NO337839B1 - Forbindelse eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav som er modulatorer av cannabinoidreseptorer, anvendelse derav i fremstillingen av et medikament for å behandle en muskulær forstyrrelse, eller for å kontrollere spastisitet og skjelvinger, eller for å behandle en gastrointestinal forstyrrelse; samt et farmasøytisk preparat derav. - Google Patents

Forbindelse eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav som er modulatorer av cannabinoidreseptorer, anvendelse derav i fremstillingen av et medikament for å behandle en muskulær forstyrrelse, eller for å kontrollere spastisitet og skjelvinger, eller for å behandle en gastrointestinal forstyrrelse; samt et farmasøytisk preparat derav. Download PDF

Info

Publication number
NO337839B1
NO337839B1 NO20064227A NO20064227A NO337839B1 NO 337839 B1 NO337839 B1 NO 337839B1 NO 20064227 A NO20064227 A NO 20064227A NO 20064227 A NO20064227 A NO 20064227A NO 337839 B1 NO337839 B1 NO 337839B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
compound
mmol
pharmaceutically acceptable
disorder
acceptable salt
Prior art date
Application number
NO20064227A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20064227L (no
Inventor
David Selwood
Masahiro Okuyama
Cristina Visintin
David Baker
Gareth Pryce
Original Assignee
Canbex Therapeutics Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Canbex Therapeutics Ltd filed Critical Canbex Therapeutics Ltd
Publication of NO20064227L publication Critical patent/NO20064227L/no
Publication of NO337839B1 publication Critical patent/NO337839B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/67—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/68—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/02—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C233/11—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/65—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/66—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/67—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/68—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/69—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/77—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C235/34—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/72—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C235/76—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C235/78—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton the carbon skeleton containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/84—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/38—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C255/41—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups, other than cyano groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C255/42—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms
    • C07C255/44—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms at least one of the singly-bound nitrogen atoms being acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C69/78—Benzoic acid esters

