ES2334365T3 - Moduladores de receptores cannabinoides. - Google Patents

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David Baker
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Abstract

Compuesto que se selecciona de entre las siguientes fórmulas: **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

Moduladores de receptores cannabinoides.
La presente invención se refiere a compuestos capaces de modular receptores cannabinoides.
Antecedentes de la invención
Recientemente ha habido un interés renovado en los usos terapéuticos de cánnabis médico y cannabinoides sintéticos, tales como \Delta^{9}-tetrahidrocannabinol (THC) [1], el componente activo del cánnabis.
1
El THC puede ser terapéuticamente beneficioso en varias áreas principales de la medicina, incluyendo el control de dolor agudo y en particular dolor crónico/neuropático, náusea, anorexia, SIDA, glaucoma, asma y en esclerosis múltiple [Baker, D. et al., Nature 2000, 404, 84-87; Baker, D. et al., FASEB J. 2001, 15, 300-302; Schnelle, M. et al., Fosrsch. Komplementarmed. 1999, 6 Supl. 3, 28-36].
En la bibliografía se ha dado a conocer un número de ligandos de cannabinoides. El documento WO 00/16756 describe derivados de N-acilvainillinamida capaces de activar receptores cannabinoides periféricos. El documento US 2003/0191069 describe compuestos 2-oxoquinolínicos capaces de actuar selectivamente sobre receptores cannabinoides. Finalmente, el documento US 5.342.971 describe dibenzo[b,d]piranos y procedimientos para preparar precursores del THC.
Hablando de forma general, los ligandos de cannabinoides se pueden dividir en tres grupos principales, que consisten en (i) cannabinoides clásicos, tales como (-)-\Delta^{9}-tetrahidrocannabinol, \Delta^{9}-THC [1], y CP55,940 [9]; (ii) endocannabinoides, tales como anandamida [2] y 2-araquidonoilglicerol [3]; y (iii) análogos heterocíclicos no clásicos tipificados por heterociclos tales como WIN 55,212 [7] y el antagonista de CB_{1} selectivo SR141716A [8] [Pertwee, R.G., Pharmacology & Therapeutics 1997, 74, 129-180]. También se han dado a conocer análogos de anandamida conformacionalmente restringidos [Berglund, B.A. et al., Drug Design and Discovery 2000, 16, 281-294]. Sin embargo, hasta la fecha, la utilidad terapéutica de los fármacos cannabinoides ha estado limitada por sus propiedades psicoactivas indeseables.
2 
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3
Se sabe que los cannabinoides modulan el procesamiento nocirreceptivo en modelos de dolor agudo, inflamatorio y neuropático [Pertwee, R. G., Prog. Neurobiol. 2001, 63, 569-611]. Más específicamente, la investigación se ha centrado en el papel de los cannabinoides en modelos de hiperalgesia neuropática [Herzberg, U. et al., Neurosci. Lett. 1997, 221, 157-160] e hiperalgesia inflamatoria [Richardson, J. D., Pain 1998, 75, 111-119; Jaggar, S. I. et al., Pain 1998, 76, 189-199; Calignano, A. et al., Nature 1998, 394, 277-281; Hanus, L. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1999, 96, 14228-14233]. También se ha sugerido que la expresión de los receptores cannabinoides y el nivel de cannabinoides endógenos pueden cambiar durante la inflamación e hiperalgesia [Pertwee, R. G., Prog. Neurobiol. 2001, 63, 569-611].
Se piensa que el sistema de señalización de los cannabinoides implica dos receptores cannabinoides clonados (CB_{1} y CB_{2}), ligandos de endocannabinoides tales como anandamida [2] y 2-araquidonoilglicerol [3], y un sistema de degradación de endocannabinoides [Howlett, A. C. et al., International Union of Pharmacology XXVII, Pharmacol. Rev. 2002, 54, 161-202; Pertwee, R. G. Pharmacology of cannabinoid receptor ligands. Curr. Med. Chem. 1999, 6, 635-664].
Una función importante del sistema cannabinoide es actuar como un regulador de la liberación de neurotransmisores sinápticos [Kreitzer, A. C. et al., Neuron 2001, 29, 717-727; Wilson, R. I. et al., Neuron 2001, 31, 453-462]. CB_{1} es expresado en grandes cantidades en el SNC, principalmente el interior pálido del núcleo lenticular, la sustancia negra, el cerebelo y el hipocampo [Howlett, A. C., Neurobiol. Dis. 1998, 5, 405-416]. Esto es consistente con los efectos adversos conocidos del cánnabis sobre el balance y el procesamiento de la memoria a corto plazo [Howlett, A. C. et al., International Union of Pharmacology XXVII, Pharmacol. Rev. 2002, 54, 161-202]. CB_{2} es expresado por leucocitos, y su modulación no provoca efectos psicoactivos; además, no representa una diana significativa para el manejo de los síntomas, en los que la mayoría de los efectos están mediados por CB_{1}.
Aunque muchos efectos de los cannabinoides están mediados centralmente por receptores en el SNC [Howlett, A. C. et al., International Union of Pharmacology XXVII, Pharmacol. Rev. 2002, 54, 161-202], se entiende que los receptores CB periféricos también desempeñan un papel importante, particularmente en el dolor y en el tubo digestivo. Por ejemplo, CB_{1} también es expresado en tejidos periféricos, tales como en los ganglios de la raíz dorsal, nervios periféricos y terminaciones neuromusculares, permitiendo de ese modo que la neurotransmisión esté regulada fuera del SNC [Pertwee, R. G. Life Sci. 1999, 65, 597-605]. En consecuencia, la actividad terapéutica en afecciones tales como aquellas que implican dolor [Fox, A. et al., Pain 2001, 92, 91-100] o hipermovilidad del intestino, puede estar localizada en sitios que no son del SNC. Sin embargo, hasta la fecha, la investigación en el sistema cannabinoide periférico ha estado impedida por la falta de agentes farmacológicos que selectivamente se dirijan a receptores periféricos en lugar de a aquellos del SNC.
A fin de eliminar los efectos psicoactivos adversos, es deseable excluir del SNC a los agonistas de cannabinoides. Hay dos métodos consolidados para la exclusión del SNC de agentes formados por pequeñas moléculas. En primer lugar, un método implica excluir sustancias del SNC controlando cuidadosamente sus propiedades fisicoquímicas para evitar que atraviesen la barrera hematoencefálica (BBB). La BBB está formada por células endoteliales cerebrales, con fuertes uniones intercelulares y pocas aberturas entre ellas [Tamai, I. et al., J. Pharm. Sci. 2000, 89, 1371-1388]. En consecuencia, las sustancias deben de entrar en el cerebro mediante difusión pasiva a través de membranas plasmáticas, o mediante mecanismos de transporte activo. La BBB forma así una barrera eficaz para muchas sustancias que circulan periféricamente.
Un método alternativo para excluir compuestos del cerebro es incorporar características estructurales que les permiten ser bombeados activamente a través de la BBB. Uno de tales ejemplos es el agonista de opioides loperamida; aunque lipófila, la loperamida contiene características estructurales reconocidas por el transportador p-glicoproteínico (MDR1) que permiten que sea bombeada activamente a través de la barrera hematoencefálica [Wandel, C. et al., Anesthesiology 2002, 96, 913-920; Seelig, A. et al., Eur. J. Pharm. Sci. 2000, 12, 31-40].
La presente invención busca proporcionar nuevos moduladores de los receptores cannabinoides. Más particularmente, la invención busca proporcionar moduladores de los receptores cannabinoides que alivien y/o eliminen algunas de las desventajas asociadas habitualmente con los moduladores de la técnica anterior, por ejemplo efectos secundarios psicoactivos indeseables. Más particularmente, la invención busca proporcionar moduladores que se dirijan selectivamente contra receptores cannabinoides periféricos.
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Declaración de la invención
Un primer aspecto de la invención se refiere a un compuesto que se selecciona de entre las siguientes fórmulas:
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Ventajosamente, los compuestos de la presente invención muestran preferentemente una solubilidad acuosa mejorada y/o una lipofilia reducida, en comparación con moduladores de receptores cannabinoides de la técnica anterior.
Un segundo aspecto de la invención se refiere al uso de un compuesto según la invención en la preparación de un medicamento para tratar un trastorno muscular.
Un tercer aspecto de la invención se refiere al uso de un compuesto como se define anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento para controlar la espasticidad y temblores.
Un cuarto aspecto de la invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (16), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento para tratar un trastorno gastrointestinal.
Un quinto aspecto de la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se define anteriormente, mezclado con un diluyente, excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
Descripción detallada Cannabinoide
Un cannabinoide es una entidad que es capaz de unirse a un receptor cannabinoide, en particular CB1 y/o CB2. Los cannabinoides típicos incluyen los más o menos 30 derivados de 2-(2-isopropil-4-metilfenil)-5-pentilresorcinol que se encuentran en el cáñamo de la India, Cannabis sativa, entre los cuales están los responsables de las acciones narcóticas de la planta y sus extractos. Los ejemplos de cannabinoides son cannabidiol, cannabinol, trans-\Delta^{9}-tetrahidrocannabinol, trans-\Delta^{8}-tetrahidrocannabinol, y ácido \Delta^{9}-tetrahidrocannabinólico. Otros ejemplos de cannabinoides incluyen anandamida, metanandamida y R(+)WIN55,212.
Endocannabinoide
Este término significa un cannabinoide que existe naturalmente en el cuerpo - en oposición a un cannabinoide suministrado exógenamente. Los endocannabinoides se explican en Di Marzo (1998), Biochimica et Biophysica Acta vol. 1392, páginas 153-175. Un ejemplo de un endocannabinoide es anandamida. En el documento US-A-5874459 se pueden encontrar enseñanzas sobre esta entidad y anandamida amidasa. Este documento enseña el uso de inhibidores de anandamida amidasa como agentes analgésicos.
Receptor cannabinoide
Un receptor cannabinoide es una cualquiera o más de varias proteínas membránicas que se unen a cannabinol y compuestos estructuralmente similares, y median su acción intracelular.
Se han encontrado dos receptores para el ingrediente psicoactivo de la marihuana \Delta^{9}-tetrahidrocannabinol (THC), los receptores cannabinoides CB1 y CB2 (Pertwee, Pharmacol Ther vol. 74, 129-180). Estos dos receptores son receptores acoplados a proteínas G con siete dominios transmembranales. Los receptores CB_{1} se encuentran en el cerebro y en los testículos. Los receptores CB_{2} se encuentran en el bazo y no en el cerebro.
Para ambos tipos de receptor, la araquidonoiletanolamida (anandamida) es un ligando endógeno putativo, y ambos tipos se acoplan negativamente a adenilato ciclasa, disminuyendo los niveles de AMP cíclico intracelular. Los ejemplos de secuencias para tales receptores proceden de Mus musculus, e incluyen: CB1, código de la base de datos CB1R_MOUSE, 473 aminoácidos (52,94 kDa); CB2, código de la base de datos CB2R_MOUSE, 347 aminoácidos (38,21 kDa). A continuación se dan más detalles sobre CB1 y CB2.
Receptor cannabinoide 1 (CB_{1} o CNR1)
Las enseñanzas antecedentes sobre CB_{1} han sido presentadas por Victor A. McKusick et al. en http://www.ncbi.
nlm.nih.gov/Omim. La siguiente información referida a CB_{1} se ha extraído de esa fuente.
