PT1718641E

PT1718641E - Derivado de benzimidazole e sua utilização como um antagonista do receptor a ii

Info

Publication number: PT1718641E
Application number: PT05719737T
Authority: PT
Inventors: Takanobu Kuroita; Hiroki Sakamoto; Mami Ojima
Original assignee: Takeda Pharmaceutical
Priority date: 2004-02-25
Filing date: 2005-02-23
Publication date: 2007-11-15
Also published as: ME01643B; CY1109610T1; AU2005214271A1; EP1718641A2; NO332344B1; KR20070020411A; FR12C0034I2; WO2005080384A9; CN100503605C; CY2012016I1; US20060281795A1; PL1857457T3; RU2006133898A; KR101080029B1; ZA200607241B; BRPI0507984A; SI1718641T1; CN1946717A; CY2012015I2; IL177533A0

Description

DESCRIÇÃO

"DERIVADO DE BENZIMIDAZOLE E SUA UTILIZAÇÃO COMO UM ANTAGONISTA DO RECEPTOR A II"

Campo Técnico A presente invenção refere-se a um novo derivado de benzimidazole tendo propriedades superiores como agente farmacêutico. De um modo mais particular, a presente invenção refere-se a um pró-fármaco de um derivado de benzimidazole tendo uma estrutura particular, a qual tem uma actividade antagonista da angiotensina li e acção hipotensora fortes e de longa duração, e uma actividade sensibilizadora da insulina, e que é útil como um agente para a profilaxia ou tratamento de doenças circulatórias, tais como hipertensão, doenças cardíacas (hipertrofia cardíaca, insuficiência cardíaca, enfarte do miocárdio e semelhantes), nefrite, derrame, e semelhantes e doenças metabólicas, tal como diabetes e semelhantes, e sua utilização.

Antecedentes da Técnica A angiotensina II provoca vasoconstrição através de um receptor da angiotensina II na membrana celular e aumenta a tensão arterial. Assim, um antagonista do receptor da angiotensina II pode ser um fármaco terapêutico eficaz para doenças circulatórias, tal como hipertensão e semelhantes. 1

Como uma estrutura química preferida para expressar uma forte actividade antagonista da angiotensina II, é conhecida uma estrutura tendo um grupo acidico, tais como um grupo tetrazolilo, um grupo carboxilo, e semelhantes, numa cadeia lateral bifenílica e têm sido clinicamente utilizados, como um composto farmacêutico tendo as referidas características estruturais, losartan, candesartan cilexetil, olmesartan medoxomil, e semelhantes, (Ruth R. Wexler et al., Journal of Medicinal Chemistry, vol. 39, p. 625 (1996), documentos JP-A-4-364171, JP-A-5-78328, e semelhantes). 0 documento JP-A-5-271228 descreve que um composto em que um grupo acidico numa cadeia lateral bifenílica é grupo 5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-ilo exibe uma actividade antagonista da angiotensina li e acção hipotensora fortes e de longa duração por administração oral. Além disso, o documento WO03/047573 descreve que, dos derivados de benzimidazole descritos no documento JP-A-5-271228, um composto em particular, (ácido 2-etoxi-l-{[2(5-oxo-4,5-di-hidro-l, 2, 4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-lH-benzimidazole-7-carboxílico: composto A), tem uma actividade sensibilizadora da insulina além de uma actividade antagonista da angiotensina II.

Como um dos meios para melhorar a utilização prática de um agente farmacêutico, é conhecida a conversão de um composto, tendo uma determinada actividade farmacológica, num pró-fármaco. Por exemplo, como um pró-fármaco de ácido carboxílico, para um composto que apresenta expressão insuficiente de actividade, por administração oral, no desenvolvimento de produtos farmacêuticos até ao presente amplamente utilizados, têm sido éster alquilcarboniloximetílico, éster 1-alquilcarboniloxietílico, éster alquiloxicarboniloximetílico, éster 1-alquiloxicarboniloxietílico e éster (5-metil-2-oxo-l,3-dioxol- 2 4-il)metílico. Além disso, são conhecidos por proporcionar actividade sustida, e semelhantes, o éster de Farnesol, que é uma substância lipossolúvel de indometacina, e éster etilico de Farnesol como um inibidor ACE.

Como ésteres de composto A, estão especificamente descritos no documento JP-A-5-271228, o éster metilico (composto B), éster 1-(ciclo-hexiloxicarboniloxi)etílico (composto C) e o éster acetoximetilico (composto D). A presente invenção pretende proporcionar um novo composto superior como um agente para a profilaxia ou tratamento de doenças circulatórias, tais como hipertensão, e semelhantes, e doenças metabólicas, tais como diabetes, e semelhantes.

Descrição da Invenção

Os presentes inventores realizaram estudos intensivos para encontrar um novo composto que é mais potente e superior na duração de acção por administração oral, para assim proporcionar um agente farmacêutico clinicamente mais útil como um agente para a profilaxia ou tratamento de doenças circulatórias, tais como hipertensão, e semelhantes, e doenças metabólicas, tais como diabetes, e semelhantes.

Como resultado, constataram que um composto pró-fármaco tendo uma estrutura particular, que é convertido no composto A no organismo vivo, é superior em segurança e tem propriedades extremamente superiores como um agente farmacêutico, como evidenciado por uma acção hipotensora forte e de longa duração inesperada, possível controlo estável da tensão arterial durante 3 um longo período, e semelhantes, e completaram a presente invenção.

Deste modo, a presente invenção refere-se a (1) um composto representado pela fórmula (I)

em que R1 é um grupo representado pela fórmula

em que R2, R3, R4, R5, R6, R7 e R8 são cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um alquiloCi_6, ou um seu sal; (2) o composto do acima referido (1), que é um sal; (3) o composto do acima referido (1), em que R1 é um grupo representado pela fórmula 4

ο em que R2 é como definido acima; (4) um composto seleccionado do grupo consistindo em 2-etoxi-l-{[2(5-oxo-4,5-di-hidro-l, 2, 4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-lH-benzimidazole-7-carboxilato de (5-meti1-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metilo, 2-etoxi-l-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-lH-benzimidazole-7-carboxilato de 2-oxo-l,3-dioxolan-4-ilo, 2-etoxi-l-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-lH-benzimidazole-7-carboxilato de 4- metil-2-oxo-l,3-dioxolan-4-ilo e 2-etoxi-l-{[2(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-lH-benzimidazole-7-carboxilato de 5- oxotetra-hidro-2-furanilo, ou um seu sal; (5) sal de potássio do 2-etoxi-l-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-lH-benzimidazole-7-carboxilato de (5-metil-2-oxo-l,3-dioxol-4-il)metilo; 5 (6) um processo para produzir um composto representado pela fórmula

em que R2 é um átomo de hidrogénio ou um alquiloCi_6/ ou um seu sal, que compreende a reacção de um derivado reactivo do ácido 2-etoxi-l-{[2(5-oxo-9,5-di-hidro-l,2,9-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-lH-benzimidazole-7-carboxilico, ou um seu sal, com um composto representado pela fórmula