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Electrochromic Elements, Electrophoresis, Or Variable Reflection Or Absorption Elements (AREA)
  • Amplifiers (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører forbindelser som er i stand til å modulere cannabinoidreseptorer.
Bakgrunn for oppfinnelsen
Det er i dag en fornyet interesse for de terapeutiske anvendelsene av medisinsk cannabis og syntetiske cannabinoider, slik som A<9->tetrahydrocannabiol (THC) [1], som er den aktive komponenten i cannabis.
THC kan være terapeutisk fordelaktig på flere hovedområder i medisin inkludert kontroll av akutt og spesielt kronisk/neuropatisk smerte, kvalme, anoreksi, AIDS, glaukom, astma og ved multiple sklerose [Baker, D. et al., Nature 2000, 404, 84-87; Baker, D. et al., FASEB J. 2001, 15, 300-302; Schnelle, M. et al., Forsch. Komplementarmed., 1999, 6 Suppl. 3, 28-36].
Et antall cannabinoidligander har blitt rapportert i litteraturen. WO 00116756 beskriver N-acyl-vanillin-amidderivater som er i stand til å aktivere perifere cannabinoid-reseptorer. US 2003/0191069 beskriver 2-oksokinolin forbindelser som er i stand til å virke selektivt på cannabinoid-reseptorer. Til slutt beskriver US 5.342.971 dibenzo[b,d]pyraner og fremgangsmåter for fremstilling av forløperne til THC.
Grovt sett kan cannabinoidligander bli delt i tre hovedgrupper som består av (i) klassiske cannabinoider slik som (-)-A<9->tetrahydrocannabinol, A<9->THC [1] og CP55,940 [9];
(ii) endocannabinoider, slik som anandamid [2] og 2-arakidonylglyserol [3]; og (iii) ikke-klassiske heterosykliske analoger som typisk er heterosykler slik som WIN 55,212 [7] og den selektive CBi-antagonisten SR141716A [8] [Pertwee, R.G., Pharmacology & Therapeutics 1997, 74, 129-180]. Konformasjonelt avgrensede anandamidanaloger har også blitt rapportert [Berglund, B.A. et al., Drug Design and Discovery 2000, 16, 281-294]. Per i dag er likevel den terapeutiske nyttigheten av cannabinoidlegemidler begrenset ved deres uønskede psykoaktive egenskaper.
Cannabinoider er kjent for å modulere nociceptiv prosessering i modeller med akutt, inflammatorisk og neuropatisk smerte [Pertwee, R.G., Prog. Neurobiol. 2001, 63, 569-611]. Mer spesifikt har forskning blitt sentrert rundt rollen til cannabinoider I modeller med neuropatisk hyperalgesi [Herzberg, U. et al., Neurosci. Lett. 1997, 221, 157-160] og inflammatorisk hyperalgesi [Richardson, J.D., Pain 1998, 75, 111-119; Jaggar, S.I. et al., Pain 1998, 76, 189-199; Calignano, A. et al., Nature 1998, 394, 277-281; Hanus, L. et al, Proe. Nati. Acad. Sei. USA 1999, 96, 14228-14233]. Det har også blitt foreslått at cannabinoidreseptoruttrykking og nivået på endogene cannabinoider kan endres i løpet av inflammasjon og hyperalgesi [Pertwee, R.G., Prog. Naurobiol. 2001, 63, 569-611].
Cannabinoidsignaliseringssystemet er antatt å involvere to klonede cannabinoid-reseptorer (CBiog CB2), endocannabinoidligander slik som anandamid [2] og 2-arakidonylglyserol [3] og et endocannabinoid degraderingssystem [Howlett, A.C. et al., International Union of Pharmacology XXVII, Pharmacol. Rev. 2002, 54, 161-202; Pertwee, R.G., Pharmacology of cannabinoid receptor ligands. Curr. Med. Chem. 1999, 6, 635-664].
En viktig funksjon for cannabinoidsystemet er å virke som en regulator for synaptisk neurotransmitterfrigjøring [Kreitzer, A.C. et al, Neuron 2001, 29, 717-727; Wilson, R.I. et al, Neuron 2001, 31, 453-462]. CBiblir uttrykt ved høye nivåer i CNS, spesielt i globus pallidus, substantia nigra, cerebellum og hippocampus [Howlett, A.C, Neurobiol. Dis. 1998, 5, 405-416]. Dette er i overensstemmelse med de kjente, skadelige effektene av cannabis på balanse og korttids hukommelsesprosessering [Howlett, A.C. et al., International Union of Pharmacology XXVII, Pharmacol. Rev. 2002, 54, 161-202]. CB2blir uttrykt av leukocytter og dens modulering utløser ikke psykoaktive effekter, og videre er den ikke et signifikant mål for symptomhåndtering der de fleste effektene er CBi-medierte.
Selv om mange cannabinoide effekter er sentralt medierte ved reseptor i CNS (Howlett, A.C. et al., International Union of Pharmacology XXVII, Pharmacol. Rev. 2002, 54, 161-202], er det på det rene at perifere CB-reseptorer også spiller en viktig rolle, spesielt ved smerte og i gastrointestinaltraktus. For eksempel blir CBiogså uttrykt i perifere vev, slik som i dorsalrotganglier, perifere nerver og neuromuskulære terminaler, for derved å tillate neurotransmisjon og bli regulert på utsiden av CNS [Pertwee, R.G., Life Sei. 1999, 65, 597-605]. I overensstemmelse med dette kan terapeutisk aktivitet ved tilstander slik som de som involverer smerte [Fox, A. et al, Pain 2001, 92, 91-100] eller tarmhypermotilitet være lokalisert på ikke-CNS-seter. Opp til i dag har likevel forskning på det perifere cannabinoidsystemet blitt hindret av mangelen på farmakologiske midler som selektivt målsøker perifere reseptorer i stedet for reseptorene i CNS.
For å kunne eliminere skadelige psykoaktive effekter er det ønskelig å ekskludere cannabinoidagonister fra CNS. Det finnes to etablerte fremgangsmåter for CNS-eksklusjon av små molekylmidler. En fremgangsmåte involverer å ekskludere stoffer fra CNS ved å nøyaktig kontrollere deres fysiokjemiske egenskaper for å forhindre dem i å krysse blod-hjerne-barrieren (BBB). BBB er dannet av hjerne endotelceller, med tette intercellulære overganger og lite muligheter til å passere gjennom disse [Tamai, I. et al., J. Pharm. Sei. 2000, 89, 1371-1388]. Dermed må stoffer komme inn i hjernen enten ved passiv diffusjon over plasmamembraner eller ved hjelp av aktive transportmekanismer. BBB danner slik en effektiv barriere for mange perifert sirkulerende stoffer.
En alternativ fremgangsmåte for å ekskludere forbindelser fra hjernen er å inkorporere strukturelle egenskaper som gjør dem i stand til å bli aktivt pumpet over BBB. Et slikt eksempel er opioidagonisten loperamid, og selv om den er lipofil inneholder loperamid strukturelle egenskaper som gjenkjennes av p-glykoproteintransporteren (MDR1) som tillater den å bli aktivt pumpet over blod-hjerne-barrieren. [Wandel, C. et al., Anesthesiology 2002, 96, 913-920; Seelig, A. et al., Eur. J. Pharm. Sei. 2000, 12, 31-40].
Foreliggende oppfinnelse søker å tilveiebringe nye cannabinoidreseptormodulatorer. Mer spesielt søker oppfinnelsen å tilveiebringe cannabinoidreseptormodulatorer som lindrer og/eller eliminerer noen av ulempene som vanligvis er assosiert med modulatorer fra den kjente teknikken, for eksempel uønskede psykoaktive bivirkninger. Mer spesifikt søker oppfinnelsen å tilveiebringe modulatorer som selektivt målsøker perifere cannabinoid-reseptorer.
Beskrivelse av oppfinnelsen
Et første aspekt av oppfinnelsen vedrører en forbindelse med formel I, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav,
hvor
Z er NR<1>!*<2>, og hver av R<1>og R2 uavhengig er H, en C!-C20alkyl- eller en syklo-propylgruppe, hvor hver av disse eventuelt kan være substituert med en eller flere OH- eller halogengrupper; ;X-Y er valgt fra ;-C=C-(CH2)P-Y; ;-C(<R5>)<=>C(R<6>)-(CH2)q-Y; og ;-C(R<5>)(R<6>)C(R<7>)(R<8>)-(CH2)r-Y; ;der hver avR<5>,R<6>, R7 og R8 uavhengig er H eller C!-C20alkyl, og hver av p, q og r er uavhengig 2, 3 eller 4; ;Y er valgt fra OH, CN, COOR3, CONR3R4, hvor hver av R<3>og R<4>uavhengig er H eller en Ci-C20alkylgruppe eventuelt substituert med en eller fler substituenter valgt fra hydoksyl-, halo-, Ci-C20alkoksy-, og nitrogruppe, og ;A er fenyl. ;Fordelaktig oppviser forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse fortrinnsvis forbedret vandig løselighet og/eller minsket lipofilisitet sammenlignet med cannabinoid reseptormodulatorer som er kjent fra tidligere kjent teknikk. ;Et andre aspekt av oppfinnelsen vedrører anvendelsen av en forbindelse ifølge oppfinnelsen til fremstillingen av et medikament til behandling av en muskulær forstyrrelse. ;Et tredje aspekt av oppfinnelsen vedrører anvendelsen av en forbindelse som definert ovenfor, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, til fremstillingen av et medikament for å kontrollere spasmer og sjelvinger. ;Et fjerde aspekt av oppfinnelsen vedrører anvendelsen av en forbindelse med formel I, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, til fremstillingen av et medikament til behandling av en gastrointestinal-forstyrrelse. ;Et femte aspekt av oppfinnelsen vedrører et farmasøytisk preparat som omfatter en forbindelse som definert ovenfor blandet med et farmasøytisk akseptabelt fortynningsmiddel, eksipiens eller bærer. ;Detaljer beskrivelse av oppfinnelsen. ;Cannabinoid ;Et cannabinoid er en enhet som er i stand til å binde til en cannabinoidreseptor, spesielt CBI og/eller CB2. Typiske cannabinoider inkluderer de 30 eller så derivatene av 2-(2-isopropyl-5-metylfenyl)-5-pentylresorcinol som er funnet i indisk hamp, Cannabis sativa, og blant disse er de som er ansvarlige for de narkotiske virkningene til planten og dens ekstrakter. Eksempler på cannabinoider er cannabidiol, cannabinol, trans-A<9->tetrahydro-cannabinol, trans-A<8->tetrahydrocannabinol og A<9->tetrahydrocannabinolsyre. Andre eksempler på cannabinoider inkluderer anandamid, metanandamid og R(+)WIN55,212. ;Endocannabinoid ;Dette uttrykket betyr et cannabinoid som eksisterer naturlig i kroppen - i motsetning til et eksogent tilført cannabinoid. Endocannabinoider er omtalt av Di Marzo (1998) Biochmimica et Biophysica Acta, vol. 1392, s 153-175 (der innholdet herved er inkorporert ved referanse). Et eksempel på et endocannabinoid er anandamid. Omtale av denne enheten og anandamidamidase kan bli funnet i US-A-5874459. Dette dokumentet omtaler anvendelser av anandamidamidaseinhibitorer som smertestillende midler. ;Cannabinoidreseptor ;En cannabinoidreseptor er enhver av en eller flere av mange membranproteiner som binder cannabinol og strukturelt like forbindelser og som medierer deres intracellulære virkning. ;To reseptorer for den psykoaktive ingrediensen i marihuana A<9->tetrahydrocannabinol (THC), CBI- og CB2-cannabinonidreseptorene har blitt funnet (Pertwee 1997 Pharmacol Ther vol 74, 129-180). Begge disse reseptorene er syv-transmembrandomene-G-proteinkoblede reseptorer. CBi-reseptorer blir funnet i hjernen og testikler. CB2-reseptorer finnes i milten og ikke i hjernen. ;For begge reseptortyper er arakidonoyletanolamid (anandamid) en antatt endogen ligand og begge typer er negativt koblet til adenylatsyklaseminskende intracellulære syklisk-AMP-nivåer. Eksempler på sekvenser for slike reseptorer er fra Mus musculus - og inkluderer: CBI, database kode CR1R_M0USE, 473 aminosyrer (52,94 kDa), CB2, database kode CB2R_MOUSE, 347 aminosyrer (38,21 kDa). Flere detaljer som gjelder CBI og CB2 vil nå følge. ;Cannabinoidreseptor 1 (CBieller CNR1) ;Bakgrunnsomtale av CBihar blitt gitt av Victor A. McKusick et al. på http:// www. ncbi. rilrn. niri. aov/ Omim. Den følgende informasjonen som gjelder CBihar blitt tatt fra denne kilden. ;Cannabinoidene er psykoaktive ingredienser fra marihuana, prinsipielt delta-9-tetra-hydrocannabinol, i tillegg til de syntetiske analogene klonet Matsuda et al. [Nature 346: 561-564, 1990] en cannabinoidreseptor fra en rottehjerne. Ved å benytte en kosmidklon med hele den kodende sekvensen for det humane genet kartla Modi og Bonner [Abstract, Cytogenet. Cell Genet. 58: 1915 kun, 1991] det humane CNR-lokus til 6ql4-ql5 ved hjelp av in s/tu-hybridisering. Gerard et al. [Biochem. J. 279: 129-134, 1991] isolerte et cDNA som koder for en cannabinoidreseptor fra et humant hjernestamme-cDNA-bibliotek. Den utledede aminosyresekvensen koder for et protein på 472 residier som hadde 97,3 % identitet med rottecannabinoidreseptoren som ble klonet av Matsuda et al [ibid, 1990]. De tilveiebrakte bevis for eksistensen av en identisk cannabinoidreseptor uttrykt i humane testikler. Hoehe et al. [New biologist 3: 880-885, 1991] bestemte den genomiske lokaliseringen av CNR-genet ved kombinasjon av genetisk koblingskartlegging og kromosomal in s/fu-hybridisering. Tett kobling ble foreslått med CGA som er lokalisert på 6q21.1-q23, maksimum lod = 2,71 på theta = 0,0. Videre var CNR bundet til markører som definerer lokus D6Z1, en sekvens lokalisert eksklusivt til centromerer på alle kromosomer og som er anriket på kromosom 6. Ledent et al [Science 283: 401-404, 1999] undersøker virkningen av den sentrale cannabinoidreseptoren (CBI) ved å manipulere genet hos mus. Mutante mus reagerte ikke på cannabinoidlegemidler, noe som viser den eksklusive rollen til CBI ved mediering av analgesi, forsterkning, hypotermi, hypolokomosjon og hypotensjon. ;Cannabinoidreseptor 2 (CB2 eller CNR2) ;Bakgrunnsmaterialet som gjelder CB2 har blitt presentert av Victor A. McKusick et al. på http:// www. ncbi. nlm. nih. gov/ Omim. Den følgende informasjonen som gjelder CB2 har blitt tatt fra denne kilden. ;I tillegg til sine velkjente psykoaktive egenskaper utøver marihuana eller dens viktigste aktive cannabinoidingrediens, delta-9-tetrahydrocannabinol, smertestillende, antiinflammatoriske, immundempende, antikrampefremkallende og antibrekningseffekter i tillegg til lindringen av intraokulært trykk i glaukom. Den G-proteinkoblede cannabinoidreseptor-1 (CNR1, 114160), som blir uttrykt i hjernen, men ikke i periferien, bortsett fra lavere nivåer i testiklene, er ikke ansvarlig for de ikke-psykoaktive effektene til cannabinoider. ;Ved å benytte PCR med degenererte primere for å screene et promyelocyttleukemi-celle-cDNA-bibliotek fremskaffet [Munro, Nature 365: 61-65, 1993] en cDNA som koder for CNR2, som forfatterne kalte CX5. Sekvensanalyse forutså at det 7-transmembranproteinet på 360 aminosyrer har 44 % aminosyreidentitet med CNR1 totalt og 68 % identitet med transmembranresidiene som er foreslått å overføre ligandspesifisitet. Bindingsanalyse avslørte at CNR2 koder for en høyaffinitetsreseptor for cannabinoider, med høyere affinitet enn CNR1 for cannabinol. Northern-blot-analyse avslørte at uttrykkingen av 2,5- og 5,0-kb transkripter i HL60-myeloidcellelinjen øker ved myeloid differensiering eller gra nu locytt-differensiering. Ved å benytte rotte-CX5-homologen fant Munro [1993, ibid] at transkriptet på 2,5 kb ble uttrykt i milt, men ikke i hjerne, nyre, lunge, tymus, lever eller neseepitelet. In s/fu-hybridiseringsanalyse viste uttrykking i marginale miltsoner. PCR-analyse påviste CNR2-uttrykking i rensede makrofager fra milt, men ikke i CD5+ T-celler. Munro [1993, ibid] spekulerte i om lokaliseringen av CNR2 tyder på at dens endogene ligand kunne ha en immunmodulatorisk rolle. The International Radiation Hybrid Mapping Consortium kartla CNR2-genet til kromosom (stSG90). ;Forbindelser ;Som nevnt ovenfor utøver forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse fortrinnsvis forbedret vandig løselighet og/eller minsket lipofilisitet sammenlignet med cannabinoid-modulatorer fra den kjente teknikken. Fortrinnsvis krysser ikke forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse blod-hjerne-barrieren i noe vesentlig omfang. ;Foreliggende oppfinnelse vedrører forbindelser med formel I som definert her. ;Som benyttet her inkluderer uttrykket "alkyl" både mettede rettkjedede og forgrenede alkylgrupper som kan være substituert (mono- eller poly-) eller usubstituerte. Fortrinnsvis er alkylgruppen en C!-C20alkylgruppe, mer foretrukket en C!-C15, enda mer foretrukket en C!