Los cannabinoides son ingredientes psicoactivos de la marihuana, principalmente delta-9-tetrahidrocannabinol, así como los análogos sintéticos. Matsuda et al [Nature 346: 561-564, 1990] clonaron un receptor cannabinoide a partir de un cerebro de rata. Usando un clon cosmídico de toda la secuencia codificante del gen humano, Modi y Bonner [Abstract, Cytogenet. Cell. Genet. 58: 1915 sólo, 1991] cartografiaron el locus del CNR humano hasta 6q14-q15 mediante hibridación in situ. Gerard et al., [Biochem. J. 279: 129-134, 1991] aislaron un ADNc que codifica un receptor cannabinoide procedente de una biblioteca de ADNc de tronco encefálico humano. La secuencia de aminoácidos deducida codificó una proteína de 472 restos que compartió una identidad de 97,3% con el receptor cannabinoide de rata clonado por Matsuda et al., [ibid, 1990]. Proporcionaron pruebas de la existencia de un receptor cannabinoide idéntico expresado en testículo humano. Hoehe et al [New Biologist 3:880-885, 1991] determinaron la localización genómica del gen de CNR mediante combinación de cartografiado de ligamiento genético e hibridación cromosómica in situ. Se sugirió un estrecho ligamiento con CGA que está situado en 6q21.1-q23; máximo lod = 2,71 a theta = 0,0. Además, el CNR se ligó a marcadores que definen el locus D6Z1, una secuencia localizada exclusivamente en centrómeros de todos los cromosomas y enriquecida en el cromosoma 6. Ledent et al [Science 283: 401-404, 1999] investigaron la función del receptor cannabinoide central (CB1) destruyendo el gen en ratones. Los ratones mutantes no respondieron a fármacos cannabinoides, demostrando el papel exclusivo de CB1 en la mediación de la analgesia, el reforzamiento, la hipotermia, la hipolocomoción, y la hipotensión.
Receptor cannabinoide 2 (CB2 o CNR2)
Las enseñanzas antecedentes sobre CB2 han sido presentadas por Victor A. McKusick et al. en http://www.ncbi.
nlm.nih.gov/Omim. La siguiente información referida a CB2 se ha extraído de esa fuente.
Además de sus famosas propiedades psicoactivas, la marihuana, o su principal ingrediente cannabinoide activo, el delta-9-tetrahidrocannabinol, ejerce efectos analgésicos, antiinflamatorios, inmunosupresores, anticonvulsionantes y antieméticos, así como alivia la presión intraocular en glaucoma. El receptor cannabinoide 1 acoplado a proteínas G (CNR1; 114610), que es expresado en el cerebro pero no en la periferia, aparte de bajos niveles en los testículos, no da cuenta fácilmente de los efectos no psicoactivos de los cannabinoides.
Usando PCR con cebadores degenerados para identificar una biblioteca de ADNc de células de leucemia promielocítica, [Munro, Nature 365: 61-65, 1993] obtuvieron un ADNc que codifica CNR2, cuyos autores denominaron CX5. El análisis de secuencia predijo que la proteína deducida, de 360 aminoácidos que atraviesa 7 veces la transmembrana, tiene una identidad de aminoácidos de 44% con CNR1 global, y una identidad de 68% con los restos transmembranales, que se propone que son los que confieren especificidad por ligandos. El análisis de unión determinó que CNR2 codifica un receptor de alta afinidad para cannabinoides, con mayor afinidad que CNR1 por cannabinol. El análisis de transferencia Northern reveló que la expresión de transcriptos de 2,5 y 5,0 kb en la estirpe celular de mieloide HL60 aumenta en la diferenciación de mieloides, o granulocitos. Usando el homólogo CX5 de rata, Munro [1993, ibid] encontró que el transcripto de 2,5 kb es expresado en el bazo pero no en el cerebro, riñón, pulmón, timo, hígado, o epitelio nasal. Los análisis de hibridación in situ demostraron la expresión en zonas marginales esplénicas. El análisis mediante PCR detectó la expresión de CNR2 en macrófagos esplénicos purificados, pero no en células T CD5+. Munro [1993, ibid] supuso que la localización de CNR2 sugiere que su ligando endógeno debería de tener un papel inmunomodulador. El International Radiation Hybrid Mapping Consortium cartografió el gen de CNR2 al cromosoma (stSG90).
Compuestos
Como se menciona aquí anteriormente, los compuestos de la presente invención muestran preferentemente una solubilidad acuosa mejorada y/o una lipofilia reducida, en comparación con los moduladores de cannabinoides de la técnica anterior. Preferentemente, los compuestos de la invención no atraviesan la barrera hematoencefálica de ninguna forma sustancial.
Los compuestos de la invención se investigaron para determinar la unión y activación in vitro de receptores cannabinoides, y para determinar in vivo el potencial psicoactivo, usando ratones. Los niveles del SNC se cuantificaron usando la medida directa de los niveles cerebrales del compuesto (para compuestos que carezcan de efectos sobre el SNC). La activación de los cannabinoides periféricos se evaluó usando ensayos de movilidad del intestino. En la sección de Ejemplos que se acompaña, se pueden encontrar detalles adicionales de los estudios de unión.
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Todavía más preferentemente, el compuesto de la invención es:
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Ventajosamente, se mostró que el compuesto (16) modula los receptores cannabinoides periféricos sin producir efectos sustanciales sobre el SNC. Además, los experimentos llevados a cabo sobre ratones con CREAE sugieren que el compuesto (16) es capaz de lograr la inhibición selectiva de la espasticidad sin producir efectos sobre el SNC.
En una forma de realización incluso más preferida, el compuesto (16) está en forma de una mezcla racémica.
Síntesis
Los compuestos de la invención se sintetizan según el Esquema 1 a continuación.
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Esquema 1
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Brevemente, se usó una reacción de acoplamiento de Sonogashira catalizada por paladio para insertar una variedad de cadenas laterales alquílicas en 3-yodobenzoato de metilo. Los compuestos diana (S5) y análogos relacionados se sintetizaron mediante una ruta de cuatro etapas simples. En primer lugar, el ácido (S1) se hizo reaccionar con DL-alaninol en presencia de una diimida (EDCI) para dar la amida (S2) con buen rendimiento. El acoplamiento catalizado por paladio [Hoye, R. C. et al., J. Org. Chem. 1999, 64, 2450-2453; Hopper, A. T. et al., J. Med. Chem. 1998, 41, 420-427] de la amida con el ácido alquínico en presencia de CuI y pirrolidina transcurrió suavemente para dar el alquino (S3). El ácido (S3) se transformó cuantitativamente en (S4) usando cloroformiato de etilo y dimetilamina-HCl. La reducción catalizada con Lindlar produjo el alqueno diana (S5). La flexibilidad de este método permite la síntesis de un gran número de diferentes compuestos usando un intervalo de alquinos para el acoplamiento de Sonogashira, o partiendo de una amina diferente para la formación de amida en la primera etapa.
Aplicaciones terapéuticas
Otro aspecto se refiere al uso de un compuesto según la invención en la preparación de un medicamento para tratar un trastorno muscular.
Preferentemente, el trastorno muscular es un trastorno neuromuscular.
Como se usa aquí, la frase "preparación de un medicamento" incluye el uso de un compuesto de fórmula I directamente como el medicamento, además de su uso en un programa de detección para otros agentes, o en cualquier etapa de la fabricación de tal medicamento.
La expresión "trastorno muscular" se usa en un sentido amplio para cubrir cualquier trastorno o enfermedad muscular, en particular un trastorno o enfermedad neurológica, más particularmente una enfermedad neurodegenerativa o una afección adversa que implica control neuromuscular. De este modo, el término incluye, por ejemplo, CREAE, MS, espasticidad, enfermedad de Parkinson, corea de Huntington, lesión de la médula espinal, epilepsia, síndrome de Tourette, y espasmo de la vejiga. Aunque no hay ningún papel claro para los receptores cannabinoides periféricos a la hora de controlar la espasticidad en esclerosis múltiple y EAE, las barreras sangre:SNC están comprometidas en áreas de lesión y pueden proporcionar un acceso selectivo de agentes terapéuticos [Butter, C. et al., J. Neurol. Sci. 1991, 104, 9-12; Daniel, P. M. et al., J. Neurol. Sci. 1983, 60, 367-376; Juhler, M. et al., Brain Res. 1984, 302, 347-355].
Además del trastorno mencionado anteriormente, la presente invención también tiene aplicaciones en otros campos en los que está presente o se manifiesta temblor o espasmo muscular, tales como incontinencia, asma, espasmos bronquiales, hipos.
Otro aspecto se refiere al uso de un compuesto según la invención en la preparación de un medicamento para controlar la espasticidad y temblores.
El compuesto (16) de la invención también se puede usar en la preparación de un medicamento para el tratamiento de diversos trastornos gastrointestinales.
Se sabe que los receptores CB_{1} periféricos modulan la movilidad gastrointestinal, la secreción intestinal y la gastroprotección. El tubo digestivo contiene cannabinoides endógenos (anandamida y 2-araquinodoilglicerol), y los receptores cannabinoides CB_{1} se pueden encontrar en nervios mientéricos y submucosales. La activación de receptores CB_{1} entéricos (intestinales) localizados antes de las uniones/presinápticamente produce la inhibición de contracciones eléctricamente inducidas (un efecto que está asociado con la inhibición de la liberación de acetilcolina desde los nervios entéricos) en diversos tejidos intestinales aislados, incluyendo el íleon y el colon humanos. Los agonistas de cannabinoides inhiben in vivo la movilidad intestinal en roedores, y este efecto está mediado, al menos en parte, por la activación de receptores CB_{1} periféricos (es decir, intestinales), tanto en el tránsito intestinal superior [Izzo, A. A. et al., Br. J. Pharmacol. 2000, 129, 1627-1632; Landi, M. et al., Eur. J. Pharmacol. 2002, 450, 77-83] como en el colon [Pinto, L. et al., Gastroenterology 2002, 123, 227-234]. De este modo, la medida in vivo de la movilidad intestinal es un modelo útil para evaluar la actividad de los fármacos cannabinoides que actúan periféricamente.
Otro aspecto se refiere al uso del compuesto (16) mostrado anteriormente en la preparación de un medicamento para tratar un trastorno gastrointestinal.
Preferentemente, el trastorno gastrointestinal se selecciona de uno o más de las úlceras gástricas perforantes e íleo paralítico.
Como se usa aquí, la expresión "íleo paralítico" se refiere a la parálisis o inactividad del intestino que impide el paso de material al intestino. Típicamente, esto puede ser el resultado de fármacos anticolinérgicos, lesión o enfermedad. El íleo paralítico es una manifestación postquirúrgica habitual.
Preferentemente para todas las aplicaciones terapéuticas anteriores, el modulador modula selectivamente receptores cannabinoides periféricos.
Incluso más preferentemente, el modulador modula selectivamente receptores cannabinoides periféricos frente a receptores cannabinoides centrales.
Como se usa aquí, el término "selectivamente" se refiere a moduladores que son selectivos para receptores cannabinoides periféricos. Preferentemente, son selectivos frente a receptores cannabinoides centrales. Preferentemente, los moduladores de la invención tienen una relación de selectividad por receptores cannabinoides periféricos mayor que 10 a 1, más preferentemente mayor que 100 a 1, más preferentemente mayor que 300 a 1, frente a receptores cannabinoides centrales. Las relaciones de selectividad se pueden determinar fácilmente por la persona experta.
Para algunas aplicaciones, preferentemente el modulador de la presente invención tiene un valor de EC_{50} menor que 1000 nM, preferentemente menor que 100 nM, más preferentemente menor que 75 nM, incluso más preferentemente menor que 50 nM, preferentemente menor que 25 nM, preferentemente menor que 20 nM, preferentemente menor que 15 nM, preferentemente menor que 10 nM, preferentemente menor que 5 nM.
Más preferentemente, el modulador se une exclusivamente a receptores cannabinoides periféricos.
En una forma de realización particularmente preferida, el modulador es un agonista del receptor cannabinoide. Como se usa aquí, el término "agonista" se usa en su sentido normal en la técnica, es decir, un compuesto químico que activa funcionalmente el receptor al que se une.
En una forma de realización particularmente preferida, el modulador no agoniza receptores cannabinoides centrales.
Incluso más preferentemente aún, los moduladores están excluidos del SNC. De este modo, el modulador es capaz de modular receptores cannabinoides periféricos sin producir efectos sobre el SNC, tales como efectos psicoactivos indeseables.
Preferentemente, dicho trastorno está asociado con la desactivación de receptores cannabinoides periféricos.
