JP2004059538A - 新規なイミダゾキノリノン誘導体 - Google Patents
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Abstract
【課題】パーキンソン病治療剤を提供する。
【解決手段】ドーパミンＤ２受容体とセロトニン５−ＨＴ１Ａ受容体の両受容体に対し高い結合親和性と強いアゴニスト作用を示す化合物を有効成分とするパーキンソン病治療薬。上記有効成分は式（１）で表わされる新規なイミダゾキノリノン誘導体である。
化合物の具体的一例を挙げると次のものがある
（５Ｒ）−５−［メチル（２−フェノキシエチル）アミノ］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２（１Ｈ）−オン
【選択図】なし
【解決手段】ドーパミンＤ２受容体とセロトニン５−ＨＴ１Ａ受容体の両受容体に対し高い結合親和性と強いアゴニスト作用を示す化合物を有効成分とするパーキンソン病治療薬。上記有効成分は式（１）で表わされる新規なイミダゾキノリノン誘導体である。
化合物の具体的一例を挙げると次のものがある
（５Ｒ）−５−［メチル（２−フェノキシエチル）アミノ］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２（１Ｈ）−オン
【選択図】なし
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は新規なイミダゾキノリノン誘導体に関する。これらの新規なイミダゾキノリノン誘導体はパーキンソン病治療剤として有用である。
【０００２】
【従来の技術・発明が解決しようとする課題】
パーキンソン病は脳内の神経伝達物質ドーパミンが欠乏することによって引き起こされる運動障害である。
これまでパーキンソン病の治療はドーパミン前駆体Ｌ−ＤＯＰＡによる補充療法が中心であったが、Ｌ−ＤＯＰＡの長期服用により作用時間の短縮（ｗｅａｒｉｎｇ−ｏｆｆ現象）や不安定化（Ｏｎ−ｏｆｆ現象）、ジスキネジアなどの不随意運動障害や幻覚・妄想などの精神症状の発現が大きな問題となっている。これらＬ−ＤＯＰＡの問題点は、Ｌ−ＤＯＰＡの投与量や投与期間の長さに依存すると考えられていることから、発症初期よりドーパミン作動薬（ドーパミンＤ２ ａｇｏｎｉｓｔ）を使用することによって、Ｌ−ＤＯＰＡの投与開始を遅らせ、投与量を減らすことが、パーキンソン病治療において重要だと考えられている。しかしながら、既存のドーパミン作動薬は服用初期の嘔吐・悪心、中期以降での効力不足などが問題点とされている。
セロトニン５−ＨＴ１Ａ作動薬はうつ・不安などへの作用だけでなく、近年パーキンソン病などの運動障害に対しても改善作用を示す可能性が見出されている。実際に選択的５−ＨＴ１Ａ作動薬クエン酸タンドスピロンがパーキンソン病の運動障害を改善させることが報告されている。加えて、５−ＨＴ１Ａ作動薬はドーパミン刺激による嘔吐作用の抑制やＬ−ＤＯＰＡ長期療法時の作用時間の短縮などの副作用を軽減することが報告されている。したがって、ドーパミンＤ２受容体とセロトニン５−ＨＴ１Ａ受容体の両方にａｇｏｎｉｓｔ作用を示す薬物は、従来のドーパミン作動薬の問題点を改善し、加えてＬ−ＤＯＰＡ作用時間の延長や併発するうつ・不安症状に対する改善作用を併せ持つ、新しいパーキンソン病治療薬となりうることが考えられる。
例えば、ＷＯ００／１６７７７にはパーキンソン病、ＡＤＨＤなどの治療薬として、ドーパミンＤ２受容体とセロトニン５−ＨＴ１Ａ受容体の両方にアゴニスト作用を示すピリド［１，２−ａ］−ピラジン誘導体が、ＷＯ９０／１５０５８、およびＷＯ９５／０４０５６には中枢神経系活性を有する三環式窒素原子含有化合物が開示されている。また、ＷＯ００／２９３９７にはドーパミンＤ２受容体とセロトニン５−ＨＴ１Ａ受容体の両方にパーシャルアゴニスト作用を示すピペラジン、ピペリジン誘導体が開示されている。
【０００３】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは鋭意検討した結果、以下に示す化合物がドーパミンＤ２受容体とセロトニン５−ＨＴ１Ａ受容体の両受容体に対して、高い結合親和性と強いアゴニスト作用を有することを見出し、本発明を完成させるに至った。
すなわち、本発明は
［１］式（１）
【化３】
［式中、Ｒ１は式（２）
【０００４】
【化４】
（式中、Ｒ１０、Ｒ１１は互いに独立して水素原子、ハロゲン原子、水酸基、置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のアリール基、または置換または無置換のヘテロアリール基を表す。
Ｅは単結合、−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｓ−または−Ｓ−ＣＨ２−を表す。
Ｂは６から１６員の芳香族炭化水素環、３から８員の脂肪族炭化水素環、３から１２員の脂肪族複素環、５から１２員の芳香族複素環を表す。
【０００５】
Ｑは水素原子、ハロゲン原子、置換または無置換のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、置換または無置換のアルコキシ基、置換または無置換のアルキルチオ基、置換または無置換のアミノ基、置換または無置換のカルバモイル基、カルボキシ基、ニトロ基、シアノ基、水酸基、置換または無置換のアルコキシカルボニル基、置換または無置換のアルキルカルボニル基、置換または無置換のアリールカルボニル基、または置換または無置換のアルキルスルホニル基を表す。Ｑで表される基はそれぞれ独立して２個以上存在してもよい。ただし、Ｅが単結合でかつＢが３から８員の脂肪族炭化水素環を表す時、またはＥが単結合でかつＢが６から１６員の芳香族炭化水素環のうちベンゼン環を表す時、Ｑは水素原子を表さない。
ｎは０から６の整数を表す。）を表す。
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は互いに独立して水素原子、置換または無置換のアルキル基を表す。
Ｘは水素原子、ハロゲン原子、置換または無置換のアルキル基、水酸基、置換または無置換のアルコキシ基、置換または無置換のアルキルチオ基、シアノ基、ニトロ基、置換または無置換のカルバモイル基、カルボキシ基、置換または無置換のアルコキシカルボニル基、置換または無置換のアミノ基を表す。］
で表される化合物またはそれらの薬学上許容される塩、
【０００６】
［２］Ｒ２がメチル基である上記１記載の化合物またはそれらの薬学上許容される塩、
［３］Ｒ３が水素原子である上記１または２記載の化合物またはそれらの薬学上許容される塩、
［４］Ｒ４が水素原子である上記１、２または３記載の化合物またはそれらの薬学上許容される塩、
［５］上記１〜４いずれか記載の化合物またはそれらの薬学上許容される塩を含有する医薬、および
［６］上記１〜４いずれか記載の化合物またはそれらの薬学上許容される塩を含有するパーキンソン病治療剤に関する。
【０００７】
【発明の実施の形態】
以下に、本発明をさらに具体的に説明する。
ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子が挙げられる。
アルキル基としては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルまたはデシルなどの炭素原子数１から１０の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基が挙げられる。好ましいアルキル基としては炭素原子数１から６の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基が挙げられる。
アルケニル基としては、例えばビニル、プロペニル、メチルプロペニル、ブテニルまたはメチルブテニルのような少なくとも１つの二重結合を有する炭素原子数２から５の直鎖状または分枝鎖状のアルケニル基が挙げられる。好ましいアルケニル基としては炭素原子数３から４の直鎖状または分枝鎖状のアルケニル基が挙げられる。
アルキニル基としては、例えばエチニル、プロピニル、メチルプロピニル、ブチニルまたはメチルブニル、のような少なくとも１つの三重結合を有する炭素原子数２から５の直鎖状または分枝鎖状アルキニル基が挙げられる。好ましいアルキニル基としては炭素原子数３から４の直鎖状または分枝鎖状のアルキニル基が挙げられる。
【０００８】
アルコキシ基としては、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシ、ヘプトキシ、オクトキシ、ノニルオキシ、デシルオキシなどの炭素原子数１から１０の直鎖状または分枝鎖状のアルコキシ基が挙げられる。好ましいアルコキシ基としては炭素原子数１から６の直鎖状または分枝鎖状のアルコキシ基が挙げられる。
アルキルチオ基としては、例えばメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ、イソプロピルチオ、イソブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキチルチオ、ヘプチルチオ、オクチルチオ、ノニルチオ、デシルチオなどの炭素原子数１から１０のアルキルチオ基が挙げられる。好ましいアルキルチオ基としては炭素原子数１から６の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基を有するアルキルチオ基が挙げられる。
置換アルキル基、置換アルコキシ基、および置換アルキルチオ基における置換基としては、例えば前記のハロゲン原子（同一の炭素原子に１〜３個置換していてもよい）、水酸基、メトキシ、エトキシ、プロポキシなどのアルコキシ基、アミノ基、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノなどのアルキルアミノ基、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジプロピルアミノなどのジアルキルアミノ基、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ベンゾイルアミノ、ナフトイルアミノなどのアシルアミノ基、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノなどのアルコキシカルボニルアミノ基、メチルスルホニル、エチルスルホニルなどのアルキルスルホニル基、ベンゼンスルホニル、トルエンスルホニルなどのアリールスルホニル基、置換またはむ置換のアリール基などが挙げられる。
【０００９】
アリール基としては、例えばフェニル、ナフチルなどの炭素原子数１０以下のアリール基が挙げられる。
ヘテロアリール基としては、例えば窒素原子、硫黄原子および酸素原子からなる群から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有する５または６員の芳香族複素環基が挙げられ、具体的には、ピリジル（窒素原子がオキシド化されていてもよい）、チエニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピラジル、ピリミジル、ピリダジル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリルなどが挙げられる。
置換アリール基、置換へテロアリール基の置換基としては、例えばハロゲン原子、水酸基、メチル、エチル、プロピルなどのアルキル基、メトキシ、エトキシ、プロポキシなどのアルコキシ基などが挙げられる。また、これら置換基は隣り合う二つのものが結合して環を形成してもよく、そのような置換アリール基としては次式
【化５】
（上式中Ｒ６は水素原子、低級アルキル基、ベンジル基または窒素原子の保護基を表す。）
で表されるような基なども挙げられる。
なお、置換基が２個以上存在する場合は、各々独立して、前記の基の中から選ぶことができる。
【００１０】
６から１６員の芳香族炭化水素環としては、例えばベンゼン環、ナフタレン環、アントラセン環が挙げられる。
上記の芳香族炭化水素環は他の複素環と縮合した縮合環であってもよく、そのような複素環としては、例えば窒素原子、硫黄原子および酸素原子からなる群から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有する５から６員の複素環であって、飽和もしくは不飽和脂肪族複素環または芳香族複素環が挙げられる。そのような縮合環としては、例えばインドリン、イソインドリン、インドール、イソインドール、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ジヒドロキノリン、キノリン、イソキノリン、クロマン、イソクロマンを挙げることができる。
３から８員の脂肪族炭化水素環としては、例えばシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテンのような、飽和または不飽和の脂肪族炭化水素環が挙げられる。好ましい脂肪族炭化水素環としては５から６員のものが挙げられる。
【００１１】
３から１２員の脂肪族複素環としては、例えば窒素原子、硫黄原子および酸素原子からなる群から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有する飽和もしくは不飽和脂肪族複素環が挙げられ、例えばアジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼピン、アゼパン、イミダゾリジン、ピペラジン、ジアゼピン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェンなどが挙げられる。上記の脂肪族複素環は環内にアミド結合もしくはイミド結合を有していてもよく、例えばこはく酸イミド基、グルタル酸イミド基等の５から６員の環状イミド基または環状アミド基などが挙げられる。例えば次式のものが挙げられる。
【化６】
好ましい脂肪族複素環としては５から６員のものが挙げられる。
【００１２】
上記の脂肪族複素環は他の環と縮合した縮合環であってもよく、そのような「他の環」としては、炭化水素環および複素環が挙げられる。炭化水素環としては、例えばベンゼン環、脂肪族炭化水素環（例えば前記の５から６員の飽和または不飽和脂肪族炭化水素環）が挙げられる。複素環としては、例えば窒素原子、硫黄原子および酸素原子からなる群から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有する５から６員の複素環であって、飽和もしくは不飽和脂肪族複素環または芳香族複素環が挙げられる。そのような縮合環としては、例えば次式で表わされるものを挙げることができる。
【化７】
【００１３】
【化８】
【化９】
（上記式中、実線と点線とで示される結合は単結合または二重結合であることを表し、Ｅ’は＝ＣＨ−、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−を表す。Ｒ７は水素原子、アルキル基、ベンジル基、窒素原子の保護基または上記で定義した置換アルキル基を表わす。）
【００１４】
５から１２員の芳香族複素環としては、例えば窒素原子、硫黄原子および酸素原子からなる群から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有する芳香族複素環が挙げられ、具体的には、ピリジン（窒素原子がオキシド化されていてもよい）、チオフェン、フラン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、オキサゾリン、チアゾリン、オキサジアゾリン、トリアゾール、テトラゾールなどが挙げられる。
上記の芳香族複素環基は他の環と縮合環を形成していてもよく、そのような他の環としては、上記脂肪族複素環で説明した「他の環」と同じものが挙げられる。そのような縮合複素環の具体例としては、例えばキノリン、イソキノリン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、キナゾリン、インドール、イソインドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェンなどを挙げることができる。好ましくは９から１０員のものが挙げられる。
【００１５】
置換アミノ基の置換基としては、例えば前記の置換または無置換のアルキル基、アセチル、プロピオニル、ブチリルなどの炭素数７以下のアルカノイル基、ベンゾイル、ナフトイルなどの炭素数１１以下のアロイル基、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなどの炭素数７以下のアルコキシカルボニル基などが挙げられる。置換アミノ基の具体例としては、例えばメチルアミノ基、エチルアミノ基、ジメチルアミノ基、アセチルアミノ基、プロピオニルアミノ基、ベンゾイルアミノ基、ナフトイルアミノ基、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノなどが挙げられる。
【００１６】
置換カルバモイル基における置換基としては、例えば置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のアリール基、アセチル、プロピオニル、ブチリルなどの炭素数７以下のアルカノイル基、ベンゾイル、ナフトイルなどの炭素数１１以下のアロイル基などが挙げられる。置換カルバモイル基の具体例としては、例えばモノメチルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基、エチルカルバモイル基、モノフェニルカルバモイル基、メチルフェニルカルバモイル基、アセチルカルバモイル基、ベンゾイルカルバモイル基などが挙げられる。
アルコキシカルボニル基、アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基としては、前記のアルコキシ基、アルキル基、またはアリール基にカルボニルが結合した基が挙げられる。アルキルスルホニル基としては前記のアルキル基にスルホニルの結合した基が挙げられる。
置換アルコキシカルボニル基、置換アルキルカルボニル基、置換アリールカルボニル基、置換アルキルスルホニル基における置換基としては、前記の置換アルキル基、置換アルコキシ基、および置換アルキルチオ基における置換基と同じ基が挙げられる。
ｎは０から６の整数を表わし、好ましくは２から４が挙げられる。
【００１７】
本発明化合物（１）またはその薬学上許容される塩は、以下の式に示す方法によって製造することができる。
製造法１（アミノ基のアルキル化、アシル化など）
【化１０】
【化１１】
（式中、Ｒ１、 Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＸは前記のとおりであり、ＬＧは脱離基を表す。）
脱離基ＬＧとしては、例えば塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子や、例えばアセトキシ、トシルオキシ、メシルオキシなどのアシルオキシ基、スルホニルオキシ基などが挙げられる。
本発明化合物（１）またはその塩は、化合物（１０）またはその塩を化合物（３）またはその塩と反応させることにより得ることができる。反応は、必要により塩基の存在下、また、場合により相間移動触媒の存在下、適当な不活性溶媒中で約−２０℃〜用いた溶媒の沸点までの範囲の温度で、１０分間〜４８時間反応させることにより行うことができる。
塩基としては、例えばトリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基、ナトリウムメトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の金属アルコキシド等が挙げられる。
相間移動触媒としては、例えば硫酸水素テトラブチルアンモニウムなどが挙げられる。
不活性溶媒としては、例えばアセトニトリルや、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール類、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒もしくはこれらの混合溶媒が挙げられる。
【００１８】
本発明化合物（１）のうち、式（１ａ）で表わされる化合物またはその塩は以下の方法によっても製造することができる。
製造法２（アミドの還元）
【化１２】
【化１３】
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、Ｒ１０、Ｒ１１、ＢおよびＱは前記と同じ意味を、ｎ’は１から６の整数を、およびＥ０は単結合を表す。）
化合物（１０）またはその塩を化合物（４）またはその塩と反応させてアミド結合を形成させることにより中間体（５）を製造することができる。このアミド結合形成反応は塩化チオニル、オキサリルクロライド等を用いる酸クロライド法、対応する酸無水物を用いる酸無水物法、クロロ炭酸エステル等を用いる混合酸無水物法、あるいはジシクロヘキシルカルボジイミドやカルボニルジイミダゾール等の縮合剤を用いる方法などの通常の方法を用いて行うことができる。
中間体（５）を適当な還元剤（例えば水素化リチウムアルミニウムあるいはジボランなど）を用いて、適当な不活性溶媒（例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒など）中で、−２０℃から用いた溶媒の沸点までの間の温度で、１０分間〜４８時間反応させることにより、化合物（１ａ）を得ることができる。より具体的には、テトラヒドロフラン中、氷冷下もしくは室温にてジボランを用いて２０分間〜１時間、還元反応を行うことにより化合物（１ａ）を得ることができる。
【００１９】
製造法３（還元的アミノ化）
【化１４】
【化１５】
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、Ｒ１０、Ｒ１１、ｎ’、Ｅ０、ＢおよびＱは前記と同じ意味を表す。）
目的化合物（１ａ）またはその塩は、化合物（１０）またはその塩を化合物（６）またはその塩と、還元的アミノ化条件で反応させることにより得られる。還元剤としてはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウムを用いることができ、化合物（１０）と化合物（６）はそのまま混合しても、あるいはあらかじめエナミンを形成させておいてから反応させてもよい。反応は適当な不活性溶媒、例えばアセトニトリルや、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸等のプロトン性極性溶媒、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒もしくはこれらの混合溶媒中、−２０℃から用いた溶媒の沸点までの間の温度で、１０分間〜４８時間反応させることにより行うことができる。
また、前記式（１）の化合物において、官能基を適宜変換することによって、式（１）の別の化合物としてもよい。官能基の変換は、通常行われる一般的方法［例えば、コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ）、Ｒ．Ｃ．ラロック（Ｌａｒｏｃｋ）著（１９８９年）等参照］によって行うことができる。
【００２０】
中間体の製法
本発明で使用する中間体（１０）はＷＯ９０／１５０５８またはＷＯ９５／０４０５６記載の方法に従って製造することができる。
本明細書を通じて、保護基、縮合剤などは、この技術分野において慣用されているＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ（生化学命名委員会）による略号で表わすことがある。出発化合物および目的化合物の好適な塩および医薬として許容しうる塩は、慣用の無毒性塩であり、それらとしては、有機酸塩（例えば酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、蟻酸塩、トルエンスルホン酸塩など）、無機酸塩（例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、燐酸塩など）のような酸付加塩、アミノ酸（例えばアルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸など）との塩、または、アルカリ金属塩（例えばナトリウム塩、カリウム塩など）およびアルカリ土類金属塩（例えばカルシウム塩、マグネシウム塩など）などの金属塩、アンモニウム塩、有機塩基塩（例えばトリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩など）などの他、当業者が適宜選択することができる。
【００２１】
上記において説明した製造法において、反応点以外の何れかの官能基が説明した反応条件下で変化するかまたは説明した方法を実施するのに不適切な場合は、反応点以外を保護し、反応させた後、脱保護することにより目的化合物を得ることができる。保護基としては、例えばプロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、グリーン（Ｔ．Ｗ．／）著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．）（１９８１年）等に記載されているような通常の保護基を用いることができ、更に具体的には、アミンの保護基としてはエトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、アセチル、ベンジル等を、また水酸基の保護基としてはトリアルキルシリル、アセチル、ベンジル等をあげることができる。