-C10alkylgruppe, enda mer foretrukket en Ci-C6alkylgruppe. Spesielt foretrukne alkylgrupper inkluderer for eksempel metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl og heksyl. Passende substituenter inkluderer for eksempel hydroksy, halo-, alkoksy-, eller nitro- eller en syklisk gruppe. Fagfolk på området vil være på det rene med at uttrykket "alkylen" er begrenset tilsvarende, dvs. i konteksten av foreliggende oppfinnelse, uttrykket "alkylen" omfatter en rett eller forgrenet, substituert (mono- eller poly-) eller usubstituert mettet karbonkjede som bærer en terminal Y-gruppe. ;Som benyttet her refererer uttrykket "sykloalkyl" til en syklopropylgruppe som kan være substituert (mono- eller poly-) eller usubstituert. Passende substituenter inkluderer for eksempel hydroksy eller halogruppe. ;Som benyttet her refererer uttrykket "aryl" til en aromatisk C6-io-gruppe som kan være substituert (mono- eller poly-) eller usubstituert. Typiske eksempler inkluderer fenyl og naftyl osv. Passende substituenter inkluderer for eksempel alkyl, hydroksy, halo-, alkoksy-, nitro-, COOH, C02-alkyl, alkenyl, CN, NH2, CF3eller en syklisk gruppe. ;Forbindelsene med formel I (til anvendelse i foreliggende oppfinnelse) inneholderen polar, funksjonell gruppe Y, som er bundet til arylgruppen, A, ved hjelp av en mettet eller umettet hydrokarbyl linkergruppe X. Passende polare funksjonelle grupper vil være kjente for fagfolk på området og inkluderer for eksempel enhver funksjonell gruppe som omfatter et eller flere elektronegative atomer, slik som F, O, N, Cl eller Br osv. Foretrukne polare funksjonelle grupper inkluderer hydroksy, C^o-alkoksy, amin, imin, nitro, cyano og karbonylinneholdende grupper. ;For forbindelser med formel I er Y i en enda mer foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen valgt fra OH, CN, COOR<3>, CONR<3>R<4>, der hver av R<3>og R<4>uavhengig er H eller en alkylgruppe som er eventuelt er substituert med en eller flere substituenter som er valgt fra hydroksy, halo-, alkoksy-, og nitro-gruppe. ;For forbindelser med formel I er Y enda mer foretrukket valgt fra OH, CN, COOMe, COOH, CONH2, CONHMe og CONMe2. ;For alle utførelsesformene ovenfor er fortrinnsvis hver av R<1>, R<2>, R3 og R<4>uavhengig H, en alkylgruppe, eller en sykloalkylgruppe, der hver av disse eventuelt kan være substituert med en eller flere substituenter som er valgt fra hydroksy, halo-, alkoksy-, nitro-og en syklisk gruppe. ;For forbindelser med formel I er X-Y fortrinnsvis valgt fra ;-C=C-(CH2)P-Y; ;-C(<R5>)<=>C(R<6>)-(CH2)q-Y; og ;-C(R<5>)(R<6>)C(R<7>)(R<8>)-(CH2)r-Y; ;der hver avR<5>,R<6>, R7 og R8 uavhengig er H eller alkyl, og hver av p, q og r er uavhengig 2, 3 eller 4. ;For forbindelser med formel I, er X-Y enda mer foretrukket valgt fra ;-C=C-(CH2)P-Y; og ;-CH=CH-(CH2)q-Y; ;der hver av p og q uavhengig er 2, 3 eller 4. ;I en foretrukket utførelsesform er både R5 og R<6>H. ;For forbindelser med formel I er X-Y i en spesielt foretrukket utførelsesform c/s-C(R<5>)=C(R<6>)-(CH2)q-Y. ;For forbindelser med formel I er X-Y i en annen foretrukket utførelsesform ;-C(Me)2-CH2-(CH2)r-Y og r er 2, 3 eller 4. ;Fortrinnsvis er Z valgt fra NHCH2CH2F, NH-syklopropyl, NHCH(Me)CH2OH og NHCH2CH2OH. ;Forbindelsene ifølge oppfinnelsen ble undersøkt for cannabinoidreseptorbinding og - aktivering in vitro og for psykoaktivt potensial in vivo ved å benytte mus. CNS-nivåer ble kvantifisert ved å benytte direkte måling av forbindelsesnivået i hjernen (for forbindelser som mangler CNS-effekter). Perifer cannabinoid aktivering ble undersøkt ved å benytte tarmmotilitetsanalyser. Ytterligere detaljer for bindingsundersøkelsene kan bli funnet i de tilhørende eksemplene. ;Spesielt foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen er valgt fra de følgende: ; Enda mer foretrukket er forbindelsen med formel I: ; Fordelaktig ble forbindelse (16) vist å modulere perifere cannabinoidreseptorer uten å frembringe vesentlige CNS-effekter. Videre tyder eksperimenter som er utført på CREAE-mus på at forbindelse (16) er i stand til å oppnå selektiv inhibering av spasmer uten å frembringe CNS-effekter. ;I en enda mer foretrukket utførelsesform foreligger forbindelse (16) i form av en racemisk blanding. ;Syntese ;Forbindelse med formel I blir syntetisert i overensstemmelse med Skjema 1 nedenfor. ; Kort fortalt ble en palladiumkatalysert Songashira-koblingsreaksjon benyttet for å sette inn en mengde alkylsidekjeder inn i 3-jodmetylbenzoat. Målforbindelsene (S5) og beslektede analoger ble syntetisert ved hjelp av en enkelt firetrinns rute. Først ble syren ;(Sl) reagert med DL-alaninol i nærvær av diimid (EDCI) for å gi amidet (S2) i godt utbytte. Palladiumkatalysert kobling (Hoye, R.C. et al., J. Org. Chem. 1999, 64, 2450-2453; Hopper, A.T. et al., J. Med. Chem. 1998, 41, 420-427) av amidet med alkynsyren I nærvær av Cu'l og pyrrolidin foregikk enkelt for å gi alkynet (S3). Syren (S3) ble kvantitativt transformert til (S4) ved å benytte etylklorformat og dimetylamin HCI. Lindlar-katalysert reduksjon ga målalkenet (S5). Fleksibiliteten til denne fremgangsmåten tillater syntesen av et stort antall ulike forbindelser ved å benytte et utvalg av alkyner i Sonogashira-koblingen, eller ved å starte med et annet amin til amiddannelsen i det første trinnet. ;Terapeutiske applikasjoner ;Et annet aspekt vedrører anvendelsen av en forbindelse med formel I ifølge oppfinnelsen for fremstillingen av et medikament til behandling av en muskulær forstyrrelse. Foretrukne utførelsesformer er identiske med de som er fremlagt ovenfor for forbindelser med generell formel I. ;Fortrinnsvis er den muskulære forstyrrelsen en neuromuskulær forstyrrelse. ;Som benyttet her inkluderer frasen "fremstilling av et medikament" anvendelsen av en forbindelse med formel I direkte som medikamentet i tillegg til dets anvendelse i et screeningsprogram for ytterligere midler eller i ethvert trinn i fremstillingen av et slikt medikament. ;Uttrykket "muskulær forstyrrelse" blir benyttet i en bred betydning for å dekke enhver muskulær forstyrrelse eller sykdom, spesielt en neurologisk forstyrrelse eller sykdom, mer spesielt en neurodegenerativ sykdom eller en skadelig tilstand som involverer neuromuskulær kontroll. Slik inkluderer uttrykket for eksempel CREAE, MS, spastisitet, Parkinsons sykdom, Huntingtons korea, ryggmargsskade, epilepsi, Tourettes syndrom og blærespasmer. Selv om det ikke er noen klar rolle for perifere cannabinoidreseptorer i å kontrollere spastisitet ved multiple sklerose og EAE, blir blod:CNS-barrierene kompromittert i lesjonsområder og kan tilveiebringe selektiv tilgang for terapeutiske midler [Butter, C. et al., J. Neural. Sei. 1991, 104, 9-12; Daniel, P.M. et al., J. Neural. Sei. 1983, 60, 367-376; Juhler, M et al., Brain Res. 1984, 302, 347-355]. ;I tillegg til de tidligere nevnte forstyrrelsene har foreliggende oppfinnelse også anvendelse på andre områder der skjelvinger eller muskelspasmer er til stede eller manifestert, slik som inkontinens, astma, bronkialspasmer, hikkehoste osv. ;Et annet aspekt vedrører anvendelsen av en forbindelse med formel I ifølge oppfinnelsen i fremstillingen av et medikament for å kontrollere spastisitet og skjelvinger. ;Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse har også terapeutiske anvendelser i behandlingen av ulike gastrointestinalforstyrrelser. ;Perifere CBi-reseptorer er kjent for å modulere gastrointestinalmotilitet, intestinal utskilling og gastrobeskyttelse. Fordøyelseskanalen inneholder endogene cannabinoider (anandamid og 2-arakidonoylglyserol) og cannabinoide CBi-reseptorer kan bli funnet på myenteriske og submukosale nerver. Aktivering av presynaptisk lokaliserte enteriske (tarm) CBi-reseptorer frembringer inhibering av elektrisk induserte sammentrekninger (en effekt som er assosiert med inhibering av acetylcholinfrigjøring fra enteriske nerver) i ulike isolerte tarmvev, inkludert det humane ileum og kolon. Cannabinoidagonister inhiberer tarmmotilitet og gnagere in vivo og denne effekten er mediert, i det minste delvis, ved aktivering av perifere (dvs. i tarm) CBi-reseptorer, både i det øvre fordøyelsessystemet (Izzo, A.A. et al., Br. J. Pharmacol. 20000, 129, 1627-1632; Landi, M. et al., Eur. J. Pharmacol. 2002, 450, 77-83] og i kolon [Pinto, L. et al., Gastroenterology 2002, 123, 227- 234]. Slik er måling av tarm beveg elig het in vivo en nyttig modell for å evaluere aktiviteten til perifert virkende cannabinoid legemiddel. ;Et annet aspekt vedrører anvendelsen av en forbindelse med formel I ifølge oppfinnelsen i fremstillingen av et medikament for å behandle en gastrointestinal-forstyrrelse. ;Fortrinnsvis er gastrointestinalforstyrrelsen valgt fra en eller flere av de følgende: magesår, Crohns sykdom, sekretorisk diaré og paralytisk ileus. ;Som benyttet her refererer uttrykket "paralytisk ileus" til paralyse eller inaktivitet i tarmen som forhindrer gjennomgang av materiale i tarmen. Typisk vil dette være et resultat av antikolinerge legemidler, skade eller sykdom. Paralytisk ileus er vanlig forekommende etter kirurgi. ;For alle de terapeutiske applikasjonene ovenfor er det fortrinnsvis slik at modulatoren selektivt modulerer perifere cannabinoid reseptorer. ;Enda mer foretrukket er det at modulatoren selektivt modulerer perifere cannabinoid reseptorer i forhold til sentrale cannabinoid reseptorer. ;Som benyttet her refererer uttrykket "selektivt" til modulatorer som er selektive for perifere cannabinoid reseptorer. Fortrinnsvis er de selektive i forhold til sentrale cannabinoid reseptorer. Fortrinnsvis har modulatorene ifølge oppfinnelsen en selektivitetsratio for perifere cannabinoidreseptorer som er større enn 10 til 1, mer foretrukket større enn 100 til 1, mer foretrukket større enn 300 til 1, i forhold til sentrale cannabinoidreseptorer. Selektive ratioer kan lett bli bestemt av fagfolk på området. ;For noen applikasjoner har modulatoren ifølge foreliggende oppfinnelse fortrinnsvis en EC50-verdi som er mindre enn omtrent 1000 nM, fortrinnsvis mindre enn 100 nM, mer foretrukket mindre enn omtrent 75 nM, enda mer foretrukket mindre enn 50 nM, fortrinnsvis mindre enn omtrent 25 nM, fortrinnsvis mindre enn omtrent 20 nM, fortrinnsvis mindre enn omtrent 15 nM, fortrinnsvis mindre enn omtrent 10 nM, fortrinnsvis mindre enn 5 nM. ;Mer foretrukket binder modulatoren vesentlig eksklusivt til perifere cannabinoid reseptorer. ;I en spesielt foretrukket utførelsesform er modulatoren en ;cannabinoidreseptoragonist. Som benyttet her blir uttrykket "agonist" benyttet i sin normale betydning på fagområdet, dvs. en kjemisk forbindelse som funksjonelt aktiverer reseptorer den binder til. ;I en spesielt foretrukket utførelsesform agoniserer ikke modulatoren vesentlig sentrale cannabinoidreseptorer. ;Enda mer foretrukket er modulatoren så å si ekskludert fra CNS. Slik er modulatoren i stand til å modulere perifere cannabinoidreseptorer uten å frembringe CNS-effekter, slik som uønskede psykoaktive effekter. ;Et annet aspekt av oppfinnelsen vedrører anvendelse av forbindelse med formel I for å behandle en forstyrrelse som er assosiert med moduleringen av perifere cannabinoid-reseptorer, der nevnte anvendelse omfatter å administrere til et individ med behov derav, en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse med formel I som definert ovenfor. ;Fortrinnsvis er nevnte forstyrrelse assosiert med deaktivering av perifere cannabinoidreseptorer. ;Farmasøytiske preparater ;Et ytterligere aspekt av oppfinnelsen vedrører et farmasøytisk preparat som omfatter en forbindelse ifølge oppfinnelsen, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, som definert ovenfor blandet med et farmasøytisk akseptabelt fortynningsmiddel, eksipiens eller bærer. ;Selv om forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse, inkludert deres farmasøytisk akseptable salter, estere og farmasøytisk akseptable solvater) kan bli administrert alene, vil de generelt bli administrert i en blanding med en farmasøytisk bærer, eksipiens eller fortynningsmiddel, spesielt for human terapi. De farmasøytiske preparatene kan være til anvendelse for mennesker eller dyr i human medisin eller i veterinær medisin. ;Eksempler på slike passende eksipienser for de ulike formene av farmasøytiske preparater som er beskrevet her kan bli funnet i "Handbook of Pharmaceutical Excipients", 2. utgave, (1994), utgitt av A. Wade og PJ Weller. ;Akseptable bærere eller fortynningsmidler for terapeutisk anvendelse er velkjente på det farmasøytiske fagområdet, og er for eksempel beskrevet i Remington's Pharmraceutical Sciences, Mack Publishing Co. (A.R. Gennaro edit. 1985). ;Eksempler på passende bærer inkluderer laktose, stivelse, glukose, metylcellulose, magnesiumstearat, mannitol, sorbitol og lignende. Eksempler på passende fortynningsmidler inkluderer etanol, glyserol og vann. ;Valget av farmasøytisk bærer, eksipiens eller fortynningsmiddel kan bli valgt med hensyn på den påtenkte administreringsmåten og standard farmasøytisk utøvelse. De farmasøytiske preparatene kan omfatte som, eller i tillegg til, bæreren, eksipiensen eller fortynningsmiddelet ethvert passende bindingsmiddel, smøremiddel, suspensjonsmiddel, belegningsmiddel, løseliggjørende middel. ;Eksempler på passende bindingsmidler inkluderer stivelse, gelatin, naturlige sukker-typer slik som glukose, vannfri laktose, frittflytende laktose, beta-laktose, maissøtnings-midler, naturlige og syntetiske gummier slik som akasie, tragant eller natriumalginat, karboksymetylcellulose og polyetylenglykol. ;Eksempler på passende smøringsmidler inkluderer natriumoleat, natriumstearat, magnesiumstearat, natriumbenzoat, natriumacetat, og natriumklorid. ;Preserveringsmidler, stabiliserende midler, fargemidler og til og med smakssettende midler kan bli tilveiebrakt i de farmasøytiske preparatene. Eksempler på preserverings midler inkluderer natriumbenzoat, sorbinsyre og estere av p-hydroksybenzosyre. Antioksidanter og suspensjonsmidler kan også bli benyttet. ;Salter/estere ;Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan foreligge som salter eller estere, spesielt farmasøytisk akseptable salter eller estere. ;Farmasøytisk akseptable salter av forbindelsen ifølge oppfinnelsen inkluderer passende syreaddisjonssalter eller basesalter derav. En gjennomgang av passende farmasøytiske salter kan bli funnet i Berge et al., J Pharm Sei, 66, 1-19 (1977). Salter blir for eksempel dannet med sterke uorganiske syrer slik som mineralsyrer, for eksempel svovelsyre, fosforsyre eller hydrohalsyrer, med sterke organiske karboksylsyrer slik som alkankarboksylsyrer med 1 til 4 karbonatomer som er usubstituerte eller substituerte (for eksempel med halogen) slik som eddiksyre, med mettede eller umettede di karboksylsyrer, foreksempel oksalsyre, malonsyre, ravsyre, maleinsyre, fumarsyre, ftalsyre eller tetraftalsyre, med hydroksykarboksylsyrer, for eksempel askorbinsyre, glykolsyre, melkesyre, eplesyre, vinsyre eller sitronsyre med aminosyrer, for eksempel asparaginsyre eller glutaminsyre, med benzosyre eller med organiske sulfonsyrer, slik som (Ci-C4)-alkyl-eller arylsulfonsyrer som er usubstituert eller substituert (for eksempel med et halogen) slik som metan- eller p-toluensulfonsyre. ;Estere blir enten dannet ved å benytte organiske syrer eller alkoholer/hydroksider, avhengig av den funksjonelle gruppen som blir forestret. Organiske syrer inkluderer