Composiciones farmacéuticas
Otro aspecto de la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define anteriormente, mezclado con un diluyente, excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
Incluso aunque los compuestos de la presente invención (incluyendo sus sales farmacéuticamente aceptables, ésteres y solvatos farmacéuticamente aceptables) se pueden usar solos, generalmente se usarán en mezcla con un vehículo, excipiente o diluyente farmacéutico, particularmente para la preparación de un medicamento para terapia humana. Las composiciones farmacéuticas pueden ser para la preparación de un medicamento para uso humano o animal en medicina humana o veterinaria.
Los ejemplos de tales excipientes adecuados para las diversas formas diferentes de composiciones farmacéuticas descritas aquí se pueden encontrar en el "Handbook of Pharmaceutical Excipients", 2ª edición, (1994), editado por A Wade y P J Weller.
Los vehículos o diluyentes aceptables para uso terapéutico son bien conocidos en la técnica farmacéutica, y se describen, por ejemplo, en Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co. (A. R. Gennaro edit. 1985).
Los ejemplos de vehículos adecuados incluyen lactosa, almidón, glucosa, metilcelulosa, estearato de magnesio, manitol y sorbitol. Los ejemplos de diluyentes adecuados incluyen etanol, glicerol y agua.
La elección de un vehículo, excipiente o diluyente farmacéutico se puede seleccionar con respecto a la vía pretendida de administración y la práctica farmacéutica estándar. Las composiciones farmacéuticas pueden comprender como, o además del, vehículo, excipiente o diluyente cualesquiera aglutinantes, lubricantes, agentes de suspensión, agentes de revestimiento, agentes solubilizantes adecuados.
Los ejemplos de aglutinantes adecuados incluyen almidón, gelatina, azúcares naturales tales como glucosa, lactosa anhidra, lactosa que fluye libremente, beta-lactosa, edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas, tales como goma arábiga, goma de tragacanto o alginato de sodio, carboximetilcelulosa y polietilenglicol.
Los ejemplos de lubricantes adecuados incluyen oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio y cloruro de sodio.
En la composición farmacéutica se pueden proporcionar conservantes, estabilizantes, colorantes e incluso agentes saborizantes. Los ejemplos de conservante incluyen benzoato de sodio, ácido sórbico y ésteres de p-hidroxibenzoico. También se pueden usar antioxidantes y agentes de suspensión.
Sales/ésteres
Los compuestos de la invención se pueden presentar como sales o ésteres, en particular sales o ésteres farmacéuticamente aceptables.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la invención incluyen sus sales de adición de ácidos o sales de bases. En Berge et al., J. Pharm. Sci., 66, 1-19 (1977) se puede encontrar un repaso de las sales farmacéuticas adecuadas. Las sales se forman, por ejemplo, con ácidos inorgánicos fuertes tales como ácidos minerales, por ejemplo ácido sulfúrico, ácido fosfórico o ácidos halohídricos; con ácidos carboxílicos orgánicos fuertes, tales como ácidos alcanocarboxílicos de 1 a 4 átomos de carbono que están no sustituidos o que están sustituidos (por ejemplo con halógeno), tales como ácido acético; con ácidos dicarboxílicos saturados o insaturados, por ejemplo oxálico, malónico, succínico, maleico, fumárico, ftálico o tetraftálico; con ácidos hidroxicarboxílicos, por ejemplo ácido ascórbico, glicólico, láctico, málico, tartárico o cítrico; con aminoácidos, por ejemplo ácido aspártico o glutámico; con ácido benzoico; o con ácidos organosulfónicos, tales como ácidos alquil (C_{1}-C_{4})- o arilsulfónicos, que están no sustituidos o que están sustituidos (por ejemplo con un halógeno), tales como ácido metano- o p-toluenosulfónico.
Los ésteres se forman usando ácidos orgánicos o alcoholes/hidróxidos, dependiendo del grupo funcional que se esterifique. Los ácidos orgánicos incluyen ácidos carboxílicos, tales como ácidos alcanocarboxílicos de 1 a 12 átomos de carbono, que están no sustituidos o que están sustituidos (por ejemplo con halógeno), tales como ácido acético; con ácido dicarboxílico saturado o insaturado, por ejemplo oxálico, malónico, succínico, maleico, fumárico, ftálico o tetraftálico; con ácidos hidroxicarboxílicos, por ejemplo ácido ascórbico, glicólico, láctico, málico, tartárico o cítrico; con aminoácidos, por ejemplo ácido aspártico o glutámico; con ácido benzoico; o con ácidos organosulfónicos, tales como ácidos alquil (C_{1}-C_{4})- o arilsulfónicos, que están no sustituidos o que están sustituidos (por ejemplo con un halógeno), tales como ácido metano- o p-toluenosulfónico. Los hidróxidos adecuados incluyen hidróxidos inorgánicos, tales como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de calcio, hidróxido de aluminio. Los alcoholes incluyen alcanoalcoholes de 1-12 átomos de carbono que pueden estar no sustituidos o sustituidos (por ejemplo con un halógeno).
Enantiómeros/tautómeros
En todos los aspectos de la presente invención previamente explicados, la invención incluye, cuando sea apropiado, todos los enantiómeros y tautómeros de los compuestos de la invención. El experto en la materia reconocerá compuestos que poseen propiedades ópticas (uno o más átomos de carbono quirales) o características tautoméricas. Los enantiómeros y/o tautómeros correspondientes se pueden aislar/preparar mediante métodos conocidos en la técnica. De este modo, la invención comprende los enantiómeros y/o tautómeros en su forma aislada, o sus mezclas, tales como, por ejemplo, mezclas racémicas de enantiómeros.
Estereoisómeros e isómeros geométricos
Algunos de los agentes específicos de la invención pueden existir como estereoisómeros y/o isómeros geométricos - por ejemplo, pueden poseer uno o más centros asimétricos y/o geométricos, y de este modo pueden existir en dos o más formas estereoisómeras y/o geométricas. La presente invención contempla el uso de todos los estereoisómeros e isómeros geométricos individuales de aquellos agentes inhibidores, y sus mezclas. Los términos usados en las reivindicaciones engloban estas formas, con la condición de que dichas formas retengan la actividad funcional apropiada (aunque no necesariamente en el mismo grado).
La presente invención también incluye todas las variaciones isotópicas adecuadas del agente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Una variación isotópica de un agente de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se define como aquella en la que al menos un átomo se sustituye por un átomo que tiene el mismo número atómico pero una masa atómica diferente de la masa atómica encontrada habitualmente en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que se pueden incorporar en el agente y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre, flúor y cloro, tales como ^{2}H, ^{3}H, ^{13}C, ^{14}C, ^{15}N, ^{17}O, ^{18}O, ^{31}P, ^{32}P, ^{35}S, ^{18}F y ^{36}Cl, respectivamente. Algunas variaciones isotópicas del agente y sus sales farmacéuticamente aceptables, por ejemplo aquellas en las que se incorpora un isótopo radioactivo tal como ^{13}H o ^{14}C, son útiles en estudios de distribución de fármacos y/o sustratos en tejidos. Se prefieren particularmente los isótopos de tritio, es decir, ^{3}H, y de carbono-14, es decir, ^{14}C, por su facilidad de preparación y detectabilidad. Además, la sustitución con isótopos tales como deuterio, es decir, ^{2}H, puede producir ciertas ventajas terapéuticas que resultan de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo una semivida in vivo aumentada, o menores necesidades de dosificación, y por tanto pueden ser preferidos en algunas circunstancias. Las variaciones isotópicas del agente de la presente invención y sus sales farmacéuticamente aceptables de esta invención se pueden preparar generalmente mediante procedimientos convencionales usando variaciones isotópicas apropiadas de reactivos adecuados.
Solvatos
La presente invención también incluye formas solvatadas de los compuestos de la presente invención. Los términos usados en las reivindicaciones comprenden estas formas.
Administración
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden adaptar para las vías de administración oral, rectal, vaginal, parenteral, intramuscular, intraperitoneal, intraarterial, intratecal, intrabronquial, subcutánea, intradérmica, intravenosa, nasal, bucal o sublingual.
Para la administración oral, se hace uso particular de comprimidos prensados, pastillas, comprimidos, cápsulas blandas, gotas y cápsulas. Preferentemente, estas composiciones contienen de 1 a 250 mg, y más preferentemente de 10-100 mg de ingrediente activo por dosis.
Otras formas de administración comprenden disoluciones o emulsiones que se pueden inyectar intravenosamente, intraarterialmente, intratecalmente, subcutáneamente, intradérmicamente, intraperitonealmente, o intramuscularmente, y que se preparan a partir de disoluciones estériles o esterilizables. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención también pueden estar en forma de supositorios, pesarios, suspensiones, emulsiones, lociones, ungüentos, cremas, geles, pulverizaciones, disoluciones o polvos muy finos.
Un medio alternativo de administración transdérmica es mediante uso de un parche para la piel. Por ejemplo, el ingrediente activo se puede incorporar en una crema que consiste en una emulsión acuosa de polietilenglicoles o parafina líquida. El ingrediente activo también se puede incorporar, a una concentración de entre 1 y 10% en peso, en un ungüento que consiste en una cera blanca o una base de parafina blanda blanca, junto con estabilizantes y conservantes según se necesiten.
Las formas inyectables pueden contener entre 10-1000 mg, preferentemente entre 10-250 mg, de ingrediente activo por dosis.
Las composiciones se pueden formular en formas farmacéuticas unitarias, es decir, en forma de porciones discretas que contienen una dosis unitaria, o un múltiplo o subunidad de una dosis unitaria.
Dosificación
Un experto en la materia puede determinar fácilmente una dosis apropiada de una de las composiciones actuales para administrarla a un sujeto sin experimentación excesiva. Típicamente, un médico determinará la dosis real que será la más adecuada para un paciente individual, y dependerá de una variedad de factores, incluyendo la actividad del compuesto específico empleado, la estabilidad metabólica y duración de acción de ese compuesto, la edad, peso corporal, estado general, sexo, dieta, modo y tiempo de administración, velocidad de excreción, combinación farmacéutica, la gravedad de la afección particular, y la terapia individual que siga. Las dosis descritas aquí son ejemplares del caso medio. Por supuesto, puede haber casos individuales en los que sean necesarios intervalos mayores o menores de dosificación, y tales están dentro del alcance de esta invención.
Dependiendo de la necesidad, una dosis de 0,01 a 30 mg/kg de peso corporal, tal como de 0,1 a 10 mg/kg, más preferentemente de 0,1 a 1 mg/kg de peso corporal es adecuada para la administración al sujeto.
En una forma de realización ejemplificativa, una o más dosis de 10 a 150 mg/día son adecuadas para la administración al paciente.
Combinaciones
En una forma de realización particularmente preferida, el uno o más compuestos de la invención son adecuados para uso en combinación con uno o más agentes farmacéuticamente activos adicionales. En tales casos, los compuestos de la invención son adecuados para uso consecutiva, simultánea o secuencialmente con el uno o más agentes farmacéuticamente activos diferentes.
La presente invención se describe adicionalmente a título de ejemplo, y haciendo referencia a las siguientes figuras, en las que:
La Figura 1 muestra la inhibición de contracciones del vas deferens de rata. Con más detalle, la IC_{50} del compuesto (16) en este ensayo es 0,1 nM. En el mismo ensayo, R(+)WIN55,212 demostró una IC_{50} en CB1 de 5 nM, consistente con su afinidad de unión conocida. Este ensayo demuestra el potencial agonista, y que el efecto del compuesto (16) fue neutralizado mediante el antagonista de CB1 SR141716A.
La Figura 2 muestra hipomovilidad en ratones de tipo natural.
La Figura 3 muestra hipotermia en ratones de tipo natural. La temperatura y la movilidad durante 5 minutos en un campo abierto de 27 cm^{2} en una cámara de actividad se evaluó [Brooks et al. 2002] antes y después (20 minutos) de una inyección de vehículo (alcohol, cremophor, PBS (1:1:18)), compuesto (16) o el agonista de CB1 que penetra en el SNC (R(+)Win 55,212). Este último compuesto indujo efectos cannabinmiméticos típicos, mientras que el compuesto (16) fue inactivo a 1 mg/kg (superior) e incluso a 20 mg/kg i.v.