O em que R2 é como definido acima, ou um seu sal; (7) um medicamento compreendendo o composto do acima referido (1); (8) o medicamento de (7) acima referido, que é um antagonista da angiotensina II; 6 (9) o medicamento de (7) acima referido, que é um sensibilizador da insulina; (10) o medicamento de (7) acima referido, que é um agente para a profilaxia ou tratamento de doenças circulatórias; (11) um medicamento compreendendo o composto de (1) acima referido em combinação com um antagonista de cálcio ou um agente diurético; (12) o medicamento de (11)acima referido, que é um agente para a profilaxia ou tratamento de doenças circulatórias; (13) um método para antagonizar a angiotensina II num mamífero, que compreende a administração de uma quantidade eficaz do composto doe (1) acima referido ao referido mamífero; (14) um método para melhorar a resistência à insulina num mamífero, que compreende a administração de uma quantidade eficaz do composto de (1) acima referido ao referido mamífero; (15) um método para prevenir ou tratar doenças circulatórias num mamífero, que compreende a administração de uma quantidade eficaz do composto de (1) acima referido ao referido mamífero; (16) um método para prevenir ou tratar doenças circulatórias num mamífero, que compreende a administração de uma quantidade eficaz do composto de (1) acima referido 7 em combinação com um antagonista de cálcio ou um agente diurético ao referido mamífero; (17) utilização do composto de (1) acima referido para o fabrico de um antagonista da angiotensina II; (18) utilização do composto de (1) acima referido para o fabrico de um sensibilizador da insulina; (19) utilização do composto de (1) acima referido para o fabrico de um agente para a profilaxia ou tratamento de doenças circulatórias; (20) utilização do composto de (1) acima referido em combinação com um antagonista de cálcio ou um agente diurético para o fabrico de um agente para a profilaxia ou tratamento de doenças circulatórias; e semelhantes.

Divulgação da invenção

Na fórmula acima referida, R1 é um grupo representado por

O 0 0 8 em que R2, R3, R4, R5, R6, R7 e R8 são cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um alquiloCi_6(· e como alquiloCi-6 pode ser referido, por exemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, iso-hexilo, 1,1-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 3,3-dimetilbutilo, 2-etilpropilo e semelhantes.

Para R1, é preferido um grupo representado pela fórmula

O em que R2 é como definido acima, e para R2 é preferido metilo.

Na fórmula acima referida, o grupo representado pela fórmula

(grupo 5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-ilo) inclui três tautómeros (a', b' e c') representados pelas fórmulas 9

b'

V^° c1 a' e um grupo 5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-ilo abrange todos os a', b' e c' acima referidos.

De um modo preferido, são utilizados, como um composto representado pela fórmula (I) da presente invenção, 2-etoxi-l-{[2’-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4—i1]metil}-lH-benzimidazole-7-carboxilato de (5-metil-2- oxo-1,3-dioxol-4-il)metilo, 2-etoxi-l-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4—i1]metil}-lH-benzimidazole-7-carboxilato de 2-oxo-l,3- dioxolan-4-ilo, 2-etoxi-l-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-lH-benzimidazole-7-carboxilato de 4-metil-2-oxo-l,3-dioxolan-4-ilo, 2-etoxi-l-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-lH-benzimidazole-7-carboxilato de 5-oxotetra-hidro-2-furanilo e semelhantes. Entre estes, é utilizado, de um modo particularmente preferido, 2-etoxi-l-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-lH-benzimidazole-7-carboxilato de (5-metil-2-oxo-l,3-dioxol-4-il)metilo. 10 0 sal de um composto representado pela fórmula (I) pode ser qualquer um desde que seja um sal farmacologicamente aceitável. Como o referido sal, podem ser referidos sais de um composto representado pela fórmula (I) com uma base inorgânica (e. g., metais alcalinos, tais como sódio, potássio e semelhantes; metais alcalino-terrosos, tais como cálcio, magnésio e semelhantes; etc.), uma base orgânica (e. g., aminas orgânicas, tais como trometamina [tris(hidroximetil)metilamina], etanolamina, trimetilamina, trietilamina, t-butilamina, piridina, picolina, dietanolamina, trietanolamina, diciclo-hexilamina, Ν,Ν'-dibenziletilenodiamina e semelhantes; aminoácidos básicos, tais como arginina, lisina, ornitina e semelhantes; etc.), amoníaco, e semelhantes.

Como um sal do composto representado pela fórmula (I), são preferidos sais de metal alcalino do composto representado pela fórmula (I). Destes, é particularmente preferido um sal de potássio. 0 composto representado pela fórmula (I) pode estar marcado 1/ 3 1 A dR 1 nc com um isotopo (e. g., H, C, S, I, e semelhantes) e semelhantes.

Como o composto representado pela fórmula (I) ou um seu sal (aqui a seguir por vezes referido como composto (I) ou o composto da presente invenção), é particularmente preferido o sal de potássio do 2-etoxi-l-([2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil)-lH-benzimidazole-7-carboxilato de (5-metil-2-oxo-l,3-dioxol-4-il)metilo. 11 Métodos de produção 0 composto (I) pode ser produzido por, por exemplo, um método apresentado no seguinte, ou um método análogo ao mesmo, e semelhantes.

Embora o rendimento do composto (I) obtido pelo seguinte método possa variar dependendo das condições reaccionais utilizadas, o composto (I) pode ser facilmente obtido com elevada pureza por um meio corrente de separação ou purificação (e. g., recristalização, coluna de cromatografia, e semelhantes) a partir do produto pelos referidos métodos. 0 composto (I) pode ser produzido por reacção de um derivado reactivo (por exemplo, um anidrido ácido misto, um halogeneto de ácido, e semelhantes) do composto representado pela fórmula (II) (composto A) ou um seu sal (aqui a seguir por vezes referido como composto (II)) com um álcool correspondente (IV) (HO-R1) ou um seu sal. Método a

12 em que X é um átomo de halogéneo (cloro, bromo, iodo, etc.)/ Et é um etilo, R12 é um alquilo (e. g., alquiloCi_6/ tais como metilo, etilo, propilo, t-butilo, e semelhantes), um alcoxilo (e. g., alcoxiloCi_6/ tais como metoxilo, etoxilo, isobutiloxilo, e semelhantes) ou um fenilo opcionalmente substituído por átomo de halogéneo, alquiloCi-6 ou grupo nitro, e semelhantes, R1 é como definido acima. 0 Método a compreende a reacção de um composto (II) com um agente de acilação (III), na presença de uma base para dar um anidrido ácido misto e reacção do composto resultante com um álcool correspondente (IV) (HO-R1), na presença de uma base para permitir a esterificação. 0 anidrido ácido misto é produzido utilizando cerca de 1-3 mol de uma base e cerca de 1-3 mol de um agente de acilação em relação a 1 mol de composto (II) num solvente. Subsequentemente, o álcool correspondente é adicionado para permitir a reacção, ou após remover por filtração do sal (sal da base com H-X), concentrar o filtrado, diluir o resíduo com um solvente e adicionar o álcool correspondente e uma base para permitir a reacção para realizar a esterificação.

Como base, pode utilizar-se trietilamina, diisopropiletilamina, DBU, 4-dimetilaminopiridina, hidreto de sódio, t-butóxido de potássio, carbonato de potássio e carbonato de sódio, e semelhantes.