保護基の導入および脱離は、有機合成化学で常用される方法［例えば、上記のプロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ） 参照］あるいはそれらに準じた方法により行うことができる。
上記各製造法における中間体および目的化合物は、有機合成化学で常用される精製法、例えば中和、濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等に付して単離精製することができる。また、中間体においては、特に精製することなく次の反応に供することも可能である。
【００２２】
本発明化合物（１）の中には、互変異性体が存在し得るものがあるが、本発明は、これらを含め、全ての可能な異性体およびそれらの混合物を包含する。
本発明化合物（１）の薬学上許容される塩を取得したい時は、化合物（１）が薬学上許容される塩の形で得られる場合には、そのまま精製すればよく、また、遊離の形で得られる場合には、適当な有機溶媒に溶解もしくは懸濁させ、酸または塩基を加えて通常の方法により塩を形成させればよい。 また、化合物（１）およびその薬学上許容される塩は、水あるいは各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、これら付加物も本発明に包含される。本発明化合物（１）には、不斉炭素原子にもとづく１個以上の立体異性体が包含されうるが、かかる異性体およびそれらの混合物はすべてこの発明の範囲に包含される。
さらに本発明の範囲には本発明化合物（１）のプロドラッグも含まれる。本発明においてプロドラッグとは、生体内で酸加水分解により、あるいは酵素的に分解されて前記式（１）の化合物を与える誘導体をいう。例えば、前記式（１）の化合物が水酸基やアミノ基、またはカルボキシ基を有する場合は、これらの基を常法に従って修飾してプロドラッグを製造することができる。
【００２３】
本発明化合物（１）およびその薬学上許容される塩は、ドーパミンアゴニスト作用などの薬理作用を有する。それゆえ、ドーパミン神経が介在する疾患、例えば、パーキンソン病、不安症、うつ病、高血圧、随伴高血圧、および精神分裂病などの治療または予防に有用である。さらに、本発明化合物（１）およびその薬学上許容される塩は、セロトニンアゴニスト作用などの薬理作用も有しているため、パーキンソン病における運動障害、不安障害、うつ症状、痴呆症状；気分障害；強迫性障害およびパニック障害を含む不安障害；痴呆、健忘症および加齢に関係した記憶障害を含む記憶障害；神経性食欲不良および神経性飢餓を含む摂食行動の障害；肥満症；睡眠障害；アルコール、たばこ、ニコチン等の薬物依存症；群発性頭痛；片頭痛；痛み；アルツハイマー病；慢性発作片頭痛；血管障害に関係した頭痛；神経弛緩薬誘導パーキンソン症候群、晩発性ジスキネジーを含むパーキンソン病、線条体黒質変性症や進行性核上性麻痺、小脳変性疾患などの運動障害の治療または予防にも有用である。
本発明化合物（１）およびその薬学上許容される塩は、さらに過プロラクチン血症などの内分泌異常；血管痙攣（特に、脳血管系の）；運動性および分泌の変化が関与している胃腸管の障害；早発射精を含む性的機能不全；並びに薬物依存症などの治療または予防に有用である。
【００２４】
医療目的には、本発明の化合物（１）およびその薬学上許容される塩は、局所、経腸、靜脈内、筋肉内、吸入、点鼻、関節内、髄腔内、経気管または経眼投与を含めての経口、非経口投与、外用に適した固体状または液状の有機または無機賦形剤などの薬学上許容しうる担体との混合物として医薬製剤の形態で使用できる。該医薬製剤としては、カプセル剤、錠剤、ペレット剤、糖衣錠、散剤、顆粒剤、坐剤、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、吸入剤、注射剤、パップ剤、ゲル剤、テープ剤、点眼剤、液剤、シロップ剤、エアゾール剤、懸濁剤、乳剤などの固体、半固体または液体が挙げられる。これらの製剤は通常の方法により製造することができる。所望により、これらの製剤に、助剤、安定剤、湿潤剤ないし乳化剤、緩衝剤、その他慣用の添加剤を加えることができる。
【００２５】
本発明化合物（１）およびそれらの薬学上許容される塩の用量は患者の年齢および状態に応じて増減するが、化合物（１）の平均一回量約０．１ｍｇ、１ｍｇ、１０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２５０ｍｇ、５００ｍｇおよび１０００ｍｇが、例えばパーキンソン病、精神分裂病、うつ病、季節的情動障害および気分変調を含む気分障害；一般的不安障害およびパニック障害を含む不安、その他の運動障害といった疾患に対して有効である。一般には、ヒトに投与する場合、１日当り０．１ｍｇ／個体ないし約１，０００ｍｇ／個体、好ましくは１日当り１ｍｇ／個体ないし約１００ｍｇ／個体の量を投与することができる。
【００２６】
【実施例】
以下に実施例および試験例を用いて本発明を詳細に説明するが、本発明は何らこれらに限定されるものではない。
実施例１
（５Ｒ）−５−［メチル（２−フェノキシエチル）アミノ］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２（１Ｈ）−オン
【化１６】
窒素雰囲気下、室温で（５Ｒ）−５−（メチルアミノ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２（１Ｈ）−オン（１００ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（１ｍＬ）に溶解し、（２−クロロエトキシ）ベンゼン（１５８ｍｇ， ０．５４ｍｍｏｌ）を加え、７０〜８０℃で９時間攪拌した。室温にしたのち、５％炭酸カリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧濃縮して得られた残留油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（クロロホルム／メタノール＝９５：５）と（酢酸エチル／ヘキサン＝１：１〜メタノール／クロロホルム＝０：１〜５：９５）で２回溶出することにより精製し、（５Ｒ）−５−［メチル（２−フェノキシエチル）アミノ］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２（１Ｈ）−オン（黄色油状物、３７ｍｇ、２３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） ２．５５（３Ｈ，ｓ）， ２．９２−３．１２（４Ｈ，ｍ）， ３．２７−３．３６（１Ｈ，ｍ）， ３．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．３， １２．０Ｈｚ）， ４．０８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）， ４．２６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．２， ４．４， １２．０Ｈｚ）， ６．８６−７．００（６Ｈ，ｍ）， ７．２４−７．３２（２Ｈ，ｍ）， ８．４２（１Ｈ，ｓ）
【００２７】
実施例１と同様の方法を用いて、実施例２〜１６の化合物を製造した。
実施例２
（５Ｒ）−５−［［２−（ベンジルオキシ）エチル］（メチル）アミノ］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２（１Ｈ）−オン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） ２．９０（３Ｈ，ｓ）， ３．２０（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），３．４０−３．６０（２Ｈ，ｍ）， ３．７０−３．９０（３Ｈ，ｍ）， ４．０１（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）， ４．２８（１Ｈ，ｄ， Ｊ＝９．２Ｈｚ）， ４．５４（２Ｈ，ｓ）， ６．８６（２Ｈ，ｄ， Ｊ＝７．７Ｈｚ），６．９４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）， ７．２５−７．３５（５Ｈ，ｍ）， ９．９８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）， １０．８３（１Ｈ，ｓ）
実施例３
（５Ｒ）−５−［メチル（３−フェノキシプロピル）アミノ］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２（１Ｈ）−オン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） １．９６（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ．， Ｊ＝６．５Ｈｚ）， ２．４４（３Ｈ，ｓ）， ２．７２−２．８７（２Ｈ，ｍ）， ２．９４（２Ｈ，ｄ， Ｊ＝７．５Ｈｚ）， ３．１７−３．２７（１Ｈ，ｍ）， ３．５６（１Ｈ，ｄｄ， Ｊ＝１０．３Ｈｚ）， ３．９８−４．０８（２Ｈ，ｍ）， ４．１９（１Ｈ，ｄｄ， Ｊ＝４．３， １２．０Ｈｚ）， ６．８１−６．９８（６Ｈ，ｍ）， ７．２２−７．３２（２Ｈ，ｍ）， ８．１８（１Ｈ，ｓ）
【００２８】
実施例４
（５Ｒ）−５−［（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル）（メチル）アミノ］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２（１Ｈ）−オン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） ２．３３（３Ｈ，ｓ）， ２．６６（１Ｈ，ｄｄ， Ｊ＝７．１， １５．７Ｈｚ）， ２．９８（１Ｈ，ｄ， Ｊ＝１６．０Ｈｚ）， ３．０６（１Ｈ，ｑｕｉｎｔ．， Ｊ＝３．３Ｈｚ）， ３．４９（１Ｈ，ｄｄ， Ｊ＝２．９， ６．９Ｈｚ）， ３．８７（１Ｈ，ｄ， Ｊ＝１２．１Ｈｚ）， ４．０１（１Ｈ，ｄｄ， Ｊ＝６．６， １３．９Ｈｚ）， ４．０９（２Ｈ，ｄ， Ｊ＝５．７Ｈｚ）， ４．３３（１Ｈ，ｄ， Ｊ＝１１．７Ｈｚ）， ４．５２（１Ｈ，ｄ， Ｊ＝４．４Ｈｚ）， ６．７５−６．９８（７Ｈ，ｍ）
実施例５
（５Ｒ）−５−［［２−（２−メトキシフェノキシ）エチル］（メチル）アミノ］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２（１Ｈ）−オン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） ２．３２（３Ｈ，ｓ）， ２．６５（１Ｈ，ｄｄ， Ｊ＝６．８， １５．８Ｈｚ）， ２．９８（１Ｈ，ｄｄ， Ｊ＝３．９， １６．１Ｈｚ）， ３．０４（１Ｈ，ｑｕｉｎｔ．， Ｊ＝３．４Ｈｚ）， ３．４７（１Ｈ，ｄｄ， Ｊ＝７．０， １２．５Ｈｚ）， ３．６８（３Ｈ，ｓ）， ３．８６（１Ｈ，ｄｄ， Ｊ＝３．７， １２．１Ｈｚ）， ４．１７（４Ｈ，ｓ）， ６．８０−６．９５（７Ｈ，ｍ）， ７．１３（１Ｈ，ｄ， Ｊ＝７．９Ｈｚ）
【００２９】
実施例６
（５Ｒ）−５−［［３−（３−フルオロフェニル）プロピル］（メチル）アミノ］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２（１Ｈ）−オン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） １．７５−１．９０（２Ｈ，ｍ）， ２．４１（３Ｈ，ｓ）， ２．５５−２．７０（４Ｈ，ｍ）， ２．８５−３．００（２Ｈ，ｍ）， ３．１５−３．２８（１Ｈ，ｍ）， ３．５４（１Ｈ，ｔ， Ｊ＝１１．２Ｈｚ）， ４．１９（１Ｈ，ｄｄ， Ｊ＝４．２， １２．０Ｈｚ）， ６．８５−６．９３（４Ｈ，ｍ）， ６．９４−７．０１（２Ｈ，ｍ）， ７．１５−７．３０（１Ｈ，ｍ）， ９．０４（１Ｈ，ｓ）
実施例７
（５Ｒ）−５−［［３−（４−フルオロフェニル）プロピル］（メチル）アミノ］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２（１Ｈ）−オン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） １．９７（２Ｈ，ｂｒ．ｓ）， ２．６２（２Ｈ，ｔ， Ｊ＝７．７Ｈｚ）， ２．８６（３Ｈ，ｓ）， ３．１０−３．４０（４Ｈ，ｍ）， ３．８４（１Ｈ，ｔ， Ｊ＝９．７Ｈｚ）， ４．０３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）， ４．２２（１Ｈ，ｄ， Ｊ＝９．１Ｈｚ）， ６．８５（２Ｈ，ｄ， Ｊ＝７．５Ｈｚ）， ６．９３（１Ｈ，ｔ， Ｊ＝８．９Ｈｚ）， ７．１２（２Ｈ，ｔ， Ｊ＝８．９Ｈｚ）， ７．２６（２Ｈ，ｄｄ， Ｊ＝５．７， ８．５Ｈｚ）， １０．０６（１Ｈ，ｓ）， １０．８３（１Ｈ，ｓ）
【００３０】
実施例８
（５Ｒ）−５−［［３−（４−クロロフェニル）プロピル］（メチル）アミノ］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２（１Ｈ）−オン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） １．９８（２Ｈ，ｂｒ．ｓ）， ２．６２（２Ｈ，ｔ， Ｊ＝７．９Ｈｚ）， ２．８６（３Ｈ，ｓ）， ３．１０−３．４０（４Ｈ，ｍ）， ３．８４（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）， ４．０３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）， ４．２３（１Ｈ，ｄ， Ｊ＝８．６Ｈｚ）， ６．８５（２Ｈ，ｄ， Ｊ＝７．４Ｈｚ）， ６．９４（１Ｈ，ｔ， Ｊ＝７．６Ｈｚ）， ７．２６（２Ｈ，ｄ， Ｊ＝８．５Ｈｚ）， ７．３６（２Ｈ，ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ９．９９（１Ｈ，ｓ）， １０．８３（１Ｈ，ｓ）
実施例９
（５Ｒ）−５−［［３−（３−クロロフェニル）プロピル］（メチル）アミノ］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２（１Ｈ）−オン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） １．９９（２Ｈ，ｂｒ．ｓ）， ２．６４（２Ｈ，ｔ， Ｊ＝７．７Ｈｚ）， ２．８７（３Ｈ，ｓ）， ３．１０−３．４０（４Ｈ，ｍ）， ３．８４（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）， ４．０５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）， ４．２３（１Ｈ，ｄ， Ｊ＝ ８．８Ｈｚ）， ６．８５（２Ｈ，ｄ， Ｊ＝７．５Ｈｚ）， ６．９４（１Ｈ，ｔ， Ｊ＝７．６Ｈｚ）， ７．１９−７．３６（４Ｈ，ｍ）， ９．９８（１Ｈ，ｓ）， １０．８３（１Ｈ，ｓ）
【００３１】
実施例１０
（５Ｒ）−５−［［３−（３−メトキシフェニル）プロピル］（メチル）アミノ］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２（１Ｈ）−オン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） １．９０−２．１０（２Ｈ，ｍ）， ２．５０−２．６０（２Ｈ，ｍ）， ２．８６（３Ｈ，ｓ）， ３．１０−３．３５（２Ｈ，ｍ）， ３．８０−３．９０（１Ｈ，ｍ）， ４．０４（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）， ４．２２（１Ｈ，ｄ， Ｊ＝１０．３Ｈｚ）， ６．７０−６．８５（３Ｈ，ｍ）， ６．８５（２Ｈ，ｄ， Ｊ＝７．４Ｈｚ）， ６．９４（１Ｈ，ｔ， Ｊ＝７．６Ｈｚ）， ７．２１（１Ｈ，ｔ， Ｊ＝８．０Ｈｚ）
実施例１１
（５Ｒ）−５−（メチル｛３−［３−（トリフルオロフェニル）フェニル］プロピル｝アミノ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２（１Ｈ）−オン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） ２．０３（２Ｈ，ｂｒ．ｓ）， ２．７３（２Ｈ，ｄｄ， Ｊ＝７．８Ｈｚ）， ２．８８（３Ｈ，ｓ）， ３．１０−３．４０（４Ｈ，ｍ）， ３．８５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）， ４．０６（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）， ４．２３（１Ｈ，ｄ， Ｊ＝９．８Ｈｚ）， ６．８５（２Ｈ，ｄ， Ｊ＝７．５Ｈｚ）， ６．９４（１Ｈ，ｔ， Ｊ＝７．６Ｈｚ）， ７．５０−７．６５（４Ｈ，ｍ）， １０．０１（１Ｈ，ｓ）， １０．８３（１Ｈ，ｓ）
【００３２】
実施例１２
（５Ｒ）−５−（メチル｛３−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］プロピル｝アミノ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２（１Ｈ）−オン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） ２．０１（２Ｈ，ｂｒ．ｓ）， ２．６９（２Ｈ，ｔ， Ｊ＝７．８Ｈｚ）， ２．８７（３Ｈ，ｓ）， ３．１０−３．４０（４Ｈ，ｍ）， ３．７５−３．９０（１Ｈ，ｍ）， ４．０５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）， ４．２３（１Ｈ，ｄ， Ｊ＝９．８Ｈｚ）， ６．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）， ６．９４（１Ｈ，ｔ， Ｊ＝７．６Ｈｚ）， ７．１８−７．３０（３Ｈ，ｍ）， ７．４４（１Ｈ，ｔ， Ｊ＝７．９Ｈｚ）， ９．９３（１Ｈ，ｓ）， １０．８３（１Ｈ，ｓ）
実施例１３
２−（４−｛メチル［（５Ｒ）−２−オキソ−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−５−イル］アミノ｝ブチル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） １．２７−１．９５ （１２Ｈ，ｍ）， ２．３９（３Ｈ，ｓ）， ２．５５−２．７０（２Ｈ，ｍ）， ２．８０−３．００（４Ｈ，ｍ）， ３．１０−３．３０（１Ｈ，ｍ）， ３．４５−３．６０（３Ｈ，ｍ）， ４．１７（１Ｈ，ｄｄ， Ｊ＝４．３， １２．０Ｈｚ）， ６．８４−７．００（３Ｈ，ｍ）， ８．２０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）
【００３３】
実施例１４
２−（４−｛メチル［（５Ｒ）−２−オキソ−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−５−イル］アミノ｝ブチル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノイソインドール−１，３−ジオン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） １．０５−１．７５（１０Ｈ，ｍ）， ２．３９（３Ｈ，ｓ）， ２．５５−２．７５（６Ｈ，ｍ）， ２．９０−２．９８（２Ｈ，ｍ）， ３．１５−３．２５（１Ｈ，ｍ）， ３．４５−３．６０（３Ｈ，ｍ）， ４．１７（１Ｈ，ｄｄ， Ｊ＝４．１， １２．４Ｈｚ）， ６．８４−７．００（３Ｈ，ｍ）， ８．１９（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）
実施例１５
１−（４−｛メチル［（５Ｒ）−２−オキソ−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−５−イル］アミノ｝ブチル）ピロリジン−２，５−ジオン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） １．３０−１．５５（４Ｈ，ｍ）， ２．２７（３Ｈ，ｓ）， ２．６０（４Ｈ，ｓ）， ２．８０−２．９０（２Ｈ，ｍ）， ３．０３−３．１５（１Ｈ，ｍ）， ３．３１（２Ｈ，ｓ）， ３．３４（２Ｈ，ｔ， Ｊ＝７．９Ｈｚ）， ３．４９（１Ｈ，ｔ， Ｊ＝１０．９Ｈｚ）， ３．８２（１Ｈ，ｄｄ， Ｊ＝４．３， １１．８Ｈｚ）， ６．７３−６．８８（３Ｈ，ｍ）， １０．５９（１Ｈ，ｓ）
【００３４】
実施例１６
２−（４−｛メチル［（５Ｒ）−２−オキソ−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−５−イル］アミノ｝ブチル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） １．３５−１．４６（２Ｈ，ｍ）， １．５４−１．６５（２Ｈ，ｍ）， ２．２７（３Ｈ，ｓ）， ２．４５−２．６０（２Ｈ，ｍ）， ２．８０−２．８６（２Ｈ，ｍ）， ３．０３−３．１２（１Ｈ，ｍ）， ３．４８（１Ｈ，ｔ， Ｊ＝１０．７Ｈｚ）， ３．５７（２Ｈ，ｔ， Ｊ＝６．８Ｈｚ）， ３．８３（１Ｈ，ｄｄ， Ｊ＝４．０， １１．６Ｈｚ）， ６．７０−６．８６（３Ｈ，ｍ）， ７．７８−７．８８（４Ｈ，ｍ）， １０．５９（１Ｈ，ｓ）
【００３５】
実施例１７
（５Ｒ）−５−［メチル（３−ピリジン−３−イルプロピル）アミノ］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２（１Ｈ）−オン
【化１７】
窒素雰囲気下、室温で（５Ｒ）−５−（メチルアミノ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２（１Ｈ）−オン（２００ｍｇ， ０．９８ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解し、３−ピリジンプロピオン酸（１５１ｍｇ， １．００ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１３３ｍｇ， ０．９８ｍｍｏｌ）、ＷＳＣ ＨＣｌ（１８９ｍｇ， ０．９８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１７時間攪拌した。反応溶液を１０％炭酸カリウ水溶液に加え、酢酸エチル／トルエン（約３：１）で抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧濃縮し、得られた残留油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（メタノール／クロロホルム＝３：９７）で溶出することにより精製し、Ｎ−メチル−Ｎ−［（５Ｒ）−２−オキソ−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−５−イル］−３−ピリジン−３−イルプロパンアミド（白色粉末、２０２ｍｇ、６１％）を得た。
窒素雰囲気下、Ｎ−メチル−Ｎ−［（５Ｒ）−２−オキソ−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−５−イル］−３−ピリジン−３−イルプロパンアミド（１５０ｍｇ， ０．４５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶解して氷冷し、ボランテトラヒドロフラン錯体（１Ｍ， １．４ｍＬ， １．４ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下し、室温で１６時間攪拌した。氷冷してメタノール（１．５ｍＬ）を滴下して室温で１５分間攪拌し、減圧濃縮した。メタノール（２ｍＬ）を加えて３時間加熱還流し、６Ｎ塩酸水溶液（２ｍＬ）を加えてさらに２時間加熱還流した。室温にしたのち、１０％炭酸カリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（メタノール／クロロホルム ＝ ２．５：９７．５）で精製したところ、（５Ｒ）−５−［メチル（３−ピリジン−３−イルプロピル）アミノ］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２（１Ｈ）−オン（無色油状物、１４２ｍｇ、９９％）が得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） １．８２（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ．， Ｊ＝７．４Ｈｚ）， ２．４１（３Ｈ，ｓ）， ２．５５−２．７０（４Ｈ，ｍ）， ２．８５−３．００（２Ｈ，ｍ）， ３．２２（１Ｈ，ｓｅｐ．， Ｊ＝５．０Ｈｚ），３．５５（１Ｈ，ｄｄ， Ｊ＝１０．５， １１．９Ｈｚ）， ４．１９（１Ｈ，ｄｄ， Ｊ＝４．３， １２．０Ｈｚ）， ６．８７（２Ｈ，ｔ， Ｊ＝７．２Ｈｚ）， ６．９７（１Ｈ，ｔ， Ｊ＝７．７Ｈｚ）， ７．２１（１Ｈ，ｄｄ， Ｊ＝４．８， ７．７Ｈｚ）， ７．５１（１Ｈ，ｄｔ， Ｊ＝１．８Ｈｚ）， ８．４５（１Ｈ，ｄｄ， Ｊ＝１．６， ４．８Ｈｚ）， ８．４７（１Ｈ，ｄ， Ｊ＝２．１Ｈｚ）