La Figura 4 muestra la evaluación de la espasticidad en ratones con CREAE. Se desarrolló espasticidad tras el desarrollo de EAE crónica inducida por inyección de homogenado de médula espinal de ratón en adyuvante completo de Freund en el día 0 y 7. Esto ocurrió 60-80 días tras la inducción en ratones ABH.CnrI+/+ de tipo natural, y 30-40 días tras la inducción en ratones ABH.Cnr1-/- deficientes en el gen del receptor CB1 (Cnr1)). La espasticidad se evaluó mediante resistencia a la flexión completa de las extremidades posteriores frente a un extensímetro [Baker et al. 2000], antes y después del tratamiento con el agonista completo de CB_{1}/CB_{2} CP55,940 o el agonista completo de CB_{1}/CB_{2}/"CB_{3}" inyectado intraperitonealmente, o con el compuesto (16) inyectado intravenosamente en vehículo (alcohol:cremophor:PBS (1:1:18)). Los resultados representan el porcentaje de cambio \pm SEM a partir del valor de referencia (n < 10-12 por grupo) 10 minutos después de la administración. Se llevó a cabo un análisis estadístico sobre los datos en bruto, y se analizaron de forma pareada a partir de niveles de valores de referencia (*** P<0,001). Los efectos antiespásticos de los agonistas que penetran el SNC se perdieron en ratones que carecen de CB_{1}, indicando que CB2/"CB3" no es una diana para la actividad antiespástica. El vehículo solo fue inactivo [Baker et al. 2000]. El compuesto (16) mostró una actividad antiespástica significativa en ratones de tipo natural, y fue activo cuando se administró en PBS solo (no mostrado).
Ejemplos
Los compuestos se purificaron mediante HPLC de fase inversa (Gilson) usando una columna C18 preparativa (Hypersil PEP 100 x 21 mm de diámetro interno, 5 \mum de tamaño de partículas, y 100\ring{A} de tamaño de poros) y gradiente isocrático durante 20 minutos.
N-(2-hidroxi-1-metil-etil)-3-yodobenzamida (1) (Ejemplo de referencia)
8
A una disolución de ácido 3-yodobenzoico (10,02 g, 40,30 mmoles), en diclorometano seco, a temperatura ambiente (180 ml) en una atmósfera de nitrógeno, se añadió EDCI (7,72 g, 40,30 mmoles) seguido de trietilamina (8,0 ml, 60,45 mmoles), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante otros 5 minutos. Después se añadió DL-alaninol (3,02 g, 40,3 mmoles), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se lavó con una mezcla de salmuera saturada y bicarbonato de sodio saturado (1:1; 2 x 150 ml), seguido de disolución de salmuera saturada (100 ml). Los orgánicos se separaron y se secaron sobre sulfato de magnesio, y el disolvente se evaporó a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (DCM:MeOH, gradiente de metanol desde 1% hasta 8%) para proporcionar el compuesto 1 (4,14 g, 13,6 mmoles, 34% de rendimiento) como un sólido blanquecino.
\delta (^{1}H)(CDCl_{3}); 1,41 (3H, d, J 6,8 Hz), 3,70 (1H, dd, J_{1} 5,5, J_{2} 10,9 Hz), 3,80 (1H, dd, J_{1} 2,9, J_{2} 10,9 Hz), 4,38 (1H, m), 6,46 (1H, m), 7,27 (2H, t, J 7,8 Hz), 7,93 (1H, d, J 7,88 Hz), 8,2 (1H, s).
\delta (^{13}C) (CDCl_{3}); 17,49 (CH_{3}), 48,53 (CH_{2}), 67,19 (CH_{2}), 94,59 (C), 126,79 (CH), 129,58 (CH), 130,62 (CH), 136,37 (CH), 136,83 (C), 166,71(C).
Calculado C_{10}H_{11}NO_{2}l-_{1/2}H_{2}O: C 38,23%, H 3,85%, N 4,46%; Encontrado: C 38,95%,H 3,80%, N 4,08% [Drug Design and Discovery 2000, 281-294].
Procedimiento general para la reacción de acoplamiento de Sonogashira
Método A
[Tetrahedron 2000, 56, 4777-4792] Se añadieron cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) (3,5% en moles), yoduro de cobre(I) (8% en moles) y trietilamina (4 mmoles) a una disolución de N-(2-hidroxi-1-metil-etil)-3-yodobenzamida (1) (1 mmol) en DMF (5 ml). La mezcla se agitó durante 1 h en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. Se añadió el alquino (1 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a 60ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró a vacío, y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida corta sobre gel de sílice (DCM: MeOH, gradiente de metanol desde 1% hasta 4%) para proporcionar el compuesto deseado.
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N-(2-hidroxi-1-metil-etil)-3-(5-hidroxi-pent-1-inil)-benzamida (2) (Ejemplo de referencia)
9
Se usó el Método A para sintetizar el compuesto nombrado (2), acoplando (1) (0,50 g, 1,64 mmoles) con 4-pentil-1-ol para producir N-(2-hidroxi-1-metil-etil)-3-(5-hidroxi-pent-1-inil)-benzamida (2) (0,314 g, 1,20 mmoles; 73%).
\delta (^{1}H)(CDCl_{3}); 1,19 (3H, d, J 6,8 Hz), 1,68-1,81 (3H, m), 2,45 (2H, t, J 6,9 Hz), 3,04-3,17 (1H, m), 3,39-3,74 (5H, m), 4,12-4,23 (1H, m), 6,52 (1H, d, J 7,2 Hz), 7,22 (1H, dd, J_{1} 6,3, J_{2} 11,67 Hz), 7,39 (1H, d, J 7,7 Hz), 7,60 (1H, d, J 7,8 Hz), 7,68 (1H, s).
\delta (^{13}C) (CDCl_{3}); 16-30 (CH_{3}), 17,440 (CH_{3}), 31,66 (CH_{2}), 48,49 (CH_{2}), 61,92 (CH_{2}), 67,00 (CH_{2}), 80,64 (C), 91,03 (C), 124,66 (C), 126,79 (CH), 128,93 (CH), 130,32 (CH), 134,74 (CH), 134,90 (C), 167,79(C).
MS (ES) m/z 262 (M+H).
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3-Hept-1-inil-N-(2-hidroxi-1-metil-etil)-benzamida (3) (Ejemplo de referencia) 
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10 
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Se usó el Método A para sintetizar el compuesto nombrado (3), acoplando (1) (0,25 g, 0,84 mmoles) con 1-heptino para producir 3 (0,236 g, 0,80 mmoles; 95%) como un aceite incoloro.
\delta (^{1}H)(CDCl_{3}); 0,89 (3H, t, J 6,8 Hz), 1,22 (3H, d, J 6,8 Hz), 1,29-1,41 (4H, m), 1,53-1,60 (2H, m), 2,36 (2H, t, J 7,1 Hz), 2,81 (2H, m), 2-89 (1H, m), 4,15-4,19 (1H, m), 6,67 (1H, d, J 7,3 Hz), 7,24 (1H, t, J 7,7 Hz), 7,44 (1H, d, J 7,7 Hz), 7,63 (1H, d, J 7,8 Hz), 7,73 (1H, s).
\delta (^{13}C)(CDCl_{3}); 14,31 (CH_{3}), 17,40 (CH_{3}), 19,71 (CH_{2}), 22,57 (CH_{2}), 28,73 (CH_{2}), 31,49 (CH_{2}), 48,44 (CH), 66,79 (CH_{2}), 67,00 (CH_{2}), 80,13 (C), 92,04 (C), 124,97 (C), 126,53 (CH), 128,90 (CH), 130,33 (CH), 132,45 (CH), 134,95 (C), 167,80 (C).
MS (ES) m/z 274 (M+H).
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3-(5-Ciano-pentil-1-inil)-N-(2-hidroxi-1-metil-etil)benzamida (7) (Ejemplo de referencia) 
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11 
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Se usó el Método A para sintetizar el compuesto nombrado (7), acoplando (1) (0,300 g, 0,983 mmoles) con hex-5-inonitrilo (119 mg, 1,28 mmoles) para dar 0,124 g de 3-(5-ciano-pentil-1-inil)-N-(2-hidroxi-1-metil-etil)benzamida (7) con un 46,6% de rendimiento después de la purificación.
\delta (^{1}H) (CDCl_{3}); 1,29 (3H, d, J 6,8 Hz), 1,97 (2H, m), 2,55-2,64 (4H, m), 3,67 (1H, m), 3,78 (1H, m), 4,28 (1H, m), 6,41 (1H, m), 7,36 (1H, t, J 7,8 Hz), 7,51 (1H, d, J 7,8 Hz), 7,72 (1H, d, J 7,8 Hz), 7,80 (1H, s).
\delta (^{13}C) (CDCl_{3}); 16,68 (CH_{2}), 17,50 (CH_{3}), 18,94 (CH_{2}), 24,87 (CH_{2}), 48,52 (CH), 67,22 (CH_{2}), 81,95 (C), 88,5 (C), 119,55 (C), 124,13 (C), 127,07 (CH), 129,06 (CH), 130,45 (CH), 134,80 (CH), 135,00 (C), 167,61 (C).
MS (ES) m/z 271 (M+H).
Método B
[J. Org. Chem. 1999, 64, 4777-4792; J. Med. Chem. 1998, 41, 420-427] Se añadieron tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (2% en moles) y yoduro de cobre (I) (7% en moles) a pirrolidina (15 ml) en un matraz de fondo redondo, y se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno, durante 5 minutos. A esta disolución se añadió N-(2-hidroxi-1-metil-etil)-3-yodo-benzamida (1 mmol), y se agitó durante otros 15 minutos a temperatura ambiente. Se añadió el alquino (1 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a 60ºC durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró a vacío, el residuo se trató con DOWEX50 WX80 (10 x peso del material de partida); DOWEX50 WX80 se lavó con acetonitrilo (3 x 20 ml), y después se suspendió en una mezcla de acetonitrilo/agua (3/1). El residuo anterior se disolvió en acetonitrilo/agua (1:1, 20 ml), y se añadió a la suspensión de resina y se agitó durante 20 minutos. La resina se separó por filtración, se lavó con acetonitrilo/agua (3/1), y el disolvente se eliminó del filtrado a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida corta sobre gel de sílice (DCM:MeOH:AcOH, gradiente de metanol desde 1% hasta 8%, con 1% de AcOH) para producir el compuesto deseado.
Método B^{1}: El tratamiento del material bruto con DOWEX50 WX80 se realizó en presencia de metanol en vez de acetonitrilo/agua (3/1).
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Ácido 6-[3-(2-hidroxi-1-metil-etilcarbamoil)fenil]-hex-5-inoico (4) (Ejemplo de referencia) 
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12 
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La yodobenzamida (1) (2,00 g, 6,5 mmoles) se acopló con ácido 5-hexinoico usando el método B, dando el producto (4) (1,87 g, 6,42 mmoles; 99% de rendimiento).
\delta (^{1}H)(CDCl_{3}); 1,49 (3H, d, J 6,8 Hz), 2,14 (2H, t, J 7,2 Hz), 2,67-2,76 (4H, m), 3,83-3,90 (2H, m) 4,39-4,45 (1H, m) 7,64 (1H, t, J 7,7 Hz), 7,76 (1H, d, J 7,7 Hz), 7,99 (1H, d, J 7,8 Hz), 8,10 (1H, s).
\delta (^{13}C) (CD_{3}OD); 17,47 (CH_{2}),19,99 (CH_{3}), 36,25 (CH_{2}), 66,54 (CH_{2}), 81,82 (C), 91,53 (C), 126,03 (C), 128,05 (CH), 129,99 (CH), 131,75 (CH), 135,69 (CH), 136,58 (C), 168,538 (C).
MS (CI) m/z 290 (M+H).
