PT2177503E - Moduladores de receptores de canabinóides - Google Patents

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Masahiro Okuyama
David Baker
Gareth Pryce
David Selwood
Cristina Visintin
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Ucl Business Plc
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Description

DESCRIÇÃO
MODULADORES DE RECEPTORES DE CANABINÓIDES A presente invenção refere-se a compostos tal como se definem nas reivindicações adjuntas.
Antecedentes da invenção
Recentemente renovou-se o interesse nas utilizações terapêuticas do cannabis médico e de canabinóides sintéticos, tais como A9-tetrahidrocanabinol (THC) [1], o componente ativo do cannabis.
0 THC pode ser terapeuticamente benéfico em várias áreas principais da medicina a incluir o controlo da dor aguda e em particular crónica/neuropática, náuseas, anorexia, SIDA, glaucoma, asma e em esclerose múltipla [Baker, D. et al, Nature 2000, 404, 84-87; Baker, D. et al, FASEB J. 2001, 15, 300-302; Schnelle, M. et al, Forsch. Komplementarmed 1999, 6 Sup. 3, 28-36].
Notificaram-se vários ligandos canabinóides na bibliografia. Em linhas generais, podem dividir-se os ligandos canabinóides em três grupos principais que consistem em (i) canabinóides clássicos, tais como (-)-Δ9-tetrahidrocanabinol, A9-THC [1] e CP55,940 [9]; (ii) endocanabinóides, tais como anandamida [2] e 2- 1 araquidonoilglicerol [3] ; e (iii) análogos heterocíclicos não clássicos tipificados por heterociclos tais como WIN 55,212 [7] e o antagonista SR141716A seletivo de CBi [8] [Pertwee, R. G., Pharmacology & Therapeutics 1997, 74, 129-180]. Notificaram-se também análogos de anandamida restringidos de maneira conformacional [Berglund, B. A. et ai, Drug Design and Discovery 2000, 16, 281-294]. Sem embargo, até a data a utilidade terapêutica de fármacos canabinóides esteve limitada pelas suas propriedades psicoativas indesejáveis. 2
PJanandamida, R= NHCHjCHjOH (3Jaraquidonilgliceral R= OCH(CHjOH)j
Sabe-se que os canabinóides modulam o processamento nociceptivo em modelos de dor aguda, inflamatória e neuropática [Pertwee, R. G., Prog. Neurobiol. 2001, 63, 569-611]. Mais especificamente, a investigação centrou-se no papel dos canabinóides em modelos de hiperalgesia neuropática [Herzberg, U. et al, Neurosci. Lett. 1997, 221, 157-160] e hiperalgesia inflamatória [Richardson, J. D., Pain 1998, 75, 111-119; Iaggar, et al, Pain 1998, 76, 189- 199; Calignano, A. et al, Nature 1998, 394, 277-281/ Hanus, L. et al, Proc. Natl. Acad. Sei. U. S. A 1999, 96, 14228- 2 14233]. Sugeriu-se também que a expressão de receptores de canabinóides e o nível de canabinóides endógenos podem alterar durante a inflamação e a hiperalgesia [Pertwee, R. G., Prog. Neurobiol. 2001, 63, 569-611].
Acredita-se que o sistema de sinalização canabinóide implica dois receptores de canabinóides clonados (CBi e CB2), ligandos endocanabinóides tais como anandamida [2] e 2-araquidonoilglicerol [3] e um sistema de degradação de endocanabinóides [Howlett, A. C. et al, International Union of Pharmacology XXVII, Pharmacol. Rev. 2002, 54, 161-202; Pertwee, R. G., Pharmacology of cannabinoid receptor ligands. Curr. Med. Chem. 1999, 6, 635-664].
Uma função importante do sistema de canabinóides é atuar como regulador da liberação sináptica de neurotransmissores [Kreitzer, A. C. et al, Neuron 2001, 29, 717-727; Wilson, R. I. et al, Neuron 2001, 31, 453-462]. CBi expressa-se a níveis elevados no SNC, particularmente o globo pálido, a substância negra, o cerebelo e o hipocampo [Howlett, A. C., Neurobiol. Dis. 1998, 5, 405-416]. Isto concorda com os efeitos adversos conhecidos do cannabis no processamento da memória em curto prazo e o equilíbrio [Howlett, A. C. et al, International Union of Pharmacology XXVII, Pharmacol. Rev. 2002, 54, 161-202]. CB2 expressa-se por leucócitos e a sua modulação não provoca efeitos psicoativos; ademais não representa um alvo significativo para o tratamento de sintomas já que a maioria dos efeitos estão mediados por CBi.
Embora muitos efeitos dos canabinóides estão mediados centralmente por receptores no SNC [Howlett, A. C. et al, International Union of Pharmacology XXVII, Pharmacol. Rev. 2002, 54, 161-202], entende-se que os receptores CB 3 periféricos também desempenham um papel importante, particularmente na dor e no trato digestivo. Por exemplo, CBi expressa-se também em tecidos periféricos, tais como em gânglios da raiz dorsal, nervos periféricos e terminações neuromusculares, permitindo assim que se regule a neurotransmissão fora do SNC [Pertwee, R. G., Life Sei 1999, 65, 597-605]. Consequentemente, a atividade terapêutica em condições tais como as que implicam dor [Fox, A. et al, Pain 2001, 92, 91-100] ou hipermotilidade intestinal, pode localizar-se em sitios que não são o SNC. Sem embargo, até a data a investigação no sistema de canabinóides periférico tem sido dificultada pela ausência de agentes farmacológicos que selecionem como alvo seletivamente receptores periféricos em relação com os do SNC.
Com o fim de eliminar efeitos psicoativos adversos, é desejável excluir agonistas canabinóides do SNC. Existem dois métodos estabelecidos para a exclusão do SNC de agentes de molécula pequena. Em primeiro lugar, um método implica excluir substâncias do SNC controlando cuidadosamente as suas propriedades fisico-quimicas de modo que se impeça que atravessem a barreira hematoencefálica (BHE) . A BHE está formada por células endoteliais cerebrais, com uniões intercelulares estreitas e pouca fenestração [Tamai, I. et al, J. Pharm. Sei. 2000, 89, 1371-1388]. Consequentemente, as substâncias devem penetrar ao cérebro ou mediante difusão passiva através de membranas plasmáticas ou mediante mecanismos de transporte ativo. Portanto, a BHE forma uma barreira eficaz frente a muitas substâncias que circulam perifericamente.
Um método alternativo de excluir compostos do cérebro é incorporar características estruturais que permitam que se 4 bombeiem de maneira ativa através da BHE. Um exemplo deste tipo é o agonista opióide loperamida; embora lipófila, a loperamida contém caracteristicas estruturais reconhecidas pelo transportador de p-glicoproteina (MDR1) que permitem que se bombeie de maneira ativa através da barreira hematoencefálica. [Wandel, C. et al, Anesthesiology 2002, 96, 913-920; Seelig, A. et al, Eur. J. Pharm. Sei. 2000; 12, 31-40] . A presente invenção procura proporcionar novos moduladores de receptores de canabinóides. Mais particularmente, a invenção busca proporcionar moduladores de receptores de canabinóides que aliviam e/ou eliminam algumas das desvantagens associadas comummente com moduladores da técnica anterior, por exemplo, efeitos secundários psicoativos indesejáveis. Mais especificamente, embora não exclusivamente, a invenção procura proporcionar moduladores que selecionem como alvo seletivamente receptores de canabinóides periféricos.
Descrição da invenção
Um primeiro aspecto da invenção refere-se a um composto de fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, tal como se define nas formas de realização adjuntas.
Formas de realização
Forma de realização 1. Um composto de fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, 5
0B
A X. Ύ
I em que: Z é Ní^R2 em que cada um de R1 e R2 é independentemente H ou um grupo alquilo ou cicloalquilo, cada um dos quais pode estar substituído opcionalmente com um ou mais grupos OH ou halógeno; X-Y se seleciona de -C=C- (CH2)P-Y; e -C(R5) (R6)C(R7) (R8) - (CH2)r-Y; em que cada um de R5, R6, R7 e R8 é independentemente H ou alquilo, e cada um de p e r é independentemente 2, 3 ou 4; Y é um grupo funcional polar selecionado de OH, CN, COOR3, CONR3R4, em que cada um de R3 e R4 é independentemente H ou um grupo alquilo; A é fenilo; e B é (CH2) n em que n é 0.
Forma de realização 2. Um composto, de acordo com a forma de realização 1, em que Y se seleciona de OH, CN, COOMe, COOH, CONH2, CONHMe e CONMe2. 6
Forma de realização 3. Um composto, de acordo com qualquer forma de realização anterior, em que X-Y é:
-C=c- (CH2) p-Y em que p é 2, 3 ou 4.
Forma de realização 4. Um composto, de acordo com a forma de realização 1 ou a forma de realização 2, em que X-Y é (CH2) s-Y e s é 4 ou 5.
Forma de realização 5. Um composto, de acordo com qualquer forma de realização anterior, em que Z se seleciona de NHCH2CH2F, NH-ciclopropilo, NHCH (Me) CH2OH e NHCH2CH2OH.
Forma de realização 6. Um composto, de acordo com a forma de realização 1, que se seleciona dos seguintes:
7
e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
Forma de realização 7. Um composto selecionado dos seguintes:
Forma de realização com qualquer forma um medicamento para 8. Utilização de um composto, de acordo de realização anterior na preparação de tratar um distúrbio muscular.
Forma de realização 9. Utilização de um composto, de acordo com qualquer uma das formas de realização 1 a 7, na preparação de um medicamento para controlar a espasticidade e os tremores.
Forma de realização 10. Utilização de um composto, de acordo com qualquer uma das formas de realização 1 a 7, na preparação de um medicamento para tratar um distúrbio gastrointestinal.
Forma de realização 11. Uma composição farmacêutica que compreende um composto de acordo com qualquer uma das formas de realização 1 a 7, misturado com um diluente, excipiente ou portador farmaceuticamente aceitável.
Forma de realização 12. Um composto, de acordo com qualquer uma das formas de realização 1 a 7, para a sua utilização em medicina.
Forma de realização 13. Um composto, de acordo com qualquer uma das formas de realização 1 a 7, para a sua utilização no tratamento de um distúrbio muscular.
Forma de realização 14. Um composto para a sua utilização, de acordo com a forma de realização 13, em que o distúrbio muscular é um distúrbio neuromuscular.
Forma de realização 15. Um composto, de acordo com qualquer uma das formas de realização 1 a 7, para a sua utilização no controlo da espasticidade e os tremores.
Forma de realização 16. Um composto, de acordo com qualquer uma das formas de realização 1 a 7, para a sua utilização no tratamento de um distúrbio gastrointestinal. 9
Forma de realização 17. Um composto para a sua utilização, de acordo com a forma de realização 16, em que o distúrbio gastrointestinal se seleciona de uma úlcera gástrica, doença de Crohn, diarreia secretora e ileo paralítico.
Vantajosamente, os compostos da presente invenção mostram preferivelmente solubilidade aquosa melhorada e/ou lipofilia diminuída em comparação com moduladores de receptores de canabinóides da técnica anterior.
Um segundo aspecto da invenção refere-se à utilização de um composto da invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, tal como se define no presente documento na preparação de um medicamento para tratar um distúrbio muscular.
Um terceiro aspecto da invenção refere-se à utilização de um composto da invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, tal como se definiu anteriormente na preparação de um medicamento para controlar a espasticidade e os tremores.
Um quarto aspecto da invenção refere-se à utilização de um composto da invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, tal como se definiu anteriormente na preparação de um medicamento para tratar um distúrbio gastrointestinal.
Um quinto aspecto da invenção refere-se a uma composição farmacêutica que compreende um composto da invenção tal como se definiu anteriormente misturado com um diluente, excipiente ou portador farmaceuticamente aceitável.
Descrição detalhada 10
Canabinóide
Um canabinóide é uma entidade que pode unir-se a um receptor de canabinóides, em particular CB1 e/ou CB2. Os canabinóides típicos incluem os aproximadamente 30 derivados de 2-(2-isopropil-5-metilfenil)-5- pentilresorcinol que se encontram no cânhamo de índia, Cannabis sativa, entre os que se encontram os responsáveis das ações narcóticas da planta e os seus extratos. Exemplos de canabinóides são canabidiol, canabinol, trans-Δ9-tetrahidrocanabinol, trans-A8-tetrahidrocanabinol e ácido A9-tetrahidro-canabinólico. Outros exemplos de canabinóides incluem anandamida, metanandamida e R(+)WIN55,212.
Endocanabinóide
Este termo siqnifica um canabinóide que existe de maneira natural no orqanismo, em contraposição com um canabinóide administrado de maneira exóqena. Os endocanabinóides tratam-se por Di Marzo (1998) Biochimica et Biophysica Acta vol. 1392 páqinas 153-175.
Um exemplo de um endocanabinóide é anandamida. Podem encontrar-se ensinamentos sobre esta entidade e anandamida amidase no documento US-A-5874459. O documento ensina a utilização de inibidores de anandamida amidase como agentes analgésicos.