Como agente de acilação, são utilizados cloreto de pivaloílo, clorocarbonato de etilo, clorocarbonato de isobutilo, ou cloreto de 2,4,6-triclorobenzoílo, cloreto de 2,6-diclorobenzoílo, cloreto de 2,4,6-tribromobenzoílo, cloreto 13 de 2,3,6-trimetil-4,5-dinitrobenzoílo, e semelhantes, descritos em Bulletin of Chemical Society of Japan, vol. 52, 1989-1993 página (1979).

Como solvente, podem ser utilizados, geralmente, diclorometano, clorofórmio, 1,2-dicloroetano, acetato de etilo, tetra-hidrofurano, tolueno, acetonitrilo, acetona, etilmetilcetona, dioxano, dimetilformamida, dimetilacetamida, sulfóxido de dimetilo, e semelhantes.

Embora as condições reaccionais para produzir um anidrido ácido misto variem dependendo da combinação da base, agente de acilação e solvente a serem utilizados, de um modo preferido, a reacção é geralmente realizada a cerca de -30 °C até à temperatura ambiente durante cerca de 1-10 h. Embora as condições reaccionais para a esterificação variem dependendo da combinação do anidrido ácido misto produzido e de um solvente, de um modo preferido, a reacção é geralmente realizada a cerca de -30 °C até à temperatura de refluxo do solvente durante cerca de 1-10 h. Método b

14 em que R1 é como definido acima. 0 Método b compreende a reacção de um composto representado pela fórmula (II), ou um seu sal, com cloreto de tionilo ou cloreto de oxalilo, na presença de um catalisador, tal como dmf e semelhantes, para dar um cloreto de ácido, e reacção do cloreto de ácido com um álcool correspondente (IV), na presença de uma base para permitir a esterificação. 0 cloreto de ácido é produzido utilizando cerca de 1-3 mol de cloreto de tionilo ou cloreto de oxalilo em relação a 1 mol de composto (II), na presença de uma quantidade catalítica de DMF, num solvente, se necessário. Após subsequente concentração, é adicionado um solvente e, em seguida, o álcool correspondente (HO-R1) e a base para permitir a reacção de realizar a esterificação.

Como base, são utilizadas as semelhantes às bases utilizadas no Método a, e semelhantes.

Como solvente, são utilizados os semelhantes aos solventes utilizados no Método a, e semelhantes.

Embora as condições reaccionais para produzir um cloreto de ácido variem dependendo do solvente a ser utilizado, de um modo preferido, a reacção é geralmente realizada a cerca de -30 °C até à temperatura de refluxo durante cerca de 10 min. a 5 h. As condições reaccionais para a esterificação variam dependendo da combinação do cloreto de ácido produzido e do solvente, de um modo preferido, a reacção é geralmente realizada a cerca de 15 -30 °C até à temperatura de refluxo do solvente durante cerca de 1 a 10 h. Método c

(I) (Π) em que X' é um átomo de halogéneo (cloro, bromo, iodo, etc.) e R1 é como definido acima. O Método c compreende a reacção de um composto representado pela fórmula (II) ou um seu sal (e. g., sal com metal alcalino, tais como sódio, potássio e semelhantes; sal com metal alcalino-terroso, tais como cálcio, magnésio e semelhantes; etc.) com um agente alquilante (Χ'-R1), se necessário, na presença de uma base para permitir a esterificação. A esterificação é realizada utilizando cerca de 1-3 mol de uma base e cerca de 1-3 mol de um agente alquilante em relação a 1 mol de composto (II) num solvente.

Como base, são utilizadas as semelhantes às bases utilizadas no Método a, e semelhantes. 16

Embora as condições reaccionais para a esterificação variem dependendo da combinação da base, do agente alquilante e do solvente a serem utilizados, de um modo preferido, a reacção é geralmente realizada a cerca de -30 °C até à temperatura de refluxo durante cerca de 30 min. a 10 h. Método d

em que R1 é como definido acima. O Método d compreende a reacção do composto (II) com o álcool correspondente (IV), na presença de um agente de condensação para realizar a esterificação. A esterificação é realizada utilizando cerca de 1-3 mol do agente de condensação e cerca de 1-3 mol do álcool 17 correspondente (IV) em relação a 1 mol de composto (II) num solvente.

Como agente de condensação, são utilizados os reagentes DCC, WSC, de Mitsunobu, e semelhantes.

Embora as condições reaccionais para a esterificação variem dependendo da combinação do agente de condensação e solvente a serem utilizados, de um modo preferido, a reacção é geralmente realizada a cerca de -30 °C até à temperatura de refluxo durante cerca de 30 min. a 24 h. O composto (II) pode ser produzido pelo método descrito no documento JP-A-5-271228, e semelhantes.

Quando o composto (I) é obtido como uma forma livre, pode ser convertido num sal objecto por um método conhecido per se ou um método análogo ao mesmo. Reciprocamente, quando é obtido como um sal, pode ser convertido numa forma livre ou num sal objecto diferente por um método conhecido per se ou um método análogo ao mesmo.

Quando existem isómeros ópticos do composto (I), os referidos isómeros ópticos individuais e uma sua mistura fazem todos, naturalmente, parte do âmbito da presente invenção. O composto (I) pode ser um cristal, e pode ter uma forma de um único cristal ou uma forma de uma mistura de vários cristais. 18

Os cristais podem ser produzidos por cristalização, de acordo com um método de cristalização conhecido per se. De um modo preferido, o composto (I) é um cristal. 0 composto (I) pode ser um solvato (e. g., hidrato, etc.) e ambos solvato e não solvato (e. g., não hidrato, etc.) fazem parte do âmbito da presente invenção. 0 composto da presente invenção assim produzido apresenta baixa toxicidade, e é seguro (por outras palavras, superior como um agente farmacêutico nos aspectos de toxicidade aguda, toxicidade crónica, toxicidade genética, toxicidade reprodutiva, toxicidade cardíaca, interacção medicamentosa, carcinogenicidade, e semelhantes), e é rapidamente convertido no composto A no organismo vivo de um animal, em particular, um mamífero (e. g., humano, macaco, gato, porco, cavalo, bovino, murganho, rato, cobaio, cão, coelho, etc.).