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Éster metílico del ácido 6-[3-(2-hidroxi-1-metil-etil[carbamoil)-fenil]-hex-5-inoico (20) (Ejemplo de referencia) 
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13 
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Si se usó el método B^{1} en el tratamiento, se obtuvo éster metílico del ácido 6-[3-9(2-hidroxi-1-metiletilcarbamoil)-fenil]-hex-5-inoico (20) en vez del ácido 4. Se acopló 1 (0,100 g, 0,32 mmoles) con ácido 5-hexinoico (0,091 g, 0,276 mmoles) para dar 20 (0,091 g, 0,27 mmoles), 85% de rendimiento).
\delta (^{1}H)(CDCl_{3}); 1,31 (3H, d, J 6,8 Hz), 1,96 (2H, t, J 7,2 Hz), 2,03 (3H, s), 2,39-2,59 (4H, m), 3,61-3,72 (2H, m), 4,19-4,27 (1H, m), 7,46 (1H, t, J 7,7 Hz), 7,48 (1H, d, J 7,6 Hz), 7,94 (1H, d, J 7,8 Hz), 8,05 (1H, s).
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Ácido 5-[3-(2-hidroxi-1-metil-etilcarbamoil)fenil]-pent-4-inoico (5) (Ejemplo de referencia)
14
La yodobenzamida (1) (2,00 g, 6,5 mmoles) se acopló con ácido 4-pentinoico usando el método B, produciendo (5) (1,87 g, 6,42 mmoles; 99% de rendimiento).
\delta (^{1}H)(CD_{3}OD); 1,40 (3H, d, J 6,8 Hz), 2,70-2,824 (2H, m), 2,87-2,89 (2H, m), 3,74-3,77 (2H, m), 4,30-4,36 (1H, m), 7,54 (1H, t, J 7,7 Hz), 7,6 (1H, d, J 7,6 Hz), 7,91 (1H, d, J 7,8 Hz), 7,99 (1H, s).
\delta (^{13}C)(CD_{3}OD); 16,21 (CH_{2}), 17,03 (CH_{3}), 34,94 (CH_{2}), 66,08 (CH_{2}), 81,05 (C), 90,53 (C), 125,46 (C), 127,70 (CH), 129,56 (CH), 131,39 (CH), 135,27 (CH), 136,19 (C), 169,28 (C), 175,80 (C).
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Ácido 7-[3-(2-hidroxi-1-metil-etilcarbamoil)fenil]-hept-6-inoico (6) (Ejemplo de referencia)
15
La yodobenzamida (1) (0,50 g, 1,64 mmoles) se acopló con ácido 6-heptinoico (0,212 g, 1,64 mmoles) usando el método B para dar ácido 7-[3-(2-hidroxi-1-metiletilcarbamoil)fenil]-hex-6-inoico (6) (0,487 g, 1,60 mmoles; 98% de rendimiento).
\delta (^{1}H)(CD_{3}OD); 1,22 (3H, d, J 6,8 Hz), 1,44-1,68 (2H, m), 1,73-1,80 (2H, m), 2,30-2,46 (2H, m), 3,54-3,63 (2H, m), 4,12-4,39 (1H, m) 7,36 (1H, t, J 7,7 Hz), 7,49 (1H, d, J 7,7Hz), 7,72 (1H, d, J 7,8 Hz), 7,82 (1H, s).
\delta (^{13}C) (CD_{3}OD); 17,06 (CH_{3}), 19,70 (CH_{2}), 25,39 (CH_{2}), 29,23 (CH_{2}), 49,16 (CH_{2}), 66,14 (CH_{2}), 81,16 (C), 91,55 (C), 125,75 (C), 127,53 (CH), 129,54 (CH), 131,32 (CH), 135,24 (CH), 136,20 (C), 169,34 (C).
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Éster etílico del ácido 3-(5-carboxi-pent-1-inil)-benzoico (14) (Ejemplo de referencia)
16
La yodobenzamida (1) (1,50 g, 5,4 mmoles) se acopló con ácido 5-hexinoico usando el método B para dar éster etílico del ácido 3-(5-carboxi-pent-1-inil)-benzoico (14) (0,903 g, 3,4 mmoles; 64% de rendimiento).
\delta (^{1}H)(CDCl_{3}); 1,39 (3H, d, J 7,1 Hz), 1,83-1,99 (2H, m), 2,44-2,59 (4H, m), 4,37 (2H, q, J 7,1 Hz), 7,35 (1H, t, J 7,8 Hz), 7,58 (1H, d, J 7,6 Hz), 7,82 (1H, d, J 7,8 Hz), 7,92 (1H, s).
\delta (^{13}C)(CDCl_{3}); 14,28 (CH_{3}), 18,79 (CH_{2}), 23,59 (CH_{2}), 61,13 (CH_{2}), 80,72 (C), 89,67 (C), 124,07 (C), 128,28 (CH), 128,72 (CH), 130-69 (C), 132,22 (CH), 135,65 (CH), 166,03 (C).
Síntesis de amidas
Método C
A una disolución de ácido alquinoico (1 mmol) en THF seco (6 ml), en atmósfera de nitrógeno, se añadió trietilamina (2 mmoles) y después se enfrió a -10ºC. A la mezcla de reacción se añadió cloroformiato de etilo (1 mmol), y después se agitó durante otros 15 minutos a -10ºC. Mientras tanto, se preparó una disolución de hidrocloruro de amina (3 mmoles), agua (0,88 ml), trietilamina (0,63 ml, 6 mmoles) y THF (1,76 ml), y se añadió gota a gota a la mezcla de reacción. La reacción se dejó calentar hasta 5ºC durante 1,5 h, y después se agitó a temperatura ambiente durante otros 30 minutos. La mezcla se vertió en una mezcla 1:1 de salmuera saturada y bicarbonato de sodio saturado (50 ml), y después se extrajo con DCM (5 x 50 ml). La capa orgánica se evaporó a vacío, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna corta sobre gel de sílice (DCM:MeOH, gradiente de metanol desde 1% hasta 10%) para dar el compuesto deseado.
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3-(5-Dimetilcarbamoil-pent-1-inil)-N-(2-hidroxi-1-metil-etil)benzamida (8) (Ejemplo de referencia)
17
Se hizo reaccionar ácido 6-[3-(2-hidroxi-1-metil-etilcarbamoil)fenil]-hex-5-inoico (4) (0,109 g. 0,377 mmoles) usando el método C con hidrocloruro de dimetilamina para obtener 8 (0,115 g, 0,363 mmoles); 96% de
rendimiento).
\delta (^{1}H)(CDCl_{3}); 1,29 (3H, d, J 6,8 Hz), 1,81-1,94 (2H, m), 2,37-2,47 (4H, m), 2,91 (3H, s), 3,00 (3H, s), 3,38-3,64 (2H, m) 4,19-4,43 (1H, m) 6,78 (1H, d, J 7,2 Hz), 7,29 (1H, t, J 7,7 Hz), 7,42 (1H, d, J 7,7 Hz), 7,68 (1H, d, J 7,8 Hz), 7,75 (1H, s).
\delta (^{13}C)(CDCl_{3}); 17,42 (CH_{3}), 19,36 (CH_{2}), 24,45 (CH_{2}), 32,30 (CH_{2}), 35,83 (CH_{3}), 37,67 (CH_{3}), 48,51 (CH), 66,90 (CH_{2}), 80,91 (C), 90,92 (C), 124,60 (C), 126,85 (CH), 128,85 (CH), 130,39 (CH), 134,58 (CH), 135,13 (C), 167,63 (C), 172,87(C).
MS (ES) m/z 317 (M+H).
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3-(4-Dimetilcarbamoil-but-1-inil)-N-(2-hidroxi-1-metil-etil)benzamida (9) (Ejemplo de referencia)
18
Se hizo reaccionar ácido 5-[3-(2-hidroxi-1-metil-etilcarbamoil)fenil]-hex-4-inoico (5) (0,100 g, 0,36 mmoles) usando el método C con hidrocloruro de dimetilamina para obtener 9 (0,084 g, 0,28 mmoles; 77% de rendimiento).
\newpage
\delta (^{1}H)(CDCl_{3}); 1,26 (3H, d, J 6,8 Hz), 2,58-2,75 (4H, m), 2,91 (3H, s),3,01 (3H, s), 3,40-3,77 (2H, m), 4,19-4,43 (1H, m), 6,72 (1H, d, J 7,1 Hz), 7,29 (1H, t, J 7,8 Hz), 7,44 (1H, d, J 7,7 Hz), 7,67 (1H, d, J 7,8 Hz), 7,96 (1H, s).
\delta (^{13}C)(CDCl_{3}); 15,39 (CH_{2}), 16,98 (CH_{3}), 32,43 (CH_{2}), 35,49 (CH_{3}), 37,15 (CH_{3}), 48,13 (CH), 66,64 (CH_{2}), 80,14 (C), 90,19 (C), 123,99 (C), 126,60 (CH), 128,43 (CH), 129,95 (CH), 134,19 (CH), 134,75 (C), 167,26 (C), 171,14(C).
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3-(6-Dimetilcarbamoil-hex-1-inil)-N-(2-hidroxi-1-metil-etil)benzamida (10) (Ejemplo de referencia) 
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19 
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Se hizo reaccionar ácido 7-[3-(2-hidroxi-1-metil-etilcarbamoil)fenil]-hex-6-inoico (6) (0,100 g, 0,32 mmoles) usando el método C con hidrocloruro de dimetilamina para obtener 10 (0,091 g, 0,276 mmol; 85% de rendimiento).
\delta (^{1}H)(CDCl_{3}); 1,26 (3H, d, J 6,8 Hz), 1,59-1,80 (4H, m), 2,31-2,43 (4H, m), 2,91 (3H, s), 2,98 (3H, s), 3,60 (1H, dd, J_{1} 11,1 Hz, J2_{1} 5,3 Hz), 3,74 (1H, dd, J_{1} 11,1 Hz, J2_{1} 3,5 Hz), 6,85 (1H, d, J 7,2 Hz), 7,27 (1H, t, J 7,7 Hz), 7,43 (1H, d, J 7,7 Hz), 7,69 (1H, d, J 7,8 Hz), 7,76 (1H, s).
\delta (^{13}C)(CDCl_{3}); 16,99 (CH_{3}),19,15 (CH_{2}), 24,30 (CH_{2}), 28,19 (CH_{2}), 32,45 (CH_{2}), 35,46 (CH_{3}), 37,33 (CH_{3}), 48,12 (CH), 66,50 (CH_{2}), 80,37 (C), 90,85 (C), 124,26 (C), 126,55 (CH), 128,44 (CH), 1,29,98 (CH), 134,06 (CH), 134,74 (C), 167,24 (C), 172,98 (C).
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3-(5-Metilcarbamoil-pent-1-inil)-N-(2-hidroxi-1-metil-etil)benzamida (22) (Ejemplo de referencia) 
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20 
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Se hizo reaccionar ácido 6-[3-(2-hidroxi-1-metil-etilcarbamoil)fenil]-hex-5-inoico (4) (0,400 g, 1,37 mmoles) usando el método C con hidrocloruro de metilamina (0,609 g) para dar 3-(5-metilcarbamoil-pent-1-inil)-N-(2-hidroxi-1-meti-etil)benzamida (22) (0,221 g, 0,724 mmoles; 53% de rendimiento).
\delta (^{1}H)(CDCl_{3}); 1,29 (3H, d, J 6,8 Hz), 1,88-1,97 (2H, m), 2,33-2-44 (4H, m), 2,79 (3H, s), 2,81 (3H, s), 3,65 (2H, dd, J_{1} 5,6, J_{2} 11,1 Hz), 3,79 (2H, dd, J_{1} 3,6, J_{2} 11,1 Hz), 4,23-4,31 (1H, m), 5,93 (1H, bs), 6,55 (1H, d, J 7,3 Hz), 7,33 (1H, t, J 7,7 Hz), 7,7 (1H, d, J 7,7 Hz), 7,69 (1H, d, J 7,7 Hz), 7,77 (1H, s).