【００３６】
実施例１７と同様の方法を用いて、実施例１８〜２３の化合物を製造した。
実施例１８
（５Ｒ）−５−［メチル（３−ピリジン−２−イルプロピル）アミノ］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２（１Ｈ）−オン１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） １．９５（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ．， Ｊ＝７．３Ｈｚ）， ２．４２（３Ｈ，ｓ）， ２．６６−２．７２（２Ｈ，ｍ）， ２．８３（１Ｈ，ｔ， Ｊ＝７．６Ｈｚ）， ２．９０−３．００（２Ｈ，ｍ）， ３．２２（１Ｈ，ｓｅｐ．， Ｊ＝５．０Ｈｚ）， ３．５２（１Ｈ，ｄｄ， Ｊ＝１０．６， １１．８Ｈｚ）， ４．１８（１Ｈ，ｄｄ， Ｊ＝４．０， １２．０Ｈｚ）， ６．８３−６．９０（２Ｈ，ｍ）， ６．９３−６．９８（１Ｈ，ｍ）， ７．１１（１Ｈ，ｄｄ， Ｊ＝４．９， ６．９Ｈｚ）， ７．１６（１Ｈ，ｄ， Ｊ＝７．７Ｈｚ）， ７．５９（１Ｈ，ｄｔ， Ｊ＝１．８， ７．６Ｈｚ）， ８．４６（１Ｈ，ｓ）， ８．５３（１Ｈ，ｄｄ， Ｊ＝０．８， ４．８Ｈｚ）
実施例１９
（５Ｒ）−５−［メチル（３−ピリジン−４−イルプロピル）アミノ］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２（１Ｈ）−オン１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） １．８３（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ．， Ｊ＝７．４Ｈｚ）， ２．４１（３Ｈ，ｓ）， ２．５５−２．７０（４Ｈ，ｍ）， ２．９０−３．００（２Ｈ，ｍ）， ３．２２（１Ｈ，ｓｅｐ．， Ｊ＝４．９Ｈｚ），３．５６（１Ｈ，ｔ， Ｊ＝１１．２Ｈｚ）， ４．１８（１Ｈ，ｄｄ， Ｊ＝４．４， １２．０Ｈｚ）， ６．８４−６．９２（２Ｈ，ｍ）， ６．９２−７．００（１Ｈ，ｍ）， ７．１２（２Ｈ，ｄ， Ｊ＝５．１Ｈｚ）， ８．４９（１Ｈ，ｄ， Ｊ＝４．７Ｈｚ）， ８．６２（１Ｈ，ｓ）
【００３７】
実施例２０
（５Ｒ）−５−［メチル（３−チエン−２−イルプロピル）アミノ］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２（１Ｈ）−オン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） １．８８（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ．， Ｊ＝７．２Ｈｚ）， ２．４２（３Ｈ，ｓ）， ２．５７−２．７２（２Ｈ，ｍ）， ２．８８（２Ｈ，ｔ， Ｊ＝７．４Ｈｚ）， ２．９０−３．００（２Ｈ，ｍ）， ３．２２（１Ｈ，ｓｅｐ．， Ｊ＝５．０Ｈｚ）， ３．５３（１Ｈ，ｄｄ， Ｊ＝１０．６， １１．９Ｈｚ）， ４．１９（１Ｈ，ｄｄ， Ｊ＝３．８， １２．０Ｈｚ）， ６．８０（１Ｈ，ｄｄ， Ｊ＝１．０， ３．４Ｈｚ）， ６．８７（１Ｈ，ｔ， Ｊ＝７．４Ｈｚ）， ６．９２（１Ｈ，ｄｄ， Ｊ＝３．４， ５．１Ｈｚ）， ６．９６（１Ｈ，ｔ， Ｊ＝７．７Ｈｚ）， ７．１１（１Ｈ，ｄｄ， Ｊ＝１．２， ５．１Ｈｚ）， ８．６０（１Ｈ，ｓ）
実施例２１
（５Ｒ）−５−［［３−（２，５−ジヒドロフラン−２−イル）プロピル］（メチル）アミノ］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２（１Ｈ）−オン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） １．５０−１．７０（４Ｈ，ｍ）， ２．４１（３Ｈ，ｓ）， ２．６０−２．８５（２Ｈ，ｍ）， ２．９５−３．０５（２Ｈ，ｍ）， ３．１０−３．３０（１Ｈ，ｍ）， ３．５３（１Ｈ，ｔ， Ｊ＝１１．２Ｈｚ）， ４．２０（１Ｈ，ｄｄ， Ｊ＝４．４， １２．３Ｈｚ）， ４．６０−４．６５（２Ｈ，ｍ）， ４．８６（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）， ５．７４−５．８０（１Ｈ，ｍ）， ５．８７−５．９２（１Ｈ，ｍ）， ６．８２−７．００（３Ｈ，ｍ）， ８．６０（１Ｈ，ｓ）
【００３８】
実施例２２
（５Ｒ）−５−［［３−（４−アミノフェニル）プロピル］（メチル）アミノ］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２（１Ｈ）−オン ２塩酸塩
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） ２．００−２．１５（２Ｈ，ｂｒｍ）， ２．６２−２．７０（２Ｈ，ｂｒｍ）， ２．８２（３Ｈ，ｓ）， ３．１５−３．３５（４Ｈ，ｂｒｍ）， ３．７９−３．８７（１Ｈ，ｍ）， ３．９５−４．０４（１Ｈ，ｂｒｍ）， ４．３０−４．４５（１Ｈ，ｂｒｍ）， ６．９０−６．９６（１Ｈ，ｍ）， ７．３０（２Ｈ，ｄ）， ７．３５（２Ｈ，ｄ），
１０．２５（１Ｈ，ｂｒｓ）， １０．８４（１Ｈ，ｓ）
実施例２３
（５Ｒ）−５−［［３−（３−アミノフェニル）プロピル］（メチル）アミノ］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２（１Ｈ）−オン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） １．８０（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ．， Ｊ＝７．４Ｈｚ）， ２．４１（３Ｈ，ｓ）， ２．５０−２．７０（４Ｈ，ｍ）， ２．８５−３．００（２Ｈ，ｍ）， ３．２１（１Ｈ，ｓｅｐ．， Ｊ＝５．０Ｈｚ），３．５３（１Ｈ，ｄｄ， Ｊ＝１０．５， １１．９Ｈｚ）， ３．６３（２Ｈ，ｓ）， ４．１９（１Ｈ，ｄｄ， Ｊ＝３．９， １２．０Ｈｚ）， ６．５２（２Ｈ，ｄｄ， Ｊ＝２．０， １０．２Ｈｚ）， ６．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）， ６．８７（２Ｈ，ｔ， Ｊ＝７．４Ｈｚ）， ６．９６（１Ｈ，ｔ， Ｊ＝７．７Ｈｚ）， ７．０６（１Ｈ，ｔ， Ｊ＝７．６Ｈｚ）， ８．６３（１Ｈ，ｓ）
【００３９】
実施例２４
Ｎ−［４−（３−｛メチル［（５Ｒ）−２−オキソ−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−５−イル］アミノ｝プロピル）フェニル］アセトアミド
【化１８】
（５Ｒ）−５−［［３−（４−アミノフェニル）プロピル］（メチル）アミノ］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２（１Ｈ）−オン（４３ｍｇ， ０．１２８ｍｍｏｌ）のピリジン溶液（３．０ｍＬ）に氷冷下にてアセチルクロリド（１０μｌ， ０．１４１ｍｍｏｌ）を加え、同温にて１時間撹拌した。ついで、氷冷下にてアセチルクロリド（５．０μｌ， ０．０７５ｍｍｏｌ）を追加し、同温にて更に１時間撹拌した。反応終了後、酢酸エチルにて希釈し、水洗した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２； １０ｇ，クロロホルム／メタノール＝１００／１， ８０／１， ５０／１， ３０／１， １０／１）にて精製し、Ｎ−［４−（３−｛メチル［（５Ｒ）−２−オキソ−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−５−イル］アミノ｝プロピル）フェニル］アセトアミド（４２ｍｇ，ｙ＝８８％）を白色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） １．７９（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ）， ２．１７（３Ｈ，ｓ）， ２．９８（３Ｈ，ｓ）， ２．５５−２．６５（４Ｈ，ｍ）， ２．８２−２．９４（２Ｈ，ｍ）， ３．１３−３．２４（１Ｈ，ｍ）， ３．５２（１Ｈ，ｄｄ）， ４．１５（１Ｈ，ｄｄ）， ６．８４−６．８９（２Ｈ，ｍ）， ６．９６（１Ｈ，ｔ）， ７．１１−７．１８（３Ｈ，ｍ）， ７．３９（２Ｈ，ｄ）， ８．４０（１Ｈ，ｓ）
【００４０】
実施例２４と同様の方法を用いて、実施例２２の化合物から実施例２５、実施例２３の化合物から実施例２６〜２８の化合物を製造した。
実施例２５
メチル ４−（３−｛メチル［（５Ｒ）−２−オキソ−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−５−イル］アミノ｝プロピル）フェニルカルバメート
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） １．７９（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ）， ２．４１（３Ｈ，ｓ）， ２．５５−２．６５（４Ｈ，ｍ）， ２．９０−２．９４（２Ｈ，ｍ）， ３．１６−３．２７（１Ｈ，ｍ）， ３．４９−３．５７（１Ｈ，ｍ）， ３．７６（３Ｈ，ｓ）， ４．１７（１Ｈ，ｄｄ）， ６．６３（１Ｈ，ｓ）， ６．８６（１Ｈ，ｄ）， ６．８９（１Ｈ，ｄ）， ６．９６（１Ｈ，ｔ）， ７．１２（２Ｈ，ｄ）， ７．２８（２Ｈ，ｄ）， ８．９８（１Ｈ，ｓ）
実施例２６
Ｎ−［３−（３−｛メチル［（５Ｒ）−２−オキソ−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−５−イル］アミノ｝プロピル）フェニル］アセトアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） １．８１（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ．， Ｊ＝７．２Ｈｚ）， ２．１８（３Ｈ，ｓ）， ２．３９（３Ｈ，ｓ）， ２．５０−２．６５（４Ｈ，ｍ）， ２．８３−３．００（２Ｈ，ｍ）， ３．１８（１Ｈ， ｓｅｐ．， Ｊ＝４．８Ｈｚ）， ３．５２（１Ｈ，ｄｄ， Ｊ＝１０．１， １２．０Ｈｚ）， ４．１３（１Ｈ，ｄｄ， Ｊ＝４．１， １２．１Ｈｚ）， ６．８７（２Ｈ，ｄｄ， Ｊ＝４．３， ７．７Ｈｚ）， ６．９０−７．００（２Ｈ，ｍ）， ７．２３（２Ｈ，ｔ， Ｊ＝７．８Ｈｚ）， ７．３０（１Ｈ，ｓ）， ７．４０（１Ｈ，ｄ， Ｊ＝８．０Ｈｚ）， ７．５０（１Ｈ，ｓ），
８．４３（１Ｈ，ｓ）
【００４１】
実施例２７
メチル ３−（３−｛メチル［（５Ｒ）−２−オキソ−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−５−イル］アミノ｝プロピル）フェニルカルバメート
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） １．８１（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ．， Ｊ＝７．３Ｈｚ）， ２．４０（３Ｈ，ｓ）， ２．５２−２．６７（４Ｈ，ｍ）， ２．８５−３．００（２Ｈ，ｍ）， ３．１９（１Ｈ，ｓｅｐ．， Ｊ＝４．９Ｈｚ），３．５３（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１０．２， １２．０Ｈｚ）， ３．７６（３Ｈ，ｓ）， ４．１６（１Ｈ，ｄｄ， Ｊ＝４．０， １２．０Ｈｚ）， ６．７３（１Ｈ，ｓ）， ６．８５−６．９２（３Ｈ，ｍ）， ６．９６（１Ｈ，ｔ， Ｊ＝７．７Ｈｚ）， ７．１８−７．２８（３Ｈ，ｍ）， ８．４３（１Ｈ，ｓ）
実施例２８
２，２−ジメチル−Ｎ−［３−（３−｛メチル［（５Ｒ）−２−オキソ−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−５−イル］アミノ｝プロピル）フェニル］プロパンアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） １．３１（９Ｈ，ｓ）， １．８２（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ．， Ｊ＝７．４Ｈｚ）， ２．４０（３Ｈ，ｓ）， ２．５２−２．６８（４Ｈ，ｍ）， ２．８５−３．００（２Ｈ，ｍ）， ３．２０（１Ｈ，ｓｅｐ．， Ｊ＝５．０Ｈｚ）， ３．５３（１Ｈ，ｄｄ， Ｊ＝１０．４， １２．０Ｈｚ）， ４．１６（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝３．７， １２．０Ｈｚ）， ６．８７（２Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝２．６， ７．８Ｈｚ）， ６．９２−７．００（２Ｈ，ｍ）， ７．２３（２Ｈ，ｔ， Ｊ＝７．８Ｈｚ）， ７．２８−７．３６（２Ｈ，ｍ）， ７．４４（１Ｈ，ｓ）， ８．４０（１Ｈ，ｓ）
【００４２】
実施例２９
Ｎ−メチル−２−（３−｛メチル［（５Ｒ）−２−オキソ−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−５−イル］アミノ｝プロピル）ベンズアミド
【化１９】
（５Ｒ）−５−（メチルアミノ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２（１Ｈ）−オン（３５ｍｇ， ０．１７２ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（３．０ｍＬ）に酢酸（０．５ｍＬ）、Ｎ−メチル−２−（３−オキソプロピル）ベンズアミド（４０ｍｇ， ０．２０９ｍｍｏｌ）、シアノ水素化ほう素ナトリウム（５４ｍｇ， ０．８６０ｍｍｏｌ）を加え、室温にて０．５時間攪拌した。反応終了後、１０％炭酸カリウム水溶液中へ注加し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；１５ｇ，ｎ−ヘキサン／酢酸エチル／メタノール＝１０／１０／１→クロロホルム／メタノール＝８０／１， ５０／１， ２０／１， １０／１）にて精製し、Ｎ−メチル−２−（３−｛メチル［（５Ｒ）−２−オキソ−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−５−イル］アミノ｝プロピル）ベンズアミド（６０ｍｇ，ｙ＝９２％）をアモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） １．８７（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ）， ２．４１（３Ｈ，ｓ）， ２．５８−２．６６（２Ｈ，ｍ）， ２．８１−２．８８（４Ｈ，ｍ）， ２．９７（３Ｈ，ｄ）， ３．１０−３．２０（１Ｈ，ｍ）， ３．４５（１Ｈ，ｄｄ）， ４．０９（１Ｈ，ｄｄ）， ６．４９−６．５５（１Ｈ，ｍ）， ６．８１−６．８８（２Ｈ，ｍ）， ６．９５（１Ｈ，ｔ）， ７．１８−７．３９（４Ｈ，ｍ）， ８．７７（１Ｈ，ｓ）
【００４３】
実施例２９と同様の方法を用いて、実施例３０、３１の化合物を製造した。
実施例３０
Ｎ−メチル−３−（３−｛メチル［（５Ｒ）−２−オキソ−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−５−イル］アミノ｝プロピル）ベンズアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） １．８４（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ）， ２．４１（３Ｈ，ｓ）， ２．５７−２．６４（２Ｈ，ｍ）， ２．６９（２Ｈ，ｔ）， ２．８３−２．９３（１Ｈ，ｍ）， ３．００（３Ｈ，ｍ）， ３．１３−３．２２（１Ｈ，ｍ）， ３．４７−３．５５（１Ｈ，ｍ）， ３．７２（１Ｈ，ｑ）， ４．０８−４．１７（１Ｈ，ｍ）， ６．３０−６．４０（１Ｈ，ｂｒｍ）， ６．８４−６．９９（３Ｈ，ｍ）， ７．２９−７．３６（２Ｈ，ｍ）， ７．５６（１Ｈ，ｄ）， ７．６４（１Ｈ，ｓ）， ８．６９（１Ｈ，ｂｒｓ）
実施例３１
Ｎ−メチル−４−（３−｛メチル［（５Ｒ）−２−オキソ−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−５−イル］アミノ｝プロピル）ベンズアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） １．７８−１．８８（２Ｈ，ｍ）， ２．４０（３Ｈ，ｓ）， ２．５７−２．６３（２Ｈ，ｍ）， ２．７０（２Ｈ，ｔ）， ２．８３−２．９３（２Ｈ，ｍ）， ２．９９−３．０３（１Ｈ，ｍ）， ３．０１（３Ｈ，ｄ）， ３．１２−３．２２（１Ｈ，ｍ）， ３．４７（１Ｈ，ｄｄ）， ４．１０（１Ｈ，ｄｄ）， ６．２０−６．２５（１Ｈ，ｍ）， ６．８４−６．９２（２Ｈ，ｍ）， ６．９６（１Ｈ，ｔ）， ７．２３（２Ｈ，ｄ）， ７．６７（２Ｈ，ｄ）， ８．４８（１Ｈ，ｓ）
【００４４】
実施例３２
（５Ｒ）−５−［メチル（３−ピペリジン−２−イルプロピル）アミノ］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２（１Ｈ）−オン２トリフルオロ酢酸塩
【化２０】
窒素雰囲気下、室温で（５Ｒ）−５−（メチルアミノ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２（１Ｈ）−オン（３００ｍｇ，１．４８ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（２．５ｍＬ）に溶解し、ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキソ｝プロピル）ピペリジン−１−カルボキシレート（５８７ｍｇ， １．４８ｍｍｏｌ）を加え、７０〜８０℃で８時間攪拌した。反応溶液に飽和重曹水に加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和重曹水で洗浄した。有機層を減圧濃縮し、得られた残留油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（メタノール／酢酸エチル＝３：９７→４：９６）で溶出することにより精製し、ｔｅｒｔ−ブチル ２−（３−｛メチル［（５Ｒ）−２−オキソ−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−５−イル］アミノ｝プロピル）ピペリジン−１−カルボキシレート（薄黄色粉末、１２７ｍｇ、２０％）を得た。
窒素雰囲気下、室温でｔｅｒｔ−ブチル ２−（３−｛メチル［（５Ｒ）−２−オキソ−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−５−イル］アミノ｝プロピル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１２０ｍｇ， ０．２８ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）に溶解し、室温で２時間攪拌した。溶媒を減圧濃縮すると（５Ｒ）−５−［メチル（３−ピペリジン−２−イルプロピル）アミノ］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２（１Ｈ）−オン（黄色油状物，２２１ｍｇ，定量的）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） １．２０−１．９５（１０Ｈ，ｍ）， ２．８６（４Ｈ，ｓ）， ３．０２（１Ｈ，ｓ）， ３．１０−３．３５（５Ｈ，ｍ）， ３．７０−４．３０（３Ｈ， ｍ）， ６．８７（１Ｈ，ｔ， Ｊ＝７．６Ｈｚ）， ６．９５（１Ｈ，ｔ， Ｊ＝７．７Ｈｚ）， ８．２４（１Ｈ，ｓ）， ８．５２（１Ｈ，ｓ）， ９．９４（１Ｈ，ｓ）， １０．８５（１Ｈ，ｓ）
【００４５】
実施例３２と同様の方法を用いて、実施例３３〜３５の化合物を製造した。
実施例３３
（５Ｒ）−５−［メチル（３−ピペリジン−４−イルプロピル）アミノ］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２（１Ｈ）−オン２トリフルオロ酢酸塩
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） １．１５−１．３０（４Ｈ，ｍ）， １．５１（１Ｈ，ｓ）， １．６７（２Ｈ，ｓ）， １．７９（２Ｈ，ｄ， Ｊ＝１２．７Ｈｚ）， ２．７５−２．９０（５Ｈ，ｍ）， ３．１０−３．３５（５Ｈ，ｍ）， ３．８４（１Ｈ，ｑ， Ｊ＝９．９Ｈｚ）， ４．０３（１Ｈ，ｓ）， ４．２４（１Ｈ，ｔ， Ｊ＝９．７Ｈｚ）， ６．８８（２Ｈ，ｄ， Ｊ＝５．８Ｈｚ）， ６．９４（１Ｈ，ｔ， Ｊ＝７．６Ｈｚ）， ８．２５（１Ｈ，ｄ， Ｊ＝９．７Ｈｚ）， ８．５３（１Ｈ，ｄ， Ｊ＝６．９Ｈｚ）， １０．００（１Ｈ，ｓ）， １０．８４（１Ｈ，ｓ）
実施例３４
（５Ｒ）−５−［メチル（３−ピペリジン−３−イルプロピル）アミノ］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２（１Ｈ）−オン２トリフルオロ酢酸塩
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） １．００−１．２９（３Ｈ，ｂｒｍ）， １．５０−１．８２（６Ｈ，ｂｒｍ）， ２．７０−２．７８（１Ｈ，ｍ）， ２．８６（３Ｈ，ｂｒｓ）， ３．１３−３．２８（６Ｈ，ｂｒｍ）， ３．７８−３．９０（１Ｈ，ｂｒｍ）， ３．９８−４．０７（１Ｈ，ｂｒｍ）， ４．２０−４．３０（１Ｈ，ｂｒｍ）， ６．８４−６．８９（２Ｈ，ｍ）， ６．９４（１Ｈ，ｔ）， ８．３０−８．４２（１Ｈ，ｂｒｍ）， ８．６０−８．６８（１Ｈ，ｂｒｍ）， １０．００（１Ｈ，ｂｒｓ）， １０．８４（１Ｈ，ｓ）
実施例３５
（５Ｒ）−５−［メチル（２−ピペリジン−４−イルエチル）アミノ］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２（１Ｈ）−オン２塩酸塩
【００４６】
実施例３６
（５Ｒ）−５−［［３−（１−アセチルピペリジン−３−イル）プロピル］（メチル）アミノ］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２（１Ｈ）−オン
【化２１】
実施例３４の化合物（５０ｍｇ， ０．１２５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン溶液（１．０ｍｌ）に１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（１．０ｍｌ）、無水酢酸（１４μｌ， ０．１４９ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１．５時間撹拌した。さらに反応系に無水酢酸（１２μｌ， ０．１２５ｍｍｏｌ）を追加し、室温にて３．５時間撹拌した。反応終了後、クロロホルムにて希釈し、水洗した。水層よりクロロホルムにて再抽出し、有機層をあわせて硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；５ｇ，クロロホルム／メタノール＝５０／１， ３０／１， １０／１）にて精製し、（５Ｒ）−５−［［３−（１−アセチルピペリジン−３−イル）プロピル］（メチル）アミノ］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２（１Ｈ）−オン（２４ｍｇ，ｙ＝５２％）を白色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） １．１０−１．３２（３Ｈ，ｍ）， １．４０−１．５６（４Ｈ，ｍ）， １．８５−１．９３（１Ｈ，ｍ）， ２．０８（３Ｈ，ｓ）， ２．３９ａｎｄ２．４１（ｔｏｔａｌ ３Ｈ，ｅａｃｈ ｓ）， ２．５４−２．６３（２Ｈ，ｍ）， ２．６７（１Ｈ，ｄｄ）， ２．９０−３．０５（２Ｈ，ｂｒｍ）， ３．１６−３．２４（１Ｈ，ｍ）， ３．５５（１Ｈ，ｄｄｄ）， ３．６６−３．７４（１Ｈ，ｂｒｍ）， ４．１４−４．２２（１Ｈ，ｍ）， ４．３９−４．５０（１Ｈ，ｍ）， ６．８６−６．９１（２Ｈ，ｍ）， ６．９４−７．００（１Ｈ，ｍ）， ８．５５−８．６５（１Ｈ，ｂｒｍ）
【００４７】
実施例３６と同様の方法を用いて、実施例３４の化合物から実施例３７，３８を、実施例３５の化合物から実施例３９，４０を、実施例３２の化合物から実施例４１〜４３を、実施例３３の化合物から実施例４４〜４７を製造した。
実施例３７
メチル ３−（３−｛メチル［（５Ｒ）−２−オキソ−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−５−イル］アミノ｝プロピル）ピペリジン−１−カルボキシレート
