia quiral para proporcionar os enantiómeros do Exemplos 116A e 116B como aminas livres. LC-MS (M+H)+ = 482,3. TH RMN TH RMN (500 MHz, MeOD) δ ppm 8,05 (d, J = 2,14 Hz, 1 H) 8,03 (s, 1 H) 7,27 - 7,34 (m, 2 H) 7,17 - 7,25 (m, 2 H) 7,12 (d, J = 1,83 Hz, 1 H) 4,61 - 4,68 (m, 1 H) 4,56 (t, J = 14,19 Hz, 1 H) 4,15 (dd, J = 11,29, 4,58 Hz, 1 H) 4,00 (dd, J = 11,44, 4,73 Hz, 1 H) 3,90 (d, J = 4,27 Hz, 1 H) 3,58 - 3, 66 (m, 2 H) 2,38 (s, 3 H) 1,19 (t, J = 7,02 Hz, 3 H) .
Exemplo 117
N2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-N4-((R)-1-ciclo propiletil)-8-(4-(trifluorometil)fenil)- 7,8-diidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidina-2,4-diamina, TFA
2-cloro-N-((R)-1-ciclopropiletil)-8-(4-(trifluorometil)fenil)-7,8-diidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidin-4-amina (Preparação Zc) foi feita reagir conforme descrito no exemplo 112 com 4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxianilina (Preparação A) para proporcionar N2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3- metoxifenil)-N4-((R)-1-ciclopropiletil)-8-(4-(trifluorometil)fenil)-7,8-diidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidina-2,4-diamina, TFA (Exemplo 117). LC-MS (M+H)+ = 585,4. ΤΗ RMN (500 MHz, CDC13) δ ppm 11,95 (s, 1 H) 7,68 (d, J = 1,53 Hz, 1 H) 7,52 - 7, 65 (m, 4 H) 7,31 - 7,43 (m, 2 H) 7,16 - 7,22 (m, 1 H) 7,10 (d, J = 1,53 Hz, 1 H) 5,62 (t, J = 7,02 Hz, 1 H) 4,75 (dd, J = 14,34, 4, 88 Hz, 1 H) 4,58 (dd, J = 13,89, 8,39 Hz, 1 H) 4,11 (d, J = 2,14 Hz, 3 H) 3,73 - 3,91 (m, 4 H) 1,40 (dd, J = 10,38, 6,71 Hz, 3 H) I, 06 (ddd, J = 7,78, 3, 05, 2, 90 Hz, 1 H) 0,69 (dt, J = 8, 62, 4,39 Hz, 1 H) 0,51 - 0,64 (m, 1 H) 0,38 (ddd, J = 14,50, 9,77, 4,73 Hz, 1 H) 0,32 (dd, J = 9,61, 4,73 Hz, 1 H) . A mistura racémica foi separada através de cromatografia quiral para proporcionar os enantiómeros do Exemplos 117A e 117B como aminas livres. LC-MS (M+H)+ = 585,1. TH RMN (500 MHz, MeOD) δ ppm 7,73 (d, J = 2,14 Hz, 1 H) 7,56 - 7,68 (m, 3 H) 7,44 (d, J = 8,24 Hz, 2 H) 7,19 (d, J = 1,53 Hz, 1 H) 7,09 (d, J = 8,55 Hz, 1 H) 6,94 (dd, J = 8,55, 2,14 Hz, 1 H) 4, 65 - 4,72 (m, 1 H) 4,52 - 4, 62 (m, 1 H) 4,16 (dd, J = II, 44, 4,73 Hz, 1 H) 3,92 (dd, J = 11,29, 4, 88 Hz, 1 H) 3,89 (dd, J = 8,24, 6,71 Hz, 1 H) 3,49 (s, 3 H) 3,06 (q, J = 7,32 Hz, 1 H) 1,22 - 1,41 (m, 3 H) 1,08 (dt, J = 8,24, 4,88 Hz, 1 H) 0,51 - 0,59 (m, 1 H) 0,48 (dd, J = 8,39, 5,04 Hz, 1 H) 0,39 (dd, J = 9,77, 4,58 Hz, 1 H) 0,19 - 0,33 (m, 1 H) .
Exemplo 118
N2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-N4-etil-8-(4-(trifluorometil)fenil)-7,8-diidro-5H-pirano[4,3— d]pirimidina-2,4-diamina, TFA
2-cloro-N-etil-8-(4-(trifluorometil)fenil)-7,8-diidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidin-4-amina (Preparação Za) foi feita reagir conforme descrito no exemplo 112 com 4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxianilina (Preparação A) para proporcionar N2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3- metoxifenil)-N4-etil-8-(4-(trifluorometil)fenil) -7, 8-diidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidina-2,4-diamina, TFA (Exemplo 118). LC-MS (M+H) + = 545,3. ΤΗ RMN (500 MHz, CDC13) δ ppm 11,87 (s, 1 H) 7,68 (d, J = 1,22 Hz, 1 H) 7,59 (m, 4 H) 7,49 (d, J = 2,14 Hz, 1 H) 7,40 (dd, J = 8,55, 2,14 Hz, 1 H) 7,20 (d, J = 8,55 Hz, 1 H) 7,11 (d, J = 1,53 Hz, 1 H) 6,38 (s. 1., 1 H) 4,76 (d, J = 14,34 Hz, 1 H) 4,57 (d, J = 13,73 Hz, 1 H) 4,07 - 4,16 (m, 3 H) 3,86 (s, 3 H) 3,59 - 3,77 (m, 2 H) 1,36 (t, J = 7,17 Hz, 3 H) .
A mistura racémica foi separada através de cromatografia quiral para proporcionar os enantiómeros dos Exemplos 118A e 118B como aminas livres. LC-MS (M+H)+ = 545,1. TH RMN (500 MHz, MeOD) δ ppm 7,79 (d, J = 1,83 Hz, 1 H) 7,56 - 7,70 (m, 3 H) 7,43 (d, J = 7,93 Hz, 2 H) 7,19 (d, J = 1,53
Hz, 1 Η) 7,11 (d, J = 8,55 Hz, 1 H) 6,91 - 7,03 (m, 1 H) 4, 60 - 4,72 (m, 1 H) 4,48 - 4, 60 (m, 1 H) 4,15 (dd, J = 11,14, 4,43 Hz, 1 H) 3,99 (t, J = 4,27 Hz, 1 H) 3,87 - 3,97 (m, 1 H) 3,46 - 3, 66 (m, 5 H) 1,28 (t, J = 7,17 Hz, 3 H) . Exemplo 119
N4-etil-N2-(3-fluoro-4-(5-metil-lH-l, 2, 4-triazol-l-11)fenil)-8-(4-(trifluorometil)fenil)-7,8-diidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidina-2,4-diamina, TFA
2-cloro-N-etil-8-(4-(trifluorometil)fenil)-7,8-diidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidin-4-amina (Preparação Za) foi feita reagir conforme descrito no exemplo 112 com 3-fluoro-4-(5-metil-lH-1,2,4-triazol-l-il)anilina (Preparação C) para proporcionar N4-etil-N2-(3-fluoro-4-(5-metil-lH-l,2,4- triazol-l-il)fenil)-8-(4-(trifluorometil)fenil)-7,8-diidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidina-2,4-diamina, TFA (Exemplo 119). LC-MS (M+H) + = 514,3. 2Η RMN (500 MHz, CDC13) δ ppm 12,20 (s. 1., 1 H) 8,01 (s, 1 H) 7,93 (dd, J = 12,36, 2,29 Hz, 1 H) 7,59 (m, 4 H) 7,52 (dd, J = 8,85, 1,53 Hz, 1 H) 7,38 (t, J = 8,39 Hz, 1 H) 5,97 (s. 1., 1 H) 4,72 (d, J = 14,34 Hz, 1 H) 4,54 (d, J = 13,73 Hz, 1 H) 3,99 - 4,18 (m, 3 H) 3,57 - 3,75 (m, 2 H) 2,43 (s, 3 H) 1,37 (t, J = 7,17 Hz, 3 H) .
A mistura racémica foi separada através de cromatografia quiral para proporcionar os enantiómeros dos Exemplos 119A e 119B como aminas livres. LC-MS (M+H)+ = 514,1. XH RMN (500 MHz, MeOD) δ ppm 8,02 (s, 1 H) 8,00 (dd, J = 14,04, 2,14 Hz, 1 H) 7,62 (m, J = 8,24 Hz, 2 H) 7,48 (m, J = 8,24
Hz, 2 H) 7,21 - 7,34 (m, 2 H) 4,62 - 4,72 (m, 1 H) 4,52 - 4,62 (m, 1 Η) 4,15 - 4,27 (m, 1 Η) 3, 94 - 4, 09 (m, 2 Η) 3,58 (q, J = 7,32 Hz, 2 H) 2,36 (s, 3 H) 1,30 (t, J = 7,17 Hz, 3 H) .
Exemplo 120
N2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-N4-metil-8-(4 - (trifluorometil) fenil) - 7, 8-diidro-5H-pirano [4,3-d]pirimidina-2, 4-diamina, TFA
2-cloro-N-metil-8-(4-(trifluorometil)fenil)-7,8-diidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidin-4-amina (Preparação Zb) foi feita reagir conforme descrito no exemplo 112 com 4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxianilina (Preparação A) para proporcionar N2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3- metoxifenil)-N4-metil-8-(4-(trifluorometil)fenil)-7,8-diidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidina-2,4-diamina, TFA (Exemplo 120). LC-MS (M+H) + = 531,3. ΤΗ RMN (500 MHz, CDC13) δ ppm 11,80 (s, 1 H) 7,87 (d, J = 1,53 Hz, 1 H) 7,51 - 7,63 (m, 5 H) 7,40 (dd, J= 8,85, 2,14 Hz, 1 H) 7,28 (s, 1 H) 7,20 (d, J = 8,55 Hz, 1 H) 6,56 (d, J = 4,58 Hz, 1 H) 4,76 (d, J = 14,34 Hz, 1 H) 4,57 (d, J = 14,04 Hz, 1 H) 4,01 - 4,14 (m, 3 H) 3,87 (s, 3 H) 3,21 (d, J = 4,58 Hz, 3 H). A mistura racémica foi separada através de cromatografia quiral para proporcionar os enantiómeros dos Exemplos 120A e 120B como aminas livres. LC-MS (M+H)+ = 531,1. 2H RMN (500 MHz, MeOD) δ ppm 7,86 (d, J =2,14 Hz, 1 H) 7,65 (d, J = 1,53 Hz, 1 H) 7,60 (m, J = 7,93 Hz, 2 H) 7,43 (m, J = 7,93 Hz, 2 H) 7,19 (d, J = 1,53 Hz, 1 H) 7,11 (d, J = 8,55 Hz, 1 H) 6,96 (dd, J = 8,55, 2,14 Hz, 1 H) 4,59 - 4, 68 (m, 1 H) 4,48 - 4,56 (m, 1 H) 4,15 (dd, J = 11,29, 4,58 Hz, 1 H) 3, 98 - 4,03 (m, 1 H) 3,92 (dd, J = 11,29, 4, 88 Hz, 1 H) 3,52 (s, 3 H) 3,04 (s, 3 H) .
Exemplο 121
4-(2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenilamino)-4-(etilamino)-Ί, 8-diidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidin-8-il)benzonitrilo, TFA
4-(2-cloro-4-(etilamino)-7,8-diidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidin-8-il)benzonitrilo (Preparação AAa) foi feito reagir conforme descrito no exemplo 112 com 4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxianilina (Preparação A) para proporcionar 4- (2- (4- (4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3- metoxifenilamino)-4-(etilamino)-7,8-diidro-5H-pirano[4,3— d]pirimidin-8-il)benzonitrilo, TFA (Exemplo 121). LC-MS (M+H) + = 502,3. ΤΗ RMN (500 MHz, CDC13) δ ppm 11,80 (s, 1 H) 7,93 (s, 1 H) 7,61 - 7,66 (m, 2 H) 7,55 - 7,61 (m, 2 H) 7,48 (d, J = 1,83 Hz, 1 H) 7,41 (dd, J = 8,55, 2,14 Hz, 1 H) 7,22 (d, J = 8,85 Hz, 1 H) 7,15 (d, J = 1,53 Hz, 1 H) 6,22 (t, J = 5,34 Hz, 1 H) 4,76 (d, J = 14,34 Hz, 1 H) 4,57 (d, J = 14,34 Hz, 1 H) 4,09 (s, 3 H) 3,87 (s, 3 H) 3,66 - 3,75 (m, 2 H) 1,37 (t, J = 7,32 Hz, 3 H) .
A mistura racémica foi separada através de cromatografia quiral para proporcionar os enantiómeros dos Exemplos 121A e 121B como aminas livres. LC-MS (M+H)+ = 502,1. TH RMN
(500 MHz, MeOD) δ ppm 7,80 (d, J =2,14 Hz, 1 H) 7,67 (d, J = 2,14 Hz, 2 H) 7,66 (s. 1., 1 H) 7,45 (d, J = 8,24 Hz, 2 H) 7,22 (s, 1 H) 7,13 (d, J = 8,55 Hz, 1 H) 6, 98 - 7, 05 (m, 1 H) 4, 62 - 4, 69 (m, 1 H) 4,51 - 4,57 (m, 1 H) 4,15 (dd, J = 10, 99, 3, 97 Hz, 1 H) 3,91 - 4,02 (m, 2 H) 3,54 - 3, 64 (m, 5 H) 1,28 (t, J = 7,17 Hz, 3 H) .
Exemplo 122 N2-(4-(4-cloro-lH-lmldazol-l-ll)-3-metoxlfenll)-N4-metil-8-(4 - (trlfluorometoxl) fenil) -7, 8-di i dr o-5H-pi ran o [4,3-d]plrlmldlna-2, 4-diamina
A uma mistura de 2-cloro-N-metil-8-(4- (trifluorometoxi)fenil)-7,8-diidro-5H-pirano[4,3— d]pirimidin-4-amina (69,8 mg, 0,194 mmol), 4-(4-cloro-lH- imidazol-l-il)-3-metoxianilina (Preparação A) (52,1 mg, 0,233 mmol), Xantphos (11,23 mg, 0,019 mmol), Pd2(dba)3 (8,88 mg, 9,70 pmol) , e Cs2C03 (190 mg, 0,582 mmol) foi adicionado dioxano (808 μΐ) . A mistura foi estimulada com azoto e colocada num frasco tampado e aquecida a 100 °C durante a noite.
Arrefecida a reação até à temperatura ambiente e diluída com EtOAc. Filtrada por meio de um tampão de Celite e tratada com Rotovap. O resíduo foi colocado sobre gel de silica e eluido com um gradiente de EtOAc/Hex para obter N2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-N4-metil-8-(4-(trifluorometoxi)fenil)-7,8-diidro-5H-pirano[4,3— d]pirimidina-2,4-diamina. LC-MS (M+H)+ = 547,2. ΤΗ RMN (500 MHz, CDC13) δ ppm 7,78 (1 H, s), 7,48 (1 H, s), 7,25 - 7,29 (2 H, m) , 7,11 - 7,20 (2 H, m) , 6, 94 - 7, 09 (3 Η, m) , 6,77 (1 Η, d, J = 8,55 Hz), 4,50 - 4, 67 (2 Η, m) , 4,32 (1 Η, d, J = 4,88 Hz), 4,07 - 4,19 (1 Η, m) , 3,89 - 4,01 (2 Η, m) , 3, 52 (3 Η, s) , 3,09 (3 Η, d, J = 4,58 Hz) . A mistura racémica foi separada através de cromatografia quiral para proporcionar os enantiómeros do Exemplos 122A e 122B, que tiveram idênticos dados espectrais.
Exemplos 123A e 123B N-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-4-((R)-3-fluoropirrolidin-1-il)-8-(4-(trifluorometoxi)fenil)-7, 8-diidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidin-2-amina
Diastereómeros individuais A uma mistura de 2-cloro-4-((R)-3-fluoropirrolidin-1-il)-8- (4-(trifluorometoxi)fenil)-7,8-diidro-5H-pirano[4,3-djpirimidina (57,6 mg, 0,138 mmol), 4-(4-cloro-lH-imidazol-1-il)-3-metoxianilina (Preparação A) (37,0 mg, 0,165 mmol), Xantphos (7,98 mg, 0,014 mmol), Pd2(dba)3 (6,31 mg, 6,89 pmol), e CS2CO3 (135 mg, 0,414 mmol) foi adicionado dioxano (574 μΐ). A mistura foi estimulada com azoto e colocada num frasco tampado e aquecida a 100 °C durante a noite. A reação foi arrefecida até à temperatura ambiente e diluída com EtOAc, então filtrada por meio de um tampão de Celite e concentrada. O resíduo foi colocado sobre gel de sílica e eluído com um gradiente de EtOAc/Hex para obter 2 diastereómeros (Exemplos 123A e 123B). 123A: LC-MS (M+H)+ = 605, 3. ΤΗ RMN (500 MHz, MeOD) δ ppm 7,79 (1 H, d, J = 1,53 Hz), 7,46 - 7,53 (3 H, m) , 7,32 - 7,41 (4 H, m) , 7,19 (1 H, dd, J = 8,55, 2,14 Hz), 5,43 (1
H, d, J = 52,50 Hz), 5,12 - 5,18 (1 H, m), 4,99 (1 H, d, J = 14,34 Hz), 3, 98 - 4,33 (6 H, m) , 3,87 (3 H, s), 3,81 (1 H, dd, J = 10,68, 6,41 Hz), 2,37 - 2,49 (1 H, m) , 2,15 - 2,33 (1 H, m). 123B: LC-MS (M+H)+ = 605,3. ΤΗ RMN (500 MHz, CDC13) δ ppm 7,56 (1 H, d, J = 1,83 Hz), 7,48 (1 H, d, J = 1,53 Hz), 7,22 - 7,28 (2 H, m) , 7,14 (2 Η, d, J = 8,24 Hz), 7,04 (1 H, d, J = 8,55 Hz), 6,99 (1 H, d, J = 1,22 Hz), 6,82 (1 H, dd, J = 8,55, 1,83 Hz), 5,33 (1 H, d, J = 52,80 Hz), 4,90 -5,00 (2 H, m) , 4,16 - 4,26 (1 H, m) , 4,10 (1 H, dd, J = 11,44, 4,43 Hz), 3,80 - 4,01 (5 H, m), 3,50 (3 H, s), 2,32 - 2,43 (1 H, m) , 2,00 - 2,19 (1 H, m) .
Exemplo 124 N2-(4-(4-Cloro-lH-imidazol-l-11)-3-metoxifenil)-N4-etil-N4-metil-8-fenil-5, 6, 7,8-tetraidroquinazolina-2, 4-diamina
A uma solução de 2-cloro-JV-etil-JV-metil-8-fenil-5, 6,7, 8-tetraidroquinazolin-4-amina (42,9 mg, 0,142 mmol) e 4 —(4 — cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxianilina (31,8 mg, 0,142 mmol) em THF (2 ml) foi adicionado de suspensão de hidreto de sódio em óleo mineral a 60 % (6,82 mg, 0,284 mmol) . A mistura de reação foi aquecida com agitação num frasco tampado a 80 °C durante 1,5 horas. A mistura de reação foi cuidadosamente dividida entre uma solução aquosa de cloreto de amónio e diclorometano. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com diclorometano. Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio anidro e filtrados. O solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi purificado através de HPLC preparativa de fase reversa para proporcionar N2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)- 3-metoxifenil) -JV4-etil-.ZV4-metil-8-fenil-5, 6,7,8-tetraidroquinazolina-2,4-diamina (31,6 mg, 0,048 mmol, 33,5 % de rendimento) como óleo castanho. LC-MS (M+H)+ = 489,2. 2Η RMN (500 MHz, CDC13) δ ppm 11,50 (1H, s. 1.), 7,74 (1H, d, J = 1,2 Hz), 7,39 (1H, dd, J = 8,5, 2,1 Hz), 7,29 (2H, dd, J = 4,9, 2,7 Hz), 7,21 - 7,27 (2H, m) , 7,12 - 7,19 (3H, m) , 7,07 (1H, d, J = 1,5 Hz), 4,20 (1H, t, J = 7,0 Hz), 3,80 (3H, s) , 3, 68 - 3,78 (2H, m, J = 13,8, 7,0, 7,0, 7,0, 7,0 Hz), 3,31 (3H, s) , 2, 64 - 2, 82 (2H, m) , 2,27 (1H, ddd, J = 13,3, 7,5, 5,2 Hz), 1, 88 - 1, 99 (1H, m) , 1,74 - 1,85 (1H, m), 1,54 - 1,67 (1H, m), 1,34 (3H, t, J = 7,0 Hz).
Exemplos 124A e 124B (S) -N2-(4-(4-Cloro-lH-imidazol-l-11)-3-metoxifenil)-N4-etll-N4-met 11-8-fenil-5, 6, 7, 8-tetraldroqulnazollna-2, 4-diamina e (R) -N2-(4-(4-Cloro-lH-imidazol-l-11)-3-metoxifenil)-N4-etil-N4-metil-8-fenil-5, 6, 7, 8-tetraidroquinazolina-2, 4-diamina
Uma mistura racémica de N2- (4-(4-Cloro-lB-imidazol-l-il) -3-metoxifenil) -if-etil-A^-metil-8-fenil-5, 6,7,8-tetraidroquinazolina-2,4-diamina (183 mg, 0,206 mmol do Exemplo 124) foi purificada utilizando cromatografia de fluido supercritico quiral (SFC) para proporcionar 54,7 mg de pico A (Exemplo 124A) e 53,3 mg de pico B (Exemplo 124B) . Método SFC: Chiralpak OJ-H (30 x 250 mm, 5 μΜ) , metanol a 30 % (dietilamina a 0,1 %) em CCg, 35 °C, taxa de fluxo 70 ml/min durante 105 min, absorvância 220 nm, injeção 0,75 ml de 26 mg/ ml de solução em metanol (injeções empilhadas múltiplas), tR (pico A) =4,9 min, tR (pico B) 12,0 min. A estereoquímica absoluta dos enantiómeros individuais (Exemplos 124A e 124B) não foi determinada. Dados analíticos de LC-MS e 1H RMN para os enantiómeros separados foram idênticos ao racemato (Exemplo 124) .
Exemplo 125 N-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-8-fenil-5, 6, 7, 8-tetraidroquinazolin-2-amina .
A uma solução de 2-cloro-8-fenil-5,6,7,8- tetraidroquinazolina (33,0 mg, 0,135 mmol) e 4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxianilina (33,2 mg, 0,148 mmol) em THF (1,5 ml) num tubo de micro-ondas de 2,0 a 5,0 ml foi adicionado solução a 0,5 M de KHMDS em tolueno (0,809 ml, 0,405 mmol) . O tubo foi selado e a mistura de reação foi agitada em 100 °C num micro-onda durante 2 horas. A mistura de reação foi diluída com metanol e purificada utilizando método de HPLC preparativa de fase reversa. O solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi purificado através de HPLC preparativa de fase reversa para proporcionar N2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il) -3-metoxifenil) -A^-et il-A^-met il-8-fenil-5,6,7,8-tetraidroquinazolina-2,4-diamina (31,6 mg, 0,048 mmol, 33,5 % de rendimento) como óleo castanho. LC-MS (M+H) + = 432,3. ΤΗ RMN (500 MHz, CDC13) δ ppm 11,68 (1H, s), 8,25 (1H, s), 8,14 (1H, s), 7,32 - 7,39 (3H, m) , 7,26 - 7,32 (1H, m) , 7,05 - 7,12 (3H, m) , 6, 96 - 7, 04 (2H, m) , 4,20 (1H, t, J = 7,2 Hz), 3,41 (3H, s), 2,80 - 2, 94 (2H, m) , 2,30 - 2,40 (1H, m) , 1,97 - 2,12 (2H, m) , 1,81 - 1,93 (1H, m).
Exemplo 126 N2-(4-(4-Cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-N4-etil-8-(4-fluorofenil) -N4-metil-5, 6, 7, 8-tetraidroquinazolina-2, 4-diamina
2-Cloro-JV-etil-8- (4-fluorofenil) -JV-metil-5, 6,7,8-tetraidroquinazolin-4-amina (124 mg, 0,388 mmol) foi adicionado a uma solução de 4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3- metoxianilina (87 mg, 0,388 mmol) em THF (1 ml) e ácido acético (1,000 ml). A mistura de reação foi agitada durante a noite a 75 °C. A mistura de reação em bruto foi purificada através de HPLC preparativa. As frações adequadas foram evaporadas para proporcionar N2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-K^-etil-8-(4-fluorofenil) -w4~metil-5, 6,7,8-tetraidroquinazolina-2,4-diamina, sal de TFA (101,3 mg, 0,153 mmol, 39,5 % de rendimento). LC-MS (M+H)+ = 507,2. ΤΗ RMN (500 MHz, CDC13) δ ppm 10,77 - 11,01 (1H, m), 7,95 - 8,15 (1H, m), 7,33 - 7,44 (1H, m) , 7,22 - 7,24 (1H, m) , 7,19 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,12 - 7,16 (2H, m) , 6, 96 - 7,03 (2H, m) , 4,09 - 4,21 (1H, m) , 3,96 (1H, s) , 3,81 (4H, s), 3, 67 - 3,79 (3H, m) , 3,32 (3H, s), 2,19 - 2,33 (1H, m), 1,88 - 1,99 (1H, m), 1,71 - 1,81 (1H, m) , 1,56 - 1, 69 (1H, m) , 1,26 - 1,38 (3H, m) .
Exemplo 127 N2-(4-(4-Cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-8-(4-fluorofenil) -N4, N4-dimetil-5, 6, 7,8-tetraidroquinazolina-2, 4-diamina
2-Cloro-8 - (4-fluorofenil) -N, JV-dimetil-5, 6,7,8-tetraidroquinazolin-4-amina (118 mg, 0,386 mmol) foi adicionado a uma solução de 4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxianilina (95 mg, 0,424 mmol) em THF (1 ml) e ácido acético (1,000 ml). A mistura de reação foi agitada durante a noite a 75°C. A mistura de reação em bruto foi purificada através de HPLC preparativa. As frações adequadas foram evaporadas para proporcionar N2- (4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il) -3-metoxifenil) - 8- (4-fluorofenil) -N4, N4-dimetil-5, 6,7,8-tetraidroquinazolina-2,4-diamina, sal de TFA (74,8 mg, 0,123 mmol, 31,9 % de rendimento). LC-MS (M+H)+ = 493,2. 2Η RMN (500 MHz, CDC13) δ ppm 11,69 (1H, s) , 7,59 (1H, d, J = 1,2 Hz), 7,36 (2H, d, J = 2,1 Hz), 7,14 (3H, d, J = 9,2
Hz), 7,05 (1H, d, J = 1,5 Hz), 6,99 (2H, s), 4,17 - 4,27 (1H, m) , 3,81 (3H, s) , 3,47 (1H, s), 3,36 (5H, s), 2,65 - 2,84 (2H, m) , 2,21 - 2,33 (1H, m) , 1,87 - 1, 98 (1H, m) , 1,69 - 1,81 (1H, m) , 1,53 - 1, 67 (1H, m) .
Exemplos 127A e 127B (S) -N2- (4 - (4-Cloro-lH-imidazol-l -11) -3-metoxifenil)-8-(4-fluorofenil) -N4, N4-dimetil-5, 6, 7, 8-tetraidroquinazolina- 2,4-dlamlna e (R) -N2- (4 - (4-Cloro-lH-imidazol-l -11) -3-metoxifenil)-8-(4-fluorofenil) -N4, N4-dimetil-5, 6, 7, 8-tetraidroquinazolina-2, 4-diamina
Uma mistura racémica de N2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-8-(4-fluorofenil) -N4,N4-dimetil-5,6,7,8-tetraidroquinazolina-2,4-diamina (Exemplo 127) foi purificada utilizando SFC quiral para proporcionar pico A (Exemplo 127A) e pico B (Exemplo 127B) . Método SFC: Chiralpak OJ-H (4,6 x 250 mm, 5 μΜ), metanol a 30% (dietilamina a 0,1 %) em CO2, 35°C, taxa de fluxo 2,0 ml/min durante 13 minutos, absorvância 268 nm, injeção de 5 μΐ de 2 mg/ ml de solução em metanol (injeções empilhadas múltiplas), tR (pico A) =4,3 min, tR (pico B) 9,6 min. A estereoquimica absoluta dos enantiómeros individuais (Exemplos 7 e 8) não foi determinada. Dados analíticos de LC-MS e 2Η RMN para os enantiómeros separados foram idênticos ao racemato (Exemplo 127) .
Exemplo 128 N-(4-(4-Cloro-lH-lmldazol-l-ll)-3-metoxlfenll)-8-(4-fluorofenil)-5, 6, Ί, 8-tetraldroqulnazolln-2-amlna
A uma solução de 2-cloro-8-(4-fluorofenil)-5,6,7,8-tetraidroquinazolina (20 mg, 0,076 mmol) e 4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxianilina (18,73 mg, 0,084 mmol) em THF (1,5 ml) num tubo de micro-onda de 2,0 a 5,0 ml, foi adicionado uma solução a 0,5 M de KHMDS (0,167 ml, 0,084 mmol) . O tubo foi selado e a mistura de reação foi agitada em 100°C num micro-ondas durante 2 horas. A mistura de reação foi diluída com metanol e purificado utilizando HPLC preparativa. As frações adequadas foram evaporadas para proporcionar N- (4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3- metoxifenil)-8- (4-fluorofenil)-5,6,7,8-tetraidroquinazolin-2-amina, sal de TFA (0,7 mg, 1,229 pmol, 1,614 % de rendimento). LC-MS (M+H)+ = 450,2. ΤΗ RMN (500 MHz, CDC13) δ ppm 8,14 - 8,26 (1H, m), 7,56 - 7,62 (1H, m), 7,43 - 7,48 (1H, m) , 7,28 - 7,31 (1H, m) , 7,21 (1H, s), 6,98 - 7,10 (6H, m) , 6, 88 - 6, 94 (1H, m) , 4,08 - 4,18 (1H, m) , 2,77 - 2,83 (3H, m) , 2,23 - 2,32 (1H, m) , 1,91 - 2,13 (3H, m) , 1,25 (1H, s).
Exemplo 129 N2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-11)-3-metoxlfenll)-N4-metll-6-(metilsulfonil) -8-fenil-5, 6, 7, 8-tetraidropirido [4,3-d]pirimidina-2,4-diamina
A uma solução de preparação AEj (0,2 g, 0,433 mmol) em diclorometano foi adicionado diisopropiletilamina (0,11 g, 0, 867 mmol) a -10 °C seguido por adição de cloreto de metano sulfonilo (0,055 g, 0,477 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reação foi diluída com diclorometano, lavada com água, evaporada sob pressão reduzida para obter o composto em bruto. O composto em bruto foi purificado através de HPLC preparativa (acetato de amónio a 0,1 % aquoso em acetonitrilo) para proporcionar N2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-N4-metil-6-(metilsulfonil) -8-fenil- 5,6,7,8-tetraidropirido[4,3-d]pirimidina-2,4-diamina (0,105 g, 48 %) como um sólido esbranquiçado. LC-MS (M+H)+ = 540,2. ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO-dh) : δ ppm 9,20 (1H, s), 8,03 (1H, s), 7,72 (1H, s) , 7,41 (1H, s), 7,31 - 7,03 (8H, m) , 4,21 (1H, m) , 4,11 (2H, m) , 3, 60-3,47 (5H, m) , 2,96 (3H, d, J = 4,4 Hz), 2,89 (3H, s). O exemplo foi separado através de cromatografia quiral para proporcionar os enantiómeros 129A e 129B, que tiveram idênticos dados espectrais.
