PT2002826E - Sistema de entrega transdérmica de dosagem titulável - Google Patents
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Description
PE2028826 1
DESCRIÇÃO "SISTEMA DE ENTREGA TRANSDÉRMICA DE DOSAGEM TITULÁVEL"
CAMPO DO INVENTO 0 presente invento refere-se genericamente a um sistema de entrega transdérmica, o qual é aplicado na pele ou na mucosa de um hospedeiro, para administração sistémica de um agente terapêutico. Mais particularmente, o invento é dirigido a um sistema de entrega transdérmica de dosagem titulável que compreende uma pluralidade de pensos individuais ligados ao longo de um ou mais bordos. A pluralidade de pensos individuais são divisíveis nas unidades respectivas ao longo de um ou mais bordos tendo uma ou mais linhas de separação. A dosagem proporcionada pelo sistema de entrega transdérmica é proporcional ao número de unidades aplicadas pelo utilizador tal como determinado por um médico. Cada penso individual compreende pelo menos uma camada de suporte e uma camada de droga formulada com pelo menos um agente terapêutico. 0 sistema de entrega transdérmica permite a administração de uma dosagem titulável de um agente terapêutico num suporte sólido na pele ou na mucosa de um hospedeiro. Para além disso, o invento é dirigido a um método para fazer o sistema de entrega transdérmica. Ainda mais o invento é dirigido a um método para proporcionar uma 2 ΡΕ2028826 quantidade titulável de um agente terapêutico a um hospedeiro utilizando o sistema de entrega transdérmica do invento.
ANTECEDENTES DO INVENTO
Uma variante para a entrega sustentada de um agente terapêutico é a utilização de um sistema de entrega transdérmica tal como os pensos transdérmicos. Geralmente, os pensos transdérmicos contêm um agente terapêutico e um adesivo que permitem que o dispositivo transdérmico possa aderir à pele do paciente, permitindo a passagem do agente activo do dispositivo através da pele do paciente. Várias vantagens da utilização de pensos transdérmicos incluem a velocidade constante da entrega do agente terapêutico, uma maior duração da acção (a possibilidade do penso aderir à pele durante 1, 3, 7 ou mais dias), aplicação não invasiva, adesão ao paciente melhorada, e o fornecimento do agente terapêutico pode ser interrompido a qualquer momento com a retirada do sistema. A importância destes meios de administração reside no facto de que o agente terapêutico poder ser administrado na corrente sanguínea sem atravessar o trajecto gastrointestinal e evitando uma "primeira passagem" através do sistema hepático antes de atingir o sitio objectivo. Isto evitará qualquer incompatibilidade gastrointestinal com os medicamentos e a destruição não desejada dos medicamentos pelo metabolismo no trajecto gastrointestinal. Logo que o agente terapêutico penetrou na camada da pele, ele é 3 PE2028826 absorvido na corrente sanguínea onde ele pode exercer um efeito terapêutico desejável. Estes benefícios podem ser obtidos sem necessidade de um profissional para administrar o agente terapêutico. A absorção transdérmica minimiza as variações inter- e intrapaciente no que respeita a tais incompatibilidades e metabolismos. Por absorção transdérmica, é tornado possível proporcionar uma mais constante concentração no corpo e para produzir uma maior eficácia dos medicamentos. É possível, com absorção transdérmica adequada, proporcionar dosagem eficaz do agente terapêutico. A prática farmacêutica corrente proporciona o sistema transdérmico ou o penso transdérmico que administra medicamentos a dosagens constantes. A velocidade de administração de agente terapêutico do penso para a pele ou para a mucosa de um hospedeiro, conhecida como a razão de fluxo, é constante e pré-determinada pelo penso individual que é prescrito. A economia de fabricação e a aprovação governamental limitam a disponibilidade de pensos com dosagens diferentes. Presentemente, um farmacêutico precisa de armazenar muitos pensos contendo cada um deles várias dosagens de agentes terapêuticos. Por exemplo, um farmacêutico precisa de armazenar cinco tipos diferentes de pensos transdérmicos, tendo cada um deles concentrações de dosagem tais como 25, 50, 75, 100, 150 unidade por tempo (microgramas por hora). Quando um médico prescreve um certo penso tendo uma certa concentração de dosagem a um paciente, o paciente compra quantidade suficiente de 4 PE2028826 pensos transdérmicos tendo a dosagem fixa de agente terapêutico. Se a quantidade prescrita é demasiado forte, o paciente terá de comprar outro fornecimento de pensos transdérmicos tendo uma dosagem reduzida do agente terapêutico. Se a quantidade prescrita é demasiado fraca, o paciente terá de comprar outro fornecimento de pensos transdérmicos tendo uma dosagem aumentada de agente terapêutico. Nesta prática corrente, os pensos que não proporcionam a dosagem óptima para o paciente são deitados fora.
Assim, permanece uma longa sentida, porém ainda não satisfeita, necessidade de proporcionar um sistema de entrega transdérmica que possa administrar dosagem titulável de agente terapêutico. Este sistema de entrega transdérmica de dosagem titulável tem a vantagem de minimizar o desperdício de penso transdérmicos que não proporcionam o nível de dosagem óptimo de agente terapêutico. Existe também a necessidade para um sistema transdérmico que permita o controle apertado da dosagem do agente terapêutico a ser administrado a um paciente. 0 sistema de entrega transdérmica do presente invento resolve o problema proporcionando dosagem ajustável do agente terapêutico a partir de um sistema único de entrega transdérmica. Este invento reduz o número de tipos diferentes de pensos transdérmicos tendo várias concentrações de dosagem que precisam de ser armazenados por um farmacêutico. Por exemplo, o farmacêutico mencionado acima terá apenas necessidade de armazenar dois tipos diferentes 5 PE2028826 de sistemas de entrega transdérmica do presente invento. Um tipo tem uma dosagem de 25 unidades por penso e o segundo tipo tem uma dosagem de 75 unidades por penso individual. A partir destes dois tipos de pensos, é possível administrar várias concentrações de dosagem tais como 25, 50, 75, 100, 150 unidades. Por exemplo, de modo a alcançar uma concentração de 50 unidades, podem ser utilizados 2 pensos de 25 unidades por dose por penso individual. Para alcançar uma concentração de 100 unidades, podem ser utilizados 4 pensos do mesmo tipo de penso. Para alcançar uma concentração de 150 unidades, podem ser utilizados 2 pensos de 75 unidades de dosagem por penso individual. Em vez de armazenar cinco tipos diferentes de pensos contendo dosagens diferentes, apenas dois tipos diferentes de pensos precisam de ser armazenados.
SUMÁRIO DO INVENTO O presente invento é baseado na observação do inventor de que uma dosagem óptima de agente terapêutico pode ser administrada na pele ou na mucosa de um hospedeiro, por meio de um sistema de entrega transdérmica de dosagem titulável. 0 presente sistema dá resposta a três limitações da tecnologia actual. Primeiro, com o advento dos pensos transdérmicos, a auto administração por um paciente está geralmente envolvida. A adesão do paciente às instruções de aplicação tem uma grande importância. O presente sistema proporciona um método 6 PE2028826 fácil para ajustar a dosagem de agente terapêutico pelo paciente através da utilização do sistema do invento seguindo regras simples do médico. Segundo, o presente sistema reduz o número de pensos terapêuticos com dosagens diferentes que precisam de ser armazenados por um farmacêutico. Terceiro, o presente sistema reduz o desperdício de pensos transdérmicos que têm dosagem sub-óptima de agente terapêutico. É um objecto deste invento proporcionar um sistema de entrega transdérmica de dosagem titulável para a administração sistémica de um ou mais agentes terapêuticos à pele ou à mucosa de um hospedeiro. 0 sistema compreende uma pluralidade de pensos individuais ligados ao longo de um ou mais bordos. Cada penso individual compreende: uma camada de suporte tendo uma superfície superior e uma superfície inferior; uma camada de droga colocada na camada superior da camada de suporte; e uma camada como meio para aderir o penso individual à pele ou à mucosa de um hospedeiro, onde cada penso individual é definido por uma ou mais linhas de separação no bordo.
Numa concretização, o sistema compreende uma pluralidade de pensos individuais ligados ao longo de um ou mais bordos. Cada penso individual compreende: (a) uma camada de suporte tendo uma superfície superior e uma superfície inferior; (b) uma camada de droga com camada 7 PE2028826 matriz colocada na superfície superior da camada de suporte; e (c) uma camada de adesivo colocada na camada de droga com camada matriz, em que cada penso individual é definido por uma ou mais linhas de separação no bordo e_a camada de suporte é rodeada por bordos estando isenta da camada de droga.
Numa concretização, o sistema compreende uma pluralidade de pensos individuais ligados ao longo de um ou mais bordos. Cada penso individual compreende: (a) uma camada de suporte tendo uma superfície superior e uma superfície inferior; (b) uma camada de droga com camada matriz colocada na superfície superior da camada de suporte; e (c) uma camada de adesivo colocada na camada de droga com camada matriz; e (d) uma camada de cobertura colocada na camada de adesivo, em que cada penso individual é definido por uma ou mais linhas de separação no bordo e a camada de suporte é rodeada por bordos estando isenta da camada de droga.