karboksylsyrer, slik som alkankarboksylsyrer med 1 til 12 karbonatomer som er usubstituerte eller substituerte (for eksempel med halogen), slik som eddiksyre, med mettet eller umettet dikarboksylsyre, for eksempel oksalsyre, malonsyre, ravsyre, maleinsyre, fumarsyre, ftalsyre eller tetraftalsyre med hydroksykarboksylsyrer, for eksempel askorbinsyre, glykolsyre, melkesyre, eplesyre, vinsyre eller sitronsyre med aminosyrer, for eksempel asparaginsyre eller glutaminsyre, med benzosyre eller med organiske sulfonsyrer, slik som (Ci-C4)-alkyl- eller arylsulfonsyrer som er usubstituerte eller substituerte (for eksempel med et halogen) slik som metan- eller p-toluensulfonsyre. Passende hydroksider inkluderer uorganiske hydroksider slik som natriumhydroksid, kaliumhydroksid, kalsiumhydroksid, aluminiumhydroksid. Alkoholer inkluderer alkanalkoholer med 1-12 karbonatomer som kan være usubstituerte eller substituerte, for eksempel med et halogen. ;Enantiomerer/tautomerer ;I alle aspekter av foreliggende oppfinnelse som tidligere er omtalt inkluderer oppfinnelsen der det er passende alle enantiomerer og tautomerer av forbindelser med formel I og Ia. Fagfolk på området vil gjenkjenne forbindelser som innehar optiske egenskaper (et eller flere kirale karbonatomer) eller tautomerer karakteristika. De tilsvarende enantiomerene og/eller tautomerene kan bli isolert/fremstilt ved hjelp av fremgangsmåter som er kjent på fagområdet. Slik omfatter oppfinnelsen enantiomerene og/eller tautomerene i deres isolerte form, eller blandinger derav, slik som for eksempel racemiske blandinger av enantiomerer. ;Stereoisomerer og geometriske isomerer ;Noen av de spesifikke midlene ifølge oppfinnelsen kan foreligge som stereoisomerer og/eller geometriske isomerer - de kan for eksempel inneha et eller flere asymmetriske og/eller geometriske sentere og kan slik foreligge i to eller flere stereoisomere og/eller geometriske former. Foreliggende oppfinnelse omfatter anvendelsen av alle de individuelle stereoisomerene og de geometriske isomerene av disse inhibitormidlene, og blandinger derav. Uttrykket som blir benyttet i kravene omfatter disse formene, gitt at nevnte former opprettholder den passende funksjonelle aktiviteten (selv om det ikke nødvendigvis er i samme grad). ;Foreliggende oppfinnelse inkluderer også alle passende isotopvariasjoner av middelet eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav. En isotop variasjon av et middel ifølge ;foreliggende oppfinnelse eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav er definert som et der minst et atom er erstattet med et atom som har det samme atomnummeret, men en atom-masse som er forskjellig fra atommassen som vanligvis blir funnet i naturen. Eksempler på isotoper som kan bli inkorporert i middelet og de farmasøytisk akseptable saltene derav ;inkluderer isotoper av hydrogen, karbon, nitrogen, oksygen, fosfor, svovel, fluor og klor slik som<1>H, 3H,1<3>C,1<4>C,<1>5N,170, 180,<3>1P,35S, 18F og<36>CI. Visse isotopvariasjoner av middelet og de farmasøytisk akseptable saltene derav, for eksempel de der en radioaktiv isotop slik som<3>H eller<14>C er inkorporert, er nyttige i legemiddel- og/eller substratvev distribusjons-undersøkelser. Tritierte, dvs.<3>H og karbon-14, dvs.<14>C-isotoper er spesielt foretrukket på grunn av sin enkle fremstilling og påvisbarhet. Videre kan substitusjon med isotoper slik som deuterium, dvs.<2>H, gi visse terapeutiske fortrinn som et resultat av høyere metabolsk stabilitet, for eksempel økt in wVo-halveringstid eller reduserte doseringskrav og kan slik være foretrukket i visse tilfeller. Isotopvariasjoner av middelet ifølge foreliggende oppfinnelse og farmasøytisk akseptable salter derav ifølge denne oppfinnelsen kan generelt bli fremstilt ved hjelp av konvensjonelle prosedyrer ved å benytte passende isotopvariasjoner av passende reagenser. ;Solvater ;Foreliggende oppfinnelse inkluderer også solvatformer av forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse. Uttrykkene som blir benyttet i kravene omfatter disse formene. ;Administrering ;De farmasøytiske preparatene ifølge foreliggende oppfinnelse kan bli tilpasset til oral, rektal, vaginal, parenteral, intramuskulær, intraperitoneal, intraarteriell, intratekal, intra-bronkial, subkutan, intradermal, intravenøs, nasal, bukal eller sublingual administrering. ;For oral administrering blir det spesielt anvendt sammenpressede tabletter, piller, ;tabletter, geltabletter, drops eller kapsler. Fortrinnsvis inneholder disse preparatene fra 1 til 250 mg og mer foretrukket fra 10-100 mg med aktiv ingrediens per dose. ;Andre former for administrering omfatter løsninger eller emulsjoner som kan bli injisert intravenøst, intraarterielt, intratekalt, subkutant, intradermalt, intraperitonealt eller intramuskulært, og som er fremstilt fra sterile eller steriliserbare løsninger. De farmasøytiske preparatene ifølge foreliggende oppfinnelse kan også foreligge i form av piller, pessarer, suspensjoner, emulsjoner, lotions, salver, kremer, geler, spray, løsninger eller støvpulvere. ;En alternativ måte for transdermal administrering er ved å benytte et hudplaster. For eksempel kan den aktive ingrediensen bli inkorporert i en krem som består av en vandig emulsjon av polyetylenglykoler eller flytende parafin. Den aktive ingrediensen kan også være inkorporert ved en konsentrasjon på mellom 1 og 10 % etter vekt inn i en salve som består av hvit voks eller hvit myk parafinbase sammen med slike stabilisatorer og preserveringsmidler som er nødvendig. ;Injiserbare former kan inneholde mellom 10-1000 mg, fortrinnsvis mellom 10-250 mg av aktiv ingrediens per dose. ;Preparater kan bli formulert i enhetsdoseringsform, dvs. i form av avgrensede porsjoner som inneholder en enhetsdose, eller et flertall eller underenhet av en enhetsdose. ;Dosering ;Fagfolk på området kan enkelt bestemme en passende dose av et av de foreliggende preparatene for å administrere til et individ uten unødvendig eksperimentering. Typisk vil en lege bestemme den faktiske doseringen som vil være mer passende for en individuell pasient og den vil avhenge av en mengde faktorer inkludert aktiviteten til den spesifikke forbindelsen som blir benyttet, den metabolske stabiliteten og virkningslengden til denne forbindelsen, alderen, kroppsvekten, den generelle helsetilstanden, kjønnet, dietten, måte og tid for administrering, utskillingshastighet, legemiddelkombinasjon, alvorligheten av den spesielle tilstanden og individet som gjennomgår terapi. Doseringene som blir tilkjennegjort her er eksempelmessige for det gjennomsnittlige tilfellet. Det kan selvfølgelig være individuelle tilfeller der høyere eller lavere doseringsområder er nødvendig, og slike ligger innenfor omfanget av denne oppfinnelsen. ;Avhengig av behovet kan middelet bli administrert ved en dose på fra 0,01 til 30 mg/kg kroppsvekt, slik som fra 0,1 til 10 mg/kg, mer foretrukket fra 0,1 til 1 mg/kg kroppsvekt. ;I en eksempelmessig utførelsesform vil en eller flere doser på 10 til 150 mg/dag bli administrert til pasienten. ;Kombinasjoner ;I en spesielt foretrukket utførelsesform vil den ene eller de flere forbindelsene ifølge oppfinnelsen bli administrert i kombinasjon med et eller flere andre farmasøytisk aktive midler. I slike tilfeller kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen bli administrert påfølgende, samtidig eller sekvensielt med den ene eller de flere andre farmasøytisk aktive midlene. ;Den foreliggende oppfinnelsen blir ytterligere beskrevet ved hjelp av eksempler, og med referanse til de følgende figurene der: Figur 1 viser rotte-vas-defrens-inhibering av sammentrekninger. I mer detalj er IC50for forbindelse (16) i denne analysen omtrent 0,1 nm. I den samme analysen viste R(+)WIN55,212 en IC50ved CBI omtrent 5 nm, i overensstemmelse med den kjente bindingsaffinitet. Denne analysen viser agonistpotensial og effekten av forbindelse (16) ble nøytralisert av CBl-antagonisten SR141716A. ;Figur 2 viser hypomotilitet i villtypemus. ;Figur 3 viser hypotermi i villtypemus. Temperatur og 5-minutters motilitet i 27 cm<3>åpent felt i aktivitetskammer ble undersøkt [Brooks et al. 2002] før og etter (20 min) injeksjon av vehikkel (alkohol, kremofor, PBS (1:1:18), forbindelse (16) eller CNS-penetranten CBl-agonist (R(+)Win 55,212. Denne siste forbindelsen induserte typiske cannabinhermende effekter mens forbindelse (16) var inaktiv ved 1 mg/kg (ovenfor) og til og med ved 20 mg/kg i.v. Figur 4 viser undersøkelsen av spastisitet hos CREAE-mus. Spastisitet utviklet seg etter utviklingen av kronisk EAE indusert ved injeksjon av museryggmargshomogenat i Freunds komplette adjuvans på dag 0 og 7. Dette foregikk 60-80 dager etter induksjon i villtype-ABH.CnrJ+/+-mus og 30-40 dager etter induksjon i CBl-reseptorgen ( Cnrl)-manglende ABH.C/7r.Z-/-mus) Spastisitet ble undersøkt ved hjelp av resistens mot fult utslag i baklemmer mot en strekklapp (Baker et al. 2000), før og etter behandling med enten den fulle CB!/CB2-agonisten CP55,940 eller full CB1/CB2/"CB3"-agonist injisert intraperitonealt eller forbindelse (16) injisert intravenøst i vehikkel (alkohol:kremofor:PBS (1:1:18)). Resultatene representerer den prosentvise endringen +, SEM fra baselinje (n< 10-12 per gruppe) 10 minutter etter administrering. Statistisk analyse ble utført og rådata ble analysert parvis fra baselinjen hvor (<*>P<0,001). De anti-spastiske effektene til CNS-penetrantagonister ble tapt hos CBi-manglende mus, noe som tyder på at
CB2/"CB3" ikke er et mål for anti-spatisk aktivitet. Vehikkel alene var inaktiv (Baker et al. 2000). Forbindelse (16) oppviste signifikant antispastisk aktivitet hos villtype mus og var aktiv når den ble administrert i PBS alene (ikke vist).
Eksempler
Forbindelsene ble renset ved hjelp av reversfase HPLC (Gilson) ved å benytte preparativ C-18-kolonne (Hypersil PEP 100x21 mm intern diameter, 5 partikkelstørrelse og 100Å porestørrelse) og isokratisk gradient over 20 minutter.
Mellomprodukteksempel:
N-(2-Hydroksy-l-metyletyl)-3-jodbenzamid (1)
Til en løsning med 3-jodbenzosyre (10,02 g, 40,30 mmol) i tørr diklormetan ved romtemperatur (180 ml) under en nitrogenatmosfære ble EDCI (7,72 g, 40,30 mmol) tilsatt etterfulgt av trietylamin (8,0 ml, 60,45 mmol) og blandingen ble rørt ved romtemperatur i ytterligere 5 minutter. DL-alaninol (3,02 g, 40,3 mmol) ble deretter tilsatt og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble vasket med en blanding av mettet saltløsning og mettet natriumbikarbonat (1:1, 2x150 ml) etterfulgt av mettet saltløsning (100 ml). De organiske fasene ble separert og tørket over magnesiumsulfat og løsemiddelet ble avdampet under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av flashkolonnekromatografi på silikagel (DCM:MeOH, 1 % til 8 % metanolgradient) for å gi forbindelse 1 (4,14 g, 13,6 mmol, 34 % utbytte) som et offwhite faststoff.
S^HXCDCh): 1,41 (3H, d, J 6,8Hz), 3,70 (1H, dd, Ji 5,5, J210,9 Hz), 3,80 (1H, dd, Ji 2,9, J210,9 Hz), 4,38 (1H, m), 6,46 (1H, m), 7,27 (2H, t, J 7,8 Hz), 7,93 (1H, d, J 7,88 Hz), 8,21 (1H, s).
5(<13>C) (CDCI3): 17,49 (CH3), 48,53 (CH2), 67,19 (CH2), 95,59 (C), 126,79 (CH), 129-58 (CH), 130,62 (CH), 136,37 (CH), 136,83 (C), 166,71 (C).
Kalkulert Ci0HiiNO2I.i/2H2O: C 38,23 %, H 3,85 %, N 4,46 %;
Funnet: C 38,95 %, H 3,80 %, N 4,08 % [Drug Design and Discovery 2000, 281-294].
Generell prosedyre for Sonoaashira- koblinasreaksion
Fremgangsmåte A
[Tetrahedron 2000, 56, 4777-4792], bis(trifenylfosfin)palladium(II)klorid (3,5 mol%), kobber(I)jodid (8 mol%) og trietylamin (4 mmol) ble tilsatt til en løsning av N-(2-hydroksy-l-metyletyl)-3-jodbenzamid (1) (1 mmol) i DMF (5 ml). Blandingen ble rørt i 1 time under en nitrogenatmosfære ved romtemperatur. Alkynet (1 mmol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble rørt ved 60°C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum og resten ble renset ved hjelp av shortflash-kromatografi på silikagel (DCM:MeOH, 1% til 4% metanolgradient) for å gi den ønskede forbindelsen.
N-(2-Hydroksy-l-metyletyl)-3-(5-hydroksy-pent-l-ynyl)-benzamid (2)
Fremgangsmåte A ble benyttet for å syntetisere den navngitte forbindelse (2), kobling (1) (0,50 g, 1,64 mmol) med 4-pentyl-l-ol for å gi N-(2-hydroksy-l-metyletyl)-3-(5-hydroksy-pent-l-ynyl)-benzamid (2) (0,314 g, 1,20 mmol, 73%).
5(<1>H)(CDCI3): 1,19 (3H, d, J 6,8Hz), 1,68-1,81 (3H, m), 2,45 (2H, t, J 6,9Hz), 3,04-3,17 (1H, m), 3,39-3,74 (5H, m), 4,12-4,23 (1H, m), 6,52 (1H, d, J 7,2 Hz), 7,22 (1H, dd, Ji 6,3, J211,67 Hz), 7,39 (1H, d, J 7,7 Hz), 7,60 (1H, d, J 7,8 Hz), 7,68 (1H, s).
5(<13>C) (CDCI3): 16,30 (CH3), 17,440 (CH3), 31,66 (CH2), 48,49 (CH2), 61,92 (CH2), 67,00 (CH2), 80,64 (C), 91,03 (C), 124,66 (C), 128,93 (CH), 130,32 (CH), 134,74 (CH), 134,90 (C), 167,79 (C).
MS (ES) m/z 262 (M + H).
Referanseeksempel:
3-Hept-l-ynyl-N-(2-hydroksy-l-metyletyl)-benzamid (3)
Fremgangsmåte A ble benyttet for å syntetisere den navngitte forbindelse (3), kobling (1) (0,25 g, 0,84 mmol) med 1-heptyn for å gi 3 (0,236 g, 0,80 mmol, 95 %) av en fargeløs olje.
5(<1>H)(CDCI3): 0,89 (3H, d, J 6,8Hz), 1,22 (3H, d, J 6,8Hz), 1,29-1,41 (4H, m), 1,53-1,60 (2H, m), 2,36 (2H, t, J 7,1 Hz), 2,81 (1H, m), 4,15-4,19 (1H, m), 6,67 (1H, d, J 7,3 Hz), 7,24 (1H, t, J 7,7 Hz), 7,44 (1H, d, J 7,7 Hz), 7,63 (1H, d J 7,8 Hz), 7,73 (1H, s).
5(<13>C) (CDCI3): 14,310 (CH3), 17,40 (CH3), 19,71 (CH2), 22,57 (CH2), 28,73 (CH2), 31,49 (CH2), 48,44 (CH), 66,79 (CH2), 67,00 (CH2), 80,13 (C), 92,04 (C), 124,97 (C), 126,53 (CH), 128,90 (CH), 130,33 (CH), 132,45 (CH), 134,95 (C), 167,80 (C).
MS (ES) m/z 274 (M + H).
3-(5-Cyanopentil-l-ynyl)-N-(2-hydroksy-l-metyletyl)benzamid (7)
Fremgangsmåte A ble benyttet for å syntetisere den navngitte forbindelse (7), kobling (1) (0,300 g, 0,983 mmol) med heks-5-ynenitril (119 mg, 1,28 mmol) for å gi 0,124 g med 3-(5-cyanopentil-l-ynyl)-N-(2-hydroksy-l-metyletyl)benzamid (7) i et utbytte på 46,6% etter rensing.
8(<1>H)(CDCI3): 1,29 (3H, d, J 6,8Hz), 1,97 (2H, m), 2,55-2,64 (4H, m), 3,67 (1H, m), 3,78 (1H, m), 4,28 (1H, m), 6,41 (1H, m), 7,36 (1H, t, J 7,8 Hz), 7,51 (1H, d, J 7,8 Hz), 7,72 (1H, d, J 7,8 Hz), 7,80 (1H, s).
5(<13>C) (CDCI3): 16,68 (CH2), 17,50 (CH3), 18,94 (CH2), 24,87 (CH2), 48,52 (CH), 67,22 (CH2), 81,95 (C), 88,55 (C), 119,55 (C), 124,13 (C), 127,07 (CH), 129,06 (CH), 130,45 (CH), 134,80 (CH), 135,00 (C), 167,61 (C).
MS (ES) m/z 271 (M + H).
Fremgangsmåte B
[J. org. Chem. 1999, 64, 4777-4792, J. med. Chem. 1998, 41, 420-427] Tetrakis-(trifenylfosfin)palladium(O) (2 mol%) og kobber(I)jodid (7 mol%) ble tilsatt til pyrrolidin (15 ml) i en rundbunnet flaske og rørt ved romtemperatur under en nitrogenatmosfære i 5 minutter. Til denne løsningen ble N-(2-hydroksy-l-metyletyl)-3-jodbenzamid (1 mmol) tilsatt og rørt i ytterligere 15 minutter ved romtemperatur. Alkynet (1 mmol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble rørt ved 60°C i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert
undervann, resten ble behandlet med DOWEX50 WX80 (10 x vekt av utgangsmateriale), DOWEX50 WX80 ble vasket med acetonitril (3 x 20 ml), deretter suspendert i en blanding av acetonitril/vann (3/1). Resten ovenfor ble løst i acetonitril/vann (1:1, 20 ml) og ble tilsatt til resinsuspensjonen og ristet i 20 minutter. Resinet ble filtrert av, vasket med acetonitril/vann (3/1) og løsemiddelet ble fjernet fra filtratet under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av shortflash-kolonnekromatografi på silikagel (DCM:MeOH:AcOH, 1 % til 8 % metanol gradient med 1% AcOH) for å gi den ønskede forbindelsen.