Exemplo 130 N2- (4- (4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil) -6-('ciclopropilsulfonil) -N4-metil-8-fenil-5, 6, 7, 8-tetraidropirido[4,3-d]pirimidina-2,4-diamina
A uma solução de preparação AEj (0,32 g, 0,693 mmol) em diclorometano foi adicionado diisopropiletilamina (0,18 g, 1,38 mmol) a -10 °C seguido por adição de cloreto de ciclopropil sulfonilo (0,117 g, 0,832 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reação foi diluída com diclorometano, lavada com água, evaporada sob pressão reduzida para obter o composto em bruto. O composto em bruto foi purificado através de HPLC preparativa (acetato de amónio a 0,1 % aquoso em acetonitrilo) para proporcionar N2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-6-(ciclopropilsulfonil)-N4-metil-8-fenil-5,6,7,8-tetraidropirido[4,3-d]pirimidina-2,4-diamina (0,11 g, 35 %) como sólido branco. LC-MS (M+H)+ = 566,0. ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO-dá) : δ ppm 9,18 (1H, s), 8,03 (1H, s), 7,72 (1H, s), 7,40 (1H, s), 7,31 - 7,04 (8H, m), 4,26 (1H, m) , 4,10 (2H, m) , 3,68 (1H, m) , 3, 68 -3, 65 (4H, m) , 2,98 (3H, d, J = 4,4 Hz), 2,54 (1H, m) , 0,95 (4H, m) . O exemplo foi separado através de cromatografia quiral para proporcionar os enantiómeros 130A e 130B, que tiveram idênticos dados espectrais.
Exemplo 131
Metil 2-(4- (4-cloro-lH-lmldazol-l-ll)-3-metoxifenilamino)- 4-(etilamino)-8-fenil-7, 8-diidropirido[4,3-d]pirimidina-6(5H)-carboxilato
A uma solução de preparação AEk (0,15 g, 0,3 mmol) em diclorometano foi adicionado diisopropiletilamina (0,081 g, 0,6 mmol) a -10 °C seguido por adição de metilcloro formiato (0,044 g, 0,3 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reação foi diluída com diclorometano, lavada com água, evaporada sob pressão reduzida para obter o composto em bruto. O composto em bruto foi purificado através de HPLC preparativa (acetato de amónio a 0,1 % aquoso em acetonitrilo) para proporcionar metil 2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenilamino)-4-(etilamino)-8-fenil- 7,8-diidropirido[4,3-d]pirimidina-6(5H)-carboxilato (0,12 g, 68 %) como sólido branco. LC-MS (M-H)+ = 532,2. ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO-dá) : δ ppm 9,16 (1H, s) , 7,98 (1H, s) , 7,73 (1H, s), 7,42 (1H, s) , 7,29 - 7,26 (2H, m) , 7,21- 7,12 (5H, m) , 7,05 (1H, m) , 4,62 (1H, m) , 4,23 (1H, m) , 3,96-3,87 (3H, m), 3,68 -3,51 (8H, m), 1,23 (3H, t, J = 8,0 Hz). O exemplo foi separado através de cromatografia quiral para proporcionar os enantiómeros 131A e 131B, que tiveram idênticos dados espectrais.
Exemplo 132 (2- (4- (4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenilamino) -4-(etilamino)-8-fenil-7, 8-diidropirido[4, 3-d]pirimidin-6 (5H)-11) (ciclopropil) met anona
A uma solução de preparação AEk (0,35 g, 0,73 mmol) em diclorometano foi adicionado diisopropiletilamina (0,14 g, 1,1 mmol) a -10 °C seguido por adição de cloreto de ciclopropilcarbonilo (0,085 g, 0,81 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reação foi diluída com diclorometano, lavada com água, evaporada sob pressão reduzida para obter o composto em bruto. O composto em bruto foi purificado através de HPLC preparativa (acetato de amónio a 0,1 % aquoso em metanol) para proporcionar (2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenilamino)-4-(etilamino)-8-fenil-7, 8-diidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-il)(ciclopropil)metanona (0,12 g, 30 %) como sólido branco. LC-MS (M+H)+ = 544,2. RMN (400 MHz, CDCl3h): δ ppm 7,70 (1H, s), 7,51 (1H, s), 7,31-7,23 (3H, m) , 7,12-6,99 (4H, m) , 6,93 (1H, bs), 5,05 (1H, m) , 4,22 (1H, m) , 4,07 (1H, m) , 3,99 (1H, m) , 3,63 (1H, m), 3,59 (5H, m), 1,33 (3H, t, J= 7,2 Hz), 1,25 (1H, m) , 0,87 (1H, m) , 0,84 (2H, m) , 0,63 (1H, m) . O exemplo foi separado através de cromatografia quiral para proporcionar os enantiómeros 132A e 132B, que tiveram idênticos dados espectrais.
Exemplo 133 1-(2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenilamino)-4-(etilamino)-8-fenil-7, 8-diidropirido[4,3-d]plrlmldln-6(5H)-11)-2-metoxietanona
A uma solução de preparação AEk (0,187 g, 0,39 mmol) em diclorometano foi adicionado trietilamina (0,79 g, 0,78 mmol) a -10 °C seguido por adição de cloreto de metoxiacetilo (0,043 g, 0,42 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reação foi diluída com diclorometano, lavada com água, evaporada sob pressão reduzida para obter o composto em bruto. O composto em bruto foi purificado através de HPLC preparativa (acetato de amónio a 0,1 % aquoso em acetonitrilo) para proporcionar 1-(2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenilamino)-4-(etilamino)-8-fenil- 7,8-diidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-il)-2-metoxietanona (0,10 g, 57 %) como um sólido esbranquiçado. LC-MS (M+H)+ = 548,2. ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO-dh) : δ ppm 9,19 (1H, s), 7,99 (1H, s), 7,73 (1H, 1), 7,42 (1H, s), 7,32-7, 09 (8 H, m) , 4,86 (1H, m) , 4,20 (2H, m) , 4,09 (2H, m) , 4,02-3,50 (5H, m) , 3,31 (1H, m) , 3,18 (1H, m) , 2,99 (3H, s), 1,23 (3H, t, J = 7,2 Hz). O exemplo foi separado através de cromatografia quiral para proporcionar os enantiómeros 133A e 133B, que tiveram idênticos dados espectrais.
Exemplo 134 N2- (4- (4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil) -N4-etil-6-(metilsulfonil) -8-fenil-5, 6, 7, 8-tetraldroplrldo [4,3-d]pirimidina-2,4-diamina
A uma solução de preparação AEk (0,10 g, 0,21 mmol) em diclorometano foi adicionada diisopropiletilamina (0,054 g, 0,42 mmol) a -10 °C seguido por adição de cloreto de metanossulfonilo (0,024 g, 0,21 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reação foi diluída com diclorometano, lavada com água, evaporada sob pressão reduzida para obter o composto em bruto. O composto em bruto foi purificado através de HPLC preparativa (acetato de amónio a 0,1 % aquoso em acetonitrilo) para proporcionar N2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-N4-etil-6-(metilsulfonil)-8-fenil- 5,6,7,8-tetraidropirido[4,3-d]pirimidina-2,4-diamina (0,06 g, 54 %) como um sólido esbranquiçado. LC-MS (M+H)+ = 554,0. ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO-dh) : δ ppm 9,17 (1H, s), 7,96 (1H, s) , 7,73 (1H, s) , 7,42 (1H, s), 7,32 - 7,20 (5H, m) , 7,16 - 7,10 (2H, m) , 6,98 (1H, m) , 4,22 (1H, m) , 4,11-4,03 (2H, m) , 3, 62-3, 49 (7H, m) , 2,91 (3H, s), 1,23 (3H, t, J = 7,2 Hz). O exemplo foi separado através de cromatografia quiral para proporcionar os enantiómeros 134A e 134B, que tiveram idênticos dados espectrais.
Exemplo 135 1-(2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenilamino)-4-(etilamino)-8-fenil-7, 8-diidropirido[4, 3-d]pirimidin-6(5H)-il)-2- (dime ti lamino)et anona
A uma solução de preparação AEk (0,15 g, 0,31 mmol) em diclorometano foi adicionado trietilamina (0,079 g, 0,78 mmol) a -10 °C seguido por adição de cloreto de N,N-dimetilaminoacetilo.HC1 (0,054 g, 0,34 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reação foi diluída com diclorometano, lavada com água, evaporada sob pressão reduzida para obter o composto em bruto. O composto em bruto foi purificado através de HPLC preparativa (acetato de amónio a 0,1 % aquoso em acetonitrilo) para proporcionar 1-(2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenilamino)-4-(etilamino)-8-fenil- 7,8-diidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-il) -2-(dimetilamino)etanona (0,11 g, 72 %) como um sólido esbranquiçado. LC-MS (M+H)+ = 561,2. RMN (400 MHz, DMSO-d6) : δ ppm 9,16 (1H, s) , 7,98 (1H, s) , 7,72 (1H, s) , 7,40 (1H, s), 7,31 - 7,11 (7H, m) , 7,07 (1H, m) , 4,77 (1H, m) , 4,06 (2H, m) , 3,94 (1H, m) , 3,60 (1H, m) , 3,52-3,42 (5H, m), 2,72 (1H, m), 2,28 (1H, m), 2,15 (6H, s), 1,20 (3H, m). O exemplo foi separado através de cromatografia quiral para proporcionar os enantiómeros 135A e 135B, que tiveram idênticos dados espectrais.
Exemplo 136 N2- (4- (4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil) -6-(ciclopropilsulfonil) -N4-etil-8-fenil-5, 6, 7, 8-tetraidropirido[4,3-d]pirimidina-2,4-diamina
A uma solução de preparação AEk (0,15 g, 0,31 mmol) em diclorometano foi adicionado diisopropiletilamina (0,77 g, 0, 62 mmol) a -10 °C seguido por adição de cloreto de ciclopropanossulfonilo (0,042 g, 0,31 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reação foi diluída com diclorometano, lavada com água, evaporada sob pressão reduzida para obter o composto em bruto. 0 composto em bruto foi purificado através de HPLC preparativa (acetato de amónio a 0,1 % aquoso em metanol) para proporcionar N2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-6-(ciclopropilsulfonil)-N4-etil-8-fenil- 5,6,7,8-tetraidropirido[4,3-d]pirimidina-2,4-diamina (0,10 g, 55 %) como um sólido esbranquiçado. LC-MS (M+H)+ = 578,2. ΤΗ RMN (400 MHz, CDC13) : δ ppm 9,15 (1H, s), 7,95 (1H, s), 7,72 (1H, s), 7,41 (1H, s), 7,29 (2H, m) , 7,21 (3H, m) , 7,14 (2H, m) , 7,01 (1H, bs), 4,26 (1H, m) , 4,11 (2H, m) , 3,65 (1H, m) , 3,56-3,51 (6H, m) , 2,5 (1H, m) , 1,23 (5H, m) , 0,97 (2H, m) . O exemplo foi separado através de cromatografia quiral para proporcionar os enantiómeros 136A e 136B, que tiveram idênticos dados espectrais.
Exemplo 137 1-(2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenilamino)-4-(etilamino)-8-fenil-7, 8-diidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-il)etanona
A uma solução de preparação AEk (0,15 g, 0,31 mmol) em diclorometano foi adicionado diisopropiletilamina (0,77 g, 0,62 mmol) a -10 °C seguido por adição de cloreto de acetilo (0,027 g, 0,31 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reação foi diluída com diclorometano, lavada com água, evaporada sob pressão reduzida para obter o composto em bruto. O composto em bruto foi purificado através de HPLC preparativa (acetato de amónio a 0,1 % aquoso em metanol) para proporcionar 1-(2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenilamino)-4-(etilamino)-8-fenil-7,8-diidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-il)etanona (0,09 g, 57 %) como um sólido esbranquiçado. LC-MS (M+H)+ = 518,2. ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO-dh) : δ ppm 9,19 (1H, s), 8,00 (1H, s), 7,74 (1H, s), 7,42 (1H, s), 7,28 (3H, m), 7,17 - 7,07 (5H, m) , 4,91 (1H, m) , 4,06 (1H, m) , 3,93 (1H, m) , 3,82 (2H, m) , 3,58-3,50 (5H, m), 1,47 (3 H, s), 1,23 (3H, m). O exemplo foi separado através de cromatografia quiral para proporcionar os enantiómeros 137A e 137B, que tiveram idênticos dados espectrais.
Exemplo 138 N2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-N4-etil-6-(etilsulfonil) -8-fenil-5, 6, 7, 8-tetraidropirido [4,3-d]pirimidina-2,4-diamina
A uma solução de preparação AEk (0,15 g, 0,31 mmol) em diclorometano foi adicionado diisopropiletilamina (0,77 g, 0, 62 mmol) a -10 °C seguido por adição de cloreto de etanossulfonilo (0,038 g, 0,31 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reação foi diluída com diclorometano, lavada com água, evaporada sob pressão reduzida para obter o composto em bruto. O composto em bruto foi purificado através de HPLC preparativa (acetato de amónio a 0,1 % aquoso em metanol) para proporcionar N2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-N4-etil-6-(etilsulfonil)-8-fenil- 5,6,7,8-tetraidropirido[4,3-d]pirimidina-2,4-diamina (0,11 g, 62 %) como um sólido esbranquiçado. LC-MS (M-H)+ = 566,2. ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO-dh) : δ ppm 9,17 (1H, s), 7,96 (1H, s), 7,73 (1H, s), 7,42 (1H, s), 7,31 (2H, m) , 7,28 (3H, m) , 7,21 (2H, m) , 6,97 (1H, m) , 4,25 (1H, m) , 4,13- 4,05 (2H, m) , 3,60 (1H, m) , 3,58-3,50 (6H, m) , 3,05 (2H, m), 1,23 (3H, t, J = 8,0 Hz), 1,17 (3H, t, J= 7,2 Hz). O exemplo foi separado através de cromatografia quiral para proporcionar os enantiómeros 138A e 138B, que tiveram idênticos dados espectrais.
Exemplo 139 N4-etll-N2-(3-fluoro-4-(3-metil-lH-l, 2, 4-triazol-l-11) fenll) -6- (metllsulfonll) -8-fenll-5, 6, 7,8-tetraldroplrldo[4, 3-d]plrlmldlna-2, 4-diamina
A uma solução de preparação AEm (0,20 g, 0,450 mmol) em diclorometano foi adicionado diisopropiletilamina (0,11 g, 0,90 mmol) a -10 °C seguido por adição de cloreto de metanossulfonilo (0,05 g, 0,450 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reação foi diluída com diclorometano, lavada com água, evaporada sob pressão reduzida para obter o composto em bruto. O composto em bruto foi purificado através de HPLC preparativa (acetato de amónio a 0,1 % aquoso em acetonitrilo) para proporcionar N4-etil-N2-(3-fluoro-4-(3-metil-lH-1,2,4-triazol-l-il)fenil)-6-(metilsulfonil)-8-fenil-5,6,7,8-tetraidropirido[4,3-d]pirimidina-2,4-diamina (0,048 g, 20 %) como um sólido esbranquiçado. LC-MS (M+H)+ = 523,2. ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO-d6) : δ ppm 9,44 (1H, s), 8,67 (1H, s) , 8,00 (1H, m) , 7,42 (2H, m) , 7,39 (2H, m) , 7,32 (3H, m) , 7,05 (1H, m) , 4,20 (1H, m) , 4,08 (2H, m) , 3,63 (1H, m) , 3, 55-3,46 (3H, m) , 2,92 (3H, s), 2,33 (3H, s), 1,24 (3H, t, J= 7,2 Hz). O exemplo foi separado através de cromatografia quiral para proporcionar os enantiómeros 139A e 139B, que tiveram idênticos dados espectrais.
Exemplo 140 N4-etll-N2- (3-fluoro-4- (5-metil-lH-l, 2, 4-triazol-l-il) fenil) -6- (metilsulfonil) -8-fenil-5, 6, 7,8-tetraidropirido[4,3-d]pirimidina-2,4-diamina
A uma solução de preparação AEo (0,25 g, 0,560 mmol) em diclorometano foi adicionado diisopropiletilamina (0,145 g, 1,120 mmol) a -10 °C seguido por adição de cloreto de metanossulfonilo (0,06 g, 0,560 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reação foi diluída com diclorometano, lavada com água, evaporada sob pressão reduzida para obter o composto em bruto. O composto em bruto foi purificado através de HPLC preparativa (acetato de amónio a 0,1 % aquoso em acetonitrilo) para proporcionar N4-etil-N2-(3-fluoro-4-(5-metil-lH-1,2,4-triazol-l-il)fenil)-6-(metilsulfonil)-8-fenil-5,6,7,8-tetraidropirido[4,3-d]pirimidina-2,4-diamina (0,05 g, 22 %) como um sólido esbranquiçado. LC-MS (M-H)+ = 521,2. ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO-d6) : δ ppm 9,47 (1H, s), 8,00 (2H, m) , 7,44 (1H, m) , 7,33-7,22 (6H, m) , 7,05 (1H, m) , 4,21 (1H, m) , 4,11-4,07 (2H, m) , 3,63 (1H, m) , 3,57-3,50 (3H, m) , 2,93 (3H, s), 2,27 (3H, s), 1,24 (3H, t, J= 7,2
Hz) . O exemplo foi separado através de cromatografia quiral para proporcionar os enantiómeros 140A e 140B, que tiveram idênticos dados espectrais.
Exemplo 141 6- ('ciclopropilsulfonil) -N2- (3-fluoro-4- (3-metil-lH-l, 2,4-triazol-l-il) fenil) -N4-metil-8-fenil-5, 6, 7,8-tetraidropirido[4,3-d]pirimidina-2,4-diamina
A uma solução de preparação AE1 (0,23 g, 0,534 mmol) em diclorometano foi adicionado diisopropiletilamina (0,138 g, 1, 060 mmol) a -10 °C seguido por adição de cloreto de ciclopropanossulfonilo (0,089 g, 0,640 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reação foi diluída com diclorometano, lavada com água, evaporada sob pressão reduzida para obter o composto em bruto. O composto em bruto foi purificado através de HPLC preparativa (acetato de amónio a 0,1 % aquoso em metanol) para proporcionar 6- (ciclopropilsulfonil)-N2-(3-fluoro-4-(3-metil-lH-1,2,4-triazol-l-il)fenil)-N4-metil-8-fenil-5,6,7,8-tetraidropirido[4,3-d]pirimidina-2,4-diamina (0,11 g, 50 %) como um sólido esbranquiçado. LC-MS (M+H)+ = 535,2. ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO-dh) : δ ppm 9,45 (1H, s), 8,68 (1H, s) , 8,03 (1H, m) , 7,22 (2H, m) , 7,32-7,21 (5H, m) , 7,11 (1H, m) , 4,25 (1H, m) , 4,13 (1H, m) , 4,08 (1H, m) , 3,71 (1H, m) , 3,64 (1H, m) , 2,96 (3H, d, J = 4,0 Hz), 2,58 (1H, m), 2,33 (3H, s), 1,01-0,95 (4H, m). O exemplo foi separado através de cromatografia quiral para proporcionar os enantiómeros 141A e 141B, que tiveram idênticos dados espectrais.
Exemplo 142 6- (ciclopropilsulfonil)-N2- (3-fluoro-4- (5-metil-lH-l,2,4-triazol-l-il) fenil) -N4-metil-8-fenil-5, 6, 7,8-tetraidropirido[4,3-d]pirimidina-2, 4-diamina
A uma solução de preparação AEm (0,30 g, 0,690 mmol) em diclorometano foi adicionado diisopropiletilamina (0,180 g, 1,39 mmol) a -10 °C seguido por adição de cloreto de ciclopropanossulfonilo (0,117 g, 0,830 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reação foi diluída com diclorometano, lavada com água, evaporada sob pressão reduzida para obter o composto em bruto. O composto em bruto foi purificado através de HPLC preparativa (acetato de amónio a 0,1 % aquoso em metanol) para proporcionar 6- (ciclopropilsulfonil)-N2-(3-fluoro-4-(5-metil-lH-1,2,4-triazol-l-il)fenil)-N4-metil-8-fenil-5,6,7,8-tetraidropirido[4,3-d]pirimidina-2,4-diamina (0,14 g, 45 %) como um sólido esbranquiçado. LC-MS (M+H)+ = 535,2. RMN (400 MHz, DMSO-d6) : δ ppm 9,49 (1H, s) , 8,02 (2H, m) , 7,46 (1H, m) , 7,44-7,33 (3H, m) , 7,30-7,21 (3H, m) , 7,11 (1H, m) , 4,26 (1H, m) , 4,15 (1H, m) , 4,10 (1H, m) , 3,73 (1H, m) , 3,59 (1H, m) , 3,28 (3H, m) , 2,59 (1H, m) , 2,27 (3H, s), 1,24-1,0 (4H, m).
Exemplo 143 ciclopropil (4- (etilamino)-2-(3-fluoro-4-(3-metil-lH-l, 2, 4-triazol-l-il)fenilamino)-8-fenil-7, 8-diidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-il)metanona.
A uma solução de preparação AEm (0,21 g, 0,49 mmol) em diclorometano foi adicionado diisopropiletilamina (0,12 g, 0,70 mmol) a -10 °C seguido por adição de cloreto de ciclopropilcarbonilo (0,056 g, 0,54 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reação foi diluída com diclorometano, lavada com água, evaporada sob pressão reduzida para obter o composto em bruto. O composto em bruto foi purificado através de HPLC preparativa (acetato de amónio a 0,1 % aquoso em metanol) para proporcionar ciclopropil(4-(etilamino)-2-(3-fluoro-4-(3-metil-lH-1,2,4-triazol-l-il)fenilamino) - 8-fenil-7,8-diidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-il)metanona (0,090 g, 38 %) como sólido branco. LC-MS (M+H)+ = 513,4. ΤΗ RMN (400 MHz, CDC136): δ ppm 8,41 (1H, s), 7,94 (1H, m) , 7.63 (1H, m) , 7,32 (3H, m) , 7,27 (1H, m) , 7,10 (2H, m) , 4,97 (1H, m) , 4,21 (1H, m) , 4,10-4,0 (2H, m) , 3,91 (1H, m) , 3.63 (2H, m), 2,48 (3H, s), 1,35 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,22 (1H, m) , 0,85 (1H, m) , 0, 65-0, 62 (2H, m) , 0,34 (1H, m) . O exemplo foi separado através de cromatografia quiral para proporcionar os enantiómeros 143A e 143B, que tiveram idênticos dados espectrais.
Exemplo 144 ciclopropil (4- (etilamino)-2-(3-fluoro-4-(5-metil-lH-l, 2, 4-triazol-l-il)fenilamino)-8-fenil-7, 8-dlIdropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-il)metanona
A uma solução de preparação AEo (0,30 g, 0,67 mmol) em diclorometano foi adicionado diisopropiletilamina (0,17 g, 1,35 mmol) a -10 °C seguido por adição de cloreto de ciclopropilcarbonilo (0,084 g, 0,81 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reação foi diluída com diclorometano, lavada com água, evaporada sob pressão reduzida para obter o composto em bruto. O composto em bruto foi purificado através de HPLC preparativa (acetato de amónio a 0,1 % aquoso em metanol) para ciclopropil(4-(etilamino)-2-(3-fluoro-4-(5-metil-lH-1,2,4-triazol-l-il)fenilamino)-8-fenil-7, 8-diidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-il)metanona (0,14 g, 41 %) como sólido branco. LC-MS (M+H)+ = 513,4. ΧΗ RMN (400 MHz, CDCIsh): δ ppm 7,94 (2H, m) , 7,32-7,25 (4H, m) , 7,13 (3H, m) , 4,96 (1H, m) , 4,22 (1H, m) , 4,13-4,04 (2H, m) , 3,93 (1H, m) , 3,63 (2H, m) , 2,39 (3H, s) , 1,35 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,26 (1H, m) , 0,87 (1H, m) , 0,66 (2H, m) , 0,38 (1H, m). O exemplo foi separado através de cromatografia quiral para proporcionar os enantiómeros 144A e 144B, que tiveram idênticos dados espectrais.
Exemplo 145 N4-etll-N2-(3-fluoro-4- (3-metll-lH-l,2, 4-triazol-l- il) fenil) -8-fenil-6- (2,2, 2-trifluoroetil) -5, 6, 7, 8-tetraidropirido[4,3-d]pirimidina-2, 4-diamina
A uma solução de preparação AEp (0,20 g, 0,37 mmol) em THF foi adicionado borano-DMS (0,061 g, 0,814 mmol, 2M em éter dietllico) a -0 °C. A mistura de reação foi aquecida a 55 °C durante 18 horas. A mistura de reação foi extinta com metanol e o solvente evaporado sob pressão reduzida para obter o composto em bruto. O composto em bruto foi purificado através de HPLC preparativa (acetato de amónio a 0,1 % aquoso em acetonitrilo) para proporcionar N4-etil-N2-(3-fluoro-4-(3-metil-lH-1,2,4-triazol-l-il)fenil)-8-fenil-6- (2,2,2-trifluoroetil)-5,6,7,8-tetraidropirido[4,3 — d] pirimidina-2,4-diamina em bruto (0,025 g, 14 %) como um sólido amarelo. LC-MS (M+H)+ = 527,2. RMN (400 MHz, DMSO-dh) : δ ppm 9,32 (1H, s), 8,67 (1H, s), 8,03 (1H, m) , 7,41-7,38 (2H, m) , 7,27-7,18 (5H, m) , 6,83 (1H, m) , 3,97 (1H, m) , 3,73 (1H, m) , 3,57 (1H, m) , 3,45 (2H, m) , 3,37 (2H, m) , 3,18 (1H, m) , 2,97 (1H, m) , 2,33 (3H., s), 1,23 (3H, t, J = 7,2 Hz) .
Exemplo 146 N4-etil-N2- (3-fluoro-4- (5-metil-lH-l, 2, 4-triazol-l-il) fenil) -8-fenil-6- (2,2, 2-trifluoroetil) -5, 6, 7, 8-tetraidropirido[4,3-d]pirimidina-2,4-diamina
A uma solução de preparação AEq (0,22 g, 0,40 mmol) em THF foi adicionado borano-DMS (0,068 g, 0,89 mmol, 2 M em éter dietílico) a -0 °C. A mistura de reação foi aquecida a 55 °C durante 18 horas. A mistura de reação foi extinta com metanol e o solvente evaporado sob pressão reduzida para obter o composto em bruto. 0 composto em bruto foi purificado através de HPLC preparativa (acetato de amónio a 0,1 % aquoso em acetonitrilo) para proporcionar N4-etil-N2-(3-fluoro-4-(5-metil-lH-1,2,4-triazol-l-il)fenil)-8-fenil-6- (2,2,2-trifluoroetil)-5,6,7,8-tetraidropirido[4,3 — d] pirimidina-2,4-diamina em bruto (0,030 g, 15 %) como um sólido amarelo. LC-MS (M+H)+ = 527,2. ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO-d6) : δ ppm 9,37 (1H, s), 8,04 (1H, s), 8,00 (1H, m) , 7,42 (1H, m) , 7,30-7,20 (6H, m) , 6,84 (1H, m) , 3,98 (1H, m) , 3,73 (1H, m) , 3,69 (1H, m) , 3,57-3,48 (4H, m) , 3,23 (1H, m), 2,99 (1H, m), 2,26 (3H., s), 1,23 (3H, t, J= 7,2
Hz) .
Exemplo 147 N2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-11)-3-metoxifenil)-N4, N4-dimetil-6- (metilsulfonil) -8-fenil-5, 6, 7, 8-tetraidropirido[4,3-d]pirimidina-2,4-diamina
Utilizando os métodos de preparação de AEd, a preparação AEj, e o exemplo 134, a preparação AEc foi transformada em N2- (4- (4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-N4,N4-dimetil-6-(metilsulfonil)-8-fenil-5, 6,7,8- tetraidropirido[4,3-d]pirimidina-2,4-diamina . LC-MS (M-H) + = 552,2. ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO-d6) : δ ppm 9,27 (1H, s), 7,91 (1H, s), 7,73 (1H, m) , 7,42 (1H, m) , 7,31 (2H, m) , 7,25-7,10 (5H, m) , 4,46 (1H, m) , 4,30-4,24 (2H, m) , 3,83 (1H, m) , 3,53 (3H, s) , 3,28 (1H, m) , 3,13 (6H, s) , 3,09 (3H, s) .
Exemplo 148 N2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-N4, 6-dimetil-8-fenil-5,6, 7,8-tetraidropirido[4,3-d]pirimidina- 2, 4-diamina
Uma solução de preparação A (0,26 g, 1,2 mmol) , a preparação AFa (0,35 g, 1,2 mmol) , Na2C03 (0,25 g, 2,4 mmol) e Xantphos (0,69 g, 1,2 mmol) em dioxano/água (9: 1) foi purgada com árgon durante 1 hora à temperatura ambiente. Pd(dba)3 (0,55 g, 0,6 mmol) foi adicionado à mistura de reação e a solução resultante foi purgada com árgon durante 1 hora adicional. A massa de reação foi aquecida a 110 °C durante 24 horas. A massa de reação foi filtrada por meio de leito de terra diatomácea (Celite ) e lavada com acetato de etilo. O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com água. A solução aquosa foi extraída com acetato de etilo (25 ml x 3) . A camada orgânica combinada foi lavada com solução de salmoura (25 ml) , seca sobre Na2SC>4 anidro e evaporada sob pressão reduzida para obter o composto em bruto. O composto em bruto foi purificado através de HPLC preparativa (acetato de amónio aquoso a 0,5 % em metanol) para proporcionar N2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3- metoxifenil)-N4,6-dimetil-8-fenil-5, 6,7,8- tetraidropirido[4,3-d]pirimidina-2,4-diamina (0,10 g, 18%) como um sólido esbranquiçado. LC-MS (M+H)+ = 476,2. ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO-dh) : δ ppm 9,05 (1H, s), 8,05 (1H, s), 7,71 (1H, s), 7,40 (1H, s), 7,27-7,17 (5H, m) , 7,15-7,06 (2H, m) , 6,76 (1H, m) , 3,94 (1H, m) , 3,50 (3H, s) , 3,39 (1H, m) , 3,18 (1H, m), 2,95 (3H, d, J= 4,4 Hz), 2,51 (1H, m), 2,49 (1H, m) , 2,12 (3H, s) . O exemplo foi separado através de cromatografia quiral para proporcionar os enantiómeros 148A e 148B, que tiveram idênticos dados espectrais.