Uma vez que o composto A normaliza o mecanismo de transdução de sinal da insulina intracelular, que provoca principalmente resistência à insulina reduzindo, assim, a resistência à insulina e aumentando a acção da insulina, e tem uma acção de melhoria da tolerância à glucose. Assim, o composto da presente invenção pode ser utilizado em mamíferos (e. g., humano, macaco, gato, porco, cavalo, bovino, murganho, rato, cobaio, cão, coelho, etc.) como um agente melhorador ou um agente para a profilaxia e/ou tratamento de doenças em que está envolvida a resistência à insulina. Como tais doenças, podem ser referidas, por exemplo, resistência à insulina, tolerância diminuída à glucose; diabetes, tais como diabetes que não

dependem de insulina, diabetes do tipo II, diabetes do tipo II associada à resistência à insulina, diabetes do tipo II 19 associada à tolerância diminuída à glucose, etc.; várias complicações, tais como hiperinsulinémia, hipertensão associada à resistência à insulina, hipertensão associada à tolerância diminuída à glucose, hipertensão associada à diabetes (e. g., diabetes do tipo II, etc.), hipertensão que ocorre em associação a hiperinsulinémia, resistência à insulina que ocorre em associação a hipertensão, tolerância diminuída à glucose que ocorre em associação a hipertensão, diabetes que ocorre em associação a hipertensão, hiperinsulinémia que ocorre em associação a hipertensão, complicações diabéticas [e. g., microangiopatia, neuropatia diabética, nefropatia diabética, retinopatia diabética, catarata diabética, doença dos grandes vasos, osteopenia, coma hiperosmolar diabético, doenças infecciosas (e. g., doença infecciosa respiratória, doença infecciosa do tracto urinário, doença infecciosa digestiva, doença infecciosa de tecido mole dérmico, doença infecciosa de membro inferior, etc.), gangrena diabética, boca seca, sentido de audição diminuído, distúrbio cerebrovascular diabético, distúrbio hematogénico periférico diabético, hipertensão diabética, e semelhantes], caquexia diabética, e semelhantes; e as semelhantes. 0 composto da presente invenção também pode ser utilizado para tratar doentes com tensão arterial normal elevada com diabetes .

Uma vez que o composto A tem uma forte actividade antagonista da angiotensina II, o composto da presente invenção é útil como um agente para a profilaxia ou tratamento de uma doença (ou uma doença cujo aparecimento é promovido) desenvolvida pela contracção ou crescimento de vasos sanguíneos ou distúrbio de órgãos, que expressa através de um receptor da angiotensina II, ou devido à presença de angiotensina II, ou um factor induzido pela presença de angiotensina II, em mamíferos 20 (e. g., humano, macaco, gato, porco, cavalo, bovino, murganho, rato, cobaio, cão, coelho, etc.).

Como tais doenças, podem ser referidas, por exemplo, hipertensão, anomalia no ritmo circadiano da tensão arterial, doenças cardíacas (e. g., hipertrofia cardíaca, insuficiência cardíaca aguda e insuficiência cardíaca crónica incluindo insuficiência cardíaca congestiva, miopatia cardíaca, angina de peito, miocardite, fibrilação atrial, arritmia, taquicardia, enfarte cardíaco, etc.), distúrbios cerebrovasculares (e. g., distúrbio cerebrovascular assintomático, isquemia cerebral transitória, apoplexia, demência cerebrovascular, encefalopatia hipertensiva, derrame cerebral, etc.), edema cerebral, distúrbio circulatório cerebral, recorrência e sequela de distúrbios cerebrovasculares (e. g., sintoma neurótico, sintoma psíquico, sintoma subjectivo, distúrbio nas actividades diárias, etc.), distúrbio de circulação periférica isquémica, isquemia do miocárdio, insuficiência venosa, progressão de insuficiência cardíaca após derrame cardíaco, doenças renais (e. g., nefrite, glomerulonefrite, glomerulosclerose, insuficiência renal, vasculopatia trombótica, complicação de diálise, disfunção de órgãos incluindo nefropatia por dano por radiação, etc.), arteriosclerose incluindo aterosclerose (e. g., aneurisma, arteriosclerose coronária, arteriosclerose cerebral, arteriosclerose periférica, etc.), hipertrofia vascular, hipertrofia ou obliteração vascular e distúrbios dos órgãos após intervenção (e. g., angioplastia coronária transluminal percutânea, colocação de "stents", angioscopia coronária, ecografia intravascular, terapêutica trombolítica, etc.), re-oclusão vascular e restenose após bypass, policitemia, hipertensão, distúrbio de órgãos e hipertrofia vascular após transplante, rejeição após transplante, doenças oculares (e. g., 21 glaucoma, hipertensão ocular, etc.), trombose, distúrbio múltiplo de órgãos, disfunção endotelial, zumbido hipertensivo, outras doenças cardiovasculares (e. g., trombose venosa profunda, distúrbio circulatório periférico obstrutivo, arteriosclerose obliterante, tromboangeite obstrutiva, distúrbio circulatório cerebral isquémico, doença de Raynaud, doença de Berger, etc.), distúrbios metabólicos e/ou nutricionais (e. g., obesidade, hiperlipidémia, hipercolesterolemia, hiperuricacidemia, hipercalemia, hipernatremia, etc.), doenças degenerativas nervosas (e. g., doença de Alzheimer, sindrome de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica, encefalopatia de SIDA, etc.), distúrbios do sistema nervoso central (e. g., hemorragia cerebral, derrame cerebral, as suas sequelas e complicações, lesão cerebral, lesão medular, edema cerebral, mau funcionamento sensorial, distúrbio funcional sensorial, distúrbio do sistema nervoso autónomo, mau funcionamento do sistema nervoso autónomo, esclerose múltipla, etc.), demência, faltas de memória, distúrbio de consciência, amnésia, sintoma de ansiedade, sintoma catatónico, mal estar do estado mental, psicopatias (e. g., depressão, epilepsia, alcoolismo, etc.), doenças inflamatórias (e. g., artrite, tais como artrite reumatóide, osteoartrite, mielite reumatóide, periostite, etc.; inflamação após operação e lesão; remissão de tumefacção; faringite; cistite; pneumonia; dermatite atópica; doenças intestinais inflamatórias, tais como doença de Crohn, colite ulcerativa, etc.; meningite; doença ocular inflamatória; doença pulmonar inflamatória, tais como pneumonia, silicose pulmonar, sarcoidose pulmonar, tuberculose pulmonar, etc.), doenças alérgicas (e. g., rinite alérgica, conjuntivite, alergia gastrointestinal, polinose, anafilaxia, etc.), doença pulmonar obstrutiva crónica, pneumonia intersticial, pneumonia por pneumociste carinni, doenças do colagénio (e. g., lúpus eritematoso sistémico, escleroderma, 22 poliarterite, etc.), doenças hepáticas (e. g., hepatite incluindo hepatite crónica, cirrose hepática, etc.), hipertensão portal, distúrbios do sistema digestivo (e. g., gastrite, úlcera gástrica, cancro gástrico, distúrbio gástrico após operação, dispepsia, úlcera esofágica, pancreatite, pólipo no cólon, colelitíase, doença hemorroidal, rupturas de varizes do esófago e estômago, etc.), doenças sanguíneas e/ou mielopoiéticas (e. g., eritrocitose, púrpura vascular, anemia hemolítica auto-imune, sindrome da coagulação intravascular disseminada, mielopatia múltipla, etc.), doenças ósseas (e. g., fractura, refractura, osteoporose, osteomalácia, doença óssea de Paget, mielite esclerosante, artrite reumatóide, osteoartrite do joelho e disfunção tecidual de articulação, e semelhantes, provocado por doenças semelhantes a estas, etc.), tumor sólido, tumores (e. g., melanoma maligno, linfoma maligno, cancro de órgãos digestivos (e. g., estômago, intestino, etc.) etc.), cancro e caquexia após cancro, cancro metastásico, endocrinopatia (e. g., doença de Addison, sindrome de Cushing, feocromocitoma, aldosteronismo primário, etc.), doença de Creutzfeldt-Jakob, doenças do aparelho urinário e/ou genital masculino (e. g., cistite, hipertrofia da próstata, cancro da próstata, doença infecciosa sexual, etc.), distúrbios femininos (e. g., distúrbio climactérico, gestose, endometriose, histeromioma, doença ovariana, doença mamária, doença infecciosa sexual, etc.), doença relacionada com factores do meio e ocupacionais (e. g., risco de radiação, risco por raio ultravioleta, infra-vermelho ou laser, vertigem, etc.), doenças respiratórias (e. g., sindrome frio, pneumonia, asma, hipertensão pulmonar, trombose pulmonar e embolia pulmonar, etc.), doenças infecciosas (e. g., doenças infecciosas virais com citomegalovírus, vírus da gripe, vírus herpes, etc., riquetsiose, doença infecciosa bacteriana, etc.), toxemias (e. g., sepsia, choque séptico, choque provocado 23 por endotoxina, sepsia Gram-negativa, síndrome do choque tóxico, etc.), doenças otorrinolaringológicas (e. g., síndrome de Meniere, zumbido, disgeusia, tonturas, desequilíbrio, disfagia, etc.), doenças da pele (e. g., quelóide, hemangioma, psoríase, etc.), hipotensão intradialítica, miastenia gravis, doenças sistémicas, tal como síndrome da fadiga crónica, e semelhantes.