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） １．１０−１．２７（３Ｈ，ｍ）， １．４０−１．７０（５Ｈ，ｍ）， １．８０−１．８６（１Ｈ，ｍ）， ２．４０（３Ｈ，ｓ）， ２．５０−２．６３（３Ｈ，ｍ）， ２．７７（１Ｈ，ｄｄｄ）， ２．９１−２．９７（２Ｈ，ｍ）， ３．１７−３．２４（１Ｈ，ｍ）， ３．５４（１Ｈ，ｔ）， ３．６８（３Ｈ，ｓ）， ３．９０−４．１０（２Ｈ，ｂｒｍ）， ４．１８（１Ｈ，ｄｄ）， ６．８６−６．９０（１Ｈ，ｍ）， ６．９４−７．００（１Ｈ，ｍ）， ８．５２（１Ｈ，ｓ）
実施例３８
（５Ｒ）−５−［｛３−［１−（２，２−ジメチルプロパノイル）ピペリジン−３−イル］プロピル｝（メチル）アミノ］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２（１Ｈ）−オン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） １．０６−１．７２（８Ｈ，ｍ）， １．２８（９Ｈ，ｓ）， １．８６−１．９１（１Ｈ，ｍ）， ２．３５−２．４３（１Ｈ，ｍ）， ２．４０（３Ｈ，ｓ）， ２．５２−２．６１（２Ｈ，ｍ）， ２．７２−２．８１（１Ｈ，ｂｒｍ）， ２．９１−３．００（２Ｈ，ｍ）， ３．１６−３．２４（１Ｈ，ｍ）， ３．５４（１Ｈ，ｔ）， ４．１８（１Ｈ，ｄｄ）， ４．３２（２Ｈ，ｂｒｄ）， ６．８６−７．００（３Ｈ，ｍ）， ８．４３（１Ｈ，ｓ）
実施例３９
（５Ｒ）−５−［［２−（１−アセチルピペリジン−４−イル）エチル］（メチル）アミノ］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２（１Ｈ）−オン
【００４８】
実施例４０
メチル ４−（２−｛メチル［（５Ｒ）−２−オキソ−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−５−イル］アミノ｝エチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
実施例４１
（５Ｒ）−５−［［３−（１−アセチルピペリジン−２−イル）プロピル］（メチル）アミノ］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２（１Ｈ）−オン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） １．３０−１．８５（１０Ｈ，ｍ）， ２．０８（３Ｈ，ｓ）， ２．３８（３Ｈ，ｓ）， ２．５０−２．７０（２．４Ｈ，ｍ）， ２．８７−３．００（２Ｈ，ｍ）， ３．１０（０．６Ｈ，ｄｔ， Ｊ＝２．４， １３．４Ｈｚ）， ３．１５−３．２５（１Ｈ，ｍ）， ３．５０−３．６２（１．６Ｈ，ｍ）， ３．８４（０．４Ｈ，ｂｒ．ｓ）， ４．１７（１Ｈ，ｄｄ， Ｊ＝３．６， １１．９Ｈｚ）， ４．５４（０．４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．８， １３．１Ｈｚ）， ４．７５−４．８５（０．６Ｈ，ｂｒ．ｓ）， ６．９６（１Ｈ，ｄｄ， Ｊ＝４．１， ７．６Ｈｚ）， ６．８５−６．９２（２Ｈ，ｍ）， ９．００−９．１０（１Ｈ，ｍ）
実施例４２
メチル ２−（３−｛メチル［（５Ｒ）−２−オキソ−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−５−イル］アミノ｝プロピル）ピペリジン−１−カルボキシレート
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） １．２０−１．９０（１１Ｈ，ｍ）， ２．３５−２．５０（３Ｈ，ｍ）， ２．６１（２Ｈ，ｓ）， ２．７５−３．０５（３Ｈ，ｍ）， ３．１０−３．２５（１Ｈ，ｍ）， ３．４５−３．６０（１Ｈ，ｍ）， ３．６７（２Ｈ，ｓ）， ３．９０−４．３０（３Ｈ，ｍ）， ６．８８（２Ｈ，ｄ， Ｊ＝７．７Ｈｚ）， ６．９７（１Ｈ，ｔ， Ｊ＝７．７Ｈｚ）， ８．４２（１Ｈ，ｓ）
【００４９】
実施例４３
（５Ｒ）−５−［｛３−［１−（２，２−ジメチルプロパノイル）ピペリジン−２−イル］プロピル｝（メチル）アミノ］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２（１Ｈ）−オン
実施例４４
（５Ｒ）−５−（メチル｛３−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］プロピル｝アミノ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２（１Ｈ）−オン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） １．２０−１．４０（５Ｈ，ｍ）， １．５０（２Ｈ，ｔ， Ｊ＝７．５Ｈｚ）， １．７９（２Ｈ，ｄ， Ｊ＝１０．１Ｈｚ）， ２．４０（３Ｈ，ｓ）， ２．５０−２．６５（３Ｈ，ｍ）， ２．７７（３Ｈ，ｓ）， ２．９０−３．００（２Ｈ，ｍ）， ３．１７−３．２３（１Ｈ，ｍ）， ３．４５−３．５６（１Ｈ，ｍ）， ３．７８（２Ｈ，ｄ， Ｊ＝１２．１ Ｈｚ）， ４．１７（１Ｈ，ｄｄ， Ｊ＝１１．７Ｈｚ）， ６．８７（２Ｈ，ｔ， Ｊ＝６．６ Ｈｚ）， ６．９７（１Ｈ，ｔ， Ｊ＝７．７Ｈｚ）， ７．８２（１Ｈ，ｓ）
実施例４５
（５Ｒ）−５−［［３−（１−アセチルピペリジン−４−イル）プロピル］（メチル）アミノ］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２（１Ｈ）−オン２トリフルオロ酢酸塩
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） １．００−１．１５（２Ｈ，ｍ）， １．２０−１．３５（２Ｈ，ｍ）， １．５２（１Ｈ，ｓ）， １．６０−１．９０（４Ｈ，ｍ）， ２．１１（３Ｈ，ｓ）， ２．５３（１Ｈ，ｔ， Ｊ＝１２．８Ｈｚ）， ２．８６（３Ｈ，ｓ）， ２．９０−３．４５（５Ｈ，ｍ）， ３．８０（１Ｈ，ｄ， Ｊ＝１３．４Ｈｚ）， ４．００（２Ｈ，ｓ）， ４．５０（１Ｈ，ｓ）， ４．５９（１Ｈ，ｄ， Ｊ＝１３．１Ｈｚ）， ６．９５（２Ｈ，ｔ， Ｊ＝７．０Ｈｚ）， ７．０５（１Ｈ，ｔ， Ｊ＝７．７Ｈｚ）
【００５０】
実施例４６
メチル ４−（３−｛メチル［（５Ｒ）−２−オキソ−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−５−イル］アミノ｝プロピル）ピペリジン−１−カルボキシレート
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） １．００−１．９０（１１Ｈ，ｍ）， ２．４１（３Ｈ，ｓ）， ２．５０−２．８３（４Ｈ，ｍ）， ２．８５−３．００（２Ｈ，ｍ）， ３．２１（１Ｈ，ｓｅｐ．， Ｊ＝４．９Ｈｚ）， ３．４８−３．６０（１Ｈ，ｍ）， ３．６８（３Ｈ，ｓ）， ４．２０（１Ｈ，ｄｄ， Ｊ＝４．２， １２．０Ｈｚ）， ６．８９（２Ｈ，ｄｄ， Ｊ＝７．４， １６．４Ｈｚ）， ６．９７（１Ｈ，ｔ， Ｊ＝７．６Ｈｚ）， ９．５４（１Ｈ，ｓ）
実施例４７
（５Ｒ）−５−［｛３−［１−（２，２−ジメチルプロパノイル）ピペリジン−４−イル］プロピル｝（メチル）アミノ］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２（１Ｈ）−オン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） １．１０（２Ｈ，ｄｄｄ， Ｊ＝３．４， １２．４， ２５．２Ｈｚ）， １．１５−１．３５（１２Ｈ，ｍ）， １．４５−１．５５（３Ｈ，ｍ）， １．７２（２Ｈ，ｄ， Ｊ＝１２．７Ｈｚ）， ２．４１（３Ｈ，ｓ）， ２．５０−２．６５（２Ｈ，ｍ）， ２．７４（２Ｈ，ｔ， Ｊ＝１２．４Ｈｚ）， ２．８０−３．００（２Ｈ，ｍ）， ３．２１（１Ｈ，ｓｅｐ．， Ｊ＝５．０Ｈｚ）， ３．５４（１Ｈ，ｔ， Ｊ＝１１．２Ｈｚ）， ４．１９（１Ｈ，ｄｄ， Ｊ＝４．２， １２．０Ｈｚ）， ４．４０（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１２．３Ｈｚ）， ６．８８（２Ｈ，ｔ， Ｊ＝７．６Ｈｚ）， ６．９７（１Ｈ，ｔ， Ｊ＝７．７Ｈｚ）
【００５１】
実施例４８
Ｎ−メチル−３−（３−｛メチル［（５Ｒ）−２−オキソ−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−５−イル］アミノ｝プロピル）ピペリジン−１−カルボキシアミド
【化２２】
実施例３４の化合物（２５ｍｇ， ０．０６３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２．０ｍｌ）にトリエチルアミン（４４μＬ， ０．３１４ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下トリフォスゲン（７．５ｍｇ， ０．０２５ｍｍｏｌ）を加え、０．５時間攪拌した。次いで、メチルアミン塩酸塩（６．４ｍｇ， ０．０９４ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１４時間、４０℃にて６時間反応した。さらに、トリエチルアミン（２６μＬ， ０．１９ｍｍｏｌ）、メチルアミン塩酸塩（６．４ｍｇ， ０．０９４ｍｍｏｌ）を追加し、室温にて１７時間反応した。反応終了後、飽和重曹水中へ注加し、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；５ｇ， クロロホルム／メタノール＝１００／１， ８０／１， ５０／１， ３０／１， １５／１， １０／１）にて精製し、Ｎ−メチル−３−（３−｛メチル［（５Ｒ）−２−オキソ−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−５−イル］アミノ｝プロピル）ピペリジン−１−カルボキシアミド（２１ｍｇ，ｙ＝８７％）をアモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） １．００−１．１８（１Ｈ，ｍ）， １．２１−１．２７（２Ｈ，ｍ）， １．４３−１．５５（４Ｈ，ｍ）， １．８１−１．８７（１Ｈ，ｍ）， ２．３５−２．５２（１Ｈ，ｍ）， ２．４７（３Ｈ，ｓ）， ２．５０−２．６３（２Ｈ，ｍ）， ２．７７−２．８５（１Ｈ，ｍ），２．８０（３Ｈ，ｄ）， ２．９２−３．００（２Ｈ，ｍ）， ３．１７−３．２３（１Ｈ，ｍ）， ３．５１−３．６１（１Ｈ，ｍ）， ３．７７−３．８７（２Ｈ，ｍ）， ４．１６（１Ｈ，ｄｔ）， ４．４０−４．５０（１Ｈ，ｍ）， ６．８５−７．０１（３Ｈ，ｍ）， ８．６９（１Ｈ，ｓ）
【００５２】
実施例４８と同様の方法を用いて、実施例３３の化合物から実施例４９の化合物を、実施例３２の化合物から実施例５０の化合物を製造した。
実施例４９
Ｎ−メチル−４−（３−｛メチル［（５Ｒ）−２−オキソ−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−５−イル］アミノ｝プロピル）ピペリジン−１−カルボキシアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） ０．７５−０．９０（１Ｈ，ｍ）， １．０５−１．３０（４Ｈ，ｍ）， １．３２−１．７２（４Ｈ，ｍ）， ２．４０（３Ｈ，ｓ）， ２．４８−２．６５（２Ｈ，ｍ）， ２．７３（２Ｈ，ｔ， Ｊ＝１１．８Ｈｚ）， ２．８０， ２．８１（３Ｈ，ｓ）， ２．８５−３．００（２Ｈ，ｍ）， ３．１５−３．２５（１Ｈ，ｍ）， ３．５４（１Ｈ，ｔ， Ｊ＝１１．２Ｈｚ）， ３．９１（１Ｈ，ｄ， Ｊ＝１３．１Ｈｚ）， ４．１８（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝４．１， １２．０Ｈｚ）， ４．４０（１Ｈ，ｄ， Ｊ＝４．５Ｈｚ）， ６．８８（２Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝２．９， ７．６Ｈｚ）， ６．９７（１Ｈ，ｔ， Ｊ＝７．７Ｈｚ）， ８．４７（１Ｈ，ｓ）
実施例５０
Ｎ−メチル−２−（３−｛メチル［（５Ｒ）−２−オキソ−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−５−イル］アミノ｝プロピル）ピペリジン−１−カルボキシアミド
【００５３】
実施例５１
３−（３−｛メチル［（５Ｒ）−２−オキソ−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−５−イル］アミノ｝プロピル）−Ｎ−フェニルピペリジン−１−カルボキシアミド
【化２３】
実施例３４の化合物（２７ｍｇ， ０．０６７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２．０ｍｌ）にトリエチルアミン（３７μＬ， ０．２６６ｍｍｏｌ）、フェニルイソシアネート（７．６μＬ， ０．０７０ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１時間攪拌した。反応終了後、飽和重曹水中へ注加し、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；５ｇ，クロロホルム／メタノール＝１００／１， ８０／１， ５０／１， ３０／１， ２０／１）にて精製し、３−（３−｛メチル［（５Ｒ）−２−オキソ−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−５−イル］アミノ｝プロピル）−Ｎ−フェニルピペリジン−１−カルボキシアミド（２６ｍｇ，ｙ＝８８％）をアモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） １．０７−１．３５（３Ｈ，ｍ）， １．４６−１．７７（５Ｈ，ｓ）， １．８５−１．９４（１Ｈ，ｍ）， ２．３８ａｎｄ２．３９（ｔｏｔａｌ ３Ｈ，ｓ）， ２．５０−２．６４（３Ｈ，ｍ）， ２．８４−３．００（３Ｈ，ｍ）， ３．１３−３．２３（１Ｈ，ｍ）， ３．５１−３．６２（１Ｈ，ｍ）， ３．９０−４．０３（１Ｈ，ｍ）， ４．１０−４．１８（１Ｈ，ｍ）， ６．４５ａｎｄ６．５１（ｔｏｔａｌ １Ｈ，ｓ），６．８５−７．０３（４Ｈ，ｍ）， ７．２３−７．３０（２Ｈ，ｍ）， ７．３４−７．３９（２Ｈ，ｍ）， ８．４７（１Ｈ，ｓ）
【００５４】
実施例５１と同様の方法を用いて、実施例３３の化合物から実施例５２の化合物、実施例３２の化合物から実施例５３の化合物を製造した。
実施例５２
２−（３−｛メチル［（５Ｒ）−２−オキソ−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−５−イル］アミノ｝プロピル）−Ｎ−フェニルピペリジン−１−カルボキシアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） １．１３−１．３５（５Ｈ，ｍ）， １．４０−１．６０（２Ｈ，ｍ）， １．７６（２Ｈ，ｄ， Ｊ＝１０．９Ｈｚ）， ２．４１（３Ｈ，ｓ）， ２．５０−２．６５（２Ｈ，ｍ）， ２．８０−３．００（４Ｈ，ｍ）， ３．１５−３．２５（１Ｈ，ｍ）， ３．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．４， １１．９Ｈｚ）， ４．０６（２Ｈ，ｄ， Ｊ＝１３．２Ｈｚ）， ４．１８（１Ｈ，ｄｄ， Ｊ＝４．２， １２．０Ｈｚ）， ６．３６（１Ｈ，ｓ）， ６．８８（２Ｈ，ｄ， Ｊ＝７．８Ｈｚ）， ６．９４−７．０５（２Ｈ，ｍ）， ７．２５−７．３８（４Ｈ，ｍ）， ８．３８（１Ｈ，ｓ）
実施例５３
２−（３−｛メチル［（５Ｒ）−２−オキソ−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−５−イル］アミノ｝プロピル）−Ｎ−フェニルピペリジン−１−カルボキシアミド
【００５５】
上記の実施例と同様にして、以下に示す化合物を製造することができる。
（５Ｒ）−５−｛メチル［２−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２（１Ｈ）−オン
メチル ５−（２−｛メチル［（５Ｒ）−２−オキソ−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−５−イル］アミノ｝エチル）−３，４−ジヒドロキノリン −１（２Ｈ）−カルボキシレート
（５Ｒ）−５−［［２−（１−アセチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル）エチル］（メチル）アミノ］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２（１Ｈ）−オン
（５Ｒ）−５−（メチル｛２−［１−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル］エチル｝アミノ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２（１Ｈ）−オン
（５Ｒ）−５−｛メチル［２−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２（１Ｈ）−オン
（５Ｒ）−５−｛メチル［３−（４−メチルシクロヘキシル）プロピル］アミノ｝−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２（１Ｈ）−オン
（５Ｒ）−５−｛メチル［３−（３−メチルシクロペンチル）プロピル］アミノ｝−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２（１Ｈ）−オン
【００５６】
（５Ｒ）−５−［［３−（シクロヘキシルオキシ）プロピル］（メチル）アミノ］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２（１Ｈ）−オン
（５Ｒ）−５−［［３−（シクロペンチルオキシ）プロピル］（メチル）アミノ］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２（１Ｈ）−オン
（５Ｒ）−５−［［２−（シクロヘキシルメトキシ）エチル］（メチル）アミノ］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２（１Ｈ）−オン
（５Ｒ）−５−［［２−（シクロペンチルメトキシ）エチル］（メチル）アミノ］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２（１Ｈ）−オン
（５Ｒ）−５−［［２−（１−アセチルピペリジン−３−イル）エチル］（メチル）アミノ］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２（１Ｈ）−オン
メチル ３−（２−｛メチル［（５Ｒ）−２−オキソ−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−５−イル］アミノ｝エチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【００５７】
（５Ｒ）−５−［｛２−［１−（２，２−ジメチルプロパノイル）ピペリジン−３−イル］エチル｝（メチル）アミノ］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２（１Ｈ）−オン
７−クロロ−５−［｛３−［１−（２，２−ジメチルプロパノイル）ピペリジン−２−イル］プロピル｝（メチル）アミノ］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２（１Ｈ）−オン
８−アミノ−５−［｛３−［１−（２，２−ジメチルプロパノイル）ピペリジン−２−イル］プロピル｝（メチル）アミノ］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２（１Ｈ）−オン
９−アミノ−５−［｛３−［１−（２，２−ジメチルプロパノイル）ピペリジン−２−イル］プロピル｝（メチル）アミノ］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２（１Ｈ）−オン
Ｎ−｛５−［｛３−［１−（２，２−ジメチルプロパノイル）ピペリジン−２−イル］プロピル｝（メチル）アミノ］−２−オキソ−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−８−イル｝アセトアミド５−［｛３−［１−（２，２−ジメチルプロパノイル）ピペリジン−２−イル］プロピル｝（メチル）アミノ］−８−メトキシ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２（１Ｈ）−オン
２−｛４−［（２−オキソ−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−５−イル）アミノ］ ブチル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノイソインドール−１，３−ジオン
（５Ｒ）−２−｛４−［（２−オキソ−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−５−イル）アミノ］ブチル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノイソインドール−１，３−ジオン
【００５８】
試験例１： ［ ３ Ｈ］ｑｕｉｎｐｉｒｏｌｅ ｂｉｎｄｉｎｇ を用いたスクリーニング試験
１−１線条体膜標品の調製
膜標品はＬｅｖａｎｔら方法（Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｅｘｐ． Ｔｈｅｒ．， ２６２， ９２９−９３５ （１９９２））に従って調製した。すなわち、雄性ラットを断頭し、全脳を速やかに摘出し、氷冷下で線条体を分取した。これに湿重量に対して２０倍量の緩衝液（５０ ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ， ５ ｍＭ ＫＣｌ， ２ ｍＭ ＭｇＣｌ２， ２ ｍＭ ＣａＣｌ２， ｐＨ ７．４）を加え、氷冷中でＴｅｆｌｏｎ−ｇｌａｓｓ ｈｏｍｏｇｅｎｉｚｅｒを用いてホモジナイズした。これを４℃にて４８，０００ × ｇで１５分間遠心分離し、得られた沈渣を氷冷緩衝液（５０ ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ， ５ ｍＭ ＫＣｌ， ２ ｍＭ ＭｇＣｌ２， ２ ｍＭ ＣａＣｌ２， ｐＨ ７．４）にヒスコトロンを用いて分散し、再度４℃にて４８，０００ × ｇで１５分間遠心分離した。こうして得られた膜標品は、上記の緩衝液に懸濁した後、−８０℃で凍結保存した。
１−２受容体結合実験
［３Ｈ］ｑｕｉｎｐｉｒｏｌｅ結合の測定はＬｅｖａｎｔらの方法に準じて行った。すなわち、５ ｍＭＫＣｌ、２ ｍＭ ＭｇＣｌ２および２ ｍＭ ＣａＣｌ２を含む５０ ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ ７．４）緩衝液で希釈した［３Ｈ］ｑｕｉｎｐｉｒｏｌｅ（最終濃度２ ｎＭ） ５０ μｌ、線条体膜標品４４７．５ μｌおよびジメチルスルホキシドに溶解した被験薬溶液２．５ μｌを加え全量を５００ μｌとした。この液を２３℃で５時間反応させた後、ガラス繊維濾紙上に速やかに低圧吸引ろ過した。ガラス繊維濾紙は同緩衝液５ ｍｌで３回洗浄した後、ＡＣＳ−ＩＩ（Ａｍｅｒｓｈａｍ社）４ｍｌ入りのガラスバイアルに移し、濾紙上に残存する放射活性を液体シンチレーションカウンターを用いて測定した。
［３Ｈ］ｑｕｉｎｐｉｒｏｌｅの非特異的結合は１０μＭ （＋）−ｂｕｔａｃｌａｍｏｌ存在下での結合量とした。
次式により結合阻害率を算出した：
結合阻害率（％）＝１００−１００×｛［被験物質存在下での［３Ｈ］ｑｕｉｎｐｉｒｏｌｅ結合量］−［１０ μＭ （＋）−ｂｕｔａｃｌａｍｏｌ存在下での［３Ｈ］ｑｕｉｎｐｉｒｏｌｅ 結合量］｝／｛［被験物質非存在下での［３Ｈ］ｑｕｉｎｐｒｉｏｌｅ結合量］−［１０ μＭ （＋）−ｂｕｔａｃｌａｍｏｌ存在下での［３Ｈ］ｑｕｉｎｐｒｉｏｌｅ 結合量］｝
【００５９】
試験例２： ［ ３ Ｈ］８−ＯＨ−ＤＰＡＴ ｂｉｎｄｉｎｇ 試験
２−１試験方法
Ｈａｌｌ Ｍ．Ｄ．らの方法（Ｊ． Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．， ４４， １６８５−１６９６（１９８５））に準じて行った。雄性ラットを断頭し、全脳を速やかに摘出し、氷冷下で海馬を分取した。湿重量に対して４０倍量の５０ ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ ７．４）を加え、氷浴中でＴｅｆｌｏｎ−ｇｌａｓｓ ｈｏｍｏｇｅｎｉｚｅｒを用いてホモジナイズ（３ ｍｉｎ， １ ｓｔｒｏｋｅ／ ｍｉｎ）し、その後４０，０００×ｇで１０分間遠心分離（４℃）した。得られた沈渣を氷冷緩衝液（５０ ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ （ｐＨ ７．４））にヒスコトロンＴＭを用いて分散し、４０，０００×ｇ で１０分間遠心分離（４℃）した。さらに、再懸濁し、洗浄操作を１回繰り返した。得られた沈渣を氷冷緩衝液（５０ ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ （ｐＨ ７．４））にヒスコトロンＴＭを用いて分散し、３７℃で１時間インキュベートし、その後 ４０，０００×ｇ で１０分間遠心分離（４℃）した。さらに、再懸濁し、洗浄操作を１回繰り返した。得られた膜標品は、上記の緩衝液に懸濁した後−８０ ℃で凍結保存した。