Exemplο 149 N2-(3-fluoro-4-(3-metil-lH-l, 2, 4-triazol-l-il)fenil)-N4, 6-dimetil-8-fenil-5, 6, Ί, 8-tetraidropirido[4,3-d]pirimidina- 2,4-diamina
Uma solução de preparação B (0,21 g, 1,1 mmol), a preparação AFa (0,35 g, 1,2 mmol), Na2C03 (0,25 g, 2,4 mmol) e Xantphos (0,70 g, 1,1 mmol) em dioxano/água (9: 1) foi purgada com árgon durante 1 hora à temperatura ambiente. Pd(dba)3 (0,55 g, 0,6 mmol) foi adicionado à mistura de reação e a solução resultante foi purgada com árgon durante 1 hora adicional. A massa de reação foi aquecida a 110 °C durante 24 horas. A massa de reação foi filtrada por meio de leito de terra diatomácea (Celite ) e lavada com acetato de etilo. O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com água. A solução aquosa foi extraída com acetato de etilo (25 ml x 3) . A camada orgânica combinada foi lavada com solução de salmoura (25 ml) , seca sobre Na2S04 anidro e evaporada sob pressão reduzida para obter o composto em bruto. O composto em bruto foi purificado através de HPLC preparativa (acetato de amónio aquoso a 0,5 % em metanol) para proporcionar N2-(3-fluoro-4-(3-metil-lH-1,2,4-triazol-l-il) fenil)-N4,6-dimetil-8-fenil-5,6,7,8-tetraidropirido[4,3— d] pirimidina-2,4-diamina (0,2 g, 38 %) como um sólido esbranquiçado. LC-MS (M+H)+ = 445,2. RMN (400 MHz, DMSO-d6) : δ ppm 9,33 (1H, s) , 8,67 (1H, s) , 8,05 (1H, m) , 7,41 (2H, m) , 7,3-7,20 (5H, m) , 6,84 (1H, m) , 3,96 (1H, m) , 3,42 (1H, m) , 3,25 (1H, m) , 2,94 (3H, d, J = 4,4 Hz), 2,92 (1H, m) , 2,71 (1H, m) , 2,51 (3H, s), 2,40 (3H, s).
Exemplο 150 N2-(3-fluoro-4-(5-metil-lH-l ,2, 4-triazol-l-il)fenil)-N4, 6-dimetil-8-fenil-5, 6, Ί, 8-tetraidropirido[4,3-d]pirimidina-2, 4-diamina
Uma solução de preparação C (0,23 g, 1,2 mmol), a preparação AFa (0,35 g, 1,2 mmol), Na2C03 (0,25 g, 2,4 mmol) e Xantphos (0,69 g, 1,2 mmol) em dioxano/água (9: 1) foi purgada com árgon durante 1 hora à temperatura ambiente. Pd(dba)3 (0,55 g, 0,6 mmol) foi adicionado à mistura de reação e a solução resultante foi purgada com árgon durante 1 hora adicional. A massa de reação foi aquecida a 110 °C durante 24 horas. A massa de reação foi filtrada por meio de leito de terra diatomácea (Celite ) e lavada com acetato de etilo. O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com água. A solução aquosa foi extraída com acetato de etilo (25 ml x 3) . A camada orgânica combinada foi lavada com solução de salmoura (25 ml) , seca sobre Na2S04 anidro e evaporada sob pressão reduzida para obter o composto em bruto. O composto em bruto foi purificado através de HPLC preparativa (acetato de amónio a 0,5 % aquoso em metanol) para proporcionar N2-(3-fluoro-4-(5-metil-lH-1,2,4-triazol-l-il) fenil)-N4,6-dimetil-8-fenil-5,6,7,8-tetraidropirido[4,3— d]pirimidina-2,4-diamina (0,08 g, 15 %) como um sólido esbranquiçado. LC-MS (M+H)+ = 445,2. ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO-d6) : δ ppm 9,38 (1H, s) , 8,06 (1H, m) , 8,00 (1H, s), 7,44 (1H, m) , 7,30-7,23 (5H, m) , 7,18 (1H, m) , 6,84 (1H, m) , 3,95 (1H, m), 3,40 (1H, m), 3,22 (1H, m), 2,93 (3H, d, J = 4,4 Hz), 2,90 (1H, m) , 2,86 (1H, m) , 2,36 (3H, s), 2,26 (3H, s) .
Exemplo 151 N2-(4-(4-cloro-lH-lmldazol-l-ll)-3-metoxlfenll)-N4-etil-6-met11-8-fen11-5, 6, Ί, 8-tetraldroplrldo[4,3-d]pirimidina-2,4-diamina
Uma solução de preparação A (0,26 g, 1,19 mmol) , a preparação AFb (0,4 g, 1,32 mmol) , Na2C03 (0,28 g, 2,64 mmol) e Xantphos (0,76 g, 1,32 mmol) em dioxano/água (9: 1) foi purgada com árgon durante 1 hora à temperatura ambiente. Pd(dba)3 (0,60 g, 0,66 mmol) foi adicionado à mistura de reação e a solução resultante foi purgada com árgon durante 1 hora adicional. A massa de reação foi aquecida a 110 °C durante 24 horas. A massa de reação foi filtrada por meio de leito de terra diatomácea (Celite ) e lavada com acetato de etilo. O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com água. A solução aquosa foi extraída com acetato de etilo (50 ml x 2) . A camada orgânica combinada foi lavada com solução de salmoura (50 ml) , seca sobre Na2SC>4 anidro e evaporada sob pressão reduzida para obter o composto em bruto. O composto em bruto foi purificado através de HPLC preparativa (acetato de amónio aquoso a 0,5 % em metanol) para proporcionar N2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3- metoxifenil)-N4-etil-6-metil-8-fenil-5, 6,7,8-tetraidropirido[4,3-d]pirimidina-2,4-diamina (0,15 g, 24 %) como um sólido esbranquiçado. LC-MS (M+H)+ = 490,2. ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO-dh) : δ ppm 9,01 (1H, s), 7,97 (1H, s), 7,71 (1H, s), 7,40 (1H, s), 7,39-7,20 (5H, m) , 7,18-7,07 (2H, m) , 6,70 (1H, m) , 3,95 (1H, m) , 3,57 (3H, s) , 3,56 (2H, m) , 3,47 (1H, m) , 3,18 (1H, m) , 2,85 (1H, m) , 2,59 (1H, m) , 2,34 (3H, s), 1,22 (3H, t, J= 7,2 Hz). A mistura racémica foi separada através de cromatografia quiral para proporcionar os enantiómeros dos Exemplos 151A e 151B, que tiveram idênticos dados espectrais.
Exemplo 152 N4-etll-N2-(3-fluoro-4-(3-metil-lH-l, 2, 4-triazol-l-11) fenil) -6-metll~8-fenll-5, 6, 7, 8-tetraldroplrldo [4,3-d]pirimidina-2,4-dlamlna
Uma solução de preparação B (0,12 q, 0,59 mmol) , a preparação AFb (0,20 q, 0,66 mmol) , Na2C03 (0,14 q, 1,32 mmol) e Xantphos (0,38 q, 0,66 mmol) em dioxano/áqua (9: 1) foi purqada com árqon durante 1 hora à temperatura ambiente. Pd(dba)3 (0,30 g, 0,33 mmol) foi adicionado à mistura de reação e a solução resultante foi purgada com árgon durante 1 hora adicional. A massa de reação foi aquecida a 110 °C durante 24 horas. A massa de reação foi filtrada por meio de leito de terra diatomácea (Celite ) e lavada com acetato de etilo. O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com água. A solução aquosa foi extraída com acetato de etilo (25 ml x 3) . A camada orgânica combinada foi lavada com solução de salmoura (25 ml) , seca sobre Na2S04 anidro e evaporada sob pressão reduzida para obter o composto em bruto. O composto em bruto foi purificado através de HPLC preparativa (acetato de amónio aquoso a 0,5 % em metanol) para proporcionar N4-etil-N2-(3-fluoro-4-(3-metil-lH-l,2,4- triazol-l-il)fenil)-6-metil-8-fenil-5,6,7,8-tetraidropirido[4,3-d]pirimidina-2,4-diamina (0,03 g, 11 %) como um sólido esbranquiçado. LC-MS (M+H)+ = 459,2. RMN (400 MHz, DMSO-dh) : δ ppm 9,31 (1H, s), 8,67 (1H, s), 8,04 (1H, m) , 7,40 (2H, m) , 7,29-7,17 (5H, m) , 6,81 (1H, m) , 3,95 (1H, m) , 3,48 (2H, m) , 3,43 (1H, m) , 3,21 (1H, m) , 2,91 (1H, m) , 2,68 (1H, m) , 2,38 (3H, s), 2,33 (3H, s), 1,23 (3H, t, J = 7,2 Hz).
Exemplo 153 N4-etll-N2- (3-fluoro-4-(5-metil-lH-l, 2, 4-triazol-l-11) fenil) -6-met 11-8-fen 11-5, 6, 7, 8-tetraidropirido [4,3-d]pirimidina-2,4-dlamlna
Uma solução de preparação C (0,15 g, 0,82 mmol), a preparação AFb (0,25 g, 0,82 mmol), Na2C03 (0,17 g, 1,6 mmol) e Xantphos (0,42 g, 0,82 mmol) em dioxano/água (9: 1) foi purgada com árgon durante 1 hora à temperatura ambiente. Pd(dba)3 (0,37 g, 0,41 mmol) foi adicionado à mistura de reação e a solução resultante foi purgada com árgon durante 1 hora adicional. A massa de reação foi aquecida a 110 °C durante 24 horas. A massa de reação foi filtrada por meio de leito de terra diatomácea (Celite ) e lavada com acetato de etilo. O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com água. A solução aquosa foi extraída com acetato de etilo (25 ml x 3) . A camada orgânica combinada foi lavada com solução de salmoura (25 ml) , seca sobre Na2S04 anidro e evaporada sob pressão reduzida para obter o composto em bruto. O composto em bruto foi purificado através de HPLC preparativa (acetato de amónio aquoso a 0,5 % em metanol) para proporcionar N4-etil-N2-(3-fluoro-4-(5-metil-lH-l,2,4- triazol-l-il)fenil)-6-metil-8-fenil-5,6,7,8-tetraidropirido[4,3-d]pirimidina-2,4-diamina (0,06 g, 17 %) como um sólido esbranquiçado. LC-MS (M+H)+ = 459,2. ΤΗ RMN (400 MHz, CDC13) : δ ppm 7,93 (1H, s) , 7,84 (1H, m) , 7,34-7,27 (5H, m) , 7,26-2,20 (2H, m) , 7,05 (1H, m) , 4,65 (1H, m) , 4,11 (1H, m) , 3,61-3,54 (2H, m) , 3,39 (2H, m) , 3,07 (1H, m) , 2,81 (1H, m) , 2,51 (3H, s), 2,37 (3H, s), 1,34 (3H, t, J = 7,2 Hz) .
Exemplo 154 N2- (4- (4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-8-(4-fluorofenil) -N4-metll-6- (metilsulfonil) -5, 6, 7, 8-tetraldroplrldo[4,3-d]pirimidina-2,4-diamina
A uma solução de preparação AGk (0,08 g, 0,167 mmol) em diclorometano foi adicionado diisopropiletilamina (0,043 g, 0,33 mmol) seguido por cloreto de metanossulfonilo (0,029 g, 0,167 mmol) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reação
foi diluída com diclorometano, lavada com água, evaporada sob pressão reduzida para obter o composto em bruto. O composto em bruto foi purificado através de HPLC preparativa (acetato de amónio a 0,1 % aquoso em acetonitrilo) para proporcionar N2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-8-(4-fluorofenil)-N4-metil-6-(metilsulfonil)-5,6,7,8-tetraidropirido[4,3-d]pirimidina- 2,4-diamina (0,02 g, 23 %) como um sólido esbranquiçado. LC-MS (M+H)+ = 558,0. ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO-dh) : δ ppm 9,21 (1H, s), 8,0 (1H, s) , 7,73 (1H, s), 7,42 (1H, s), 7,27 - 7,23 (2H, m) , 7,16- 7,12 (4H, m) , 7,05 (1H, m) , 4,20 (1H, m) , 4,12 (1H, m) , 4,05 (1H, m) , 3,56 (3H, s), 3,51-3,47 (2H, m) , 2,97 (3H, d, J = 4,0 Hz), 2,91 (3H, s). O exemplo foi separado através de cromatografia quiral para proporcionar os enantiómeros 154A e 154B, que tiveram idênticos dados espectrais.
Exemplo 155 N2- (4- (4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil) -N4-etil-8- (4-fluorofenil) -6- (metilsulfonil) -5, 6, 7, 8-tetraidropirido[4,3-d]pirimidina-2,4-diamina
A uma solução de preparação AG1 (0,09 g, 0,018 mmol) em diclorometano foi adicionado trietilamina (0,037 g, 0,36 mmol) seguido por cloreto de metanossulfonilo (0,021 g, 0,182 mmol) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada à
temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reação foi diluída com diclorometano, lavada com água, evaporada sob pressão reduzida para obter o composto em bruto. O composto em bruto foi purificado através de HPLC preparativa (acetato de amónio a 0,1 % aquoso em acetonitrilo) para proporcionar N2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-N4-etil-8-(4-fluorofenil) -6-(metilsulfonil)-5,6,7,8-tetraidropirido[4,3-d]pirimidina- 2,4-diamina (0,04 g, 39 %) como um sólido esbranquiçado. LC-MS (M-H)+ = 572,0. ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO-dd) : δ ppm 9,18 (1H, s), 7,95 (1H, s) , 7,73 (1H, s), 7,42 (1H, s), 7,27 - 7,23 (2H, m) , 7,17- 7,12 (4H, m) , 6,99 (1H, m) , 4,24 (1H, d, J = 14,0 Hz), 4,12 (1H, m) , 4,04 (1H, d, J = 14,0 Hz), 3,56 (3H, s), 3,55-3,47 (4H, m), 2,92 (3H, s), 1,22 (3H, t, J = 7,2 Hz). O exemplo foi separado através de cromatografia quiral para proporcionar os enantiómeros 155A e 155B, que tiveram idênticos dados espectrais.
Exemplo 156 N4-etil-N2- (3-fluoro-4- (3-metil-lH-l, 2, 4-triazol-l-il) fenil) -8- (4-fluorofenil) -6- (metilsulfonil)-5,6,7,8-tetraidropirido[4,3-d]pirimidina-2,4-diamina
A uma solução de preparação AGm (0,30 g, 0,649 mmol) em diclorometano foi adicionado diisopropiletilamina (0,168 g, 0,29 mmol) seguido por cloreto de metanossulfonilo (0,07 g, 0, 649 mmol) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada à
temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reação foi diluída com diclorometano, lavada com água, evaporada sob pressão reduzida para obter o composto em bruto. O
composto em bruto foi purificado através de HPLC preparativa (acetato de amónio a 0,1 % aquoso em acetonitrilo) para proporcionar N4-etil-N2-(3-fluoro-4-(3-metil-lH-1,2,4-triazol-l-il)fenil)-6-(metilsulfonil)-8-fenil-5,6,7,8-tetraidropirido[4,3-d]pirimidina-2,4-diamina (0,250 g, 71 %) como um sólido esbranquiçado. LC-MS (M+H)+ = 541,2. ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO-dh) : δ ppm 9,45 (1H, s), 8,69 (1H, s), 8,01 (1H, m) , 7,47-7,40 (2H, m) , 7,39-7,26 (2H, m) , 7,15-7,07 (3H, m) , 4,20 (1H, m) , 4,12-4,06 (2H, m) , 3,63 (1H, m) , 3, 54-3,48 (3H, m) , 2,94 (3H, s), 2,34 (3H, s), 1,22 (3H, t, J = 7,2 Hz). O exemplo foi separado através de cromatografia quiral para proporcionar os enantiómeros 156A e 156B, que tiveram idênticos dados espectrais.
Exemplo 157 N4-etil-N2- (3-fluoro-4-(5-metil-lH-l, 2, 4-triazol-l-il) fenil) -6- (met ilsulf onil) -8- (4-fluo ro fenil )-5,6,7,8-tetraidropirido[4,3-d]pirimidina-2,4-diamina
A uma solução de preparação AGn (0,25 g, 0,540 mmol) em diclorometano foi adicionado diisopropiletilamina (0,139 g, 1,080 mmol) seguido por cloreto de metanossulfonilo (0,06 g, 0,540 mmol) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reação foi diluída com diclorometano, lavada com água, evaporada sob pressão reduzida para obter o composto em bruto. O composto em bruto foi purificado através de HPLC preparativa (acetato de amónio a 0,1 % aquoso em acetonitrilo) para proporcionar N4-etil-N2-(3-fluoro-4-(5-metil-lH-1,2,4-triazol-l-il)fenil)-6-(metilsulfonil)-8-(4-fluorofenil)-5,6,7,8-tetraidropirido[4,3-d]pirimidina-2,4-diamina (0,19 g, 73 %) como um sólido esbranquiçado. LC-MS (M-H)+ = 541,2. RMN (400 MHz, DMSO ~d6) : δ ppm 9,48 (1H, s) , 8,01 (1H, m) , 7,97 (1H, 1H) , 7,43 (1H, m) , 7,34-7,27 (3H, m) , 7,15-7,11 (2H, m) , 7,05 (1H, m) , 4,23-4,07 (3H, m) , 3,63 (1H, m) , 3, 55-3,48 (3H, m) , 2,94 (3H, s) , 2,28 (3H, s), 1,24 (3H, t, J = 7,2 Hz). O exemplo foi separado através de cromatografia quiral para proporcionar os enantiómeros 157A e 157B, que tiveram idênticos dados espectrais.
Exemplo 158 N2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-11)-3-metoxifenil)-N4, 6-dietil-8-(4-fluorofenil)-N4-metil-5, 6, 7, 8-tetraidropirido[4,3-d]pirimidina-2,4-diamina
A uma solução de preparação AGo (0,010 g, 0,019 mmol) em etanol foi adicionado trietilamina (0,004 g, 0,039 mmol) a 0 °C seguido por iodeto de etilo (0,030 g, 0,019 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 80 °C durante 18 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com água. A solução aquosa foi extraída com acetato de etilo (10 ml x 3) . A camada orgânica combinada foi lavada com água, seca sobre Na2SC>4 anidro e evaporada sob pressão reduzida para obter o composto em bruto. O composto em bruto foi purificado através de HPLC preparativa (acetato de amónio a 0,1 % aquoso em metanol) para proporcionar N2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3- metoxifenil)-N4,6-dietil-8-(4-fluorofenil)-N4-metil-5, 6,7, 8-tetraidropirido[4,3-d]pirimidina-2,4-diamina (0,04 g, 40 %) como um sólido esbranquiçado. LC-MS (M+H)+ = 536,2. ΤΗ RMN (400 MHz, metanol-d4): δ ppm 7,80 (1H, s), 7,67 (1H, s), 7,26-7,22 (3H, m) , 7,13 (1H, m) , 7,07-7,00 (2H, m) , 6,98 (1H, m) , 4,23 (1H, m) , 3,75 (1H, m) , 3,56- 3,48 (6H, m) , 3,33 (1H, m) , 3,28 (3H, s) , 2, 69-2, 64 (2H, m), 2,53 (1H, m), 1,34 (3H, m), 1,30 (3H, m).
Exemplo 159 N-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-4-(3, 3-dlfluoroazetldln-1 -11) -8- (4-f luorof enil) - 6-met i 1-5, 6, 7,8-tetraidropirido[4,3-d]pirimidin-2-amina
A uma solução de preparação AGp (0,03 g, 0,055 mmol) em acetona foi adicionado K2C03 (0,011, 0,083 mmol) seguido por iodeto de metilo (0,012 g, 0,083 mmol) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com água. A solução aquosa foi extraída com acetato de etilo (10 ml x 3) . A camada orgânica combinada foi lavada com água, seca sobre Na2SC>4 anidro e evaporada sob pressão reduzida para obter o composto em bruto. O composto em bruto foi purificado através de HPLC preparativa (acetato de amónio a 0,1 % aquoso em metanol) para proporcionar N-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-4-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-8-(4-fluorofenil)-6-metil-5,6,7,8-tetraidropirido[4,3-d]pirimidin-2-amina (0, 007 g, 24 %) . LC-MS (M+H)+ = 556,2. RMN (400 MHz, DMSO-d6) : δ ppm 10,50 (1H, s) , 9,56 (1H, s) , 7,75 (1H, s) , 7,43 (1H, s), 7,33-7,30 (2H, m) , 7,25-7,18 (2H, m) , 7,14 (1H, m) , 4,09 (1H, m) , 4,82-4,76 (2H, m), 4,64 (3H, m), 4,43 (3H, m), 3,88 (1H, m), 3,51 (3H, s), 2, 97 (3H, s) .
Exemplo 160 N-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-4-(3, 3-difluoroazetidin-1-il)-8-(4-fluorofenil)-6-(metilsulfonil)-5, 6, 7, 8-tetraidropirido [4, 3-d
1 pirimidin-2-amina . A uma solução de preparação AGp (0,040 g, 0,073 mmol) em acetona foi adicionado Cs2C03 (0,036 g, 0,11 mmol) seguido por cloreto de metanossulfonilo (0,012 g, 0,11 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com água. A solução aquosa foi extraída com acetato de etilo (10 ml x 3) . A camada orgânica combinada foi lavada com água, seca sobre Na2SC>4 anidro e evaporada sob pressão reduzida para obter o composto em bruto. O composto em bruto foi purificado através de HPLC preparativa (acetato de amónio a 0,1 % aquoso em metanol) para proporcionar (0,005 g, 12 %) como um sólido esbranquiçado. LC-MS (M+H)+ = 620,0. ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO-dh) : δ ppm 9,47 (1H, s), 7,85 (1H, s) , 7,74 (1H, s) , 7,43 (1H, s), 7,30-7,26 (2H, m) , 7,18-7,09 (4H, m) , 4,77-4,70 (4H, m) , 4,36 (1H, m) , 4,24 (2H, m) , 3,66 (1H, m) , 3,56 (3H, s) , 3,44 (1H, m), 3,0 (3H, s) . O exemplo foi separado através de cromatografia quiral para proporcionar os enantiómeros 160A e 160B, que tiveram idênticos dados espectrais.
Exemplo 161 N2-(4-(4-cloro-lH-lmldazol-l-ll)-3-metoxlfenll)-N4-etil-8-(4-fluorofenil) -N4-metll-5/ 6, 7, 8-tetraidropirido [4,3-d]pirimidina-2,4-dlamlna
Este composto é idêntico à preparação AGo (veja-se acima).
Exemplo 162 N-(4-(4-cloro-lH-lmldazol-l-ll)-3-metoxlfenll)-4-(3,3-difluoroazetidin-1 -11) -8- (4-fluorofenll)-5,6,7,8-tetraidropirido[4,3-d]pirimidin-2-amina
Este composto é idêntico à preparação AGp (veja-se acima). O exemplo foi separado através de cromatografia quiral para produzir os enantiómeros individuais 162A e 162B, cada um dos quais teve idênticos dados espectrais.
Exemplo 163 N2- (4- (4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-8-(4-fluorofenil)-N4, 6-dimetil-5, 6, 7, 8-tetraidropirido[4,3-d]pirimidina-2,4-diamina
Uma solução de preparação A (0,109 g, 0,49 mmol), a preparação AHa (0,15 g, 0,49 mmol), Na2C03 (0,103 g, 0,98 mmol) e Xantphos (0,283 g, 0,49 mmol) em dioxano/água (9: l) foi purgada com árgon durante 1 hora à temperatura ambiente. Pd(dba)3 (0,253 g, 0,24 mmol) foi adicionado à mistura de reação e a solução resultante foi purgada com árgon durante 1 hora adicional. A massa de reação foi aquecida a 110 °C durante 24 horas. A massa de reação foi filtrada por meio de leito de terra diatomácea (Celite ) e lavada com acetato de etilo. O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com água. A solução aquosa foi extraída com acetato de etilo (25 ml x 3) . A camada orgânica combinada foi lavada com solução de salmoura (25 ml), seca sobre Na2S04 anidro e evaporada sob pressão reduzida para obter o composto em bruto. O composto em bruto foi purificado através de HPLC preparativa (acetato de amónio aquoso a 0,5 % em metanol) para proporcionar N2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3- metoxifenil)-8-(4-fluorofenil)-N4,6-dimetil-5,6,7,8-tetraidropirido[4,3-d]pirimidina-2,4-diamina (0,035 g, 14 %) como um sólido esbranquiçado. LC-MS (M+H)+ = 494,2. ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO-dh) : δ ppm 9,07 (1H, s), 8,32 (1H, s), 8,05 (1H, s), 7,72 (1H, s), 7,26 (2H, m) , 7,14-7,05 (4H, m) , 6,77 (1H, m) , 3,96 (1H, m) , 3,94 (3H, s) , 3,42 (1H, m) , 3,11 (1H, m), 2,92 (3H, d, J= 4,4 Hz), 2,82 (1H, m), 2,58 (1H, m), 2,33 (3H, s). A mistura racémica foi separada através de cromatografia quiral para proporcionar os enantiómeros dos Exemplos 163A e 163B, que tiveram idênticos dados espectrais.
Exemplo 164 N2-(4-(4-cloro-lH-lmldazol-l-ll)-3-metoxlfenll)-N4-etil-8-(4-fluorofenll) -6-meti 1-5, 6, Ί, 8-tetraldroplrldo [4,3-d]pirimidina-2,4-diamina
Uma solução de preparação A (0,146 g, 0,650 mmol), a preparação AHb (0,210 g, 0,650 mmol), Na2C03 (0,139 g, 1,30 mmol) e Xantphos (0,378 g, 0,650 mmol) em dioxano/água (9: 1) foi purgada com árgon durante 1 hora à temperatura ambiente. Pd(dba)3 (0,338 g, 0,327 mmol) foi adicionada à mistura de reação e a solução resultante foi purgada com árgon durante 1 hora adicional. A massa de reação foi aquecida a 110 °C durante 24 horas. A massa de reação foi filtrada por meio de leito de terra diatomácea (Celite ) e lavada com acetato de etilo. O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com água. A solução aquosa foi extraída com acetato de etilo (50 ml x 2) . A camada orgânica combinada foi lavada com solução de salmoura (50 ml) , seca sobre Na2S04 anidro e evaporada sob pressão reduzida para obter o composto em bruto. O composto em bruto foi purificado através de HPLC preparativa (acetato de amónio aquoso a 0,5% em metanol) para proporcionar N2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3- metoxifenil)-N4-etil-8-(4-fluorofenil)-6-metil-5,6,7,8-tetraidropirido[4,3-d]pirimidina-2,4-diamina (0,022 g, 22 %) como um sólido esbranquiçado. LC-MS (M+H)+ = 508,0. ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO-dá) : δ ppm 9,07 (1H, s), 7,97 (1H, s), 7,73 (1H, s), 7,41 (1H, s), 7,29-7,23 (2H, m) , 7,15-7,05 (4H, m) , 6,73 (1H, m) , 3,96 (1H, m) , 3,56 (3H, s), 3,49-3,40 (3H, m), 3,13 (1H, m), 2,83 (1H, m), 2,62 (1H, m) 2,34 (3H, s), 1,21 (3H, t, J = 7,2 Hz). A mistura racémica foi separada através de cromatografia quiral para proporcionar os enantiómeros do Exemplos 164A e 164B, que tiveram idênticos dados espectrais.
Exemplo 165 N2-(4-(4-cloro-lH-lmldazol-l-ll)-3-metoxlfenll)-N4-etll-8-(4-fluorofenil) -N4, 6-dimetil-5, 6, 7, 8-tetraidropirido [4,3-d]pirimidina-2,4-diamina
Uma solução de preparação A (0,18 g, 0,80 mmol) , a preparação AHc (0,30 g, 0,89 mmol) , Na2C03 (0, 190 g, 1,79 mmol) e Xantphos (0,519 g, 0,89 mmol) em dioxano/água (9: 1) foi purgada com árgon durante 1 hora à temperatura ambiente. Pd(dba)3 (0,465 g, 0,440 mmol) foi adicionada à mistura de reação e a solução resultante foi purgada com árgon durante 1 hora adicional. A massa de reação foi aquecida a 110 °C durante 24 horas. A massa de reação foi filtrada por meio de leito de terra diatomácea (Celite ) e lavada com acetato de etilo. O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com água. A solução aquosa foi extraída com acetato de etilo (20 ml x 3) . A camada orgânica combinada foi lavada com solução de salmoura (25 ml), seca sobre Na2S04 anidro e evaporada sob pressão reduzida para obter o composto em bruto. O composto em bruto foi purificado através de HPLC preparativa (acetato de amónio aquoso a 0,5% em metanol) para proporcionar N2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-
metoxifenil)-N4-etil-8-(4-fluorofenil)-N4,6-dimetil-5,6,7,8-tetraidropirido[4,3-d]pirimidina-2,4-diamina (0,13 g, 28 %) como um sólido não totalmente castanho. LC-MS (M+H) + = 522,0. ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO-dh) : δ ppm 9,13 (1H, s) , 7,86 (1H, s) , 7,73 (1H, s), 7,42 (1H, s), 7,24 (2H, m), 7,15-7,07 (4H, m) , 4,13 (1H, m) , 3,55 (3H, s), 3,47-3,41 (4H, m) , 3,04 (3H, s), 2,99 (1H, m) , 2,48 (1H, m) , 2,34 (3H, s), 1,23 (3H, t, J = 7,2 Hz). A mistura racémica foi separada através de cromatografia quiral para proporcionar os enantiómeros do Exemplos 165A e 165B, que tiveram idênticos dados espectrais.
Exemplo 166 N2- (4- (4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxlfenll)-N4-etil-8-(4-fluorofenil) -N4-metll-5/ 6, 7, 8-tetraidropirido [3,4-d]pirimidina-2,4-diamina.
Este exemplo é o mesmo composto da preparação All (veja-se acima).
Exemplo 167 N-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxlfenll)-8-(4-fluorofenil)-4-((S)-3-fluoroplrrolldln-l-ll) -7-(4-metoxibenzil) -5, 6, 7, 8-tetraidropirido [3, 4-d]pirimidin-2-amina
Uma solução de preparação A (0,190 g, 0,851 mmol), a preparação Aid (0,40 g, 0,851 mmol), Na2C03 (0,180 g, 1,70 mmol) e Xantphos (0,491 g, 0,851 mmol) em dioxano/água (9: 1) foi purgada com árgon durante 1 hora à temperatura ambiente. Pd(dba)3 (0,440 g, 0,425 mmol) foi adicionada à mistura de reação e a solução resultante foi purgada com árgon durante 1 hora adicional. A massa de reação foi aquecida a 110 °C durante 24 horas. A massa de reação foi filtrada por meio de leito de terra diatomácea (Celite ) e lavada com acetato de etilo. O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com água. A solução aquosa foi extraída com acetato de etilo (25 ml x 3) . A camada orgânica combinada foi lavada com solução de salmoura (20 ml) , seca sobre Na3S04 anidro e evaporada sob pressão reduzida para obter o composto em bruto. O composto em bruto foi purificado através de cromatografia de coluna (malhas 60-120) utilizando acetato de etilo a 50 % em éter de petróleo como fase móvel para proporcionar uma mistura de dois diastereómeros N-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-8-(4-fluorofenil)-4-((S)-3-fluoropirrolidin-1-il)-7-(4-metoxibenzil)-5,6,7,8-tetraidropirido[3,4-d]pirimidin-2-amina (0,40 g, 88 %, em bruto) como um sólido esbranquiçado. LC-MS (M+H)+ = 658,2. ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO-d6) : δ ppm 8,95 (1H, s) , 7,75 (1H, s) , 7,74 (1H, s) , 7,54 (2H, m) , 7,43 (1H, s), 7,29 (1H, m) , 7,22-7,14 (5H, m) , 6,86 (2H, m) , 5,34 (1H, m) , 4,38 (1H, s), 4,03 (1H, m) , 4,0 (3H, m) , 3,72 (6H, s), 3,51 (1H, m) , 3,33 (1H, m) , 2,95 (2H, m), 2,51 (1H, m), 2,25-2,01 (3H, m). A mistura diasteriomérica foi separada através de cromatografia quiral para proporcionar dois diastereómeros do Exemplo 167A e 167B.