Uma vez que o composto da presente invenção pode manter uma acção hipotensora constante de dia e de noite, é possível a redução da dose e frequência em comparação com a administração de composto A. Além disso, pode suprimir eficazmente, em particular, o aumento problemático na tensão arterial antes e após o aparecimento em doentes com hipertensão.

Além disso, por supressão sustida de maior duração da acção de angiotensina II, o composto da presente invenção melhora o distúrbio, ou anomalia, ou suprime a sua promoção na biofunção e acção fisiológica, que provoca distúrbios no adulto e várias doenças relacionadas com o envelhecimento, e semelhantes, que por seu lado conduz à profilaxia primária e secundária de doenças ou estados clínicos provocados deste modo ou sua supressão ou progressão. Como distúrbio ou anomalia na biofunção e acção fisiológica podem ser referidos, por exemplo, distúrbio ou anomalia da capacidade automática de controlo da circulação cerebral e/ou circulação renal, distúrbio de circulação (e. g., periférico, cerebral, microcirculação, etc.), distúrbio de barreira hemato-encefálica, susceptibilidade ao sal, estado anormal de coagulação e sistema fibrinólise, estado anormal de sangue e componentes de células sanguíneas (e. g., acentuação de actividade de agregação plaquetária, deformabilidade eritrocitária, acentuação de adesividade leucocitária, aumento da viscosidade sanguínea, etc.), acentuação da produção e função 24 do factor de crescimento e de citocinas (e. g., PDGF, VEGF, FGF, interleucina, TNF-α, MCP-1, etc.)/· acentuação da proliferação e infiltração de células inflamatórias, acentuação da produção de radical livre, acentuação de lipoesteatose, distúrbio da função endotelial, disfunção do endotélio, célula e órgão, edema, alteração da morfogénese celular do músculo liso, etc. (morfogénese para tipo de proliferação, etc.), acentuação da produção e função de substância vaso-activa e indutores de trombose (e. g., endotelina, tromboxano A2, etc.), constrição anormal de vaso sanguíneo, etc., distúrbio metabólico (e. g., anomalias no lípido do plasma, disglicemia, etc.), crescimento anormal de célula, etc., angiogénese (incluindo vasculogénese anormal durante a formação reticular capilar anormal em revestimento acidental de arteriosclerose), e semelhantes. Destes, a presente invenção pode ser utilizada como um agente para a profilaxia primária e secundária ou tratamento de distúrbios de órgãos associados a várias doenças (e. g., distúrbio cerebrovascular e distúrbio de órgãos associados aos mesmos, distúrbio de órgãos associado a doença cardiovascular, distúrbio de órgãos associado a diabetes, distúrbio de órgãos após intervenção, etc.). Em particular, uma vez que o composto A tem uma actividade de inibição da proteinúria, o composto da presente invenção pode ser utilizado como um agente para protecção renal. Assim, o composto da presente invenção pode ser utilizado, de um modo vantajoso, quando os doentes com resistência à insulina, tolerância diminuída à glucose, diabetes ou hiperinsulinémia desenvolveram concomitantemente as doenças ou estado clínico acima referidos.

Uma vez que o composto A tem uma actividade de inibição do ganho de peso corporal, o composto da presente invenção pode ser utilizado como um inibidor do ganho de peso corporal em 25 mamíferos. Os mamíferos alvo podem ser quaisquer mamíferos em que o ganho de peso corporal deve ser evitado. Os mamíferos podem ter o risco de ganhar peso geneticamente ou podem sofrer de doenças relacionadas com o estilo de vida, tais como diabetes, hipertensão e/ou hiperlipidémia, etc. 0 ganho de peso corporal pode ser provocado por alimentação excessiva ou dieta sem um balanço nutritivo, ou pode ser devido à combinação de fármacos, por exemplo, sensibilizadores de insulina tendo actividade agonística de PPARy, tais como troglitazona, rosiglitazona, englitazona, ciglitazona, pioglitazona, etc., e semelhantes. Além disso, o ganho de peso corporal pode ser preliminar à obesidade, ou pode ser ganho de peso corporal de doentes com obesidade. Aqui, a obesidade é definida de tal modo que o bmi (índice de massa corporal; peso corporal(kg)/[altura (m)]2) é de pelo menos vinte cinco para os Japoneses (critério pela Japan Society for the Study of Obesity), ou de pelo menos trinta para os ocidentais (critério pela WHO).

Os novos critérios foram descritos relativamente a critérios para diabéticos em 1999 pela Japan Diabetes Society.

De acordo com este relatório, a diabetes é um estado em que o nível de glucose no sangue em jejum (concentração de glucose do plasma venoso) não é inferior a 126 mg/dL, o valor após 2 horas (concentração de glucose do plasma venoso) do ensaio oral de tolerância à glucose com 75 g (75 g OGTT) não é inferior a 200 mg/dL, ou o nível casual de glucose no sangue (concentração de glucose do plasma venoso) não é inferior a 200 mg/dL. Além disso, um estado que não é abrangida na diabetes acima referida, e que não é um "estado em que o nível de glucose no sangue em jejum (concentração de glucose do plasma venoso) é inferior a 110 mg/dL ou o valor após 2 horas (concentração de 26 glucose do plasma venoso) do ensaio oral de tolerância à glucose com 75 g (75 g OGTT) é inferior a 140 mg/dL" (tipo normal), é designado um "tipo linha limite".

Além disso, relativamente aos critérios de diagnóstico para diabetes, foram descritos novos critérios de diagnóstico pela ADA (The American Diabetes Association) em 1997 e pela WHO em 1998.

De acordo com estes relatórios, a diabetes é um estado em que o nível de glucose no sangue em jejum (concentração de glucose do plasma venoso) não é inferior a 126 mg/dL, e o valor após 2 horas (concentração de glucose do plasma venoso) do ensaio oral de tolerância à glucose com 75 g não é inferior a 200 mg/dL.