５０ ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ （ｐＨ ７．４）、４ ｍＭ ＣａＣｌ２ を含む緩衝液中に、［３Ｈ］ ８−ＯＨ−ＤＰＡＴ （最終濃度 ０．２ ｎＭ）を５０ μｌ、被験薬溶液を２．５ μｌ、海馬膜標品を４４７．５ μｌを加え、全量５００ μｌの反応液を用いて測定した。反応液を室温で２０分間反応させた後、ガラス繊維濾紙上に速やかに低圧吸引濾過した。ガラス繊維濾紙は、緩衝液５ ｍｌで３回洗浄した後、ＡＣＳ−ＩＩ （Ａｍｅｒｓｈａｍ社）４ｍｌ入りのガラスバイアルに添加し、濾紙上に残存した受容体結合放射活性を液体シンチレーションカウンターで測定した。非特異的結合は１μＭ ８−ＯＨ−ＤＰＡＴ存在下での結合量とした。
次式により結合阻害率を算出した：
結合阻害率（％）＝１００−１００×｛［被験物質存在下での［３Ｈ］８−ＯＨ−ＤＰＡＴ結合量］−［１μＭ ８−ＯＨ−ＤＰＡＴ存在下での［３Ｈ］８−ＯＨ−ＤＰＡＴ結合量］］／｛［被験物質非存在下での［３Ｈ］８−ＯＨ−ＤＰＡＴ結合量］−［１μＭ ８−ＯＨ−ＤＰＡＴ存在下での［３Ｈ］８−ＯＨ−ＤＰＡＴ結合量］｝
【００６０】
試験例３：５− ＨＴ １Ａ 受容体および Ｄ ２ 受容体作動試験
３−１使用細胞および膜標品の調製
実験にはヒト５−ＨＴ１Ａ受容体発現ＣＨＯ細胞（ｈｕｍａｎ ５−ＨＴ１Ａ／ＣＨＯ）もしくはヒトｄｏｐａｍｉｎｅ Ｄ２Ｌ受容体発現ＣＨＯ細胞（ｈｕｍａｎ Ｄ２Ｌ／ＣＨＯ）を用いた。細胞は５％ ＣＯ２インキュベーター中で、１０％ ＦＣＳ、５００ μｇ／ｍｌ Ｇｅｎｅｔｉｃｉｎおよび１００ Ｕ／ｍｌ ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ−１００ μｇ／ｍｌ ｓｔｒｅｐｔｍｏｙｃｉｎを含むＦ１２（すべてギブコ）にて培養し、膜標品は後記のＡ．Ｎｅｗｍａｎらの方法にしたがって調製した。すなわち、緩衝液Ａ（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、５ｍＭ ＭｇＳＯ４）にて剥離・採取した細胞を、Ｔｅｆｌｏｎ−ｇｌａｓｓ ｈｏｍｏｇｅｎｉｚｅｒでホモジナイズした後、遠心操作（５０，０００×ｇ、３０ｍｉｎ、４℃）を行なった。沈渣は適量の緩衝液Ａに再懸濁し、使用まで−８０℃で保存した。膜標品中のタンパク質量は、標準物質にＡｌｂｕｍｉｎ Ｂｏｖｉｎｅ（ＳＩＧＭＡ）を用いて、Ｄｙｅ Ｒｅａｇｅｎｔ Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｅ（ＢＩＯ−ＲＡＤ）により定量した。
３−２実験方法
ヒト５−ＨＴ１Ａ受容体およびヒトＤ２受容体に対する［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合の測定は、上記の膜標品を用い、Ａ． Ｎｅｗｍａｎらの方法（Ｅｕｒ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．， ３０７， １０７−１１１（１９９６））に準じて行なった。すなわち、１０−５Ｍの各被験物質を含む緩衝液Ｂ（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１００ ｍＭ ＮａＣｌ、１０ ｍＭ ＭｇＳＯ４、１ μＭ ＧＤＰ、０．１ ｍＭ ＤＴＴ）中に、０．０５ ｎＭの［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ（デュポンＮＥＮ）および一定量（約５０ μｇ／ｔｕｂｅ）の膜標品を加え、全量１ ｍｌの反応液を２２ないし３０ ℃で２０分間インキュベートした。反応終了後、反応液を氷冷した５ｍｌの緩衝液Ｂで希釈し、ガラス繊維ろ紙（Ｗｈａｔｍａｎ、ＧＦ／Ｂ）を用いて速やかに吸引ろ過することにより反応を終了させた。同緩衝液で２回洗浄したガラス繊維ろ紙をバイアルに入れ、４ｍｌのＡＣＳ−ＩＩを添加した。ろ紙上の［３５Ｓ］ＧＴＰγＳの放射活性を液体シンチレーションカウンターで測定した。１０ μＭのＧＴＰγＳ（Ｓｉｇｍａ）存在下で得られた非特異的結合から［３５Ｓ］ＧＴＰγＳの特異的結合を求めた。各被験物質の５−ＨＴ１Ａ受容体およびＤ２受容体作動活性は、それぞれ１０ μＭの５−ＨＴおよびｄｏｐａｍｉｎｅによる［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合増加を１００％としたときの増加率で表わした。
実施例で得られた化合物について、上記の試験例１、試験例２および試験例３の試験を行なった。その結果は表１に示すとおりである。
【００６１】
【表１】
【００６２】
【発明の効果】
上の試験結果に示される通り、本発明化合物はドーパミンＤ２受容体とセロトニン５−ＨＴ１Ａ受容体の両受容体に対して、高い結合親和性と強いアゴニスト作用を有することが判明した。従って、本発明により新たなパーキンソン病治療剤の提供が可能となった。
【発明の属する技術分野】
本発明は新規なイミダゾキノリノン誘導体に関する。これらの新規なイミダゾキノリノン誘導体はパーキンソン病治療剤として有用である。
【０００２】
【従来の技術・発明が解決しようとする課題】
パーキンソン病は脳内の神経伝達物質ドーパミンが欠乏することによって引き起こされる運動障害である。
これまでパーキンソン病の治療はドーパミン前駆体Ｌ−ＤＯＰＡによる補充療法が中心であったが、Ｌ−ＤＯＰＡの長期服用により作用時間の短縮（ｗｅａｒｉｎｇ−ｏｆｆ現象）や不安定化（Ｏｎ−ｏｆｆ現象）、ジスキネジアなどの不随意運動障害や幻覚・妄想などの精神症状の発現が大きな問題となっている。これらＬ−ＤＯＰＡの問題点は、Ｌ−ＤＯＰＡの投与量や投与期間の長さに依存すると考えられていることから、発症初期よりドーパミン作動薬（ドーパミンＤ２ ａｇｏｎｉｓｔ）を使用することによって、Ｌ−ＤＯＰＡの投与開始を遅らせ、投与量を減らすことが、パーキンソン病治療において重要だと考えられている。しかしながら、既存のドーパミン作動薬は服用初期の嘔吐・悪心、中期以降での効力不足などが問題点とされている。
セロトニン５−ＨＴ１Ａ作動薬はうつ・不安などへの作用だけでなく、近年パーキンソン病などの運動障害に対しても改善作用を示す可能性が見出されている。実際に選択的５−ＨＴ１Ａ作動薬クエン酸タンドスピロンがパーキンソン病の運動障害を改善させることが報告されている。加えて、５−ＨＴ１Ａ作動薬はドーパミン刺激による嘔吐作用の抑制やＬ−ＤＯＰＡ長期療法時の作用時間の短縮などの副作用を軽減することが報告されている。したがって、ドーパミンＤ２受容体とセロトニン５−ＨＴ１Ａ受容体の両方にａｇｏｎｉｓｔ作用を示す薬物は、従来のドーパミン作動薬の問題点を改善し、加えてＬ−ＤＯＰＡ作用時間の延長や併発するうつ・不安症状に対する改善作用を併せ持つ、新しいパーキンソン病治療薬となりうることが考えられる。
例えば、ＷＯ００／１６７７７にはパーキンソン病、ＡＤＨＤなどの治療薬として、ドーパミンＤ２受容体とセロトニン５−ＨＴ１Ａ受容体の両方にアゴニスト作用を示すピリド［１，２−ａ］−ピラジン誘導体が、ＷＯ９０／１５０５８、およびＷＯ９５／０４０５６には中枢神経系活性を有する三環式窒素原子含有化合物が開示されている。また、ＷＯ００／２９３９７にはドーパミンＤ２受容体とセロトニン５−ＨＴ１Ａ受容体の両方にパーシャルアゴニスト作用を示すピペラジン、ピペリジン誘導体が開示されている。
【０００３】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは鋭意検討した結果、以下に示す化合物がドーパミンＤ２受容体とセロトニン５−ＨＴ１Ａ受容体の両受容体に対して、高い結合親和性と強いアゴニスト作用を有することを見出し、本発明を完成させるに至った。
すなわち、本発明は
［１］式（１）
【化３】
【０００４】
【化４】
Ｅは単結合、−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｓ−または−Ｓ−ＣＨ２−を表す。
Ｂは６から１６員の芳香族炭化水素環、３から８員の脂肪族炭化水素環、３から１２員の脂肪族複素環、５から１２員の芳香族複素環を表す。
【０００５】
Ｑは水素原子、ハロゲン原子、置換または無置換のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、置換または無置換のアルコキシ基、置換または無置換のアルキルチオ基、置換または無置換のアミノ基、置換または無置換のカルバモイル基、カルボキシ基、ニトロ基、シアノ基、水酸基、置換または無置換のアルコキシカルボニル基、置換または無置換のアルキルカルボニル基、置換または無置換のアリールカルボニル基、または置換または無置換のアルキルスルホニル基を表す。Ｑで表される基はそれぞれ独立して２個以上存在してもよい。ただし、Ｅが単結合でかつＢが３から８員の脂肪族炭化水素環を表す時、またはＥが単結合でかつＢが６から１６員の芳香族炭化水素環のうちベンゼン環を表す時、Ｑは水素原子を表さない。
ｎは０から６の整数を表す。）を表す。
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は互いに独立して水素原子、置換または無置換のアルキル基を表す。
Ｘは水素原子、ハロゲン原子、置換または無置換のアルキル基、水酸基、置換または無置換のアルコキシ基、置換または無置換のアルキルチオ基、シアノ基、ニトロ基、置換または無置換のカルバモイル基、カルボキシ基、置換または無置換のアルコキシカルボニル基、置換または無置換のアミノ基を表す。］
で表される化合物またはそれらの薬学上許容される塩、
【０００６】
［２］Ｒ２がメチル基である上記１記載の化合物またはそれらの薬学上許容される塩、
［３］Ｒ３が水素原子である上記１または２記載の化合物またはそれらの薬学上許容される塩、
［４］Ｒ４が水素原子である上記１、２または３記載の化合物またはそれらの薬学上許容される塩、
［５］上記１〜４いずれか記載の化合物またはそれらの薬学上許容される塩を含有する医薬、および
［６］上記１〜４いずれか記載の化合物またはそれらの薬学上許容される塩を含有するパーキンソン病治療剤に関する。
【０００７】
【発明の実施の形態】
以下に、本発明をさらに具体的に説明する。
ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子が挙げられる。
アルキル基としては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルまたはデシルなどの炭素原子数１から１０の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基が挙げられる。好ましいアルキル基としては炭素原子数１から６の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基が挙げられる。
アルケニル基としては、例えばビニル、プロペニル、メチルプロペニル、ブテニルまたはメチルブテニルのような少なくとも１つの二重結合を有する炭素原子数２から５の直鎖状または分枝鎖状のアルケニル基が挙げられる。好ましいアルケニル基としては炭素原子数３から４の直鎖状または分枝鎖状のアルケニル基が挙げられる。
アルキニル基としては、例えばエチニル、プロピニル、メチルプロピニル、ブチニルまたはメチルブニル、のような少なくとも１つの三重結合を有する炭素原子数２から５の直鎖状または分枝鎖状アルキニル基が挙げられる。好ましいアルキニル基としては炭素原子数３から４の直鎖状または分枝鎖状のアルキニル基が挙げられる。
【０００８】
アルコキシ基としては、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシ、ヘプトキシ、オクトキシ、ノニルオキシ、デシルオキシなどの炭素原子数１から１０の直鎖状または分枝鎖状のアルコキシ基が挙げられる。好ましいアルコキシ基としては炭素原子数１から６の直鎖状または分枝鎖状のアルコキシ基が挙げられる。
アルキルチオ基としては、例えばメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ、イソプロピルチオ、イソブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキチルチオ、ヘプチルチオ、オクチルチオ、ノニルチオ、デシルチオなどの炭素原子数１から１０のアルキルチオ基が挙げられる。好ましいアルキルチオ基としては炭素原子数１から６の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基を有するアルキルチオ基が挙げられる。
置換アルキル基、置換アルコキシ基、および置換アルキルチオ基における置換基としては、例えば前記のハロゲン原子（同一の炭素原子に１〜３個置換していてもよい）、水酸基、メトキシ、エトキシ、プロポキシなどのアルコキシ基、アミノ基、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノなどのアルキルアミノ基、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジプロピルアミノなどのジアルキルアミノ基、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ベンゾイルアミノ、ナフトイルアミノなどのアシルアミノ基、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノなどのアルコキシカルボニルアミノ基、メチルスルホニル、エチルスルホニルなどのアルキルスルホニル基、ベンゼンスルホニル、トルエンスルホニルなどのアリールスルホニル基、置換またはむ置換のアリール基などが挙げられる。
【０００９】
アリール基としては、例えばフェニル、ナフチルなどの炭素原子数１０以下のアリール基が挙げられる。
ヘテロアリール基としては、例えば窒素原子、硫黄原子および酸素原子からなる群から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有する５または６員の芳香族複素環基が挙げられ、具体的には、ピリジル（窒素原子がオキシド化されていてもよい）、チエニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピラジル、ピリミジル、ピリダジル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリルなどが挙げられる。
置換アリール基、置換へテロアリール基の置換基としては、例えばハロゲン原子、水酸基、メチル、エチル、プロピルなどのアルキル基、メトキシ、エトキシ、プロポキシなどのアルコキシ基などが挙げられる。また、これら置換基は隣り合う二つのものが結合して環を形成してもよく、そのような置換アリール基としては次式
【化５】
で表されるような基なども挙げられる。
なお、置換基が２個以上存在する場合は、各々独立して、前記の基の中から選ぶことができる。
【００１０】
６から１６員の芳香族炭化水素環としては、例えばベンゼン環、ナフタレン環、アントラセン環が挙げられる。
上記の芳香族炭化水素環は他の複素環と縮合した縮合環であってもよく、そのような複素環としては、例えば窒素原子、硫黄原子および酸素原子からなる群から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有する５から６員の複素環であって、飽和もしくは不飽和脂肪族複素環または芳香族複素環が挙げられる。そのような縮合環としては、例えばインドリン、イソインドリン、インドール、イソインドール、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ジヒドロキノリン、キノリン、イソキノリン、クロマン、イソクロマンを挙げることができる。
３から８員の脂肪族炭化水素環としては、例えばシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテンのような、飽和または不飽和の脂肪族炭化水素環が挙げられる。好ましい脂肪族炭化水素環としては５から６員のものが挙げられる。
【００１１】
３から１２員の脂肪族複素環としては、例えば窒素原子、硫黄原子および酸素原子からなる群から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有する飽和もしくは不飽和脂肪族複素環が挙げられ、例えばアジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼピン、アゼパン、イミダゾリジン、ピペラジン、ジアゼピン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェンなどが挙げられる。上記の脂肪族複素環は環内にアミド結合もしくはイミド結合を有していてもよく、例えばこはく酸イミド基、グルタル酸イミド基等の５から６員の環状イミド基または環状アミド基などが挙げられる。例えば次式のものが挙げられる。
【化６】
【００１２】
上記の脂肪族複素環は他の環と縮合した縮合環であってもよく、そのような「他の環」としては、炭化水素環および複素環が挙げられる。炭化水素環としては、例えばベンゼン環、脂肪族炭化水素環（例えば前記の５から６員の飽和または不飽和脂肪族炭化水素環）が挙げられる。複素環としては、例えば窒素原子、硫黄原子および酸素原子からなる群から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有する５から６員の複素環であって、飽和もしくは不飽和脂肪族複素環または芳香族複素環が挙げられる。そのような縮合環としては、例えば次式で表わされるものを挙げることができる。
【化７】
【化８】
【００１４】
５から１２員の芳香族複素環としては、例えば窒素原子、硫黄原子および酸素原子からなる群から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有する芳香族複素環が挙げられ、具体的には、ピリジン（窒素原子がオキシド化されていてもよい）、チオフェン、フラン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、オキサゾリン、チアゾリン、オキサジアゾリン、トリアゾール、テトラゾールなどが挙げられる。
上記の芳香族複素環基は他の環と縮合環を形成していてもよく、そのような他の環としては、上記脂肪族複素環で説明した「他の環」と同じものが挙げられる。そのような縮合複素環の具体例としては、例えばキノリン、イソキノリン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、キナゾリン、インドール、イソインドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェンなどを挙げることができる。好ましくは９から１０員のものが挙げられる。
【００１５】
置換アミノ基の置換基としては、例えば前記の置換または無置換のアルキル基、アセチル、プロピオニル、ブチリルなどの炭素数７以下のアルカノイル基、ベンゾイル、ナフトイルなどの炭素数１１以下のアロイル基、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなどの炭素数７以下のアルコキシカルボニル基などが挙げられる。置換アミノ基の具体例としては、例えばメチルアミノ基、エチルアミノ基、ジメチルアミノ基、アセチルアミノ基、プロピオニルアミノ基、ベンゾイルアミノ基、ナフトイルアミノ基、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノなどが挙げられる。
【００１６】
置換カルバモイル基における置換基としては、例えば置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のアリール基、アセチル、プロピオニル、ブチリルなどの炭素数７以下のアルカノイル基、ベンゾイル、ナフトイルなどの炭素数１１以下のアロイル基などが挙げられる。置換カルバモイル基の具体例としては、例えばモノメチルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基、エチルカルバモイル基、モノフェニルカルバモイル基、メチルフェニルカルバモイル基、アセチルカルバモイル基、ベンゾイルカルバモイル基などが挙げられる。
アルコキシカルボニル基、アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基としては、前記のアルコキシ基、アルキル基、またはアリール基にカルボニルが結合した基が挙げられる。アルキルスルホニル基としては前記のアルキル基にスルホニルの結合した基が挙げられる。
置換アルコキシカルボニル基、置換アルキルカルボニル基、置換アリールカルボニル基、置換アルキルスルホニル基における置換基としては、前記の置換アルキル基、置換アルコキシ基、および置換アルキルチオ基における置換基と同じ基が挙げられる。
ｎは０から６の整数を表わし、好ましくは２から４が挙げられる。
【００１７】
本発明化合物（１）またはその薬学上許容される塩は、以下の式に示す方法によって製造することができる。
製造法１（アミノ基のアルキル化、アシル化など）
【化１０】
脱離基ＬＧとしては、例えば塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子や、例えばアセトキシ、トシルオキシ、メシルオキシなどのアシルオキシ基、スルホニルオキシ基などが挙げられる。
本発明化合物（１）またはその塩は、化合物（１０）またはその塩を化合物（３）またはその塩と反応させることにより得ることができる。反応は、必要により塩基の存在下、また、場合により相間移動触媒の存在下、適当な不活性溶媒中で約−２０℃〜用いた溶媒の沸点までの範囲の温度で、１０分間〜４８時間反応させることにより行うことができる。
塩基としては、例えばトリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基、ナトリウムメトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の金属アルコキシド等が挙げられる。
相間移動触媒としては、例えば硫酸水素テトラブチルアンモニウムなどが挙げられる。
不活性溶媒としては、例えばアセトニトリルや、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール類、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒もしくはこれらの混合溶媒が挙げられる。
【００１８】
本発明化合物（１）のうち、式（１ａ）で表わされる化合物またはその塩は以下の方法によっても製造することができる。
製造法２（アミドの還元）
【化１２】
化合物（１０）またはその塩を化合物（４）またはその塩と反応させてアミド結合を形成させることにより中間体（５）を製造することができる。このアミド結合形成反応は塩化チオニル、オキサリルクロライド等を用いる酸クロライド法、対応する酸無水物を用いる酸無水物法、クロロ炭酸エステル等を用いる混合酸無水物法、あるいはジシクロヘキシルカルボジイミドやカルボニルジイミダゾール等の縮合剤を用いる方法などの通常の方法を用いて行うことができる。
中間体（５）を適当な還元剤（例えば水素化リチウムアルミニウムあるいはジボランなど）を用いて、適当な不活性溶媒（例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒など）中で、−２０℃から用いた溶媒の沸点までの間の温度で、１０分間〜４８時間反応させることにより、化合物（１ａ）を得ることができる。より具体的には、テトラヒドロフラン中、氷冷下もしくは室温にてジボランを用いて２０分間〜１時間、還元反応を行うことにより化合物（１ａ）を得ることができる。
【００１９】
製造法３（還元的アミノ化）
【化１４】
目的化合物（１ａ）またはその塩は、化合物（１０）またはその塩を化合物（６）またはその塩と、還元的アミノ化条件で反応させることにより得られる。還元剤としてはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウムを用いることができ、化合物（１０）と化合物（６）はそのまま混合しても、あるいはあらかじめエナミンを形成させておいてから反応させてもよい。反応は適当な不活性溶媒、例えばアセトニトリルや、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸等のプロトン性極性溶媒、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒もしくはこれらの混合溶媒中、−２０℃から用いた溶媒の沸点までの間の温度で、１０分間〜４８時間反応させることにより行うことができる。
また、前記式（１）の化合物において、官能基を適宜変換することによって、式（１）の別の化合物としてもよい。官能基の変換は、通常行われる一般的方法［例えば、コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ）、Ｒ．Ｃ．ラロック（Ｌａｒｏｃｋ）著（１９８９年）等参照］によって行うことができる。