Exemplo 168 N2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxlfenll)-N4-etil-8-(4-f luorof enil) -Ί- (metilsulfonil) -5, 6, 7, 8-tetraidropirido[3, 4-d]pirimidina-2, 4-diamina
A uma solução de preparação Aik (0,06 g, 0,121 mmol) em diclorometano foi adicionado diisopropiletilamina (0,041 g, 0,243 mmol) a -10 °C seguido por cloreto de
metanossulfonilo (0,013 g, 0,121 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reação foi diluída com diclorometano, lavada com água, evaporada sob pressão reduzida para obter o composto em bruto. O composto em bruto foi purificado através de HPLC preparativa (acetato de amónio a 0,1 % aquoso em acetonitrilo) para proporcionar N2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-N4-etil-8-(4-fluorofenil)-7-(metilsulfonil)-5,6,7,8-tetraidropirido[3,4-d]pirimidina- 2,4-diamina (0,020 g, 29 %) como um sólido esbranquiçado. LC-MS (M+H)+ = 572,2. ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO-d6) : δ ppm 9,23 (1H, s), 7,97 (1H, s), 7,74 (1H, s), 7,43 (1H, s), 7,35 (2H, m) , 7,23-7,12 (4H, m) , 7,0 (1H, m) , 5,57 (1H, s), 3,85 (1H, m) , 3,79 (3H, s) , 3,54 (2H, m) , 3,18 (1H, m) , 2,88 (3H, s), 2,65 (2H, m), 1,24 (3H, t, J= 7,2 Hz). A mistura racémica foi separada através de cromatografia quiral para proporcionar dois enantiómeros dos Exemplos 168A e 168B.
Exemplo 169 N2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-N4, 7-dietil-8- (4-f luorof enil )-5,6,7, 8-tetraidropirido [3,4-d]pirimidina-2,4-diamina
A uma solução de preparação Aik (0,20 g, 0,405 mmol) em diclorometano foi adicionado diisopropiletilamina (0,104 g, 0,806 mmol) a -10 °C seguido por iodeto de etilo (0,31 g, 0,231 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reação foi diluída com diclorometano, lavada com água, evaporada sob pressão reduzida para obter o composto em bruto. O composto em bruto foi purificado através de HPLC preparativa (acetato de amónio a 0,1 % aquoso em acetonitrilo) para proporcionar N2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-N4,7-dietil-8- (4-fluorofenil)-5,6,7,8-tetraidropirido[3,4-d]pirimidina-2,4-diamina (0,110 g, 62 %) como um sólido esbranquiçado. LC-MS (M+H)+ = 522,2. ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO-d6) : δ ppm 8,90 (1H, s) , 7,70 (1H, s) , 7,73 (1H, s) , 7,42 (1H, s) , 7,28 (2H, m) , 7,17 (4H, m) , 6,78 (1H, m) , 4,39 (1H, s), 3,65 (3H, s), 3,48 (2H, m) , 3,13 (2H, m) , 3,08 (1H, m) , 2,51 (1H, m) , 2,39 (2H, m) , 1,22-1,19 (6H, m) . A mistura racémica foi separada através de cromatografia quiral para proporcionar dois enantiómeros do Exemplos 169A e 169B.
Exemplo 170 2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenilamino)-4-(etilamino)-8-(4-fluorofenil)-5, 6-diidropirido[3,4-d]pirimidina-7 (8H)-carboxilato de metilo.
A uma solução de preparação de Alk (0,10 g, 0,20 mmol) em diclorometano foi adicionado trietilamina (0,019 g, 0,20 mmol) a -10 °C seguido por cloroformiato de metilo (0,18 g, 0,20 mmol) . A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reação foi diluída com diclorometano, lavada com água, evaporada sob pressão reduzida para obter o composto em bruto. O composto em bruto foi purificado através de HPLC preparativa (acetato de amónio a 0,1 % aquoso em acetonitrilo) para proporcionar 2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenilamino)-4-(etilamino)-8-(4-fluorofenil)-5,6-diidropirido[3,4-d]pirimidina-7(8H)-carboxilato de metilo (0,080 g, 76 %) como um sólido esbranquiçado. LC-MS (M+H)+ = 552,2. ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO-dá) : δ ppm 9,22 (1H, s) , 7,96 (1H, s) , 7,74 (1H, s), 7,48 (1H, s), 7,33 (2H, m) , 7,20-7,13 (4H, m) , 6,98 (1H, m) , 4,06 (1H, s) , 3,82 (1H, m) , 3,75 (3H, s), 3,68 (3H, s) , 3,56 (2H, m) , 3,02 (1H, m) , 2,33 (2H, m) , 1,21 (3H, t, J = 7,2 Hz). A mistura racémica foi separada através de cromatografia quiral para proporcionar dois enantiómeros dos Exemplos 170A e 170B.
Exemplo 171 1-(2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenilamino)-4-(etilamino)-8-(4-fluorofenil)-5, 6-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(8H)-11)et anona
A uma solução de preparação Aik (0,052 g, 0,101 mmol) em diclorometano foi adicionado trietilamina (0,012 g, 0,126 mmol) a -10 °C seguido por cloreto de acetilo (0, 007 g, 0,01 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reação foi diluída com diclorometano, lavada com água, evaporada sob pressão reduzida para obter o composto em bruto. O composto em bruto foi purificado através de HPLC preparativa (acetato de amónio a 0,1 % aquoso em acetonitrilo) para proporcionar 1-(2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenilamino)-4-(etilamino)-8-(4-fluorofenil)-5,6-diidropirido[3,4-d]pirimidin-7(8H)-il)etanona (0,040 g, 72%) como um sólido esbranquiçado. LC-MS (M+H)+ = 536,2. ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO-d6) : δ ppm 9,25 (1H, s) , 8,0 (1H, s) , 7,75 (1H, s) , 7,43 (1H, s), 7,32 (2H, m) , 7,21-7,14 (4H, m) , 6,99 (1H, m) , 6,36 (1H, s b) , 3,95 (1H, m) , 3,90 (2H, m) , 3,57 (3H, s), 3,49 (1H, m) , 3,20 (1H, m) , 2,34 (1H, m) , 2,12 (3H, s), 1,22 (3H, t, J = 7,2 Hz).
Exemplo 172 N2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-N4-etil-8-(4-fluorofenil) -N4-metil-7- (metilsulfonil)-5,6,7,8-tetraidropirido[3,4-d]pirimidina-2,4-diamina
A uma solução de preparação All (0,070 g, 0,138 mmol) em diclorometano foi adicionado diisopropiletilamina (0,047 g, 0,276 mmol) a -10 °C seguido por cloreto de
metanossulfonilo (0,015 g, 0,138 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reação foi diluída com diclorometano, lavada com água, evaporada sob pressão reduzida para obter o composto em bruto. O composto em bruto foi purificado através de HPLC preparativa (acetato de amónio a 0,1% aquoso em acetonitrilo) para proporcionar N2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-1-il)-3-metoxifenil)-N4-etil-8-(4-fluorofenil)-N4-metil-7-(metilsulfonil)-5,6,7,8-tetraidropirido[3,4-d]pirimidina- 2,4-diamina (0,030 g, 37 %) como um sólido esbranquiçado. LC-MS (M+H) + = 586,2. ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO-dh) : δ ppm 9,26 (1H, s), 7,80 (1H, s), 7,74 (1H, s), 7,43 (1H, s), 7,34 (2H, m) , 7,32-7,16 (4H, m) , 5,65 (1H, s), 3,55 (1H, m) , 3,53 (3H, s), 3,51 (2H, m) , 3,18 (1H, m) , 3,08 (3H, s) , 2,91 (3H, s), 2,67 (1H, m), 1,22 (3H, m). A mistura racémica foi separada através de cromatografia quiral para proporcionar dois enantiómeros do Exemplos 172A e 172B.
Exemplo 173 N-(4-(4-cloro-lH-lmldazol-l-ll)-3-metoxifenil)-8-(4-fluorofenil)-4-((R)-3-fluoropirrolidin-l-il) -7-(metilsulfonil) -5, 6, 7, 8-tetraidropirido [3, 4-d]pirimidin-2-amina
A uma solução de preparação Aim (0,041 g, 0,074 mmol) em diclorometano foi adicionado diisopropiletilamina (0,019 g, 0,148 mmol) a -10 °C seguido por adição de cloreto de metanossulfonilo (0,008 g, 0,074 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reação foi diluída com diclorometano, lavada com água, evaporada sob pressão reduzida para obter o composto em bruto. 0 composto em bruto foi purificado através de HPLC preparativa (acetato de amónio a 0,1 % aquoso em acetonitrilo) para N-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-8-(4-fluorofenil)-4-((R)-3-fluoropirrolidin-1-il)-7-(metilsulfonil)-5,6,7,8-tetraidropirido[3,4-d] pirimidin-2-amina (0,010 g, 20 %) como um sólido esbranquiçado. LC-MS (M+H)+ = 616,0. ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO-d6) : δ ppm 9,27 (1H, s) , 7,84 (1H, s) , 7,75 (1H, s) , 7,43 (1H, s) , 7,38 (2H, m) , 7,22-7,17 (4H, m) , 5,50 (1H, s), 4,11 (1H, m) , 4,04 (3H, m) , 3,82 (1H, m) , 3,51 (3H, s), 3,23 (2H, m) , 3,05 (2H, m) , 2,95 (3H, s), 2,23 (2H, m) .
Exemplo 174 N-(4-(4-cloro-lH-lmldazol-l-ll)-3-metoxlfenll)-8-(4-fluorofenil)-4-((R)-3-fluoropirrolidin-l-il) -7-(met ilsulf onil) -5, 6, 7, 8-tetraidropirido [ 3, 4-d] pirimidin-2-amina
A uma solução de preparação AIn (0,041 g, 0,074 mmol) em diclorometano foi adicionado diisopropiletilamina (0,019 g, 0,148 mmol) a -10 °C seguido por adição de cloreto de metanossulfonilo (0,008 g, 0,074 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reação foi diluída com diclorometano, lavada com água, evaporada sob pressão reduzida para obter o composto em bruto. O composto em bruto foi purificado através de HPLC preparativa (acetato de amónio a 0,1 % aquoso em acetonitrilo) para N-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-8-(4-fluorofenil)-4-((R)-3-fluoropirrolidin-l-il) -7-(metilsulfonil)-5,6,7,8-tetraidropirido[3,4- d] pirimidin-2-amina (0,012 g, 20,6%) como um sólido esbranquiçado. LC-MS (M+H)+ = 616,0. ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO-d6) : δ ppm 9,25 (1H, s) , 7,83 (1H, s) , 7,74 (1H, s) , 7,42 (1H, s) , 7,33 (2H, m) , 7,22-7,12 (4H, m) , 5,76 (1H, s), 5,57 (1H, m) , 4,07 (1H, m) , 3, 99-3, 90 (3H, m) , 3,88 (1H, m) , 3,54 (3H, s), 3,27 (1H, m), 3,11 (1H, m), 2,93 (3H, s), 2,85 (1H, m) , 2,23 (2H, m) .
Exemplo 175 N2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-N4-etil-8-(4-fluorofenil) - 7-metil-5, 6, 7, 8-tetraidropirido [3,4-d]pirimidina-2,4-diamina
Preparação Alk foi combinada com iodeto de metilo da maneira do Exemplo 169 para proporcionar N2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-N4-etil-8-(4-fluorofenil) -7-metil-5,6,7,8-tetraidropirido[3,4-d]pirimidina-2,4-diamina.
Exemplo 176 N2 — (4 - (4-Cloro-lH-imidazol-l-11)-3-metoxifenil) -N4-trideuteromet11-7-feni1-6, 7-diidro-5H-ciclopen ta[d]pirimidina-2,4-diamina
Uma solução de 2-cloro-A/-trideuterometil-7-fenil-6,7-diidro-5-ff-ciclopenta[d]pirimidin-4-amina (121,2 mg, 0,461 mmol) e 4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxianilina (103 mg, 0,461 mmol) em THF (1 ml) e ácido acético (1, 000 ml) foi aquecida a 80 °C durante a noite. A mistura de reação foi purificada através de um método de HPLC preparativa de fase reversa para proporcionar N2- (4-(4-cloro-lfí-imidazol-1-il) -3-metoxifenil) -iV4-trideuterometil-7-fenil-6,7-diidro- 5-ff-ciclopenta[d]pirimidina-2,4-diamina, sal de TFA (114,3 mg, 43 %) como um sólido castanho. LC-MS (M+H)+ = 450,0. ΤΗ RMN (500 MHz, CDC13) δ ppm 8,86 (1H, s) , 7,88 (1H, t, J = 8,4 Hz), 7,22 - 7,31 (4H, m) , 7,19 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,07 (3H, t, J = 8,7 Hz), 4,27 (1H, t, J = 8,5 Hz), 3,73 (3H, s), 2,45 - 2,59 (1H, m) , 2,38 (1H, d, J = 7,6 Hz), 2,30 (1H, d, J = 3,7 Hz), 1,95 - 2,06 (1H, m).
Exemplos 176A e 176B (S) -N2-(4-(4-Cloro-lH-imidazol-l-11)-3-metoxifenil)-N4-trideuterometil-7-fenil-6, 7-diidro-5H-ciclopent a[d]pirimidina-2,4-diamina e (R) -N2-(4-(4-Cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-N4-trideuterometil-7-fenil-6, 7-diidro-5H- C j c 1 nnpnf3 Γ ri 7 ni — 9.4 —ri i
ί η λ
Uma mistura racémica de N2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il) -3-metoxifenil) -7/4-trideuterometil-7-fenil-6,7-diidro- 5-ff-ciclopenta[d]pirimidina-2,4-diamina (133 mg, 0,206 mmol do Exemplo 176) foi purificado utilizando cromatografia de fluido supercritico quiral (SFC) para proporcionar 28,4 mg de pico A (Exemplo 176A) e 27,4 mg de pico B (Exemplo 176B) . Método SFC: Chiralpak OJ-H (30 x 250 mm, 5 μΜ) , metanol a 40% (dietilamina a 0,1%) em C02, 35°C, taxa de fluxo 70 ml/min durante 16 minutos, absorvância 268 nm, injeção 1 ml de de solução a 22 mg/ ml em metanol (injeções empilhadas múltiplas), tR (pico A) =5,0 min, tR (pico B) 11,2 min. A estereoquímica absoluta dos enantiómeros individuais (Exemplos 176A e 176B) não foi determinada. Dados analíticos de LC-MS e ΤΗ RMN para os enantiómeros separados foram idênticos ao racemato (Exemplo 176) .
Exemplo 177 2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenilamino)-4-(metilamino)-8-fenil-7,8-diidroquinazolin-8-ol
Uma solução de 2-cloro-4-(metilamino)-8-fenil-7,8-diidroquinazolin-8-ol (25 mg) e 4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxianilina (29 mg) em dioxano (0,2 ml) e ácido acético (0,2 ml) foi aquecida a 85 °C durante 4 horas. THF foi removido in vacuo, e o resíduo foi purificado através de fase reversa preparativa para proporcionar o composto do título (como o sal de TFA do mesmo) como um óleo (18 mg). LC-MS (M+H) + = 475,26. ΤΗ RMN (sal de TFA, 500 MHz, CD3OD) δ ppm 7,2 a 7,9 (m) , 6,56 (1H, m) , 6,18 (1H, m) , 3,94 (3H, s) , 3,20 (3H, s) , 3,10 (2H, m) .
Exemplo 178 2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenilamino)-4-(metilamino)-8-fenil-5,6, 7,8-tetraidroquinazolin-8-ol
O composto do título como a forma de sal de TFA do mesmo foi preparado do mesmo modo conforme descrito no exemplo 177. LC-MS (M+H) + = 477,28. ΤΗ RMN (sal de TFA, 500 MHz, CD3OD) δ ppm 7,1-8,0 (m) , 3,88 (3H, s) , 3,18 (3H, s) , 1,2- 2,5 (6H, m).
Exemplo 179 2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenilamino)-4-(dimetilamino) -7-fenil-6, 7-diidro-5i7-ciclopenta[d]pirimidin-7-ol.
A mistura de 4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3- metoxianilina (37,1 mg, 0,166 mmol), 2-cloro-4-(dimetilamino)-7-fenil-6,7-diidro-5H- ciclopenta[d]pirimidin-7-ol (40 mg, 0,138 mmol), Pd2 (dba)3 (5,06 mg, 5,52 pmol), Xanphos (7,99 mg, 0,014 mmol) e
Cs2C03 (135 mg, 0,414 mmol) foi aquecida a 100 °C durante a noite. O produto em bruto foi purificado através de HPLC preparativa (Coluna: PHENOMENEX LUNA C18 30 xlOO mm,
Solvente A = Acetato de Amónio a 10 mM em H20 / ACN 95:5,
Solvente B = Acetato de Amónio a 10 mM em H20 / ACN 5:95.
Taxa de fluxo: 40 ml / min, B a 35 a 100%, 30 minutos) para proporcionar o composto do titulo como o sal de TFA do mesmo (32 mg). LC-MS (M+H)+ = 477, 19. ΤΗ RMN (sal de TFA, 500 MHz, CD3OD) δ ppm 6,8-7,8 (m) , 3,64 (3H, s), 3,30 (6H, s) , 3,0-3,2 (2H, m) , e 2,4 (2H, m) .
Exemplo 180 (6S, 7S) -2- (4- (4-cloro-lH-lmldazol-l-ll) -3- metoxifenilamino)-4-(dlmetllamlno)-7-fenil-6, 7-diidro-5H-ciclopen ta[d]pirimidin-6-ol
A reação foi realizada do mesmo modo conforme descrito no exemplo 177, mas o método de purificação é diferente. O produto em bruto foi purificado através de TLC preparativa eluindo com acetona a 50 % /hexanos para proporcionar o composto do titulo como um óleo. LC-MS (M+H)+ = 477,13. RMN (500 MHz, CDC13) δ ppm 6,8-7,9 (m) , 4,48 (1H, m) , 4,07 (1H, m) , 3,58 (1H, m) , 3,50 (3H, s), 3,28 (6H, s), 3,12 (1H, m).
Exemplo 181 N-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-4-(3-cloroazetidin-l-il)-7-fenil-6, 7-diidro-5H-ciclopen ta[d]pirimidin-2-amina
De uma maneira semelhante à descrita no exemplo 8, a preparação A e a preparação Gi foram feitas reagir para proporcionar N-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3- metoxifenil)-4-(3-cloroazetidin-l-il)-7-fenil-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-amina. LC-MS (M+H)+ = 507,2. ΤΗ RMN (500 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 10,71 (d, J = 19,84 Hz, 1 H) 8,50 (d, J = 1,53 Hz, 1 H) 7,45 (dd, J = 8,85, 1,83
Hz, 1 H) 7,24 - 7,40 (m, 5 H) 7,18 - 7,23 (m, 2 H) 5,12 (s. 1., 1 H) 4,76 - 4, 95 (m, 2 H) 4,71 (d, J = 10,68 Hz, 1 H) 4,35 - 4,54 (m, 2 H) 3,88 (s, 3 H) 3,12 (d, J = 14,65 Hz, 1 H) 3,01 (dd, J = 19, 99, 6,26 Hz, 1 H) 2, 68 - 2,85 (m, 1 H) 2,24-2,42 (m, 1 H).
Os enantiómeros individuais foram separados através de cromatografia SFC quiral para produzir os exemplos 181A e 181B.
Exemplo 182 N-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxlfenll)-4-(3-fluoroazetldln-1-11)-7-fenil-6, 7-diidro-5H-ciclopent a[d]pirimidin-2-amina
De uma maneira semelhante à descrita no exemplo 8, a preparação A e a preparação Gj foram feitas reagir para proporcionar N-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3- metoxifenil)-4-(3-fluoroazetidin-l-il)-7-fenil-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-amina. LC-MS (M+H)+ = 491,2. ΤΗ RMN (500 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 11,07 (s. 1., 1 H) 8,30 (s. 1., 1 H) 7,45 (d, J = 8,55 Hz, 2 H) 7,38 (s. 1., 3 H) 7,33 (d, J = 4,88 Hz, 2 H) 7,13 - 7,31 (m, 1 H) 5,50 - 5,61 (m, 1 H) 4,91 (s. 1., 1 H) 4,71 (s. 1., 2 H) 4,43 (s. 1., 2 H) 3,89 (s. 1., 3 H) 3,14 (s. 1., 1 H) 3,03 (d, J = 18,92
Hz, 1 H) 2,75 (s. 1., 1 H) 2,20 - 2,39 (m, 1 H).
Os enantiómeros individuais foram separados através de cromatografia SFC quiral para produzir os exemplos 182A e 182B.
Exemplo 183 N-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-4-(3-metoxiazetidin-l-il)-7-fenil-6, 7-diidro-5H-ciclopen ta[d]pirimidin-2-amina
De uma maneira semelhante à descrita no exemplo 8, a preparação A e a preparação Gk foram feitas reagir para proporcionar N-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-
metoxifenil)-4-(3-metoxiazetidin-l-il)-7-fenil-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-amina. LC-MS (M+H)+ = 503,2. 1H RMN (500 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 7,73 (1 H, s. 1.), 7,49 (1 H, s), 7,30 - 7,35 (2 H, m) , 7,22 (4 H, t, J = 8,24 Hz), 7, 04 - 7, 07 (1 H, m) , 7,00 (1 H, s), 6,90 (1 H, s. 1.), 4,45 - 4,52 (2 H, m) , 4,33 - 4,39 (1 H, m) , 4,16 - 4,23 (3 H, m) , 3,57 (3 H, s), 2, 98 - 3, 07 (1 H, m) , 2,85 - 2, 96 (1 H, m) , 2,55 - 2, 67 (1 H, m, J = 13,28, 8,77, 8,77, 4,58
Hz) , 2,06 - 2,16 (1 H, m) .
Os enantiómeros individuais foram separados através de cromatografia SFC quiral para produzir os exemplos 183A e 183B.
Exemplo 184 N-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-7-fenil-4-(5,8-dioxa-2-azaspiro[3,4]octan-2-il)-6, 7-diidro-5H-ciclopent a[d]pirimidin-2-amina
A mistura de 2-(2-cloro-7-fenil-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)-5,8-dioxa-2- azaspiro[3,4]octano (Preparação Gl) (23 mg, 0,067 mmol), 4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxianilina (Preparação A) (17,95 mg, 0,080 mmol),
Tris(dibenzilidineacetona)dipaládio(0) (3,06 mg, 3,34 pmol), (9,9-dimetil-9H-xanteno-4,5-diil)bis(difenilfosfina) (3,87 mg, 6,69 pmol) e carbonato de sódio (14,18 mg, 0,134 mmol) em dioxano (319 μΐ) / água (63,7 μΐ) foi aquecida a 100 °C durante a noite. O produto em bruto foi purificado através de HPLC preparativa (Solvente A = MeOH a 10 % - H20 a 90 % - TFA a 0,1 %, Solvente B = MeOH a 90 % - H20 a 10 % - TFA a 0,1 %. Coluna: PHENOMENEX LUNA 3 0 x 10 0mm, S10, Taxa de fluxo: 40 ml / min, B a 30 a 100 %, 30 minutos) para obter N-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-7-fenil-4-(5,8-dioxa-2-azaspiro[3,4]octan-2-il)-6,7-diidro- 5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-amina, TFA (17 mg, 0,024 mmol, 35,5 % de rendimento). LC-MS (M+H)+ = 531,1 RMN (500 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 11,39 (s, 1 H) 8,09 (s, 1 H) 7,45 (d, J = 8,55 Hz, 1 H) 7,35 - 7,42 (m, 4 H) 7,19 - 7,34 (m, 1 H) 7,15 (s, 2 H) 4,73 (s. 1., 2 H) 4,51 (s. 1., 2 H) 4,42 (dd, J = 8,70, 4,12 Hz, 1 H) 4,09 (d, J = 3,66 Hz, 4 H) 3,87 (s, 3 H) 3,12 (dd, J = 14,34, 7,02 Hz, 1 H) 2,90 - 3,05 (m, 1 H) 2,67 - 2,81 (m, 1 H) 2,29 (ddd, J= 9,16, 4,43, 4,12 Hz, 1 H) .
Exemplo 185 1-(2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenllamlno)-7-fenil-6, 7-diidro-5i7-ciclopenta [d]plrlmldln-4-11) azetidin-3-ona
A mistura de N-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-7-fenil-4-(5,8-dioxa-2-azaspiro[3,4]octan-2-il)-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-amina (Exemplo 184) (12 mg, 0,023 mmol) em acetona (161 μΐ) / água (32,3 μΐ)/ HC104, 70 % (32,3 μΐ) foi aquecida a 50 °C durante a
noite. O produto em bruto foi purificado através de HPLC preparativa para obter 1-(2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)- 3-metoxifenilamino)-7-fenil-6,7-diidro-5H-
ciclopenta[d]pirimidin-4-il)azetidin-3-ona (2,5 mg, 4,62 pmol, 20,5 % de rendimento) . LC-MS (M+H)+ = 487,2 ΤΗ RMN (500 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 7,57 (s, 1 H) 7,42 (t, J = 7,63 Hz, 3 H) 7,26 - 7,38 (m, 3 H) 7,12 - 7,26 (m, 2 H) 7,00 - 7,12 (m, 1 H) 5,23 (s. 1., 4 H) 4,43 (s. 1., 1 H) 3, 68 - 3,79 (m, 3 H) 3,10 - 3,27 (m, 1 H) 2, 93 - 3, 08 (m, 1 H) 2,71 - 2,84 (m, 1 H) 2,37 (s. 1., 1 H) .
Exemplο 186 1-(2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenilamino)-7-(4-fluorofenil)-6, 7-diidro~5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il) - 3-metilazetidina-3-carbonitrilo
De uma maneira semelhante à descrita no exemplo 184, a preparação Hac e a preparação A foram combinadas para obter 1-(2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenilamino)-7-(4-fluorofenil)-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)- 3-metilazetidina-3-carbonitrilo. LC-MS (M+H)+ = 530,1 ΤΗ RMN (500 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 11,50 (s. 1., 1 H) 8,18 (s. 1., 1 H) 7,46 (d, J = 7,63 Hz, 1 H) 7,12 - 7,31 (m, 3 H) 7,06 (s. 1., 3 H) 4,99 (s. 1., 1 H) 4,72 (s. 1., 1 H) 4,43 (s. 1., 2 H) 4,28 (s. 1., 1 H) 3,88 (s, 3 H) 3,11 (s. 1., 1 H) 3,00 (s. 1., 1 H) 2,76 (s. 1., 1 H) 2,28 (d, J = 5,49 Hz, 1 H) 1,87 (s, 3 H).
Exemplo 187 N-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-4-(3-etoxiazetidin-l-il)-7-(4-fluorofenil)-6, 7-diidro-5H-ciclopen ta[d]pirimidin-2-amina
De uma maneira semelhante à descrita no exemplo 184, a preparação Had e a preparação A foram combinadas para obter N-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-4-(3-etoxiazetidin-l-il)-7-(4-fluorofenil)-6,7-diidro-5H- ciclopenta[d]pirimidin-2-amina. LC-MS (M+H)+ = 535,1 ΤΗ RMN (500 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 11,77 (s. 1., 1 H) 7,74 (d, J = 4,58 Hz, 1 H) 7,52 (s. 1., 1 H) 7,34 - 7,41 (m, 1 H) 7,12 - 7,30 (m, 2 H) 7,06 - 7,12 (m, 1 H) 7,03 (s. 1., 2 H) 4,77 (s. 1., 1 H) 4,51 (s. 1., 2 H) 4,49 (d, J = 5,49 Hz, 1 H) 4,36 (s. 1., 1 H) 4,24 (s. 1., 1 H) 3,85 (d, J = 4,88
Hz, 3 H) 3,55 (dd, J = 6,71, 5,49 Hz, 2 H) 3,12 (s. 1., 1 H) 2,99 (s. 1., 1 H) 2,68 (s. 1., 1 H) 2,23 (s. 1., 1 H) 1,21-1,37 (m, 3 H) .
Os enantiómeros individuais foram separados através de cromatografia SFC quiral para produzir os exemplos 187A e 187B.
Exemplo 188 N-(4-(4-cloro-lH-lmldazol-l-ll)-3-metoxlfenll)-7-fenil-4-(5-oxa-2-azaspiro[3,4]octan-2-il)-6, 7-diidro-5H-ciclopen ta[d]pirimidin-2-amina
De uma maneira semelhante à descrita no exemplo 184, a preparação Gm e a preparação A foram combinadas para obter N-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-7-fenil-4-(5-oxa-2-azaspiro[3,4]octan-2-il)-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-amina. LC-MS (M+H)+ = 529,3 2Η RMN (500 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 10,85 (s. 1., 1 H) 8,36 (s. 1., 1 H) 7,49 (s. 1., 4 H) 7,20 - 7,39 (m, 4 H) 4,56 (d, J = 9,16 Hz, 1 H) 4,41 (s. 1., 3 H) 3,92 - 4,10 (m, 3 H) 3,87 (s, 3 H) 3,11 (s. 1., 1 H) 3,00 (d, J = 12,51 Hz, 1 H) 2,73 (s. 1., 1 H) 2,26 (t, J = 6,87 Hz, 3 H) 2,06 (d, J = 6,41
Hz, 2 H) .
Exemplo 189 1-(2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenilamino)-7-(4-fluorofenll) - 6, 7-diidro-5fí-ci cl open ta [ d ] plrlmldln-4-11) - 3-metilazetidin-3-ol
De uma maneira semelhante à descrita no exemplo 184, a preparação Hae e a preparação A foram combinadas para obter 1-(2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenilamino)-7-(4-fluorofenil)-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)- 3-metilazetidin-3-ol. LC-MS (M+H)+ = 521,1 RMN (400 MHz, MeOD) δ ppm 7,93 (d, J = 1,51 Hz, 1 H) 7,65 (d, J = 2,26 Hz, 1 H) 7,26 - 7,44 (m, 4 H) 7,01 - 7,26 (m, 4 H) 4,48 - 4,68 (m, 2 H) 4,44 (dd, J= 9, 03, 6,78 Hz, 1 H) 4,18 - 4,38 (m, 2 H) 3,90 (s, 3 H) 3,15 (dd, J = 5, 27, 3,76 Hz, 1 H) 2, 96 - 3, 06 (m, 1 H) 2, 62 - 2,82 (m, 1 H) 2,12 (dddd, J = 13, 18, 8,85, 6, 46, 6, 15 Hz, 1 H) 1,55 - 1, 66 (m, 3 H) .
Os enantiómeros individuais foram separados através de cromatografia SFC quiral para produzir os exemplos 189A e 189B.