Receptor de canabinóides
Um receptor de canabinóides é qualquer uma ou mais de várias proteínas de membrana que se unem a canabinol e compostos estruturalmente similares e mediam a sua ação intracelular. 11
Encontraram-se dois receptores para o componente psicoativo da marijuana, A9-tetrahidrocanabinol (THC), os receptores de canabinóides CB1 e CB2 (Pertwee 1997 Pharmacol Ther vol. 74 129-180). Ambos os receptores são receptores acoplados a proteína G de 7 domínios transmembrana. Os receptores CBi encontram-se no cérebro e nos testículos. Os receptores CB2 encontram-se no baço e não no cérebro.
Para ambos os tipos de receptor, araquidonoiletanolamida (anandamida) é um suposto ligando endógeno e ambos os tipos acoplam-se negativamente a adenilato ciclase que diminui los níveis de AMP cíclico intracelulares. Exemplos de sequências para tais receptores são de Mus musculus e incluem: CB1, código da base de dados CB1R_M0USE, 473 aminoácidos (52, 94 kDA) ; CB2, código da base de dados CB2R_MOUSE, 347 aminoácidos (38,21 kDa) . A seguir dão-se mais detalhes sobre CB1 e CB2.
Receptor de canabinóides 1 (CBi ou CNR1)
Apresentaram-se ensinamentos anteriores sobre CBi por Victor A. McKusick et al em http://www.ncbi.nlm.nih.gov/Omim. A seguinte informação referente a CBi extraiu-se desta fonte.
Os canabinóides são compostos psicoativos da marijuana, principalmente delta-9-tetrahidrocanabinol, assim como os análogos sintéticos. Matsuda et al [Nature 346: 561-564, 1990] clonaram um receptor de canabinóides a partir de cérebro de ratazana. Utilizando um clone cosmídeo da sequência codificante inteira do gene humano, Modi e Bonner [Abstract, Cytogenet. Cell Genet. 58: 1915 só, 1991] mapearam o lócus CNR humano em 6ql4-ql5 mediante hibridação in situ. Gerard et al. [Biochem. J. 279: 129-134,1991] 12 isolaram um ADNc que codifica para um receptor de canabinóides de uma biblioteca de ADNc de tronco encefálico humano. A sequência de aminoácidos deduzida codificava para uma proteína de 472 resíduos que compartia uma identidade de 97,3% com o receptor de canabinóides de ratazana clonado por Matsuda et al [ibid, 1990]. Proporcionaram evidências da existência de um receptor de canabinóides idêntico expressado em testículos de ser humano. Hoehe et al [New Biologist 3: 880-885, 1991] determinaram a localização genómica do gene de CNR mediante combinação de mapeio de ligamento genético e hibridação in situ cromossómica. Sugeriu-se ligamento estreito com CGA que se localiza em 6q21.1-q23; lod máximo= 2,71 a teta = 0,0. Além disso, CNR uniu-se a marcadores que definem o lócus D6Z1, uma sequência localizada exclusivamente em centrómeros de todos os cromossomas e enriquecida no cromossoma 6. Ledent et al [Science 283:401-484, 1999] investigaram a função do receptor de canabinóides central (CB1) mediante a rotura do gene em ratos. Os ratos mutantes não responderam a fármacos canabinóides, demonstrando o papel exclusivo de CB1 na mediação de analgesia, reforço, hipotermia, hipolocomoção e hipotensão.
Receptor de canabinóides 2 (CB2 ou CNR2)
Apresentaram-se ensinamentos anteriores sobre CB2 por Victor A. McKusick et al em http://www.ncbi.nlm.nih.gov/Omim. A seguinte informação referente a CB2 extraiu-se desta fonte.
Além das suas conhecidas propriedades psicoativas, a marijuana, ou o seu componente canabinóide ativo principal, delta-9-tetrahidrocanabinol, exerce efeitos analgésicos, anti-inflamatórios, imunossupressores, anticonvulsivos e 13 antieméticos assim como o alívio da pressão intraocular em glaucoma. 0 receptor de canabinóides 1 acoplado a proteína G (CNR1; 114610), que se expressa no cérebro mas não na periferia, aparte de níveis baixos em testículos, não explica facilmente os efeitos não psicoativos dos canabinóides.
Utilizando PCR com iniciadores degenerados para examinar uma biblioteca de ADNc de células de leucemia promielocítica [Munro, Nature 365: 61-65, 1993] obtiveram um ADNc que codificava para CNR2, que os autores chamaram CX5. A análise de sequência predizia que a proteína deduzida de 360 aminoácidos com 7 domínios transmembrana tinha uma identidade de aminoácidos de 44% com CNR1 global e uma identidade de 68% com os resíduos transmembrana que se propõe que conferem especificidade com o ligando. A análise de união determinou que CNR2 codifica para um receptor de alta afinidade por canabinóides, com afinidade mais alta que CNR1 por canabinol. A análise de transferência tipo Northern revelou que a expressão de transcritos de 2,5 e 5,0 kb na linha celular mieloide HL60 aumentou com a diferenciação de mieloides ou de granulócitos. Utilizando o homólogo CX5 de ratazana, Munro [1993, ibid] encontrou que o transcrito de 2,5 kb expressa-se no baço mas não no cérebro, rim, pulmão, timo, fígado ou epitélio nasal. A análise de hibridação in situ demonstrou expressão em zonas marginais esplénicas. A análise de PCR detectou expressão de CNR2 em macrófagos esplénicos purificados, mas não em células T CD5+. Munro [1993, ibid] supôs que a localização de CNR2 sugere que o seu ligando endógeno deve ter um papel imunomodulador. O International Radiation Hybrid Mapping Consortium mapeou o gene de CNR2 no cromossoma (stSG90). 14
Compostos
Tal como se menciona anteriormente no presente documento, os compostos da presente invenção mostram preferivelmente solubilidade aquosa melhorada e/ou lipofilia diminuída em comparação com moduladores de canabinóides da técnica anterior. Preferivelmente, os compostos da invenção não atravessam a barreira hematoencefálica em nenhum grau substancial. A presente invenção refere-se a compostos de fórmula I, tal como se definem no presente documento.
Tal como se utiliza no presente documento, o termo "alquilo" inclui tanto grupos alquilo saturados de cadeia linear como ramificada. Preferivelmente, o grupo alquilo é um grupo alquilo C1-20/ mais preferivelmente um C1-15, ainda mais preferivelmente um grupo alquilo C1-10, ainda mais preferivelmente um grupo alquilo C1-6. Os grupos alquilo particularmente preferidos incluem, por exemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, pentilo e hexilo. 0 especialista apreciará que o termo "alquileno" se interpreta em consequência, isto é no contexto da presente invenção, o termo "alquileno" engloba uma cadeia de carbono saturada, linear ou ramificada que porta um grupo Y terminal.
Tal como se utiliza no presente documento, o termo "cicloalquilo" refere-se a um grupo alquilo ciclico.
Tal como se utiliza no presente documento, o termo "alquenilo" refere-se a um grupo que contém um ou mais 15 duplos enlaces, que pode estar ramificado ou não ramificado, e substituído (mono ou poli) ou não substituído. Preferivelmente o grupo alquenilo é um grupo alquenilo C2-20, mais preferivelmente um grupo alquenilo C2-15, ainda mais preferivelmente um grupo alquenilo C2-io ou preferivelmente um grupo alquenilo C2-6· Os substituintes adequados incluem, por exemplo, alquilo, hidroxilo, halo, alcoxilo, nitro, COOH, C02~alquilo, alquenilo, CN, NH2, CF3 ou um grupo ciclico. 0 especialista apreciará que o termo "alquenileno" interpreta-se em consequência, isto é no contexto da presente invenção, o termo "alquenileno" engloba uma cadeia de carbono insaturada linear ou ramificada, substituída (mono ou poli) ou não substituída que contém um ou mais duplos enlaces e que porta um grupo Y terminal.
Tal como se utiliza no presente documento, 0 termo "alquinilo" refere-se a um grupo que contém um ou mais triplos enlaces, que pode estar ramificado ou não ramificado, e substituído (mono ou poli) ou não substituído . Preferivelmente 0 grupo alquinilo é um grupo alquinilo C2-20, mais preferivelmente um grupo alquinilo C2-15, ainda mais preferivelmente um grupo alquinilo C2-10 ou preferivelmente um grupo alquinilo C2-6· Os substituintes adequados incluem, por exemplo, alquilo, hidroxilo, halo, alcoxilo, nitro, COOH, C02-alquilo, alquenilo, CN, NH2, CF3 ou um grupo ciclico. 0 especialista apreciará que o termo "alquinileno" interpreta-se em consequência, isto é no contexto da presente invenção, o termo "alquinileno" engloba uma cadeia de carbono insaturada linear ou ramificada, substituída (mono ou poli) ou não substituída que contém um ou mais triplos enlaces e que porta um grupo Y terminal. 16
Tal como se utiliza no presente documento, o termo "arilo" refere-se a um grupo aromático Οε-ιο que pode estar substituído (mono ou poli) ou não substituído. Os exemplos típicos incluem fenilo e naftilo, etc. Os substituintes adequados incluem, por exemplo, alquilo, hidroxilo, halo, alcoxilo, nitro, COOH, C02-alquilo, alquenilo, CN, NH2, CF3 ou um grupo cíclico. 0 termo "heteroarilo" refere-se a um grupo arilo tal como se definiu anteriormente que contém um ou mais heteroátomos. Os heteroátomos adequados resultarão evidentes para os especialistas e incluem, por exemplo, enxofre, nitrogénio, oxigénio, fósforo e silício. Os substituintes adequados incluem, por exemplo, alquilo, hidroxilo, halo, alcoxilo, nitro, COOH, C02-alquilo, alquenilo, CN, NH2, CF3 ou um grupo cíclico.
Os compostos da invenção contêm um grupo Y funcional polar, que está unido ao grupo arilo, A, por meio de um grupo X de união hidrocarbilo saturado ou insaturado.
Para compostos de fórmula I, Y seleciona-se de OH, CN, COOR3, CONR3R4, em que cada um de R3 e R4 é independentemente H ou um grupo alquilo.
Para compostos de fórmula I, mais preferivelmente Y seleciona-se de OH, CN, COOMe, COOH, CONH2, CONHMe e CONMe2.
Para todas as formas de realização anteriores, preferivelmente cada um de R1, R2, R3 e R4 é independentemente H, um grupo alquilo, um grupo arilo ou um grupo cicloalquilo, cada um dos quais pode estar substituído opcionalmente com um ou mais substituintes 17 selecionados de hidroxilo, halo, alcoxilo, nitro e um grupo cíclico.
Nos compostos da invenção, n é 0; isto é, B está ausente e o resto -C(=0)Z está unido diretamente ao grupo arilo, A.
Para compostos de fórmula I, X-Y seleciona-se de -C=C-(CH2)P-Y; e -C(R5) (RS)C(R7) (R8) - (CH2)r-Y; em que cada um de R5, R6, R7 e R8 é independentemente H ou alquilo, e cada um de p, q e r é independentemente 2, 3 ou 4 .
Para compostos de fórmula I, inclusive mais preferivelmente, X-Y seleciona-se de -C=C- (CH2) P-Y; em que cada um de p e q é independentemente 2, 3 ou 4.
Numa forma de realização preferida, R5 e R6 são ambos H.
Para compostos de fórmula I em outra forma de realização preferida, X-Y é -C (Me) 2-CH2- (CH2) r-Y e r é preferivelmente, 2, 3 ou 4.
Em outra forma de realização preferida, X-Y é (CH2)S-Y em que s é 4 ou 5. 18
Nos compostos da invenção, Z é NR1R2 e cada um de R1 e R2 é independentemente H ou um grupo alquilo ou cicloalquilo, cada um dos quais pode estar substituído opcionalmente com um ou mais grupos OH ou halógeno.
Em uma forma de realização preferida, Z seleciona-se de NHCH2CH2F, NH-ciclopropilo, NHCH (Me) CH2OH e NHCH2CH2OH.
Investigaram-se os compostos da invenção para determinar a união e a ativação do receptor de canabinóides in vitro e para determinar o potencial psicoativo in vivo, utilizando ratos. Quantificaram-se niveis no SNC utilizando medição direta de niveis cerebrais do composto (para compostos que carecem de efeitos no SNC). Avaliou-se a ativação de canabinóides periférica utilizando ensaios de motilidade intestinal. Podem encontrar-se detalhes adicionais dos estudos de união na seção de exemplos adjunta.
Compostos especialmente preferidos da invenção selecionam-se dos seguintes: 19
Síntese
Os compostos de fórmula I sintetizam-se de acordo com o esquema 1 a seguir. 20
Esquema 1
Em resumo, utilizou-se uma reação de acoplamento de Songashira catalisada por paládio para inserir uma variedade de cadeias laterais de alquilo em benzoato de 3-iodometilo. Sintetizaram-se os compostos (S5) objetivo e análogos relacionados mediante uma rota de quatro etapas simples. Em primeiro lugar, fez-se reacionar o ácido (Sl) com DL alaninol em presença de uma diimida (EDCI) para dar a amida (S2) com bom rendimento. 0 acoplamento catalisado por paládio [Hoye, R. C. et ai, J. Org. Chem. 1999, 64, 2450-2453; Hopper, A. T. et ai, J. Med. Chem. 19 98, 41, 420-427] da amida com o ácido de alquino em presença de
CuJI e pirrolidina avançou suavemente para dar o alquino (S3) . Transformou-se o ácido (S3) quantitativamente em (S4) utilizando cloroformiato de etilo e dimetilamina HC1. A redução catalisada de Lindlar proporcionou o alqueno (S5) objetivo. A flexibilidade deste método permite a sintese de um grande número de compostos diferentes utilizando uma gama de alquinos para o acoplamento de Sonogashira ou começando com uma amina diferente para a formação de amida na primeira etapa.