Numa outra concretização, o sistema de entrega transdérmica compreende uma pluralidade de pensos individuais ligados ao longo de um ou mais bordos. Cada penso individual compreende: uma camada de suporte tendo uma superfície superior e uma superfície inferior; uma camada de adesivo com droga colocada na superfície superior da camada de suporte; e uma camada de cobertura colocada na camada de adesivo com droga, em que cada penso individual é definido por uma ou mais linhas de ΡΕ2028826 separaçao no bordo e a camada de suporte é rodeada por bordos estando isenta da camada de adesivo com droga.
Para além disso, é um objecto do presente invento proporcionar um sistema de entrega transdérmica o qual compreende uma pluralidade de pensos individuais ligados ao longo de um ou mais bordos. Cada penso individual compreende: uma camada de suporte tendo uma superfície superior e uma superfície inferior; uma camada de adesivo com droga colocada na camada superior de suporte; uma camada limitadora de entrega colocada na camada de adesivo com droga; uma segunda camada de adesivo com droga colocada na camada limitadora de entrega; e uma camada de cobertura colocada na camada limitadora de entrega, em que cada penso individual é definido por uma ou mais linhas de separação no bordo.
Além disso, é um objecto do presente invento proporcionar um método de fazer o sistema de entrega transdérmica o qual administra uma dosagem titulável de drogas a um paciente. 0 método compreende a formação de uma camada de suporte com superfícies superior e inferior, camada de suporte que é dividida em mais de uma unidade em uma ou mais linhas de separação. Uma camada matriz com droga é colocada na superfície superior de cada unidade da camada de suporte, deixando um bordo em todos os lados da camada de suporte. Uma camada de adesivo é colocada na camada matriz com droga. Uma camada de cobertura é depois colocada na superfície da camada de adesivo. 9 PE2028826
Para além disso, é um objecto do presente invento proporcionar um método de fazer o sistema de entrega transdérmica o qual administra uma dosagem titulável de drogas a um paciente. 0 método compreende a formação de uma camada de suporte com superfícies superior e inferior, camada de suporte que é dividida em mais de uma unidade em uma ou mais linhas de separação. Uma camada matriz com droga é colocada na superfície superior de cada unidade da camada de suporte, deixando um bordo em todos os lados da camada de suporte. Uma camada de cobertura é depois colocada na superfície da camada de adesivo.
Além disso, numa concretização, o método compreende os passos de formar uma camada de suporte com superfícies superior e inferior, camada de suporte que é dividida em mais de uma unidade em uma ou mais linhas de separação. Uma camada matriz com droga é colocada na superfície superior de cada unidade da camada de suporte, deixando um bordo em todos os lados da camada de suporte. Uma membrana semi-permeável é colocada no filme de suporte de modo a que possa segurar a droga no adesivo dentro do bordo. Uma segunda camada de adesivo com droga é colocada na membrana semi-permeável. Uma camada de cobertura é colocada na camada de adesivo com droga.
Finalmente, é um objecto do presente invento proporcionar um método para administrar um agente terapêutico através da pele ou da mucosa de um paciente. 0 10 ΡΕ2028826 método compreende proporcionar um sistema de entrega transdérmica; separando um número de pensos individuais prescritos do sistema de entrega transdérmica ao longo de pelo menos uma linha de separação; e remover a camada de cobertura expondo a camada de adesivo e aplicando-o na pele ou na mucosa.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
As várias vantagens e as novas caracteristicas deste invento serão mais evidentes depois de uma leitura da Descrição Detalhada do Presente Invento em conjunto com os desenhos acompanhantes nos quais os mesmos números de referência referem-se ás mesmas partes. A FIG. 1 ilustra um diagrama esquemático mostrando uma concretização do sistema de entrega transdérmica do invento. A FIG. 2 ilustra um diagrama esquemático mostrando uma concretização do sistema de entrega transdérmica do invento. A FIG. 3a ilustra um diagrama esquemático mostrando uma secção transversal de uma matriz tipo do sistema de entrega transdérmica do invento. A FIG. 3b ilustra um diagrama esquemático mostrando uma secção transversal de um adesivo com droga do 11 PE2028826 tipo monolítico do sistema de entrega transdérmica do invento. A FIG. 3c ilustra um diagrama esquemático mostrando uma secção transversal de um adesivo com droga do tipo multi-laminado do sistema de entrega transdérmica do invento.
DESCRIÇÃO DETALHADA DO INVENTO SISTEMA DE ENTREGA TRANSDÉRMICA DO INVENTO
Em geral, este invento é dirigido a um sistema de entrega transdérmica divisível o qual pode administrar uma dosagem titulável de agente terapêutico na pele ou na mucosa de um paciente. 0 sistema do presente invento compreende uma pluralidade de pensos individuais ligados uns aos outros ao longo de um ou mais bordos. Por outras palavras, o sistema compreende unidades divisíveis de penso terapêutico, administrando assim uma quantidade controlável de agente terapêutico proporcional ao número de pensos individuais tal como desejado. Tal como ilustrado na Figure 1, o sistema de entrega transdérmica titulável 10 compreende uma pluralidade de unidades. Nesta concretização, existem quatro (4) unidades 20 no sistema 10 arranjadas em 2 colunas com 2 filas (i.e. formato 2x2). Cada unidade 20 compreende quatro bordos 30 envolvendo uma zona de administração terapêutica 40. A pluralidade de pensos terapêuticos são divisíveis ao longo do bordo. O 12 PE2028826 bordo pode ser perfurado para formar uma linha de separação a qual facilita a divisão dos pensos terapêuticos em uma ou mais unidades compreendendo uma ou mais doses de agente terapêutico. Nesta concretização, cada unidade 20 tem duas linhas de separação 50.
Numa outra concretização tal como ilustrado na Figura 2, o sistema de entrega transdérmica titulável 10 compreende uma pluralidade de pensos individuais terapêuticos arranjados numa fila única. Aqui, existem cinco (5) unidades 20 no sistema 10. Cada unidade 20 compreende quatro bordos 30 envolvendo uma zona de administração terapêutica 40. Semelhante à concretização na Figura 1, a pluralidade de pensos terapêuticos é dividida ao longo do bordo. Nesta concretização, as duas (2) unidades 20 nos limites do sistema de entrega transdérmica 10 têm uma linha de separação 50 ao passo que as três (3) unidades no meio do sistema de entrega transdérmica têm duas linhas de separação.
Um penso adequado para utilização com o invento deve conter pelo menos: (1) uma camada de suporte e (2) uma camada compreendendo um agente terapêutico. Cada penso individual é rodeado por um bordo, o qual está isento de agentes terapêuticos. O penso pode compreender um meio de adesivo para fixar à superfície da pele ou da mucosa. Numa concretização preferida, uma camada de cobertura está também presente para proteger a camada compreendendo o agente terapêutico. Numa outra concretização, a camada de 13 PE2028826 cobertura compreende um selo hermético de entrega o qual pode ser formado por selagem a quente ou por adesivo. Numa outra concretização preferida, a camada de cobertura tem um entalhe o qual proporciona uma separação fácil da camada de cobertura do penso.
Pensos preferidos que são adequados para utilizar neste invento incluem, por exemplo, (1) o penso tipo matriz; (2) o penso tipo adesivo com droga monolítico; e (3) o penso tipo adesivo com droga multi-laminado (Ghosh, T.K.; Pfister, W.R.; Yum, S.I., "Transdermal and Topical Drug Delivery Systems", Interpharm Press, Inc., pp. 249-297). Estes pensos são bem conhecidos na arte.
Para a prática do invento, os pensos tipo matriz são os mais preferidos.
SISTEMA TRANSDÉRMICO DO TIPO MATRIZ A Figura 3a ilustra uma concretização do sistema do invento a qual utiliza um penso matriz. O penso matriz compreende uma camada de suporte 60, a qual compreende duas superfícies opostas. Uma das superfícies está em contacto com uma droga com camada matriz 70, a qual é uma camada matriz contendo um agente terapêutico, e uma camada de adesivo 80. A droga com camada matriz 70 não cobre a área total do penso individual mas estão confinadas à zona de entrega da droga 40 tal como mostrado nas Figuras 1 e 2, deixando um bordo 30 envolvendo a zona 14 ΡΕ2028826 de entrega da droga 40. Uma linha de separação 50 divide os bordos 30 dos pensos individuais adjacentes 20. A linha de separação facilita a divisão do sistema em unidades separadas. A linha de separação pode ser formada por perfurações ou falhas criadas na camada de suporte.