Exemplo 190 N-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-4-(3-fluoro- 3-metilazetidin-l-il)-1-(4-fluorofenil)-6, 7-diidro-5H-ciclopen ta[d]pirimidin-2-amina
Uma solução de 1-(2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)- 3-metoxifenilamino)-7-(4-fluorofenil)-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)-3-metilazetidin-3-ol (35 mg, 0,067 mmol) em CH2CI2 (Volume: 274 μΐ) foi arrefecida até -78 °C. A esta mistura foi adicionado trifluoreto de [Bis(2-metoxietil) amino]enxofre (13,62 μΐ, 0, 074 mmol) gota a gota e a solução foi agitada durante 30 minutos a -78 °C e então aquecida para 0 °C e agitada durante 1 hora adicional. A reação foi extinta com solução de NaHCCg saturada e salmoura. A camada aquosa foi extraída com CH2CI2. A camada orgânica foi seca sobre Na2S04 e concentrada. O produto em bruto foi purificado através de HPLC preparativa para obter N-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-4-(3-fluoro- 3-metilozetidin-l-il)-7-(4-fluorofenil)-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-amina, TFA (4,0 mg, 5,65 pmol). LC-MS (M+H)+ = 523,1 ΤΗ RMN (500 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 11,38 (s. 1., 1 H) 8,14 (s, 1 H) 7,43 - 7,54 (m, 1 H) 7,30 - 7,38 (m, 1 H) 7,20 - 7,26 (m, 3 H) 7,16 (s, 1 H) 7,06 (t, J = 7,78 Hz, 2 H) 4,78 (s. 1., 1 H) 4,54 (s. 1., 2 H) 4,42 (s. 1., 2 H) 3,88 (s, 3 H) 3,12 (d, J = 7,93 Hz, 1 H) 3,00 (s. 1., 1 H) 2,75 (s. 1., 1 H) 2,21 - 2,34 (m, 1 H) 1,78 - 1,82 (br. s, 3 H) .
Exemplo 191 N-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-Ί-(4-fluorofenil)-4-(3-metoxi-3-metilazetidin-l-il)-6, 7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-amina
De uma maneira semelhante à descrita no exemplo 184, a preparação Haf e a preparação A foram combinadas para obter N- (4- (4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil) -7-(4-fluorofenil)-4-(3-metoxi-3-metilazetidin-l-il)-6,7-diidro- 5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-amina. LC-MS (M+H)+ = 535,1 ΤΗ RMN (500 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 11,75 (d, J = 4,27 Hz, 1 H) 7,83 (d, J = 1,22 Hz, 1 H) 7,47 (d, J = 1,83 Hz, 1 H) 7.44 (d, J = 8,55 Hz, 1 H) 7,15 - 7,33 (m, 4 H) 7,03 (t, J = 7,63 Hz, 2 H) 4,53 (d, J = 8,85 Hz, 1 H) 4,24 - 4,43 (m, 3 H) 4,06 - 4,19 (m, 1 H) 3,86 (s, 3 H) 3,34 (s, 3 H) 3,13 (ddd, J = 12, 67, 6,56, 6,41 Hz, 1 H) 3,01 (ddd, J = 15,95, 4,81, 4,58 Hz, 1 H) 2,70 (td, J = 9,46, 3, 66 Hz, 1 H) 2,24 (tt, J = 8,96, 4,31 Hz, 1 H) 1,63 (s, 3 H) .
Os enantiómeros individuais foram separados através de cromatografia SFC quiral para produzir os exemplos 191A e 191B.
Exemplo 192 7-(4-fluorofenil)-4-(3-metoxi-3-metilazetidin-l-il)-N-(3-metoxi-4-(3-metil-lH-l,2,4-triazol-l-il)fenil)-6, 7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-amina
De uma maneira semelhante à descrita no exemplo 184, a preparação Haf e a preparação D foram combinadas para obter 7-(4-fluorofenil)-4-(3-metoxi-3-metilazetidin-l-il)-N-(3-metoxi-4-(3-metil-lH-1,2,4-triazol-l-il)fenil)-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-amina. LC-MS (M+H)+ = 516,1 TH RMN (500 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 11,77 (d, J = 3,97 Hz, 1 H) 8,88 (s, 1 H) 7,69 (d, J = 8,55 Hz, 1 H) 7,52 (dd, J = 8,85, 2,14 Hz, 1 H) 7,47 (s, 1 H) 7,23 (t, J = 5,49 Hz, 2 H) 7,03 (t, J = 8,39 Hz, 2 H) 4,45 - 4,58 (m, 1 H) 4,35 (d, J = 4,58 Hz, 2 H) 4,27 (d, J = 7,63 Hz, 1 H) 4,10 (d, J = 10,07 Hz, 1 H) 3,85 - 4, 04 (m, 3 H) 3,33 (s, 3 H) 3,05 -3,20 (m, 1 H) 2, 92 - 3, 05 (m, 1 H) 2,63 - 2,79 (m, 1 H) 2.45 - 2,59 (m, 3 H) 2,23 (td, J = 8,39, 4,27 Hz, 1 H) 1,57 - 1,72 (m, 3 H).
Os enantiómeros individuais foram separados através de cromatografia SFC quiral para produzir os exemplos 192A e 192B.
Exemplo 193 7-(2,4-dlfluorofenll)-N2-(3-metoxi-4-(3-metil-lH-l, 2,4-trlazol-1-11)fenll)-N4-metll-6, 7-di i dr o-5i7-ciclopen ta[d]pirimidina-2. 4-diamina
A mistura de 2-cloro-7-(2,4-difluorofenil)-N-metil-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-amina (153 mg, 0,517 mmol), 3-metoxi-4-(3-metil-lH-1,2,4-triazol-l-il)anilina (211 mg, 1,035 mmol) e H2S04 (44, 1 μΐ, 0,828 mmol) em N-Metil-2-pirrolidinona (Volume: 2070 μΐ) foi aquecida a 100 °C durante a noite. Adicionado NaHC03 saturado lentamente, e extraída com EtOAc (x3) . A camada orgânica combinada foi seca sobre Na2S04 e concentrada. O produto em bruto foi purificado através de HPLC preparativa (Solvente A = MeOH a 10 % - H20 a 90 % - TFA a 0,1 %, Solvente B = MeOH a 90 % -H20 a 10 % - TFA a 0,1 %. Coluna: PHENOMENEX LUNA 3 0 x 100mm, S10, Taxa de fluxo: 40 ml / min, B a 30 a 100 %, 15
minutos) para obter 7-(2,4-difluorofenil)-N2-(3-metoxi-4-(3-meti1-1H-1,2,4-triazol-l-il)fenil)-N4-metil-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina-2,4-diamina, TFA (287 mg, 0,447 mmol, 86 % de rendimento) . LC-MS (M+H)+ = 464, 1. 1H RMN (500 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 11,54 (1 H, s), 9,22 (1 Η, s) , 7,75 (1 H, d, J = 8,85 Hz), 7,65 (1 H, s) , 7,49 (1 Η, d, J = 8,85 Hz), 7,13 - 7,21 (1 H, m) , 6,79 - 6,91 (2 Η, m) , 6,11 (1 Η, d, J = 4,27 Hz), 4,56 - 4, 63 (1 H, m) , 3,97 (3 H, s), 3,23 (3 Η, d, J = 4,27 Hz), 2,84 - 2,93 (1 H, m), 2,71 - 2,81 (2 H, m) , 2,62 (3 H, s), 2,19 - 2,28 (1 H, m) .
Exemplos 193A e 193B (S)- 7-(2,4-difluorofenil)-N2-(3-metoxi-4-(3-metil-lH- 1.2, 4-triazol-l-il)fenil)-N4-metil-6, 7-diidro-5H-ciclopent a[d]pirimidina-2, 4-diamina e (R) - 7-(2,4-difluorofenil)-N2-(3-metoxi-4-(3-metil-lH- 1.2, 4-triazol-l-il)fenil)-N4-metil-6, 7-diidro-5H-ciclopen ta[d]pirimidina-2,4-diamina
Uma mistura racémica de 7-(2,4-difluorofenil)-N2-(3-metoxi-4-(3-metil-lH-l,2,4-triazol-l-il)fenil)-N4-metil-6, 7-diidro-5.ff-ciclope.nta [d]pirimidina-2, 4-diamina (Exemplo 193) foi purificado utilizando cromatografia de fluido supercritico quiral (SFC) para proporcionar pico A (Exemplo 193A) e pico B (Exemplo 193B). Método SFC: Chiralpak OJ-H (30 x 150 mm), metanol a 30 % (dietilamina a 0,1 %) em CO2, 100 bar, taxa de fluxo 50 ml/min durante 12 minutos, absorvância 268 nm, injeção 2,0 ml de 10 mg/ ml de solução em metanol, tR (pico A) =4,7 min, tR (pico B) 9,6 min. A estereoquimica absoluta dos enantiómeros individuais (Exemplos 193A e 193B) não foi determinada. 193A: LC-MS (M+H)+ = 446,2. LC ta 13,03 min (Waters Sunfire 4,6X150 mm B 10 a 100 % em A durante 15 minutos, 1,5 ml/min. (A é água:MeOH:TFA 90:10:0,1; B é MeOH:água :TFA 90:10:0,1)). 1H RMN (500 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 8,46 (1 H, s), 8,04 (1 H, s), 7,51 (1 H, d, J = 8,55 Hz), 7,04 - 7,13 (2 H, m) , 6,78 - 6, 87 (3 H, m) , 4,42 - 4,50 (1 H, m) , 3,68 (3 H, s), 3,13 (3 H, s), 2, 62 - 2,79 (3 H, m) , 2,49 (3 H, s) , 1,96 -2,08 (1 H, m).
Exemplo 194 6-(2, 2-dlfluoroetll)-N4-etll-N2-(3-fluoro-4-(5-metil-lH- 1.2, 4-triazol-l-il) fenil) -8-fenil-5, 6, 7,8-tetraldroplrldo[4,3-d]pirimidina-2,4-diamina
Preparação AEo foi feita reagir com difluoro-2-iodoetano, carbonato de potássio, e iodeto de sódio em DMF a 80 °C para proporcionar 6- (2,2-difluoroetil)-N4-etil-N2-(3-fluoro-4-(5-metil-lH-1,2,4-triazol-l-il)fenil)-8-fenil- 5.6.7.8- tetraidropirido[4,3-d]pirimidina-2,4-diamina (Exemplo 194). LC-MS (M+H)+ = 509,4.
Os enantiómeros individuais foram separados através de cromatografia SFC quiral para produzir os exemplos 194A e 194B.
Exemplo 195 6-(2, 2-difluoroetil)-N4-etil-N2-(3-fluoro-4-(3-metil-lH- 1.2, 4-triazol-l-il) fenil) -8-fenil-5, 6, 7,8-tetraidropirido[4,3-d]pirimidina-2,4-diamina
Preparação AEm foi feita reagir com difluoro-2-iodoetano, carbonato de potássio, e iodeto de sódio em DMF a 80 °C para proporcionar 6- (2,2-difluoroetil)-N4-etil-N2-(3-fluoro-4-(3-metil-lH-1,2,4-triazol-l-il)fenil)-8-fenil- 5.6.7.8- tetraidropirido[4,3-d]pirimidina-2,4-diamina (Exemplo 195). LC-MS (M+H)+ = 509,2.
Os enantiómeros individuais foram separados através de cromatografia SFC quiral para produzir os exemplos 195A e 195B .
Exemplο 196 N4-etil-N2- (3-metoxl-4-(4-cloro-lH-l3-imidazol-l-11)fenil) -8-fenil-6- (2,2, 2-trifluoroetil)-5,6,7,8-tetraidropirido[4,3-d]pirimidina-2,4-diamina
De uma maneira semelhante à preparação AEp e exemplo 146, a preparação AEk foi transformada em N4-etil-N2-(3-metoxi-4-(4-cloro-lH-13-imidazol-l-il)fenil)-8-fenil-6-(2,2,2-trifluoroetil)-5,6,7,8-tetraidropirido[4,3— d]pirimidina-2,4-diamina (Exemplo 196). LC-MS (M+H)+ = 558,2.
Os enantiómeros individuais foram separados através de cromatografia SFC quiral para produzir os exemplos 196A e 196B.
Exemplo 197 N4-etil-N2- (3-metoxl-4-(4-cloro-1H-13-imidazol-l-il)fenil)-8-fenil-6- (2, 2-difluoroetil) -5, 6, 7, 8-tetraidropirido [4,3-d]pirimidina-2,4-diamina
Preparação AEk foi feita reagir com difluoro-2-iodoetano, carbonato de potássio, e iodeto de sódio em DMF a 80 °C para proporcionar N4-etil-N2-(3-metoxi-4-(4-cloro-lH-13-imidazol-l-il)fenil)-8-fenil-6-(2,2-difluoroetil)- 5,6,7,8-tetraidropirido[4,3-d]pirimidina-2,4-diamina (Exemplo 197). LC-MS (M+H)+ = 540,2.
Os enantiómeros individuais foram separados através de cromatografia SFC quiral para produzir os exemplos 197A e 197B.
Exemplo 198 8-(4-fluorofenil)-N2-(3-metoxi-4-(3-metil-lH-l,2,4-triazol- 1-11)fenll)-N4, 6-dlmetll-5, 6, 7,8-tetraldroplrldo[4,3-d]pirimidina-2,4-dlamlna
De uma maneira semelhante à descrita no exemplo 8, a preparação D e a preparação AHa foram feitas reagir para proporcionar 8-(4-fluorofenil)-N2-(3-metoxi-4-(3-metil-lH- 1,2,4-triazol-l-il)fenil)-N4,6-dimetil-5, 6,7,8-tetraidropirido[4,3-d]pirimidina-2,4-diamina. LC-MS (M+H)+ = 475,2. A mistura racémica foi separada através de cromatografia quiral para proporcionar os enantiómeros do Exemplos 198A e 198B.
Exemplo 199 8-(4-fluorofenil)-N2-(3-metoxi-4-(5-metil-lH-l,2,4-triazol-l-il) fenil) -N4, 6-dimetil-5, 6, 7, 8-tetraidropirido [4,3-d]pirimidina-2,4-diamina
De uma maneira semelhante à descrita no exemplo 8, a preparação DD e a preparação AHa foram feitas reagis para proporcionar 8- (4-fluorofenil)-N2-(3-metoxi-4-(5-metil-lH- 1,2,4-triazol-l-il)fenil)-N4,6-dimetil-5,6,7,8-tetraidropirido[4,3-d]pirimidina-2,4-diamina. LC-MS (M+H)+ = Alb,2. A mistura racémica foi separada através de cromatografia quiral para proporcionar os enantiómeros do Exemplos 199A e 199B.
Exemplo 200 (±) -2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenilamino)-4-(metilamino) - 7-fenil-6, 7-di idro-5/í-ci cl open ta [ d ] pirimidin- 5-ona
Uma solução de 2-cloro-4-(metilamino)-7-fenil-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-5-ona (Preparação AN) (7 mg) e 4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxianilina (Preparação A) (7 mg) em THF (0,2 ml) e ácido sulfúrico (4 mg) foi aquecida a 85 °C durante 12 horas. THF foi removido in vacuo, e o resíduo foi purificado através de fase reversa preparativa para proporcionar o composto do título (como o sal de TFA do mesmo) como um óleo amarelado (9 mg). LC-MS (M+H) + = 461,12. ΤΗ RMN (500 MHz, CD3OD) δ ppm 7,80 (m) , 7,1-7,4 (m) , 4,50 (1H, m) , 3,25 (1H, m) , 2,56 (1H, m) , 3,50 (3H, s) , e 3,19 (3H, s) . A mistura racémica foi separada através de cromatografia quiral para proporcionar os enantiómeros dos Exemplos 200A e 200B.
Exemplo 201 (E)-2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenilamino)-4-(metilamino)-7-fenil-6, 7-diidro-5B-ciclopen ta[d]pirimidin-5-ona O-metil oxima
Uma solução a 0,15 M do Exemplo 200 em iPrOH foi aquecida com 4 eq. de cloridrato de metoxiamina a 85 °C durante 3 horas. HPLC de fase reversa proporcionou o material desejado como um sal de TFA. LC-MS (M+H)+ = 490,2. A mistura racémica foi separada através de cromatografia quiral para proporcionar os enantiómeros dos Exemplos 201A e 2 01B.
Exemplo 202 2-(4-(4-cloro-lH-lmldazol-l-ll)-3-metoxlfenllamlno)-4-(metllamino)-7-fenil-6, 7-diidro-5A-ciclopen ta[d]pirimidin-5-ol
A uma solução do Exemplo 201 em metanol à temperatura ambiente foi adicionado NaBH4, e a mistura rxn foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A rxn foi preparada com Et0Ac/H20 para proporcionar o produto desejado como um sólido branco. LC-MS (M+H)+ = 463,1.
Exemplo 203 N2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxlfenll)-N4-metll-8-fenil-5, 6, 7,8-tetraidroquinazolina-2,4-dlamlna
LC-MS (M+H) + = 466, 0. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 7,86 (1 H, d, J = 2,3 Hz), 7,48 (1 H, d, J = 1,5 Hz), 7,24 - 7,32 (4 H, m) , 7,16 - 7,23 (1 H, m) , 7,08 - 7,14 (2 H, m) , 7,00 (2 H, s), 6,70 (1 H, dd, J = 8,3, 2,0 Hz), 4,71 (1 H, d, J = 3,0 Hz), 4,03 (1 H, t, J = 5,6 Hz), 3,41 (3 H, s), 3,12 (3 H, d, J = 4,8 Hz), 2,30 - 2,48 (2 H, m) , 2,09 -2,22 (1H, m, J = 13,0, 9,7, 6,2, 3,3, 3,1 Hz), 1,74 - 1,96 (3 H, m) . A mistura racémica foi separada através de cromatografia quiral para proporcionar os enantiómeros do Exemplos 203A e 203B.
Exemplo 204 1- (2-metoxl-4- (4- (metilamino) -7-fenil-6, 7-diidro-5H-ciclopent a[d]plrlmldln-2-1lamino)fenil)-lH-imidazol-4-carbonltrllo
A uma solução de 2-cloro-N-metil-7-fenil-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-amina (Preparação Ga) (150 mg, 0,578 mmol) em Dioxano (Relação: 1, Volume: 1013 μΐ) foi adicionado 1-(4-amino-2-metoxifenil)-lH-imidazol-4- carbonitrilo (Preparação AA) (124 mg, 0,578 mmol), e AcOH (Relação: 1,000, Volume: 1013 μΐ). A mistura resultante foi levada até 100 °C num frasco selado e agitada durante a noite. A mistura foi levada até pH 8 através da adição de hidróxido de sódio aquoso a 1 N. A mistura resultante foi extraída com EtOAc (3x1 ml) . Os extratos combinados foram secos sobre MgS04, filtrados e concentrados in vacuo.
Purificação através de HPLC prep. (Waters Sunfire C18, 50 X 250 mm, acetonitrilo/H20/acetato de amónio) proporcionou 1- (2-metoxi-4-(4-(metilamino)-7-fenil-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-ilamino)fenil)-lH-imidazol-4- carbonitrilo (57 mg, 0,130 mmol, 22,56 % de rendimento). LC-MS (M+H)+ = 438,2. 1H RMN (500 MHz, MeOD) δ ppm 8,02 -8,08 (2 H, m) , 7, 90 - 7, 94 (1 H, m) , 7,31 (2 H, t, J = 7,63
Hz), 7,16 - 7,24 (4 H, m) , 6,99 (1 H, dd, J = 8,55, 2,14 Hz), 4,18 (1 H, t, J = 8,09 Hz), 3,56 (3 H, s), 3,07 (3 H, s), 2,76 - 2,84 (1 H, m) , 2,59 - 2,74 (2 H, m) , 1,98 - 2,05 (1 H, m) . A mistura racémica foi separada através de cromatografia quiral para proporcionar os enantiómeros dos Exemplos 204A e 204B.
Exemplo 205 N-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxlfenll)-7-fenil-4-(1,4-dioxa-7-azaspiro[4,4]nonan-7-il)-6, 7-diidro-5H-ciclopent a[d]pirimidin-2-amina
De uma maneira semelhante à descrita no exemplo 184, a preparação Go e a preparação A foram combinadas para obter N-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-7-fenil-4-(l,4-dioxa-7-azaspiro[4,4]nonan-7-il)-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-amina. LC-MS (M+H)+ = 545,1. 1H RMN (500 MHz, MeOD) δ ppm 7,89 (1 H, s) , 7,62 (0,5 H, s. 1.), 7,53 (0,5 Η, s. 1.), 7,37 - 7,45 (4 Η, m) , 7,32 - 7,36 (1 Η, m) , 7,30 (2 Η, d, J = 7,63 Hz), 7,23 (0,5 Η, d, J = 7,63 Hz), 7,14 (0,5 H, d, J = 7,32 Hz), 4,40 - 4,47 (1 Η, m) , 4,25 (1 H, s. 1.), 3,96 - 4,14 (6 Η, m) , 3,88 (4 Η, s. 1.), 3,34 - 3,46 (1 Η, m), 3,28 (1 Η, s. 1.), 2,69 - 2,79 (1 Η, m) , 2,24 - 2,32 (1 Η, m) , 2,09 - 2,23 (2 Η, m) .
Exemplο 206 1-(2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenilamino)-7-fenil-6, 7-diidro-5A-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)pirrolidin- 3- ona
A mistura de N-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-7-fenil-4-(1,4-dioxa-7-azaspiro[4,4]nonan-7-il)-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-amina (Exemplo
205) (37 mg, 0,068 mmol) e HC1 (272 μΐ, 0,272 mmol) em THF (339 μΐ) foi aquecida a 60 °C durante a noite. Concentrada para remover THF e adicionada acetona (339 μΐ) e HC1 (272 μΐ, 0,272 mmol) à mistura. A mistura foi aquecida a 60 °C durante 6 horas. O produto em bruto foi purificado através de HPLC preparativa (Solvente A = MeOH a 10 % - H20 a 90 % - TFA a 0,1 %, Solvente B = MeOH a 90 % - H20 a 10 % - TFA a 0,1 %. Coluna: PHENOMENEX LUNA 30 x 100 mm, S10, Taxa de fluxo: 40 ml / min, B a 35 - 100 %, 40 min) e então foi
purificado através de HPLC preparativa (Coluna: PHENOMENEX LUNA C18 30 xlOO mm, Solvente A = de Acetato de Amónio a 10 mM em H20 / ACN 95 : 5, Solvente B = de Acetato de Amónio a 10 mM em H20 / ACN 5 : 95. Taxa de fluxo: 40 ml / min, B a 30 -100 %, 35 minutos) para obter 1-(2-(4-(4-cloro-lH- imidazol-l-il)-3-metoxifenilamino)-7-fenil-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)pirrolidin-3-ona (2,0 mg, 3,59 pmol, 5,29 % de rendimento). LC-MS (M+H)+ = 501,3.
Exemplo 207 4- (8-(4-fluorofenil)-4-(metilamino)-6-(metilsulfonil)-5, 6, 7, 8-tetraidropirido [4, 3-d]pirimidin-2- ilamino)benzonitrilo
Utilizando 4-aminobenzonitrilo e a preparação AGa sucessivamente pelos métodos gerais descritos na preparação AGj, AGk, e AGp, o composto do titulo foi obtido. LC-MS (M+H)+ = 453,2. ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO-d) δ ppm 9,25 (s, 1H) 7,85 (d, J = 8,80 Hz, 2H) 7,55 (d, J = 8,80 Hz, 2H) 7,25 - 7,29 (m, 2H) 7,10 - 7,17 (m, 3H) 4,05 - 4,24 (m, 3H) 3,53 - 3,63 (m, 2H) 2,95 (d, J = 4,4 Hz, 3H) 2,95 (s, 3H) .
Exemplo 208 N2-(4-(4-(difluorometil)-lH-imidazol-1-11)-3-metoxifenil)- 7- (4-fluorofenil) -N4-metil-6, 7-diidro-5i7-ciclopen ta[d]pirimidina-2,4-dlamlna
De uma maneira semelhante à descrita no exemplo 8, a preparação EE e a preparação Hh foram feitas reagir para proporcionar N2-(4-(4-(difluorometil)-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-7- (4-fluorofenil)-N4-metil-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina-2,4-diamina. LC-MS (M+H)+ = 481,1 2Η RMN (500 MHz, MeOD) δ ppm 8,19 (s, 1 H) 7,75 (s. 1., 1 H) 7,71 (s, 1 H) 7,45 (dd, J = 8,55, 3, 05 Hz, 1 H) 7,31 (ddd, J = 8,47, 5,26, 2,75 Hz, 2 H) 7,19 - 7,26 (m, 1 H) 7,15 (td, J = 8, 77, 2, 90 Hz, 2 H) 6,83 (t, J = 55 Hz, 1H) 4,51 (d, J = 2,75 Hz, 1 H) 3,91 (d, J = 3,05 Hz, 3 H) 3,18 (d, J = 3,05 Hz, 3 H) 2,92 (d, J = 9,16 Hz, 1 H) 2,76 - 2,85 (m, 2 Η) 2,10 - 2,20 (m, 1 Η).
Exemplo 209 N2-(3-metoxi-4-(1-metil-lH-pirazol-4-il)fenil)-N4-metil-7-fenil-6, 7-diidro-5i7-ci cl open ta [ d ] pirimidina-2, 4-diamina
De uma maneira semelhante à descrita no exemplo 8, a preparação AO e a preparação Ga foram feitas reagir para proporcionar N2-(3-metoxi-4-(1-metil-lH-pirazol-4- il)fenil)-N4-metil-7-fenil-6,7-diidro-5H- ciclopenta[d]pirimidina-2,4-diamina. LC-MS (M+H)+ = 425,4. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 7,84 (1 H, d, J = 2,01 Hz), 7,81 (1 H, s), 7,74 (1 H, s), 7,32 (3 H, dd, J = 13,55, 7,78 Hz), 7,19 - 7,26 (3 H, m) , 7,07 (1 H, s), 6,78 (1 H, dd, J = 8,28, 2,01 Hz), 4,60 (1 H, q, J = 4,52 Hz), 4,16 - 4,23 (1 H, m) , 3,91 (3 H, s), 3,64 (3 H, s), 3,11 (3 H, d, J = 5,02 Hz), 2,58 - 2,76 (3 H, m), 2,00 - 2,11 (1 H, m) .
Exemplo 210 N-(2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenilamino)-ΙΕ enil-6 , 7-diidro-5H-clclopen ta[d]pirimidin-4-il)-N-metilmetanos sulfonamida
Preparação G foi feita reagir com 0,9 eq MeS02NHMe, 0,1 eq Pd(OAc)2, 0,15 eq. de Xanphos e Cs2C03 a 110 °C. A preparação A foi então adicionada, resultando no composto do titulo. LC-MS (M+H)+ = 525,4 2Η RMN (400 MHz, DMSO-d) δ ppm 9,79 (s, 1 H) 7,75 - 7,77 (m., 2 H) 7,45 (s, 1 H) 7,32 - 7,35 (m, 2 Η) 7,23 - 7,27 (m, 4 Η) 7,16 - 7,18 (m, 1H) 4,35 (t, J = 8,80 Hz, 1 H) 3,40 (s, 3 H) 3,31 (s, 3 H) 2,94 - 3,06 (m, 2 H) 2,57 - 2,61 (m, 1 H) 2,51 (s, 3 H) 2,04 - 2,08 (m, 1H) .
Exemplo 211 N-(2-(4-(4-cloro-lH-lmldazol-l-ll)-3-metoxlfenllamlno)-7-fenil-6, 7-dlldro-5H-clclopenta[d]plrlmldln-4-11)-N-metanossulfonamida-
O composto do título foi preparado como para o exemplo, 210, substituindo MeS02NH2. LC-MS (M+H)+ = 511,0 ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO-d) δ ppm 9,51 (s, 1 H) 7,73 - 7,76 (m., 2 H) 7,41 (s, 1 H) 7,16 - 7,31 (m, 8 H) 4,21 (t, J = 8,40 Hz, 1 H) 3,54 (s, 3 H) 3,41 (s, 3 H) 2,88 - 2,93 (m, 2 H) 2,69 - 2,73 (m, 1 H) 1,91 - 1,97 (m, 1H) .
Exemplo 212 N-(2-(4-(4-cloro-lH-lmldazol-l-ll)-3-metoxifenllamlno)-7-fenil-6, 7-dlldro-5H-clclopenta[d]plrlmldln-4-11)-N-metilacetamida
O intermediário Ga foi feito reagir com p-metoxibenzilamina da maneira de preparação Gd. Acoplamento com a preparação A sob as condições do Exemplo 184, seguidas através de tratamento com TFA, levou ao composto NH2 de C4. Reação com AcCl em dicloroetano e DIPEA à temperatura ambiente durante 4h produziu o composto nomeado. LC-MS (M+H)+ = 489,2. ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO-d) δ ppm 9,89 (s, 1H), 7,92 (s, 1 H), 7,75 (s, 1 H), 7,44 (s, 1 H) , 7,36 - 7,12 (m, 7H) , 4,38 (t, J = 8,6 Hz, 1 H) , 3,51 (s, 3 H) , 3,33 (s, 3H) , 2,81 (t, J = 7,4 Hz, 2 H) , 2,59- 2,55 (m, 1H) , 2,17 (s, 3 H) , 2,03 (dd, J = 8,8, 12,4 Hz, 1H) .
Exemplo 213 N-(2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenllamlno)-7-fenil-6, 7-dlldro~5H-clclopenta[d]pirimidin-4-il)-N-acetamida
A uma solução de intermediário Ga foi adicionado 1,5 eq. de AcCl e 2 eq. de DIPEA e deixada refluxar durante 3 dias. O produto consequentemente obtido foi acoplado com a preparação A pelo método do Exemplo 184 para proporcionar o composto do titulo. LC-MS (M+H)+ = 475,2, TH RMN (400 MHz, DMSO-d) δ ppm 7,86 (s, 1 H) 7,54 (s., 1 H) 7,35 (d, J = 8,40 1 H) 7,23 - 7,30 (m, 2 H) 7,04 - 7,21 (m, 6 H) 6,73 - 6,76 (m, 1H) 4,26 (t, J = 8,00 Hz, 1 H) 3,71 (s, 3 H) 2,58 - 2,80 (m, 3 H) 2,02 (s, 3 H) 1, 96 - 2,00 (m, 1H) .
Exemplo 214 N2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-11)-3-metoxifenil)-N4-(5-isopropil-2-metilfenil) -7-fenil-6, 7-diidro-5i7-ciclopen ta[d]pirimidina-2,4-dlamlna
A uma solução de 2-cloro-N-metil-7-fenil-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-amina (Preparação Gp) (26,0 mg, 100 pmol) em dioxano (Relação: 1, Volume: 175 μΐ) foi adicionado 4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxianilina (Preparação A) (22,37 mg, 100 pmol) e AcOH (Relação: 1,000, Volume: 175 μΐ). A mistura resultante foi levada até 100 °C e agitada durante a noite. A mistura de reação foi levada até pH 10 através da adição de NaOH aquoso a 1 N. A mistura resultante foi extraída com EtOAc (3x4 ml) . Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (4 ml), secos sobre MgS04, filtrados e concentrados in vacuo. Ο produto foi purificado através de HPLC preparativa para produzir o composto do título. LC-MS (M+H)+ = 565,2.