Aplicações terapêuticas 21
Outro aspecto refere-se à utilização de um composto da invenção de acordo com a invenção na preparação de um medicamento para tratar um distúrbio muscular. As formas de realização preferidas são idênticas às expostas anteriormente para compostos de fórmula general I.
Preferivelmente, o distúrbio muscular é um distúrbio neuromuscular.
Tal como se utiliza no presente documento a expressão "preparação de um medicamento" inclui a utilização de um composto de fórmula I diretamente como medicamento além da sua utilização num programa de exame para selecionar agentes adicionais ou em qualquer fase do fabrico de um medicamento deste tipo. 0 termo "distúrbio muscular" utiliza-se num sentido amplo para cobrir qualquer distúrbio ou doença muscular, em particular uma doença ou um distúrbio neurológico, mais particularmente, uma doença neurodegenerativa ou um estado adverso que implica controlo neuromuscular. Portanto, o termo inclui, por exemplo, CREAE, EM, espasticidade, doença de Parkinson, coréia de Huntington, lesão de medula espinhal, epilepsia, sindrome de Tourette e espasmo da bexiga. Embora não haja um papel claro para os receptores de canabinóides periféricos no controlo da espasticidade em esclerose múltipla e EAE, as barreiras sangue:SNC estão comprometidas em áreas lesionadas e podem proporcionar acesso seletivo de agentes terapêuticos [Butter, C. et al, J. Neurol. Sei. 1991, 104, 9-12; Daniel, P. M. et al, J. Neurol. Sei. 1983, 60, 367-376; Juhler, M. et al, Brain Res. 1984, 302, 347-355]. 22
Além dos distúrbios mencionados anteriormente, a presente invenção também tem aplicações em outros campos em que está presente ou se manifesta tremor ou espasmo muscular, tais como incontinência, asma, espasmo bronquial, hipo, etc.
Outro aspecto refere-se à utilização de um composto da invenção de acordo com a invenção na preparação de um medicamento para controlar a espasticidade e os tremores.
Os compostos da invenção também têm aplicações terapêuticas no tratamento de diversos distúrbios qastrointestinais.
Conhece-se que os receptores CBi periféricos modulam a motilidade gastrointestinal, secreção intestinal e gastroproteção. 0 trato digestivo contém canabinóides endógenos (anandamida e 2-araquidonoilglicerol) , e podem encontrar-se receptores de canabinóides CBi em nervos mientéricos e da submucosa. A ativação de receptores CBi entéricos (intestinais) localizados antes da união/antes da sinapse produz inibição de contrações induzidas eletricamente (um efeito que está associado com a inibição da libertação de acetilcolina a partir de nervos entéricos) em diversos tecidos intestinais isolados, a incluir o ileo e o colo humanos. Os agonistas canabinóides inibem a motilidade intestinal em roedores in vivo e este efeito está mediado, pelo menos em parte, pela ativação de receptores CBi periféricos (isto é intestinais), tanto no trânsito gastrointestinal superior [Izzo, A. A. et al, Br. J. Pharmacol. 2000, 129, 1627-1632; Landi, M. et al, Eur. J. Pharmacol. 2002, 450, 77-83] como no colo [Pinto, L. et al, Gastroenterology 2002, 123, 227-234]. Portanto, a medição da motilidade intestinal in vivo é um modelo útil para avaliar a atividade de fármacos canabinóides que atuam na periferia. 23
Outro aspecto refere-se à utilização de um composto da invenção de acordo com a invenção na preparação de um medicamento para tratar um distúrbio gastrointestinal.
Preferivelmente, o distúrbio gastrointestinal seleciona-se de um ou mais dos seguintes: úlceras gástricas, doença de Crohn, diarreia secretora e ileo paralítico.
Tal como se utiliza no presente documento o termo "íleo paralítico" refere-se a paralisia ou inatividade do intestino que impede a passagem de material dentro do intestino. Normalmente, isto pode ser o resultado de fármacos anticolinérgicos, lesão ou doença. 0 íleo paralítico é um acontecimento comum após a cirurgia.
Preferivelmente para todas as aplicações terapêuticas anteriores, o modulador modula seletivamente receptores de canabinóides periféricos.
Inclusive mais preferivelmente, o modulador modula seletivamente receptores de canabinóides periféricos em relação com receptores de canabinóides centrais.
Tal como se utiliza no presente documento, o termo "seletivamente" refere-se a moduladores que são seletivos para receptores de canabinóides periféricos. Preferivelmente são seletivos em relação com receptores de canabinóides centrais. Preferivelmente os moduladores da invenção têm uma razão de seletividade para receptores de canabinóides periféricos superior a 10 em relação com 1, mais preferivelmente superior a 100 em relação com 1, mais preferivelmente superior a 300 em relação com 1, em relação 24 com receptores de canabinóides centrais. 0 especialista pode determinar facilmente as razões de seletividade.
Para algumas aplicações, preferivelmente o modulador da presente invenção tem um valor de CE50 de menos de aproximadamente 1000 nM, preferivelmente menos de 100 nM, mais preferivelmente menos de aproximadamente 75 nM, inclusive mais preferivelmente menos de aproximadamente 50 nM, preferivelmente menos de aproximadamente 25 nM, preferivelmente menos de aproximadamente 20 nM, preferivelmente menos de aproximadamente 15 nM, preferivelmente menos de aproximadamente 10 nM, preferivelmente menos de aproximadamente 5 nM.
Mais preferivelmente, o modulador une-se de maneira substancialmente exclusiva a receptores de canabinóides periféricos.
Numa forma de realização particularmente preferida, o modulador é um agonista de receptor de canabinóides. Tal como se utiliza no presente documento o termo "agonista" utiliza-se no seu sentido normal na técnica, isto é, um composto químico que ativa funcionalmente o receptor ao que se une.
Numa forma de realização particularmente preferida, o modulador não agoniza substancialmente receptores de canabinóides centrais.
Ainda inclusive mais preferivelmente o modulador está excluído substancialmente do SNC. Portanto, o modulador pode modular receptores de canabinóides periféricos sem produzir efeitos no SNC, tais como efeitos psicoativos indesej áveis. 25
Outro aspecto da invenção refere-se a um método de tratamento de um distúrbio associado com a modulação de receptores de canabinóides periféricos, compreendendo dito método administrar a um sujeito que o necessita uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula I tal como se definiu anteriormente.
Preferivelmente, dito distúrbio está associado com a desativação de receptores de canabinóides periféricos.
Composições farmacêuticas
Um aspecto adicional da invenção refere-se a uma composição farmacêutica que compreende um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, tal como se definiu anteriormente misturado com um diluente, excipiente ou portador farmaceuticamente aceitável.
Embora os compostos da presente invenção (a incluir os seus sais, ésteres farmaceuticamente aceitáveis e solvatos farmaceuticamente aceitáveis) podem administrar-se sós, geralmente administrar-se-ão misturados com um portador, excipiente ou diluente farmacêutico, particularmente para a terapia humana. As composições farmacêuticas podem ser para utilização humana ou animal em medicina humana e veterinária.
Podem encontrar-se exemplos de tais excipientes adequados para as diversas formas diferentes de composições farmacêuticas descritas no presente documento em "Handbook of Pharmaceutical Excipients", 2a edição, (1994), editado por A Wade e PJ Weller. 26
Portadores ou diluentes aceitáveis para a utilização terapêutica conhecem-se bem na técnica farmacêutica, e descrevem-se, por exemplo, em Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co. (A. R Gennaro edit. 1985) .
Os exemplos de portadores adequados incluem lactose, amido, glucose, metilcelulose, estearato de magnésio, manitol e sorbitol. Os exemplos de diluentes adequados incluem etanol, glicerol e água. A eleição de portador, excipiente ou diluente farmacêutico pode selecionar-se em relação com a via de administração prevista e a prática farmacêutica convencional. As composições farmacêuticas podem compreender como, ou além do portador, excipiente ou diluente qualquer aglutinante, lubrificante, agente de suspensão, agente de recobrimento, agente solubilizante.
Os exemplos de aglutinantes adequados incluem amido, gelatina, açúcares naturais tais como glicose, lactose anidra, lactose de fluxo livre, beta-lactose, edulcorantes de milho, gomas naturais e sintéticas, tais como goma-arábica, tragacante ou alginato de sódio, carboximetilcelulose e polietilenglicol.
Os exemplos de lubrificantes adequados incluem oleato de sódio, estearato de sódio, estearato de magnésio, benzoato de sódio, acetato de sódio e cloreto de sódio.
Podem proporcionar-se conservantes, estabilizantes, colorantes e inclusive agentes aromatizantes na composição farmacêutica. Os exemplos de conservantes incluem benzoato de sódio, ácido sórbico e ésteres de ácido p- 27 hidroxibenzoico. Também podem utilizar-se antioxidantes e agentes de suspensão.
Sais/ésteres
Os compostos da invenção podem estar presentes como sais ou como ésteres, em particular sais ou ésteres farmaceuticamente aceitáveis.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da invenção incluem sais de adição de ácido ou de base adequados dos mesmos. Pode encontrar-se uma revisão de sais farmacêuticos adequados em Berge et al, J Pharm Sei, 66, 1-19 (1977) . Os sais formam-se, por exemplo, com ácidos inorgânicos fortes tais como ácidos minerais, por exemplo, ácido sulfúrico, ácido fosfórico ou hidrácidos halogenados; com ácidos carboxilicos orgânicos fortes, tais como ácidos alcanocarboxilicos de 1 a 4 átomos de carbono que não estão substituídos ou estão substituídos (por exemplo, com halógeno), tais como ácido acético; com ácidos dicarboxílicos saturados ou insaturados, por exemplo oxálico, malônico, succínico, maleico, fumárico, ftálico ou tetraftálico; com ácidos hidroxicarboxílicos, por exemplo, ácido ascórbico, glicólico, láctico, málico, tartárico ou cítrico; com aminoácidos, por exemplo, ácido aspártico ou glutâmico; com ácido benzoico; ou com ácidos sulfónicos orgânicos, tais como ácidos alquil (C1-C4) - ou aril-sulfónicos que não estão substituídos ou estão substituídos (por exemplo, com um halógeno) tal como ácido metano- ou p-toluenosulfónico.
Os ésteres formam-se utilizando ou ácidos orgânicos ou álcoois/hidróxidos, dependendo do grupo funcional que está a esterificar-se. Os ácidos orgânicos incluem ácidos 28 carboxílicos, tais como ácidos alcanocarboxilicos de 1 a 12 átomos de carbono que não estão substituídos ou estão substituídos (por exemplo, com halógeno) , tais como ácido acético; com ácido dicarboxilico saturado ou insaturado, por exemplo, oxálico, malônico, succinico, maleico, fumárico, ftálico ou tetraftálico; com ácidos hidroxicarboxílicos, por exemplo, ácido ascórbico, glicólico, láctico, málico, tartárico ou cítrico; com aminoácidos, por exemplo, ácido aspártico ou glutâmico; com ácido benzoico; ou com ácidos sulfónicos orgânicos, tais como ácidos alquil (C1-C4)- ou aril-sulfónicos que não estão substituídos ou estão substituídos (por exemplo, com um halógeno) tais como ácido metano- ou p-toluenosulfónico. Os hidróxidos adequados incluem hidróxidos inorgânicos, tais como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de cálcio, hidróxido de alumínio. Os álcoois incluem alcanoálcoois de 1-12 átomos de carbono que podem estar não substituídos ou substituídos (por exemplo, com um halógeno).
Enantiômeros/tautómeros
Em todos os aspectos da presente invenção tratados previamente, a invenção inclui, quando seja apropriado, todos os enantiômeros e tautómeros de compostos da invenção. 0 especialista reconhecerá compostos que possuem propriedades ópticas (um ou mais átomos de carbono quiral) ou características tautoméricas. Os enantiômeros e/ou tautómeros correspondentes podem isolar-se/preparar-se mediante métodos conhecidos na técnica. Portanto, a invenção engloba os enantiômeros e/ou tautómeros na sua forma isolada, ou misturas dos mesmos, tais como, por exemplo, misturas racémicas de enantiômeros. 29
Estereoisómeros e isómeros geométricos
Alguns dos agentes específicos da invenção podem existir como estereoisómeros e/ou isómeros geométricos, por exemplo, podem possuir um ou mais centros assimétricos e/ou geométricos e, portanto podem existir em duas ou mais formas estereoisoméricas e/ou geométricas. A presente invenção contempla a utilização de todos os estereoisómeros e isómeros geométricos individuais destes agentes inibidores, e misturas dos mesmos. Os termos utilizados nas reivindicações englobam estas formas, sempre que ditas formas mantenham a atividade funcional apropriada (embora não necessariamente no mesmo grau). A presente invenção também inclui todas as variações isotópicas adequadas do agente ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Uma variação isotópica de um agente da presente invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo define-se como uma em que pelo menos um átomo substitui-se por um átomo que tem o mesmo número atómico, mas uma massa atómica diferente da massa atómica encontrada habitualmente na natureza. Os exemplos de isótopos que podem incorporar-se no agente e os sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo incluem isótopos de hidrogénio, carbono, nitrogénio, oxigénio, fósforo, enxofre, flúor e cloro tais como Η, H, C, C, N, 0, 0, P, P, S, 18F e 36C1, respectivamente. Determinadas variações isotópicas do agente e os sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, por exemplo, aquelas em que se incorpora um isótopo radiativo tal como H ou C, são uteis em estudos de distribuição tissular de fármaco e/ou substrato. Preferem-se particularmente isótopos tritiados, isto é, 3H, e de carbono 14, isto é, 14C, pela sua facilidade de preparação e detectabilidade. Além disso, a substituição 30 isto é com isótopos tais como deutério, isto é, pode proporcionar determinadas vantagens terapêuticas que resultam de uma estabilidade metabólica superior, por exemplo, aumento da semivida in vivo ou redução de requerimentos de dosagem e, portanto pode preferir-se em algumas circunstâncias. Geralmente podem preparar-se variações isotópicas do agente da presente invenção e os sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo desta invenção mediante procedimentos convencionais a utilizar variações isotópicas apropriadas de reagentes adequados.