【００２０】
中間体の製法
本発明で使用する中間体（１０）はＷＯ９０／１５０５８またはＷＯ９５／０４０５６記載の方法に従って製造することができる。
本明細書を通じて、保護基、縮合剤などは、この技術分野において慣用されているＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ（生化学命名委員会）による略号で表わすことがある。出発化合物および目的化合物の好適な塩および医薬として許容しうる塩は、慣用の無毒性塩であり、それらとしては、有機酸塩（例えば酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、蟻酸塩、トルエンスルホン酸塩など）、無機酸塩（例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、燐酸塩など）のような酸付加塩、アミノ酸（例えばアルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸など）との塩、または、アルカリ金属塩（例えばナトリウム塩、カリウム塩など）およびアルカリ土類金属塩（例えばカルシウム塩、マグネシウム塩など）などの金属塩、アンモニウム塩、有機塩基塩（例えばトリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩など）などの他、当業者が適宜選択することができる。
【００２１】
上記において説明した製造法において、反応点以外の何れかの官能基が説明した反応条件下で変化するかまたは説明した方法を実施するのに不適切な場合は、反応点以外を保護し、反応させた後、脱保護することにより目的化合物を得ることができる。保護基としては、例えばプロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、グリーン（Ｔ．Ｗ．／）著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．）（１９８１年）等に記載されているような通常の保護基を用いることができ、更に具体的には、アミンの保護基としてはエトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、アセチル、ベンジル等を、また水酸基の保護基としてはトリアルキルシリル、アセチル、ベンジル等をあげることができる。
保護基の導入および脱離は、有機合成化学で常用される方法［例えば、上記のプロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ） 参照］あるいはそれらに準じた方法により行うことができる。
上記各製造法における中間体および目的化合物は、有機合成化学で常用される精製法、例えば中和、濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等に付して単離精製することができる。また、中間体においては、特に精製することなく次の反応に供することも可能である。
【００２２】
本発明化合物（１）の中には、互変異性体が存在し得るものがあるが、本発明は、これらを含め、全ての可能な異性体およびそれらの混合物を包含する。
本発明化合物（１）の薬学上許容される塩を取得したい時は、化合物（１）が薬学上許容される塩の形で得られる場合には、そのまま精製すればよく、また、遊離の形で得られる場合には、適当な有機溶媒に溶解もしくは懸濁させ、酸または塩基を加えて通常の方法により塩を形成させればよい。 また、化合物（１）およびその薬学上許容される塩は、水あるいは各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、これら付加物も本発明に包含される。本発明化合物（１）には、不斉炭素原子にもとづく１個以上の立体異性体が包含されうるが、かかる異性体およびそれらの混合物はすべてこの発明の範囲に包含される。
さらに本発明の範囲には本発明化合物（１）のプロドラッグも含まれる。本発明においてプロドラッグとは、生体内で酸加水分解により、あるいは酵素的に分解されて前記式（１）の化合物を与える誘導体をいう。例えば、前記式（１）の化合物が水酸基やアミノ基、またはカルボキシ基を有する場合は、これらの基を常法に従って修飾してプロドラッグを製造することができる。
【００２３】
本発明化合物（１）およびその薬学上許容される塩は、ドーパミンアゴニスト作用などの薬理作用を有する。それゆえ、ドーパミン神経が介在する疾患、例えば、パーキンソン病、不安症、うつ病、高血圧、随伴高血圧、および精神分裂病などの治療または予防に有用である。さらに、本発明化合物（１）およびその薬学上許容される塩は、セロトニンアゴニスト作用などの薬理作用も有しているため、パーキンソン病における運動障害、不安障害、うつ症状、痴呆症状；気分障害；強迫性障害およびパニック障害を含む不安障害；痴呆、健忘症および加齢に関係した記憶障害を含む記憶障害；神経性食欲不良および神経性飢餓を含む摂食行動の障害；肥満症；睡眠障害；アルコール、たばこ、ニコチン等の薬物依存症；群発性頭痛；片頭痛；痛み；アルツハイマー病；慢性発作片頭痛；血管障害に関係した頭痛；神経弛緩薬誘導パーキンソン症候群、晩発性ジスキネジーを含むパーキンソン病、線条体黒質変性症や進行性核上性麻痺、小脳変性疾患などの運動障害の治療または予防にも有用である。
本発明化合物（１）およびその薬学上許容される塩は、さらに過プロラクチン血症などの内分泌異常；血管痙攣（特に、脳血管系の）；運動性および分泌の変化が関与している胃腸管の障害；早発射精を含む性的機能不全；並びに薬物依存症などの治療または予防に有用である。
【００２４】
医療目的には、本発明の化合物（１）およびその薬学上許容される塩は、局所、経腸、靜脈内、筋肉内、吸入、点鼻、関節内、髄腔内、経気管または経眼投与を含めての経口、非経口投与、外用に適した固体状または液状の有機または無機賦形剤などの薬学上許容しうる担体との混合物として医薬製剤の形態で使用できる。該医薬製剤としては、カプセル剤、錠剤、ペレット剤、糖衣錠、散剤、顆粒剤、坐剤、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、吸入剤、注射剤、パップ剤、ゲル剤、テープ剤、点眼剤、液剤、シロップ剤、エアゾール剤、懸濁剤、乳剤などの固体、半固体または液体が挙げられる。これらの製剤は通常の方法により製造することができる。所望により、これらの製剤に、助剤、安定剤、湿潤剤ないし乳化剤、緩衝剤、その他慣用の添加剤を加えることができる。
【００２５】
本発明化合物（１）およびそれらの薬学上許容される塩の用量は患者の年齢および状態に応じて増減するが、化合物（１）の平均一回量約０．１ｍｇ、１ｍｇ、１０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２５０ｍｇ、５００ｍｇおよび１０００ｍｇが、例えばパーキンソン病、精神分裂病、うつ病、季節的情動障害および気分変調を含む気分障害；一般的不安障害およびパニック障害を含む不安、その他の運動障害といった疾患に対して有効である。一般には、ヒトに投与する場合、１日当り０．１ｍｇ／個体ないし約１，０００ｍｇ／個体、好ましくは１日当り１ｍｇ／個体ないし約１００ｍｇ／個体の量を投与することができる。
【００２６】
【実施例】
以下に実施例および試験例を用いて本発明を詳細に説明するが、本発明は何らこれらに限定されるものではない。
実施例１
（５Ｒ）−５−［メチル（２−フェノキシエチル）アミノ］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２（１Ｈ）−オン
【化１６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） ２．５５（３Ｈ，ｓ）， ２．９２−３．１２（４Ｈ，ｍ）， ３．２７−３．３６（１Ｈ，ｍ）， ３．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．３， １２．０Ｈｚ）， ４．０８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）， ４．２６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．２， ４．４， １２．０Ｈｚ）， ６．８６−７．００（６Ｈ，ｍ）， ７．２４−７．３２（２Ｈ，ｍ）， ８．４２（１Ｈ，ｓ）
【００２７】
実施例１と同様の方法を用いて、実施例２〜１６の化合物を製造した。
実施例２
（５Ｒ）−５−［［２−（ベンジルオキシ）エチル］（メチル）アミノ］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２（１Ｈ）−オン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） ２．９０（３Ｈ，ｓ）， ３．２０（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），３．４０−３．６０（２Ｈ，ｍ）， ３．７０−３．９０（３Ｈ，ｍ）， ４．０１（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）， ４．２８（１Ｈ，ｄ， Ｊ＝９．２Ｈｚ）， ４．５４（２Ｈ，ｓ）， ６．８６（２Ｈ，ｄ， Ｊ＝７．７Ｈｚ），６．９４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）， ７．２５−７．３５（５Ｈ，ｍ）， ９．９８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）， １０．８３（１Ｈ，ｓ）
実施例３
（５Ｒ）−５−［メチル（３−フェノキシプロピル）アミノ］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２（１Ｈ）−オン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） １．９６（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ．， Ｊ＝６．５Ｈｚ）， ２．４４（３Ｈ，ｓ）， ２．７２−２．８７（２Ｈ，ｍ）， ２．９４（２Ｈ，ｄ， Ｊ＝７．５Ｈｚ）， ３．１７−３．２７（１Ｈ，ｍ）， ３．５６（１Ｈ，ｄｄ， Ｊ＝１０．３Ｈｚ）， ３．９８−４．０８（２Ｈ，ｍ）， ４．１９（１Ｈ，ｄｄ， Ｊ＝４．３， １２．０Ｈｚ）， ６．８１−６．９８（６Ｈ，ｍ）， ７．２２−７．３２（２Ｈ，ｍ）， ８．１８（１Ｈ，ｓ）
【００２８】
実施例４
（５Ｒ）−５−［（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル）（メチル）アミノ］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２（１Ｈ）−オン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） ２．３３（３Ｈ，ｓ）， ２．６６（１Ｈ，ｄｄ， Ｊ＝７．１， １５．７Ｈｚ）， ２．９８（１Ｈ，ｄ， Ｊ＝１６．０Ｈｚ）， ３．０６（１Ｈ，ｑｕｉｎｔ．， Ｊ＝３．３Ｈｚ）， ３．４９（１Ｈ，ｄｄ， Ｊ＝２．９， ６．９Ｈｚ）， ３．８７（１Ｈ，ｄ， Ｊ＝１２．１Ｈｚ）， ４．０１（１Ｈ，ｄｄ， Ｊ＝６．６， １３．９Ｈｚ）， ４．０９（２Ｈ，ｄ， Ｊ＝５．７Ｈｚ）， ４．３３（１Ｈ，ｄ， Ｊ＝１１．７Ｈｚ）， ４．５２（１Ｈ，ｄ， Ｊ＝４．４Ｈｚ）， ６．７５−６．９８（７Ｈ，ｍ）
実施例５
（５Ｒ）−５−［［２−（２−メトキシフェノキシ）エチル］（メチル）アミノ］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２（１Ｈ）−オン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） ２．３２（３Ｈ，ｓ）， ２．６５（１Ｈ，ｄｄ， Ｊ＝６．８， １５．８Ｈｚ）， ２．９８（１Ｈ，ｄｄ， Ｊ＝３．９， １６．１Ｈｚ）， ３．０４（１Ｈ，ｑｕｉｎｔ．， Ｊ＝３．４Ｈｚ）， ３．４７（１Ｈ，ｄｄ， Ｊ＝７．０， １２．５Ｈｚ）， ３．６８（３Ｈ，ｓ）， ３．８６（１Ｈ，ｄｄ， Ｊ＝３．７， １２．１Ｈｚ）， ４．１７（４Ｈ，ｓ）， ６．８０−６．９５（７Ｈ，ｍ）， ７．１３（１Ｈ，ｄ， Ｊ＝７．９Ｈｚ）
【００２９】
実施例６
（５Ｒ）−５−［［３−（３−フルオロフェニル）プロピル］（メチル）アミノ］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２（１Ｈ）−オン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） １．７５−１．９０（２Ｈ，ｍ）， ２．４１（３Ｈ，ｓ）， ２．５５−２．７０（４Ｈ，ｍ）， ２．８５−３．００（２Ｈ，ｍ）， ３．１５−３．２８（１Ｈ，ｍ）， ３．５４（１Ｈ，ｔ， Ｊ＝１１．２Ｈｚ）， ４．１９（１Ｈ，ｄｄ， Ｊ＝４．２， １２．０Ｈｚ）， ６．８５−６．９３（４Ｈ，ｍ）， ６．９４−７．０１（２Ｈ，ｍ）， ７．１５−７．３０（１Ｈ，ｍ）， ９．０４（１Ｈ，ｓ）
実施例７
（５Ｒ）−５−［［３−（４−フルオロフェニル）プロピル］（メチル）アミノ］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２（１Ｈ）−オン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） １．９７（２Ｈ，ｂｒ．ｓ）， ２．６２（２Ｈ，ｔ， Ｊ＝７．７Ｈｚ）， ２．８６（３Ｈ，ｓ）， ３．１０−３．４０（４Ｈ，ｍ）， ３．８４（１Ｈ，ｔ， Ｊ＝９．７Ｈｚ）， ４．０３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）， ４．２２（１Ｈ，ｄ， Ｊ＝９．１Ｈｚ）， ６．８５（２Ｈ，ｄ， Ｊ＝７．５Ｈｚ）， ６．９３（１Ｈ，ｔ， Ｊ＝８．９Ｈｚ）， ７．１２（２Ｈ，ｔ， Ｊ＝８．９Ｈｚ）， ７．２６（２Ｈ，ｄｄ， Ｊ＝５．７， ８．５Ｈｚ）， １０．０６（１Ｈ，ｓ）， １０．８３（１Ｈ，ｓ）
【００３０】
実施例８
（５Ｒ）−５−［［３−（４−クロロフェニル）プロピル］（メチル）アミノ］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２（１Ｈ）−オン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） １．９８（２Ｈ，ｂｒ．ｓ）， ２．６２（２Ｈ，ｔ， Ｊ＝７．９Ｈｚ）， ２．８６（３Ｈ，ｓ）， ３．１０−３．４０（４Ｈ，ｍ）， ３．８４（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）， ４．０３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）， ４．２３（１Ｈ，ｄ， Ｊ＝８．６Ｈｚ）， ６．８５（２Ｈ，ｄ， Ｊ＝７．４Ｈｚ）， ６．９４（１Ｈ，ｔ， Ｊ＝７．６Ｈｚ）， ７．２６（２Ｈ，ｄ， Ｊ＝８．５Ｈｚ）， ７．３６（２Ｈ，ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ９．９９（１Ｈ，ｓ）， １０．８３（１Ｈ，ｓ）
実施例９
（５Ｒ）−５−［［３−（３−クロロフェニル）プロピル］（メチル）アミノ］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２（１Ｈ）−オン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） １．９９（２Ｈ，ｂｒ．ｓ）， ２．６４（２Ｈ，ｔ， Ｊ＝７．７Ｈｚ）， ２．８７（３Ｈ，ｓ）， ３．１０−３．４０（４Ｈ，ｍ）， ３．８４（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）， ４．０５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）， ４．２３（１Ｈ，ｄ， Ｊ＝ ８．８Ｈｚ）， ６．８５（２Ｈ，ｄ， Ｊ＝７．５Ｈｚ）， ６．９４（１Ｈ，ｔ， Ｊ＝７．６Ｈｚ）， ７．１９−７．３６（４Ｈ，ｍ）， ９．９８（１Ｈ，ｓ）， １０．８３（１Ｈ，ｓ）
【００３１】
実施例１０
（５Ｒ）−５−［［３−（３−メトキシフェニル）プロピル］（メチル）アミノ］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２（１Ｈ）−オン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） １．９０−２．１０（２Ｈ，ｍ）， ２．５０−２．６０（２Ｈ，ｍ）， ２．８６（３Ｈ，ｓ）， ３．１０−３．３５（２Ｈ，ｍ）， ３．８０−３．９０（１Ｈ，ｍ）， ４．０４（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）， ４．２２（１Ｈ，ｄ， Ｊ＝１０．３Ｈｚ）， ６．７０−６．８５（３Ｈ，ｍ）， ６．８５（２Ｈ，ｄ， Ｊ＝７．４Ｈｚ）， ６．９４（１Ｈ，ｔ， Ｊ＝７．６Ｈｚ）， ７．２１（１Ｈ，ｔ， Ｊ＝８．０Ｈｚ）
実施例１１
（５Ｒ）−５−（メチル｛３−［３−（トリフルオロフェニル）フェニル］プロピル｝アミノ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２（１Ｈ）−オン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） ２．０３（２Ｈ，ｂｒ．ｓ）， ２．７３（２Ｈ，ｄｄ， Ｊ＝７．８Ｈｚ）， ２．８８（３Ｈ，ｓ）， ３．１０−３．４０（４Ｈ，ｍ）， ３．８５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）， ４．０６（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）， ４．２３（１Ｈ，ｄ， Ｊ＝９．８Ｈｚ）， ６．８５（２Ｈ，ｄ， Ｊ＝７．５Ｈｚ）， ６．９４（１Ｈ，ｔ， Ｊ＝７．６Ｈｚ）， ７．５０−７．６５（４Ｈ，ｍ）， １０．０１（１Ｈ，ｓ）， １０．８３（１Ｈ，ｓ）
【００３２】
実施例１２
（５Ｒ）−５−（メチル｛３−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］プロピル｝アミノ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２（１Ｈ）−オン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） ２．０１（２Ｈ，ｂｒ．ｓ）， ２．６９（２Ｈ，ｔ， Ｊ＝７．８Ｈｚ）， ２．８７（３Ｈ，ｓ）， ３．１０−３．４０（４Ｈ，ｍ）， ３．７５−３．９０（１Ｈ，ｍ）， ４．０５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）， ４．２３（１Ｈ，ｄ， Ｊ＝９．８Ｈｚ）， ６．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）， ６．９４（１Ｈ，ｔ， Ｊ＝７．６Ｈｚ）， ７．１８−７．３０（３Ｈ，ｍ）， ７．４４（１Ｈ，ｔ， Ｊ＝７．９Ｈｚ）， ９．９３（１Ｈ，ｓ）， １０．８３（１Ｈ，ｓ）
実施例１３
２−（４−｛メチル［（５Ｒ）−２−オキソ−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−５−イル］アミノ｝ブチル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） １．２７−１．９５ （１２Ｈ，ｍ）， ２．３９（３Ｈ，ｓ）， ２．５５−２．７０（２Ｈ，ｍ）， ２．８０−３．００（４Ｈ，ｍ）， ３．１０−３．３０（１Ｈ，ｍ）， ３．４５−３．６０（３Ｈ，ｍ）， ４．１７（１Ｈ，ｄｄ， Ｊ＝４．３， １２．０Ｈｚ）， ６．８４−７．００（３Ｈ，ｍ）， ８．２０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）
【００３３】
実施例１４
２−（４−｛メチル［（５Ｒ）−２−オキソ−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−５−イル］アミノ｝ブチル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノイソインドール−１，３−ジオン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） １．０５−１．７５（１０Ｈ，ｍ）， ２．３９（３Ｈ，ｓ）， ２．５５−２．７５（６Ｈ，ｍ）， ２．９０−２．９８（２Ｈ，ｍ）， ３．１５−３．２５（１Ｈ，ｍ）， ３．４５−３．６０（３Ｈ，ｍ）， ４．１７（１Ｈ，ｄｄ， Ｊ＝４．１， １２．４Ｈｚ）， ６．８４−７．００（３Ｈ，ｍ）， ８．１９（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）
実施例１５
１−（４−｛メチル［（５Ｒ）−２−オキソ−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−５−イル］アミノ｝ブチル）ピロリジン−２，５−ジオン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） １．３０−１．５５（４Ｈ，ｍ）， ２．２７（３Ｈ，ｓ）， ２．６０（４Ｈ，ｓ）， ２．８０−２．９０（２Ｈ，ｍ）， ３．０３−３．１５（１Ｈ，ｍ）， ３．３１（２Ｈ，ｓ）， ３．３４（２Ｈ，ｔ， Ｊ＝７．９Ｈｚ）， ３．４９（１Ｈ，ｔ， Ｊ＝１０．９Ｈｚ）， ３．８２（１Ｈ，ｄｄ， Ｊ＝４．３， １１．８Ｈｚ）， ６．７３−６．８８（３Ｈ，ｍ）， １０．５９（１Ｈ，ｓ）
【００３４】
実施例１６
２−（４−｛メチル［（５Ｒ）−２−オキソ−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−５−イル］アミノ｝ブチル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） １．３５−１．４６（２Ｈ，ｍ）， １．５４−１．６５（２Ｈ，ｍ）， ２．２７（３Ｈ，ｓ）， ２．４５−２．６０（２Ｈ，ｍ）， ２．８０−２．８６（２Ｈ，ｍ）， ３．０３−３．１２（１Ｈ，ｍ）， ３．４８（１Ｈ，ｔ， Ｊ＝１０．７Ｈｚ）， ３．５７（２Ｈ，ｔ， Ｊ＝６．８Ｈｚ）， ３．８３（１Ｈ，ｄｄ， Ｊ＝４．０， １１．６Ｈｚ）， ６．７０−６．８６（３Ｈ，ｍ）， ７．７８−７．８８（４Ｈ，ｍ）， １０．５９（１Ｈ，ｓ）
【００３５】
実施例１７
（５Ｒ）−５−［メチル（３−ピリジン−３−イルプロピル）アミノ］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２（１Ｈ）−オン
【化１７】
窒素雰囲気下、Ｎ−メチル−Ｎ−［（５Ｒ）−２−オキソ−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−５−イル］−３−ピリジン−３−イルプロパンアミド（１５０ｍｇ， ０．４５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶解して氷冷し、ボランテトラヒドロフラン錯体（１Ｍ， １．４ｍＬ， １．４ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下し、室温で１６時間攪拌した。氷冷してメタノール（１．５ｍＬ）を滴下して室温で１５分間攪拌し、減圧濃縮した。メタノール（２ｍＬ）を加えて３時間加熱還流し、６Ｎ塩酸水溶液（２ｍＬ）を加えてさらに２時間加熱還流した。室温にしたのち、１０％炭酸カリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（メタノール／クロロホルム ＝ ２．５：９７．５）で精製したところ、（５Ｒ）−５−［メチル（３−ピリジン−３−イルプロピル）アミノ］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２（１Ｈ）−オン（無色油状物、１４２ｍｇ、９９％）が得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） １．８２（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ．， Ｊ＝７．４Ｈｚ）， ２．４１（３Ｈ，ｓ）， ２．５５−２．７０（４Ｈ，ｍ）， ２．８５−３．００（２Ｈ，ｍ）， ３．２２（１Ｈ，ｓｅｐ．， Ｊ＝５．０Ｈｚ），３．５５（１Ｈ，ｄｄ， Ｊ＝１０．５， １１．９Ｈｚ）， ４．１９（１Ｈ，ｄｄ， Ｊ＝４．３， １２．０Ｈｚ）， ６．８７（２Ｈ，ｔ， Ｊ＝７．２Ｈｚ）， ６．９７（１Ｈ，ｔ， Ｊ＝７．７Ｈｚ）， ７．２１（１Ｈ，ｄｄ， Ｊ＝４．８， ７．７Ｈｚ）， ７．５１（１Ｈ，ｄｔ， Ｊ＝１．８Ｈｚ）， ８．４５（１Ｈ，ｄｄ， Ｊ＝１．６， ４．８Ｈｚ）， ８．４７（１Ｈ，ｄ， Ｊ＝２．１Ｈｚ）
【００３６】
実施例１７と同様の方法を用いて、実施例１８〜２３の化合物を製造した。
実施例１８