Fremgangsmåte B<1>:
Behandlingen av råmateriale med DOWEX50 WX80 ble utført i nærvær av metanol i stedet for acetonitril/vann (3/1).
6-[3-(2-Hydroksy-l-metyletylkarbamoyl)fenyl]-heks-5-ynsyre (4)
Jodbenzamidet (1) (2,00 g, 6,5 mmol) ble koblet med 5-heksynsyre ved å benytte fremgangsmåte B for å gi produkt (4) (1,87 g, 6,42 mmol, 99% utbytte).
8(<1>H)(CDCI3): 1,49 (3H, d, J 6,8Hz), 2,14 (2H, t, J 7,2 Hz), 2,67-2,76 (4H, m), 3,83-3,90 (2H, m), 4,39-4,45 (1H, m), 7,64 (1H, t, J 7,7 Hz), 7,76 (1H, d, J 7,7 Hz), 7,99 (1H, d, J 7,8 Hz), 8,10 (1H, s).
5(<13>C) (CD3OD): 17,47 (CH2), 19,99 (CH3), 36,25 (CH2), 66,54 (CH2), 81,82 (C), 91,53 (C), 126,03 (C), 128,05 (CH), 129,99 (CH), 131,75 (CH), 135,69 (CH), 136,58 (C), 168,538 (C).
MS (CI) m/z 290 (M+H).
6-[3-(2-Hydroksy-l-metyletylkarbamoyl)-fenyl]-heks-5-ynsyremetylester (20)
Hvis fremgangsmåte B<1>ble benyttet i fremstillingen ble 6-[3-9(2-hydroksy-l-metyletylkarbamoyl)-fenyl]-heks-5-ynsyremetylester (20) fremskaffet i stedet for syren 4. 1 (0,100 g, 0,32 mmol) ble koblet med 5-fieksynsyre (0,091 g, 0,276 mmol) for å gi 20 (0,091 g, 0,27 mmol, 85 % utbytte).
8(<1>H)(CDCI3): 1,31 (3H, d, J 6,8Hz), 1,96 (2H, t, J 7,2 Hz), 2,03 (3H, s), 2,39-2,59 (4H, m), 3,61-3,72 (2H, m), 4,19-4,27 (1H, m), 7,46 (1H, t, J 7,7 Hz), 7,48 (1H, d, J 7,6 H), 7,94 (1H, d, J 7,8 Hz), 8,05 (1H, s).
5-[3-(2-Hydroksy-l-metyletylkarbamoyl)fenyl]-pent-4-ynsyre (5)
Jodbenzamidet (1) (2,00 g, 6,5 mmol) ble koblet med 4-pentynsyre ved å benytte fremgangsmåte B for å gi (5) (1,87 g, 6,42 mmol, 99% utbytte).
5(<1>H)(CD3OD): 1,40 (3H, d, J 6,8 Hz), 2,70-2,824 (2H, m), 2,87-2,89 (2H, m), 3,74-3,77 (2H, m), 4,30-4,36 (1H, m), 7,54 (1H, t, J 7,7 Hz), 7,6 (1H, d, J 7,6 Hz), 7,91 (1H, d, J 7,8 Hz), 7,99 (1H, s).
5(<13>C) (CD3OD): 16,21 (CH2), 17,03 (CH3), 34,94 (CH2), 66,08 (CH2), 81,05 (C), 90,53 (C), 125,46 (C), 127,70 (CH), 129,56 (CH), 131,39 (CH), 135,27 (CH), 136,19 (C), 169,28 (C), 175,80 (C).
7-[3-(2-Hydroksy-l-metyletylkarbamoyl)fenyl]-hept-6-ynsyre (6)
Jodbenzamidet (1) (0,50 g, 1,64 mmol) ble koblet med 6-fieptynsyre (0,212 g, 1,64 mmol) ved å benytte fremgangsmåte B for å gi 7-[3-(2-hydroksy-l-metyletylkarbamoyl)-fenyl]-hept-6-ynsyre (6) (0,487 g, 1,60 mmol, 98 % utbytte).
S^HXCDaOD): 1,22 (3H, d, J 6,8 Hz), 1,44-1,684 (2H, m), 1,73-1,80 (2H, m), 2,30-2,46 (2H, m), 3,54-3,63 (2H, m), 4,12-4,39 (1H, m), 7,36 (1H, t, J 7,7 Hz), 7,49 (1H, d, J 7,7 Hz), 7,72 (1H, d, J 7,8 Hz), 7,82 (1H, s).
5(<13>C) (CD3OD): 17,06 (CH3), 19,70 (CH2), 25,39 (CH2), 29,23 (CH2), 49,16 (CH2), 66,14 (CH2), 81,16 (C), 91,55 (C), 125,75 (C), 127,53 (CH), 129,54 (CH), 131,32 (CH), 135,24 (CH), 136,20 (C), 169,34 (C).
Referanseeksempel:
3-(5-Karboksy-pent-l-ynyl)-benzosyre-etylester (14)
Jodbenzamidet (1) (1,50 g, 5,4 mmol) ble koblet med 5-heksynsyre ved a benytte fremgangsmåte B for å gi 3-(5-karboksy-pent-l-ynyl)-benzosyreetylester (14) (0,903 g, 3,4 mmol, 64% utbytte).
5(<1>H)(CDCI3): 1,39 (3H, d, J 7,1 Hz), 1,83-1,99 (2H, m), 2,44-2,59 (4H, m), 4,37 (2H, q, J 7,1 Hz), 7,35 (1H, t, J 7,8 Hz), 7,58 (1H, d, J 7,6 Hz), 7,82 (1H, d, J 7,8 Hz), 7,92 (1H, s).
5(<13>C) (CDCI3): 14,28 (CH3), 18,79 (CH2), 23,59 (CH2), 61,13 (CH2), 80,72 (C), 89,67 (C), 124,07 (C), 128,28 (CH), 128,72 (CH), 130,69 (C), 132,22 (CH), 135,65 (CH), 166,03 (C).
Syntese av amider
Fremgangsmåte C:
Til en løsning av alkynsyren (1 mmol) i tørr THF (6 ml) under nitrogenatmosfære ble trietylamin (2 mmol) tilsatt og deretter avkjølt til -10°C. Til reaksjonsblandingen ble etyolklorformat (1 mmol) tilsatt og deretter rørt i ytterligere 15 minutter ved -10°C. I mellomtiden ble en løsning av aminhydroklorid (3 mmol), vann (0,88 ml), trietylamin (0,63 ml, 6 mmol) og THF (1,76 ml) fremstilt og tilsatt dråpevis til reaksjonsblandingen. Reaksjonen ble hensatt for oppvarming opp til 5°C i løpet av 1,5 time og deretter rørt ved romtemperatur i ytterligere 30 minutter. Blandingen ble helt inn i en l:l-blanding med mettet saltløsning og mettet natriumbikarbonat (50 ml) og deretter ekstrahert med DCM (5 x 50 ml). Den organiske fasen ble dampet av under vakuum, resten renset ved hjelp av short-kolonnekromatografi på silikagel (DCM:MeOH, 1% til 10 % metanolgradient) for å gi den ønskede forbindelsen. 3-(5-dimetylkarbamoyl-pent-l-ynyl)-N-(2-hydroksy-l-metyletyl)benzamid (8)
6-[3-(2-Hydroksy-l-metyletylkarbamoyl)fenyl]-heks-5-ynsyre (4) (0,109 g, 0,377 mmol) ble reagert ved å benytte fremgangsmåte C med dimetylaminhydroklorid for å fremskaffe 8 (0,115 g, 0,363 mmol, 96% utbytte).
S^HXCDCb): 1,29 (3H, d, J 6,8 Hz), 1,81-1,94 (2H, m), 2,37-2,47 (4H, m), 2,91 (3H, s), 3,00 (3H, s), 3,38-3,64 (2H, m), 4,19-4,43 (1H, m), 6,78 (1H, d, J 7,2 Hz), 7,29 (1H, t, J 7,7 Hz), 7,42 (1H, d, J 7,7 Hz), 7,68 (1H, d, J 7,8 Hz), 7,75 (1H, s).
5(<13>C) (CDCI3): 17,42 (CH3), 19,36 (CH2), 24,45 (CH2), 32,30 (CH2), 35,83 (CH3), 37,67 (CH3), 48,51 (CH), 66,90 (CH2), 80,91 (C), 90,92 (C), 124,60 (C), 126,85 (CH), 128,85 (CH), 130,39 (CH), 134,58 (CH), 135,13 (C), 167,63 (C), 172,87 (C).
MS (ES) m/z 317 (M + H).
3-(4-Dimetylkarbamoyl-but-l-ynyl)-N-(2-hydroksy-l-metyletyl)benzamid (9)
5-[3-(2-Hydroksy-l-metyletylkarbamoyl)fenyl]-pent-4-ynsyre (5) (0,100 g, 0,36 mmol) ble reagert ved å benytte fremgangsmåte C med dimetylaminhydroklorid for å fremskaffe 9 (0,084 g, 0,28 mmol, 77% utbytte). 5(<1>H)(CDCI3): 1,26 (3H, d, J 6,8 Hz), 2,58-2,75 (4H, m), 2,91 (3H, s), 3,01 (3H, s), 3,40-3,77 (2H, m), 4,19-4,43 (1H, m), 6,72 (1H, d, J 7,1 Hz), 7,29 (1H, t, J 7,8 Hz), 7,44 (1H, d, J 7,7 Hz), 7,67 (1H, d, J 7,8 Hz), 7,96 (1H, s). 5(<13>C) (CDCI3): 15,39 (CH2), 16,98 (CH3), 32,43 (CH2), 35,49 (CH3), 37,15 (CH3), 48,13 (CH), 66,64 (CH2), 80,14 (C), 90,19 (C), 123,99 (C), 126,60 (CH), 128,43 (CH), 129,95 (CH), 134,19 (CH), 134,75 (C), 167,26 (C), 171,14 (C). 3-(6-Dimetylkarbamoyl-heks-l-ynyl)-N-(2-hydroksy-l-metyletyl)benzamid (10) 7-[3-(2-Hydroksy-l-metyletylkarbamoyl)fenyl]-hept-6-ynsyre (6) (0,100 g, 0,32 mmol) ble reagert ved å benytte fremgangsmåte C med dimetylaminhydroklorid for å fremskaffe 10 (0,091 g, 0,276 mmol, 85 % utbytte). 5(<1>H)(CDCI3): 1,26 (3H, d, J 6,8 Hz), 1,59-1,80 (4H, m), 2,31-2,43 (4H, m), 2,91 (3H, s), 2,98 (3H, s), 3,60 (1H, dd, ^ 11,1 Hz, J21= 5,3 H), 3,74 (1H, dd, ^ 11,1 Hz, ^ 3,5 Hz), 6,85 (1H, d, J 7,2 Hz), 7,27 (1H, t, J 7,7 Hz), 7,43 (1H, d, J 7,7 Hz), 7,69 (1H, d, J 7,8 Hz), 7,76 (1H, s). 5(<13>C) (CDCI3): 16,99 (CH3), 19,15 (CH2), 24,30 (CH2), 28,19 (CH2), 32,45 (CH2), 35,46 (CH3), 37,33 (CH3), 48,12 (CH), 66,50 (CH2), 80,37 (C), 90,85 (C), 124,26 (C), 126,55 (CH), 128,44 (CH), 129,98 (CH), 134,06 (CH), 134,74 (C), 167,24 (C), 172,98 (C). 3-(5-Metylkarbamoyl-pent-l-ynyl)-N-(2-hydroksy-l-metyletyl)benzamid (22)
6-[3-(2-Hydroksy-l-metyletylkarbamoyl)fenyl]-heks-5-ynsyre (4) (0,400 g, 1,37 mmol) ble reagert ved å benytte fremgangsmåte C med metylaminhydroklorid (0,609 g) for å gi 3-(5-metylkarbamoyl-pent-l-ynyl)-N-(2-hydroksy-l-metyletyl)benzamid (22) (0,221 g, 0,724 mmol), 53% utbytte).
5(<1>H)(CDCI3): 1,29 (3H, d, J 6,8 Hz), 1,88-1,97 (2H, m), 2,33-2,44 (4H, m), 2,79 (3H, s), 2,81 (3H, s), 3,65 (2H, dd, ^ 5,6, J211,1 Hz), 3,79 (2H, dd, ^ 3,6, J211,1 Hz), 4,23-4,31 (1H, m), 5,93 (1H, bs), 6,55 (1H, d, J 7,3 Hz), 7,33 (1H, t, J 7,7 Hz), 7,7 (1H, d, J 7,7 Hz), 7,69 (1H, d, J 7,7 Hz), 7,77 (1H, s).
5(<13>C) (CDCI3): 17,44 (CH3), 19,29 (CH2), 26,70 (CH3), 35,58 (CH2), 48,57 (CH), 67,20 (CH2), 80,91 (C), 90,69 (C), 124,60 (C), 126,81 (CH), 128,95 (CH), 130,41 (CH), 134,68 (CH), 134,98 (C), 167,63 (C), 173,47 (C).
Referanseeksempel:
3-(5-dimetylkarbamoyl-pent-l-ynyl)benzosyreetylester (23)
3-(5-Karboksy-pent-l-ynyl)-benzosyreetylester (4) (0,900 g, 3,4 mmol) ble reagert ved å benytte fremgangsmåte C med di metyl hyd roklorid for å gi 3-(5-dimetylkarbamoyl-pent-ynyl)benzosyreetylester (23) (0,873 g, 3,04 mmol, 89% utbytte).
5(<1>H)(CDCI3): 1,39 (3H, d, J 7,1 Hz), 1,87-2,00 (2H, m), 2,43-2,54 (4H, m), 2,95 (3H, s), 3,03 (3H, s), 4,37 (2H, q, J 7,1 Hz), 7,32 (1H, t, J 7,8 Hz), 7,55 (1H, d, J 7,6 Hz), 7,92 (1H, d, J 7,8 Hz), 8,04 (1H, s).
5(<13>C) (CDCI3): 14,28 (CH3), 18,97 (CH2), 24,01 (CH2), 31,87 (CH2), 35,39 (CH3), 37,20 (CH3), 61,10 (CH2), 80,39 (C), 90,60 (C), 124,26 (C), 128,27 (CH), 128,60 (CH), 130,69 (C), 132,62 (CH), 135,58 (CH), 166,0 (C), 172,26 (C).
Referanseeksempel:
3-(5-Dimetylkarbamoyl-pent-l-ynyl)-benzosyre (24)
3-(5-Dimetylkarbamoyl-pent-ynyl)benzosyreetylester (0,800 g, 2,78 mmol) ble behandlet med natriumhydroksid IM løsning (6 ml) over natt. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt 7 ml med HCI IM løsning og løsemiddelet ble fjernet under vakuum. Resten ble triturert med etylacetat for å gi 3-(5-dimetylkarbamoyl-pent-l-ynyl)-benzosyre (24) (0,590 g, 2,05 mmol, 74% utbytte) som et offwhite pulver. 5(<1>H)(CDCI3): 1,85-2,00 (2H, m), 2,48-2,58 (4H, m), 2,93 (3H, s), 3,08 (3H, s), 7,40 (1H, t, J 7,8 Hz), 7,58 (1H, d, J 7,6 Hz), 7,91 (1H, d, J 7,8 Hz), 7,97 (1H, s). N-Syklopropyl-3-(5-dimetylkarbamoyl-pent-l-ynyl)benzamid (25)
Til en løsning med 3-(5-dimetylkarbamoyl-pent-l-ynyl)-benzosyre (0,100 g, 0,38 mmol) i tørr diklormetan (1,5 ml) under en nitrogenatmosfære ved romtemperatur ble EDCI (0,0728 g, 0,38 mmol) tilsatt etterfulgt av trietylamin (0,162 ml, 1,14 mmol), den resulterende blandingen ble rørt ved romtemperatur i ytterligere 5 minutter. Syklopropylamin (0,027 g, 0,38 mmol) ble deretter tilsatt og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble vasket med en blanding av mettet saltløsning og mettet natriumbikarbonat (1:1, 2 x 150 ml) etterfulgt av mettet saltløsning (100 ml). Den organiske fasen ble separert og tørket over magnesiumsulfat og løsnings-middelet ble avdampet under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av flash kolonnekromatografi på silikagel (DCM:MeOH, 95 % til 5 % metanolgradient) for å gi N-syklopropyl-3-(5-dimetylkarbamoyl-pent-l-ynyl)benzamid (25) (0,10 g, 0,34 mmol, 91% utbytte).
S^HXCDCh): 0,59-0,64 (2H, m), 0,83-0,90 (2H, m), 1,90-2,00 (2H, m), 2,49-2,53 (4H, m), 2,87-2,93 (1H, m), 2,95 (3H, s), 3,03 (3H, s), 6,25 (1H, bs), 7,33 (1H, t, J 7,8 Hz), 7,44-7,49 (1H, m), 7,63-7,72 (1H, m), 7,84 (1H, s).
5(<13>C) (CDCI3): 6,76 (CH2), 18,98 (CH2), 23,16 (CH2), 24,02 (CH2), 31,87 (CH2), 35,39 (CH3), 37,22 (CH3), 80,39 (C), 90,75 (C), 124,38 (C), 126,13 (CH), 128,40 (CH), 128,53 (C), 129,84 (CH), 134,25 (CH).
3-(5-Dimetylkarbamoyl-pent-l-ynyl)-N-(2-fluoretyl)benzamid (26)
Til en løsning med 3-(5-dimetylkarbamoyl-pent-l-ynyl)-benzosyre (0,100 g, 0,38 mmol) i tørr diklormetan (1,5 ml) under en nitrogenatmosfære ved romtemperatur ble EDCI (0,078 g, 0,38 mmol) tilsatt etterfulgt av trietylamin (0,162 ml, 1,14 mmol), den resulterende blanding ble rørt ved romtemperatur i ytterligere 5 minutter. 2-Fluoretylamin (0,189 g, 1,9 mmol) ble deretter tilsatt og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble vasket med en blanding av mettet saltvann og mettet natriumbikarbonat (1:1, 2 x 150 ml) etterfulgt av mettet saltløsning (100 ml). Den organiske fasen ble separert og tørket over magnesiumsulfat og løsemiddelet ble dampet av under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av flash kolonnekromatografi på silikagel (DCM:MeOH, 95 % til 5 % metanolgradient) for å gi 3-(5-dimetylkarbamoyl-pent-l-ynyl)-N-(2-fluoretyl)benzamid (26) (0,103 g, 0,34 mmol, 91% utbytte).
S^HXCDCh): 1,83-2,00 (2H, m), 2,48-2,52 (4H, m), 2,94 (3H, s), 3,02 (3H, s), 3,68-3,72 (1H, m), 3,73-3,82 (1H, m), 4,50 (3H, t, J 4,8 Hz), 4,66 (3H, t, J 4,8 Hz), 6,69 (1H, bs), 7,34 (1H, t, J 7,7 Hz), 7,44-7,46 (1H, m), 7,62-7,68 (1H, m), 7,93 (1H, s).
5(<13>C) (CDCI3): 18,97 (CH2), 24,01 (CH2), 31,87 (CH2), 35,40 (CH3), 37,23 (CH3), 40,35 (CH2), 40,62 (CH2), 80,37 (C), 81,57 (CH2), 81,57 (CH2), 90,75 (C), 124,48 (C), 126,24 (CH), 128,40 (CH), 130,05 (CH), 131,94 (CH2), 134,45 (C), 167,04 (C), 172,30 (C).
Generell fremgangsmåte for Lindlar- hvdroqenerinq
Fremgangsmåte D:
Kinolin (143 ul, 1,3 mmol), palladium på bariumsulfat redusert (5 %) (143 mg) og alkynet (1 mmol) ble kombinert i metanol (14 ml) og rørt under atmosfærisk trykk av hydrogen inntil<1>H NMR i råmaterialet viste at reduksjonen var fullstendig. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering gjennom en pute med kiselgur, som ble vasket flere ganger med metanol. Filtratet ble avdampet under vakuum og produktet ble renset ved hjelp av preparativ HPLC.
Fremgangsmåte E:
Kinolin (25 ul, 0,21 mmol), palladium på bariumsulfat redusert (5 %) (360 mg) og alkynet (1 mmol) ble kombinert i metanol (15 ml) og rørt under atmosfærisk trykk av hydrogen inntil 1H NMR i råmaterialet vist at reduksjonen var fullstendig. Katalysatoren ble fjernet ved hjelp av filtrering gjennom en pute av kiselgur, som ble vasket flere ganger med metanol. Filtratet ble avdampet under vakuum og produktet ble renset ved hjelp av preparativ HPLC.
Referanseeksempel:
3-Hept-l-enyl-N-(2-hydroksy-l-metyletyl)-benzamid (11)
Hydrogenering av alkynet 3 (0,050 g, 0,18 mmol) ved å benytte fremgangsmåte D ga to produkter, som ble separert ved hjelp av preparativ reversfase-HPLC-kromatografi (55 % acetonitril/45 % vann 20 minutters isokratisk program), kalt forbindelse 11 (12 mg) (og den fullt reduserte forbindelsen 3-heptyl-N-(2-hydroksy-l-metyletyl)-benzamid (12) (7 mg).
5(<1>H)(CDCI3): 0,88 (3H, d, J 7,0 Hz), 1,30 (3H, d, J 6,8 Hz), 1,33-1,52 (4H, m), 2,26-2,34 (2H, m), 3,66-3,81 (2H, m), 4,25-2,35 (1H, m), 5,69-5,78 (1H, m), 6,22 (1H, bs), 6,43 (1H, d, J 11,7 Hz), 7,26 (1H, s), 7,36 (1H, d, J 7,5 Hz), 7,55-7,65 (1H, m), 7,71 (1H, s).
Referanseeksempel:
3-Heptyl-N-(2-hydroksy-l-metyletyl)-benzamid (12)
5(<1>H)(CDCI3): 0,808 (3H, d, J 6,6 Hz), 1,21 (3H, d, J 6,8 Hz), 1,24 (4H, m), 1,52-1,57 (2H, m), 2,53-2,58 (2H, m), 3,56 (1H, dd, Ji 5,7, J2 10,9 Hz), 3,69 (1H, dd, Ji 3,6, J2 10,9 Hz), 4,15-4,23 (1H, m), 6,22 (1H, bd, J 5,6 Hz), 7,25 (2H, d, J 7,7 Hz), 7,50 (1H, m), 7,70 (1H, s).
5(<13>C) (CDCI3): 14,24 (CH3), 17,52 (CH3), 23,01 (CH2), 29,50 (CH2), 29,63 (CH2), 31,77 (CH2), 32,15 (CH2), 36,23 (CH2), 48,57 (CH), 67,49 (CH2), 124,47 (CH), 127,52 (CH), 128,79 (CH), 132,09 (CH), 134,72 (C), 134,72 (C), 143,97 (C), 168,78 (C).
MS (ES) m/z 277 (M + H).
3-(5-cyano-pent-l-enyl)-N-(2-hydroksy-l-metyletyl]-benzamid (15)
Alkyn 7 (0,030 g, 0,1 mmol) ble hydrogenert som beskrevet i fremgangsmåte E for å gi 3-(5-cyanopentyl)-N-(2-hydroksy-l-metyletyl)-benzamid (15 mg) som ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC-kromatografi (20 % acetonitril/80 % vann, 20 min isokratisk program).
5(<1>H)(CDCI3): 1,29 (d, J=6,9 Hz, 3H), 1,82 (m, 2H), 2,38 (t, J=7,0 Hz, 2H), 2,48 (m, 2H), 2,78 (m, 1H), 3,65 (m, 1H), 3,79 (m, 1H), 4,29 (m, 1H), 5,65 (m, 1H), 6,38 (m, 1H), 6,56 (d, J = ll,5 Hz, 1H), 7,34-7,44 (m, 2H), 7,64-7,68 (m, 2H).
5(<13>C) (CDCI3): 17,00 (CH2), 17,45 (CH3), 25,67 (CH2), 27,50 (CH2), 48,60 (CH), 67,20 (CH2), 120,00 (C), 125,90 (CH), 127,50 (CH), 129,00 (CH), 130,77 (CH), 131,10 (CH), 132,22 (CH), 135,04 (CH), 137,83 (C), 168,4 (C).
MS (ES) m/z 273 (M + H).
3-(5-Dimetylkarbamoyl-pent-l-enyl)-N-(2-hydroksy-l-metyletyl)benzamid (16)
Alkynet 8 (0,100 g, 0,3 mmol) ble syntetisert ved hjelp av Lindlar-katalysert reduksjon ved å benytte fremgangsmåte E for å fremskaffe en blanding av 3-(5-dimetyl-karbamoylpentyl)-N-(2-hydroksy-l-metyletyl)-benzamid (13) som ble separert ved hjelp av reversfase-HPLC-kromatografi (20 % acetonitril/80 % vann, 20 min isokratisk program)