Numa concretização preferida, um revestimento de entrega (não mostrado) é colocado na camada de adesivo 80 ou na droga com a camada matriz 70. Em alguns casos, pode ser necessário incluir uma camada impermeável (não mostrada) na superfície da camada de suporte 60 que está em contacto com a droga com camada matriz 70 para minimizar a migração da droga no filme de suporte (e.g., Patente U.S. N° 4336243). A matriz contendo o agente terapêutico é mantida contra a pele pela camada de adesivo 80. A camada de suporte pode ser formada de tecido ou fibras entrançadas ou fios, membranas, cavalete poroso ou fibroso feitos de um polímero. O polímero(s) útil para formar o penso terapêutico deve ser tal que é biocompa-tível e evitar irritação da pele ou da mucosa. A camada de suporte pode ser feita de um material aceitável farma-ceuticamente o qual é impermeável ao agente terapêutico utilizado. A camada de suporte serve preferivelmente como uma cobertura de suporte para o agente terapêutico e pode também proporcionar uma função de suporte. Exemplos de materiais adequados para fabricar a camada de suporte são filmes de polímeros sintéticos de polietileno de alta e 15 ΡΕ2028826 baixa densidade, polipropileno; policloreto de vinilo, poliuretano, poliésteres tais como poli(ftalato de etile-no) , folhas de metal, laminados de folhas de metal de filmes de polímero adequados, tecidos têxteis. Outros exemplos de materiais de suporte são desde materiais naturais tais como algodão, lã, etc. Preferivelmente, os materiais utilizados para a camada de suporte são laminados dos tais filmes de polímero com uma folha de metal tal como folha de alumínio. Um tipo preferido de material de suporte é material de uretano não tecido, tal como descrito, por exemplo, na Patente U.S. N° 5230701 de Meyer et al. Mais preferivelmente, os filmes de suporte são oclusivos e compreendem um óleo de poli-olefina. Filmes de suporte oclusivos, tais como poliésteres sintéticos, resultam na hidratação das camadas exteriores do camada córnea ao mesmo tempo que os suportes não oclusivos permitem que a área respire (i.e., promovem a transmissão de vapor de água da superfície da pele) . A camada de suporte poderá ter qualquer espessura apropriada a qual proporcionará as desejadas funções de protecção e de suporte. Uma espessura adequada será de cerca de 10 a cerca de 200 mícron. Os materiais desejáveis e a espessura serão evidentes para o perito na especialidade.
Geralmente, a camada matriz é formada a partir de polímeros aceitáveis biologicamente capazes de formar paredes finas ou revestimentos através dos quais os medicamentos podem passar a uma velocidade controlada. Exemplos de materiais de matriz adequados incluem mas não 16 ΡΕ2028826 estão limitados a polímeros lipofílicos, tais como poli-dimetilsiloxano, e polímeros hidrofílicos tais como poli-vinilpirrolidona, álcool polivinílico, hidrogéis à base de gelatina, ou misturas de polivinilpirrolidona/polietileno. Uma lista não limitativa de materiais exemplificativos para incluir na matriz de polímero incluem polietileno, polipropileno, copolímeros etileno/propileno, copolímeros de etileno/acrilato de etilo, copolímeros de acetato de vinilo-etileno, silicones, borracha, polímeros tipo borracha sintética homo-, co- ou bloco, ésteres poli-acrílicos e os seus copolímeros, poliuretanos, poli-isobutileno, polietileno clorado, policloreto de vinilo, copolímero de cloreto de vinilo-acetato de vinilo, polímero de polimetacrilato (hidrogel), policloreto de vinilideno, poli(tereftalato de etileno), copolímero de etileno-álcool vinílico, copolímero de etileno-viniloxietanol, silicones incluindo copolímeros de silicone tais como copolímeros de polissiloxano-polimetacrilato, polímeros de celulose (e.g. etilcelulose e ésteres de celulose), policarbonatos, politetrafluoroetileno e suas misturas.
Materiais preferidos para inclusão na camada matriz podem ser quaisquer elastómeros de silicone das estruturas gerais de poli-dimetilsiloxano, e.g. polímeros de silicone. Preferidos são polímeros de silicone de reticulação cruzada que são aceitáveis farmaceuticamente. Outros materiais preferidos para inclusão na camada matriz de polímeros incluem: polímeros de silicone que são copolímeros de reticulação cruzada tendo unidades 17 ΡΕ2028826 dimetil- e/ou dimetilvinilsiloxano as quais podem ser reticuladas em cruz utilizando um catalisador de peróxido. Também preferidos são os polímeros consistindo de copo-límeros em bloco baseados em estireno e 1,3-dienos (particularmente copolímeros em bloco de estirenoisopreno de copolímeros em bloco de estireno-butadienos lineares), poli-isobutilenos, polímeros à base de acrilato e/ou metacrilato. A camada matriz de polímero pode incluir opcionalmente um agente de reticulação cruzada aceitável farmaceuticamente. Agentes de reticulação cruzada adequados incluem, e.g. tetrapropoxi-silano.
Uma camada de adesivo pode ser utilizada para fixar o penso transdérmico à pele do paciente para um período de administração desejado, e.g. cerca de 5 a cerca de 8 dias. Se a camada de adesivo do penso transdérmico falha em proporcionar adesão durante o período de tempo desejado, é possível manter contacto entre o penso transdérmico com a pele com, por exemplo, fixação do peno transdérmico na pele do paciente com uma fita adesiva, e.g. adesivo cirúrgico. Não é crítico para os objectivos do presente invento se a adesão do penso transdérmico à pele do paciente é alcançada apenas pela camada de adesivo do penso transdérmico ou em ligação com uma fonte de adesivo periférica, tal como adesivo cirúrgico, desde que o penso transdérmico esteja aderente à pele do paciente durante o tempo de administração requerido. 18 ΡΕ2028826 A camada de adesivo é preferivelmente uma camada de adesivo permeável ao ingrediente activo que une o dispositivo à pele ou à mucosa do hospedeiro. Ela é também preferivelmente aceitável dermatologicamente. Cada camada de adesivo permeável ao ingrediente activo é preferivelmente um adesivo sensivel à pressão. Qualquer um dos bem conhecidos, aceitáveis dermatologicamente, adesivos sensíveis à pressão os quais permitem a migração da droga através deles pode ser utilizado no presente invento.
Alguns adesivos permeáveis adequados incluem resinas acrílicas ou metacrílicas tais como polímeros ácidos de ésteres álcool de acrílico ou metacrílico e álcoois tais como n-butanol, isopentanol, 2-metilbutanol, 1-metilbutanol, 1-metilpentanol, 2-metilpentanol, 3-metil-pentanol, 2-etilbutanol, iso-octanol, n-decanol, ou n-dodecanol, sozinho ou co-polimerizado com monómeros insa-turados etilenicamente tais como ácido acrílico, ácido metacrílico, acrilamida, metacrilamidas, N-alcoximetil-acrilamidas, N-alcoximetilmetacrilamidas, N-t-butilacri-lamida, ácido itacónico, acetato de vinilo, ácidos maleâ-micos com alquilo N-ramifiçado, em que o grupo alquilo tem 10-24 átomos de carbono, di-acrilatos de glicol, ou misturas desses monómeros; elastómeros de poliuretano; polímeros de vinilo tais como álcool polivinilico, éteres polivinilicos, polivinilpirrolidona, e acetato de polivi-nilo; resinas de ureia formaldeído, resinas de fenol for-maldeído, resinas de resorcinol formaldeído; derivados de 19 ΡΕ2028826 celulose tais como etilcelulose, metilcelulose, nitrocelu-lose, butirato de acetato de celulose e carboximetil-celulose; e gomas naturais tais como guar, acácia, pecti-na, amido, destria, gelatina, caseína, etc. Outros adesivos sensíveis à pressão adequados incluem adesivos sensíveis à pressão de poli-isobutileno, adesivos sensíveis à pressão de borracha, e adesivos sensíveis à pressão de silicone. Os adesivos podem também ser formulados com agentes de pega e estabilizantes como é bem conhecido na arte. Qualquer um dos bem conhecidos adesivos sensíveis à pressão hipo-alergénicos aceitáveis dermatologicamente pode ser utilizado na prática deste invento. Adesivos exemplificativos incluem ácido acrílico ou metacrílico com álcoois tais como n-butanol, isopentanol, 2-metilbutanol, 1-metilbutanol, 1-metilpentanol, 2-metilpentanol, 3-metil-pentanol, 2-etilbutanol, iso-octanol, n-decanol, ou n-dodecanol, sozinho ou co-polimerizado com monómeros insa-turados etilenicamente tais como ácido acrílico, ácido metacrílico, acrilamida, metacrilamidas, N-alcoximetil-acrilamidas, N-alcoximetilmetacrilamidas, N-t-butilacri-lamida, ácido itacónico, acetato de vinilo, ácidos maleâ-micos com alquilo N-ramificado em que o grupo alquilo tem 10-24 átomos de carbono, di-acrilatos de glicol, ou misturas destes; borrachas naturais ou sintéticas tais como estirenobutadieno, éter butílico, neopreno, poli-isobutileno, polibutadieno, e poli-isopreno; acetato de polivinilo, resinas de fenol formaldeído, resinas de resorcinol formaldeído; derivados de celulose tais como etilcelulose, metilcelulose, nitrocelulose, butirato de 20 PE2028826 acetato de celulose e carboximetilcelulose; e gomas naturais tais como guar, acácia, pectina, amido, destria, gelatina, caseína, etc. Os adesivos podem também ser formulados com agentes de aderência e estabilizantes como é bem conhecido na arte.