Além disso, de acordo com os relatórios acima, a tolerância diminuída à glucose é um estado em que o nível de glucose no sangue em jejum (concentração de glucose do plasma venoso) é inferior a 126 mg/dL, e o valor após 2 horas (concentração de glucose no plasma venoso) do ensaio oral de tolerância à glucose com 75 g não é inferior a 140 mg/dL e inferior a 200 mg/dL. Além disso, de acordo com o relatório da ADA, um estado em que o nível de glucose no sangue em jejum (concentração de glucose no plasma venoso) não é inferior a 110 mg/dL e é inferior a 126 mg/dL, é designada IFG (Impaired Fasting Glucose). Por outro lado, de acordo com o relatório da WHO, dOs estadoS de IFG (Impaired Fasting Glucose), um estado em que o valor após 2 horas (concentração de glucose no plasma venoso) do ensaio oral de tolerância à glucose com 75 g é inferior a 140 mg/dL, é designado IFG (Impaired Fasting Glycemia). 27 0 composto da presente invenção pode ser utilizado como um agente que melhora ou um agente para a profilaxia ou tratamento de diabetes, tipo linha limite, tolerância diminuída à glucose, IFG (Impaired Fasting Glucose) e IFG (Impaired Fasting Glycemia), como definido pelos novos critérios de diagnóstico acima referidos. Além disso, o composto da presente invenção também pode ser utilizado como um agente terapêutico para a hipertensão de doentes hipertensos exibindo um nível não inferior aos dos critérios de diagnóstico acima referidos (e. g., nível de glucose no sangue em jejum de 126 mg/dL) . Além disso, o composto da presente invenção também pode ser utilizado para evitar a progressão do tipo linha limite, tolerância diminuída à glucose, IFG (Impaired Fasting Glucose) ou IFG (Impaired Fasting Glycemia) para diabetes. 0 composto da presente invenção é útil como um agente para a profilaxia ou tratamento de síndrome metabólico. Uma vez que os doentes com síndrome metabólico têm uma incidência extremamente elevada de doenças cardiovasculares, quando comparado com doentes com doenças relacionadas apenas com o estilo de vida, a profilaxia ou tratamento de síndrome metabólico é bastante importante para evitar doenças cardiovasculares.

Os critérios para diagnóstico de síndrome metabólico foram comunicados pela WHO em 1999, e pela NCEP em 2001. De acordo com o critério da WHO, os doentes com pelo menos duas de obesidade abdominal, dislipidémia (triglicéridos elevados no plasma ou colesterol hdl baixo), hipertensão além de hperinsulinémia ou glucose no sangue em jejum, são diagnosticados com síndrome metabólico (World Health Organization: Definition, Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus and Its Complications. Part 28 I: Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus, World Health Organization, Geneva, 1999). De acordo com o critério de Adult Treatment Panei III of National Cholesterol Education Program, que é um indicador para a gestão de doenças cardíacas isquémicas na América, os doentes com pelo menos três de obesidade abdominal, triglicéridos elevados, colesterol hdl baixo, hipertensão e glucose no sangue em jejum, são diagnosticados com síndrome metabólico (National Cholesterol Education Program: Executive Summary of the Third Report of National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert panei on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adults Treatment Panei III) . The Journal of the American Medicai Association, Vol. 2.85, 2486-2497, 2001). O composto da presente invenção pode ser utilizado para tratar doentes de hipertensão com síndrome metabólico.

Uma vez que o composto A tem uma acção anti-inflamatória, o composto da presente invenção pode ser utilizado como um agente anti-inflamatório para prevenir ou tratar doenças inflamatórias. Exemplos de doenças inflamatórias incluem doenças inflamatórias devido a várias doenças, tais como artrite (e. g. artrite reumatóide, osteoartrite, mielite reumatóide, artrite gotosa, sinovite), asma, doenças alérgicas, arteriosclerose incluindo aterosclerose (aneurisma, esclerose coronária, esclerose arterial cerebral, esclerose arterial periférica, etc.), doença do tracto digestivo, tal como doença intestinal inflamatória (e. g. doença de Crohn, colite ulcerativa), complicação diabética (distúrbio nervoso diabético, distúrbio vascular diabético), dermatite atópica, doença pulmonar obstrutiva crónica, lúpus eritematoso sistémico, doença inflamatória visceral (nefrítica, hepatite), anemia hemolítica auto-imune, psoríase, doença 29 degenerativa nervosa (e. g. doença de Alzheimer, doenças de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica, encefalopatia de SIDA), distúrbio nervoso central (e. g. distúrbio cerebrovascular, tais como hemorragia cerebral e enfarte cerebral, traumatismo craniano, dano espinal, edema cerebral, esclerose múltipla), meningite, angina, enfarte cardíaco, insuficiência cardíaca congestiva, hipertrofia ou oclusão vascular e distúrbio de órgãos após intervenção (plastia coronária transdérmica, introdução de stent, endoscopia coronária, ecografia intravascular, trombólise intracoronária, etc.), re-oclusão vascular ou restenose após operação de bypass, distúrbio funcional endotelial, outras doenças circulatórias (claudicação intermitente, distúrbio circulatório periférico obstrutivo, arteriosclerose obstrutiva, angite trombótica obstrutiva, distúrbio circulatório cerebral isquémico, doença de Raynaud, doença de Berger), doença ocular inflamatória, doença pulmonar inflamatória (e. g. pneumonia crónica, silicose, sarcoidose pulmonar, tuberculose pulmonar), endometrite, toxemia (e. g. sepsia, choque séptico, choque provocado por endotoxina, sepsia gram-negativa, síndrome do choque provocado por toxina), caquexia (e. g. caquexia devido a infecção, caquexia carcinomatosa, caquexia devido a síndrome da imunodeficiência adquirida), cancro, doença de Addison, doença de Creutzfeldt-Jakob, infecção virai (e. g. infecção de vírus, tais como citomegalovírus, vírus da gripe, herpes, etc.), coagulação intravascular disseminada.

Além disso, uma vez que o composto A tem uma acção analgésica, o composto da presente invenção também pode ser utilizado como um agente analgésico para prevenir ou tratar dor. Exemplos de doenças de dor incluem dor aguda devido a inflamação, dor associada a inflamação crónica, dor associada a 30 inflamação aguda, dor após operação (dor incisional, dor profunda, dor de órgãos, dor crónica após operação, etc.), dor muscular (dor muscular associada a doença de dor crónica, rigidez dos ombros, etc.), artralgia, dor de dentes, artralgia gnática, dor de cabeça (enxaqueca, dor catatónica, dor de cabeça associada a febre, dor de cabeça associada a hipertensão), dor de órgãos (dor cardíaca, dor de angina, dor abdominal, dor renal, dor da uretra, dor de bexiga), dor em área de obstetrícia (dor intermenstrual, dismenorreia, dor de parto), nevralgia, (hérnia discai, dor da raiz do nervo, nevralgia após herpes zoster, nevralgia do trigémeo), dor carcinomatosa, atrofia simpática reflexa, síndrome de dor local complexo, e semelhantes. 0 composto da presente invenção é eficaz para aliviar directamente e rapidamente várias dores, tais como dor nervosa, dor carcinomatosa e dor inflamatória, e exibe o efeito analgésico particularmente excelente em doentes e patologias em que o limiar da sensação de dor é diminuído. 0 composto da presente invenção é particularmente útil como um agente analgésico para a dor associada à inflamação crónica ou dor associada à hipertensão, como um agente para prevenir ou tratar doença inflamatória ou dor devido a (1) arteriosclerose incluindo aterosclerose, (2) hipertrofia vascular, oclusão ou distúrbio de órgãos após intervenção, (3) re-oclusão, restenose ou distúrbio funcional endotelial após operação de bypass, (4) claudicação intermitente, (5) distúrbio circulatório periférico oclusivo, (6) arteriosclerose oclusiva. 0 composto da presente invenção pode ser utilizado como um agente farmacêutico seguro para mamíferos (e. g., humano, macaco, gato, porco, cavalo, bovino, murganho, rato, cobaio, cão, coelho, e semelhantes) na forma do composto tal como é ou 31 uma composição farmacêutica após mistura com um veiculo farmacologicamente aceitável de acordo com um método conhecido per se.