\delta (^{13}C)(CDCl_{3}); 17,44 (CH_{3}), 19,29 (CH_{2}), 26,70 (CH_{3}), 35,58 (CH_{2}), 48,57 (CH), 67,20 (CH_{2}), 80,91 (C), 90,69 (C), 124,60 (C), 126,81 (CH), 128,95 (CH), 130,41 (CH), 134,68 (CH), 134,98 (C), 167,53 (C), 173,47 (C).
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Éster etílico del ácido 3-(5-dimetilcarbamoil-pent-1-inil)benzoico (23) (Ejemplo de referencia) 
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21 
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Se hizo reaccionar éster etílico del ácido 3-(5-carboxi-pent-1-inil)-benzoico (4) (0,900 g, 3,4 mmoles) usando el método C con hidrocloruro de dimetilamina para dar éster etílico del ácido 3-(5-dimetilcarbamoil-pent-inil)benzoico (23) (0,873 g, 3,04 mmoles; 89% de rendimiento).
\delta (^{1}H)(CDCl_{3}); 1,39 (3H, d, J 7,1 Hz), 1,57-2,00 (2H, m), 2,43-2,54 (4H, m), 2,95 (3H, s), 3,03 (3H, s), 4,37 (2H, q, J 7,1 Hz), 7,32 (1H, t, J 7,8 Hz), 7,55 (1H, d, J 7,6 Hz), 7,92 (1H, d, J 7,8 Hz), 8,04 (1H, s).
\delta (^{13}C)(CDCl_{3}); 14,28 (CH_{3}), 18,97 (CH_{2}), 24,01 (CH_{2}), 31,87 (CH_{2}), 35,39 (CH_{3}), 37,20 (CH_{3}), 61,10 (CH_{2}), 80,39 (C), 90,60 (C), 124,26 (C), 128,27 (CH), 128,60 (CH), 130,69 (C), 132,62 (CH), 135,58(CH), 166,0 (C), 172,26 (C).
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Ácido 3-(5-dimetilcarbamoil-pent-1-inil)-benzoico (24) (Ejemplo de referencia) 
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22 
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Se trató éster etílico del ácido 3-(5-dimetilcarbamoil-pent-inil)benzoico (0,800 g, 2,78 mmoles) con disolución 1 M de hidróxido de sodio (6 ml), toda la noche. A la mezcla de reacción se añadieron 7 ml de disolución 1 M de HCl, y el disolvente se eliminó a vacío. El residuo se trituró con acetato de etilo, para dar ácido 3-(3-dimetilcarbamoil-pent-1-inil)-benzoico (24) (0,590 g, 2,05 mmoles; 74% de rendimiento) como un polvo blanquecino.
\delta (^{1}H)(CDCl_{3}); 1,85-2,00 (2H, m), 2,48-2,58 (4H, m), 2,93 (3H, s), 3,08 (3H, s), 7,40 (1H, t, J 7,8 Hz), 7,58 (1H, d, J 7,6 Hz), 7,91 (1H, d, J 7,8 Hz), 7,97 (1H, s).
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N-Ciclopropil-3-(5-dimetilcarbamoil-pent-1-inil)benzamida (25) (Ejemplo de referencia)
23
A una disolución de ácido 3-(5-dimetilcarbamoil-pent-1-inil)-benzoico (0,100 g, 0,38 mmoles) en diclorometano seco (1,5 ml), en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente, se añadió EDCI (0,0728 g, 0,38 mmoles) seguido de trietilamina (0,162 ml), 1,14 mmoles), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante otros 5 minutos. Después se añadió ciclopropilamina (0,027 g, 0,38 mmoles), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se lavó con una mezcla de salmuera saturada y bicarbonato de sodio saturado (1:1; 2 x 150 ml), seguido de disolución de salmuera saturada (100 ml). La capa orgánica se separó y se secó sobre sulfato de magnesio, y el disolvente se evaporó a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (DCM:MeOH, gradiente de metanol desde 95% hasta 5%) para proporcionar N-ciclopropil-3-(5-dimetilcarbamoil-pent-1-inil)benzamida (25) (0,10 g, 0,34 mmoles, 91% de rendimiento).
\delta (^{1}H)(CDCl_{3}); 0,59-0,64 (2H, m), 0,83-0,90 (2H, m), 1,90-2,00 (2H, m), 2,49-2,53 (4H, m), 2,87-2,93 (1H, m), 2,95 (3H, s), 3,03 (3H, s), 6,25 (1H, bs), 7,33 (1H, t, J 7,8 Hz), 7,44-7,49 (1H, m), 7,63-7,72 (1H, m), 7,84 (1H, s).
\delta (^{13}C)(CDCl_{3}); 6,76 (CH_{2}), 18,98 (CH_{2}), 23,16 (CH), 24,02 (CH_{2}), 31,87 (CH_{2}), 35,39 (CH_{3}), 37,22 (CH_{3}), 80,39 (C), 90,75 (C), 124,38 (C), 126,13 (CH), 128,40 (CH), 128,53 (C), 129,84 (CH), 134,25 (CH).
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3-(5-Dimetilcarbamoil-pent-1-inil)-N-(2-fluoro-etil)benzamida (26) (Ejemplo de referencia)
24
A una disolución de ácido 3-(5-dimetilcarbamoil-pent-1-inil)-benzoico (0,100 g, 0,38 mmoles) en diclorometano seco (1,5 ml), en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente, se añadió EDCI (0,0728 g, 0,38 mmoles) seguido de trietilamina (0,162 ml), 1,14 mmoles), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante otros 5 minutos. Después se añadió 2-fluoroetilamina (0,189 g, 1,9 mmoles), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se lavó con una mezcla de salmuera saturada y bicarbonato de sodio saturado (1:1; 2 x 150 ml), seguido de disolución de salmuera saturada (100 ml). La capa orgánica se separó y se secó sobre sulfato de magnesio, y el disolvente se evaporó a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (DCM:MeOH, gradiente de metanol desde 95% hasta 5%) para proporcionar 3-(5-dimetilcarbamoil-pent-1-inil)-N-(2-fluoro-etil)benzamida (26) (0,143 g, 0,34 mmoles, 91% de rendimiento).
\delta (^{1}H)(CDCl_{3}); 1,83-2,00 (2H, m), 2,48-2,52 (4H, m), 2,94 (3H, s), 3,02 (3H, s), 3,68-3,72 (1H, m), 3,73-3,82 (1H, m), 4,50 (3H, t, J 4,8 Hz), 4,66 (3H, t, J 4,8Hz), 6,69 (1H, bs), 7,34 (1H, t, J 7,7 Hz), 7,44-7,46 (1H, m), 7,62-7,68 (1H, m), 7,93 (1H, s).
\delta (^{13}C)(CDCl_{3}); 18,97 (CH_{2}), 24-01 (CH_{2}), 31,87 (CH_{2}), 35,40 (CH_{3}), 37,23 (CH_{3}), 40,35 (CH_{2}), 40,62 (CH_{2}), 80,37 (C), 81,57 (CH_{3}), 81,57 (CH_{2}), 90,75 (C), 124,48 (C), 126,24 (CH), 128,40 (CH), 130,05 (CH), 131,94 (CH_{2}), 134,45(C), 167,04 (C), 172,30 (C).
Método general para hidrogenación con Lindlar
Método D
Se combinaron quinolina (143 \mul, 1,3 mmoles), paladio sobre sulfato de bario reducido (5%) (143 mg) y el alquino (1 mmol) en metanol (14 ml), y se agitó a una presión atmosférica de hidrógeno hasta que la RMN ^{1}H del bruto mostró que la reducción estaba terminada. El catalizador se eliminó mediante filtración a través de una almohadilla de celita, que se lavó varias veces con metanol. El filtrado se evaporó a vacío, y el producto se purificó mediante HPLC preparativa.
Método E
Se combinaron quinolina (25 \mul, 0,21 mmoles), paladio sobre sulfato de bario reducido (5%) (360 mg) y el alquino (1 mmol) en metanol (15 ml), y se agitó a una presión atmosférica de hidrógeno hasta que la RMN ^{1}H del bruto mostró que la reducción estaba terminada. El catalizador se eliminó mediante filtración a través de una almohadilla de celita, que se lavó varias veces con metanol. El filtrado se evaporó a vacío, y el producto se purificó mediante HPLC preparativa.
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3-Hept-1-enil-N-(2-hidroxi-1-metil-etil)-benzamida (11) (Ejemplo de referencia) 
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25 
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La hidrogenación del alquino 3 (0,050 g, 0,18 mmoles) usando el método D dio dos productos, que se separaron mediante cromatografía HPLC de fase inversa preparativa (55% de acetonitrilo/45% de agua, 20 min. programa isocrático), el compuesto nombrado 11 (12 mg) (y el compuesto totalmente reducido 3-heptil-N-(2-hidroxi-1-metil-etil)-benzamida (12) (7 mg).
\delta (^{1}H)(CDCl_{3}); 0,88 (3H, t, J 7,0 Hz), 1,30 (3H, d, J 6,8 Hz), 1,33-1,52 (4H, m), 2,26-2,34 (2H, m), 3,66-3,81 (2H, m), 4,25-4,35 (1H, m), 5,69-5,78 (1H, m), 6,22 (1H, bs), 6,43 (1H, d, J 11,7 Hz), 7,26 (1H, s), 7,36 (1H, d, J 7,5 Hz), 7,55-7,65 (1H, m), 7,71 (1H, s).
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3-Heptil-N-(2-hidroxi-1-metil-etil)-benzamida (12) (Ejemplo de referencia) 
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26 
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\delta (^{1}H)(CDCl_{3}); 0,808 (3H, t, J 6,6 Hz), 1,21 (3H, d, J 6,8 Hz), 1,24 (4H, m), 1,52-1,57 (2H, m), 2,53-2,58 (2H, m), 3,56 (1H, dd, J_{1} 5,7, J_{2} 10,9 Hz), 3,69 (1H, dd, J_{1} 3,6, J_{2} 10,9 Hz), 4,15-4,23 (1H, m), 6,22 (1H, bd, J 5,6 Hz), 7,25 (2H, d, J 7,7 Hz), 7,50 (1H, m), 7,70 (1H, s).
\delta (^{13}C)(CDCl_{3}); 14,24 (CH_{3}), 17,52 (CH_{3}), 23,01 (CH_{2}), 29,50 (CH_{2}), 29,63 (CH_{2}), 31,77 (CH_{2}), 32,15 (CH_{2}), 36,23 (CH_{2}), 48,57 (CH), 67,49 (CH_{2}), 124,47 (CH), 127,52 (CH), 128,79 (CH), 132,09 (CH), 134,72 (C), 134,72 (C), 143,97 (C), 168,78 (C).
MS (ES) m/z 277 (M+H).
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3-(5-Ciano-pent-1-enil)-N-(2-hidroxi-1-metil-etil)-benzamida (15) 
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27 
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Se hidrogenó el alquino 7 (0,030 g, 0,1 mmoles) como se describe en el método E para dar 3-(5-ciano-pent-1-enil)-N-(2-hidroxi-1-metil-etil)-benzamida (15 mg), que se purificó mediante cromatografía HPLC de fase inversa (20% de acetonitrilo/80% de agua, 20 min. programa isocrático).
\delta (^{1}H)(CDCl_{3}); 1,29 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,82 (m, 2H), 2,38 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,48 (m, 2H), 2,78 (m, 1H), 3,65 (m, 1H), 3,79 (m, 1H), 4,29 (m, 1H), 5,65 (m, 1H), 6,38 (m, 1H), 6,56 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 7,34-7,44 (m, 2H), 7,64-7,68 (m, 2H).
\delta (^{13}C) (CDCl_{3}); 17,00 (CH_{2}), 17,45 (CH_{3}), 25,67 (CH_{2}), 27,50 (CH_{2}), 48,60 (CH), 67,20 (CH_{2}), 120,00 (C), 125,90 (CH), 127,50 (CH), 129,00 (CH), 130,77 (CH), 131,10 (CH), 132,22 (CH), 135,04 (CH), 137,83 (C), 168,4 (C).