Os adesivos que são preferidos pela permeabilidade dos seus agentes activos incluem adesivos de copolímero acrílico tais como AS-351 HSX de Avery Chemical Company, preferivelmente num peso de cobertura entre 25 e 35 g/m2. Este adesivo sensível à pressão é um polímero de reticulação cruzada o qual proporciona um filme pegajoso permanentemente tendo um total de sólidos de cerca de 52%, viscosidade Brookfield (LVT/Haste N° 4/12 RPM @ 25°C) de cerca de 15000 a 25000 cps. a um peso por galão de cerca de 7,4 libras. Ele pode também ser diluído com hexano ou tolueno para um gama de sólidos e/ou viscosidade desejados, particularmente para utilização em equipamento de revestimento convencional.
Em concretizações preferidas, o penso trans-dérmico inclui uma camada de cobertura de suporte removível. A camada de cobertura de suporte é removida antes da aplicação, e consiste dos materiais utilizados para a camada de suporte descrita acima desde que eles sejam tornados removíveis, por exemplo por um tratamento de silicone. Outras camadas de cobertura de suporte removíveis, por exemplo, são politetrafluoroetileno, papel tratado, alofana, cloreto de polivinilo, e simi- 21 PE2028826 lares. Geralmente, a camada de suporte removível está em contacto com a camada de adesivo e proporciona um meio conveniente para manter a integridade da camada de adesivo durante o tempo desejado para aplicação.
Numa outra concretização, o sistema de entrega transdérmica compreende uma pluralidade de pensos os quais são armazenados numa bolsa auto-adesiva.
SISTEMA TRANSDÉRMICO DE ADESIVO COM DROGA MONOLÍTICO A Figura 3b ilustra uma concretização do sistema do presente invento que utiliza um penso adesivo com droga monolítico. 0 desenho do penso adesivo com droga monolítico é caracterizado pela inclusão da formulação do agente terapêutico na pele em contacto com a camada de adesivo formando a camada de adesivo com droga 100, uma camada de suporte 60 e preferivelmente, um revestimento de entrega (não mostrado). 0 adesivo liberta o agente terapêutico e também adere o penso à pele. 0 sistema adesivo com droga não requer uma camada de adesivo separada e assim a espessura do penso é minimizada (e.g. Patente U.S. 4751087) . Assim sendo, os pensos tipo adesivo com droga são finos e confortáveis. Tal como ilustrado nas Figuras 1 e 2, cada unidade do sistema transdérmico compreende um ou mais bordos feitos da camada de suporte envolvendo uma zona de entrega de droga 40. A camada adesivo com droga 100 não cobre a área total da unidade do penso mas estão confinados à zona de entrega de 22 ΡΕ2028826 droga 40 tal como mostrado nas Figuras 1 e 2, deixando um bordo 30 envolvendo a zona de entrega da droga 40. Como em qualquer desenho de pensos, a pluralidade de penso terapêuticos estão divididos ao longo do bordo. 0 bordo pode ser perfurado para formar uma linha de separação 50, a qual facilita a divisão dos pensos terapêuticos em um ou mais pensos individuais compreendendo uma ou mais doses de agente terapêutico ou droga respectivamente.
SISTEMA TRANSDÉRMICO DE ADESIVO COM DROGA MULTILAMINADO A Figura 3c ilustra uma concretização do sistema do presente invento que utiliza um peno adesivo com droga multilaminado. O desenho do peno adesivo com droga multilaminado incorpora ainda membrana semi-permeável 200 entre uma ou mais camadas distintas de adesivo com droga 100 sob uma única camada de protecção 60 (Peterson, T.A. e Dreyer, S.J., Proceed. Intern. Symp. Control . Rei. Bioact. Mater. 21: 477-478). Cada camada da camada de penso com droga 100 ou da membrana semi-permeável 200 não cobre a área total do penso individual mas estão confinadas à zona de entrega da droga tal com mostrado nas Figuras 1 e 2, deixando um bordo 30 à volta da zona de entrega de droga. Os extremos 150 de cada uma das membranas semipermeáveis 200 são fixos ao filme de suporte 60 de modo a manter a camada adesivo com droga no lugar. Como em qualquer desenho de pensos, a pluralidade de pensos terapêuticos estão divididos ao longo do bordo. O bordo pode ser perfurado para formar uma linha de separação 50 a qual facilita a divisão dos 23 ΡΕ2028826 pensos terapêuticos em uma ou mais unidades compreendendo uma ou mais doses de agente terapêutico ou droga respectivamente.
Numa concretização, uma camada limitadora de libertação pode ser utilizada com qualquer desenho de penso especialmente o penso multilaminado, incluindo filmes finos não porosos de acetato de vinil etileno ou filmes finos micro-porosos de polietileno. Camadas limitadoras de libertação adequadas incluem mas não estão limitadas a filmes oclusivos, opacos, ou transparentes de poliéster com um revestimento fino de camada de entrega sensível à pressão (e.g. polímeros à base de silicone-fluorosilicone, e perfluorcarboneto). Os materiais da camada limitadora de libertação deste invento, são bem conhecidos na arte. As camadas limite de entrega estão disponíveis comercialmente e podem ser feitas a partir de uma multitude de métodos diferentes, tal como descrito em R.E. Kesting, "Synthetic Polymer Membranes", McGraw Hill, Caps. 4 e 5, 1971; J.D. Ferry, "Ultrafiltration Membranes", Chemical Review, Vol. 18, pp. 373, 1934. De modo a obter os resultados mais vantajosos, os materiais devem ser formados em estruturas com a morfologia desejada de acordo com os métodos conhecidos dos peritos na especialidade para alcançar a desejada velocidade de libertação da droga. Adicionalmente, o material deve ter a resistência química apropriada à droga utilizada e ser não tóxico quando utilizado como um elemento do penso do invento. Materiais úteis na formação de uma camada - 24 - PE2028826 limitadora de controle da velocidade utilizados neste invento incluem, mas não estão limitados aos seguintes: Policarbonatos, i.e., poliésteres lineares de ácidos carbónicos nos quais os grupos carbonato ocorrem periodicamente na cadeia polímero, por fosgenação de um di-hidroxi aromático tal como bisfenol A. Tal material é vendido sob a designação comercial Lexan em General Electric Company. Cloretos de polivinilo; um tal material é vendido sob a designação comercial Geon 121 de B.G. Goodrich Chemical Company. Poliamidas tais como poli-hexametileno adipamida e outras tais poliamidas popularmente conhecidas como "nylon". Copolímeros modacrílicos, tais como aquele vendido sob a designação comercial DYNEL e formado de policloreto de vinilo (60 por cento) e acrilonitrilo (40 por cento), copolímeros de estireno-ácido acrílico, e similares. Polissulfonas tais como aquelas do tipo caracterizado por grupos difenileno sulfona na sua cadeia linear são úteis. Tais materiais estão disponíveis em Union Carbide Corporation sob a designação comercial de P-1700. Polímeros halogenados tais como polifluoreto de vinilideno vendido sob a designação comercial Kynar de Pennsalt Chemical Corporation, polifluoreto de vinilo vendido sob o nome comercial Tedlar de E.I. DuPont de Nemours & Co., e o polifluor-halocarboneto comercializado sob o nome Aclar de Allied Chemical Corporation. Policloro-éteres tais como aqueles vendidos sob o nome comercial Penton de Hercules Incorporated, e outras tais como poli-éteres termoplásticos. Polímeros de acetal tal como o poli-f ormaldeído vendido sob o nome 25 ΡΕ2028826 comercial Delrin de E.I. DuPont de Nemours & Co., e similares. Resinas acrílicas tais como poli-acrilonitrilo polimetilmetacrilato, poli-n-butilmetacrilato e similares. Outros polímeros tais como poliuretanos, poli-imidas, polibenzimidazoles, acetato de polivinilo, aromáticos e alifáticos, poliéteres, ésteres de celulose, e.g. tri-acetato de celulose; celulose; colodion (nitrato de celulose com 11% de azoto); resinas epóxi; olefinas; e.g. polietileno, polipropileno, borracha porosa; óxido de polietileno de reticulação cruzada; polivinilpirrolidona de reticulação cruzada; álcool polivinílico de reticulação cruzada; estruturas de polielectrólito formadas de dois polímeros associados ionicamente do tipo dos estabelecidos nas Patentes U.S. N.os 3549016 e 3546141; derivados de poliestireno tais como poliestirenossulfonato de sódio e policloreto de vinilbenziltrimetil-amónio; poli-hidroxi-etilmetacrilato; éter de poli-isobutilvinilo; e similares, podem também ser utilizados. Um grande número de copolímeros, os quais podem ser formados fazendo reagir várias proporções de monómeros da lista de polímeros dita acima, são também úteis para a preparação da camada limitadora do controle de velocidade utilizada no invento. A camada limitadora do controle de velocidade pode ter espessuras variáveis dependendo da natureza da membrana, a sua porosidade e o número de membranas utilizado em conjunto. Tipicamente, é utilizada uma espessura de 20 a 200 mícron. 26 ΡΕ2028826
AGENTES TERAPÊUTICOS APLICÁVEIS
Os agentes terapêuticos aplicáveis os quais podem ser colocados no penso transdérmico podem ser qualquer substâncias terapêuticas ou drogas. 0 agente terapêutico pode estar em vários estados físicos, e.g. distribuição molecular, formas de cristal ou formas de agregado. 0 agente terapêutico pode ser encapsulado por lipossomas. 0 lipossoma que compreende o agente terapêutico útil no presente invento pode ser preparado por um número de vias conhecidas na arte. Por exemplo, técnicas de micro-encapsulação para a preparação de micro cápsulas tendo uma parede ou membrana de material polimérico são descritas na literatura tal como "Microencapsulation and Related Drug Processes" por P.D. Deasy, Mareei Dekker Inc., Nova York (1984).