Exemplo 215A e 215B 4-(4-(5-isopropil-2-metilfenilamino)-7-fenil-6, 7-diidro-5H-ciclopen ta[d]pirimidin-2-ilamino)benzonitri lo
O método do Exemplo 214 foi utilizado para combinar 4-aminobenzonitrilo e a preparação Gp para proporcionar os compostos título como dois distintos e separáveis atropisómeros. LC-MS (M+H)+ = 460,3.
Exemplos 216-256
Os seguintes métodos gerais foram utilizados para combinar a anilina adequada com a preparação Ga. Método de Acoplamento Aa: O método conforme descrito no exemplo 8. Método de Acoplamento Ba: Os dois componentes foram aquecidos a 100 °C em 1:1 HOAc/Dioxano. A análise foi conduzida numa das seguintes colunasb: Método de LC Ab: Phenomenex Luna 3X50 água/MeOH 95/5 a 5/95, TFA a 0,1 % Método de LC Bb: Phenomenex Luna 2X50 água/CH3CN 95/5 a 5/95, NH40AC a 0,1 % Método de LC Cb: Phenomenex Luna água/MeOH 2X50 95/5 a 5/95, TFA a 0,1 % Método de LC Db: Waters 2X50 água/MeOH 95/5 a 5/95, NH40Ac a 0, 1 % Método de LC Eb: Supelco Ascentis Exp 95/5 a 5/95 água/CH3CN, NH40Ac a 0,1 %
Tempos de Retenção LCc são relatados juntamente com o tempo de realização do gradiente (tr/trg).
Método de Acoplamento Aa: 0 método conforme descrito no exemplo 8. Método de Acoplamento Ba: Os dois componentes foram aquecidos a 100 °C em HOAc/Dioxano 1:1.
Análise foi conduzida numa das seguintes colunasb: Método de LC Ab: Phenomenex Luna 3X50 água/MeOH 95/5 a 5/95, TFA a 0,1 % Método de LC Bb: Phenomenex Luna 2X50 água/CH3CN 95/5 a 5/95, NH40AC a 0,1 % Método de LC Cb: Phenomenex Luna 2X50 água/MeOH 95/5 a 5/95, TFA a 0,1 % Método de LC Db: Waters 2X50 água/MeOH 95/5 a 5/95, NH40Ac a 0, 1 % Método de LC Eb: Supelco Ascentis Exp água/CH3CN 95/5 a 5/95, NH40AC a 0,1 %
Tempos de Retenção LCc são relatados juntamente com o tempo de realização do gradiente (tr/trg).
Exemplo 257 1- (4-(4- (metilamino) -7-fenil-6, 7-diidro-5fí-ciclopenta[d]pirimidin-2-ilamino)fenil)et anona
Uma mistura do Exemplo 256 (20 mg, 0,047 mmol), tributil (1-etoxivinil)estanano (67,9 mg, 0,188 mmol) e Tetrads (5,43 mg, 4,70 jlmol) em tolueno (188 μΕ) foi aquecida a 80°C durante 12 horas. O produto em bruto foi purificado através de HPLC preparativa. O produto resultante foi tratado com HC1 (0,8 eq.) em acetona (0,285 M) e agitado à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi concentrada e adicionado EtOAc, lavada com água, salmoura, seca sobre Na2S04 e concentrada para obter 1-(2-metoxi-4-(4-(metilamino)-7-fenil-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-ilailamino)fenil)etanona (4 mg, 10,3 μιηοΐ, 22 % de rendimento) . LC-MS (M+H)+ = 389,2 ΤΗ RMN (500 MHz, MeOD) δ ppm 7,74 (d, J = 8,55 Hz, 1 H) 7,66 (s, 1 H) 7,36 - 7,49 (m, 3 H) 7,19 - 7,36 (m, 2 H) 7,08 (dd, J = 8,55, 1,83 Hz, 1 H) 4,45 (s. 1., 1 H) 3, 86 - 3, 98 (m, 3 H) 3,16 - 3,24 (m, 3 H) 2,93 (s. 1., 1 H) 2,73 - 2,86 (m, 2 H) 2,53 - 2, 63 (m, 3 H) 2,11 - 2,23 (m, 1 H) .
Exemplo 258 N2- (4-ciclopropilfenil)-7-(4-fluorofenil)-N4-metil-6, 7-diidro-5i7-ciclopenta [d]pirimidina-2, 4-diamina
A uma solução do análogo fluorado do Exemplo 256 (150 mg, 0,338 mmol) em tolueno (Relação: 20, Volume: 1611 μΐ)
foi adicionado ácido ciclopropilborónico (37,8 mg, 0,440 mmol), PdOAc2 (3,80 mg, 0,017 mmol), Tricicloexilfosfina (9,49 mg, 0,034 mmol), ortofosfato de potássio (251 mg, 1,184 mmol), e água (Relação: 1, 000, Volume: 81 μΐ) . A mistura resultante foi levada até 110 °C e agitada durante a noite. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (5 ml), lavada com água (2 ml), salmoura (2 ml), seca sobre MgS04, filtrada e concentrada in vacuo. Purificação através de cromatografia flash (Silica, EtOAc/Hexanos) proporcionou N2-(4-ciclopropil-3-metoxifenil)-7-(4-fluorofenil)-N4-metil-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina-2,4-diamina (15 mg, 0,037 mmol, 10,96 % de rendimento). LC-MS (M+H)+ = 405,1 ΤΗ RMN (500 MHz, MeOD) δ ppm 7,60 (d, J = 1,83 Hz, 1 H) 7,19 (dd, J = 7, 93, 5, 80 Hz, 2 H) 6,97 - 7,14 (m, 3 H) 6, 69 - 6,78 (m, 1H) 4,05 - 4,22 (m, 2 H) 3,62 - 3,71 (m, 3 H) 2,98 - 3,11 (m, 3 H) 2,72 - 2,85 (m, 1 H) 2,55 - 2,72 (m, 2 H) 1, 90 - 2,05 (m, 2 H) 1,26 (t, J = 7,17 Hz, 1 H) 0,73 - 0, 86 (m, 1 H) 0,46 - 0,61 (m, 1 H) .
Exemplo 259 N2-(4-etinilfenil)-7-(4-fluorofenil)-N4-metil~6, 7-diidro-5fí-ciclopenta [d] pirimidina-2,4-diamina
A mistura de tributil(etinil)estanano (53,3 mg, 0,169 mmol) , o análogo fluorado do Exemplo 256 (50 mg, 0,113 mmol) e Tetrads (10,0 mg, 0,011 mmol) em tolueno (226 μ]9) foi aquecida a 110°C durante 2 horas, e então o solvente foi removido in vacuo. O resíduo foi purificado através de HPLC prep. para obter N2-(4-etinil-3-metoxifenil)-7-(4-fluorofenil)-N4-metil-6,7-diidro-5H- ciclopenta [d] pirimidina-2,4-diamina (1,5 mg, 3,86 |lmol) . LC-MS (M+H)+ = 389,2 ΤΗ RMN (500 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 7,86 (s, 1 H) 7,31 (d, J = 8,55 Hz, 2 H) 7,16 (dd, J = 7,78, 5,65 Hz, 3 H) 7,01 (t, J = 8,70 Hz, 2 H) 6,71 (s. 1., 1 H) 4,52 (s. 1., 1 H) 3,71 (s, 3 H) 3,15 (d, J = 4,88 Hz, 3 H) 2,67 (d, J = 9,77 Hz, 3 H) 1,95 - 2,14 (m, 1 H) .
Exemplo 260 7- (4-fluorofenil) -N4-metil-N2- (4 - (prop-1 -inil) fenil) -6, 7-diidro-5.ff-ciclope.nta [d] pirimidina-2, 4-diamina
A mistura de tributil(prop-l-inil)estanano (55,7 mg, 0,169 mmol), o análogo fluorado do Exemplo 256 (50 mg, 0,113 mmol) e Tetrads (10,0 mg, 0,011 mmol) em tolueno (226 μ]0) foi aquecida a 110°C durante 2 horas, e então o solvente foi removido in vacuo. O resíduo foi purificado através de HPLC prep. para obter 7-(4-fluorofenil)-N2-(3-metoxi-4- (prop-l-inil)fenil)-N4-metil-6,7-diidro-5H-ciclopenta [d] pirimidina-2,4-diamina (2,0 mg, 4,97 μιηοΐ) . LC-MS (M+H)+ = 403,3 ΤΗ RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 7,80 (d, J = 1,76 Hz, 1 H) 7,10 - 7,23 (m, 3 H) 6,93 - 7,08 (m, 2 H) 6,73 (s, 1 H) 4,51 (s. 1., 1 H) 4,05 - 4,29 (m, 1 H) 3,70 (s, 3 H) 3,14 (d, J = 4,77 Hz, 3 H) 2,56 - 2,79 (m, 3 H) 2,09 - 2,14 (m, 3 H) 1, 99 - 2,09 (m, 1 H) .
Exemplo 261 N2-(3-metoxi-4- (2-metllplrldln-4-ll)fenil)-N4-metil-7-fenil-6, 7-diidro-5fí-ci cl open ta [ d ] pirimidina-2, 4-diamina
A mistura de ácido 2-metilpiridin-4-ilborónico (25,1 mg, 0,183 mmol) , exemplo 256 (26 mg, 0,061 mmol) , Tetrads (14,1 mg, 0,012 mmol) e carbonato de sódio (13,0 mg, 0,122 mmol) em tolueno (255 μL)/água (50 μ2) foi aquecida a 150°C durante 5 horas, e então o solvente foi removido in vacuo. O resíduo foi purificado através de HPLC prep. para obter N2-(3-metoxi-4-(2-metilpiridin-4-il)fenil)-N4-metil-7-fenil-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina-2,4-diamina (5,0 mg, 0,011 mmol). LC-MS (M+H)+ = 438,2 RMN (500 MHz, MeOD) δ ppm 8,60 (s. 1., 1 H) 8,06 - 8,19 (m, 2 H) 7,75 (d, J = 1,83 Hz, 1 H) 7, 60 - 7,70 (m, 1 H) 7,38 - 7,49 (m, 2 H) 7,22 - 7,38 (m, 4 H) 4,43 - 4,57 (m, 1 H) 3, 86 - 3, 99 (m, 3 H) 3,17 - 3,26 (m, 3 H) 2,89 - 3,01 (m, 1 H) 2,73 - 2,89 (m, 5 H) 2,19 (dt, J = 9,16, 6,87 Hz, 1 H) .
Exemplo 262 N2- (3-metoxi-4- (piridin-4-il)fenil)-N4-met 11-7-fenil-6, 7-diidro-5H-ciclopenta[dlόϊri midina-2. 4-diamina
A mistura de 4-(tributilestanil)piridina (69,2 mg, 0,188 mmol), exemplo 256 (20 mg, 0,047 mmol) e Tetraquis (5,43 mg, 4,70 μιηοΐ) em tolueno (196 μL)/água (39 μΐ.) foi aquecida a 100°C durante 12 horas, e então o solvente foi removido in vacuo. O resíduo foi purificado através de HPLC prep. para obter N2-(3-metoxi-4-(piridin-4-il)fenil)-N4- metil-7-fenil-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina-2,4-diamina (4,0 mg, 9,44 |lmol) . LC-MS (M+H)+ = 424,2 ΤΗ RMN (500 MHz, MeOD) δ ppm 8,20 - 8,90 (m, 4H) 7,74 (d, J = 1,83
Hz, 1 H) 7, 62 - 7,70 (m, 1 H) 7,39 - 7,47 (m, 2 H) 7,23 - 7,37 (m, 4 H) 4,43 - 4,54 (m, 1 H) 3,94 (s, 3 H) 3,22 (s, 3 H) 2,89 - 3,01 (m, 1 H) 2,75 - 2,87 (m, 2 H) 2,12 - 2,29 (m, 1 H) .
Exemplo 263 N2- (3-metoxi-4- (piridin-3-il)fenil)-N4-metil-7-fenil-6, 7-diidro-5-ff-cieloper!ta [d] pirimidina-2, 4-diamina
A mistura de 3-(tributilestanil)piridina (55,4 mg, 0,150 mmol), exemplo 256 (16 mg, 0,061 mmol) e Tetraquis (4,35 mg, 3,76 μιηοΐ) em tolueno (188 μ]1) foi aquecida a 100°C durante 12 horas, e então o solvente foi removido in vacuo. O resíduo foi purificado através de HPLC prep. para obter N2-(3-metoxi-4-(piridin-3-il)fenil)-N4-metil-7-fenil-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina-2,4-diamina (4,0 mg, 9,44 μιηοΐ) . LC-MS (M+H) + = 424,2 ΤΗ RMN (500 MHz, MeOD) δ ppm 8,52 (s. 1., 2 H) 7, 67 - 7,76 (m, 2 H) 7,55 - 7, 64 (m, 1 H) 7,43 - 7,50 (m, 1 H) 7,41 (d, J = 7,32 Hz, 2 H) 7,32 - 7,37 (m, 1 H) 7,17 - 7,31 (m, 3 H) 4,41 - 4,56 (m, 1 H) 3,88 (s, 3 H) 3,16 - 3,28 (m, 3 H) 2,88 - 3, 02 (m, 1 H) 2,73 - 2,88 (m, 2 H) 2,09 - 2,26 (m, 1 H) .
MÉTODOS BIOLÓGICOS
Ensaios celulares para inibição de rendimento de Αβΐ-40 e Αβΐ-42 Células H4 estavelmente transfectadas com APP751 contendo a mutação Swedish (clone 8,20 de SWE de APP751 de H4, desenvolvido em BMS) foram mantidas em fase log através de passagem duas vezes por semana numa divisão de 1:20.
Para determinações de CI50, células de 30 μΐ (1,5 x 104 células/cavidade) em meio de DMEM contendo BSA (Sigma A8412) a 0,0125 % foram semeadas diretamente em placas compostas de 384 poços (Costar 3709) contendo composto a 0,1 μΐ seri almente diluído em DMSO. Após incubação durante 19 horas em C02 a 5 % a 37°C, as placas foram rapidamente centrifugadas (1000 rpm, 5 min) . Uma alíquota de 10 μΐ de cada poço foi transferida para uma segunda placa de ensaio (Costar 3709) para medições de Αβ40. Cocktails de anticorpo foram preparados de fresco através de diluição em Tris-HCl a 40 mM (pH 7,4) com BSA a 0,2 % e adicionados às placas de ensaio. Para medições de Αβ42, anticorpos específicos para o neoepítopo de Αβ42 (565, desenvolvido em BMS; conjugados ao reagente Wallac (Perkin Elmer)) e a sequência de terminação N de peptídeo Αβ (26D6, desenvolvido em SIBIA; conjugados a APC (Perkin Elmer)) foram misturados e 20 μΐ de uma mistura foram adicionados a cada poço da placa celular incubada produzindo uma concentração final de 0,8 ng/poço 565 e 75 ng/poço de 26D6. Para as medições de Αβ40, anticorpos específicos para o neoepítopo de Αβ40 (TSD, desenvolvido a BMS; conjugados ao reagente Wallac (Perkin Elmer)) e 26D6 conforme descrito acima foram misturados e 20 μΐ de uma mistura foram adicionados a alíquotas de 10 μΐ que foram removidas anteriormente da placa celular, produzindo uma concentração final de 1,6 ng/poço de TSD e 17,5 ng/poço de 26D6. As placas de ensaio contendo anticorpos foram seladas com folha de alumínio e incubadas durante a noite a 4o C. O sinal foi determinado utilizando uma registradora Viewlux (Perkin Elmer) e os valoresCI50 determinados utilizando ajuste de curva em CurveMaster (com base em Excel Fit). A atividade de compostos representativos da presente invenção, com base em valoresCI50 celulares de Αβ42 em clone 8,20 de SWE de APP751 de H4, é ilustrada no Quadro 1 (abaixo).
DOCUMENTOS REFERIDOS NA DESCRIÇÃO
Esta lista de documentos referidos pelo autor do presente pedido de patente foi elaborada apenas para informação do leitor. Não é parte integrante do documento de patente europeia. Não obstante o cuidado na sua elaboração, o IEP não assume qualquer responsabilidade por eventuais erros ou omissões.
Documentos de não patente citados na descrição • GRUNDMAN, M. et al. Arch Neurol., 2004, vol. 61, 59-66 [0002] • WALSH, D.M. et al. Neuron, 2004, vol. 44, 181-193 [0002] • Consensus recommendations for the postmortem diagnosis of Alzheimer's disease. Neurobiol Aging, 1997, vol. 18, 1-2 [0003] • SELKOE, D.J. Physiol Rev., 2001, vol. 81, 741-766 [0003] [0004] • WOLFE, M.S. et al. Science, 2004, vol. 305, 1119-1123 [0003] • CLEARY, J.P. et al. Nat Neurosci., 2005, vol. 8, 79-84 [0004] • SELKOE, D. Physiol. Rev., 2001, vol. 81, 741-766 [0005] • WOLFE, M. J. Med. Chem., 2001, vol. 44, 2039-2060 [0005] • THAL, D. et al. J. Neuropath. Exp. Nero., 2002, vol. 61, 282-293 [0006] • YOKOTA, O. et al. Acta Neuropathol, 2002, vol. 104, 637- 648 [0007] • DERAMECOURT, V. et al. J Neuropathol Exp Neurol, 2006, vol. 65, 278-288 [0007] • HAMILTON, R.L. et al. Acta Neuropathol, 2004, vol. 107, 515-522 [0008] • NEUMANN, M. et al. Science, 2006, vol. 314, 130-133 [0008] • MURPHY, M.P. et al. Neurology, 2006, vol. 66, 65-68 [0009] • ANDERSON, D.H. et al. Exp Eye Res, 2004, vol. 78, 243-256 [0010] • YOSHIDA, T. et al. J Clin Invest, 2005, vol. 115, 2793- 2800 [0010] • GOLDSTEIN, L.E. et al. Lancet, 2003, vol. 361, 1258-1265 [0010] • WATKINS, T.A. et al. Neuron, 2008, vol. 60, 555-569 [0011] • LOANE, D. J. et al. Nature Medicine, 2009, 1-3 [0012] • BARTEN, DONNA M. ; MEREDITH, JERE E., JR. ; ZACZEK, ROBERT ; HOUSTON, JOHN G. ; ALBRIGHT, CHARLES F. Drugs in R&D, 2006, vol. 7 (2), 87-97 [0013] • Pharmaceutical Research, 1986, vol. 3 (6), 318 [0084] • ABU THAHER, B. ; KOCH, P. ; DEL AMO, V. ; KNOCHEL, P. ; LAUFER, S. Synthesis, 2008, vol. 2, 225-228 [0105] • DESS, D. B. ; MARTIN, J.C. J. Org. Chem., 1983, vol. 48, 4155-4156 [0106] • O. DIRAT et al. Tetrahedron Latters, 2006, vol. 47, 1295 [0107] • FOX et al. Journal of the American Chemical Society, 2000, vol. 122, 1360 [0107] • LARSEN, J. S. ; CHRISTENSEN, L. ; LUDVIG, G. ; JORGENSEN, P. T. ; PEDERSEN, E. B. ; NIELSEN, C. J. Chem. Soc., Perkin Trans. I, 2000, 3035-3038 [0109] • GRUBBS, R. H. Handbook of Metathesis. Wiley-VCH, 2003 [0112]
Lisboa, 25 de Novembro de 2015

Claims (19)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Um composto de fórmula (I)
    (I) , ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que A é um anel heteroaromát ico de cinco ou seis membros contendo de um a três heteroátomos independentemente selecionados a partir de azoto, oxigénio, e enxofre; em que o dito anel heteroaromático é opcionalmente substituído com um ou dois grupos selecionados a partir de halo, haloCi-6alquilo, hidroxi, amino, Ci_6 alcoxi, e Ci_ 6 alquilo; B é selecionado a partir de fenilo e piridinilo, em que o fenilo e piridinilo são opcionalmente substituídos com um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir de Ci-6 alcoxi, Ci-6 alquilo, Ci-3alquilamino-Ci-6alcoxi, ciano, Ci-3dialquilamino-Ci-6alcoxi, halo, haloCi-6alcoxi, haloCi-6alquilo, hidroxi, metilamino, e amino; D é selecionado a partir de
    denota o ponto de ligação ao átomo de azoto da molécula mãe;
    denota o ponto de ligação à fração Έ'; Ra é selecionado a partir de hidrogénio, Ci-6alquilo, C2-6alquenilo, e hidroxi; Rb é -NRxRy, em que Rx e Ry são independentemente selecionados a partir de hidrogénio, Ci-4alcoxi, Ci-4alcoxiCi-4alquilo, Ci-4alcoxicarbonilo, C4_ 6alquilo, C3-7cicloalquilo, (C3-7cicloalquil) Ci-4alquilo, hidroxiCi-4alquilo, e trideuteromet ilo, em que a parte alquilo do (C3-7cicloalquil) C4-4alquilo pode ser opcionalmente substituída com um grupo C4-4 alcoxi; ou, Rx e Ry, juntamente com o átomo de azoto ao qual se encontram ligados, formam um anel monocíclico ou bicíclico de quatro a sete membros opcionalmente contendo uma ligação dupla e opcionalmente contendo um heteroátomo adicional selecionado a partir de 0, NRZ, e S; em que Rz é selecionado a partir de hidrogénio, Ci-6alquilo, e C4_ 4alcoxicarbonilo; e em que o anel é opcionalmente substituído com um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir de Ci-6alcoxi, C4-6alquilo, halo, haloC4-4alquilo, hidroxi, -NRfRg, oxo, dioxolanilo espirocíclico; em que Rf e Rg são independentemente selecionados a partir de hidrogénio, Ci-4 alcoxicarbonilo, e C4-6 alquilo; Rc é selecionado a partir de hidrogénio, C4- 4alquilsulf onilo, C4-4 alquilsulf onilamido, amino, C4-6 alquilamino, C4-6 dialquilamino, C3-7 cicloalquilamino, hidroxi, e C4-4 alcoxi; Rd é selecionado a partir de hidrogénio, C4-6alquilo, C4-4alcoxiCi-4 alquilcarbonilo, C4-6 alcoxicarbonilo, C4-6 alquilcarbonilo, Ci-6alquilsulfonilo, C3-7 cicloalquilsulf onilo, C3-7 cicloalquilcarbonilo, C4_ 5dialquilaminoCi-4cLlquilcarbonilo, e haloCi-4alquilo, em que a parte alquilo do alcoxicarbonilo, a alquilcarbonilo, e a alquilsulfonilo são opcionalmente substituídos com um substituinte selecionado a partir de Ci-4 dialquilamino, e Ci-4alcoxi; e E é selecionado a partir de Ci-6 alquilo, C4-6 cicloalquilo, (C4-7cicloalquil) Ci-4alquilo, benzilo, fenilo, e um anel heteroaromático de cinco a seis membros contendo um ou dois átomos de azoto, em que o fenilo, a parte fenilo do benzilo, e o anel heteroaromát ico são cada um opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir de Ci-6alquilo, Ci-6silcoxi, ciano, halo, haloCi-6silcoxi, e haloCi-6alquilo.
  2. 2. Um composto da reivindicação 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que A é um anel heteroaromático de cinco membros contendo de um a três átomos de azoto; em que o dito anel heteroaromát ico é opcionalmente substituído com um grupo selecionado a partir de halo e Ci-6alquilo.
  3. 3. Um composto da reivindicação 2, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que B é selecionado a partir de fenilo e piridinilo, em que o fenilo e piridinilo são opcionalmente substituídos com um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir de Ci-6alcoxi e halo.
  4. 4. Um composto da reivindicação 3, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que E é fenilo opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir de Ci-6alquilo, Ci-6silcoxi, ciano, halo, haloCi-6silcoxi, e ha loCi-6al quilo.
  5. 5. Um composto da reivindicação 4, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que D é selecionado a partir de
  6. 6. Um composto da reivindicação 5, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rb é -NRxRy, em que Rx e Ry são independentemente selecionados a partir de hidroqénio, Ci-4alcoxiC4-4alquilo, C4-6alquilo, C3-7cicloalquilo, hidroxiC4-4alquilo, e trideuterometilo, em que a parte alquilo do (C3-7cicloalquil) C4-4alquilo pode ser opcionalmente substituída com um grupo C4-4 alcoxi.
  7. 7. Um composto da reivindicação 5, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rb é -NRxRy, em que Rx e Ry, juntamente com o átomo de azoto ao qual se encontram ligados, formam um anel monocíclico ou bicíclico de quatro a sete membros opcionalmente contendo um heteroátomo adicional selecionado a partir de 0 e NRZ; em que Rz é selecionado a partir de C4-5alquilo, e C4_ 4alcoxicarbonilo; e em que o anel é opcionalmente substituído com um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir de C4-6 alcoxi, C4-6 alquilo, halo, haloC4-4alquilo, hidroxi, -NRfRg, oxo, e dioxolanilo espirociclico; em que Rf e Rg são independentemente selecionados a partir de hidrogénio, C4-4alcoxicarbonilo, e C4-6alquilo .
  8. 8. Um composto da reivindicação 4, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que D é selecionado a partir de
  9. 9. Um composto da reivindicação 8, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rb é -NRxRy, em que Rx e Ry são independentemente selecionados a partir de hidrogénio, Ci-4alcoxiCi-4alquilo, Ci-6alquilo, C3-7CÍcloalquilo, hidroxiCi-4alquilo, e trideuterometilo, em que a parte alquilo do (C3-7cicloalquil) Ci-4alquilo pode ser opcionalmente substituída com um grupo Ci-4 alcoxi.
  10. 10. Um composto da reivindicação 8, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rb é -NRxRy, em que Rx e Ry, juntamente com o átomo de azoto ao qual se encontram ligados, formam um anel monocíclico ou bicíclico de quatro a sete membros opcionalmente contendo um heteroátomo adicional selecionado a partir de O e NRZ; em que Rz é selecionado a partir de Ci-galquilo, e Ci-4alcoxicarbonilo; e em que o anel é opcionalmente substituído com um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir de Ci-6silcoxi, Ci-6alquilo, halo, haloCi-4alquilo, hidroxi, -NRfRg, oxo, e dioxolanilo espirocí clico; em que Rf e Rg são independentemente selecionados a partir de hidrogénio, Ci-4alcoxicarbonilo, e Ci-6alquilo .
  11. 11. Um composto da reivindicação 4, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que D é selecionado a partir de
  12. 12. Um composto da reivindicação 11, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rb é -NRxRy, em que Rx e Ry são independentemente selecionados hidrogénio, Ci-4alcoxiCi-4alquilo, Ci-6alquilo, C3-7cicloalquilo, hidroxiCi-4alquilo, e trideuterometilo, em que a parte alquilo do (C3-7cicloalquilo) Ci-4alquilo pode ser opcionalmente substituída com um grupo Ci-4alcoxi.
  13. 13. Um composto da reivindicação 11, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Rb é -NRxRy, em que Rx and Ry, juntamente com o átomo de azoto ao qual se encontram ligados, formam um anel monocíclico ou bicíclico de quatro a sete átomos contendo opcionalmente um heteroátomo adicional selecionado a partir de 0 e NRZ; em que Rz é selecionado a partir de Ci-6alquilo, e Ci-4alcoxicarbonilo; e em que o anel é opcionalmente substituído com um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir de Ci-6alcoxi, Ci-6alquilo, halo, haloCi-4alquilo, hidroxi, NRfRg, oxo, e dioxolanilo espirociclico; em que Rf e Rg são independentemente selecionados a partir de hidrogénio, Ci-4alcoxicarbonilo, e Ci-6alquilo.