MS (ES) m/z 273 (M+H).
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3-(5-Dimetilcarbamoil-pent-1-enil)-N-(2-hidroxi-1-metil-etil)benzamida (16) 
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28 
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Se sintetizó el alquino 8 (0,100 g, 0,3 mmoles) mediante reducción catalizada con Lindlar usando el método E, para obtener una mezcla de 16 y 3-(5-dimetilcarbamoil-pentyl)-N-(2-hidroxi-1-metil-etil)-benzamida (13) que se separó mediante cromatografía HPLC de fase inversa (20% de acetonitrilo/80% de agua, 20 min. programa isocrático) (16, 34 mg).
\delta (^{1}H)(CDCl_{3}); 1,31 (3H, t, J 6,8 Hz), 1,81-1,91 (2H, m), 2,26-2,39 (4H, m), 2,90 (3H, s), (3H, s), 3,65 (2H, dd, J_{1} 5,5, J_{2} 11,2 Hz), 3,83 (2H, dd, J_{1} 3,2, J_{2} 11,2 Hz), 4,27-4,30 (1H, m), 5,68-5,77 (1H, m), 6,46 (1H, d, J 11,6 Hz), 7,24-7,33 (1H, m), 7,38 (1H, d, J 7,6 Hz), 7,74-7,79 (2H, m).
\delta (^{13}C)(CDCl_{3}); 16,93 (CH_{3}), 24,80 (CH_{2}), 28,22 (CH_{2}), 32,51 (CH_{2}), 35,73 (CH), 37,45 (CH), 48,32 (CH_{2}), 66,73 (CH_{2}), 126,20 (CH), 126,35 (CH), 128,58 (CH), 129,12 (CH), 131,88 (CH), 132,63 (CH), 134,70 (C), 137,5 (C), 168,00(C), 173,11 (C).
MS (ES) m/z 319 (M+M).
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3-(5-Dimetilcarbamoil-pentil)-N-(2-hidroxi-1-metil-etil)-benzamida (13) (Ejemplo de referencia)
29
\delta (^{1}H)(CDCl_{3}); 1,28-1,36 (5H, m), 1,64 (2H, m), 2,29 (2H, t, J 7,3 Hz), 2,63 (2H, t, J 7,4 Hz), 2,91 (3H, s), 2,98 (3H, m), 3,63 (1H, m), 3,78 (2H, m), 4,19-4,30 (2H, m), 6,94 (1H, m), 7,26-7,32 (2H, m), 7,45-7,67 (3H, m).
\delta (^{13}C) (CDCl_{3}); 17,43 (CH_{3}), 25,09 (CH_{2}), 28,81 (CH_{2}), 31,14 (CH_{2}), 33,52 (CH_{2}), 35,54 (CH), 35,89 (CH), 37,80 (CH), 48,55 (CH), 67,08 (CH_{2}), 125,05 (CH), 127,50 (CH), 128,81 (CH),132,00 (CH), 134,93 (C), 143,13 (C), 168,70 (C), 173,73 (C).
MS (ES) m/z 321 (M+H).
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3-(6-Dimetilcarbamoil-hex-1-enil)-N-(2-hidroxi-1-metil-etil)-benzamida (17) (Ejemplo de referencia)
30
La 3-(6-dimetilcarbamoil-hex-1-enil)-N-(2-hidroxi-1-metil-etil)-benzamida (0,037 g, 0,11 mmoles) 17 se sintetizó mediante reducción catalizada con Lindlar usando el método D, para obtener una mezcla de 17 y el compuesto saturado más 20% del isómero trans, que se separó mediante HPLC preparativa; desafortunadamente, la separación de los isómeros cis y trans no tuvo mucho éxito, y el compuesto 17 (15 mg) se contaminó con algo de isómero trans (10% de trans).
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Éster metílico del ácido 6-[3-(2-hidroxi-1-metil-etilcarbamoil)-fenil]-hex-5-enoico (21) (Ejemplo de referencia)
31
El éster metílico del ácido 6-[3-(2-hidroxi-1-metil-etilcarbamoil)-fenil]-hex-5-enoico (21) (0,100 g, 1,7 mmoles) se sintetizó mediante reducción catalizada con Lindlar a partir del alquino 20 usando el método D, para obtener una mezcla de 21 y 5% del isómero trans que no se separó. La mezcla se usó como un bruto.
\delta (^{1}H)(CD_{3}OD); 1,15 (3H, t, J 6,7 Hz), 1,52-1,7 (2H, m), 2,19-2,29 (4H, m), 3,47-3,56 (2H, mz), 4,06-4,12 (2H, m), 5,59-5,67 (1H, m), 5,46 (2H, bs), 5,62-5,68 (1H, m), 6,39 (1H, d, J 11,6 Hz), 7,25-7,33 (1H, m), 7,41 (1H, d, J 8,0 Hz), 7,52-7,61 (2H, m).
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3-(5-Carbamoil-pent-1-enil)-N-(2-hidroxi-1-metil-etil)-benzamida (19) (Ejemplo de referencia) 
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32 
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Se disolvió 21 (0,030 g, 0,10 mmoles) en 2 ml de disolución de amoníaco al 33% en agua, y se agitó a temperatura ambiente durante 8 h. El disolvente se eliminó, y el producto se purificó mediante cromatografía HPLC de fase inversa (18% de acetonitrilo/82% de agua, 20 min. programa isocrático) para dar 19 (7 mg).
\delta (^{1}H)(CDCl_{3}); 1,22 (3H, t, J 6,8,0 Hz), 1,75-1,79 (2H, m), 2,20-2,32 (4H, m), 3,65 (2H, dd, J_{1} 5,8, J_{2} 11,2 Hz), 3,83 (2H, dd, J_{1} 2,9, J_{1} 11,2 Hz), 4,24-4,32 (1H, m), 5,46 (2H, bs), 5,62-5,68 (1H, m), 6,39 (1H, d, J 11,6 Hz), 7,20-7,22 (1H, m), 7,32 (1H, d, J 7,6 Hz), 7,68 (1H, s), 7,74 (1H, d, J 7,7 Hz).
MS (Cl) m/z 291 (M+H).
Método general para la hidrogenación con BER/Ni
Se suspendieron borohidruro soportado sobre polímero (borohidruro sobre amberlita IRA-400, 2,5 mmoles BH_{4}^{-}/1 g de resina) (BER) (0,750 g) y acetato de níquel tetrahidratado (0,046 g, 1,9 mmoles) en 7 ml de metanol, se burbujeó hidrógeno a través de la suspensión hasta que apareció una capa negra de níquel sobre la resina, y después, a la mezcla en hidrógeno, se añadió el alquino (1 mmol) disuelto en 7 ml de metanol. La mezcla se agitó durante 9 horas, y después se filtró. La resina se lavó varias veces con metanol, y después el filtrado combinado se evaporó a vacío. El residuo se disolvió en un disolvente apropiado y se filtró a través de celita para eliminar el níquel. El producto se purificó mediante cromatografía HPLC de fase inversa preparativa.
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3-(4-Dimetilcarbamoil-but-1-enil)-N-(2-hidroxi-1-metil-etil)-benzamida (27) (Ejemplo de referencia) 
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33 
\vskip1.000000\baselineskip
La hidrogenación del alquino 9 (0,055 g, 0,18 mmoles) usando catalizador de BER/Ni dio 40% de 27, 5% del compuesto saturado y 55% de material de partida. La mezcla se separó mediante cromatografía HPLC de fase inversa (20% de acetonitrilo/80% de agua, 20 min. programa isocrático) para dar 27 (15 mg).
\delta (^{1}H)(CDCl_{3}); 1,30 (3H, d, J 6,8 Hz), 2,53-2,70 (4H, m), 2,99 (3H, s), 3,07 (3H, s), 3,65-3,69 (1H, m) 3,81-3,95 (1H, m), 3,98-3,40 (1H, m), 4,30-4,31 (1H, m), 5,68-5,77 (1H, m), 6,47 (1H, d, J 11,6 Hz), 7,29 (1H, m), 7,37-7,46 (1H, m), 7,85-7,95 (1H, m), 8,22 (1H, s).
\delta (^{13}C)(CDCl_{3}); 16,84 (CH_{3}), 24,68 (CH_{2}), 32,59 (CH_{2}), 35,89 (CH_{3}), 37,96 (CH_{3}), 48,33 (CH), 66,76 (CH_{2}), 125,67 (CH), 126,90 (CH), 128,71 (CH), 130,03 (CH), 131,15 (CH), 131,88 (CH), 134,46 (C), 136,70 (C), 167,23 (C), 173,30 (C).
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N-(2-hidroxi-1-metil-etil)-3-(5-metilcarbamoil-pent-1-enil)-benzamida (18) (Ejemplo de referencia)
34
El alquino 22 (0,055 g, 0,16 mmoles) se hidrogenó usando catalizador de BER/Ni para dar una mezcla de 45% de 18 y 55% de material de partida. La mezcla se separó mediante cromatografía HPLC de fase inversa (18% de acetonitrilo/82% de agua, 20 min. programa isocrático) para dar 18 (19 mg).
\delta (^{1}H)(CDCl_{3}); 1,29 (3H, t, J 6,8,0 Hz), 1,88-1,97 (2H, m), 2,35 (2H, d, J 7,4 Hz), 2,47 (1H, d, J 6,8 Hz), 2,80 (3H, d, J 4,8 Hz), 3,65 (2H, dd, J_{1} 5,5, J_{2} 11,0 Hz), 3,79 (2H, dd, J_{1} 3,5, J_{2} 11,2 Hz), 4,23-4,31 (1H, m), 5,73 (1H, bs), 6,53 (1H, bd, J 6,2 Hz),7,33 (1H, t, J 7,7 Hz), 7,45 (1H, d, J 7,7 Hz), 7,69 (1H, d, J 7,8 Hz), 7,76 (1H, s).
\delta (^{13}C)(CDCl_{3}); 17,07 (CH_{3}), 18,91 (CH_{2}), 24,44 (CH_{2}), 26,32 (CH_{3}), 35,19 (CH_{2}), 48,19 (CH), 66,87 (CH_{2}), 1224,23 (C), 126,41 (CH), 128,57 (CH), 129,99 (CH), 134,31 (CH), 134,59 (C), 167,00 (C), 178,00 (C).
\vskip1.000000\baselineskip
3-(5-Dimetilcarbamoil-pent-1-enil)-N-(2-fluoro-etil)-benzamida (28) (Ejemplo de referencia)
35
La hidrogenación de 3-(5-dimetilcarbamoil-pent-1-inil)-N-(2-fluoro-etil)benzamida (26) (0,040 g, 0,13 mmoles) usando catalizador de BER/Ni dio 40% de 28, y 55% de material de partida. La mezcla se separó mediante cromatografía HPLC de fase inversa (30% de acetonitrilo/70% de agua, 20 min. programa isocrático) para dar 3-(5-dimetilcarbamoil-pent-1-enil)-N-(2-fluoro-etil)-benzamida 28 (5 mg).
\delta (^{1}H)(CDCl_{3}); 1,80-1,89 (2H, m), 2,31-2,41 (4H, m), 2,88 (3H, s), 2,97 (3H, s), 3,68-3,72 (1H, m), 3,74 (1H, dd, J_{1} 5,4, J_{2} 10,7 Hz), 3,82 (1H, dd, J_{1} 5,4, J_{2} 10,7 Hz), 5,72-5,78 (1H, m), 6,43 (1H, d, J 11,7 Hz), 7,31 (1H, d, J 7,7 Hz), 7,40 (1H, t, J 7,7 Hz), 7,81 (1H, d, J 7,9 Hz), 8,02 (1H, s).
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N-Ciclopropil-3-(5-dimetilcarbamoil-pent-1-enil)-benzamida (29) (Ejemplo de referencia)
36
La hidrogenación de 3-(N-ciclopropil-3-(5-dimetilcarbamoil-pent-1-inil)benzamida (25) (0,040 g, 0,13 mmoles) usando catalizador de BER/Ni toda la noche dio 90% de 28, y 10% de material de partida. La mezcla se separó mediante cromatografía HPLC de fase inversa (30% de acetonitrilo/70% de agua, 20 min. programa isocrático) para dar N-ciclopropil-3-(5-dimetilcarbamoil-pent-1-enil)-benzamida (10 mg).