Solvatos A presente invenção também inclui formas de solvato dos compostos da presente invenção. Os termos utilizados nas reivindicações englobam estas formas.
Administração invenção podem retal, vaginal, intra-arterial, intradérmica,
As composições farmacêuticas da presente adaptar-se para vias de administração oral, parenteral, intramuscular, intraperitoneal, intratecal, intrabronquial, subcutânea, intravenosa, nasal, bucal ou sublingual.
Para a administração oral, faz-se uma utilização particular de comprimidos fabricados por compressão, pílulas, comprimidos, cápsulas de gelatina, gotas e cápsulas. Preferivelmente, estas composições contêm desde 1 até 250 mg e mais preferivelmente desde 10-100 mg, de princípio ativo por dose.
Outras formas de administração compreendem soluções ou emulsões que podem injetar-se por via intravenosa, por via 31 intra-arterial, por via intratecal, por via subcutânea, por via intradérmica, por via intraperitoneal ou por via intramuscular, e que se preparam a partir de soluções estéreis ou que podem esterilizar-se. As composições farmacêuticas da presente invenção também podem estar na forma de supositórios, óvulos vaginais, suspensões, emulsões, loções, pomadas, cremes, géis, pulverizações, soluções ou pós finos.
Um meio alternativo de administração transdérmica é mediante a utilização de um parche cutâneo. Por exemplo, o principio ativo pode incorporar-se num creme que consiste numa emulsão aquosa de polietilenglicóis ou parafina liquida. 0 principio ativo também pode incorporar-se, a uma concentração de entre 1 e 10% em peso, numa pomada que consiste numa base de cera branca ou de parafina mole branca junto com estabilizadores e conservantes tal como podem requerer-se.
As formas injetáveis podem conter entre 10 - 1000 mg, preferivelmente entre 10 - 250 mg, de principio ativo por dose.
As composições podem formular-se em forma farmacêutica unitária, isto é, na forma de porções diferenciadas que contêm uma dose unitária, ou um múltiplo ou subunidade de uma dose unitária.
Dosagem
Um especialista habitual pode determinar facilmente uma dose apropriada de uma das presentes composições para administrar a um sujeito sem excessiva experimentação. Normalmente, um médico determinará a dosagem real que será 32 a mais adequada para um paciente individual e dependerá de uma variedade de fatores que incluem a atividade do composto especifico empregado, a estabilidade metabólica e a duração de ação desse composto, a idade, o peso corporal, a saúde geral, o sexo, a dieta, o modo e o tempo de administração, a taxa de excreção, a combinação de fármacos, a gravidade do estado particular e o indivíduo que se submete a terapia. As dosagens reveladas no presente documento são a modo de exemplo do caso médio. Naturalmente, pode haver exemplos individuais em que existam motivos para intervalos de dosagem superiores ou inferiores, e tais estão dentro do alcance desta invenção.
Dependendo da necessidade, o agente pode administrar-se a uma dose de desde 0,01 até 30 mg/kg de peso corporal, tal como desde 0,1 até 10 mg/kg, mais preferivelmente desde 0,1 até 1 mg/kg de peso corporal.
Numa forma de realização a modo de exemplo, administrar-se-ão uma ou mais doses de 10 a 150 mg/dia ao paciente.
Combinações
Numa forma de realização particularmente preferida, o um ou mais compostos da invenção administram-se em combinação com um ou mais agentes farmaceuticamente ativos distintos. Em tais casos, os compostos da invenção podem administrar-se consecutiva, simultânea ou sequencialmente com o um ou mais de outros agentes farmaceuticamente ativos. A presente invenção descreve-se adicionalmente a modo de exemplo, e com referência às seguintes figuras em que: 33 A figura 1 mostra a inibição de contrações em conduto deferente de ratazana. Em mais detalhe, a CI50 do composto (16) neste ensaio é de aproximadamente 0,1 nm. No mesmo ensaio R(+)WIN55,212 demonstrou uma CI5o em CB1 de aproximadamente 5 nm, que concorda com a sua afinidade de união conhecida. Este ensaio demonstra o potencial de agonista e o efeito do composto (16) neutralizou-se pelo antagonista SR141716A de CB1. A figura 2 mostra hipomotilidade em ratos de tipo natural. A figura 3 mostra hipotermia em ratos de tipo natural. Avaliou-se a temperatura e a motilidade aos 5 minutos numa câmara de atividade de campo aberto de 27 cm2 [Brooks et al 2002] antes e depois (20 min.) de injeção de veiculo (álcool, Cremophor, PBS (1:1:18)), composto (16) ou o agonista de CB1 que penetra no SNC R( + )Win 55,212. Este último composto induziu efeitos miméticos do cannabis tipicos enquanto que o composto (16) era inativo a 1 mg/kg (anterior) e inclusive a 20 mg/kg i.v. A figura 4 mostra a avaliação da espasticidade em ratos com CREAE. Desenvolveu-se espasticidade após o desenvolvimento de EAE crónica induzida por injeção de homogeneizado de medula espinhal de rato em adjuvante completo de Freund no dia 0 e 7. Isto sucedeu 60-80 dias após a indução em ratos ABH.Cnrl+/+ de tipo natural e 30-40 dias após a indução em ratos ABH. Cnrl-/- deficientes para o gene do receptor CB1 (Cnrl) . Avaliou-se a espasticidade mediante a resistência à flexão completa das extremidades traseiras frente a um extensiómetro [Baker et al 2000], antes e depois do tratamento com ou o agonista CP55,940 de CBi/CB2 completo ou o agonista de CBi/CB2'' CB3" completo injetado por via intraperitoneal ou o composto (16) injetado por via 34 intravenosa em veículo (álcool:Cremophor:PBS (1:1:18)). Os resultados representam a percentagem de alteração ± EEM desde o nível inicial (n<10-12 por grupo) 10 minutos após a administração. Realizou-se a análise estatística dos dados sem processar e analisaram-se por pares desde os níveis iniciais (*** P<0,001). Os efeitos antiespasmódicos de agonistas que penetram no SNC perderam-se em ratos deficientes para CBi o que indica que CB2/"CB3" não é um alvo para a atividade antiespasmódica. 0 veículo só era inativo [Baker et al 2000]. O composto (16) mostrou atividade antiespasmódica significativa em ratos de tipo natural e era ativo quando se administrou em PBS só (não mostrado).
Exemplos
Purificaram-se os compostos mediante HPLC de fase inversa (Gilson) utilizando uma coluna C-18 preparativa (Hypersil PEP 10 0x21 mm de diâmetro interno, 5 μπι de tamanho de partícula e 100 Â de tamanho de poro) e gradiente isocrático ao longo de 20 minutos. N-(2-Hidroxi-l-metil-etil)-3-iodobenzamida (1)
A uma solução de ácido 3-iodobenzoico (10,02 g, 40,30 mmol), em diclorometano seco, a temperatura ambiente (180 ml) sob uma atmosfera de nitrogénio, adicionou-se EDCI (7,72 g, 40,30 mmol) seguida por trietilamina (8,0 ml, 60,45 mmol) e agitou-se à mistura a temperatura ambiente durante 5 minutos adicionais. Adicionou-se então DL 35 alaninol (3,02 g, 40,3 mmol) e agitou-se a mistura a temperatura ambiente durante 16 h. Lavou-se a mistura de reação com uma mistura de salmoura saturada e bicarbonato de sódio saturado (1:1; 2x150 ml) seguido por solução de salmoura saturada (100 ml). Separaram-se as fases orgânicas e secaram-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se o solvente a vácuo. Purificou-se o residuo mediante cromatografia em coluna ultrarrápida sobre gel de silice (DCM:MeOH, gradiente de 1% a 8% de metanol) para proporcionar o composto 1 (4,14 g, 13,6 mmol, rendimento de 34%) como um sólido de cor esbranquiçada. 6(½) (CDCls) ; 1,41 (3H, d, J 6,8 Hz), 3,70 (1H, dd, Ji 5,5, J2 10,9 Hz), 3,80 (1H, dd, Ji 2,9, J2 10,9 Hz), 4,38 (1H,
m) , 6,46 (1H, m) , 7,27 (2H, t, J 7,8 Hz), 7,93 (1H, d, J 7,88 Hz), 8,21 (1H, s) . ô(13C) (CDCI3) ; 17,49 (CH3) , 48,53 (CH2) , 67,19 (CH2) , 94,59 (C) , 126, 79 (CH) , 129,58 (CH) , 130, 62 (CH) , 136, 37 (CH) , 136,83 (C), 166,71(C).