Na prática deste invento pode ser utilizada qualquer droga activa sistematicamente a qual pode ser absorvida pela superfície do corpo no qual o penso transdérmico é aplicado, consistente com as suas dosagens e usos conhecidos. É claro, a quantidade de droga necessária para obter o efeito terapêutico desejado variará dependendo da droga particular utilizada. Drogas sistémicas adequadas para administração pelo sistema reivindicado incluem aquelas úteis no tratamento dos vómitos e das náuseas tal como descrito na Patente U.S. N° 4031894, e.g. preferivelmente, escopolamina. Outras drogas sisté- 27 ΡΕ2028826 micas adequadas são reveladas na Patente U.S. N° 3996934 e incluem, sem limitações, agentes anti-microbianos tais como penicilina, tetraciclina, oxitetraciclina, clorote- traciclina, cloranfenicol, e sulfonamidas; narcóticos e analgésicos potentes tais como fentanilo e etropina; e anestésicos locais tais como buprenorfina, penzocaína, morfina e derivados de morfina, lidocaína, prilocalna, mepivacaina, ou antireumatóides/anti-inflamatórios não esteróides tais como indometacina, diclofenac ou etope-namato; sedativos tais como pentabarbital de sódio, fenobarbital, secobarbital de sódio, codeína, (a-bromo-isovaleril)ureia, carbromal, e fenobarbital de sódio, energizantes mentais tais como um acetato de 3 — (2 — aminopropil)índole e acetato de 3-(2-aminobutil)indole; tranquilizantes tais como reserpina, cloridrato de cloro-promazina, e cloridrato de tiopropazato; hormonas tais como adrenocorticostóides, por exemplo, 6-a-metilpredni-solona; esteróides androgénicos, por exemplo metiltestos-terona, e fluoximesterona; esteróides estrogénios, por exemplo estrona 17-h-estradiol e etinilestradiol; pro-gesterona, e noretindrona; e tiroxina; antipiréticos tais como aspirina, salicilamida, e salicilato de sódio; morfina e outros analgésicos narcóticos; anti-diabéticos, e.g. insulina; agentes cardiovasculares, e.g. nitrogli-cerina, e glicósidos cardíacos tais como digitoxina, digoxina, ouabaína; anti-espasmódicos tais como atropina, brometo de meta-escopolamina, brometo de meta-escopolamina com fenobarbital, anti-malários tais como a 4-aminoqui-nolinas, 9-amino-quinolinas, e pirimetamina; e agentes 28 ΡΕ2028826 nutricionais tais como vitaminas, aminoácidos essenciais, e gorduras essenciais.
Adicionalmente, na prática do invento cada um pode utilizar uma grande variedade de drogas activas topicamente consistentes com as suas dosagens e utilizações conhecidas. Drogas adequadas incluem, sem limitação, anti-transpirantes, e.g. cloreto de aluminio, desodorizantes, e.g. hexaclorofeno, cloreto de metilbenze-tónio; adstringentes, e.g. ácido tânico; irritantes, e.g. salicilato de metilo, cânfora, cantárida, queratoliticos, e.g. ácido benzóico, ácido salicilico, resorcinol, iodo-cloro-hidroxiquina; agentes anti-fúngicos, tais como tolnaftato, griseofulvina, nistatina e anfotericina; agentes anti-inflamatórios tais como corticosteróides, e.g. hidrocortisona, acetato de hidrocortisona, prednisolona, metilprednisolona, triamoinolona acetonida, fludrocortizona, flurandrenalona, flumetazona, fosfato sódio de dexametazona, betametazona, fosfato sódio de desametazona, valerato de betametazona, fluocinolona acetonida, fluormetolona; e pramoxina.HC1; agentes anti-neoplásicos, e.g. metotrexato, e agentes antibacterianos, tais como bacitricina, neomicina, eritromicina, tetra-ciclina.HCl, clorotetraciclina.HC1, cloranfenicol, oxi-tetraciclina, polimixina B, nitrofuraxona, (alfa-amino-p-toluenossulfonamida) mafenida, hexaclorofeno, cloreto de benzalcónio, cloreto de cetalcónio, cloreto de metil-benzetónio e sulfato de neomicina. 29 PE2028826
Será entendido, no que respeita à lista de drogas referida acima que a caracterização da droga quer em "sistemicamente ou topicamente" activa é apenas para efeitos de classificação, uma dada droga pode ser sistemicamente e topicamente activa dependendo do seu modo de utilização.
As drogas utilizadas para auxiliar no tratamento de problemas associados com dilatação cardiaca podem ser um agente terapêutico adequado para utilizar no presente invento. Por exemplo, enzima de conversão da angiotensina digoxina, inibidores de ACE, tais como captopril e enalopril, podem ser utilizados.
Outras drogas adequadas incluem vasodilatadores coronários descritos na Patente U.S. N° 3742951 tais como compostos tendo porções nitrato. Alguns vasodilatadores coronários adequados incluem nitratos orgânicos e inorgânicos tais como nitrato de amilo, nitroglicerina (tri-nitrato de glicerina), nitrato de sódio, tetranitrato de eritritilo, tetranitrato de penta-eritritol, dinitrato de isossórbico, hexanitrato de manitol, fosfato de trolni-trato (bifosfato de tri-etanolamina), e similares. A nitroglicerina é um vasodilatador coronário preferido. Também adequadas são as drogas bloqueadoras beta adre-négicas tais como propanolol.
Quando se pratica o invento, podem ser incorporados agentes anti-fúngicos tais como ciclopirox, cloro- 30 ΡΕ2028826 xilenol, triacetina, sulconazol, nistatina, ácido unde-cilénico, tolnaftato, miconizol, clotrimazol, oxiconazol, griseofulvina, econazol, cetocobozol e anfotericina B.
Agentes antibióticos tais como mupirocina, eritromicina, clindamicina, gentamicina, polimixina, baci-tracina, sulfadiazina de prata; e podem também ser uti-lizadsimilares. Agentes anti sépticos tais como iodo, povidina-iodo, cloreto de benzalcónio, ácido benzóico, clorexidina, nitrofurazona, peróxido de benzoilo, peróxido de hidrogénio, hexaclorofeno, fenol, resorcinol, e cloreto de cetil-piridinio podem do mesmo modo ser incorporados na formulação tópica da droga ou no penso. Para além disso, anti-inflamatórios tais como hidrocortizona, prednizona, triamcilonona, betametazona, dexametazona, e similares podem ser incorporados.
Para além das drogas acima mencionadas, derivados simples das drogas aceitáveis farmacologicamente, tais como éteres, ésteres, amidas, acetais, sais, etc. ou formulações dessas drogas, tendo a desejada permeabilidade polimérica ou transporte ou propriedades de transporte podem ser preparados e utilizados na prática do invento. As drogas mencionadas acima podem ser utilizadas em conjunto com em combinação com outros e cada um deles.
As drogas acima e outras drogas podem estar presentes no penso terapêutico do invento sozinhas ou na forma combinada com transportadores farmacêuticos. Os 31 ΡΕ2028826 transportadores farmacêuticos aceitáveis para o propósito deste invento são os conhecidos na arte dos transportadores que não afectam negativamente a droga, o hospedeiro, ou o material compreendendo o sistema de entrega transdérmico. Transportadores farmacêuticos adequados incluem água estéril, solução salina, dextrose; dextrose em água ou solução salina, produtos de condensação de óleo de rícino e óxido de etileno combinando 30 a 35 mole de óxido de etileno por mole de óleo de rícino; tri-éster de glicerol líquido de um ácido gordo de baixo peso molecular; alcanóis inferiores, óleos tais como óleo de milho, óleo de amendoim, óleo de sésamo e similares, hidrocarbonetos tais como óleos minerais e silicones, com emulsionantes tais como mono- ou di-glicérido de um ácido gordo, ou um fosfatido, e.g. lecitina, e similares; glicóis; glicóis de poli-alquilenos; meios aquosos na presença de um agente de suspensão, por exemplo, carboximetilcelulose de sódio; alginato de sódio; polivinil-pirrolidona; e similares, sozinhos, ou com agentes dispersantes adequados tais como lecitina; estearato de poli-oxietileno; e similares. O transportador pode também conter adjuvantes tais como agentes conservantes, estabilizantes, humidificantes, emulsionantes, e similares.