  14. 14. Um composto da reivindicação 1 selecionado a partir de N2-(3-metoxi-4-(3-metil-lH-1,2,4-triazol-l-il)fenil)-N4-metil-7-fenil-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina-2,4-diamina; N2-(3-fluoro-4-(3-metil-lH-1,2,4-triazol-l-il)fenil)-N4-metil-7-fenil-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina-2,4-diamina; N2-(3-fluoro-4-(5-metil-lH-1,2,4-triazol-l-il)fenil)-N4-metil-7-fenil-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina-2,4-diamina; N2 - (3-fluoro-4-(5-metil-lH-1,2,4-triazol-l-il)fenil)-N4- metil-7-fenil-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina-2,4-diamina; N2-(3-fluoro-4-(5-metil-lH-1,2,4-triazol-l-il)fenil)-N4-meti1-7-fenil-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina-2,4-diamina; N2- (4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-N4,N4-dimetil-7-fenil-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina-2,4-diamina; (S)-N2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-N4,N4-dimetil-7-fenil-6,7-diidro-5H-ciclopenta-d]pirimidina-2,4-diamina; (R) -N2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-N4,N4-dimetil-7-fenil-6,7-diidro-5H-ciclopenta-d]pirimidina-2,4-diamina; N2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-N4-etil-N4-metil-7-fenil-6,7-diidro-5H-ciclopenta-d]pirimidina-2,4-diamina; (S) -N2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-N4-etil-N4-metil-7-fenil-6,7-diidro-5H-ciclopenta- d]pirimidina-2,4-diamina; (R) -N2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-N4-etil-N4-metil-7-fenil-6,7-diidro-5H-ciclopenta- d]pirimidina-2,4-diamina; 4-(Azetidin-l-il)-N-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il) -3-metoxifenil)-7-fenil-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-amina; (S) -4-(Azetidin-l-il)-N-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il) -3-metoxifenil)-7-fenil-6,7-diidro-5H-ciclopenta-d]pirimidin-2-amina; (R) -4-(Azetidin-l-il)-N-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-7-fenil-6,7-diidro-5H-ciclopenta-d]pirimidin-2-amina; N2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-N4-metil-7-fenil-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina-2,4-diamina; (S) -N2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-N4- metil-7-fenil-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina-2,4-diamina; (R) -N2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-N4-meti1-7-fenil-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina-2,4-diamina; N2- (4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-N4-ciclopropil-7-fenil-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina- 2.4- diamina; N2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-N4-ciclobutil-7-fenil-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina- 2.4- diamina; N2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-N4-isopropil-7-fenil-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina- 2.4- diamina; N2- (4- (4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-7-(4-fluorofenil)-N4-metil-6,7-diidro-5H-ciclopenta-d]pirimidina-2,4-diamina; (S) - N2- (4- (4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-7-(4- fluorofenil)-N4-metil-6,7-diidro-5H-ciclopenta- d]pirimidina-2,4-diamina; (R)-N2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-7-(4-fluorofenil)-N4-metil-6,7-diidro-5H-ciclopenta-d]pirimidina-2,4-diamina; N2-(3-Fluoro-4-(5-metil-lH-1,2,4-triazol-l-il)fenil)-7-(4-fluorofenil)-N4-metil-6,7-diidro-5H-ciclopenta-d]pirimidina-2,4-diamina; N2-(2-Fluoro-5-metoxi-4-(3-metil-lH-1,2,4-triazol-l-il) fenil)-7-(4-fluorofenil)-N4-metil-6,7-diidro-5Hciclopenta-d]pirimidina-2,4-diamina; N2-(6-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-5-metoxipiridin-3-il)-7-(4 — fluorofenil)-N4-metil-6,7-diidro-5H-ciclopenta-d]pirimidina-2,4-diamina; N- (4- (4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil) -4-(3,3-difluoroazetidin-l-il)-7-(4-fluorofenil)-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-amina; 4- (3,3-difluoroazetidin-l-il)-N-(3-fluoro-4-(5-metil-lH- 1.2.4- triazol-l-il)fenil)-7-(4-fluorofenil)-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-amina; 4-(3,3-difluoroazetidin-l-il)-N-(3-fluoro-4-(5-metil-lH- 1.2.4- triazol-l-il)fenil)-7-(4-fluorofenil)-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-amina; 4-(3,3-difluoroazetidin-l-il)-N-(3-fluoro-4-(5-metil-lH- 1.2.4- triazol-l-il)fenil)-7-(4-fluorofenil)-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-amina; N- (4 - (3-cloro-lH-l,2,4-triazol-l-il)-3-metoxifenil) -4-(3,3-difluoroazetidin-l-il)-7-(4-fluorofenil)-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-amina; N- (4 - (3-cloro-lH-l,2,4-triazol-l-il)-3-metoxifenil)-4-(3,3-difluoroazetidin-l-il)-7-(4-fluorofenil)-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-amina; N- (4 - (3-cloro-lH-l,2,4-triazol-l-il)-3-metoxifenil)-4-(3,3-difluoroazetidin-l-il)-7-(4-fluorofenil)-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-amina; 4 - ( (IS,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2,2,1]heptan-5-il)-N-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-7-(4-fluorofenil)- 6.7- diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-amina; 4 - ( (IS,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2,2,1]heptan-5-il)-N-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-7-(4-fluorofenil)- 6.7- diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-amina; 4 - ( (IS,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2,2,1]heptan-5-il)-N-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-7-(4-fluorofenil)- 6.7- diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-amina; N- (4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-7-(4-fluorofenil)-4-(2-metilpirrolidin-l-il)-6,7-diidro-5Hciclopenta-d]pirimidin-2-amina; N- (4- (4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil) -7-(4-fluorofenil)-4-(2-metilpirrolidin-l-il)-6,7-diidro-5Hciclopenta-d]pirimidin-2-amina; N- (4- (4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil) -7-(4-fluorofenil)-4-(2-metilpirrolidin-l-il)-6,7-diidro- 5Hciclopenta-d]pirimidin-2-amina; N-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-7-(4-fluorofenil)-4-(2-metilpirrolidin-l-il)-6,7-diidro-5Hciclopenta-d]pirimidin-2-amina; N- (4- (4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil) -7-(4-fluorofenil)-4-(2-metilpirrolidin-l-il)-6,7-diidro-5Hciclopenta-d]pirimidin-2-amina; N- (4- (4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-7-(4-fluorofenil)-4-(2-metilpirrolidin-l-il)-6,7-diidro-5Hciclopenta-d]pirimidin-2-amina; N-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-4-((2S,6R)- 2.6- dimetilmorfolino)-7-(4-fluorofenil)-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-amina; N-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-4-((2S,6R)- 2.6- dimetilmorfolino)-7-(4-fluorofenil)-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-amina; N- (4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-4-((2S, 6R)- 2.6- dimetilmorfolino)-7-(4-fluorofenil)-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-amina; 1-(2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenilamino)-7-(4-fluorofenil)-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il) - 4-metilpiperidin-4-ol; N- (4- (4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil) -4-(2-etilpirrolidin-l-il)-7-(4-fluorofenil)-6,7-diidro-5H-ciclopenta-d]pirimidin-2-amina; N- (4- (4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil) -4-(2-etilpirrolidin-l-il)-7-(4-fluorofenil)-6,7-diidro-5H-ciclopenta-d]pirimidin-2-amina; N- (4- (4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-4-(2-etilpirrolidin-l-il)-7-(4-fluorofenil)-6,7-diidro-5H-ciclopenta-d]pirimidin-2-amina; N- (4- (4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-4-(2-etilpirrolidin-l-il)-7-(4-fluorofenil)-6,7-diidro-5H-ciclopenta-d]pirimidin-2-amina; N-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-4-(2- etilpirrolidin-l-il)-7-(4-fluorofenil)-6,7-diidro-5H-ciclopenta-d]pirimidin-2-amina; N-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-4-(2-etilpirrolidin-l-il)-7-(4-fluorofenil)-6,7-diidro-5H-ciclopenta-d]pirimidin-2-amina; 4-(4-amino-4-metilpiperidin-l-il)-N-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-7-(4-fluorofenil)-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-amina; N2 - (3-fluoro-4-(5-metil-lH-1,2,4-triazol-l-il)fenil)-7-(4-fluorofenil)-N4-metil-6,7-diidro-5H-ciclopenta-d]pirimidina-2,4-diamina; N2 - (3-fluoro-4-(5-metil-lH-1,2,4-triazol-l-il)fenil)-7-(4-fluorofenil)-N4-metil-6,7-diidro-5H-ciclopenta-d]pirimidina-2,4-diamina; N2 - (3-fluoro-4-(5-metil-lH-1,2,4-triazol-l-il)fenil)-7-(4-fluorofenil)-N4-metil-6,7-diidro-5H-ciclopenta-d]pirimidina-2,4-diamina; 1- (2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenilamino)-7-(4-fluorofenil)-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)-3- (trifluorometil)pirrolidin-3-ol; 1- (2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenilamino)-7-(4-fluorofenil)-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)-3- (trifluorometil)pirrolidin-3-ol; 1-(2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenilamino)-7-(4-fluorofenil)-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)-3- (trifluorometil)pirrolidin-3-ol; 1-(2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenilamino)-7-(4-fluorofenil)-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)-3- (trifluorometil)pirrolidin-3-ol; N- (4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil) -4-(3-(dimetilamino)pirrolidin-l-il)-7-(4-fluorofenil)-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-amina; N- (4- (4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-4-(3-(dimetilamino)pirrolidin-l-il)-7-(4-fluorofenil)-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-amina; N- (4- (4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil) -4-(3-(dimetilamino)pirrolidin-l-il)-7-(4-fluorofenil) -6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-amina; N- (4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil) -7-(4-fluorofenil)-4-(4-metilpiperazin-l-il)-6,7-diidro-5Hciclopenta-d]pirimidin-2-amina; N- (4- (4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-7-(4-fluorofenil)-4-(4-metilpiperazin-l-il)-6, 7-diidro-5Hciclopenta-d]pirimidin-2-amina; N- (4- (4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-7-(4-fluorofenil)-4-(4-metilpiperazin-l-il)-6, 7-diidro-5Hciclopenta-d]pirimidin-2-amina; N- (4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-7-(4-fluorofenil)-4- (piperazin-l-il)-6,7-diidro-5H-ciclopenta-d]pirimidin-2-amina; N- (4- (4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil) -7-(4-fluorofenil)-4-(3-(metilamino)pirrolidin-l-il)-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-amina; N- (4- (4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil) -7-(4-fluorofenil)-4-(3-(metilamino)azetidin-l-il)-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-amina; N- (4- (4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil) -4-(3-(dimetilamino)azetidin-l-il)-7-(4-fluorofenil)-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-amina; N2 - (3-fluoro-4-(3-metil-lH-1,2,4-triazol-l-il)fenil) -7-(4-fluorofenil)-N4-metil-6,7-diidro-5H-ciclopenta-d]pirimidina-2,4-diamina; N-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-7-(4-fluorofenil)-4-((S)-3-fluoropirrolidin-l-il)-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-amina; N- (4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-7-(4-fluorofenil)-4-((S)-3-fluoropirrolidin-l-il)-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-amina; N- (4- (4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil) -7-(4-fluorofenil)-4-((R)-3-fluoropirrolidin-l-il)-6,7-diidro-5H- ciclopenta[d]pirimidin-2-amina; N-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-7-(4-fluorofenil)-4-((R)-3-fluoropirrolidin-l-il)-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-amina); N- (4- (4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil) -4-(4,4-difluoropiperidin-l-il)-7-(4-fluorofenil)-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-amina; N-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-4-(4-fluoro- 5,6-diidropiridin-l(2H)-il)-7-(4-fluorofenil)-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-amina; N- (4- (4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil) -7-(4-fluorofenil)-4-(3-(trifluorometil)pirrolidin-l-il) -6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-amina; N2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-N4-(3-etoxipropil)-7-(4-fluorofenil)-6,7-diidro-5H-ciclopenta-d]pirimidina-2,4-diamina; 3- (2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenilamino)-7-(4-fluorofenil)-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-ilamino)propan-l-ol; 7 - (4-fluorofenil)-N2-(3-metoxi-4-(3-metil-lH-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-N4-metil-6,7-diidro-5H-ciclopenta-d]pirimidina- 2,4-diamina; N2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-N4-(1-ciclopropil-2-metoxietil)-7-(4-fluorofenil)-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina-2,4-diamina; N2- (4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil) -7-(4-fluorofenil)-N4,N4-dimetil-6,7-diidro-5H-ciclopenta-d]pirimidina-2,4-diamina; (S)-N2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil) -7-(4-fluorofenil)-N4,N4-dimetil-6,7-diidro-5H-ciclopenta-d]pirimidina-2,4-diamina; (R)-N2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-7-(4-fluorofenil)-N4,N4-dimetil-6,7-diidro-5H-ciclopenta-d]pirimidina-2,4-diamina; N2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-7-(4- fluorofenil)-N4-trideuterometil-6,7-diidro-5H-ciclopenta-d]pirimidina-2,4-diamina; N2- (4- (4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil) -7-(4-fluorofenil)-N4-((R)-l-metoxibutan-2-il)-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina-2,4-diamina; N2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-N4-((R)-1-ciclopropiletil)-7-(4-fluorofenil)-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina-2,4-diamina; N2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-N4-((S)-1-ciclopropiletil)-7-(4-fluorofenil)-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina-2,4-diamina; N2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-N4-metil-8-fenil-7,8-diidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidina-2,4-diamina; N2-(4-(4-cloro-lH-imiazol-l-il)-3-metoxifenil)-N4-metil-8-fenil-7,8-diidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidina-2,4-diamina; N2-(4-(4-cloro-lH-imiazol-l-il)-3-metoxifenil)-N4-metil-8-fenil-7,8-diidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidina-2,4-diamina; N2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-N4-etil-N4-metil-8-fenil-7,8-diidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidina-2,4-diamina; (S)-N2- (4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-N4-etil-N4-metil-8-fenil-7,8-diidro-5H-pirano[4,3— d]pirimidina-2,4-diamina; (R) -N2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-N4-etil-N4-metil-8-fenil-7,8-diidro-5H-pirano[4,3— d]pirimidina-2,4-diamina; N2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-N4,N4-dimeti1-8-fenil-7,8-diidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidina-2,4-diamina; (S) -N2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-N4,N4-dimeti1-8-fenil-7,8-diidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidina-2,4-diamina; (R)-N2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-N4,N4-dimeti1-8-fenil-7,8-diidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidina-2,4-diamina; 8-(4-fluorofenil)-N2-(3-metoxi-4-(3-metil-lH-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-N4-metil-7,8-diidro-5Hpirano-4,3-d]pirimidina- 2.4- diamina; N4-etil-8 - (4-fluorofenil)-N2-(3-metoxi-4-(3-metil-lH-1,2,4-triazol-l-il)fenil)-7,8-diidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidina- 2.4- diamina; N2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-N4-etil-8-(4-fluorofenil)-7,8-diidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidina-2,4-diamina; N-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-8-(4-fluorofenil)-4-((R)-3-fluoropirrolidin-l-il)-7, 8-diidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidin-2-amina; N- (4- (4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil) -8-(4-fluorofenil)-4-((R)-3-fluoropirrolidin-l-il)-7, 8-diidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidin-2-amina; N- (4- (4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil) -8-(4-fluorofenil)-4-((S)-3-fluoropirrolidin-l-il)-7,8-diidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidin-2-amina; N- (4- (4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-8-(4-fluorofenil)-4-((S)-3-fluoropirrolidin-l-il)-7,8-diidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidin-2-amina; N4-etil-N2-(3-fluoro-4-(5-metil-lH-1,2,4-triazol-l-il)fenil)-8- (4-fluorofenil)-7,8-diidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidina-2,4-diamina; N2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-8-(4-fluorofenil)-N4-metil-7,8-diidro-5H-pirano[4,3— d]pirimidina-2,4-diamina; N2- (4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-8-(4-fluorofenil)-N4,N4-dimetil-7,8-diidro-5Hpirano-4,3-d]pirimidina-2,4-diamina; N2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-N4-etil-8-(4-fluorofenil)-N4-metil-7,8-diidro-5Hpirano-4,3-d]pirimidina-2,4-diamina; N- (4- (4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-4-(3,3-difluoroazetidin-l-il)-8-(4-fluorofenil)-7, 8-diidro-5H- pirano[ 4,3-d]pirimidin-2-amina; N2- (4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil) -8-(4-clorofenil)-N4-metil-7,8-diidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidina- 2.4- diamina; N2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-8-(4-clorofenil)-N4-metil-7,8-diidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidina- 2.4- diamina; N2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-8-(4-clorofenil)-N4-metil-7,8-diidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidina- 2.4- diamina; N2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-8-(4-clorofenil)-N4,N4-dimetil-7,8-diidro-5Hpirano-4,3-d]pirimidina-2,4-diamina; N2- (4- (4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil) -8-(4-clorofenil)-N4,N4-dimetil-7,8-diidro-5Hpirano-4,3-d]pirimidina-2,4-diamina; N2- (4- (4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-8-(4-clorofenil)-N4,N4-dimetil-7,8-diidro-5Hpirano-4,3-d]pirimidina-2,4-diamina; N- (4- (4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-8-(4-clorofenil)-4-(3,3-difluoroazetidin-l-il)-7,8-diidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidin-2-amina; N-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-8-(4-clorofenil)-4-(3,3-difluoroazetidin-l-il)-7, 8-diidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidin-2-amina; N- (4- (4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil) -8-(4-clorofenil)-4-(3,3-difluoroazetidin-l-il)-7, 8-diidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidin-2-amina; 8 - (4-clorofenil)-N2-(3-fluoro-4-(5-metil-lH-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-N4,N4-dimetil-7,8-diidro-5Hpirano-4,3-d]pirimidina-2,4-diamina; 8 - (4-clorofenil)-N2-(3-fluoro-4-(5-metil-lH-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-N4,N4-dimetil-7,8-diidro-5Hpirano-4,3-d]pirimidina-2,4-diamina; 8-(4-clorofenil)-N2-(3-fluoro-4-(5-metil-lH-1,2,4-triazol- 1-il)fenil)-N4,N4-dimetil-7,8-diidro-5Hpirano-4,3-d]pirimidina-2,4-diamina; 8-(4-clorofenil)-4-(3,3-difluoroazetidin-l-il)-N-(3-fluoro-4-(5-metil-lH-1,2,4-triazol-l-il)fenil)-7,8-diidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidin-2-amina; 8 - (4-clorofenil)-N2-(3-fluoro-4-(5-metil-lH-1,2,4-triazol-l-il) fenil)-N4-metil-7,8-diidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidina- 2.4- diamina; 8 - (4-clorofenil)-N2-(3-fluoro-4-(5-metil-lH-1,2,4-triazol-l-il) fenil)-N4-metil-7,8-diidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidina- 2.4- diamina; 8-(4-clorofenil)-N2-(3-fluoro-4-(5-metil-lH-1,2,4-triazol-l-il) fenil)-N4-metil-7,8-diidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidina- 2.4- diamina; 8- (4-clorofenil)-N2-(3-metoxi-4-(4-metil-lH-imidazol-1-il)fenil)-N4-metil-7,8-diidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidina- 2.4- diamina; 8- (4-clorofenil)-N2-(3-metoxi-4-(4-metil-lH-imidazol-1-il)fenil)-N4-metil-7,8-diidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidina- 2.4- diamina; 8- (4-clorofenil)-N2-(3-metoxi-4-(4-metil-lH-imidazol-1-il)fenil)-N4-metil-7,8-diidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidina- 2.4- diamina; 8 - (4-clorofenil)-N2-(3-metoxi-4-(3-metil-lH-1,2,4-triazol-l-il) fenil)-N4-metil-7,8-diidro-5Hpirano-4,3-d]pirimidina- 2.4- diamina; 8 - (4-clorofenil)-N2-(3-metoxi-4-(3-metil-lH-1,2,4-triazol-l-il) fenil)-N4-metil-7,8-diidro-5Hpirano-4,3-d]pirimidina- 2.4- diamina; 8 - (4-clorofenil)-N2-(3-metoxi-4-(3-metil-lH-1,2,4-triazol-l-il) fenil)-N4-metil-7,8-diidro-5Hpirano-4,3-d]pirimidina- 2.4- diamina; 8-(4-bromofenil)-N2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-N4-metil-7,8-diidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidina-2,4-diamina; 8-(4-bromofenil)-N2-(3-fluoro-4-(5-metil-lH-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-N4-metil-7,8-diidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidina- 2.4- diamina; N- (4- (4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil) -7-(4-fluorofenil)-4-((S)-2-metilpirrolidin-l-il)-5,7-diidrofuro- 3.4- d]pirimidin-2-amina ; N2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-N4-etil-7-(4-fluorofenil)-5,7-diidrofuro[3,4-d]pirimidina-2,4-diamina; N2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-N4-etil-7-(4-fluorofenil)-5,7-diidrofuro[3,4-d]pirimidina-2,4-diamina; N2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-N4-etil-7-(4-fluorofenil)-5,7-diidrofuro[3,4-d]pirimidina-2,4-diamina; N-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-7-(4-fluorofenil)-4-((S)-3-fluoropirrolidin-l-il) -5,7-diidrofuro-3,4-d]pirimidin-2-amina; N- (4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-7-(4-fluorofenil)-4-((S)-3-fluoropirrolidin-l-il) -5,7-diidrofuro-3,4-d]pirimidin-2-amina; N4-etil-N2-(3-fluoro-4-(5-metil-lH-1,2,4-triazol-l-il)fenil)-7-(4-fluorofenil)-5,7-diidrofuro[3,4-d]pirimidina-2,4-diamina; N4-etil-N2-(3-fluoro-4-(5-metil-lH-1,2,4-triazol-l-il)fenil)-7- (4-fluorofenil)-5,7-diidrofuro[3,4-d]pirimidina-2,4-diamina; N4-etil-N2-(3-fluoro-4-(5-metil-lH-1,2,4-triazol-l-il)fenil)-7-(4-fluorofenil)-5,7-diidrofuro[3,4-d]pirimidina-2,4-diamina; N2- (4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil) -7-(4-fluorofenil)-N4-metil-5,7-diidrofuro[3,4-d]pirimidina-2,4-diamina; N2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-7-(4-fluorofenil)-N4-metil-5,7-diidrofuro[3,4-d]pirimidina-2,4- diamina; N- (4- (4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-4-(3,3-difluoroazetidin-l-il)-7-(4-fluorofenil)-5,7-diidrofuro- 3,4-d]pirimidin-2-amina; N2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-N4-((R)-1-ciclopropiletil)-7-(4-fluorofenil)-5,7-diidrofuro-3,4-d]pirimidina-2,4-diamina; N2 - (3-fluoro-4-(5-metil-lH-1,2,4-triazol-l-il)fenil)-7-(4-fluorofenil)-N4-metil-5,7-diidrofuro[3,4-d]pirimidina-2,4-diamina; N- (4- (4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil) -7-(4-fluorofenil)-4-((R)-3-fluoropirrolidin-l-il)-5,7-diidrofuro-3,4-d]pirimidin-2-amina; N-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-4-((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)-7-(4-fluorofenil)-5,7-diidrofuro-3,4-d]pirimidin-2-amina; N2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-N4-metil-8-fenil-6,8-diidro-5H-pirano[3,4-d]pirimidina-2,4-diamina; N2-(3-fluoro-4-(3-metil-lH-1,2,4-triazol-l-il)fenil)-N4-metil-8-fenil-6,8-diidro-5H-pirano[3,4-d]pirimidina-2,4-diamina; N2 - (3-fluoro-4-(5-metil-lH-1,2,4-triazol-l-il)fenil)-N4-metil-8-fenil-6,8-diidro-5H-pirano[3,4-d]pirimidina-2,4-diamina; N2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-N4-etil-8-(4-fluorofenil)-6,8-diidro-5H-pirano[3,4-d]pirimidina-2,4-diamina; N2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-N4-etil-8-(4-fluorofenil)-N4-metil-6,8-diidro-5Hpirano-3,4-d]pirimidina-2,4-diamina; N- (4- (4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-8-(4-fluorofenil)-4-((R)-3-fluoropirrolidin-l-il)-6,8-diidro-5H-pirano[3,4-d]pirimidin-2-amina; N- (4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-8-(4-fluorofenil)-4-((R)-3-fluoropirrolidin-l-il)-6, 8-diidro-5H- pirano[3,4-d]pirimidin-2-amina; N- (4- (4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-8-(4-fluorofenil)-4-((S)-3-fluoropirrolidin-l-il)-6,8-diidro-5H-pirano[3,4-d]pirimidin-2-amina; N- (4- (4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-8-(4-fluorofenil)-4- ( (S)-3-fluoropirrolidin-l-il)-6,8-diidro-5H-pirano[3,4-d]pirimidin-2-amina; N2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-7-(4-clorofenil)-N4,N4-dimetil-6,7-diidro-5H-ciclopenta-d]pirimidina-2,4-diamina; N-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-7-(4-clorofenil)-4-(3,3-difluoroazetidin-l-il)-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-amina; N2- (4- (4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil) -7-(4-clorofenil)-N4-metil-6,7-diidro-5H-ciclopenta-d]pirimidina- 2.4- diamina; (S)-N2- (4- (4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil) -7-(4-clorofenil)-N4-metil-6,7-diidro-5H-ciclopenta-d]pirimidina- 2.4- diamina; (R) -N2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-7-(4-clorofenil)-N4-metil-6,7-diidro-5H-ciclopenta-d]pirimidina- 2.4- diamina; N2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-7-(3,4-difluorofenil)-N4,N4-dimetil-6,7-diidro-5H-ciclopenta-d]pirimidina-2,4-diamina; (S) -N2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-7-(3,4-difluorofenil)-N4,N4-dimetil-6,7-diidro-5H-ciclopenta- d]pirimidina-2,4-diamina; (R) -N2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil) -7-(3,4-difluorofenil)-N4,N4-dimetil-6,7-diidro-5H-ciclopenta- d]pirimidina-2,4-diamina; N2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-7-(3,4-difluorofenil)-N4-metil-6,7-diidro-5H-ciclopenta-d]pirimidina-2,4-diamina; (S) -N2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-7-(3,4- difluorofenil)-N4-metil-6,7-diidro-5H-ciclopenta-d]pirimidina-2,4-diamina; (R) -N2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-7-(3,4-difluorofenil)-N4-metil-6,7-diidro-5H-ciclopenta- d]pirimidina-2,4-diamina; N2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-N4-metil-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-6,7-diidro-5H-ciclopenta-d]pirimidina-2,4-diamina; (S) -N2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-N4-metil-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-6,7-diidro-5Hciclopenta-d]pirimidina-2,4-diamina; (R) -N2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-N4-metil-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-6,7-diidro-5Hciclopenta-d]pirimidina-2,4-diamina; N2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-N4-etil-7-(4- (trifluorometoxi)fenil)-6,7-diidro-5H-ciclopenta-d]pirimidina-2,4-diamina; (S) -N2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-N4-etil-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-6,7-diidro-5Hciclopenta-d]pirimidina-2,4-diamina; (R) -N2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-N4-etil-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-6,7-diidro-5Hciclopenta-d]pirimidina-2,4-diamina; N- (4- (4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-4-(3,3-difluoroazetidin-l-il)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-amina; (S) -N-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-4-(3,3-difluoroazetidin-l-il)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil) -6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-amina; (R)-N-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil) -4-(3,3-difluoroazetidin-l-il)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-amina; N2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-N4,N4-dimetil-7- (4- (trifluorometoxi)fenil)-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina-2,4-diamina; (S)-N2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-N4,N4-dimetil-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina-2,4-diamina; (R) -N2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-N4,N4-dimetil-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina-2,4-diamina; 4-(Azetidin-l-il)-N-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-7- (4- (trifluorometoxi)fenil)-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-amina; (S) -4-(Azetidin-l-il)-N-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il) -3-metoxifenil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-amina; (R) -4-(Azetidin-l-il)-N-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-7- (4- (trifluorometoxi)fenil)-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-amina; N2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-7-(3,5-difluorofenil)-N4-metil-6,7-diidro-5H-ciclopenta-d]pirimidina-2,4-diamina; N2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-N4-metil-7-(3,4,5-trifluorofenil)-6,7-diidro-5H-ciclopenta-d]pirimidina-2,4-diamina; (S) -N2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-N4-metil-7- (3,4,5-trifluorofenil)-6,7-diidro-5H-ciclopenta-d]pirimidina-2,4-diamina; (R)-N2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-N4-metil-7- (3,4,5-trifluorofenil)-6,7-diidro-5H-ciclopenta-d]pirimidina-2,4-diamina; N2-(3-fluoro-4-(5-metil-lH-1,2,4-triazol-l-il)fenil)-N4-metil-7-(3,4,5-trifluorofenil)-6,7-diidro-5H-ciclopenta-d]pirimidina-2,4-diamina; N2-(6-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-5-metoxipiridin-3-il)-N4-metil-7- (3,4,5-trifluorofenil)-6,7-diidro-5H-ciclopenta-d]pirimidina-2,4-diamina; N2-(4-(3-cloro-lH-l,2,4-triazol-l-il)-3-metoxifenil)-N4-metil-7- (3,4,5-trifluorofenil)-6,7-diidro-5H-ciclopenta- d]pirimidina-2,4-diamina; N- (4- (4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil) -4-(3,3-difluoropirrolidin-l-il)-7-(3,4,5-trifluorofenil)-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-amina; (S)-N- (4- (4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-4-(3,3-difluoropirrolidin-l-il)-7-(3,4,5-trifluorofenil) -6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-amina; (R) -N-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil) -4-(3,3-difluoropirrolidin-l-il)-7-(3,4,5-trifluorofenil) -6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-amina; N- (4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-4-(3,3-difluoroazetidin-l-il)-7-(3,4,5-trifluorofenil)-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-amina; N2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-7-(2,4-difluorofenil)-N4-metil-6,7-diidro-5H-ciclopenta-d]pirimidina-2,4-diamina; (S) -N2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-7-(2,4-difluorofenil)-N4-metil-6,7-diidro-5H-ciclopenta- d]pirimidina-2,4-diamina; (R)-N2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-7-(2,4-difluorofenil)-N4-metil-6,7-diidro-5H-ciclopenta-d]pirimidina-2,4-diamina; N2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-N4-etil-7-metil-7-fenil-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina-2,4-diamina; N2- (4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-N4-etil-7-allil-7-fenil-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina-2,4-diamina; N2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-8-(3,5-difluorofenil)-N4-etil-7,8-diidro-5H-pirano[4,3— d]pirimidina-2,4-diamina; N2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-8-(3,4-difluorofenil)-N4-etil-7,8-diidro-5H-pirano[4,3— d]pirimidina-2,4-diamina; N- (4- (4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil) -4-(3,3- difluoroazetidin-l-il)-8-(3,4-difluorofenil)-7, 