Como aqui utilizado, podem ser utilizadas, como veículo farmacologicamente aceitável, várias substâncias veículo orgânicas ou inorgânicas, correntemente utilizadas como materiais para preparações. Por exemplo, podem ser referidos excipiente, lubrificante, aglutinante e desintegrante para preparações sólidas; solvente, auxiliares de dissolução, agente de suspensão, agente isotónico e tampão para preparações líquidas; e semelhantes. Se necessário, também podem ser utilizados aditivos para a preparação, tais como conservante, anti-oxidante, agente corante, agente adoçante, e semelhantes.

Exemplos preferidos de excipiente incluem lactose, sacarose, D-manitol, D-sorbitol, amido, amido pré-gelatinizado, dextrina, celulose cristalina, hidroxipropilcelulose de baixa substituição, carboximetilcelulose de sódio, goma arábica, pululano, anidrido silicílico leve, silicato de alumínio sintético, aluminometassilicato de magnésio, e semelhantes.

Exemplos preferidos de lubrificante incluem estearato de magnésio, estearato de cálcio, talco, silica coloidal, e semelhantes.

Exemplos preferidos de aglutinante incluem amido pré-gelatinizado, sacarose, gelatina, goma arábica, metilcelulose, carboximetilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, celulose cristalina, sacarose, D-manitol, trealose, dextrina, pululano, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, polivinilpirrolidona, e semelhantes. 32

Exemplos preferidos de desintegrante incluem lactose, sacarose, amido, carboximetilcelulose, carboximetilcelulose de cálcio, croscarmelose de sódio, carboximetil-amido de sódio, anidrido silicilico leve, hidroxipropilcelulose de baixa substituição, e semelhantes.

Exemplos preferidos de solvente incluem água para injecção, soro fisiológico, solução de Ringer, álcool, propilenoglicol, polietilenoglicol, óleo de sésamo, óleo de milho, azeite, óleo de semente de algodão, e semelhantes.

Exemplos preferidos de auxiliares de dissolução incluem polietilenoglicol, propilenoglicol, D-manitol, trealose, benzoato de benzilo, etanol, trisaminometano, colesterol, trietanolamina, carbonato de sódio, citrato de sódio, salicilato de sódio, acetato de sódio, e semelhantes.

Exemplos preferidos de agente de suspensão incluem tensoactivos, tais como esteariltrietanolamina, laurilsulfato de sódio, laurilaminopropionato, lecitina, cloreto de benzalcónio, cloreto de benzetónio, monoestearato de glicerol, etc.; polímeros hidrófilos, tais como álcool polivinílico, polivinilpirrolidona, carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose, hidroximetilcelulose, hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose, etc.; polissorbatos, óleo de rícino hidrogenado de polioxietileno, e semelhantes.

Exemplos preferidos de agente isotónico incluem cloreto de sódio, glicerina, D-manitol, D-sorbitol, glucose, e semelhantes. 33

Exemplos preferidos de tampão incluem tampões, tais como fosfato, acetato, carbonato, citrato, etc., e semelhantes.

Exemplos preferidos de conservante incluem p-oxibenzoato, clorobutanol, álcool benzilico, álcool fenetilico, ácido de-hidroacético, ácido sórbico, e semelhantes.

Exemplos preferidos de anti-oxidante incluem sulfito, ascorbato, e semelhantes.

Exemplos preferidos de agente corante incluem corantes derivados de alcatrão comestíveis solúveis em água (e. g., corantes alimentares, tais como Food Red N° 2 e 3, Food Yellow N° 4 e 5, Food Blue N° 1 e 2, etc.), corantes Lake insolúveis em água (e. g., sais de aluminio dos corantes derivados de alcatrão comestíveis solúveis em água acima referidos, etc.), corantes naturais (e. g., β-caroteno, clorofila, óxido de ferro vermelho, etc.), e semelhantes.

Exemplos preferidos de agente adoçante incluem sacarina sódica, glicirrizinato dipotássio, aspartamo, stévia, e semelhantes. A forma de dosagem da composição farmacêutica inclui, por exemplo, agentes orais, tais como comprimido, cápsula (incluindo cápsula macia e microcápsula), grânulo, pó, xarope, emulsão, suspensão, preparação para libertação sustida, e semelhantes, que podem ser, cada um, administrados oralmente em segurança. A composição farmacêutica pode ser preparada por métodos correntes no campo técnico de fabrico farmacêutico, tais como métodos descritos na Farmacopoeia Japonesa, e semelhantes. 34 Métodos de produção específicos para as referidas preparações estão aqui descritos a seguir em pormenor.

Por exemplo, um comprimido é produzido por adição de, por exemplo, excipientes (e. g., lactose, sacarose, amido, D-manitol, etc.), desintegrantes (e. g., carboximetilcelulose de cálcio, etc.), aglutinantes (e. g., amido pré-gelatinizado, goma arábica, carboximetilcelulose de sódio, hidroxipropilcelulose, polivinilpirrolidona, etc.), lubrificantes (e. g., talco, estearato de magnésio, polietilenoglicol 6000, etc.) e semelhantes, ao ingrediente activo, moldagem por compressão e, se necessário, aplicação de um revestimento por um método conhecido per se utilizando base de revestimento conhecido per se para o propósito de conseguir o mascaramento do sabor, dissolução entérica ou libertação sustida. A cápsula pode ser preparada como uma cápsula dura preenchida com um pó ou agente farmacêutico granular, ou uma cápsula macia preenchida com um líquido ou suspensão líquida. A cápsula dura é produzida pela mistura e/ou granulação de um ingrediente activo com, por exemplo, um excipiente (e. g., lactose, sacarose, amido, celulose cristalina, D-manitol, e semelhantes), um desintegrante (hidroxipropilcelulose de baixa substituição, carmelose de cálcio, amido de milho, croscarmelose de sódio, e semelhantes), um aglutinante (hidroxipropilcelulose, polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetilcelulose, e semelhantes), um lubrificante (estearato de magnésio, e semelhantes) e semelhantes, e enchimento da mistura ou grânulo numa cápsula formada a partir da gelatina, hidroxipropilmetilcelulose, e semelhantes, acima referidos. A cápsula macia é produzida por dissolução ou suspensão do ingrediente activo numa base (óleo de soja, óleo de 35 semente de algodão, triglicérido de ácido gordo de cadeia média, cera de abelhas, e semelhantes) e selagem da solução ou suspensão preparada numa camada gelatina utilizando, por exemplo, uma máquina de enchimento rotativa, e semelhantes.