Um grande número de drogas activas sistemi-camente foram verificadas ser adequadas para a administração via o modo transdérmico. Certos medicamentos são absorvidos até um certo grau através da pele. Isto é referido como a absorção farmacêutica transdérmica. Foi 32 ΡΕ2028826 verificado que as velocidades de absorção transdérmica de certos medicamento pode ser aumentadas com a utilização de compostos promotores de absorção (também referidos como melhoradores de penetração na pele) com o medicamento a ser absorvido.
Os melhoradores de penetração podem ser incluídos na formulação da droga ou no penso, para optimizar a entrega na e através da pele . Ghosh, T.K. et al. 1993, Pharm. Tech. 17 (3): 72-98; Ghosh, T.K. et al. 1993, Pharm. Tech. 17(4) : 62-89; Ghosh, T.K. et al. 1993,
Pharm. Tech. 17(5): 68-76. Os agentes melhoradores da penetração são compostos que promovem a penetração e/ou absorção do agente terapêutico na corrente sanguínea do paciente. 0 melhorador de penetração deve ser farmaco-logicamente inerte, não tóxico, e não alergénico, tendo um acção rápida e reversível no local, e ser compatível com a formulação da droga (Pfister et ai., 1990, Pharm. Tech. 14 (9) : 132-140, incorporado aqui como referência) .
Melhoradores de penetração adequados para o propósito do invento não afectam negativamente o hospedeiro, a droga, ou alteram ou afectam negativamente os materiais que formam o sistema de entrega transdérmica. Os melhoradores de penetração podem ser utilizados sozinhos ou eles podem ser misturados com transportadores aceitáveis e similares .
Os melhoradores de penetração úteis incluem mas não estão limitados a álcool etílico, álcool isopro- 33 PE2028826 pílico, ou octolifenilpolietilenoglicol. Melhoradores de penetração mais preferidos incluem ácido oleico, polietilenoglicol 400, propilenoglicol, N-decilmetilsul-fóxido, ésteres de ácido gordo (e.g. miristato de isopro-pilo, laurato de metilo, monooleato de glicerol, e mono-oleato de propilenoglicol); N-metilpirrolidona; álcoois alifáticos ciclo-alifáticos e aromáticos, monovalentes, saturados e insaturados, tendo 4 a 12 átomos de carbono, tais como hexanol, ciclo-hexano e similares; hidrocarbo-netos alifáticos, ciclo-alifáticos e aromáticos tendo de 5 a 12 átomos de carbono tais como hexano, ciclo-hexano, isopropilbenzeno e similares; aldeídos e cetonas ciclo-alifáticos e aromáticos tendo de 4 a 10 átomos de carbono tais como ciclo-hexanona; acetamida; N,N-dialquilo(inferior )acetamidas tais como N,N-di-etilacetamida, N,N-dimetilacetamida, N-(2-hidroxi-etil)acetamida, e similares; e outros agentes de transporte tais como ésteres alifáticos, ciclo-alifáticos e aromáticos; N,N-dialquilo-(inferior)sulfóxidos; óleos essenciais; hidrocarbonetos halogenados ou nitrados alifáticos, ciclo-alifáticos e aromáticos; salicilato; silicatos de poli-alquilenoglicol; tensioactivos, suas misturas; e similares.
Alternativamente, a penetração de um agente terapêutico pode ser melhorada com a remoção de pelos da zona de aplicação, e.g. tosquiando, barbeando ou utilizando um agente depilatório. Outro melhorador de penetração é o calor. É entendido que o aumento de calor pode ser induzido por, de entre outros coisas, utilização de uma forma de 34 PE2028826 radiação de calor, tal como uma lâmpada de infravermelhos, sobre a zona de aplicação após aplicação do penso trans-dérmico. Vários métodos podem ser utilizados para colocar agentes terapêuticos ou drogas sobre o penso. Por exemplo, o agente terapêutico pode ser colocado sobre o penso por absorção, adsorção, ligação química, e ligação covalente.
Para pensos tipo matriz com droga; o agente terapêutico é dissolvido ou suspenso num filme matriz de polímero através do qual o agente activo se difunde na pele tal como revelado nas Patentes U.S. N° 4839174, 4908213, e 4943435.
Os agentes terapêuticos ou drogas adequados para utilização neste invento podem estar presentes na matriz, ou em micro cápsulas tal como explicado supra. Pode ser utilizado um transportador em conjunto com o agente terapêutico quando colocado no penso. O material transportador será tipicamente um de dois tipos. Um tipo desgasta-se biologicamente de modo bastante uniforme ao longo do tempo, de modo a que a bioerosão do transportador é também o primeiro mecanismo para libertação da droga a partir do penso. 0 segundo tipo é um material o qual permanece essencialmente intacto durante uma porção substancial do período de libertação da droga do penso. O mecanismo da libertação da droga é por difusão ou por outro mecanismo o qual não necessita do transportador para 35 ΡΕ2028826 ser desgastado biologicamente em co-corrente. Muitos materiais transportadores podem ser adequados para várias concretizações do sistema do presente invento. Esses materiais transportadores podem ser produtos naturais, tais como queratina, triglicéridos, ácidos gordos, lipidos, látexes, bem como derivados, sais derivados de celulose, sais alcalinos ou alcalino-terrosos de ftalato de acetato de celulose, sais de amónio de ftalato de hidroxipropilmetilcelulose, polissacáridos, polímeros sintéticos, tais como, ácido poliglicólico e derivados de polietilenoglicol, policaprolactona, ácido poliláctico, e seus co-polímeros; materiais tais como amido, álcoois gordos, polímeros de alginato, albumina, caseinato de cálcio, polipectato de cálcio ou goma gelana.
Adesivos para utilizar com o penso tipo adesivo com droga são bem conhecidos na arte e a selecção é facilmente realizada por um praticante habitual. Três tipos básicos utilizados normalmente são poli-isobuti-lenos, silicones, e acrílicos. Adesivos úteis no presente invento podem funcionar sob uma grande variedade de condições, tais como, alta e baixa humidade, banho, suor, etc. Preferivelmente o adesivo é uma composição à base de borracha natural ou sintética, poliacrilato, acetato de polivinilo, acrilato de polibutilo, acrilato de polime-tilo, polidimetilsiloxano, e hidrogéis (e.g., polivilpir-rolidona de elevado peso molecular e óxido oligomérico de polietileno). 0 mais preferido é poliacrilato. ΡΕ2028826
Os agentes terapêuticos ou as drogas podem ser colados ao penso por meio de um números de substâncias sintéticas, ocorrendo naturalmente ou ocorrendo naturalmente modificadas que são conhecidas as quais exibem poder de pega. 0 adesivo deve ser compatível com o material que forma o transportador, bem como com a droga. Uma variedade de adesivos é adequada para o presente invento, quer para fazer aderir o penso à pele ou à mucosa, quer para reter o agente terapêutico ou as drogas sobre o penso. Um adesivo é um hidrogel composto de gelatina e ácido poli(L-glutâ-mico)(PLGA). 0 hidrogel é formado por gelatina com reticu-lação cruzada quimicamente e ácido poli(L-glutâmico). Outro adesivo é cola de fibrina. Colas de fibrina adequadas incluem fibrinogénio, trombina, cloreto de cálcio e factor VIII. Outra família de adesivos é os ciano-acri-latos. Ciano-acrilatos preferidos incluem butil2-ciano-acrilato (Histoacril), etil-2-ciano-acrilato, e octil-2-ciano-acrilato. Outro adesivo adequado é gelatina-resor-cinol formaldeído-glutaraldeído. Outros incluem carbo-ximetil- e hidroxipropilmetil-celuloses, e outros derivados de celulose; goma adragante, caraia, alfarroba e outras gomas naturais e sintéticas tais como algina, quitosano, amidos, pectina, e resinas de ocorrência natural .