8-diidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidin-2-amina; N2- (4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil) -8-(3,4-difluorofenil)-N4-metil-7,8-diidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidina-2,4-diamina; 8-(3,4-difluorofenil)-N4-etil-N2-(3-fluoro-4-(5-metil-lH- 1,2,4-triazol-l-il)fenil)-7,8-diidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidina-2,4-diamina; N2- (4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-N4-((R)-1-ciclopropiletil)-8-(4-(trifluorometil)fenil)-7, 8-diidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidina-2,4-diamina; N2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-N4-etil-8-(4-(trifluorometil)fenil)-7,8-diidro-5Hpirano-4,3-d]pirimidina-2,4-diamina; N4-etil-N2 - (3-fluoro-4-(5-metil-lH-1,2,4-triazol-l- il) fenil)-8-(4-(trifluorometil)fenil)-7,8-diidro-5Hpirano- 4,3-d]pirimidina-2,4-diamina; N2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-N4-metil-8-(4-(trifluorometil)fenil)-7,8-diidro-5Hpirano-4,3-d]pirimidina-2,4-diamina; 4-(2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenilamino)-4-(etilamino)-7,8-diidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidin-8-il)benzonitrilo; zN2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-N4-metil-8-(4-(trifluorometoxi)fenil)-7,8-diidro-5Hpirano-4,3-d]pirimidina-2,4-diamina; N- (4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-4-((R)-3-fluoropirrolidin-l-il)-8-(4-(trifluorometoxi)fenil)-7,8-diidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidin-2-amina; N2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-N4-etil-N4-metil-8-fenil-5,6,7,8-tetraidroquinazolina-2,4-diamina; (S)-N2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-N4-etil-N4-metil-8-fenil-5,6,7,8-tetraidroquinazolina-2,4-diamina; (R)-N2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-N4- etil-N4-metil-8-fenil-5,6,7,8-tetraidroquinazolina-2,4-diamina; N- (4- (4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil) -8-fenil-5,6,7,8-tetraidroquinazolin-2-amina; N2- (4- (4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-N4-etil-8-(4-fluorofenil)-N4-metil-5,6,7,8-tetraidroquinazolina-2,4-diamina; N2- (4- (4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil) -8-(4-fluorofenil)-N4,N4-dimetil-5,6,7,8-tetraidroquinazolina- 2.4- diamina; (S)-N2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-8-(4-fluorofenil)-N4,N4-dimetil-5,6,7,8-tetraidroquinazolina- 2.4- diamina; (R)-N2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-8-(4-fluorofenil)-N4,N4-dimetil-5,6,7,8-tetraidroquinazolina- 2.4- diamina; N- (4- (4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-8-(4-fluorofenil)-5,6,7,8-tetraidroquinazolin-2-amina; N2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-N4-metil-6-(metilssulfonil)-8-fenil-5,6,7,8-tetraidropirido-4,3-d]pirimidina-2,4-diamina; N2- (4- (4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil) -6-(ciclopropilsulfonil)-N4-metil-8-fenil-5, 6,7,8-tetraidropirido-4,3-d]pirimidina-2,4-diamina; Metil 2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenilamino)-4-(etilamino)-8-fenil-7,8-diidropirido[4,3-d]pirimidina-6 (5H)-carboxilato; (2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenilamino)-4-(etilamino)-8-fenil-7,8-diidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-il) (ciclopropil)metanona; 1-(2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenilamino)-4-(etilamino)-8-fenil-7,8-diidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-il)-2-metoxietanona; N2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-N4-etil-6-(metilssulfonil)-8-fenil-5,6,7,8-tetraidropirido-4,3- d]pirimidina-2,4-diamina; 1-(2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenilamino)-4-(etilamino)-8-fenil-7,8-diidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-il)-2-(dimetilamino)etanona; N2- (4- (4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-6-(ciclopropilsulfonil)-N4-etil-8-fenil-5, 6,7,8-tetraidropirido-4,3-d]pirimidina-2,4-diamina; 1-(2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenilamino)-4-(etilamino)-8-fenil-7,8-diidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-il)etanona; N2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-N4-etil-6-(etilsulfonil)-8-fenil-5,6,7,8-tetraidropirido-4,3-d]pirimidina-2,4-diamina; N4-etil-N2-(3-fluoro-4-(3-metil-lH-1,2,4-triazol-l-il)fenil)-6-(metilssulfonil)-8-fenil-5, 6, 7, 8-tetraidropirido-4,3-d]pirimidina-2,4-diamina; N4-etil-N2-(3-fluoro-4-(5-metil-lH-1,2,4-triazol-l-il)fenil)-6-(metilssulfonil)-8-fenil-5, 6, 7, 8-tetraidropirido-4,3-d]pirimidina-2,4-diamina; 6- (ciclopropilsulfonil)-N2-(3-fluoro-4-(3-metil-lH-l,2,4-triazol-l-il)fenil)-N4-metil-8-fenil-5,6,7,8-tetraidropirido-4,3-d]pirimidina-2,4-diamina; 6- (ciclopropilsulfonil)-N2-(3-fluoro-4-(5-metil-lH-l,2,4-triazol-l-il)fenil)-N4-metil-8-fenil-5, 6,7,8-tetraidropirido-4,3-d]pirimidina-2,4-diamina; ciclopropil(4-(etilamino)-2-(3-fluoro-4-(3-metil-lH-1,2,4-triazol-l-il)fenilamino)-8-fenil-7,8-diidropirido-4,3-d]pirimidin-6(5H)-il)metanona; ciclopropil(4-(etilamino)-2-(3-fluoro-4-(5-metil-lH-1,2,4-triazol-l-il)fenilamino)-8-fenil-7,8-diidropirido-4,3-d]pirimidin-6(5H)-il)metanona; N4-etil-N2-(3-fluoro-4-(3-metil-lH-1,2,4-triazol-l-il)fenil)-8-fenil-6-(2,2,2-trifluoroetil) -5, 6,7, 8-tetraidropirido-4,3-d]pirimidina-2,4-diamina; N4-etil-N2-(3-fluoro-4-(5-metil-lH-1,2,4-triazol-l- il) fenil)-8-fenil-6-(2,2,2-trifluoroetil)-5,6,7,8-tetraidropirido-4,3-d]pirimidina-2,4-diamina; N2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-N4,N4-dimetil-6-(metilssulfonil)-8-fenil-5,6,7,8-tetraidropirido- 4.3- d]pirimidina-2,4-diamina; N2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-N4,6-dimetil-8-fenil-5,6,7,8-tetraidropirido[4,3-d]pirimidina- 2.4- diamina; N2 - (3-fluoro-4-(3-metil-lH-1,2,4-triazol-l-il)fenil)-N4, 6-dimeti1-8-fenil-5,6,7,8-tetraidropirido[4,3-d]pirimidina- 2.4- diamina; N2-(3-fluoro-4-(5-metil-lH-1,2,4-triazol-l-il)fenil)-N4,6-dimeti1-8-fenil-5,6,7,8-tetraidropirido[4,3-d]pirimidina- 2.4- diamina; N2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-N4-etil-6-meti1-8-fenil-5,6,7,8-tetraidropirido[4,3-d]pirimidina-2,4-diamina; N4-etil-N2 - (3-fluoro-4-(3-metil-lH-1,2,4-triazol-l-il) fenil)-6-metil-8-fenil-5,6,7,8-tetraidropirido[4,3-d]pirimidina-2,4-diamina; N4-etil-N2-(3-fluoro-4-(5-metil-lH-1,2,4-triazol-l-il) fenil)-6-metil-8-fenil-5,6,7,8-tetraidropirido[4,3— d]pirimidina-2,4-diamina; N2- (4- (4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-8-(4-fluorofenil)-N4-metil-6-(metilssulfonil)-5, 6,7,8-tetraidropirido-4,3-d]pirimidina-2,4-diamina; N2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-N4-etil-8-(4 — fluorofenil)-6-(metilssulfonil)-5,6,7,8-tetraidropirido-4,3-d]pirimidina-2,4-diamina; N4-etil-N2-(3-fluoro-4-(3-metil-lH-1,2,4-triazol-l-il) fenil)-8 - (4-fluorofenil)-6-(metilssulfonil)-5,6,7,8-tetraidropirido-4,3-d]pirimidina-2,4-diamina; N4-etil-N2-(3-fluoro-4-(5-metil-lH-1,2,4-triazol-l-il) fenil)-6-(metilssulfonil)-8-(4-fluorofenil) -5, 6,7, 8-tetraidropirido-4,3-d]pirimidina-2,4-diamina; N2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-N4, 6-dietil-8- (4-fluorofenil)-N4-metil-5,6,7,8-tetraidropirido- 4.3- d]pirimidina-2,4-diamina; N- (4- (4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil) -4-(3,3-difluoroazetidin-l-il)-8-(4-fluorofenil)-6-metil-5,6,7,8-tetraidropirido[4,3-d]pirimidin-2-amina; N- (4- (4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil) -4-(3,3-difluoroazetidin-l-il)-8-(4-fluorofenil)-6- (metilssulfonil)-5,6,7,8-tetraidropirido[4,3-d]pirimidin-2-amina; N2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-N4-etil-8-(4-fluorofenil)-N4-metil-5,6,7,8-tetraidropirido-4,3-d]pirimidina-2,4-diamina; N- (4- (4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil) -4-(3,3-difluoroazetidin-l-il)-8-(4-fluorofenil) -5, 6,7,8-tetraidropirido-4,3-d]pirimidin-2-amina; N2- (4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil) -8-(4-fluorofenil)-N4,6-dimetil-5,6,7,8-tetraidropirido-4,3-d]pirimidina-2,4-diamina; N2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-N4-etil-8-(4-fluorofenil)-6-metil-5,6,7,8-tetraidropirido-4,3-d]pirimidina-2,4-diamina; N2- (4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-N4-etil-8-(4-fluorofenil)-N4,6-dimetil-5,6,7,8-tetraidropirido-4,3-d]pirimidina-2,4-diamina; N2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-N4-etil-8-(4-fluorofenil)-N4-metil-5,6,7,8-tetraidropirido-3,4-d]pirimidina-2,4-diamina; N- (4- (4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil) -8-(4-fluorofenil)-4-((S)-3-fluoropirrolidin-l-il)-7-(4-metoxibenzil)-5,6,7,8-tetraidropirido[3,4-d]pirimidin-2-amina; N2- (4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-N4-etil-8-(4-fluorofenil)-7-(metilssulfonil)-5,6,7,8-tetraidropirido- 3.4- d]pirimidina-2,4-diamina; N2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-N4,7-dietil-8- (4-fluorofenil)-5,6,7,8-tetraidropirido[3,4-d]pirimidina-2,4-diamina; Metil 2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenilamino)-4-(etilamino)-8-(4-fluorofenil)-5,6-dihidropirido-3,4-d]pirimidina-7(8H)-carboxilato; 1- (2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenilamino)-4-(etilamino)-8-(4-fluorofenil)-5,6-dihidropirido-3,4- d]pirimidin-7(8 H)-il)etanona; N2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-N4-etil-8-(4-fluorofenil)-N4-metil-7-(metilssulfonil)-5,6,7,8-tetraidropirido[3,4-d]pirimidina-2,4-diamina; N- (4- (4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil) -8-(4-fluorofenil)-4-((R)-3-fluoropirrolidin-l-il)-7-(metilssulfonil)-5,6,7,8-tetraidropirido[3,4-d]pirimidin-2-amina; N- (4- (4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil) -8-(4- fluorofenil)-4-((R)-3-fluoropirrolidin-l-il)-7- (metilssulfonil)-5,6,7,8-tetraidropirido[3,4-d]pirimidin-2- amina; N2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-N4-etil-8-(4-fluorofenil)-7-metil-5,6,7,8-tetraidropirido-3,4-d]pirimidina-2,4-diamina; N2- (4- (4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-N4-trideuterometil-7-fenil-6,7-diidro-5H-ciclopenta-d]pirimidina-2,4-diamina; (S)-N2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-N4-trideuterometil-7-fenil-6,7-diidro-5H-ciclopenta-d]pirimidina-2,4-diamina; (R)-N2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-N4-trideuterometil-7-fenil-6,7-diidro-5H-ciclopenta-d]pirimidina-2,4-diamina; 2- (4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenilamino)-4-(metilamino)-8-fenil-7,8-diidroquinazolin-8-ol; 2- (4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenilamino)-4- (metilamino)-8-fenil-5,6,7,8-tetraidroquinazolin-8-ol; 2- (4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenilamino)-4-(dimetilamino)-7-fenil-6,7-diidro-5H-ciclopenta- d]pirimidin-7-ol; (6S,7S)-2 - (4 - (4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenilamino)-4-(dimetilamino)-7-fenil-6,7-diidro-5H-ciclopenta-d]pirimidin-6-ol; N- (4- (4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil) -4-(3-cloroazetidin-l-il)-7-fenil-6,7-diidro-5H-ciclopenta-d]pirimidin-2-amina; N- (4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil) -4-(3-fluoroazetidin-l-il)-7-fenil-6,7-diidro-5H-ciclopenta-d]pirimidin-2-amina; N-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-4-(3-metoxiazetidin-l-il)-7-fenil-6,7-diidro-5H-ciclopenta-d]pirimidin-2-amina; N- (4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-7-fenil-4-(5,8-dioxa-2-azaspiro[3,4]octan-2-il)-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-amina; 1-(2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenilamino)-7-fenil-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)azetidin-3-ona; 1-(2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenilamino)-7-(4-fluorofenil)-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il) - 3- metilazetidine-3-carbonitrilo; N- (4- (4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil) -4-(3-etoxiazetidin-l-il)-7-(4-fluorofenil)-6,7-diidro-5Hciclopenta-d]pirimidin-2-amina; N- (4- (4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-7-fenil-4-(5-oxa-2-azaspiro[3,4]octan-2-il)-6,7-diidro-5Hciclopenta-d]pirimidin-2-amina; 1-(2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenilamino)-7-(4-fluorofenil)-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il) - 3-metilazetidin-3-ol; N-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-4-(3-fluoro- 3-metilazetidin-l-il)-7-(4-fluorofenil)-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-amina; N-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-7-(4-fluorofenil)-4-(3-metoxi-3-metilazetidin-l-il)-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-amina; 7- (4-fluorofenil)-4-(3-metoxi-3-metilazetidin-l-il)-N-(3-metoxi-4-(3-metil-lH-1,2,4-triazol-l-il)fenil)-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-amina; 7 - (2,4-difluorofenil)-N2-(3-metoxi-4-(3-metil-lH-1,2,4-triazol-l-il)fenil)-N4-metil-6,7-diidro-5H-ciclopenta-d]pirimidina-2,4-diamina; (S)- 7-(2,4-difluorofenil)-N2-(3-metoxi-4-(3-metil-lH- 1.2.4- triazol-l-il)fenil)-N4-metil-6,7-diidro-5H-ciclopenta-d]pirimidina-2,4-diamina; (R)- 7-(2,4-difluorofenil)-N2-(3-metoxi-4-(3-metil-lH- 1.2.4- triazol-l-il)fenil)-N4-metil-6,7-diidro-5H-ciclopenta-d]pirimidina-2,4-diamina; 6-(2,2-difluoroetil)-N4-etil-N2-(3-fluoro-4-(5-metil-lH- 1.2.4- triazol-l-il)fenil)-8-fenil-5,6,7,8-tetraidropirido- 4.3- d]pirimidina-2,4-diamina; 6-(2,2-difluoroetil)-N4-etil-N2-(3-fluoro-4-(3-metil-lH- 1.2.4- triazol-l-il)fenil)-8-fenil-5,6,7,8-tetraidropirido- 4.3- d]pirimidina-2,4-diamina; N4-etil-N2-(3-metoxi-4-(4-cloro-lH-13-imidazol-l-il) fenil) - 8- fenil-6-(2,2,2-trifluoroetil)-5,6,7,8-tetraidropirido- 4.3- d]pirimidina-2,4-diamina; N4-etil-N2-(3-metoxi-4-(4-cloro-lH-13-imidazol-l-il)fenil) -8-fenil-6-(2,2-difluoroetil)-5,6,7,8-tetraidropirido-4,3-d]pirimidina-2,4-diamina; 8 - (4-fluorofenil)-N2-(3-metoxi-4-(3-metil-lH-1,2,4-triazol-l-il) fenil)-N4,6-dimetil-5,6,7,8-tetraidropirido-4,3- d]pirimidina-2,4-diamina; 8-(4-fluorofenil)-N2-(3-metoxi-4-(5-metil-lH-1,2,4-triazol-l-il) fenil)-N4,6-dimetil-5,6,7,8-tetraidropirido-4,3-d]pirimidina-2,4-diamina; (6) -2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenilamino)-4-(metilamino)-7-fenil-6,7-diidro-5H-ciclopenta-d]pirimidin- 5-ona; (E)-2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenilamino)-4-(metilamino)-7-fenil-6,7-diidro-5H-ciclopenta-d]pirimidin- 5-ona O-metil oxima; 2- (4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenilamino)-4-(metilamino)-7-fenil-6,7-diidro-5H-ciclopenta-d]pirimidin- 5-ol; N2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-N4-metil-8-fenil-5,6,7,8-tetraidroquinazolina-2,4-diamina; 1-(2-metoxi-4-(4-(metilamino)-7-fenil-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-ilamino)fenil)-1H-imidazole-4-carbonitrilo; N-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-7-fenil-4-(l,4-dioxa-7-azaspiro[4,4]nonan-7-il)-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-amina; 1-(2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenilamino)-7-fenil-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)pirrolidin- 3- ona; N2-(4-(4-(difluorometil)-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil) -7- (4-fluorofenil)-N4-metil-6,7-diidro-5H-ciclopenta-d]pirimidina-2,4-diamina; N2-(3-metoxi-4-(1-metil-lH-pirazol-4-il)fenil)-N4-metil-7-fenil-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina-2,4-diamina; N-(2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenilamino)-7-fenil-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)-N-metilmetanossulfonamida; N-(2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenilamino)-7-fenil-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)-N-metaneosuIfonamida; N-(2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenilamino)-7-fenil-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)-N-metilacetamida; N-(2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenilamino)-7- fenil-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)-N-acetamida; N2-(4-(4-cloro-lH-imidazol-l-il)-3-metoxifenil)-N4-(5-isopropil-2-metilfenil)-7-fenil-6,7-diidro-5Hciclopenta-d]pirimidina-2,4-diamina; N2-(3-metoxi-4-(2-metilpiridin-4-il)fenil)-N4-metil-7-fenil-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina-2,4-diamina; N2-(3-metoxi-4-(piridin-4-il)fenil)-N4-metil-7-fenil-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina-2,4-diamina, e N2-(3-metoxi-4-(piridin-3-il)fenil)-N4-metil-7-fenil-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina-2,4-diamina; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  15. 15. Um composto selecionado a partir de 4- (8-(4-fluorofenil)-4-(metilamino)-6-(metilssulfonil) -5,6,7,8-tetraidropirido[4,3-d]pirimidin-2-ilamino)benzonitrilo; 4- (4- (5-isopropil-2-metilfenilamino)-7-fenil-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-ilamino)benzonitrilo; N4-metil-N2-(2-metilpiridin-4-il)-7-fenil-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina-2,4-diamina; N2-(3-metoxifenil)-N4-metil-7-fenil-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina-2,4-diamina; N2- (4-fluorofenil)-N4-metil-7-fenil-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina-2,4-diamina; N2-(3,5-difluorofenil)-N4-metil-7-fenil-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina-2,4-diamina; N2-(4-cloro-3-metoxifenil)-N4-metil-7-fenil-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina-2,4-diamina; N2-(4-bromo-2-metoxifenil)-N4-metil-7-fenil-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina-2,4-diamina; N2-(4-fluoro-3-metoxifenil)-N4-metil-7-fenil-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina-2,4-diamina; N4-metil-7-fenil-N2-(pirimidin-5-il)-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina-2,4-diamina; N4-metil-7-fenil-N2-(piridin-4-il)-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina-2,4-diamina; 4-(4-(metilamino)-7-fenil-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-ilamino)benzonitrilo; 4-(4-(metilamino)-7-fenil-6, 7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-ilamino)benzonitrilo; 4-(4-(metilamino)-7-fenil-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-ilamino)benzonitrilo; 2-(4-(metilamino)-7-fenil-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-ilamino)benzonitrilo; 4- (4-(metilamino)-7-fenil-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-ilamino)-1-naftonitrilo; 5- (4-(metilamino)-7-fenil-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-ilamino)picolinonitrilo; 2-(4-(4-(metilamino)-7-fenil-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-ilamino)fenil)acetonitrilo; 2- (4-(metilamino)-7-fenil-6,7-diidro-5H- ciclopenta[d]pirimidin-2-ilamino)-ΙΗ-benzo[d]imidazol-5-carbonitrilo; 3- (4-(metilamino)-7-fenil-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-ilamino)benzonitrilo; N2-(4-tert-butilfenil)-N4-metil-7-fenil-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina-2,4-diamina; N4-metil-N2-(4-(metilssulfonil)fenil)-7-fenil-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina-2,4-diamina; N4-metil-7-fenil-N2-(4-(trifluorometoxi)fenil)-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina-2,4-diamina; 4- (4-(metilamino)-7-fenil-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-ilamino)ftalonitrilo; 4-(4-(metilamino)-7-fenil-6, 7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-ilamino)-2- (trifluorometil)benzonitrilo; N4-metil-7-fenil-N2-(4-(trifluorometil)fenil)-6,7-diidro- 5H-ciclopenta[d]pirimidina-2,4-diamina; 5-(4-(metilamino)-7-fenil-6,7-diidro-5H- ciclopenta[d]pirimidin-2-ilamino)-2,3-diidro-lH-inden-l-ona; 2-(4-(metilamino)-7-fenil-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-ilamino)-lH-imidazol-4,5-dicarbonitrilo; 2-bromo-5-(4-(metilamino)-7-fenil-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-ilamino)benzonitrilo; N,N-dimetil-4-(4-(metilamino)-7-fenil-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-ilamino)benzamida; 1-(4-(4-(metilamino)-7-fenil-6,7-diidro-5H- ciclopenta[d]pirimidin-2- ilamino)fenil)ciclopentanocarbonitrilo; N4-metil-7-fenil-N2-(1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-6-il) -6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina-2,4-diamina; 4-(4-(metilamino)-7-fenil-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-ilamino)-2-(trifluorometoxi)benzonitrilo; 1-(4-(4-(metilamino)-7-fenil-6,7-diidro-5H- ciclopenta[d]pirimidin-2- ilamino)fenil)ciclopropanecarbonitrilo; 1-(2-metoxi-4-(4-(metilamino)-7-fenil-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2- ilamino)fenilamino)ciclopropanocarbonitrilo; N4-metil-N2-(2-metil-lH-indol-5-il)-7-fenil-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina-2,4-diamina; N2- (benzofuran-5-il)-N4-metil-7-fenil-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina-2,4-diamina; N2-(lH-indol-5-il)-N4-metil-7-fenil-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina-2,4-diamina; N4-metil-N2-(2-metilbenzo[d]oxazol-6-il)-7-fenil-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina-2,4-diamina; N2-(ΙΗ-benzo[d]imidazol-6-il)-N4-metil-7-fenil-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina-2,4-diamina; N4-metil-N2-(1-metil-lH-indol-5-il)-7-fenil-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina-2,4-diamina; N4-metil-N2-(2-metilbenzo[d]tiazol-6-il)-7-fenil-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina-2,4-diamina; N2-(4-bromo-3-metoxifenil)-N4-metil-7-fenil-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina-2,4-diamina; 1-(4-(4-(metilamino)-7-fenil-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-ilamino)fenil)etanona; N2- (4-ciclopropilfenil)-7-(4 — fluorofenil)-N4-metil-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina-2,4-diamina; N2- (4-etinilfenil)-7-(4-fluorofenil)-N4-metil-6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina-2,4-diamina; 7- (4-fluorofenil)-N4-metil-N2-(4-(prop-l-inil fenil)-6,7- diidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina-2,4-diamina; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  16. 16. Uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de qualquer uma das reivindicações 1 a 15, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em associação com um portador ou diluente farmaceuticamente aceitável.
  17. 17. Um composto de qualquer uma das reivindicações 1 a 15, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para utilização num método para o tratamento de distúrbios responsivos à redução de rendimento de peptideo β-amiloide num mamífero com necessidade do mesmo, em que o dito distúrbio é selecionado a partir de Doença de Alzheimer (AD) , Síndrome de Down, Deficiência Cognitiva Leve (MCI), Angiopatia Amiloide Cerebral (CAA), Demência com Corpos de Lewy (DLB), Esclerose Lateral Amiotrófica (ALS-D), Miosite de Corpos de Inclusão (IBM), e degeneração macular relacionada com a idade.
  18. 18. Um composto para utilização de acordo com a reivindicação 17, em que o dito distúrbio é selecionado a partir de Doença de Alzheimer e Sindrome de Down.
  19. 19. Um composto para utilização de acordo com a reivindicação 18, em que o dito distúrbio é Doença de Alzheimer. Lisboa, 25 de Novembro de 2015
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Families Citing this family (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL2421832T3 (pl) * 2009-02-27 2014-05-30 Dow Agrosciences Llc N-alkoksyamidy 6-(podstawionych fenylo)-4-aminopikolinianów i 2-(podstawionych fenylo)-6-amino-4-pirymidynokarboksylanów oraz ich zastosowanie jako selektywnych herbicydów dla roślin uprawnych
TW201213327A (en) 2010-09-02 2012-04-01 Takeda Pharmaceutical Heterocyclic compound and use thereof
WO2012088266A2 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Incyte Corporation Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of fgfr3
TW201309655A (zh) 2011-01-28 2013-03-01 必治妥美雅史谷比公司 降低β－類澱粉生成之化合物
LT2694484T (lt) 2011-04-08 2018-10-10 Janssen Sciences Ireland Uc Pirimidino dariniai, skirti virusinių infekcijų gydymui
US9206195B2 (en) * 2011-08-09 2015-12-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Dihydrothienopyrimidines
RS57851B1 (sr) 2011-11-09 2018-12-31 Janssen Sciences Ireland Uc Purinski derivati za tretman viralnih infekcija
ES2716811T3 (es) 2012-02-08 2019-06-17 Janssen Sciences Ireland Unlimited Co Derivados piperidinopirimidínicos para el tratamiento de infecciones víricas
DK3176170T3 (en) 2012-06-13 2019-01-28 Incyte Holdings Corp SUBSTITUTED TRICYCLIC RELATIONS AS FGFR INHIBITORS
ES2590508T3 (es) 2012-07-13 2016-11-22 Janssen Sciences Ireland Uc Purinas macrocíclicas para el tratamiento de infecciones víricas
WO2014026125A1 (en) 2012-08-10 2014-02-13 Incyte Corporation Pyrazine derivatives as fgfr inhibitors
CN104837840B (zh) 2012-10-10 2017-08-08 爱尔兰詹森科学公司 用于治疗病毒感染及其他疾病的吡咯并[3，2‑d]嘧啶衍生物
EA035431B1 (ru) 2012-11-16 2020-06-15 Янссен Сайенсиз Айрлэнд Юси Гетероциклические замещенные производные 2-амино-хиназолина в качестве модуляторов tlr7 и/или tlr8 для лечения вирусных инфекций
US9266892B2 (en) 2012-12-19 2016-02-23 Incyte Holdings Corporation Fused pyrazoles as FGFR inhibitors
AU2014220717B2 (en) 2013-02-21 2018-03-29 Janssen Sciences Ireland Uc 2-aminopyrimidine derivatives for the treatment of viral infections
JP6072308B2 (ja) 2013-02-21 2017-02-01 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ジヒドロプテリジノンｉｉ
EP2958919B1 (en) 2013-02-21 2019-05-22 Boehringer Ingelheim International GmbH Dihydropteridinones i
HUE031908T2 (en) 2013-03-29 2017-08-28 Janssen Sciences Ireland Uc Macrocyclic deaza-purinones for the treatment of viral infections
ES2893725T3 (es) 2013-04-19 2022-02-09 Incyte Holdings Corp Heterocíclicos bicíclicos como inhibidores del FGFR
US10377738B2 (en) 2013-05-24 2019-08-13 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Pyridone derivatives for the treatment of viral infections and further diseases
US9611254B2 (en) 2013-06-04 2017-04-04 Acturum Life Science AB Triazole compounds and their use as gamma secretase modulators
CN105263922B (zh) 2013-06-04 2018-08-17 阿克图拉姆生命科学股份公司 三唑化合物及其作为γ分泌酶调节剂的用途
JP6368777B2 (ja) 2013-06-04 2018-08-01 アクチュラム・ライフ・サイエンス・アクチエボラーグ ピリミジン化合物およびガンマセクレターゼモジュレーターとしてのその使用
KR101499329B1 (ko) * 2013-06-17 2015-03-06 주식회사 대웅제약 (2-(3,4-다이메톡시페닐)-5-(3-메톡시프로필)벤조퓨란)의결정형 및 이의 제조방법
DK3030563T3 (da) 2013-06-27 2017-11-20 Janssen Sciences Ireland Uc Pyrrolo-[3,2-d]-pyrimidin-derivater til behandling af virale infektioner og andre sygdomme
MY179503A (en) 2013-07-30 2020-11-09 Janssen Sciences Ireland Uc Thieno[3,2-d]pyrimidines derivatives for the treatment of viral infections
MX2016008842A (es) * 2014-01-20 2016-11-08 Hoffmann La Roche Derivados de n-fenil-lactama capaces de estimular la neurogenesis y su uso en el tratamiento de trastornos neurologicos.
US9833454B2 (en) * 2014-04-02 2017-12-05 Bristol-Myers Squibb Company Difluoromethoxy compound with low bioactivation potential for the reduction of beta-amyloid production
CN105272975B (zh) * 2014-06-10 2019-03-26 中国科学院上海药物研究所 一类具有1,2,4-恶二唑片段结构的吲哚生物碱及其制备方法和用途
TWI713455B (zh) 2014-06-25 2020-12-21 美商伊凡克特治療公司 ＭｎＫ抑制劑及其相關方法
US10851105B2 (en) 2014-10-22 2020-12-01 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
WO2016134294A1 (en) 2015-02-20 2016-08-25 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr4 inhibitors
CN107438607B (zh) 2015-02-20 2021-02-05 因赛特公司 作为fgfr抑制剂的双环杂环
MA41551A (fr) 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
CA2993096C (en) * 2015-07-21 2022-04-12 Guangzhou Maxinovel Pharmaceuticals Co., Ltd. Fused ring pyrimidine compound, intermediate, and preparation method, composition and use thereof
EA034440B1 (ru) 2015-10-29 2020-02-07 Эффектор Терапьютикс, Инк. СОЕДИНЕНИЯ ПИРРОЛО-, ПИРАЗОЛО-, ИМИДАЗОПИРИМИДИНА И ПИРИДИНА, КОТОРЫЕ ИНГИБИРУЮТ Mnk1 И Mnk2
AU2016343687A1 (en) 2015-10-29 2018-06-07 Effector Therapeutics, Inc. Isoindoline, azaisoindoline, dihydroindenone and dihydroazaindenone inhibitors of Mnk1 and Mnk2
US10000487B2 (en) 2015-11-20 2018-06-19 Effector Therapeutics, Inc. Heterocyclic compounds that inhibit the kinase activity of Mnk useful for treating various cancers
JP7171444B2 (ja) 2016-07-01 2022-11-15 ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・アンリミテッド・カンパニー ウイルス感染治療用のジヒドロピラノピリミジン
EP3519406B1 (en) 2016-09-29 2022-02-23 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Pyrimidine prodrugs for the treatment of viral infections and further diseases
CA3053493A1 (en) 2017-02-14 2018-08-23 Effector Therapeutics, Inc. Piperidine-substituted mnk inhibitors and methods related thereto
AR111960A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
CN111315739B (zh) * 2017-11-27 2023-12-05 豪夫迈·罗氏有限公司 嘧啶衍生物
KR20200138714A (ko) 2018-02-21 2020-12-10 에이아이 테라퓨틱스, 인코포레이티드 아필리모드 및 글루타메이트성 작용제를 사용한 병용 요법
TW201945003A (zh) 2018-03-01 2019-12-01 愛爾蘭商健生科學愛爾蘭無限公司 ２，４－二胺基喹唑啉衍生物及其醫學用途
MA52493A (fr) 2018-05-04 2021-03-10 Incyte Corp Sels d'un inhibiteur de fgfr
BR112020022392A2 (pt) 2018-05-04 2021-02-02 Incyte Corporation formas sólidas de um inibidor de fgfr e processos para preparação das mesmas
JP2022505846A (ja) 2018-10-24 2022-01-14 イーフェクター セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｍｎｋ阻害剤の結晶形態
WO2020185532A1 (en) 2019-03-08 2020-09-17 Incyte Corporation Methods of treating cancer with an fgfr inhibitor
US11591329B2 (en) 2019-07-09 2023-02-28 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
CR20220169A (es) 2019-10-14 2022-10-27 Incyte Corp Heterociclos bicíclicos como inhibidores de fgfr
US11566028B2 (en) 2019-10-16 2023-01-31 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
JP2023505258A (ja) 2019-12-04 2023-02-08 インサイト・コーポレイション Ｆｇｆｒ阻害剤としての三環式複素環
WO2021113462A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Incyte Corporation Derivatives of an fgfr inhibitor
WO2022261160A1 (en) 2021-06-09 2022-12-15 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2422377C (en) * 2000-09-15 2010-04-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
EP1345922B1 (en) 2000-12-21 2006-05-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
US20090099195A1 (en) * 2007-05-08 2009-04-16 Astrazeneca Ab Therapeutic Compounds 570
US20110009392A1 (en) * 2007-08-06 2011-01-13 Schering Corporation Gamma secretase modulators
CN101878202A (zh) * 2007-09-28 2010-11-03 先灵公司 γ-分泌酶调节剂
EP2229375A1 (en) * 2007-12-06 2010-09-22 Schering Corporation Gamma secretase modulators
EP2229381A1 (en) * 2007-12-06 2010-09-22 Schering Corporation Gamma secretase modulators
CN101970433A (zh) * 2007-12-11 2011-02-09 先灵公司 γ分泌酶调节剂
EP2227471A1 (en) * 2007-12-11 2010-09-15 Schering Corporation Gamma secretase modulators
JP5306373B2 (ja) * 2008-01-11 2013-10-02 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー アミロイドβのモジュレーター
AU2009216851B2 (en) * 2008-02-22 2013-11-07 F. Hoffmann-La Roche Ag Modulators for amyloid beta
CN102177151A (zh) 2008-10-09 2011-09-07 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 β-淀粉样蛋白的调节剂
CN102272133A (zh) * 2008-11-06 2011-12-07 阿斯利康(瑞典)有限公司 淀粉样β的调节剂
US20110319416A1 (en) 2009-01-28 2011-12-29 Emory University Subunit Selective NMDA Receptor Antagonists For The Treatment Of Neurological Conditions
UY32622A (es) 2009-05-12 2010-12-31 Astrazeneca Ab Nuevos compuestos para el tratamiento de patologías relacionadas con ab(beta)
ES2519565T3 (es) 2009-07-15 2014-11-07 Janssen Pharmaceuticals Inc. Derivados de triazol e imidazol sustituidos como moduladores de gamma secretasa

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MY156274A (en) 2016-01-29

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