\delta (^{1}H)(CDCl_{3}); 0,64-0,69 (2H, m), 0,78-0,84 (2H, m), 1,78-1,83 (2H, m), 2,28-2,36 (4H, m), 2,88 (3H, s), 2,89-2,93 (1H, m), 2,97 (3H, s), 5,65-5,75 (1H, m), 6,43 (1H, d, J 11,7 Hz), 7,33 (1H, t, J 7,8 Hz), 7,44-7,49 (1H, m), 7,63-7,72 (1H, m), 7,84 (1H, s).
Validación como agonistas de CB1 con acción periférica Estudios de unión de radioligandos in vitro
Se llevaron a cabo ensayos de unión de radioligandos [Ross, R. A. et al., Br. J Pharmacol. 1999, 128, 735-743] con el antagonista del receptor CB_{1} [3H]SR141716A (0,5 nM) o [3H]CP55940 (0,5 nM) en membranas de cerebro y de bazo. Los ensayos se llevan a cabo en tampón de ensayo que contiene 1 mg/ml de BSA, siendo el volumen de ensayo total 500 \mul. La unión se inicia mediante la adición de membranas (100 \mug). La concentración de vehículo de DMSO al 0,1% se mantuvo constante en todo momento. Los ensayos se llevan a cabo a 37ºC durante 60 minutos antes de terminarlos mediante adición de tampón de lavado enfriado con hielo (50 mM de tampón Tris, 1 mg/ml de BSA) y filtración a vacío usando un colector de toma de muestras de 12 pocillos (cosechador celular Brandel) y filtros de fibra de vidrio GFB que se habían empapado en tampón de lavado a 4ºC durante 24 horas. Cada tubo de reacción se lavó cinco veces con una alícuota de 4 ml de tampón. Los filtros se secaron en un horno durante 60 minutos y se colocaron en 5 ml de fluido de centelleo (Ultima Gold XR, Packard), y la radioactividad se cuantificó mediante espectrometría de centelleo de líquidos. La unión específica se define como la diferencia entre la unión que se produjo en presencia y ausencia de 1 \muM de ligando sin marcar, y es 71% y 40% del radioligando total unido en el cerebro y el bazo, respectivamente. Las concentraciones de ligandos de competición (compuestos de ensayo) para producir un desplazamiento del 50% del radioligando (IC50) desde los sitios de unión específica se calcula usando GraphPad Prism (GraphPad Software, San Diego). Los valores de la constante de inhibición (Ki) se calculan usando la ecuación de Cheng y Prusoff [Cheng, Y. y Prusoff, W. H., Biochem. Pharmacol. 1973, 22, 3099-3108].
Actividad moduladora in vitro de receptores cannabinoides
Los compuestos se evaluaron para determinar el potencial de modulación de los cannabinoides usando una preparación de vas deferens de ratón [Ward S, Mastriani D, Casiano F y Arnold R (1990) J Pharmacol Exp Ther 255:1230-1239] que proporciona signos de agonismo de CB, en vez de una simple unión al receptor, que no siempre refleja potencial agonista. El compuesto (16) mostró efectos significativos en este sistema (Figura 1), con una IC_{50} de \sim1 nM en comparación con el agonista completo conocido R(+) WIN55,212 (IC_{50} \sim5 nM). Este fue inhibido por el antagonista selectivo de CB_{1} SR141716A, indicando que la contracción observada estaba mediada vía el receptor CB_{1} periférico.
Activación in vivo del receptor CB_{1} periférico Tránsito gastrointestinal superior
El tránsito gastrointestinal se midió usando el método del carbón. Los ratones recibieron oralmente 0,1 ml (10 g/ratón) de un marcador negro (suspensión de carbón al 10% en goma arábiga al 5%), y después de 20 minutos los ratones se sacrificaron por asfixia con CO_{2} y se retiró el intestino delgado. La distancia recorrida por el marcador se midió y se expresó como un porcentaje de la longitud total del intestino delgado desde el píloro hasta el ciego [Izzo, A. A. et al., Br. J. Pharmacol. 2000, 129, 1627-1632]. Los agonistas de cannabinoides se administran 30 minutos antes de la administración del carbón.
Ensayo de propulsión colónica
La propulsión colónica distal se midió según Pinto et al. [Gastroenterology 2002, 123, 227-234]. Treinta minutos después de la administración de fármacos cannabinoides, se insertó una única perla de vidrio de 3 mm 2 cm en el colon distal de cada ratón. Se determinó para cada animal el tiempo necesario para expulsar la perla de vidrio. El valor más elevado del tiempo medio de expulsión es un índice de una inhibición más fuerte de la propulsión colónica.
Actividad psicotrópica de cannabinoides periféricamente activos
Se sabe que muchos agonistas de CB_{1} inducen efectos psicotrópicos asociados con los "efectos de la tétrada" debido a la unión central a receptores CB [Howlett, A. C. et al., International Union de Pharmacology. XXVII, Pharmacol. Rev. 2002, 54, 161-202]. Se llevaron a cabo estudios para investigar si los compuestos de la presente invención también se unen a receptores CB_{1} centrales. Esto se evaluó midiendo la capacidad de los compuestos para inducir sedación, ptosis, hipomovilidad, catalepsia e hipotermia en ratones normales [Brooks, J. W. et al., Eur. J. Pharmacol. 2002, 439, 83-92] tras la administración i.v., i.p., y oral.
Determinación de los niveles cerebrales del compuesto Cuantificación de la permeabilidad en el cerebro y en la médula espinal
La penetración de los compuestos en el cerebro/médula espinal se puede medir directamente según lo siguiente. Se midió la captación en el cerebro y en la médula espinal en ratas anestesiadas usando el método estándar expuesto en Ohno et al. [Ohno, K. et al., Am. J. Physiol. 1978, 235, H299-H307]. De forma breve, el compuesto se inyectó intravenosamente (femoral), como un único bolo o mediante infusión escalonada. Se tomaron varias muestras de plasma (arteria femoral) para calcular la concentración plasmática a lo largo del tiempo (integral, área bajo la curva). Se tomaron muestras terminales de cerebro y de médula espinal para medir la penetración en el cerebro (corrigiendo para el compuesto en sangre residual mediante lavado con disolución salina o midiendo el volumen de sangre contenido usando una circulación corta de un marcador inerte de baja permeabilidad tal como [^{14}C]sacarosa). PS (cm.s^{-1}) es igual a Ccerebro/Cplasma integral, en el que PS = al producto de la permeabilidad x el área superficial (cm^{2}) para la captación del cerebro, y C es la concentración. Como alternativa, se midió una relación de estado estacionario de tejido/plasma como un índice más aproximado, nuevamente con un lavado o corrección de la sangre. Se realizó una comparación con compuestos de control que se sabe que tienen una baja permeabilidad a través de la BBB, por ejemplo sacarosa o insulina radiomarcadas, realizada en condiciones idénticas.
Caracterización preliminar de la biología del agonismo de CNB_{1} Actividad nocirreceptora de cannabinoides periféricamente activos
Existen pruebas de la nocirrecepción mediada por CB_{1} en la periferia [Fox, A. et al., Pain 2001, 92, 91-100]. Por lo tanto, se llevaron a cabo estudios sobre la ligación parcial del nervio ciático en ratas y en ratones con genes eliminados o inactivados.
Evaluación de la espasticidad
Se llevaron a cabo estudios adicionales usando ratones con una supresión o inactivación del gen que codifica el receptor cannabinoide, incluyendo ratones a los que se les ha suprimido o inactivado el gen de los receptores CB_{1}, CB_{2}, VR-1, FAAH y CB_{1} condicional. La espasticidad se puede inducir en ABH (se produce una espasticidad significativa en 50-60% de animales en 80 días después de 3-4 episodios^{1} de la enfermedad) o ABH.CB_{1}-/- (se produce espasticidad significativa en 80-100% de animales en 30-40 días después de 1-2 episodios de la enfermedad). Los compuestos se inyectaron inicialmente de forma intravenosa (para limitar los efectos del primer paso), i.p. u oralmente. La espasticidad se evaluó (n = 6-7/grupo) mediante resistencia a la flexión de las extremidades posteriores usando un extensímetro [Baker, D. et al., Nature 2000, 404, 84-87]. Los animales sirvieron como sus propios controles, y se analizarán de una manera por pares. Para reducir el número de animales, esfuerzo y gasto, después de un período libre de fármacos (la espasticidad regresa a las 24 h) estos animales recibieron diferentes dosis y o vehículo. Se administraron localmente (subcutánea, intramuscularmente) a ratones ABH espásticos dosis bajas de agonistas de CB_{1} y, como control, CP55.940 activo para el SNC, y se analizó la falta de actividad en una extremidad contralateral [Fox, A. et al., Pain 2001, 92, 91-100]. La expresión de CB_{1} en el sistema nervioso periférico, incluyendo los ganglios de la raíz dorsal, un sitio que no es del SNC para la nocirrecepción mediada por CB, se puede eliminar usando un ratón transgénico de periferina-Cre [Zhou, L. et al., FEBS Lett. 2002, 523, 68-72]. Estos ratones KO condicionales se mantuvieron en el antecedente de C57BL/6. Estos ratones desarrollaron EAE tras la inducción con el péptido de 35-55 restos de la glicoproteína de la mielina oligodendrocítica [Amor, S. et al., J. Immunol. 1994, 153, 4349-4356].
Evaluación in vivo en ratones normales y con CREAE
Un compuesto excluido del SNC proporciona una herramienta para examinar si un componente de un efecto antiespástico de los cannabinoides está mediado vía receptores CB periféricos. Se examinó el compuesto (16) para determinar los efectos sobre SNC en ratones normales, como se muestra en las Figuras 2 y 3. A una dosis de 1 mg/kg no se observó hipotermia ni hipomotilidad. En ratones con CREAE, se observó un notable efecto sobre la espasticidad (Figura 4), proporcionando pruebas firmes de que se puede lograr una inhibición selectiva de la espasticidad sin producir efectos sobre el SNC. Como se señala anteriormente, no hay ningún papel establecido para los receptores cannabinoides periféricos en el control de la espasticidad; sin embargo, es probable que la espasticidad sea un producto del daño a los nervios en la médula espinal, al menos en EAE [Baker, D. et al., FASEB J. 2001, 15, 300-302; Baker, D. et al., J. Neuroimmunol. 1990, 28, 261-270], y son probables señales aberrantes hacia y desde la musculatura, que contribuyen al menos en parte a los espasmos musculares que se producen en la espasticidad.

Claims (13)

1. Compuesto que se selecciona de entre las siguientes fórmulas:
37
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. Compuesto según la reivindicación 1, que es
38
3. Compuesto según la reivindicación 2, que está en forma de una mezcla racémica.
4. Uso de un compuesto según la reivindicación 1, en la preparación de un medicamento para tratar un trastorno muscular.
5. Uso según la reivindicación 4, en el que el trastorno muscular es un trastorno neuromuscular.
6. Uso de un compuesto según la reivindicación 1, en la preparación de un medicamento para controlar la espasticidad y los temblores.
7. Uso de un compuesto según la reivindicación 2, en la preparación de un medicamento para tratar un trastorno gastrointestinal.
8. Uso según la reivindicación 7, en el que el trastorno gastrointestinal es una úlcera gástrica.
9. Uso según la reivindicación 7, en el que el trastorno gastrointestinal es íleo paralítico.
10. Composición farmacéutica que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, mezclado con un mezclado con un diluyente, excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
11. Compuesto según la reivindicación 1 para tratar un trastorno muscular.
12. Compuesto según la reivindicación 1 para controlar la espasticidad y los temblores.
13. Compuesto según la reivindicación 2 para tratar un trastorno gastrointestinal.
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