Calculado CioHiiNCql·^ H20: C 38,23%, H 3,85%, N 4,46%; encontrado: C 38,95%, H 3,80%, N 4,08% [Drug Design and Discovery 2000, 281-294],
Procedimento geral para a reação de acoplamento de Sonogashira Método A [Tetrahedron 2000, 56, 4777-4792] Adicionaram-se cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio (III) (3,5% mol), iodeto de cobre (I) (8% mol) e trietilamina (4 mmol) a uma solução de N-(2-hidroxi-l-metil-etil)-3-iodobenzamida (1) (1 mmol) em 36 DMF (5 ml) . Agitou-se a mistura durante 1 h sob uma atmosfera de nitrogénio a temperatura ambiente. Adicionou-se o alquino (1 mmol) e agitou-se a mistura de reação a 60°C durante 2 horas. Concentrou-se a mistura de reação a vácuo e purificou-se o resíduo mediante cromatografia ultrarrápida curta sobre gel de silice (DCM:MeOH, gradiente de 1% a 4% de metanol) para proporcionar o composto desej ado. N-(2-Hidroxi-l-metil-etil)-3-(5-hidroxi-pent-l-inil) -benzamida____(2)
%
Utilizou-se o método A para sintetizar o composto mencionado (2), acoplando (1) (0,50 g, 1,64 mmol) com 4- pentil-l-ol para proporcionar N-(2-hidroxi-l-metil-etil)-3-(5-hidroxi-pent-l-inil)-benzamida (2) (0,314 g, 1,20 mmol; 73%) . δ ( ΧΗ) (CDCls) ; 1,19 (3H, d, J 03 CO Hz) , 1, 68 -1, 81 (3H, r m) 2, 45 (2H, t, J 6, 9 Hz) , 3, 04- -3, 17 (1H, m) , 3, 39-3 ,74 (5H m) , 4,12-4,23 (1H , m) , 6, 52 (1H, d, J 7,2 Hz] 1, 7 , 22 (1H dd f Ji 6,3, J2 11, 67 Hz) , 7,39 (1H, d, J 7,7 Hz ), 7 , 60 (1H d, J 7,8 Hz), 7, 68 (1H, s) . δ ( 13c) (CDCis) ; 16, 30 (CH 3) , 17 , 440 (CH3) , 31, 66 (CH2) , 48,4 (CH2), 61,92 (CH2 ) , 67 ,00 (CH2) , 80, 64 (C) , 91, 03 (C) 37 124, 66 (C) , 126, 79 (CH), 128, 93 (CH), 130,32 (CH), 134,74 (CH) , 134, 90 (C) , 167,79 (C) . EM (ES) m/z 262 (M+H). 3-Hept-l-inil-N-(2-hidroxi-l-metil-etil)-benzamida (3)
3
Utilizou-se o método A para sintetizar o composto mencionado (3), acoplando (1) (0,25 g, 0,84 mmol) com 1- heptino para proporcionar 3 (0,236 g, 0,80 mmol; 95%) como um óleo incolor. δ(3Η) (CDC13) ; 0, 89 (3H, t, J 6,8 Hz) , 1,22 (3H, d, J co Hz) , 1,29 -1,41 (4 H, m) , 1, 53· -1,60 (2H, m) , 2,36 (2H, t, j 7,1 Hz) , 2,81 (2H, m) , 2 / r 8 9 (1H, m) , 4, 15-4,19 (1H, m) , 6, 67 (1H, d, J 7,3 Hz) , 7, . 24 (1H, t, J 7, 7 Hz) , 7,44 (1H, d, J 7,7 Hz) , 7 , 63 (1H, d, J 7,8 Hz) , 7, 73 (1H, s) # Ô(13C) (CDCI3) ; 14,31 (CH3) , 17,40 (CH3) , 19,71 (CH2) , 22,57 (CH3) , 28,73 (CH2) , 31,49 (CH2) , 48,44 (CH) , 66,79 (CH2) , 67,00 (CH2) , 80, 13 (C) 92,04 (C), 124, 97 (C) , 126,53 (CH) , 128,90 (CH) , 130, 33 (CH), 132 ,45 (CH) , 134,95 (C) , 167, 80 (C) . EM (ES) m/z 274 (M+H). 38 3-(5-Ciano-pentil-l-inil)-N-(2-hidroxi-l-metil-
7
Utilizou-se o método A para sintetizar o composto mencionado (7), acoplando (1) (0,300 g, 0,983 mmol) com hex-5-inonitrilo (119 mg, 1,28 mmol) para dar 0,124 g de 3-(5-ciano-pentil-l-inil)-N-(2-hidroxi-l-metil-etil)benzamida (7) com um rendimento de 46,6% após purificação. δ ( XH) (CDCla) ; 1,29 (3 H, d, J (S\ co Hz) , 1, 97 (2H, m) , 2, 55- 2, 64 (4 H, m) , 3, 67 (1H , m) r 3,78 (1H , m) , 4,28 (1H r m) , 6, 41 (1H, m) , 7,36 (1H, t, j 7,8 Hz) , 7,51 (1H, d, j 7,8 Hz ) , 7,72 (1H, d, J 7,8 Hz) , , 7 , 80 (1H, s) . δ ( 13C) (CDC13) ; 16, 68 (CH2) , 17 , 50 (CH3) , 18, 94 (CH2), 24 ,87 (CH2), 48,52 (CH) , 67,22 (CH2) , 81,95 (C) , 88,5 (C) , 119,55 (C) , 124,13 (C) , 127,07 (CH), 129, 06 (CH), 130,45 (CH), 134,80 (CH), 135, 00 (C) , 167,61 (C) . EM (ES) m/z 271 (M+H). Método B [J. Org. Chem. 1999, 64, 4777-4792; J. Med Chem. 1998, 41, 420-427] Adicionaram-se tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0) (2% mol) e iodeto de cobre (I) (7% mol) a pirrolidina (15 ml) num balão de fundo redondo e agitou-se a 39 temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogénio, durante 5 minutos. A esta solução adicionou-se N-(2-hidroxi-l-metil-etil)-3-iodobenzamida (1 mmol) e agitou-se durante 15 minutos adicionais a temperatura ambiente. Adicionou-se o alquino (1 mmol) e agitou-se a mistura de reação a 60°C durante 3 horas. Concentrou-se a mistura de reação a vácuo, tratou-se o residuo com DOWEX50 WX80 (10 x o peso do material de partida); lavou-se DOWEX50 WX80 com acetonitrilo (3x20 ml) , logo suspendeu-se numa mistura de acetonitrilo/água (3/1). Dissolveu-se o residuo anterior em acetonitrilo/água (1:1, 20 ml), e adicionou-se à suspensão de resina e agitou-se durante 20 minutos. Separou-se a resina por filtração, lavou-se com acetonitrilo/água (3/1) e eliminou-se o solvente do filtrado a vácuo. Purificou-se o residuo mediante cromatografia em coluna ultrarrápida curta sobre gel de silice (DCM:MeOH:AcOH, gradiente de 1% a 8% de metanol, com 1% de AcOH) para proporcionar o composto desej ado. Método B1: Realizou-se o tratamento do material em bruto com DOWEX50 WX80 em presença de metanol em lugar de acetonitrilo/água (3/1). Ácido 6-[3-(2-hidroxi-l-metil-etilcarbamoil)fenil]-hex-5-inoico (4)
40
Acoplou-se a iodobenzamida (1) (2,00 g, 6,5 mmol) com ácido 5-hexinoico utilizando o método B dando o produto (4) (1,87 g, 6,42 mmol; rendimento de 99%). δ (ΧΗ) (CDC13) ; 1,49 (3H, d, J 6,8 Hz), 2,14 (2H, t, J 7,2 Hz), 2,67-2,76 (4H, m), 3,83-3,90 (2H, m) 4,39-4,45 (1H, m) 7,64 (1H, t, J 7,7 Hz), 7,76 (1H, d, J 7,7 Hz), 7,99 (1H, d, J 7,8 Hz), 8,10 (1H, s) . δ (13C) (CD3OD) ; 17,47 (CH2) , 19,99 (CH3) , 36,25 (CH2) , 66,54 (CH2), 81,82 (C), 91,53 (C) , 126, 03 (C) , 128,05 (CH) , 129, 99 (CH) , 131,75 (CH) , 135, 69 (CH) , 136, 58 (C) , 168,538 (C) . EM (Cl) m/z 290 (M+H). Éster metilico do_ácido_6- [3- (2-hidroxi-l-metil- etilcarbamoil)-fenil]-hex-5-inoico (20)
20
Se se utilizou o método B1 no tratamento final, obteve-se éster metilico do ácido 6-[3-9(2-hidroxi-l-metil- etilcarbamoil)-fenil]-hex-5-inoico (20) no lugar do ácido 4. Acoplou-se 1 (0,100 g, 0,32 mmol) com ácido 5-hexinoico (0,091 g, 0,276 mmol) para dar 20 (0, 091 g, 0,27 mmol, rendimento de 85%). 41 5(½) \—1 co 1—1 0 Q 0 31 (3H, d, J 6,8 Hz) , 1, 96 (2H, t, J 7,2 Hz) , 2,03 (3H, s) , , 2,39-2, .59 (4H, m) , 3, 61- -3,72 (2H, m) ,
4,19-4,27 (1Η, m) , 7,46 (1H, t, J 7,7 Hz), 7,48 (1H, d, J 7,6 Hz), 7,94 (1H, d, J 7,8 Hz), 8,05 (1H, s). Ácido 5-[3-(2-hidroxi-l-metil-etilcarbamoil)fenil]-hex-4-inoico (5)
5
Acoplou-se a iodobenzamida (1) (2,00 g, 6,5 mmol) com ácido 5-hexinoico utilizando o método B proporcionando (4) (1,87 g, 6,42 mmol; rendimento de 99%). 5(½) (CD3OD) ; 1, .40 (3H, d, J 6,8 Hz), 2,70-2,824 (2H, m) , 2,87- -2,89 (2H, m) , 3,74-3,77 (2H, m) , 4,30-4,36 (1H, m) , 7,54 (1H, t, J 7,7 Hz), 7,6 (1H, d, J 7,6 Hz), 7,91 (1H, d, J 7,8 Hz), 7,99 (1H, s). δ (13C) (CD3OD) ; 16,21 (CH2) , 17,03 (CH3) , 34, 94 (CH2) , 66,08 (CH2) , 81,05 (C) , 90,53 (C) , 125,46 (C) , 127,70 (CH) , 129,56 (CH), 131,39 (CH), 135,27 (CH), 136,19 (C), 169,28 (C), 175,80 (C). Ácido 7- [3-(2-hidroxi-l-metil-etilcarbamoil)fenil]-hex-6-inoico (6) 42
6
Acoplou-se a iodobenzamida (1) (0,50 g, 1,64 mmol) com ácido 6-heptinoico (0,212 g, 1,64 mmol) utilizando o método B para dar o ácido 7-[3-(2-hidroxi-l-metil-etilcarbamoil)fenil]-hex-6-inoico (6) (0,487 g, 1,60 mmol; rendimento de 98%). δ (3Η) (CD3OD) ; 1,22 (3 H, d, J 6,8 Hz) , 1,44-1,68 (2H, m), 1,73-1, 80 (2H, m) , 2,30 -2,46 (2H, m) , 3,54-3,63 (2H, m), 4,12-4,39 (1H, m) 7,36 (1H, t, J 7,7 Hz), 7,49 (1H, d, J 7,7 Hz), 7,72 (1H, d, J 7,8 Hz) , 7,82 (1H, s) . Ô(13C) (CD3OD) ; 17,06 (CH3) , 19,70 (CH2) , 25, 39 (CH2) , 29,23 (CH2), 49,16 (CH2), 66,14 (CH2) , 81,16 (C) , 91,55 (C) , 125, 75 (C) , 127,53 (CH), 129, 54 (CH), 131,32 (CH), 135,24 (CH) , 136,20 (C) , 169, 34 (C) . Éster etilico do ácido 3-(5-carboxi-pent-l-inil)-benzoico (14)
O
43
Acoplou-se a iodobenzamida (1) (1,50 g, 5,4 mmol) com ácido 5-hexinoico utilizando o método B para dar éster etílico do ácido 3- (5-carboxipent-l-inil)-benzoico (14) (0, 903 g, 3,4 mmol; rendimento de 64%) . δ (1H) (CDC13) ; 1 ,39 (3H, d, J 7, 1 Hz) , 1,83-1, 99 (2H , m) , 2,44-2,59 (4H, m) , 4,37 (2H, q. J 7,1 Hz), 7,35 (1H, t, J 7,8 Hz), 7,58 (1H, d, J 7 ,6 Hz) , 7,82 (1H, d, J 7,8 Hz) , 7, 92 (1H, s) . δ (13C) (CDCI3) ; 14,28 (CH3) , 18 ,79 (CH2) , 23, 59 (CH2), 61,13 (CH2), 80,72 (C), 89,67 (C) r 124,07 (C), 128,28 (CH) , 128,72 (CH), 130,69 (C) , 132,22 (CH), 135, 65 (CH), 166,03 (C) . Síntese de amidas Método C: A uma solução do ácido alquinoico (1 mmol) em THF seco (6 ml) sob atmosfera de nitrogénio, adicionou-se trietilamina (2 mmol) e então esfriou-se a -10°C. À mistura de reação adicionou-se cloroformiato de etilo (1 mmol) e então agitou-se durante 15 minutos adicionais a -10°C. Enquanto isso se preparou uma solução de cloridrato de amina (3 mmol), água (0,88 ml), trietilamina (0,63 ml, 6 mmol) e THF (1,76 ml) e adicionou-se gota a gota à mistura de reação. Deixou esquentar a reação até 5°C em 1,5 h e agitou-se então a temperatura ambiente durante 30 minutos adicionais. Verteu-se a mistura numa mistura 1:1 de salmoura saturada e bicarbonato de sódio saturado (50 ml) e extraiu-se então com DCM (5x50 ml) . Evaporou-se a fase orgânica a vácuo, purificou-se o resíduo mediante cromatografia em coluna 44 curta sobre gel de sílice (DCM:MeOH, gradiente de 1% a 10% de metanol) para dar o composto desejado. 3-(5-Dimetilcarbamoil-pent-l-inil)-N-(2-hidroxi-l-metil-etil)benzamida (8)
OH o 8