Podem ser ainda utilizados muitos polímeros tendo propriedades de adesão adequadas, incluindo sem limitação, poliuretanos tendo grupos amino, dióis di- e tri-funcionais; acetatos de polivinilo; poliamidas; 37 ΡΕ2028826 álcoois polivinílicos; polivilpirrolidona; ácido poli-acrílico; poliestireno; polilactidos; polilactonas; copo-límeros em bloco incluindo poliésteres, poliamidas, e poliuretanos; e as suas combinações e misturas. -Numa—oxrtra concretização, o agente terapêutico é aplicado sobre o penso como um revestimento ou uma camada. Mais de uma camada de agentes terapêuticos diferentes podem ser aplicadas ao penso de modo a que mais de um agente terapêutico e/ou transportador possa ser incorporado sobre o penso. A colocação das diferentes camadas pode ser determinada pelas velocidades de difusão e eluição do agente terapêutico envolvido bem como a desejada velocidade de entrega do agente terapêutico ao tecido corporal. A selecção da dosagem apropriada da entrega transdérmica do agente terapêutico é uma consideração importante. A quantidade de agente activo a ser incorporado no penso para obter o efeito terapêutico desejado variará dependendo da dosagem desejada, da permeabilidade da velocidade dos materiais de controle do penso os quais são empregues no agente particular a ser utilizado, e do intervalo de tempo que o penso deve ficar na pele ou na mucosa do corpo. Como este invento é desenhado para proporcionar dosagem titulável de droga. A dosagem proporcionada pelo sistema de entrega transdérmica é proporcional ao número de pensos individuais aplicados. 0 limite inferior das dosagens é determinado pelo facto de quantidades suficientes da droga devem permanecer em cada penso individual 38 ΡΕ2028826 para manter a dosagem mínima possível. As dosagens e a frequência das dosagens serão determinadas por um profissional médico treinado. A concentração ou carga do agente terapêutico sobre o penso terapêutico pode ser variada de acordo com os efeitos terapêuticos desejados. Também, a carga, em termos da relação de agente terapêutico para o transportador no penso dependerá do tipo de agente terapêutico e do transportador utilizados e da velocidade à qual o agente terapêutico no penso é libertado para o tecido humano. Geralmente, o penso pode conter 0,1-90% em peso ou preferivelmente 10-45% em peso do agente terapêutico. Mais preferivelmente, 25-40% em peso do agente terapêutico deve ser incorporado no penso.
Concentrações das drogas no sistema de entrega transdérmica são virtualmente ilimitadas pois a velocidade de entrega é controlada em vários tipos de pensos por uma camada limitadora de entrega e uma camada de adesivo. Contudo, a concentração deve ser pelo menos suficiente para que a droga deixe o veículo logo que a camada de cobertura de suporte é removida. Uma vantagem do presente invento é que se a quantidade de droga/unidade de área/unidade de tempo for insuficiente para dar uma dose apropriada da droga, podem ser empregues unidades adicionais do penso transdérmico do presente invento. Contudo, é mais vantajoso utilizar concentrações de droga suficientemente elevadas de modo a que o tamanho do penso seja mantido baixo. Os mais vantajosos são os sistemas capazes de entregar a droga num grau útil terapeuticamente numa 39 ΡΕ2028826 área razoavelmente relacionada com o sítio de aplicação tendo em vista as considerações médicas, estéticas, e a conveniência do paciente. Estas limitações são bem conhecidas aos desenhadores de produto na arte.
MÉTODO PARA FABRICO DO SISTEMA DE ENTREGA TRANSDÉRMICA 0 presente invento refere-se também a métodos de fabricar o sistema de entrega transdérmico. 0 método do presente invento envolve geralmente a formação de uma camada de suporte com uma superfície superior e uma superfície inferior. A camada de suporte é dividida em mais de uma unidade em uma ou mais linhas de separação. Uma camada de droga é colocada na superfície superior de cada unidade da camada de suporte, deixando um bordo em todos os lados de cada unidade da camada de suporte. Um meio de adesivo é utilizado para fixar o sistema de entrega transdérmica sobre a pele ou mucosa do paciente.
Numa concretização, o método compreende ainda colocar uma camada de adesivo na camada da droga. Uma camada de cobertura é depois colocada sobre a camada de adesivo. Numa concretização, o método do presente invento envolve a formação de uma camada de suporte com uma superfície superior e uma superfície inferior. A camada de suporte é dividida em mais de uma unidade numa ou mais linhas de separação. Uma camada matriz com droga é depois colocada na superfície superior de cada unidade da camada de suporte, deixando um bordo em todos os lados da camada 40 ΡΕ2028826 de suporte. Uma camada de adesivo é depois colocada na camada matriz com droga. Finalmente, uma camada de cobertura é colocada por cima da camada de adesivo.
As linhas de separação formaram pensos individuais distintos na camada de suporte. Elas também definem cada unidade do sistema de entrega transdérmica. A camada de suporte é feita de materiais tal como descrito supra. A camada de suporte tem uma ou mais linhas de separação. Uma pluralidade de linhas de separação são preferencialmente paralelas e/ou perpendiculares umas às outras. As linhas de separação são também preferencialmente espaçadas com intervalos regulares ao longo do comprimento e/ou da largura do suporte. As linhas de separação podem ser de várias formas desde que elas deixem uma separação relativamente liberta de um número desejado de unidades do sistema de entrega transdérmica pelo utilizador tal como estabelecido pelo médico. As linhas de separação podem também ser uma falha do suporte ou uma linha impressa de divisão de modo a que o paciente possa rasgar ao longo ou cortar com uma tesoura ao longo da linha. Uma linha de separação preferida é uma linha de perfurações. A falha do suporte pode ser um adelgaçar do suporte que é moldado ou formado no suporte. Em alguns casos, pode ser desejável combinar uma linha de falha com perfurações para garantir uma separação fácil de: do sistema de entrega transdérmica num número desejado de unidades para uma aplicação com dosagem óptima. Outros métodos úteis de construir as linhas de separação são revelados na Patente U.S. N° 41 PE2028826 5496605. É importante que as linhas de separação permitam a fácil divisão do sistema de entrega transdérmica no desejado número de unidades por aplicação. Se bem que o sistema de entrega transdérmica tenha sido descrito como um sistema de entrega transdérmica tendo uma ou mais linhas de separação, os peritos na especialidade compreenderão que, em alternativa, o presente invento pode ser também caracterizado como uma pluralidade de unidades de pensos de entrega transdérmica ligados uns aos outros ao longo da mesma linha ou linhas de separação. Independen-temente da caracterização, o presente invento proporciona um sistema de entrega transdérmica para e método de administrar agente terapêutico ou droga ou variando dosagens usando um sistema de entrega transdérmica individual.
Uma camada matriz com droga é formada dissolvendo ou suspendendo um agente terapêutico numa matriz de polímero através da qual o agente se distribui pela pele. Métodos para formar uma camada matriz com droga são revelados nas Patentes N°s 4839174, 4840796, 4908213 e 4943435. Quando uma camada matriz com droga é colocada na camada superior de cada unidade da camada de suporte, a camada matriz com droga não é co-extensiva com toda a unidade da camada de suporte. Um bordo é deixado em todos os lados, de modo a que a camada de suporte não é totalmente coberta pela camada matriz com droga. Isto é para evitar que a droga se infiltre para as linhas de separação. Vários métodos podem ser utilizados para colocar uma droga no sistema de entrega transdérmica tal como 42 ΡΕ2028826 discutido infra. Uma camada de adesivo é depois colocada na camada matriz com droga. 0 bordo é preferivelmente uniforme em largura e pode estar na gama de 0 (zero) cm a cerca de 0,2 cm. Uma camada de cobertura é disposta na camada de adesivo de modo a que cada penso individual do sistema de entrega transdérmica é protegido separadamente. É formado um entalhe na camada de cobertura de modo a facilitar a separação da camada de cobertura da camada de adesivo quando o penso transdérmico está pronto para ser utilizado. O presente invento proporciona também um método para fabricar o sistema do presente invento o qual envolve a formação de uma camada de suporte com uma superfície superior e uma superfície inferior. A camada de suporte é dividida em mais de uma unidade numa ou mais linhas de separação. Uma camada matriz com droga é colocada na superfície superior de cada unidade da camada de suporte, deixando um bordo em todos os lados da camada de suporte. Depois, uma camada de cobertura é colocada em cima da camada de adesivo.
Neste método de fabrico de um sistema de entrega transdérmica do invento, a camada adesivo com droga é formada misturando uma ou mais drogas com um adesivo e dispondo a composição na superfície superior de cada unidade da camada de suporte. Uma camada de cobertura é colocada na camada de adesivo com droga de modo a que cada unidade do sistema de entrega transdérmico é protegido separadamente. 43 ΡΕ2028826 0 presente invento proporciona ainda um método para fabricar o sistema do presente invento o qual envolve a formação de uma camada de suporte com uma superfície superior e uma superfície inferior. A camada de suporte é dividida em mais de uma unidade numa ou mais linhas de separação. Uma camada adesivo com droga é colocada na superfície superior de cada unidade da camada de suporte, deixando um bordo em todos os lados da camada de suporte. Uma membrana semi-permeável é colocada na camada de adesivo com droga. A membrana semipermeável é fixada no filme de suporte de modo a guardar o adesivo com droga dentro do bordo. Uma segunda camada adesivo com droga é depois colocada na membrana semi-permeável. Finalmente, uma camada de cobertura é colocada em cima de cada penso individual.