（５Ｒ）−５−［メチル（３−ピリジン−２−イルプロピル）アミノ］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２（１Ｈ）−オン１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） １．９５（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ．， Ｊ＝７．３Ｈｚ）， ２．４２（３Ｈ，ｓ）， ２．６６−２．７２（２Ｈ，ｍ）， ２．８３（１Ｈ，ｔ， Ｊ＝７．６Ｈｚ）， ２．９０−３．００（２Ｈ，ｍ）， ３．２２（１Ｈ，ｓｅｐ．， Ｊ＝５．０Ｈｚ）， ３．５２（１Ｈ，ｄｄ， Ｊ＝１０．６， １１．８Ｈｚ）， ４．１８（１Ｈ，ｄｄ， Ｊ＝４．０， １２．０Ｈｚ）， ６．８３−６．９０（２Ｈ，ｍ）， ６．９３−６．９８（１Ｈ，ｍ）， ７．１１（１Ｈ，ｄｄ， Ｊ＝４．９， ６．９Ｈｚ）， ７．１６（１Ｈ，ｄ， Ｊ＝７．７Ｈｚ）， ７．５９（１Ｈ，ｄｔ， Ｊ＝１．８， ７．６Ｈｚ）， ８．４６（１Ｈ，ｓ）， ８．５３（１Ｈ，ｄｄ， Ｊ＝０．８， ４．８Ｈｚ）
実施例１９
（５Ｒ）−５−［メチル（３−ピリジン−４−イルプロピル）アミノ］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２（１Ｈ）−オン１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） １．８３（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ．， Ｊ＝７．４Ｈｚ）， ２．４１（３Ｈ，ｓ）， ２．５５−２．７０（４Ｈ，ｍ）， ２．９０−３．００（２Ｈ，ｍ）， ３．２２（１Ｈ，ｓｅｐ．， Ｊ＝４．９Ｈｚ），３．５６（１Ｈ，ｔ， Ｊ＝１１．２Ｈｚ）， ４．１８（１Ｈ，ｄｄ， Ｊ＝４．４， １２．０Ｈｚ）， ６．８４−６．９２（２Ｈ，ｍ）， ６．９２−７．００（１Ｈ，ｍ）， ７．１２（２Ｈ，ｄ， Ｊ＝５．１Ｈｚ）， ８．４９（１Ｈ，ｄ， Ｊ＝４．７Ｈｚ）， ８．６２（１Ｈ，ｓ）
【００３７】
実施例２０
（５Ｒ）−５−［メチル（３−チエン−２−イルプロピル）アミノ］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２（１Ｈ）−オン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） １．８８（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ．， Ｊ＝７．２Ｈｚ）， ２．４２（３Ｈ，ｓ）， ２．５７−２．７２（２Ｈ，ｍ）， ２．８８（２Ｈ，ｔ， Ｊ＝７．４Ｈｚ）， ２．９０−３．００（２Ｈ，ｍ）， ３．２２（１Ｈ，ｓｅｐ．， Ｊ＝５．０Ｈｚ）， ３．５３（１Ｈ，ｄｄ， Ｊ＝１０．６， １１．９Ｈｚ）， ４．１９（１Ｈ，ｄｄ， Ｊ＝３．８， １２．０Ｈｚ）， ６．８０（１Ｈ，ｄｄ， Ｊ＝１．０， ３．４Ｈｚ）， ６．８７（１Ｈ，ｔ， Ｊ＝７．４Ｈｚ）， ６．９２（１Ｈ，ｄｄ， Ｊ＝３．４， ５．１Ｈｚ）， ６．９６（１Ｈ，ｔ， Ｊ＝７．７Ｈｚ）， ７．１１（１Ｈ，ｄｄ， Ｊ＝１．２， ５．１Ｈｚ）， ８．６０（１Ｈ，ｓ）
実施例２１
（５Ｒ）−５−［［３−（２，５−ジヒドロフラン−２−イル）プロピル］（メチル）アミノ］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２（１Ｈ）−オン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） １．５０−１．７０（４Ｈ，ｍ）， ２．４１（３Ｈ，ｓ）， ２．６０−２．８５（２Ｈ，ｍ）， ２．９５−３．０５（２Ｈ，ｍ）， ３．１０−３．３０（１Ｈ，ｍ）， ３．５３（１Ｈ，ｔ， Ｊ＝１１．２Ｈｚ）， ４．２０（１Ｈ，ｄｄ， Ｊ＝４．４， １２．３Ｈｚ）， ４．６０−４．６５（２Ｈ，ｍ）， ４．８６（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）， ５．７４−５．８０（１Ｈ，ｍ）， ５．８７−５．９２（１Ｈ，ｍ）， ６．８２−７．００（３Ｈ，ｍ）， ８．６０（１Ｈ，ｓ）
【００３８】
実施例２２
（５Ｒ）−５−［［３−（４−アミノフェニル）プロピル］（メチル）アミノ］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２（１Ｈ）−オン ２塩酸塩
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） ２．００−２．１５（２Ｈ，ｂｒｍ）， ２．６２−２．７０（２Ｈ，ｂｒｍ）， ２．８２（３Ｈ，ｓ）， ３．１５−３．３５（４Ｈ，ｂｒｍ）， ３．７９−３．８７（１Ｈ，ｍ）， ３．９５−４．０４（１Ｈ，ｂｒｍ）， ４．３０−４．４５（１Ｈ，ｂｒｍ）， ６．９０−６．９６（１Ｈ，ｍ）， ７．３０（２Ｈ，ｄ）， ７．３５（２Ｈ，ｄ），
１０．２５（１Ｈ，ｂｒｓ）， １０．８４（１Ｈ，ｓ）
実施例２３
（５Ｒ）−５−［［３−（３−アミノフェニル）プロピル］（メチル）アミノ］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２（１Ｈ）−オン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） １．８０（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ．， Ｊ＝７．４Ｈｚ）， ２．４１（３Ｈ，ｓ）， ２．５０−２．７０（４Ｈ，ｍ）， ２．８５−３．００（２Ｈ，ｍ）， ３．２１（１Ｈ，ｓｅｐ．， Ｊ＝５．０Ｈｚ），３．５３（１Ｈ，ｄｄ， Ｊ＝１０．５， １１．９Ｈｚ）， ３．６３（２Ｈ，ｓ）， ４．１９（１Ｈ，ｄｄ， Ｊ＝３．９， １２．０Ｈｚ）， ６．５２（２Ｈ，ｄｄ， Ｊ＝２．０， １０．２Ｈｚ）， ６．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）， ６．８７（２Ｈ，ｔ， Ｊ＝７．４Ｈｚ）， ６．９６（１Ｈ，ｔ， Ｊ＝７．７Ｈｚ）， ７．０６（１Ｈ，ｔ， Ｊ＝７．６Ｈｚ）， ８．６３（１Ｈ，ｓ）
【００３９】
実施例２４
Ｎ−［４−（３−｛メチル［（５Ｒ）−２−オキソ−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−５−イル］アミノ｝プロピル）フェニル］アセトアミド
【化１８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） １．７９（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ）， ２．１７（３Ｈ，ｓ）， ２．９８（３Ｈ，ｓ）， ２．５５−２．６５（４Ｈ，ｍ）， ２．８２−２．９４（２Ｈ，ｍ）， ３．１３−３．２４（１Ｈ，ｍ）， ３．５２（１Ｈ，ｄｄ）， ４．１５（１Ｈ，ｄｄ）， ６．８４−６．８９（２Ｈ，ｍ）， ６．９６（１Ｈ，ｔ）， ７．１１−７．１８（３Ｈ，ｍ）， ７．３９（２Ｈ，ｄ）， ８．４０（１Ｈ，ｓ）
【００４０】
実施例２４と同様の方法を用いて、実施例２２の化合物から実施例２５、実施例２３の化合物から実施例２６〜２８の化合物を製造した。
実施例２５
メチル ４−（３−｛メチル［（５Ｒ）−２−オキソ−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−５−イル］アミノ｝プロピル）フェニルカルバメート
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） １．７９（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ）， ２．４１（３Ｈ，ｓ）， ２．５５−２．６５（４Ｈ，ｍ）， ２．９０−２．９４（２Ｈ，ｍ）， ３．１６−３．２７（１Ｈ，ｍ）， ３．４９−３．５７（１Ｈ，ｍ）， ３．７６（３Ｈ，ｓ）， ４．１７（１Ｈ，ｄｄ）， ６．６３（１Ｈ，ｓ）， ６．８６（１Ｈ，ｄ）， ６．８９（１Ｈ，ｄ）， ６．９６（１Ｈ，ｔ）， ７．１２（２Ｈ，ｄ）， ７．２８（２Ｈ，ｄ）， ８．９８（１Ｈ，ｓ）
実施例２６
Ｎ−［３−（３−｛メチル［（５Ｒ）−２−オキソ−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−５−イル］アミノ｝プロピル）フェニル］アセトアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） １．８１（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ．， Ｊ＝７．２Ｈｚ）， ２．１８（３Ｈ，ｓ）， ２．３９（３Ｈ，ｓ）， ２．５０−２．６５（４Ｈ，ｍ）， ２．８３−３．００（２Ｈ，ｍ）， ３．１８（１Ｈ， ｓｅｐ．， Ｊ＝４．８Ｈｚ）， ３．５２（１Ｈ，ｄｄ， Ｊ＝１０．１， １２．０Ｈｚ）， ４．１３（１Ｈ，ｄｄ， Ｊ＝４．１， １２．１Ｈｚ）， ６．８７（２Ｈ，ｄｄ， Ｊ＝４．３， ７．７Ｈｚ）， ６．９０−７．００（２Ｈ，ｍ）， ７．２３（２Ｈ，ｔ， Ｊ＝７．８Ｈｚ）， ７．３０（１Ｈ，ｓ）， ７．４０（１Ｈ，ｄ， Ｊ＝８．０Ｈｚ）， ７．５０（１Ｈ，ｓ），
８．４３（１Ｈ，ｓ）
【００４１】
実施例２７
メチル ３−（３−｛メチル［（５Ｒ）−２−オキソ−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−５−イル］アミノ｝プロピル）フェニルカルバメート
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） １．８１（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ．， Ｊ＝７．３Ｈｚ）， ２．４０（３Ｈ，ｓ）， ２．５２−２．６７（４Ｈ，ｍ）， ２．８５−３．００（２Ｈ，ｍ）， ３．１９（１Ｈ，ｓｅｐ．， Ｊ＝４．９Ｈｚ），３．５３（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１０．２， １２．０Ｈｚ）， ３．７６（３Ｈ，ｓ）， ４．１６（１Ｈ，ｄｄ， Ｊ＝４．０， １２．０Ｈｚ）， ６．７３（１Ｈ，ｓ）， ６．８５−６．９２（３Ｈ，ｍ）， ６．９６（１Ｈ，ｔ， Ｊ＝７．７Ｈｚ）， ７．１８−７．２８（３Ｈ，ｍ）， ８．４３（１Ｈ，ｓ）
実施例２８
２，２−ジメチル−Ｎ−［３−（３−｛メチル［（５Ｒ）−２−オキソ−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−５−イル］アミノ｝プロピル）フェニル］プロパンアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） １．３１（９Ｈ，ｓ）， １．８２（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ．， Ｊ＝７．４Ｈｚ）， ２．４０（３Ｈ，ｓ）， ２．５２−２．６８（４Ｈ，ｍ）， ２．８５−３．００（２Ｈ，ｍ）， ３．２０（１Ｈ，ｓｅｐ．， Ｊ＝５．０Ｈｚ）， ３．５３（１Ｈ，ｄｄ， Ｊ＝１０．４， １２．０Ｈｚ）， ４．１６（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝３．７， １２．０Ｈｚ）， ６．８７（２Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝２．６， ７．８Ｈｚ）， ６．９２−７．００（２Ｈ，ｍ）， ７．２３（２Ｈ，ｔ， Ｊ＝７．８Ｈｚ）， ７．２８−７．３６（２Ｈ，ｍ）， ７．４４（１Ｈ，ｓ）， ８．４０（１Ｈ，ｓ）
【００４２】
実施例２９
Ｎ−メチル−２−（３−｛メチル［（５Ｒ）−２−オキソ−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−５−イル］アミノ｝プロピル）ベンズアミド
【化１９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） １．８７（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ）， ２．４１（３Ｈ，ｓ）， ２．５８−２．６６（２Ｈ，ｍ）， ２．８１−２．８８（４Ｈ，ｍ）， ２．９７（３Ｈ，ｄ）， ３．１０−３．２０（１Ｈ，ｍ）， ３．４５（１Ｈ，ｄｄ）， ４．０９（１Ｈ，ｄｄ）， ６．４９−６．５５（１Ｈ，ｍ）， ６．８１−６．８８（２Ｈ，ｍ）， ６．９５（１Ｈ，ｔ）， ７．１８−７．３９（４Ｈ，ｍ）， ８．７７（１Ｈ，ｓ）
【００４３】
実施例２９と同様の方法を用いて、実施例３０、３１の化合物を製造した。
実施例３０
Ｎ−メチル−３−（３−｛メチル［（５Ｒ）−２−オキソ−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−５−イル］アミノ｝プロピル）ベンズアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） １．８４（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ）， ２．４１（３Ｈ，ｓ）， ２．５７−２．６４（２Ｈ，ｍ）， ２．６９（２Ｈ，ｔ）， ２．８３−２．９３（１Ｈ，ｍ）， ３．００（３Ｈ，ｍ）， ３．１３−３．２２（１Ｈ，ｍ）， ３．４７−３．５５（１Ｈ，ｍ）， ３．７２（１Ｈ，ｑ）， ４．０８−４．１７（１Ｈ，ｍ）， ６．３０−６．４０（１Ｈ，ｂｒｍ）， ６．８４−６．９９（３Ｈ，ｍ）， ７．２９−７．３６（２Ｈ，ｍ）， ７．５６（１Ｈ，ｄ）， ７．６４（１Ｈ，ｓ）， ８．６９（１Ｈ，ｂｒｓ）
実施例３１
Ｎ−メチル−４−（３−｛メチル［（５Ｒ）−２−オキソ−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−５−イル］アミノ｝プロピル）ベンズアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） １．７８−１．８８（２Ｈ，ｍ）， ２．４０（３Ｈ，ｓ）， ２．５７−２．６３（２Ｈ，ｍ）， ２．７０（２Ｈ，ｔ）， ２．８３−２．９３（２Ｈ，ｍ）， ２．９９−３．０３（１Ｈ，ｍ）， ３．０１（３Ｈ，ｄ）， ３．１２−３．２２（１Ｈ，ｍ）， ３．４７（１Ｈ，ｄｄ）， ４．１０（１Ｈ，ｄｄ）， ６．２０−６．２５（１Ｈ，ｍ）， ６．８４−６．９２（２Ｈ，ｍ）， ６．９６（１Ｈ，ｔ）， ７．２３（２Ｈ，ｄ）， ７．６７（２Ｈ，ｄ）， ８．４８（１Ｈ，ｓ）
【００４４】
実施例３２
（５Ｒ）−５−［メチル（３−ピペリジン−２−イルプロピル）アミノ］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２（１Ｈ）−オン２トリフルオロ酢酸塩
【化２０】
窒素雰囲気下、室温でｔｅｒｔ−ブチル ２−（３−｛メチル［（５Ｒ）−２−オキソ−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−５−イル］アミノ｝プロピル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１２０ｍｇ， ０．２８ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）に溶解し、室温で２時間攪拌した。溶媒を減圧濃縮すると（５Ｒ）−５−［メチル（３−ピペリジン−２−イルプロピル）アミノ］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２（１Ｈ）−オン（黄色油状物，２２１ｍｇ，定量的）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） １．２０−１．９５（１０Ｈ，ｍ）， ２．８６（４Ｈ，ｓ）， ３．０２（１Ｈ，ｓ）， ３．１０−３．３５（５Ｈ，ｍ）， ３．７０−４．３０（３Ｈ， ｍ）， ６．８７（１Ｈ，ｔ， Ｊ＝７．６Ｈｚ）， ６．９５（１Ｈ，ｔ， Ｊ＝７．７Ｈｚ）， ８．２４（１Ｈ，ｓ）， ８．５２（１Ｈ，ｓ）， ９．９４（１Ｈ，ｓ）， １０．８５（１Ｈ，ｓ）
【００４５】
実施例３２と同様の方法を用いて、実施例３３〜３５の化合物を製造した。
実施例３３
（５Ｒ）−５−［メチル（３−ピペリジン−４−イルプロピル）アミノ］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２（１Ｈ）−オン２トリフルオロ酢酸塩
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） １．１５−１．３０（４Ｈ，ｍ）， １．５１（１Ｈ，ｓ）， １．６７（２Ｈ，ｓ）， １．７９（２Ｈ，ｄ， Ｊ＝１２．７Ｈｚ）， ２．７５−２．９０（５Ｈ，ｍ）， ３．１０−３．３５（５Ｈ，ｍ）， ３．８４（１Ｈ，ｑ， Ｊ＝９．９Ｈｚ）， ４．０３（１Ｈ，ｓ）， ４．２４（１Ｈ，ｔ， Ｊ＝９．７Ｈｚ）， ６．８８（２Ｈ，ｄ， Ｊ＝５．８Ｈｚ）， ６．９４（１Ｈ，ｔ， Ｊ＝７．６Ｈｚ）， ８．２５（１Ｈ，ｄ， Ｊ＝９．７Ｈｚ）， ８．５３（１Ｈ，ｄ， Ｊ＝６．９Ｈｚ）， １０．００（１Ｈ，ｓ）， １０．８４（１Ｈ，ｓ）
実施例３４
（５Ｒ）−５−［メチル（３−ピペリジン−３−イルプロピル）アミノ］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２（１Ｈ）−オン２トリフルオロ酢酸塩
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） １．００−１．２９（３Ｈ，ｂｒｍ）， １．５０−１．８２（６Ｈ，ｂｒｍ）， ２．７０−２．７８（１Ｈ，ｍ）， ２．８６（３Ｈ，ｂｒｓ）， ３．１３−３．２８（６Ｈ，ｂｒｍ）， ３．７８−３．９０（１Ｈ，ｂｒｍ）， ３．９８−４．０７（１Ｈ，ｂｒｍ）， ４．２０−４．３０（１Ｈ，ｂｒｍ）， ６．８４−６．８９（２Ｈ，ｍ）， ６．９４（１Ｈ，ｔ）， ８．３０−８．４２（１Ｈ，ｂｒｍ）， ８．６０−８．６８（１Ｈ，ｂｒｍ）， １０．００（１Ｈ，ｂｒｓ）， １０．８４（１Ｈ，ｓ）
実施例３５
（５Ｒ）−５−［メチル（２−ピペリジン−４−イルエチル）アミノ］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２（１Ｈ）−オン２塩酸塩
【００４６】
実施例３６
（５Ｒ）−５−［［３−（１−アセチルピペリジン−３−イル）プロピル］（メチル）アミノ］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２（１Ｈ）−オン
【化２１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） １．１０−１．３２（３Ｈ，ｍ）， １．４０−１．５６（４Ｈ，ｍ）， １．８５−１．９３（１Ｈ，ｍ）， ２．０８（３Ｈ，ｓ）， ２．３９ａｎｄ２．４１（ｔｏｔａｌ ３Ｈ，ｅａｃｈ ｓ）， ２．５４−２．６３（２Ｈ，ｍ）， ２．６７（１Ｈ，ｄｄ）， ２．９０−３．０５（２Ｈ，ｂｒｍ）， ３．１６−３．２４（１Ｈ，ｍ）， ３．５５（１Ｈ，ｄｄｄ）， ３．６６−３．７４（１Ｈ，ｂｒｍ）， ４．１４−４．２２（１Ｈ，ｍ）， ４．３９−４．５０（１Ｈ，ｍ）， ６．８６−６．９１（２Ｈ，ｍ）， ６．９４−７．００（１Ｈ，ｍ）， ８．５５−８．６５（１Ｈ，ｂｒｍ）
【００４７】
実施例３６と同様の方法を用いて、実施例３４の化合物から実施例３７，３８を、実施例３５の化合物から実施例３９，４０を、実施例３２の化合物から実施例４１〜４３を、実施例３３の化合物から実施例４４〜４７を製造した。
実施例３７
メチル ３−（３−｛メチル［（５Ｒ）−２−オキソ−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−５−イル］アミノ｝プロピル）ピペリジン−１−カルボキシレート
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） １．１０−１．２７（３Ｈ，ｍ）， １．４０−１．７０（５Ｈ，ｍ）， １．８０−１．８６（１Ｈ，ｍ）， ２．４０（３Ｈ，ｓ）， ２．５０−２．６３（３Ｈ，ｍ）， ２．７７（１Ｈ，ｄｄｄ）， ２．９１−２．９７（２Ｈ，ｍ）， ３．１７−３．２４（１Ｈ，ｍ）， ３．５４（１Ｈ，ｔ）， ３．６８（３Ｈ，ｓ）， ３．９０−４．１０（２Ｈ，ｂｒｍ）， ４．１８（１Ｈ，ｄｄ）， ６．８６−６．９０（１Ｈ，ｍ）， ６．９４−７．００（１Ｈ，ｍ）， ８．５２（１Ｈ，ｓ）
実施例３８
（５Ｒ）−５−［｛３−［１−（２，２−ジメチルプロパノイル）ピペリジン−３−イル］プロピル｝（メチル）アミノ］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２（１Ｈ）−オン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） １．０６−１．７２（８Ｈ，ｍ）， １．２８（９Ｈ，ｓ）， １．８６−１．９１（１Ｈ，ｍ）， ２．３５−２．４３（１Ｈ，ｍ）， ２．４０（３Ｈ，ｓ）， ２．５２−２．６１（２Ｈ，ｍ）， ２．７２−２．８１（１Ｈ，ｂｒｍ）， ２．９１−３．００（２Ｈ，ｍ）， ３．１６−３．２４（１Ｈ，ｍ）， ３．５４（１Ｈ，ｔ）， ４．１８（１Ｈ，ｄｄ）， ４．３２（２Ｈ，ｂｒｄ）， ６．８６−７．００（３Ｈ，ｍ）， ８．４３（１Ｈ，ｓ）
実施例３９
（５Ｒ）−５−［［２−（１−アセチルピペリジン−４−イル）エチル］（メチル）アミノ］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２（１Ｈ）−オン
【００４８】
実施例４０
メチル ４−（２−｛メチル［（５Ｒ）−２−オキソ−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−５−イル］アミノ｝エチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
実施例４１
（５Ｒ）−５−［［３−（１−アセチルピペリジン−２−イル）プロピル］（メチル）アミノ］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２（１Ｈ）−オン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） １．３０−１．８５（１０Ｈ，ｍ）， ２．０８（３Ｈ，ｓ）， ２．３８（３Ｈ，ｓ）， ２．５０−２．７０（２．４Ｈ，ｍ）， ２．８７−３．００（２Ｈ，ｍ）， ３．１０（０．６Ｈ，ｄｔ， Ｊ＝２．４， １３．４Ｈｚ）， ３．１５−３．２５（１Ｈ，ｍ）， ３．５０−３．６２（１．６Ｈ，ｍ）， ３．８４（０．４Ｈ，ｂｒ．ｓ）， ４．１７（１Ｈ，ｄｄ， Ｊ＝３．６， １１．９Ｈｚ）， ４．５４（０．４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．８， １３．１Ｈｚ）， ４．７５−４．８５（０．６Ｈ，ｂｒ．ｓ）， ６．９６（１Ｈ，ｄｄ， Ｊ＝４．１， ７．６Ｈｚ）， ６．８５−６．９２（２Ｈ，ｍ）， ９．００−９．１０（１Ｈ，ｍ）
実施例４２
メチル ２−（３−｛メチル［（５Ｒ）−２−オキソ−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−５−イル］アミノ｝プロピル）ピペリジン−１−カルボキシレート
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） １．２０−１．９０（１１Ｈ，ｍ）， ２．３５−２．５０（３Ｈ，ｍ）， ２．６１（２Ｈ，ｓ）， ２．７５−３．０５（３Ｈ，ｍ）， ３．１０−３．２５（１Ｈ，ｍ）， ３．４５−３．６０（１Ｈ，ｍ）， ３．６７（２Ｈ，ｓ）， ３．９０−４．３０（３Ｈ，ｍ）， ６．８８（２Ｈ，ｄ， Ｊ＝７．７Ｈｚ）， ６．９７（１Ｈ，ｔ， Ｊ＝７．７Ｈｚ）， ８．４２（１Ｈ，ｓ）
【００４９】
実施例４３
（５Ｒ）−５−［｛３−［１−（２，２−ジメチルプロパノイル）ピペリジン−２−イル］プロピル｝（メチル）アミノ］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２（１Ｈ）−オン
実施例４４
（５Ｒ）−５−（メチル｛３−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］プロピル｝アミノ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２（１Ｈ）−オン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） １．２０−１．４０（５Ｈ，ｍ）， １．５０（２Ｈ，ｔ， Ｊ＝７．５Ｈｚ）， １．７９（２Ｈ，ｄ， Ｊ＝１０．１Ｈｚ）， ２．４０（３Ｈ，ｓ）， ２．５０−２．６５（３Ｈ，ｍ）， ２．７７（３Ｈ，ｓ）， ２．９０−３．００（２Ｈ，ｍ）， ３．１７−３．２３（１Ｈ，ｍ）， ３．４５−３．５６（１Ｈ，ｍ）， ３．７８（２Ｈ，ｄ， Ｊ＝１２．１ Ｈｚ）， ４．１７（１Ｈ，ｄｄ， Ｊ＝１１．７Ｈｚ）， ６．８７（２Ｈ，ｔ， Ｊ＝６．６ Ｈｚ）， ６．９７（１Ｈ，ｔ， Ｊ＝７．７Ｈｚ）， ７．８２（１Ｈ，ｓ）