Fez-se reagir ácido 6-[3-(2-hidroxi-l-metil-etilcarbamoil)fenil]-hex-5-inoico (4) (0,109 g, 0,377 mmol) utilizando o método C com cloridrato de dimetilamina para obter 8 (0,115 g, 0,363 mmol; rendimento de 96%). δ (1H) (CDC13) ; 1,29 (3H, d, J 6,8 Hz), 1,81-1,94 (2H, m) , 2,37- 2, 47 (4 H, m) , 2, 91 (3 H, s) , 3,00 (3H, s) , 3,3( 3-3,64 (2H, m) 4 ,19-4 ,43 (1H, m) 6,78 (1H, d, J 7,2 Hz) , 7,2! 3 (1H, t, J 7 r 7 Hz) , 7,42 (1H, d, J 7,7 Hz), 7,68 (1H. d, J 7, 8 Hz) , 7, 75 (1H, s) . 5(13C) (CDCI3) ; 17,42 (CH3) , 19, 36 (CH2), 24,4 5 (CH 2) r 32,30 (CH2) r 35 , 83 (CH3) , 37, 67 (CH3) , 48,51 (CH) , 66, 90 (CH2) , 80, 91 (C) , 90, 92 (C) , 124 ,60 (C) , 126,85 (CH) , 128 , 85 (CH) , 130,3 9 (CH) , 134, 58 1 ICH) , 135,13 (C) , 167, , 63 (C) , 172,87(C) EM (ES) m/z 317 (M+H). 45 3-(4-Dimetilcarbamoil-pent-l-inil)-N-(2-hidroxi-l-metil-etil)benzamida (9)
n 9
Fez-se reagir ácido 5-[3-(2-hidroxi-l-metil-etilcarbamoil)fenil]-hex-4-inoico (5) (0,100 g, 0,36 mmol) utilizando o método C com cloridrato de dimetilamina para obter 9 (0,084 g, 0,28 mmol; rendimento de 77%). δ(3Η) (CDC13) ; 1,26 (3H, d, J 6,8 Hz), 2,58 -2,75 (4H, m) , 2, 91 (3H, s), r 3, 01 (3H, s), 3,40-3,77 (2H, m) , 4,19-4,43 (1H, m) , 6,72 (1H, d, J 7,1 Hz), 7,29 (1H, t, J 7,8 Hz) , 7,44 (1H, d, J 7,7 Hz) , 7,67 (1H, d, J 7,8 Hz), 7,96 (1H, s) . δ(13α (CDCI3) ; 15, 39 (CH2), 16, 98 (CH3) , 32,43 (CH2), 35, 49 (CH3) , 37 ',15 (CH3), 48,13 (CH), 66, 64 (CH2) , 80,14 (C), 90,19 (C) , 123,99 (C), 126, 60 (CH) , 128,43 (CH) , 129,95 (CH) , 134,19 (CH) , 134,75 (C) , 167,26 (C), 171,14 (C) . 3-(6-Dimetilcarbamoil-pent-l-inil)-N-(2-hidroxi-l-metil-etil)benzamida (10) 46 1©
Fez-se reagir ácido 7-[3-(2-hidroxi-l-metil-etilcarbamoil)fenil]-hex-6-inoico (6) (0,100 g, 0,32 mmol) utilizando o método C com cloridrato de dimetilamina para obter 10 (0,091 g, 0,276 mmol; rendimento de 85%). δ (1H) (CDC13) ; 1,26 (3H, d, J 6,8 Hz), 1,59-1,80 (4H, m) , 2,31-2,43 (4H, m) , 2,91 (3H, s) , 2,98 (3H, s) , 3,60 (1H, dd, Ji 11,1 Hz, J2i 5,3 Hz), 3,74 (1H, dd, Ji 11,1 Hz, J2i 3,5 Hz), 6,85 (1H, d, J 7,2 Hz), 7,27 (1H, t, J 7,7 Hz), 7,43 (1H, d, J 7,7 Hz), 7,69 (1H, d, J 7,8 Hz), 7,76 (1H, s) . 5(13C) (CDC13) ; 16,99 (CH3),19,15 (CH2) , 24,30 (CH2) , 28,19 (CH2) , 32,45 (CH2) , 35,46 (CH3) , 37,33 (CH3) , 48,12 (CH) , 66, 50 (CH2) , 80,37 (C) , 90,85 (C) , 124,26 (C) , 126, 55 (CH) , 128,44 (CH), 129,98 (CH), 134,06 (CH), 134,74 (C), 167,24 (C) , 172, 98 (C) . 3-(5-Metilcarbamoil-pent-l-inil)-N-(2-hidroxi-l-metil-etil)benzamida (22) 47 22 ο
Fez-se reagir ácido 6-[3-(2-hidroxi-l-metil- etilcarbamoil)fenil]-hex-5-inoico (4) (0,400 g, 1,37 mmol) utilizando o método C com cloridrato de metilamina (0,609 g) para dar 3- (5-metilcarbamoil-pent-l-inil)-N-(2-hidroxi-1-metiletil)benzamida (22) (0,221 g, 0,724 mmol; rendimento de 53%). δ(3Η) (CDCls) ; 1 ,29 (3H, d, J 6, 8 Hz) , 1 OO OO \—1 1, 97 (2H, m) , 2,33 -2,44 (4H, m) , 2,79 (3H, s) , 2,81 (3H, s) , 3, 65 (2H, dd, Ji 5,6, J2 11,1 Hz) , 3,79 (2H, dd, Ji 3, 6 r J2 11,1 Hz) , 4,23 -4,31 (1H, m) , 5, 93 (1H, sa) , 6, 55 (1H, d, J 7,3 Hz) , 7,33 (1H, t, J 7,7 Hz) , 7,7 (1H, d, , J 7 ,7 Hz) r 7,69 (1H :, d, J 7,7 Hz), 7,77 (1H, s) . Ô(13C) (CDCI3) ; 17,44 (CH3) , 19,29 (CH2), 26,70 (CH3) , 35, 58 (CH2) , 48,57 (CH) , 67,20 (CH2) , 80,91 (C), 90, 69 (C) , 124, 60 (C), 126,81 (CH) , 128,95 (CH), 130,41 (CH) , 134,68 (CH) , 134, 98 (C) , 167, 63 (C) , 173, 47 (C) . Éster etílico do ácido 3-(5-dimetilcarbamoil-pent-inil)benzoico (23) 48
Fez-se reagir éster etílico do ácido 3-(5-carboxi-pent-l-inil)-benzoico (4) (0,900 g, 3,4 mmol) utilizando o método C com cloridrato de dimetilamina para dar éster etílico do ácido 3-(5-dimetilcarbamoil-pent-inil)benzoico (23) (0,873 g, 3,04 mmol; rendimento de 89%). δ (3Η) (CDC13) ; 1,39 (3H, d, J 7,1 Hz), 1,87-2,00 (2H, m) , 2,43-2,54 (4H, m) , 2,95 (3H, s), 3,03 (3H, s) , 4,37 (2H, q, J 7,1 Hz), 7,32 (1H, t, J 7,8 Hz), 7,55 (1H, d, J 7,6 Hz), 7,92 (1H, d, J 7,8 Hz), 8,04 (1H, s) . Ô(13C) (CDC13) ; 14,28 (CH3), 18,97 (CH2) , 24,01 (CH2) , 31,87 (CH2), 35,39 (CH3) , 37,20 (CH3) , 61,10 (CH2) , 80,39 (C) , 90, 60 (C) , 124,26 (C) , 128,27 (CH) , 128,60 (CH) , 130,69 (C) , 132, 62 (CH) , 135,58 (CH), 166,0 (C) , 172,26 (C) . Ácido 3-(5-dimetilcarbamoil-pent-l-inil)-benzoico (24)
49
Tratou-se éster etílico do ácido 3-(5-dimetilcarbamoil-pent-inil)benzoico (0,800 g, 2,78 mmol) com solução de hidróxido de sódio 1 M (6 ml) durante a noite. À mistura de reação adicionaram-se 7 ml de solução de HC1 1 M e eliminou-se o solvente a vácuo. Triturou-se o resíduo com acetato de etilo, para dar ácido 3-(5-dimetilcarbamoil-pent-l-inil)-benzoico (24) (0,590 g, 2,05 mmol; rendimento de 74%) como um pó de cor esbranguiçada. 5(¾) (CDCls) r 1,85-2, 00 (2H, , m) , 2,48-2,58 (4H (3H, s) , 3, 08 (3h, s; ) , 7,40 (1H, t, J 7,8 Hz) , 7 J 7, 6 Hz) , 7, 91 (1H, d, J 7, 8 Hz) 7,97 (1H, s) . , 2,93 (1H, d, N-Ciclopropil-3-(5-dimetilcarbamoil-pent-l-inil)benzamida (25)
25 A uma solução de ácido 3-(5-dimetilcarbamoil-pent-l-inil)-benzoico (0,100 g, 0,38 mmol) em diclorometano seco (1,57 ml) sob uma atmosfera de nitrogénio a temperatura ambiente, adicionou-se EDCI (0,0728 g, 0,38 mmol) seguida por trietilamina (0,162 ml, 1,14 mmol), agitou-se a mistura resultante a temperatura ambiente durante 5 minutos adicionais. Adicionou-se então ciclopropilamina (0,027 g, 0,38 mmol) e agitou-se a mistura a temperatura ambiente durante 16 h. Lavou-se a mistura de reação com uma mistura de salmoura saturada e bicarbonato de sódio saturado (1:1; 50 2x150 ml) seguido por solução de salmoura saturada (100 ml). Separou-se a fase orgânica e secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se o solvente a vácuo. Purificou-se o residuo mediante cromatografia em coluna ultrarrápida sobre gel de silice (DCM:MeOH, gradiente de 95% a 5% de metanol) para proporcionar N-ciclopropil-3-(5-dimetilcarbamoil-pent-1-inil)benzamida (25) (0,10 g, 0,34 mmol, rendimento de 91%) . δ (1H) (CDC13) ; 0,59-0, 64 (2H, m) , 0,83-0, 90 (2H, m) , 1,90- 2,00 (2H, m) , 2,49-2,53 (4H, m) , 2,87-2,93 (1H, m) , 2,95 (3 H, s), 3,03 (3H, s) , 6,25 (1H, sa) , 7,33 (1H, t, J 7,8
Hz), 7,44-7,49 (1H, m) , 7, 63-7,72 (1H, m), 7,84 (1H, s) . Ô(13C) (CDCI3) ; 6,7 6 (CH2) , 18,98 (CH2) , 23,16 (CH) , 24,02 (CH2), 31,87 (CH2), 35,39 (CH3) , 37,22 (CH3) , 80,39 (C) , 90,75 (C) , 124,38 (C) , 126,13 (CH), 128,40 (CH), 128,53 (C), 129,84 (CH), 134,25 (CH). 3-(5-Dimetilcarbamoil-pent-l-inil)-N-(2-fluoro- etil)benzamida (26)
26 A uma solução de ácido 3-(5-dimetilcarbamoil-pent-l-inil)-benzoico (0,100 g, 0,38 mmol) em diclorometano seco (1,5 ml) sob uma atmosfera de nitrogénio a temperatura ambiente, adicionou-se EDCI (0,0728 g, 0,38 mmol) seguida por 51 trietilamina (0,162 ml, 1,4 mmol), agitou-se a mistura resultante a temperatura ambiente durante 5 minutos adicionais. Adicionou-se então 2-fluoroetilamina (0,189 g, 1,9 mmol) e agitou-se a mistura a temperatura ambiente durante 16 h. Lavou-se a mistura de reação com uma mistura de salmoura saturada e bicarbonato de sódio saturado (1:1; 2x150 ml) seguido por solução de salmoura saturada (100 ml). Separou-se a fase orgânica e secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se o solvente a vácuo. Purificou-se o resíduo mediante cromatografia em coluna ultrarrápida sobre gel de sílice (DCM:MeOH, gradiente de 95% a 5% de metanol) para proporcionar 3-(5-dimetilcarbamoil-pent-l-inil)-N-(2-fluoro-etil)benzamida (26) (0,103 g, 0,34 mmol, rendimento de 91%) . δ(aH) ( :cdci3) ; 1,83-2 O o (2H f m) , 1 00 CM 2,52 (4H, m) , 2, 94 (3 H, s) , 3,02 (3H, s) , 3, 68- 3, 72 (1H, m) , 3, 73-3,82 (1H, m) , 4 ,50 (3H, t, J 4,8 Hz) r 4, 66 (3 H, t, J 4 ,8 Hz), 6, 69 (1H, sa), 7,34 (1H, t, J 7, 7 Hz) , 7,44- 7,46 (1H, m), 7, 62- 7, 68 (1H, m), 7, 93 (1H, s) . 5(13C) (CDCls) ; 18, 97 (CH 2) , 24 ,01 (CH2) , 31,87 (CH2) , 35,40 (CH3) , . 37,23 (CH3) , 40, . 35 (CH2) , 40, 62 (CH2) , 80,37 (C) , 81,57 (CH2) , 81,57 (CHz) , 90 ,75 (C) , 124,48 (C) , 126,24 (CH) , 128,40 (CH) , 130 , 05 (CH) , 131,94 (CH2) , 134,4 5 (C) , 167, 04 (C), 172,30 (C) . Método geral para a hidrogenação de Lindlar Método D: 1,3 mmol), paládio sobre (143 mg) e o alquino (1 agitaram-se sob pressão
Combinaram-se quinolina (143 μΐ, sulfato de bário reduzido (5%) mmol) em metanol (14 ml) e 52 atmosférica de hidrogénio até que a H-RMN do produto em bruto mostrou que a redução era completa. Retirou-se o catalisador por filtração através de um leito de Celite, que se lavou várias vezes com metanol. Evaporou-se o filtrado a vácuo e purificou-se o produto mediante HPLC preparativa. Método E:
Combinaram-se quinolina (25 μΐ, 0,21 mmol), paládio sobre sulfato de bário reduzido (5%) (360 mg) e o alquino (1 mmol) em metanol (15 ml) e agitaram-se sob pressão atmosférica de hidrogénio até que a 1H-RMN do produto em bruto mostrou que a redução era completa. Retirou-se o catalisador por filtração através de um leito de Celite, que se lavou várias vezes com metanol. Evaporou-se o filtrado a vácuo e purificou-se o produto mediante HPLC preparativa. 3-Hept-l-enil-N-(2-hidroxi-l-metil-etil)-benzamida (11) (exemplo de referência)
A hidrogenação do alquino 3 (0,050 g, 0,18 mmol) utilizando o método D deu dois produtos, que se separaram mediante cromatografia HPLC de fase inversa preparativa (55% de acetonitrilo/45% de água, programa isocrático de 20 min.), composto mencionado 11 (12 mg) (e o composto totalmente 53 reduzido 3-heptil-N-(2-hidroxi-l-metil-etil)-benzamida (12) (7 mg). 5(¾) (CDCI3) ; 0, , 88 (3H, t, J 7,0 Hz) , 1,30 (3H, d, J 03 co Hz) , 1,33-1 , 52 (4H , m) , 2 ,26-2,34 (2H, m) , 3, 66- -3,81 (2H, m) , 4,25-4, 35 (1H, m) , 5, 69-5,78 (1H, m) , 6, 22 (1H, sa) , 6, 43 (1H, d , J 11, 7 Hz) r 7,26 (1H, s) , 7,36 (1H, d, J 7,5 Hz) , 7,55 — 7, , 65 (1H, m) , 7, 71 (1H, s). 3-Heptil-N-(2-hidroxi-l-metil-etil)-benzamida (12) (exemplo de referência)