(16,34 mg).
5(<1>H)(CDCI3): 1,31 (3H, q, J 6,8 Hz), 1,81-1,91 (2H, m), 2,26-2,39 (4H, m), 2,90 (3H, s), (3H, s), 3,65 (2H, dd, Ji 5,5, J211,2 Hz), 3,83 (2H, dd, Ji 3,2, J211,2 Hz), 4,27-4,30 (1H, m), 5,68-5,77 (1H, m), 6,46 (1H, d, J 11,6 Hz), 7,24-7,33 (1H, m), 7,38 (1H, d J 7,6 Hz), 7,74-7,79 (2H, m).
5(<13>C) (CDCI3): 16,93 (CH3), 24,80 (CH2), 28,22 (CH2), 32,51 (CH2), 35,73 (CH), 37,45 (CH), 48,32 (CH2), 66,73 (CH2), 126,20 (CH), 126,35 (CH), 128-58 (CH), 129,12 (CH), 131,88 (CH), 132,63 (CH), 134,70 (C), 137,5 (C), 168,00 (C), 173,11 (C).
MS (ES) m/z 319 (M + H).
3-(5-dimetylkarbamoylpentyl)-N-(2-hydroksy-l-metyletyl)-benzamid (13)
6(<1>H)(CDCI3): 1,28-1,36 (5H, m), 1,64 (2H, m), 2,29 (2H, t, J 7,3 Hz), 2,63 (2H, t, J 7,4 Hz), 2,91 (3H, s), 2,98 (3H, ), 3,63 (1H, m), 3,78 (2H, m), 4,19-4,30 (2H, m), 6,94 (1H, m), 7,26-7,32 (2H, m), 7,45-7,67 (3H, m).
5(<13>C) (CDCI3): 17,43 (CH3), 25,09 (CH2), 28,81 (CH2), 31,14 (CH2), 33,52 CH2), 35,54 (CH), 35,89 (CH), 37,80 (CH), 48,55 (CH), 67,08 (CH2), 125,05 (CH), 127,50 (CH), 128,81 (CH), 132,00 (CH), 134,93 (C), 143,13 (C), 168,70 (C), 173,73 (C).
MS (ES) m/z 321 (M + H).
3-(6-Dimetylkarbamoyl-heks-l-enyl)-N-(2-hydroksy-l-metyletyl)-benzamid (17)
3-(6-Dimetylkarbamoyl-heks-l-enyl)-N-(2-hydroksy-l-metyletyl)-benzamid (0,037 g, 0,11 mmol) 17 ble syntetisert ved Lindlar-katalysert reduksjon ved å benytte fremgangsmåte D for å fremskaffe en blanding av 17 og den mettede forbindelsen pluss 20 % av transisomeren som ble separert ved hjelp av preparative HPLC, ulykkeligvis var ikke separasjonen av cis- og trans-isomerene vellykket og forbindelse 17 (15 mg) var kontaminert med noe trans-isomer (10 % trans). 6-[3-(2-Hydroksy-l-metyletylkarbamoyl)-fenyl]-heks-5-ensyremetylester (21) 6-[3-(2-Hydroksy-l-metyletylkarbamoyl)-fenyl]-heks-5-ensyremetylester (21) (0,100 g, 1,7 mmol) ble syntetisert ved hjelp av Lindlar-katalysert reduksjon av alkynet 20 ved å benytte fremgangsmåte D for å oppnå en blanding av 21 og 5 % av trans-isomeren som ikke var separert. Blandingen ble benyttet som råmateriale. 5(<1>H)(CD3OD): 1,15 (3H, t, J 6,7 Hz), 1,52-1,71 (2H, m), 2,19-2,29 (4H, m), 3,47-36,56 (2H, mz), 4,06-4,12 (2H, m), 5,59-5,67 (1H, m), 5,46 (2H, bs), 5,62-5,68 (1H, m), 6,39 (1H, d, J 11,6 Hz), 7,25-7,33 (1H, m), 7,41 (1H, d, J 8,0 Hz), 7,52-7,61 (2H, m). 3-(5-Karbamoyl-pent-l-enyl)-N-(2-hydroksy-l-metyletyl)-benzamid (19) 21 (0,030 g, 0,10 mmol) ble løst i 2 ml ammoniakk, 33% løsning i vann, og rørt ved romtemperatur i 8 timer. Løsemiddelet ble fjernet og produktet ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC-kromatografi (18 % acetonitri 1/82 % vann, 20 min isokratisk program) for å gi 19 (7 mg).
5(<1>H)(CDCI3): 1,22 (3H, t, J 6,8 Hz), 1,75-1,79 (2H, m), 2,20-2,32 (4H, m), 3,65 (2H, dd, Ji 5,8, J211,2 Hz), 3,83 (2H, dd, Ji 2,9, J211,2 Hz), 4,24-4,32 (1H, m), 5,46 (2H, bs), 5,62-5,68 (1H, m), 6,39 (1H, d, J 11,6 Hz), 7,20-7,22 (1H, m), 7,32 (1H, d, J 7,6 H), 7,68 (1H, s), 7,74 (1H, d, J 7,7 Hz).
MS (CI) m/z 291 (M+H).
Generell fremgangsmåte for BER/ Ni- hvdroaenerina
Polymerstøttet borhydrid (borhydrid på amberlite IRA-400, 2,5 mmol BH4"/1 g resin)
(BER) (0,750 g) og nikkelacetat-tetrahydrat (0,046 g, 1,9 mmol) ble oppslemmet i 7 ml metanol, hydrogen ble boblet gjennom suspensjonen inntil et svart belegg av nikkel fremkom på resinet, deretter ble alkyn (1 mmol) løst i 7 ml metanol tilsatt til blandingen under hydrogen. Blandingen ble ristet i 9 timer og deretter filtrert. Resinet ble vasket flere ganger med metanol og deretter ble det kombinerte filtratet avdampet under vakuum. Resten ble løst i et passende løsemiddel og filtrert gjennom kiselgur for å fjerne nikkelet. Produktet ble renset ved hjelp av preparativ reversfase-HPLC-kromatografi.
3-(4-Dimetylkarbamoyl-but-l-enyl)-N-(2-hydroksy-l-metyletyl)-benzamid (27)
Hydrogenering av alkynet 9 (0,055 g, 0,18 mmol) ved å benytte BER/Ni-katalysator ga 40 % 27, 5 % av den mettede forbindelsen og 55 % av utgangsmaterialet. Blandingen ble separert ved hjelp av reversfase-HPLC-kromatografi (20 % acetonitril/80 % vann, 20 min isokratisk program) for å gi 27 (15 mg).
5(<1>H)(CDCI3): 1,30 (3H, d, J 6,8 Hz), 2,53-2,70 (4H, m), 2,99 (3H, s), 3,07 (3H, s), 3,65-3,69 (1H, m), 3,81-3,95 (1H, m), 3,98-3,40 (1H, m), 4,30-4,31 (1H, m), 5,68-5,77 (1H, m), 6,47 (1H, d, J 11,6 Hz), 7,29 (1H, m), 7,37-7,46 (1H, m), 7,85-7,95 (1H, m), 8,22 (1H, s).
5(<13>C) (CDCI3): 16,84 (CH3), 24,68 (CH2), 32,59 (CH2), 35,89 (CH3), 37,96 (CH3), 48,33 (CH), 66,76 (CH2), 125,67 (CH), 126,90 (CH), 128,71 (CH), 130,03 (CH), 131,15 (CH), 131,88 (CH), 134,46 (C), 136,70 (C), 167,23 (C), 173,30 (C).
N-(2-Hydroksy-l-metyletyl)-3-(5-metylkarbamoyl-pent-l-enyl)-benzamid (18)
Alkynet 22 (0,055 g, 0,16 mmol) ble hydrogenert ved å benytte BER/Ni-katalysatoren for å gi en blanding av 18 45 % og utgangsmaterialet 55 %. Blandingen ble separert ved reversfase-HPLC-kromatografi (18 % acetonitril/82 % vann, 20 min isokratisk program) for å gi 18 (19 mg).
5(<1>H)(CDCI3): 1,29 (3H, t, J 6,8 Hz), 1,88-1,97 (2H, m), 2,35 (2H, d, J 7,4 Hz), 2,47 (1H, d, J 6,8 Hz), 2,80 (3H, d, J 4,8 Hz), 3,65 (2H, dd, Ji 5,5, J211,0 Hz), 3,79 (2H, dd, Ji 3,5, J211,2 Hz), 4,23-4,31 (1H, m), 5,73 (1H, bs), 6,53 (1H, bd, J 6,2 Hz), 7,33 (1H, t, J 7,7 Hz), 7,45 (1H, d, J 7,7 Hz), 7,69 (1H, d, J 7,8 Hz), 7,76 (1H, s).
5(<13>C) (CDCI3): 17,07 (CH3), 18,91 (CH2), 24,44 (CH2), 26,32 (CH3), 35,19 (CH2), 48,19 (CH), 66,87 (CH2), 124,23 (C), 126,41 (CH), 128,57 (CH), 129,99 (CH), 134,31 (CH), 134,59 (C), 167,00 (C), 178,00 (C).
3-(5-Dimetylkarbamoyl-pent-l-enyl)-N-(2-fluoretyl)-benzamid (28)
Hydrogenering av 3-(5-dimetylkarbamoyl-pent-l-ynyl)-N-(2-fluoretyl)benzamid (26)
(0,040 g, 0,13 mmol) ved å benytte BER/Ni-katalysator ga 40 % 28 og 55 % av utgangsmaterialet. Blandingen ble separert ved hjelp av reversfase-HPLC-kromatografi (30 % acetonitril/70 % vann, 20 min isokratisk program) for å gi 3-(5-dimetylkarbamoyl-pent-l-enyl)-N-(2-fluoretyl)-benzamid 28 (5 mg).
5(<1>H)(CDCI3): 1,80-1,89 (2H, m), 2,31-2,41 (4H, ), 2,88 (3H, s), 2,97 (3H, s), 3,68-3,72 (1H, m), 3,74 (1H, dd, Ji 5,4, J210,7 Hz), 3,82 (1H, dd, Ji 5,4, J210,7 Hz), 5,72-5,78 (1H, m), 6,43 (1H, d, J 11,7 Hz), 7,31 (1H, d, J 7,7 Hz), 7,40 (1H, t, J 7,7 Hz), 7,81 (1H, d, J 7,9 Hz), 8,02 (1H, s).
N-Syklopropyl-3-(5-dimetylkarbamoyl-pent-l-enyl)-benzamid (29)
Hydrogenering ved å benytte BER/Ni-katalysator over natt av 3-(N-syklopropyl-3-(5-dimetylkarbamoyl-pent-l-ynyl)benzamid (25) (0,040 g, 0,13 mmol) ga 90 % 28 og 10 % av utgangsmateriale. Blandingen ble separert ved hjelp av reversfase-HPLC-kromatografi (30 % acetonitril/70 % vann, 20 min isokratisk program) for å gi N-syklopropyl-3-(5-dimetyl-karbamoyl-pent-l-enyl)-benzamid (10 mg).
5(<1>H)(CDCI3): 0,64-0,69 (2H, ), 0,78-0,84 (2H, m), 1,78-1,83 (2H, m), 2,28-2,36 (4H, m), 2,88 (3H, s), 2,89-2,93 (1H, m), 2,97 (3H, s), 5,65-5,75 (1H, m), 6,43 (1H, d, J 11,7 Hz), 7,33 (1H, t, J 7,8 H), 7,44-7,49 (1H, m), 7,63-7,72 (1H, m), 7,84 (1H, s).
Validering som CBl- aaonister med perifer virkning
In wtro- radioligand bindin<g>sstudier
Radioligandbindingsanalyse [Ross, R.A. et al., Br. J. Pharmacol. 1999, 128, 735-743] utføres med CB^reseptorantagonisten [3H]SR141716A (0,5 nM) eller [3H]CP55940 (0,5 nM) i hjerne- og miltmembraner. Analyser utføres i analysebuffer inneholdende 1 mg/ml BSA, der det totale analysevolumet er 500 ul. Binding initieres ved tilsettingen av membraner (100^g). Vehikkelkonsentrasjonen på 0,1 % DMSO holdes konstant gjennom hele forsøket. Analyser utføres ved 37°C i 60 minutter før avslutning ved tilsetning av iskald vaskebuffer (50 mM Tris-buffer, 1 mg/ml BSA) og vakuumfiltrering ved å benytte en 12-brønners prøvemanifold (Brandel Cell Harvester) og Whatman GF/B glassfiber filtre som hadde blitt fuktet i vaskebuffer ved 4°C i 24 timer. Hvert reaksjonsrør vaskes 5 ganger med et 4 ml alikvot med buffer. Filtrene ovnstørkes i 60 minutter og deretter plasseres i 5 ml scintillasjonsvæske (Ultima Gold XR, Packard) og radioaktivitet kvantifiseres ved hjelp av flytende scintillasjonsspektrometri. Spesifikk binding er definert som forskjellen mellom bindingen som forekom i nærvær og i fravær av 1 umerket ligand og er henholdsvis 71 % og 40 % av den totale radioligand bundet i hjerne og milt. Konsentrasjonene av konkurrerende ligander (testforbindelser) som frembringer 50 % fortrengning av radioliganden (IC50) fra spesifikke bindingsseter beregnes ved å benytte GraphPad Prism (GraphPad Software, San Diego). Inhiberingskonstant (Ki)-verdier beregnes ved å benytte ligningen til Cheng & Prusoff [Cheng, Y. og Prusoff, W.H., Biochem. Pharmacol. 1973, 22, 3099-3108].
In wtro- cannabinoidreseptormodulerinasaktivitet
Forbindelser evalueres for cannabinoid moduleringspotensial ved å benytte et muse-vas-deferens preparat (Ward S, Mastriani D, Casiano F og Arnold R (1990) J Pharmacol Exp Ther 255:1230-1239) som tilveiebringer bevis for CB-agonisme, heller en enkel reseptor-binding som ikke alltid reflekterer agonistpotensial. Forbindelse (16) viste signifikante effekter i dette systemet (Figur 1) med en IC50på~1 nM sammenlignet med den kjente fulle agonisten R(+) WIN55,212 (IC50~5 nM). Dette ble inhibert av den selektive CB!-antagonisten SR141716A, som indikerer at den observerte sammentrekningen ble mediert via den perifere CBi-reseptoren.
In wVo- perifer CBi^ reseptoraktiverinq
Øvre qastrointestinaltransitt
Gastrointestinaltransitt måles ved å benytte trekullfremgangsmåten. Mus mottar oralt 0,1 ml (10 g/mus) med en sort markør (10 % trekullsuspensjon i 5 % arabisk gummi) og etter 20 minutter avlives musene ved innånding av C02og tynntarmen fjernes. Avstand som markøren har vandret måles og uttrykkes som en prosentandel av den totale lengden på tynntarmen fra pylorus til caecum [Izzo, A.A. et al, Br. J. Pharmacol. 2000, 129, 1627-1632]. Cannabinoidagonister gis 30 min før trekulladministrering.
Kolonfremdriftstest
Distal kolonfremdrift måles i henhold til Pinto et al. [Gastroenterology 2002, 123, 227-234]. Tretti minutter etter administreringen av cannabinoide legemidler settes en enkelt 3 mm glasskule inn 2 cm inne i den distale kolon på hver mus. Tiden som er nødvendig for utstøtning av glasskulen ble bestemt for hvert dyr. Den høyere gjennomsnittlige utstøtningstidsverdien er en indeks på en sterkere inhibering av kolonfremdrift.
Psvkotropisk aktivitet for perifert aktive cannabinoider
Mange CBi-agonister er kjent for å indusere psykotropisk assosierte "tetrade-effekter" på grunn av sentral binding til CB-reseptorer [Howlett, A.C. et al., International Union of Pharmacology, XXVII, Pharmacol. Rev. 2002, 54, 161-202]. Undersøkelser ble gjennomført for å finne ut hvor vidt forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse også binder til sentrale CBi-reseptorer. Dette undersøkes ved å måle evnen til forbindelsene i å indusere avslapning, ptose, hypomotilitet, katalepsi og hypotermi i normale mus [Brooks, J. W. et al., Eur. J. Pharmacol. 2002, 439, 83-92], etter i.v., i.p. og oral administrering.
Bestemmelse av nivåer av forbindelse i hjerne
Kvantitering av permeabilitet inn i hjerne oa rvaamara
Hjerne/ryggmargspenetrering av forbindelsene kan bli målt direkte som følger. Hjerne- og ryggmargsopptak i anesteserte rotter måles ved å benytte standard fremgangsmåter som fremlagt i Ohno et al. [Ohno, K. et al., Am. J. Physiol 1978, 235, H299-H307]. Kort fortalt blir forbindelsen injisert intravenøst (femoralt) som enten en enkel bolus eller trinnvis infusjon. Flere plasmaprøver (femoral arterie) tas for å beregne plasma-konsentrasjon overtid (integral, areal under kurven). Terminale hjerne- og ryggmargs-prøver tas for å måle hjernepenetrering (korreksjon for forbindelse i restblod ved enten fysiologisk saltvannsutvasking eller ved å måle innholdt blodvolum ved å benytte kort sirkulering for en inert lav permeabilitetsmarkør slik som [<14>C]sukrose). PS (cm.s-1) er likt med Chjerne/integral Cplasma, der PS = permeabilitet x overflateareal (cm<2>) produkt for hjerneopptak og C er konsentrasjon. Alternativt måles en steady-state-vevs-/plasmaratio som en mer omtrentlig indeks, igjen med blodutvasking eller korreksjon. Sammenligning gjøres med kontrollforbindelser som er kjent for å ha lav permeabilitet over BBB, for eksempel radiomerket sukrose eller insulin, testet ved identiske betingelser.
Preliminær karakterisering av biologien til CBi^ aaonisme
Nociceptiv aktivitet for perifert aktive cannabinoider
Det foreligger bevis på CBi-mediert nocicepsjon i periferien [Fox, A. et al., Pain 2001, 92, 91-100]. Undersøkelser på begrenset isjiasnerve ligering ble derfor gjennomført på rotter og på knockout-mus.
Undersøkelser av spastisitet
Ytterligere undersøkelser ble gjennomført ved å benytte cannabinoid-knockout-mus, inkludert CBi-, CB2-, VR-1-, FAAH- og kondisjonelle CBi-knockout-mus. Spastisitet kan bli indusert i ABH (signifikant spastisitet forekommer hos 50-60 % av dyr i 80 dager etter 3-4 sykdomsepisoder) eller ABH.CBi-/- (signifikant spastisitet forekommer hos 80-100 % av dyr i løpet av 30-40 dager etter 1-2 sykdomsepisoder). Forbindelser blir injisert først intra-venøst (for å begrense første passasjeeffekter), i.p. eller oralt. Spastisitet blir undersøkt (n=6-7/gruppe) ved resistens ovenfor baklem fleksjon ved å benytte en strekklapp [Baker, D. et al, Nature 2000, 404, 84-87]. Dyr virker som sine egne kontroller og vil bli analysert på en parvis måte. For å redusere antall dyr, innsats og kostnader, mottok disse dyrene etter en legemiddelfri periode (spastisitet returnerer i løpet av 24 timer) ulike doser og/eller vehikkel. Lave doser med CBi-agonister og CNS-aktiv CP55,940, som kontroll, blir lokalt (subkutan, intramuskulær) administrert til spastiske ABH-mus og mangelen på aktivitet i et kontralateralt lem blir analysert [Fox, A. et al., Pain 2001, 92, 91-100]. Ekspresjon av CBii det perifere nervesystemet, inkludert dorsalrotganglier, et ikke-CNS-sete for CB-mediert nocicepsjon kan fjernes ved å benytte periferin-Cre-transgene mus [Zhou, L. et al., FEBS Lett. 2002, 523, 68-72]. Disse betingede KO-musene opprettholdes på C57BL/6-bakgrunnen. Disse musene utvikler EAE etter induksjon med myelinoligodendrocytt glykoproteinresidiene 35-55 peptid [Amor, S. et al., J. Immunol. 1994, 153, 4349-4356].
In wVo- evaluerina i normale mus oa CREAE- mus
En CNS-ekskludert forbindelse tilveiebringer et redskap for å undersøke om en komponent av en cannabinoid-anti-spastisk effekt er mediert via perifere CB-reseptorer. Forbindelse (16) ble undersøkt for CNS-effekter i normale mus som vist i Figurene 2 og 3. Ved en dose på 1 mg/kg ble ingen hypotermi eller hypomotilitet observert. Hos CREAE-mus ble en markert effekt på spastisitet notert (Figur 4) og tilveiebringer sterkt bevis på at en selektiv inhibering av spastisitet er mulig å oppnå uten å frembringe CNS-effekter. Som påpekt ovenfor er det ingen etablert rolle for perifere, cannabinoid reseptorer i kontroll av spastisitet, likevel er spastisitet sannsynligvis et produkt av nerveskade i ryggmargen, i det minste i EAE [Baker, D. et al, FASEB J. 2001, 15, 300-302, Baker D. et al., J. Neuroimmunol. 1990, 28, 260-270] og avvikende signaler til og fra muskulatur bidrar i det minste delvis til muskelspasmene som forekommer ved spastisitet.