実施例４５
（５Ｒ）−５−［［３−（１−アセチルピペリジン−４−イル）プロピル］（メチル）アミノ］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２（１Ｈ）−オン２トリフルオロ酢酸塩
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） １．００−１．１５（２Ｈ，ｍ）， １．２０−１．３５（２Ｈ，ｍ）， １．５２（１Ｈ，ｓ）， １．６０−１．９０（４Ｈ，ｍ）， ２．１１（３Ｈ，ｓ）， ２．５３（１Ｈ，ｔ， Ｊ＝１２．８Ｈｚ）， ２．８６（３Ｈ，ｓ）， ２．９０−３．４５（５Ｈ，ｍ）， ３．８０（１Ｈ，ｄ， Ｊ＝１３．４Ｈｚ）， ４．００（２Ｈ，ｓ）， ４．５０（１Ｈ，ｓ）， ４．５９（１Ｈ，ｄ， Ｊ＝１３．１Ｈｚ）， ６．９５（２Ｈ，ｔ， Ｊ＝７．０Ｈｚ）， ７．０５（１Ｈ，ｔ， Ｊ＝７．７Ｈｚ）
【００５０】
実施例４６
メチル ４−（３−｛メチル［（５Ｒ）−２−オキソ−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−５−イル］アミノ｝プロピル）ピペリジン−１−カルボキシレート
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） １．００−１．９０（１１Ｈ，ｍ）， ２．４１（３Ｈ，ｓ）， ２．５０−２．８３（４Ｈ，ｍ）， ２．８５−３．００（２Ｈ，ｍ）， ３．２１（１Ｈ，ｓｅｐ．， Ｊ＝４．９Ｈｚ）， ３．４８−３．６０（１Ｈ，ｍ）， ３．６８（３Ｈ，ｓ）， ４．２０（１Ｈ，ｄｄ， Ｊ＝４．２， １２．０Ｈｚ）， ６．８９（２Ｈ，ｄｄ， Ｊ＝７．４， １６．４Ｈｚ）， ６．９７（１Ｈ，ｔ， Ｊ＝７．６Ｈｚ）， ９．５４（１Ｈ，ｓ）
実施例４７
（５Ｒ）−５−［｛３−［１−（２，２−ジメチルプロパノイル）ピペリジン−４−イル］プロピル｝（メチル）アミノ］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２（１Ｈ）−オン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） １．１０（２Ｈ，ｄｄｄ， Ｊ＝３．４， １２．４， ２５．２Ｈｚ）， １．１５−１．３５（１２Ｈ，ｍ）， １．４５−１．５５（３Ｈ，ｍ）， １．７２（２Ｈ，ｄ， Ｊ＝１２．７Ｈｚ）， ２．４１（３Ｈ，ｓ）， ２．５０−２．６５（２Ｈ，ｍ）， ２．７４（２Ｈ，ｔ， Ｊ＝１２．４Ｈｚ）， ２．８０−３．００（２Ｈ，ｍ）， ３．２１（１Ｈ，ｓｅｐ．， Ｊ＝５．０Ｈｚ）， ３．５４（１Ｈ，ｔ， Ｊ＝１１．２Ｈｚ）， ４．１９（１Ｈ，ｄｄ， Ｊ＝４．２， １２．０Ｈｚ）， ４．４０（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１２．３Ｈｚ）， ６．８８（２Ｈ，ｔ， Ｊ＝７．６Ｈｚ）， ６．９７（１Ｈ，ｔ， Ｊ＝７．７Ｈｚ）
【００５１】
実施例４８
Ｎ−メチル−３−（３−｛メチル［（５Ｒ）−２−オキソ−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−５−イル］アミノ｝プロピル）ピペリジン−１−カルボキシアミド
【化２２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） １．００−１．１８（１Ｈ，ｍ）， １．２１−１．２７（２Ｈ，ｍ）， １．４３−１．５５（４Ｈ，ｍ）， １．８１−１．８７（１Ｈ，ｍ）， ２．３５−２．５２（１Ｈ，ｍ）， ２．４７（３Ｈ，ｓ）， ２．５０−２．６３（２Ｈ，ｍ）， ２．７７−２．８５（１Ｈ，ｍ），２．８０（３Ｈ，ｄ）， ２．９２−３．００（２Ｈ，ｍ）， ３．１７−３．２３（１Ｈ，ｍ）， ３．５１−３．６１（１Ｈ，ｍ）， ３．７７−３．８７（２Ｈ，ｍ）， ４．１６（１Ｈ，ｄｔ）， ４．４０−４．５０（１Ｈ，ｍ）， ６．８５−７．０１（３Ｈ，ｍ）， ８．６９（１Ｈ，ｓ）
【００５２】
実施例４８と同様の方法を用いて、実施例３３の化合物から実施例４９の化合物を、実施例３２の化合物から実施例５０の化合物を製造した。
実施例４９
Ｎ−メチル−４−（３−｛メチル［（５Ｒ）−２−オキソ−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−５−イル］アミノ｝プロピル）ピペリジン−１−カルボキシアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） ０．７５−０．９０（１Ｈ，ｍ）， １．０５−１．３０（４Ｈ，ｍ）， １．３２−１．７２（４Ｈ，ｍ）， ２．４０（３Ｈ，ｓ）， ２．４８−２．６５（２Ｈ，ｍ）， ２．７３（２Ｈ，ｔ， Ｊ＝１１．８Ｈｚ）， ２．８０， ２．８１（３Ｈ，ｓ）， ２．８５−３．００（２Ｈ，ｍ）， ３．１５−３．２５（１Ｈ，ｍ）， ３．５４（１Ｈ，ｔ， Ｊ＝１１．２Ｈｚ）， ３．９１（１Ｈ，ｄ， Ｊ＝１３．１Ｈｚ）， ４．１８（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝４．１， １２．０Ｈｚ）， ４．４０（１Ｈ，ｄ， Ｊ＝４．５Ｈｚ）， ６．８８（２Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝２．９， ７．６Ｈｚ）， ６．９７（１Ｈ，ｔ， Ｊ＝７．７Ｈｚ）， ８．４７（１Ｈ，ｓ）
実施例５０
Ｎ−メチル−２−（３−｛メチル［（５Ｒ）−２−オキソ−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−５−イル］アミノ｝プロピル）ピペリジン−１−カルボキシアミド
【００５３】
実施例５１
３−（３−｛メチル［（５Ｒ）−２−オキソ−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−５−イル］アミノ｝プロピル）−Ｎ−フェニルピペリジン−１−カルボキシアミド
【化２３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） １．０７−１．３５（３Ｈ，ｍ）， １．４６−１．７７（５Ｈ，ｓ）， １．８５−１．９４（１Ｈ，ｍ）， ２．３８ａｎｄ２．３９（ｔｏｔａｌ ３Ｈ，ｓ）， ２．５０−２．６４（３Ｈ，ｍ）， ２．８４−３．００（３Ｈ，ｍ）， ３．１３−３．２３（１Ｈ，ｍ）， ３．５１−３．６２（１Ｈ，ｍ）， ３．９０−４．０３（１Ｈ，ｍ）， ４．１０−４．１８（１Ｈ，ｍ）， ６．４５ａｎｄ６．５１（ｔｏｔａｌ １Ｈ，ｓ），６．８５−７．０３（４Ｈ，ｍ）， ７．２３−７．３０（２Ｈ，ｍ）， ７．３４−７．３９（２Ｈ，ｍ）， ８．４７（１Ｈ，ｓ）
【００５４】
実施例５１と同様の方法を用いて、実施例３３の化合物から実施例５２の化合物、実施例３２の化合物から実施例５３の化合物を製造した。
実施例５２
２−（３−｛メチル［（５Ｒ）−２−オキソ−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−５−イル］アミノ｝プロピル）−Ｎ−フェニルピペリジン−１−カルボキシアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） １．１３−１．３５（５Ｈ，ｍ）， １．４０−１．６０（２Ｈ，ｍ）， １．７６（２Ｈ，ｄ， Ｊ＝１０．９Ｈｚ）， ２．４１（３Ｈ，ｓ）， ２．５０−２．６５（２Ｈ，ｍ）， ２．８０−３．００（４Ｈ，ｍ）， ３．１５−３．２５（１Ｈ，ｍ）， ３．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．４， １１．９Ｈｚ）， ４．０６（２Ｈ，ｄ， Ｊ＝１３．２Ｈｚ）， ４．１８（１Ｈ，ｄｄ， Ｊ＝４．２， １２．０Ｈｚ）， ６．３６（１Ｈ，ｓ）， ６．８８（２Ｈ，ｄ， Ｊ＝７．８Ｈｚ）， ６．９４−７．０５（２Ｈ，ｍ）， ７．２５−７．３８（４Ｈ，ｍ）， ８．３８（１Ｈ，ｓ）
実施例５３
２−（３−｛メチル［（５Ｒ）−２−オキソ−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−５−イル］アミノ｝プロピル）−Ｎ−フェニルピペリジン−１−カルボキシアミド
【００５５】
上記の実施例と同様にして、以下に示す化合物を製造することができる。
（５Ｒ）−５−｛メチル［２−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２（１Ｈ）−オン
メチル ５−（２−｛メチル［（５Ｒ）−２−オキソ−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−５−イル］アミノ｝エチル）−３，４−ジヒドロキノリン −１（２Ｈ）−カルボキシレート
（５Ｒ）−５−［［２−（１−アセチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル）エチル］（メチル）アミノ］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２（１Ｈ）−オン
（５Ｒ）−５−（メチル｛２−［１−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル］エチル｝アミノ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２（１Ｈ）−オン
（５Ｒ）−５−｛メチル［２−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２（１Ｈ）−オン
（５Ｒ）−５−｛メチル［３−（４−メチルシクロヘキシル）プロピル］アミノ｝−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２（１Ｈ）−オン
（５Ｒ）−５−｛メチル［３−（３−メチルシクロペンチル）プロピル］アミノ｝−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２（１Ｈ）−オン
【００５６】
（５Ｒ）−５−［［３−（シクロヘキシルオキシ）プロピル］（メチル）アミノ］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２（１Ｈ）−オン
（５Ｒ）−５−［［３−（シクロペンチルオキシ）プロピル］（メチル）アミノ］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２（１Ｈ）−オン
（５Ｒ）−５−［［２−（シクロヘキシルメトキシ）エチル］（メチル）アミノ］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２（１Ｈ）−オン
（５Ｒ）−５−［［２−（シクロペンチルメトキシ）エチル］（メチル）アミノ］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２（１Ｈ）−オン
（５Ｒ）−５−［［２−（１−アセチルピペリジン−３−イル）エチル］（メチル）アミノ］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２（１Ｈ）−オン
メチル ３−（２−｛メチル［（５Ｒ）−２−オキソ−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−５−イル］アミノ｝エチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【００５７】
（５Ｒ）−５−［｛２−［１−（２，２−ジメチルプロパノイル）ピペリジン−３−イル］エチル｝（メチル）アミノ］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２（１Ｈ）−オン
７−クロロ−５−［｛３−［１−（２，２−ジメチルプロパノイル）ピペリジン−２−イル］プロピル｝（メチル）アミノ］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２（１Ｈ）−オン
８−アミノ−５−［｛３−［１−（２，２−ジメチルプロパノイル）ピペリジン−２−イル］プロピル｝（メチル）アミノ］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２（１Ｈ）−オン
９−アミノ−５−［｛３−［１−（２，２−ジメチルプロパノイル）ピペリジン−２−イル］プロピル｝（メチル）アミノ］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２（１Ｈ）−オン
Ｎ−｛５−［｛３−［１−（２，２−ジメチルプロパノイル）ピペリジン−２−イル］プロピル｝（メチル）アミノ］−２−オキソ−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−８−イル｝アセトアミド５−［｛３−［１−（２，２−ジメチルプロパノイル）ピペリジン−２−イル］プロピル｝（メチル）アミノ］−８−メトキシ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２（１Ｈ）−オン
２−｛４−［（２−オキソ−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−５−イル）アミノ］ ブチル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノイソインドール−１，３−ジオン
（５Ｒ）−２−｛４−［（２−オキソ−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−５−イル）アミノ］ブチル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノイソインドール−１，３−ジオン
【００５８】
試験例１： ［ ３ Ｈ］ｑｕｉｎｐｉｒｏｌｅ ｂｉｎｄｉｎｇ を用いたスクリーニング試験
１−１線条体膜標品の調製
膜標品はＬｅｖａｎｔら方法（Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｅｘｐ． Ｔｈｅｒ．， ２６２， ９２９−９３５ （１９９２））に従って調製した。すなわち、雄性ラットを断頭し、全脳を速やかに摘出し、氷冷下で線条体を分取した。これに湿重量に対して２０倍量の緩衝液（５０ ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ， ５ ｍＭ ＫＣｌ， ２ ｍＭ ＭｇＣｌ２， ２ ｍＭ ＣａＣｌ２， ｐＨ ７．４）を加え、氷冷中でＴｅｆｌｏｎ−ｇｌａｓｓ ｈｏｍｏｇｅｎｉｚｅｒを用いてホモジナイズした。これを４℃にて４８，０００ × ｇで１５分間遠心分離し、得られた沈渣を氷冷緩衝液（５０ ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ， ５ ｍＭ ＫＣｌ， ２ ｍＭ ＭｇＣｌ２， ２ ｍＭ ＣａＣｌ２， ｐＨ ７．４）にヒスコトロンを用いて分散し、再度４℃にて４８，０００ × ｇで１５分間遠心分離した。こうして得られた膜標品は、上記の緩衝液に懸濁した後、−８０℃で凍結保存した。
１−２受容体結合実験
［３Ｈ］ｑｕｉｎｐｉｒｏｌｅ結合の測定はＬｅｖａｎｔらの方法に準じて行った。すなわち、５ ｍＭＫＣｌ、２ ｍＭ ＭｇＣｌ２および２ ｍＭ ＣａＣｌ２を含む５０ ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ ７．４）緩衝液で希釈した［３Ｈ］ｑｕｉｎｐｉｒｏｌｅ（最終濃度２ ｎＭ） ５０ μｌ、線条体膜標品４４７．５ μｌおよびジメチルスルホキシドに溶解した被験薬溶液２．５ μｌを加え全量を５００ μｌとした。この液を２３℃で５時間反応させた後、ガラス繊維濾紙上に速やかに低圧吸引ろ過した。ガラス繊維濾紙は同緩衝液５ ｍｌで３回洗浄した後、ＡＣＳ−ＩＩ（Ａｍｅｒｓｈａｍ社）４ｍｌ入りのガラスバイアルに移し、濾紙上に残存する放射活性を液体シンチレーションカウンターを用いて測定した。
［３Ｈ］ｑｕｉｎｐｉｒｏｌｅの非特異的結合は１０μＭ （＋）−ｂｕｔａｃｌａｍｏｌ存在下での結合量とした。
次式により結合阻害率を算出した：
結合阻害率（％）＝１００−１００×｛［被験物質存在下での［３Ｈ］ｑｕｉｎｐｉｒｏｌｅ結合量］−［１０ μＭ （＋）−ｂｕｔａｃｌａｍｏｌ存在下での［３Ｈ］ｑｕｉｎｐｉｒｏｌｅ 結合量］｝／｛［被験物質非存在下での［３Ｈ］ｑｕｉｎｐｒｉｏｌｅ結合量］−［１０ μＭ （＋）−ｂｕｔａｃｌａｍｏｌ存在下での［３Ｈ］ｑｕｉｎｐｒｉｏｌｅ 結合量］｝
【００５９】
試験例２： ［ ３ Ｈ］８−ＯＨ−ＤＰＡＴ ｂｉｎｄｉｎｇ 試験
２−１試験方法
Ｈａｌｌ Ｍ．Ｄ．らの方法（Ｊ． Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．， ４４， １６８５−１６９６（１９８５））に準じて行った。雄性ラットを断頭し、全脳を速やかに摘出し、氷冷下で海馬を分取した。湿重量に対して４０倍量の５０ ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ ７．４）を加え、氷浴中でＴｅｆｌｏｎ−ｇｌａｓｓ ｈｏｍｏｇｅｎｉｚｅｒを用いてホモジナイズ（３ ｍｉｎ， １ ｓｔｒｏｋｅ／ ｍｉｎ）し、その後４０，０００×ｇで１０分間遠心分離（４℃）した。得られた沈渣を氷冷緩衝液（５０ ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ （ｐＨ ７．４））にヒスコトロンＴＭを用いて分散し、４０，０００×ｇ で１０分間遠心分離（４℃）した。さらに、再懸濁し、洗浄操作を１回繰り返した。得られた沈渣を氷冷緩衝液（５０ ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ （ｐＨ ７．４））にヒスコトロンＴＭを用いて分散し、３７℃で１時間インキュベートし、その後 ４０，０００×ｇ で１０分間遠心分離（４℃）した。さらに、再懸濁し、洗浄操作を１回繰り返した。得られた膜標品は、上記の緩衝液に懸濁した後−８０ ℃で凍結保存した。
５０ ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ （ｐＨ ７．４）、４ ｍＭ ＣａＣｌ２ を含む緩衝液中に、［３Ｈ］ ８−ＯＨ−ＤＰＡＴ （最終濃度 ０．２ ｎＭ）を５０ μｌ、被験薬溶液を２．５ μｌ、海馬膜標品を４４７．５ μｌを加え、全量５００ μｌの反応液を用いて測定した。反応液を室温で２０分間反応させた後、ガラス繊維濾紙上に速やかに低圧吸引濾過した。ガラス繊維濾紙は、緩衝液５ ｍｌで３回洗浄した後、ＡＣＳ−ＩＩ （Ａｍｅｒｓｈａｍ社）４ｍｌ入りのガラスバイアルに添加し、濾紙上に残存した受容体結合放射活性を液体シンチレーションカウンターで測定した。非特異的結合は１μＭ ８−ＯＨ−ＤＰＡＴ存在下での結合量とした。
次式により結合阻害率を算出した：
結合阻害率（％）＝１００−１００×｛［被験物質存在下での［３Ｈ］８−ＯＨ−ＤＰＡＴ結合量］−［１μＭ ８−ＯＨ−ＤＰＡＴ存在下での［３Ｈ］８−ＯＨ−ＤＰＡＴ結合量］］／｛［被験物質非存在下での［３Ｈ］８−ＯＨ−ＤＰＡＴ結合量］−［１μＭ ８−ＯＨ−ＤＰＡＴ存在下での［３Ｈ］８−ＯＨ−ＤＰＡＴ結合量］｝
【００６０】
試験例３：５− ＨＴ １Ａ 受容体および Ｄ ２ 受容体作動試験
３−１使用細胞および膜標品の調製
実験にはヒト５−ＨＴ１Ａ受容体発現ＣＨＯ細胞（ｈｕｍａｎ ５−ＨＴ１Ａ／ＣＨＯ）もしくはヒトｄｏｐａｍｉｎｅ Ｄ２Ｌ受容体発現ＣＨＯ細胞（ｈｕｍａｎ Ｄ２Ｌ／ＣＨＯ）を用いた。細胞は５％ ＣＯ２インキュベーター中で、１０％ ＦＣＳ、５００ μｇ／ｍｌ Ｇｅｎｅｔｉｃｉｎおよび１００ Ｕ／ｍｌ ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ−１００ μｇ／ｍｌ ｓｔｒｅｐｔｍｏｙｃｉｎを含むＦ１２（すべてギブコ）にて培養し、膜標品は後記のＡ．Ｎｅｗｍａｎらの方法にしたがって調製した。すなわち、緩衝液Ａ（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、５ｍＭ ＭｇＳＯ４）にて剥離・採取した細胞を、Ｔｅｆｌｏｎ−ｇｌａｓｓ ｈｏｍｏｇｅｎｉｚｅｒでホモジナイズした後、遠心操作（５０，０００×ｇ、３０ｍｉｎ、４℃）を行なった。沈渣は適量の緩衝液Ａに再懸濁し、使用まで−８０℃で保存した。膜標品中のタンパク質量は、標準物質にＡｌｂｕｍｉｎ Ｂｏｖｉｎｅ（ＳＩＧＭＡ）を用いて、Ｄｙｅ Ｒｅａｇｅｎｔ Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｅ（ＢＩＯ−ＲＡＤ）により定量した。
３−２実験方法
ヒト５−ＨＴ１Ａ受容体およびヒトＤ２受容体に対する［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合の測定は、上記の膜標品を用い、Ａ． Ｎｅｗｍａｎらの方法（Ｅｕｒ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．， ３０７， １０７−１１１（１９９６））に準じて行なった。すなわち、１０−５Ｍの各被験物質を含む緩衝液Ｂ（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１００ ｍＭ ＮａＣｌ、１０ ｍＭ ＭｇＳＯ４、１ μＭ ＧＤＰ、０．１ ｍＭ ＤＴＴ）中に、０．０５ ｎＭの［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ（デュポンＮＥＮ）および一定量（約５０ μｇ／ｔｕｂｅ）の膜標品を加え、全量１ ｍｌの反応液を２２ないし３０ ℃で２０分間インキュベートした。反応終了後、反応液を氷冷した５ｍｌの緩衝液Ｂで希釈し、ガラス繊維ろ紙（Ｗｈａｔｍａｎ、ＧＦ／Ｂ）を用いて速やかに吸引ろ過することにより反応を終了させた。同緩衝液で２回洗浄したガラス繊維ろ紙をバイアルに入れ、４ｍｌのＡＣＳ−ＩＩを添加した。ろ紙上の［３５Ｓ］ＧＴＰγＳの放射活性を液体シンチレーションカウンターで測定した。１０ μＭのＧＴＰγＳ（Ｓｉｇｍａ）存在下で得られた非特異的結合から［３５Ｓ］ＧＴＰγＳの特異的結合を求めた。各被験物質の５−ＨＴ１Ａ受容体およびＤ２受容体作動活性は、それぞれ１０ μＭの５−ＨＴおよびｄｏｐａｍｉｎｅによる［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合増加を１００％としたときの増加率で表わした。
実施例で得られた化合物について、上記の試験例１、試験例２および試験例３の試験を行なった。その結果は表１に示すとおりである。
【００６１】
【表１】
【発明の効果】
上の試験結果に示される通り、本発明化合物はドーパミンＤ２受容体とセロトニン５−ＨＴ１Ａ受容体の両受容体に対して、高い結合親和性と強いアゴニスト作用を有することが判明した。従って、本発明により新たなパーキンソン病治療剤の提供が可能となった。
Claims (6)
- 式（１）
Ｅは単結合、−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｓ−または−Ｓ−ＣＨ２−を表す。
Ｂは６から１６員の芳香族炭化水素環、３から８員の脂肪族炭化水素環、３から１２員の脂肪族複素環、５から１２員の芳香族複素環を表す。
Ｑは水素原子、ハロゲン原子、置換または無置換のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、置換または無置換のアルコキシ基、置換または無置換のアルキルチオ基、置換または無置換のアミノ基、置換または無置換のカルバモイル基、カルボキシ基、ニトロ基、シアノ基、水酸基、置換または無置換のアルコキシカルボニル基、置換または無置換のアルキルカルボニル基、置換または無置換のアリールカルボニル基、または置換または無置換のアルキルスルホニル基を表す。Ｑで表される基はそれぞれ独立して２個以上存在してもよい。ただし、Ｅが単結合でかつＢが３から８員の脂肪族炭化水素環を表す時、またはＥが単結合でかつＢが６から１６員の芳香族炭化水素環のうちベンゼン環を表す時、Ｑは水素原子を表さない。
ｎは０から６の整数を表す。）を表す。
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は互いに独立して水素原子、置換または無置換のアルキル基を表す。
Ｘは水素原子、ハロゲン原子、置換または無置換のアルキル基、水酸基、置換または無置換のアルコキシ基、置換または無置換のアルキルチオ基、シアノ基、ニトロ基、置換または無置換のカルバモイル基、カルボキシ基、置換または無置換のアルコキシカルボニル基、置換または無置換のアミノ基を表す。］
で表される化合物またはそれらの薬学上許容される塩。 - Ｒ２がメチル基である請求項１記載の化合物またはそれらの薬学上許容される塩。
- Ｒ３が水素原子である請求項１または２記載の化合物またはそれらの薬学上許容される塩。
- Ｒ４が水素原子である請求項１、２または３記載の化合物またはそれらの薬学上許容される塩。
- 請求項１〜４いずれか記載の化合物またはそれらの薬学上許容される塩を含有する医薬。
- 請求項１〜４いずれか記載の化合物またはそれらの薬学上許容される塩を含有するパーキンソン病治療剤。
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