δ (¾) (CDC13) ; 0, 808 (3H, t, J 6,6 Hz), 1,21 (3H, d, J 6,8 Hz), 1,24 (4H, m) , 1,52-1,57 (2H, m) , 2,53-2,58 (2H, m) , 3,56 (1H, dd, Ji 5,7, J2 10,9 Hz), 3,69 (1H, dd, Ji 3,6, J2 10,9 Hz), 4,15-4,23 (1H, m), 6,22 (1H, da, J 5,6 Hz), 7,25 (2H, d, J 7,7 Hz), 7,50 (1H, m), 7,70 (1H, s). δ(13α (CDCI3) ; 14,24 (CH3) , 17,52 (CH3) , 23, 01 (CH2) , 29,50 (CH2) , 29, 63 (CH2) , 31,77 (CH2) , 32,15 (CH2) , 36, 23 (CH2) , 48,57 (CH) , 67,49 (CH2) , 124,47 (CH) , 127,52 (CH) , 128,79 (CH) , 132,09 (CH) , 134,72 (C), 134,72 (C) , 143,97 (C) , 168,78 (C). EM (ES) m/z 277 (M+H). 54 3-(5-Ciano-pent-l-enil)-N-(2-hidroxi-l-metil-etil)-benzamida (15) (exemplo de referência)
15
Hidrogenou-se alquino 7 (0,030 g, 0,1 mmol) tal como se descreveu no método E para dar 3- (5-ciano-pentil)-N-(2-hidroxi-l-metil-etil)-benzamida (15 mg) que se purificou mediante cromatografia HPLC de fase inversa (20% de acetonitrilo/80% de água, programa isocrático de 20 min.). 5(¾) (CDCI3 ) ; 1,29 (d, J = 6, 9 Hz, 3H) , 1,82 (m, 2H) , 2 , 38 (t, J = 7, 0 Hz, 2H), 2,48 (m, 2H) , 2,78 (m, 1H), 3, 65 (m, 1H) , 3,79 (m, 1H) , 4,29 (m, 1H) , 5, 65 (m, 1H), 6, 38 (m, 1H) , 6,56 (d, J = 11,5 Hz, 1H) , 7,34-7 ,44 (m, 2H) , 7, 64- 7,68 (m, 2H) . δ (13C) (CDC13) ; 17,00 (CH2) , 17,45 (CH3) , 25, 67 (CH2) , 27,50 (CH2) , 48, 60 (CH) , 67,20 (CH2) , 120,00 (C) , 125, 90 (CH) , 127,50 (CH), 129,00 (CH), 130,77 (CH), 131,10 (CH), 132,22 (CH), 135,04 (CH), 137,83 (C), 168,4 (C). EM (ES) m/z 273 (M+H). 3-(5-Dimetilcarbamoil-pent-l-enil)-N-(2-hidroxi-l-metil-etil ) benzamida (16) (exemplo de referência) 55
16
Sintetizou-se o alquino 8 (0,100 g, 0,3 mmol) mediante redução catalisada de Lindlar utilizando o método E para obter uma mistura de 16 e 3-(5-dimetilcarbamoil-pentil)-N-(2-hidroxi-l-metil-etil)-benzamida (13) que se separaram mediante cromatografia HPLC de fase inversa (20% de acetonitrilo/80% de água, programa isocrático de 20 min.) (16, 34 mg). δ ( ΧΗ) (CDCls ); 1,31 (3 H, t, J 6, 8 Hz) , l,i 31 — 1, 91 (2H, m) , 2, 26- -2,39 (4H, m) , 2, 90 (3H, r s) ; ' (3 H, s) ; 3, 65 (2H, dd, Ji 5, 5, J2 11 ,2 Hz) , 3 , 83 (2H, dd, Ji 3,2 , J2 11, 2 Hz), 4 ,27- 4, 30 (1H, m) , 5,68- 5,77 (1H , m) , 6,46 (1H r r J 11, 6 Hz) , 7, 24- -7,33 (1H, m) , 7,38 (1H , d, J 7, 6 Hz) , 7, 74-7,79 (2H, m) . Ô(13C) (CDCls) ; 16, 93 (CH3) , 24, 80 (CH2) , 28,22 (CH2) , 32,51 (CH2) , 35,73 (CH) , 37,45 (CH) r 48,32 (CH2) , 66, 73 (CH2) , 126, 20 (CH) , 126, 35 (CH) , 128, 58 (CH), 129,12 (CH) , 131,88 (CH) , 132,63 (CH) , 134, 70 (C) , 137,5 (C) , 168, 00(C), 173,11 (C) . EM (ES) m/z 319 (M+H). 3-(5-Dimetilcarbamoil-pentil)-N-(2-hidroxi-l-metil-etil)-benzamida (13) 56 13 13 5(½) (CDC13) ; 1,28-1,36 J 7,3 Hz) , 2, 63 (2H, t, , ) , 3, 63 (1H, m) , 3,78 (1H, m) , 7,26-7,32 (2H, (5H, m) , 1,64 (2H, m) , 2,29 (2H, t, J 7,4 Hz), 2,91 (3H, s) , 2,98 (3H, (2H, m) , 4,19-4,30 (2H, m) , 6,94 m) , 7,45-7, 67 (3H, m) .
5 (13C) (CDCI3) ; 17,43 (CH3) , 25,09 (CH2), 28,81 (CH2) , 31,14 (CH2), 33,52 (CH2) , 35,54 (CH) , 35, 89 (CH) , 37,80 (CH) , 4 8,55 (CH) , 67, 08 (CH2) , 125,05 (CH) , 127,50 (CH), 128,81 (CH) , 132,00 (CH), 134,93(0, 143,13 (C) , 168,70 (C) , 173,73 (C) . EM (ES) m/z 321 (M+H). 3-(6-Dimetilcarbamoil-hex- -1-enil)-N-(2- -hidroxi -1- metil-etil)-benzamida (17)
Sintetizou-se 3-(6-dimetilcarbamoil-hex-l-enil)-N-(2-hidroxi-l-metil-etil)-benzamida (0,037 g, 0,11 mmol) 17 mediante redução catalisada de Lindlar utilizando o método D para obter uma mistura de 17 e o composto saturado mais 57 20% do isómero trans que se separaram mediante HPLC preparativa, desafortunadamente a separação dos isómeros cis e trans não foi muito satisfatória e contaminou-se o composto 17 (15 mg) com algo de isómero trans (10% de trans). Éster metílico do ácido 6-[3-(2-hidroxi-l-metil-etilcarbamoil)-fenil]-hex-5-enoico (21)
Sintetizou-se éster metilico do ácido 6-[3-(2-hidroxi-l-metil-etilcarbamoil)-fenil]-hex-5-enoico (21) (0,100 g, 1,7 mmol) mediante redução catalisada de Lindlar a partir do alquino 20 utilizando o método D, para obter uma mistura de 21 e 5% do isómero trans que não se separou. Utilizou-se a mistura como produto em bruto. 5(½) (CD3OD) ; 1 ,15 (3H, t, J 6,7 Hz) , 1,52- 1,71 (2 H, m) , 2,19-2,29 (4H, m) , 3,47-3,56 (2H, mz) , 4,0 6- -4, 12 (2H, m) , 5,59-5,67 (1H, m) , 5,46 (2H, sa) , 5,62-5,68 (1H, m) , 6, 39 (1H, d, J 11, 6 Hz) , 7,25-7,33 (1H , m), 7,41 (1H, d, J 8,0 Hz), 7,52- 7, 61 (2H, m) . 3-(5-Carbamoil-pent-l-enil)-N-(2-hidroxi-l-metil-etil)-benzamida (19) (exemplo de referência) 58
Dissolveu-se 21 (0,030 g, 0,10 mmol) em 2 ml de solução a 33% de amoníaco em água e agitou-se a temperatura ambiente durante 8 h. Eliminou-se o solvente e purificou-se o produto mediante cromatografia HPLC de fase inversa (18% de acetonitrilo/82% de água, programa isocrático de 20 min.) para dar 19 (7 mg). δ^Η) (CDCls) ; 1,22 (3H, t, J 6,8,0 Hz), 1,75-1,79 (2H, m) , 2,20-2,32 (4H, m) , 3,65 (2H, dd, Jx 5,8, J2 11,2 Hz), 3,83 (2H, dd, Ji 2,9, J2 11,2 Hz), 4,24-4,32 (1H, m) , 5,46 (2H, sa) , 5, 62-5, 68 (1H, m) , 6,39 (1H, d, J 11,6 Hz), 7,20-7,22 (1H, m), 7,32 (1H, d, J 7,6 Hz), 7,68 (1H, s), 7,74 (1H, d, J 7,7 Hz). EM (Cl) m/z 291 (M+H). Método geral para hidrogenação de BER/Ni
Suspenderam-se borohidreto suportado em polímero (borohidreto sobre Amberlite IRA-400 2,5 mmol BH4”/1 g de resina) (BER) (0,750 g) e acetato de níquel tetrahidratado (0, 046 g, 1,9 mmol) em 7 ml de metanol, borbulhou-se hidrogénio através da suspensão até que apareceu um recobrimento de cor preta de níquel sobre a resina, então à mistura sob hidrogénio adicionou-se o alquino (1 mmol) 59 dissolvido em 7 ml de metanol. Agitou-se a mistura durante 9 horas e então se filtrou. Lavou-se a resina várias vezes com metanol e evaporou-se então o filtrado combinado a vácuo. Dissolveu-se o resíduo num solvente apropriado e filtrou-se através de Celite para eliminar o níquel. Purificou-se o produto mediante cromatografia HPLC de fase inversa preparativa. 3~(4-Dimetilcarbamoil-but-l-enil)-N-(2-hidroxi-l-metil-etil)-benzamida (27)
A hidrogenação do alquino 9 (0,055 g, 0,18 mmol) utilizando catalisador BER/Ni deu 40% de 27, 5% do composto saturado e 55% de material de partida. Separou-se a mistura mediante cromatografia HPLC de fase inversa (20% de acetonitrilo/80% de água, programa isocrático de 20 min.) para dar 27 (15 mg) . δ(3Η) (CDCls) ; 1,30 (3 H, d, J 6, 8 Hz ) , 2,53- 2,70 (4H, m ) , 2, 99 (3H, s), 3, 07 (3H, s ) , 3 , 65-3 , 69 (1H, m) 3, 81 -3, 95 (1H, m) , 3,98 -3,40 (1H, m) 1 4, 30-4, 31 (1H, m) , 5, 68 -5, 77 (1H, m) , 6,47 (1H, d, J 11 ,6 H 2 0 , 7, ,29 (1H, m) , 7,37 -7, 46 (1H, m) , 7,85- 7, 95 (1H, m), 822 (1H, s) . Ô(13C) (CDC13) ; 16, 84 (CH3), 24, 68 (CH2 ) , 32,59 (CH 2) r 35, 89 (CH3) , 37,96 (CH3) , 48,33 (CH) , 66,76 (CH2) , 125 , 67 (CH) , 60 126,90 (CH), 128,71 (CH), 130,03 (CH), 131,15 (CH), 131,88 (CH) , 134,46 (C) , 136, 70 (C), 167,23 (C), 173,30 (C) . N-(2-Hidroxi-l-metil-etil)-3-(5-metilcarbamoil-pent-l-enil)-benzamida (18)
Hidrogenou-se o alquino 22 (0,055 g, 0,16 mmol) utilizando catalisador BER/Ni para dar uma mistura de 45% de 18 e 55% de material de partida. Separou-se a mistura mediante cromatografia HPLC de fase inversa (18% de acetonitrilo/82% de água, programa isocrático de 20 min.) para dar 18 (19 mg) . δ^Η) (CDCls) ; 1,29 (3H, t, J 6,8,0 Hz), 1, 88-1, 97 (2H, m) , 2,35 (2H, d, J 7,4 Hz), 2,47 (1H, d, J 6,8 Hz), 2,80 (3H, d, J 4,8 Hz); 3,65 (2H, dd, Ji 5,5, J2 11,0 Hz), 3,79 (2H, dd, Ji 3,5, J2 11,2 Hz), 4,23-4,31 (1H, m) , 5,73 (1H, sa) , 6,53 (1H, da, J 6,2 Hz),7,33 (1H, t, J 7,7 Hz), 7,45 (1H, d, J 7,7 Hz), 7,69 (1H, d, J 7,8 Hz), 7,76 (1H, s) . 5(13C) (CDCls) ; 17, 07 (CH3) , 18,91 (CH2) , 24,44 (CH2) , 26,32 (CH3) , 35,19 (CH2), 48,19 (CH) , 66, 87 (CH2) , 1224,23 (C) , 126,41 (CH), 128,57 (CH), 129,99 (CH), 134,31 (CH), 134,59 (C), 167,00 (C), 178,00 (C). 3-(5-Dimetilcarbamoil-pent-l-enil)-N-(2-fluoro-etil)-benzamida (28) 61
A hidrogenação de 3-(5-dimetilcarbamoil-pent-l-inil)-N-(2-fluoro-etil)benzamida (26) (0,040 g, 0,13 mmol) utilizando catalisador BER/Ni deu 40% de 28 e 55% de material de partida. Separou-se a mistura mediante cromatografia HPLC de fase inversa (30% de acetonitrilo/70% de água, programa isocrático de 20 min.) para dar 3-(5-dimetilcarbamoil-pent-1-enil)-N-(2 — fluoro-etil)-benzamida 28 (5 mg) . 5(¾) (CDC13 1 O OD \—1 •1,89 (2H, m) , 2,31-2 ,41 (4H, m) , 2 , 88 (3H, s), 2 ,97 (3H, s) , 3, 68 -3, 72 (1H, m; ) , 3, 74 (1H, dd, Jl 5,4, J2 10 ,7 Hz), 3, 82 (1H, dd, Ji 5,4, J2 1 0,7 Hz) , 5, 72- 5, 78 (1H, m) , 6,43 (1H, d, J 11, 7 Hz) , 7,31 (1H , d, J 7,7 Hz) , 7,40 (1H, t, J 7,7 Hz) , 7,8 11 (1H, d, J 7,9 Hz) , 8 , 02 (1H, s) . N-Ciclopropil-3-(5-dimetilcarbamoil-pent-l-enil)-benzamida (29)
62 A hidrogenação utilizando catalisador BER/Ni durante a noite de 3-(N-ciclopropil-3-(5-dimetilcarbamoil-pent-l-inil) benzamida (25) (0, 040 g, 0,13 mmol) deu 90% de 28 e 10% de material de partida. Separou-se a mistura mediante cromatografia HPLC de fase inversa (30% de acetonitrilo/70% de água, programa isocrático de 20 min.) para dar N-ciclopropil-3-(5-dimetilcarbamoil-pent-l-enil)-benzamida (10 mg). 0(½) (CDC1 3); o, O 1 VD , 69 (2H, m) , 0,78-0,84 (2H, m) , 1,83 (2H, m) , 2,28- -2,3 6 (4H, m) , 2,88 (3H, s) , 2,8! (1H, m) , 2, 97 (3H, s) , 5, 65- -5,75 (1H, m) , 6,43 (1H, 11,7 Hz) , 7,33 (1H, t, J 7, 8 Hz) , 7,44-7,49 (1H, m), 7,72 (1H, m) , 7 , 84 (1H, s) .