Claims (18)

1. Forbindelse med formel I, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav,
karakterisert vedat Z er NR<1>!*<2>, og hver avR<1>og R<2>uavhengig er H, en C1-C20alkyl- eller en syklopropyl gruppe, hvor hver av disse eventuelt kan være substituert med en eller flere OH- eller halogengrupper; X-Y er valgt fra -OC-(CH2)p-Y; -C(<R5>)<=>C(R<6>)-(CH2)q-Y; og -C(R<5>)(R<6>)C(R<7>)(R<8>)-(CH2)r-Y; der hver avR<5>,R<6>, R7 ogR<8>uavhengig er H eller Ci-C20alkyl, og hver av p, q og r er uavhengig 2, 3 eller 4; Y er valgt fra OH, CN, COOR3, CONR3R4, hvor hver av R<3>og R<4>uavhengig er H eller en Ci-C20alkylgruppe eventuelt substituert med en eller fler substituenter valgt fra hydoksyl-, halo-, Ci-C20alkoksy- og nitrogruppe, og A er fenyl.
2. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, hvor Y er valgt fra OH, CN, COOMe, COOH, CONH2, CONHMe og CONMe2.
3. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, hvor X-Y er valgt fra: -C=C-(CH2)P-Y; og -CH=CH-(CH2)q-Y; der hver av p og q uavhengig er 2, 3 eller 4.
4. Forbindelse ifølge krav 1, hvor X-Y er c/'s-C(R5)=C(R6)-(CH2)q-Y og q er 2, 3 eller 4.
5. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 2 eller 4, hvor X-Y er -C(Me)2-CH2-(CH2)r-Y og r er 2, 3 eller 4.
6. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, hvor Z er valgt fra NHCH2CH2F, NH-syklopropyl, NHCH(Me)CH2OH og NHCH2CH2OH.
7. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, hvor den er valgt fra:
8. Forbindelse ifølge krav 7, hvor den er
9. Forbindelse ifølge krav 8, hvor den foreligger i form av en rasemisk blanding.
10. Anvendelse av en forbindelse med formel I, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, som definert i et hvilket som helst av kravene 1 til 9, i fremstillingen av et medikament for å behandle en muskulær forstyrrelse.
11. Anvendelse ifølge krav 10, der den muskulære forstyrrelsen er en neuromuskulær forstyrrelse.
12. Anvendelse av en forbindelse med formel I, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, som definert i et hvilket som helst av kravene 1 til 9, i fremstillingen av et medikament for å kontrollere spastisitet og skjelvinger.
13. Anvendelse av en forbindelse med formel I, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, som definert i et hvilket som helst av kravene 1 til 9, i fremstillingen av et medikament for å behandle en gastrointestinalforstyrrelse.
14. Anvendelse ifølge krav 13, der gastrointestinalforstyrrelsen er et magesår.
15. Anvendelse ifølge krav 13, der gastrointestinalforstyrrelsen er Crohns sykdom.
16. Anvendelse ifølge krav 13, der gastrointestinalforstyrrelsen er sekretorisk diaré.
17. Anvendelse ifølge krav 13, der gastrointestinalforstyrrelsen er paralytisk ileus.
18. Farmasøytisk preparat, karakterisert vedat det omfatter en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 9, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, blandet med en farmasøytisk akseptabel eksipiens, fortynningsmiddel eller bærer.
NO20064227A 2004-02-20 2006-09-19 Forbindelse eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav som er modulatorer av cannabinoidreseptorer, anvendelse derav i fremstillingen av et medikament for å behandle en muskulær forstyrrelse, eller for å kontrollere spastisitet og skjelvinger, eller for å behandle en gastrointestinal forstyrrelse; samt et farmasøytisk preparat derav. NO337839B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0403864A GB0403864D0 (en) 2004-02-20 2004-02-20 Modulator
PCT/GB2005/000605 WO2005080316A2 (en) 2004-02-20 2005-02-21 Modulators of cannabinoid receptors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20064227L NO20064227L (no) 2006-11-16
NO337839B1 true NO337839B1 (no) 2016-06-27