Neste método de fabrico de um sistema de entrega transdérmica do invento, a composição que é utilizada para fabricar uma camada adesivo com droga é formada misturando uma ou mais drogas com um adesivo e colocando a composição na superfície superior de cada unidade da camada de suporte dentro do bordo.
MÉTODO DE UTILIZAÇÃO DO INVENTO 0 método do presente invento pode ser utilizado para a administração de agentes terapêuticos ou drogas sistematicamente através da pele ou da mucosa de um paciente. 44 ΡΕ2028826 0 método compreende os passos de proporcionar um sistema de entrega transdérmica do invento. 0 utilizador separa depois o número de pensos individuais prescritos do sistema de entrega transdérmica ao longo de pelo menos uma linha de separação ao longo do bordo. A camada de cobertura é depois removida, expondo a camada de adesivo e aplicando o número prescrito de pensos individuais de entrega transdérmica na pele ou na mucosa. Alternativamente, o utilizador pode remover a camada de cobertura de um número prescrito de pensos individuais do sistema de entrega transdérmica e depois separar o número prescrito de pensos individuais do sistema de entrega transdérmica. Sob a direcção de um médico, o utilizador pode aumentar ou reduzir o número de pensos individuais utilizados em cada aplicação. Numa concretização preferida, o número de pensos individuais utilizados por aplicação pode ser um, dois, três, quatro ou cinco. A velocidade de entrega transdérmica do penso terapêutico é uma função da permeabilidade da pele, e a permeabilidade da pele foi verificado ser muito variável entre sítios anatómicos dependendo da espessura da camada córnea. Por exemplo, a permeabilidade, em geral, aumenta por ordem do arco da planta do pé, lado do tornozelo, planta, coxa, abdómen, escalpe, axilas, testa, e escroto (Wester, R.C. and Maibach, H.I. (1989) "Regional varia-tion in Percutaneous Absorption: In Percutaneous Absor-ption, Mechanism, Methodology", Drug Delivery, 2 . a ed. Eds. R.L. Bronaugh and H.I. Maibach, Mareei Dekker, Inc. Nova York, pp. 111-119) . 45 ΡΕ2028826 0 sistema de entrega transdérmica do invento pode ser aplicado directamente a uma área da pele do paciente, sendo as costas, o peito, os braços, as nádegas áreas de escolha. Do mesmo modo, o penso pode ser aplicado na mucosa da boca, por exemplo, com aplicação no palato da mucosa bucal, para obter absorção da droga pela mucosa oral. Igualmente, quando desejado e acessível, o penso pode ser aplicado a outras membranas mucosas.
Numa concretização preferida, o sistema de entrega transdérmica compreendendo uma pluralidade de pensos terapêuticos individuais é guardado numa bolsa auto adesiva. Por cada aplicação, o sistema de entrega transdérmica é removido da bolsa e um número prescrito de pensos individuais é removido da bolsa e aplicado na pele ou na mucosa do paciente. Os pensos individuais que restam são colocados na bolsa auto adesiva.
Numa concretização preferida, a administração sustentada do agente terapêutico será durante um período grande de tempo, maior que três dias e preferivelmente, pelo menos cerca de uma semana. Para o tratamento do cancro ou outras condições crónicas, é preferido que a droga seja administrada ao longo de um período de cerca de um mês.
Lisboa, 8 de novembro de 2012
Claims (24)
- ΡΕ2028826 1 REIVINDICAÇÕES 1. Sistema de entrega transdérmica do tipo matriz com droga, que compreende uma pluralidade de pensos individuais, em que cada penso individual compreende : a) uma camada de suporte tendo um superfície superior e uma superfície inferior; b) uma camada de droga colocada na superfície superior da camada de suporte; e c) uma camada de adesivo colocada na camada de droga, em que - a camada de suporte está rodeada por bordos, estando isenta de camada de droga; - a pluralidade dos pensos individuais estão ligados uns aos outros ao longo de um ou mais bordos dos pensos individuais; e - cada penso individual é definido por uma ou mais linhas de separação nos bordos do penso individual .
- 2. Sistema de entrega transdérmica de adesivo com droga, que compreende uma pluralidade de pensos individuais, em que cada penso individual compreende: 2 PE2028826 a) uma camada de suporte tendo uma superfície superior e uma superfície inferior; e b) uma camada adesivo com droga colocada na superfície superior da camada de suporte; em que - a camada de suporte está rodeada por bordos estando isenta da camada de adesivo com droga; - a pluralidade dos pensos individuais estão ligados uns aos outros ao longo de um ou mais bordos dos pensos individuais; e - cada penso individual é definido por uma ou mais linhas de separação nos bordos do penso individual.
- 3. Sistema de entrega transdérmica da reivindicação 1 ou 2, que compreende ainda uma camada impermeável na superfície da camada de suporte na qual é colocada a camada de droga ou a camada de adesivo com droga.
- 4. Sistema de entrega transdérmica de qualquer das reivindicações 1 a 3, que compreende ainda uma camada limitadora da libertação.
- 5. Sistema de entrega transdérmica de qualquer das reivindicações 1 a 4, que compreende ainda uma camada de cobertura colocada na camada de adesivo, na camada de adesivo com droga ou na camada limitadora da libertação. 3 PE2028826
- 6. Sistema de entrega transdérmica de qualquer das reivindicações 1 a 5, em que a camada de droga compreende uma droga seleccionada do grupo que consiste em agentes antimicrobianos, anti-inflamatórios, narcóticos, analgésicos, anestésicos, sedativos, tranquilizantes, hormonas, antidiabéticos, glicósidos cardíacos, anti-espasmó-dicos, vasodilatadores coronários, drogas bloqueadoras adrenérgicas, e agentes nutricionais.
- 7. Sistema de entrega transdérmica da reivindicação 6, em que a camada de droga compreende uma droga seleccionada do grupo que consiste em fentanil, etorpina, buprenorfina e lidocaína.
- 8. Sistema de entrega transdérmica da reivindicação 6, em que a droga na camada de droga é encapsulada com microcápsulas.
- 9. Sistema de entrega transdérmica da reivindicação 6, em que a camada de droga contém cerca de 0,1-90% em peso de uma droga.
- 10. Sistema de entrega transdérmica da reivindicação 9, em que a camada de droga contém cerca de 10-45% em peso de uma droga.
- 11. Sistema de entrega transdérmica da reivindicação 10, em que a camada de droga contém cerca de 25-40% em peso de uma droga. 4 ΡΕ2028826
- 12. Sistema de entrega transdérmica das reivindicações 1 ou 2, em que a camada de droga compreende adicionalmente um agente de amolecimento seleccionado do grupo que consiste em dodecanol, undecanol, octanol e ésteres de ácidos carboxilicos.
- 13. Sistema de entrega transdérmica das reivindicações 1 ou 2, em que a camada de droga compreende adicionalmente um agente melhorador de permeação.
- 14. Sistema de entrega transdérmica da reivindicação 5, em que a camada de cobertura compreende um entalhe de modo a facilitar a separação da camada de cobertura da camada de adesivo ou da camada adesivo com droga.
- 15. Sistema de entrega transdérmica de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que o sistema de entrega transdérmica é armazenado numa bolsa auto-adesiva.
- 16. Sistema de entrega transdérmica da reivindicação 1 ou 2, em que as linhas de separação são paralelas e/ou perpendiculares entre si.
- 17. Sistema de entrega transdérmica da reivindicação 16, em que as linhas de separação são linhas de perfurações.
- 18. Sistema de entrega transdérmica da reivindicação 16, em que as linhas de separação estão espaçadas a intervalos regulares. 5 ΡΕ2028826
- 19. Sistema de entrega transdérmica da reivindicação 16, em que as linhas de separação estão separadas entre si cerca de 1 cm a 6 cm.
- 20. Sistema de entrega transdérmica da reivindicação 16, em que 2 a 5 pensos individuais estão ligados em série no sistema de entrega transdérmica.
- 21. Sistema de entrega transdérmica da reivindicação 16, em que 4 pensos individuais estão dispostos em 2 filas e 2 colunas no sistema de entrega transdérmica.
- 22. Sistema de entrega transdérmica da reivindicação 2, que compreende adicionalmente: a) uma camada limitadora de libertação colocada na camada de adesivo com droga; b) uma droga e uma camada de adesivo colocadas na camada limitadora de libertação; e c) uma camada de cobertura colocada na camada limitadora de libertação.
- 23. Método para fabricar o sistema de entrega transdérmica das reivindicações 1 ou 2, que compreende: (a) formação de uma camada de suporte com uma superfície superior e uma superfície inferior; em que camada de suporte é dividida em mais de um ΡΕ2028826 penso unitário numa ou mais linhas de separação; e (b) colocação de uma camada de droga na superfície superior de cada penso unitário da camada de suporte, deixando um bordo em todos os lados da camada de suporte que é isenta da camada de droga.
- 24. Método para fabricar o sistema de entrega transdérmica de acordo com a reivindicação 23, em que a camada de droga é uma camada de adesivo com droga. Lisboa, 8 de novembro de 2012
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