Validação como agonistas de CB1 com ação periférica
Estudos de união de radioligando in vitro
Levam-se a cabo ensaios de união de radioligando [Ross, R. A. et al, Br. J. Pharmacol. 1999, 128, 735-743] com o antagonista [3H]SR141716A (0,5 nM) ou [3HJCP55940 (0,5 nM) do receptor CBi em membranas de baço e cérebro. Realizam-se os ensaios em tampão de ensaio que contém BSA 1 mg/ml, sendo o volume de ensaio total de 500 1. Inicia-se a união mediante a adição de membranas (100 g) . Mantém-se a concentração de veiculo de 0,1% de DMSO constante todo o tempo. Levam-se a cabo os ensaios a 37°C durante 60 minutos antes da terminação mediante adição de tampão de lavagem gelado (tampão Tris 50 mM, BSA 1 mg/ml) e filtração a vácuo utilizando um coletor de amostragem de 12 poços (Brandel Cell Harvester) e filtros de fibra de vidro GF/B de Whatman que se haviam empapado em tampão de lavagem a 4°C durante 24 horas. Lava-se cada tubo de reação cinco vezes com uma 63 alíquota de 4 ml de tampão. Secam-se em forno os filtros durante 60 minutos e colocam-se então em 5 ml de liquido de cintilação (Ultima Gold XR, Packard), e quantifica-se a radiatividade mediante espectrometria de cintilação de liquidos. Define-se a união especifica como a diferença entre a união que se produz em presença e ausência de ligando não marcado 1 M e é de 71% e de 40% do radioligando unido total em cérebro e baço respectivamente. Calculam-se as concentrações de ligandos competidores (compostos de teste) para produzir um deslocamento de 50% do radioligando (CI50) de sitios de união específicos utilizando GraphPad Prism (GraphPad Software, San Diego). Calculam-se os valores da constante de inibição (Ki) utilizando a equação de Cheng e Prusoff [Cheng, Y. e Prusoff, W. H., Biochem. Pharmacol. 1973, 22, 3099-3108].
Atividade moduladora do receptor de canabinóides in vitro
Avaliam-se compostos para determinar o potencial de modulação de canabinóides utilizando uma preparação de conduto deferente de rato [Ward S, Mastriani D, Casiano F e Arnold R (1990) J Pharmacol Exp Ther 255:1230-1239] que proporciona evidências do agonismo de CB, em vez de simples união a receptor que nem sempre reflete o potencial agonista. O composto (16) mostrou efeitos significantes neste sistema (figura 1) com uma CI50 de ~1 nM em comparação com o agonista completo R(+) WIN55,212 conhecido (CI50 ~5 nM) . Isto foi inibido pelo antagonista SR141716A seletivo de CBi indicando que a contração observada estava mediada mediante o receptor CBi periférico.
Ativação do receptor CBi periférico in vivo
Trânsito gastrointestinal superior 64
Mede-se o trânsito gastrointestinal utilizando o método do carbono. Os ratos recebem por via oral 0,1 ml (10 g/rato) de um marcador preto (suspensão de carbono a 10% em goma-arábica a 5%), e após 20 minutos sacrificam-se os ratos por asfixia com C02 e extirpa-se o intestino delgado. Mede-se a distância que se deslocou o marcador e expressa-se como uma percentagem do comprimento total do intestino delgado desde o piloro até o ceco [Izzo, A. A. et al, Br. J. Pharmacol. 2000, 129, 1627-1632], Administram-se agonistas canabinóides 30 min. antes da administração de carbono.
Teste de propulsão colônica
Mede-se a propulsão colônica distai de acordo com Pinto et al [Gastroenterology 2002, 123, 227-2-34]. Trinta minutos após a administração de fármacos canabinóides, uma única pérola de vidro de 3 mm insere-se 2 cm dentro do colo distai de cada rato. Determinou-se o tempo requerido para a expulsão da pérola de vidro para cada animal. O valor de tempo de expulsão médio superior é um indice de uma inibição mais forte da propulsão colônica.
Atividade psicotrópica de canabinóides com atividade periférica
Conhece-se que muitos agonistas de CBi induzem "efeitos tétrados" associados psicotrópicos devido à união central a receptores CB [Howlett, A. C. et al, International Union of Pharmacology. XXVII, Pharmacol. Rev. 2002, 54, 161-202]. Realizaram-se estudos para investigar se os compostos da presente invenção também se unem a receptores CBi centrais. Avalia-se isto medindo a capacidade dos compostos de induzir sedação, ptose, hipomotilidade, catalepsia e hipotermia em ratos normais [Brooks, J. W. et al, Eur. J. 65
Pharmacol. 2002, 439, 83-92], após administração i.v., i.p. e oral.
Determinação de niveis cerebrais de composto
Quantificação de permeabilidade no cérebro e na medula espinhal
Pode medir-se diretamente a penetração em cérebro/medula espinhal dos compostos tal como segue. Mede-se a captação em cérebro e medula espinhal em ratazana anestesiada utilizando o método convencional exposto em Ohno et al [Ohno, K. et al, Am. J. Physiol 1978, 235, H299-H307] . Em resumo, injeta-se o composto por via intravenosa (femoral), ou como único bolo ou como infusão gradual. Tomam-se várias amostras de plasma (artéria femoral) para calcular a concentração plasmática ao longo do tempo (integral, área sob a curva). Tomam-se amostras finais de cérebro e medula espinhal para medir a penetração no cérebro (corrigindo para o composto em sangue residual ou mediante lavagem com solução salina ou medindo o volume de sangue contido utilizando circulação curta de um marcador de baixa permeabilidade inerte tal como [14C]-sacarose) . PS (cm.s-1), em igual a Ccerebral/Cplasmática integral, em que PS = permeabilidade x área superficial (cm2) de produto para a captação cerebral, e C é concentração. Alternativamente, mede-se uma razão tecido/plasma em estado estacionário como um índice mais aproximado, de novo com lavagem de sangue ou correção. Realiza-se a comparação com compostos controlo que se conhece que têm baixa permeabilidade através da BHE, por exemplo, sacarose ou insulina radiomarcada, utilizadas em condições idênticas.
Caracterização preliminar da biologia de agonismo de CEg 66 com atividade
Atividade nociceptiva de canabinóides periférica Há evidências de nocicepção mediada por CBi na periferia [Fox, A. et al, Pain 2001, 92, 91-100]. Portanto, realizaram-se estudos em ligação parcial do nervo ciático em ratazanas e ratos deficientes.
Avaliação de espasticidade
Realizaram-se estudos adicionais utilizando ratos deficientes para canabinóides, incluindo ratos deficientes para CBi, CB2, VR-1, FAAH e CBi condicional. Pode induzir-se espasticidade em ABH (produz-se espasticidade significante em 50-60% dos animais em 80 dias após 3-4 episódios de doença1) ou em ABH.CBi -/- (produz-se espasticidade significativa em 80-100% dos animais em 30-40 dias após 1-2 episódios de doença). Injetam-se compostos inicialmente por via intravenosa (para limitar efeitos de primeiro passo), i.p. ou por via oral. Avalia-se a espasticidade (n=6-7/grupo) mediante a resistência à flexão das extremidades traseiras utilizando um extensiómetro [Baker, D. et al, Nature 2000, 404, 84-87] . Os animais servem como o seu próprio controlo e analisar-se-ão por pares. Para reduzir o número de animais, esforço e gasto, após um período livre de fármaco (a espasticidade volta no prazo de 24 h) estes animais recebem diferentes doses e/ou veiculo. Administram-se localmente (por via subcutânea, intramuscular) doses baixas de agonistas de CBi e CP55, 940 ativo no SNC, como controlo em ratos ABH com espasmos e analisa-se a ausência de atividade numa extremidade contralateral [Fox, A. et al, Pain 2001, 92, 91-100]. Pode eliminar-se a expressão de CBi no sistema nervoso periférico, incluindo gânglios da raiz 67 dorsal, um sitio fora do SNC para a nocicepção mediada por CB, utilizando um rato transgénico para periferina-Cre [Zhou, L. et al, FEBS Lett. 2002, 523, 68-72]. Mantêm-se estes ratos deficientes condicionais no contexto genético de C57BL/6. Estes ratos desenvolvem EAE após a indução com o peptideo de 35-55 residuos de glicoproteina oligodendrocitária da mielina [Amor, S. et al, J. Immunol. 1994, 153, 4349-4356].
Avaliação in vivo em ratos normais e com CREAE
Um composto excluído do SNC proporciona uma ferramenta para examinar se um componente de um efeito antiespasmódico de canabinóides está mediado mediante receptores CB periféricos. Examinou-se o composto (16) para determinar efeitos no SNC em ratos normais tal como se mostra nas figuras 2 e 3. A uma dose de 1 mg/kg não se observou hipotermia ou hipomotilidade. Em ratos com CREAE observou-se um marcado efeito de espasticidade (figura 4) proporcionando fortes evidências de que se pode conseguir uma inibição seletiva da espasticidade sem produzir efeitos no SNC. Tal como se indicou anteriormente não há um papel estabelecido para receptores de canabinóides periféricos no controlo da espasticidade, sem embargo, a espasticidade é provavelmente um produto de dano nervoso na medula espinhal, pelo menos em EAE, [Baker, D. et al, FASEB J. 2001, 15, 300-302; Baker, D. et al, J. Neuroimmunol. 1990, 28, 261-270] e sinais aberrantes para e desde a musculatura contribuem provavelmente, pelo menos em parte, aos espasmos musculares que se produzem na espasticidade. 68

Claims (17)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Composto de fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, O
    I caracterizado por: Z ser NR1R2 em que cada um de R1 e R2 é independentemente H ou um grupo alquilo ou cicloalquilo, cada um dos quais pode estar substituído opcionalmente com um ou mais grupos OH ou halógeno; X-Y selecionar-se de -C=C- (CH2) p-Y; e -C(R5) (R6)C(R7) (R8) - (CH2)r-Y; em que cada um de R5, R6, R7 e R8 é independentemente H ou alquilo, e cada um de p e r é independentemente 2, 3 ou 4; Y ser um grupo funcional polar selecionado de OH, CN, COORJ, CONR3R4, em que cada um de R3 e R4 é independentemente H ou um grupo alquilo; A ser fenilo; e B ser (CH2)n em que n é 0. 1
  2. 2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por Y selecionar-se de OH, CN, COOMe, COOH, CONH2, CONHMe e CONMe2.
  3. 3. Composto, de acordo com qualquer reivindicação anterior, caracterizado por X-Y ser: -C=c- (CH2)p-Y em que p é 2, 3 ou 4.
  4. 4. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou a reivindicação 2, caracterizado por X-Y ser (CH2)S-Y e s ser 4 ou 5.
  5. 5. Composto, de acordo com qualquer reivindicação anterior, caracterizado por Z selecionar-se de NHCH2CH2F, NH-ciclopropilo, NHCH (Me) CH2OH e NHCH2CH2OH.
  6. 6. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por selecionar-se dos seguintes: 2
    e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. dos
  7. 7. Composto, caracterizado por selecionar-se seguintes: 3
    frr" I
  8. 8. Utilização de um composto, de acordo com qualquer reivindicação anterior, caracterizada por ser na preparação de um medicamento para tratar um distúrbio muscular.
  9. 9. Utilização de um composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizada por ser na preparação de um medicamento para controlar a espasticidade e os tremores.
  10. 10. Utilização de um composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizada por ser na preparação de um medicamento para tratar um distúrbio gastrointestinal.
  11. 11. Composição farmacêutica que compreende um composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizada por o composto ser misturado com um diluente, excipiente ou portador farmaceuticamente aceitável.
  12. 12. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado por ser para a sua utilização em medicina. 4
  13. 13. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado por ser para a sua utilização no tratamento de um distúrbio muscular.
  14. 14. Composto para a sua utilização, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado por o distúrbio muscular ser um distúrbio neuromuscular.
  15. 15. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado por ser para a sua utilização no controlo da espasticidade e os tremores.
  16. 16. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado por ser para a sua utilização no tratamento de um distúrbio gastrointestinal.
  17. 17. Composto para a sua utilização, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado por o distúrbio gastrointestinal selecionar-se de uma úlcera gástrica, doença de Crohn, diarreia secretora e íleo paralítico. 5
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