Family

ID=32040126

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20064227A NO337839B1 (no) 2004-02-20 2006-09-19 Forbindelse eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav som er modulatorer av cannabinoidreseptorer, anvendelse derav i fremstillingen av et medikament for å behandle en muskulær forstyrrelse, eller for å kontrollere spastisitet og skjelvinger, eller for å behandle en gastrointestinal forstyrrelse; samt et farmasøytisk preparat derav.

Country Status (22)

Country Link
US (4) US7696382B2 (no)
EP (2) EP2177503B1 (no)
JP (1) JP4925834B2 (no)
CN (1) CN1956946B (no)
AT (1) ATE444279T1 (no)
AU (1) AU2005214146C1 (no)
BR (1) BRPI0507914A8 (no)
CA (1) CA2556940C (no)
CY (1) CY1115388T1 (no)
DE (1) DE602005016915D1 (no)
DK (1) DK2177503T3 (no)
ES (2) ES2334365T3 (no)
GB (1) GB0403864D0 (no)
HK (1) HK1100079A1 (no)
IL (1) IL177558A (no)
MX (1) MXPA06009433A (no)
NO (1) NO337839B1 (no)
NZ (1) NZ549257A (no)
PL (1) PL2177503T3 (no)
PT (1) PT2177503E (no)
SI (1) SI2177503T1 (no)
WO (1) WO2005080316A2 (no)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0403864D0 (en) * 2004-02-20 2004-03-24 Ucl Ventures Modulator
US20100152283A1 (en) * 2008-12-17 2010-06-17 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Tetrahydrocannabinol modulators of cannabinoid receptors
GB0903956D0 (en) 2009-03-06 2009-04-22 Ucl Business Plc Process
GB201300903D0 (en) 2013-01-18 2013-03-06 Canbex Therapeutics Ltd Crystalline Form
GB201321601D0 (en) 2013-12-06 2014-01-22 Canbex Therapeutics Ltd Modulator
US20160025753A1 (en) * 2014-07-25 2016-01-28 Microgenics Corporation Assay for cannabinoids and methods of use thereof
EP3256112A1 (en) 2015-02-13 2017-12-20 Canbex Therapeutics Limited Compounds for treating disorders associated with bk channel modulation
MA52119A (fr) 2015-10-19 2018-08-29 Ncyte Corp Composés hétérocycliques utilisés comme immunomodulateurs
SG11201804152RA (en) 2015-11-19 2018-06-28 Incyte Corp Heterocyclic compounds as immunomodulators
ES2844374T3 (es) 2015-12-22 2021-07-22 Incyte Corp Compuestos heterocíclicos como inmunomoduladores
EP3452476B1 (en) 2016-05-06 2021-12-15 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
TW201808902A (zh) 2016-05-26 2018-03-16 美商英塞特公司 作為免疫調節劑之雜環化合物
ES2927984T3 (es) 2016-06-20 2022-11-14 Incyte Corp Compuestos heterocíclicos como inmunomoduladores
ES2930092T3 (es) 2016-07-14 2022-12-07 Incyte Corp Compuestos heterocíclicos como inmunomoduladores
ES2941716T3 (es) 2016-08-29 2023-05-25 Incyte Corp Compuestos heterocíclicos como inmunomoduladores
EP3558985B1 (en) 2016-12-22 2022-09-07 Incyte Corporation Benzooxazole derivatives as immunomodulators
ES2874756T3 (es) 2016-12-22 2021-11-05 Incyte Corp Derivados de triazolo[1,5-A]piridina como inmunomoduladores
MX2019007651A (es) 2016-12-22 2020-02-07 Incyte Corp Derivados de tetrahidro imidazo[4,5-c]piridina como inductores de internalizacion de ligando 1 de muerte programada (pd-l1).
US20180179179A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
MX2020010321A (es) 2018-03-30 2021-01-08 Incyte Corp Compuestos heterociclicos como inmunomoduladores.
DK3790877T3 (da) 2018-05-11 2023-04-24 Incyte Corp Tetrahydro-imidazo[4,5-c]pyridinderivater som pd-l1-immunmodulatorer
EP4010342A1 (en) 2019-08-09 2022-06-15 Incyte Corporation Salts of a pd-1/pd-l1 inhibitor
CA3155852A1 (en) 2019-09-30 2021-04-08 Incyte Corporation PYRIDO[3,2-D]PYRIMIDINE COMPOUNDS AS IMMUNOMODULATORS
MX2022005651A (es) 2019-11-11 2022-07-27 Incyte Corp Sales y formas cristalinas de un inhibidor de la proteina de muerte celular programada 1 (pd-1)/ligando de muerte celular programada 1 (pd-l1).
JP2023548859A (ja) 2020-11-06 2023-11-21 インサイト・コーポレイション Ｐｄ－１／ｐｄ－ｌ１阻害剤ならびにその塩及び結晶形態を作製するためのプロセス
WO2022099075A1 (en) 2020-11-06 2022-05-12 Incyte Corporation Crystalline form of a pd-1/pd-l1 inhibitor
WO2022099018A1 (en) 2020-11-06 2022-05-12 Incyte Corporation Process of preparing a pd-1/pd-l1 inhibitor

Family Cites Families (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL154598B (nl) 1970-11-10 1977-09-15 Organon Nv Werkwijze voor het aantonen en bepalen van laagmoleculire verbindingen en van eiwitten die deze verbindingen specifiek kunnen binden, alsmede testverpakking.
US3817837A (en) 1971-05-14 1974-06-18 Syva Corp Enzyme amplification assay
US3939350A (en) 1974-04-29 1976-02-17 Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Fluorescent immunoassay employing total reflection for activation
US3996345A (en) 1974-08-12 1976-12-07 Syva Company Fluorescence quenching with immunological pairs in immunoassays
US4275149A (en) 1978-11-24 1981-06-23 Syva Company Macromolecular environment control in specific receptor assays
US4277437A (en) 1978-04-05 1981-07-07 Syva Company Kit for carrying out chemically induced fluorescence immunoassay
US4366241A (en) 1980-08-07 1982-12-28 Syva Company Concentrating zone method in heterogeneous immunoassays
US4657857A (en) 1982-05-19 1987-04-14 Internationale Octrooi Maatschappij "Octropa" B.V. Yeast of the genus kluyveromyces modified for the expression of preprothaumatin or its various allelic and modified forms or their maturation forms, and the proteins obtained by that expression
NZ207394A (en) 1983-03-08 1987-03-06 Commw Serum Lab Commission Detecting or determining sequence of amino acids
GR82200B (no) 1983-07-06 1984-12-13 Gist Brocades Nv
US4562206A (en) * 1983-12-23 1985-12-31 Key Pharmaceuticals, Inc. Orally effective inotropic compounds
US4885249A (en) 1984-12-05 1989-12-05 Allelix, Inc. Aspergillus niger transformation system
AU606033B2 (en) 1985-04-15 1991-01-31 Dsm Ip Assets B.V. Promotors of filamentous fungi and use thereof
NO872932L (no) 1986-07-18 1988-01-19 Gist Brocades Nv Fremgangsmaate for fremstilling av proteiner med faktorviiiaktivitet ved hjelp av mikrobielle vertsceller, eksprimeringsvektorer, vertsceller, antibiotika.
GB8619593D0 (en) * 1986-08-12 1986-09-24 Roussel Lab Ltd Chemical compounds
ATE97446T1 (de) 1987-07-28 1993-12-15 Gist Brocades Nv Kluyveromyces als wirtsstamm.
GB8718938D0 (en) * 1987-08-11 1987-09-16 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US5108363A (en) * 1988-02-19 1992-04-28 Gensia Pharmaceuticals, Inc. Diagnosis, evaluation and treatment of coronary artery disease by exercise simulation using closed loop drug delivery of an exercise simulating agent beta agonist
JP2852659B2 (ja) * 1988-03-03 1999-02-03 富山化学工業株式会社 ピペラジン誘導体およびその塩
KR100225087B1 (ko) 1990-03-23 1999-10-15 한스 발터라벤 피타아제의 식물내 발현
US5342971A (en) * 1992-12-29 1994-08-30 The Australian National University Process for the preparation of dibenzo[b,d]pyrans
EP0650974A1 (en) * 1993-10-28 1995-05-03 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Acylaminosaccharide derivative and process for preparing the same
WO1997029079A1 (fr) * 1996-02-06 1997-08-14 Japan Tobacco Inc. Composes chimiques et utilisation pharmaceutique
US5688825A (en) 1996-05-31 1997-11-18 University Of Connecticut Anandamide amidase inhibitors as analgesic agents
GT199800109A (es) * 1997-08-06 2000-01-13 Derivados de n-sulfonilglicinalquiniloxifenetilamida microbicidas.
US6420427B1 (en) * 1997-10-09 2002-07-16 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Aminobutyric acid derivatives
IT1302264B1 (it) * 1998-09-24 2000-09-05 Innovet Italia Srl Derivati a struttura n-acil vanillinamidica in grado di attivare irecettori periferici dei cannabinoidi
JP2000204069A (ja) * 1998-11-11 2000-07-25 Tokuyama Corp 重合性不飽和結合含有ｎ―置換アミド化合物
JP2000256323A (ja) * 1999-01-08 2000-09-19 Japan Tobacco Inc ２−オキソキノリン化合物及びその医薬用途
US6369226B1 (en) * 1999-06-21 2002-04-09 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Substituted benzamide inhibitors of rhinovirus 3C protease
DE19932566A1 (de) * 1999-07-13 2001-01-18 Henkel Kgaa Mittel zum Färben von keratinhaltigen Fasern
US6689883B1 (en) * 1999-09-28 2004-02-10 Bayer Pharmaceuticals Corporation Substituted pyridines and pyridazines with angiogenesis inhibiting activity
WO2001058869A2 (en) * 2000-02-11 2001-08-16 Bristol-Myers Squibb Company Cannabinoid receptor modulators, their processes of preparation, and use of cannabinoid receptor modulators in treating respiratory and non-respiratory diseases
US20020016317A1 (en) * 2000-03-27 2002-02-07 Schul David Allen Sterol ester compositions
EP1408757A4 (en) 2001-07-02 2006-12-27 Wisconsin Alumni Res Found METHOD AND COMPOSITION FOR EXTENDING DRUG STAY TIME IN INTESTINE
HUP0104832A2 (en) * 2001-10-19 2003-08-28 Torrent Pharmaceuticals Ltd Cosmetic composition and method
EA200400648A1 (ru) * 2001-11-08 2005-04-28 Элан Фармасьютикалз, Инк. N, n'-замещенные производные 1,3-диамино-2-гидроксипропана
US6858615B2 (en) * 2002-02-19 2005-02-22 Parion Sciences, Inc. Phenyl guanidine sodium channel blockers
JP4281384B2 (ja) * 2002-03-26 2009-06-17 住友ベークライト株式会社 絶縁膜用材料、絶縁膜用コーティングワニス及びこれらを用いた絶縁膜並びに半導体装置
EP1494997A4 (en) * 2002-04-05 2007-04-11 Merck & Co Inc SUBSTITUTED ARYLAMID
ATE381535T1 (de) 2002-04-25 2008-01-15 Glaxo Group Ltd Phenethanolaminderivate
AU2002326312A1 (en) 2002-04-25 2003-11-10 Virginia Commonwealth University Cannabinoids
SE0201837D0 (sv) 2002-06-14 2002-06-14 Astrazeneca Ab Chemical compounds
JP2004059538A (ja) * 2002-07-31 2004-02-26 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd 新規なイミダゾキノリノン誘導体
JP2005536554A (ja) 2002-08-23 2005-12-02 ユニバーシティ オブ コネチカット 新規なビフェニル及びビフェニル様カンナビノイド
AU2003278814A1 (en) * 2002-09-13 2004-04-30 Georgetown University Ligands for the peroxisome proliferator-activated receptor, and methods of use thereof
SE0300480D0 (sv) * 2003-02-21 2003-02-21 Astrazeneca Ab Novel compounds
US20040186081A1 (en) * 2003-03-03 2004-09-23 Guilford Pharmaceuticals Inc. Naaladase inhibitors for treating opioid tolerance
US20050175745A1 (en) * 2004-02-06 2005-08-11 Jerzy Zawistowski Method of preservation of a food prodcut and composition comprising one or more phytosterols and/or phytostanols useful for this purpose
GB0403864D0 (en) 2004-02-20 2004-03-24 Ucl Ventures Modulator
GB0427954D0 (en) * 2004-12-21 2005-01-26 Univ London Modulator

Also Published As

Publication number Publication date
EP2177503B1 (en) 2013-04-10
US7696382B2 (en) 2010-04-13
CN1956946A (zh) 2007-05-02
BRPI0507914A8 (pt) 2016-05-24
CY1115388T1 (el) 2017-01-04
US8293796B2 (en) 2012-10-23
WO2005080316A3 (en) 2005-11-03
BRPI0507914A (pt) 2007-07-10
CA2556940A1 (en) 2005-09-01
SI2177503T1 (sl) 2013-09-30
DK2177503T3 (da) 2013-07-08
US20160107984A1 (en) 2016-04-21
NZ549257A (en) 2010-11-26
JP2007523150A (ja) 2007-08-16
US20080114062A1 (en) 2008-05-15
WO2005080316A2 (en) 2005-09-01
EP1745011A2 (en) 2007-01-24
EP2177503A1 (en) 2010-04-21
US20130123356A1 (en) 2013-05-16
PL2177503T3 (pl) 2013-10-31
DE602005016915D1 (de) 2009-11-12
MXPA06009433A (es) 2007-03-21
ES2334365T3 (es) 2010-03-09
IL177558A (en) 2012-12-31
EP1745011B1 (en) 2009-09-30
ES2420115T3 (es) 2013-08-22
US20100144876A1 (en) 2010-06-10
IL177558A0 (en) 2006-12-10
HK1100079A1 (en) 2007-09-07
AU2005214146A1 (en) 2005-09-01
CN1956946B (zh) 2013-07-10
AU2005214146B2 (en) 2012-02-23
GB0403864D0 (en) 2004-03-24
CA2556940C (en) 2013-12-10
NO20064227L (no) 2006-11-16
PT2177503E (pt) 2013-07-16
ATE444279T1 (de) 2009-10-15
US9120723B2 (en) 2015-09-01
JP4925834B2 (ja) 2012-05-09
AU2005214146C1 (en) 2012-09-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO337839B1 (no) Forbindelse eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav som er modulatorer av cannabinoidreseptorer, anvendelse derav i fremstillingen av et medikament for å behandle en muskulær forstyrrelse, eller for å kontrollere spastisitet og skjelvinger, eller for å behandle en gastrointestinal forstyrrelse; samt et farmasøytisk preparat derav.
CN104718188B (zh) N-取代的苯甲酰胺类及其在治疗疼痛中的用途
CA3049604C (en) Butylphthalide-telmisartan hybrids, preparation method and application thereof
WO2007017093A1 (en) Substituted 2-benzyloxy-benzoic acid amide derivatives
CA2583015A1 (en) Substituted 4-benzyloxy-phenylmethylamide derivatives as cold menthol receptor-1 (cmr-1) antagonists for the treatment of urological disorder
EP2745876A1 (en) Hydroxy aliphatic substituted phenyl aminoalkyl ether derivatives
JP6131951B2 (ja) インドールカルボキサミド誘導体
WO2013060097A1 (zh) 一类可用作kcnq钾通道激动剂的新型化合物、其制备方法和用途
US20030229145A1 (en) Pain treatment methods and compositions
AU2014344316A1 (en) Compound having higher inhibition of protein kinase G activity and preparation method therefor
CN109563074A (zh) 哌嗪衍生物
WO2018148863A1 (zh) N-(5-吗啉代噻唑-2-基)甲酰胺类化合物及其制备方法和用途
RU2772045C2 (ru) Анальгетические соединения и способы их применения
CA2373559C (en) Serotonin transport inhibitors
WO2021023616A1 (en) Alcohol derivatives as kv7 potassium channel openers for use in epilepsy or seizures

Legal Events

Date Code Title Description
CHAD Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften)

Owner name: CANBEX THERAPEUTICS LIMITED, GB

MM1K Lapsed by not paying the annual fees