Quando o composto (I) é um sal e é preferido evitar o contacto do composto (I) na forma de um sal com água, o composto (I) é, de um modo preferido, misturado a seco com um excipiente, e semelhantes, para dar uma cápsula dura. 0 teor do composto (I), numa composição farmacêutica, é geralmente de cerca de 0,01 - cerca de 99,9% em peso, de um modo preferido, cerca de 0,1 - cerca de 50% em peso, em relação à preparação total. A dose de composto (I) é determinada em função da idade, peso corporal, saúde em geral, género, alimentação, tempo de administração, método de administração, taxa de eliminação, combinação de fármacos, o nível de doença para a qual o doente está a ser tratado nesse momento, e outros factores.

Uma vez que a dose varia dependendo da doença alvo, estado, sujeito de administração, método de administração, e semelhantes, a dose diária de 0,1-100 mg, para administração oral como um agente terapêutico para hipertensão essencial no adulto é, de um modo preferido, administrada numa dose única ou em 2 ou 3 porções.

Além disso, uma vez que o composto da presente invenção é superior em segurança, pode ser administrado durante um longo período. 36 0 composto da presente invenção pode ser utilizado em combinação com agentes farmacêuticos, tais como um agente terapêutico para diabetes, um agente terapêutico para complicações diabéticas, um agente anti-hiperlipidémia, um agente anti-arteriosclerótico, um agente anti-hipertensivo, um agente anti-obesidade, um diurético, um agente antigota, um agente antitrombótico, um agente anti-inflamatório, um agente quimioterapêutico, um agente imunoterapêutico, um agente terapêutico para osteoporose, um agente anti-demência, um agente que melhora a disfunção eréctil, um agente terapêutico para incontinência urinária/frequência urinária, e semelhantes (aqui a seguir a ser abreviado como um fármaco de combinação). Nas referidas ocasiões, a regulação de administração do composto da presente invenção e a do fármaco de combinação não está limitada, desde que o composto da presente invenção e o fármaco de combinação estejam combinados. Como modo da referida administração podem ser referidas, por exemplo, (1) administração de uma preparação única obtida por formulação simultânea do composto da presente invenção e um fármaco de combinação, (2) administração simultânea de dois tipos de preparações obtidas por formulação em separado do composto da presente invenção e um fármaco de combinação, por uma via de administração única, (3) administração em período alternado de dois tipos de preparações obtidas por formulação em separado do composto da presente invenção e um fármaco de combinação, pela mesma via de administração, (4) administração simultânea de dois tipos de preparações obtidas por formulação em separado do composto da presente invenção e um fármaco de combinação, por vias de administração diferentes, (5) administração em período alternado de dois tipos de preparações obtidas por formulação em separado do composto da presente invenção e um fármaco de combinação, por vias de administração diferentes, tais como 37 administração pela ordem composto da presente invenção e, em seguida, fármaco de combinação, ou administração numa ordem inversa, e semelhantes. A dose do fármaco de combinação pode ser adequadamente determinada com base na dose clinicamente utilizada. A razão de mistura do composto da presente invenção e o fármaco de combinação pode ser adequadamente seleccionada de acordo com o sujeito de administração, via de administração, doença alvo, stado, combinação, e outros factores. Nos casos em que o sujeito de administração é um humano, por exemplo, o fármaco de combinação pode ser utilizado numa quantidade de 0,01 a 100 partes em peso por parte em peso do composto da presente invenção.

Como agente terapêutico para diabetes, podem ser referidos, por exemplo, preparações de insulina (e. g., preparações de insulina animal extraídas do pâncreas de bovino ou porco; preparações de insulina humana sintetizadas por uma técnica de engenharia genética utilizando E. coli ou uma levedura, e semelhantes), outros sensibilizadores da insulina (e. g., cloridrato de pioglitazona, troglitazona, rosiglitazona, GI-262570, JTT-501, MCC-555, YM-440, KRP-297, CS-011, FK-614, etc.), inibidores de α-glucosidase (e. g., voglibose, acarbose, miglitol, emiglitato, etc.), biguanidas (e. g., fenformina, metformina, buformina, etc.), secretagogos de insulina [e. g., sulfonilureias (e. g., tolbutamida, glibenclamida, gliclazida, clorpropamida, tolazamida, aceto-hexamida, gliclopiramida, glimepirida, glipizida, glibuzole, etc.), repaglinida, senaglinida, nateglinida, mitiglinida ou seu hidrato de sal de cálcio, GLP-1, etc.], agonistas de amirina (e. g., pramlintida, etc.), inibidores de fosfotirosina fosfatase (e. g., ácido vanádico, etc.), inibidores de dipeptidil peptidase IV (e. g., NVP-DPP-278, PT-100, P32/98, etc.), agonistas β3 (e. g., 38 CL-316243, SR-58611-A, UL-TG-307, SB-226552, AJ-9677, BMS-196085, AZ40140, etc.), inibidores de gluconeogénese (e. g., inibidor de glicogénio fosforilase, inibidor de glucose-6-fosfatase, antagonista de glucagão, etc.), inibidores de SGLT (co-transportador de sódio e glucose) (e. g., T-1095, etc.), e semelhantes.

Como agentes terapêuticos para complicações diabéticas, podem ser referidos, por exemplo, inibidores de aldose reductase (e. g., tolrestat, epalrestat, zenarestat, zopolrestat, minalrestat, fidarestat, SNK-860, CT-112, etc.), factores neurotróficos (e. g., NGF, NT-3, BDNF, etc.), inibidores de PKC (e. g., LY-333531, etc.), inibidores de AGE (e. g., ALT946, pimagedina, piratoxatina, brometo de N-fenaciltiazólio (ALT766), EXO-226, etc.), agentes de captação de oxigénio activo (e. g., ácido tióctico, etc.), vasodilatadores cerebrais (e. g., tiaprida, mexiletina, etc.), e semelhantes.

Como agentes anti-hiperlipidémia, podem ser referidos, por exemplo, compostos de estatina que são inibidores da síntese de colesterol (e. g., cerivastatina, pravastatina, simvastatina, lovastatina, atorvastatina, fluvastatina, itavastatina ou seus sais (e. g., sal de sódio, etc.) etc.), inibidores de esqualeno sintetase (e. g. TAK-475, etc.) ou compostos de fibrato tendo um efeito na diminuição de triglicéridos (e. g., bezafibrato, clofibrato, simfibrato, clinofibrato, etc.), e semelhantes.

Como agentes anti-arterioscleróticos, podem ser referidos, por exemplo, um inibidor de acil-Coenzima A colesterol aciltransferase (ACAT) (e. g. melinamida, CS-505, etc.) e um agente de regressão da placa rica em lipidos (e. g. compostos 39 descritos nos documentos WO 02/06264, WO 03/059900, etc.), e semelhantes.

Como agentes anti-hipertensivos, podem ser referidos, por exemplo, inibidores da enzima que converte a angiotensina (e. g., captopril, enalapril, delapril, etc.), antagonistas da angiotensina II (e. g., candesartan cilexetil, candesartan, losartan, losartan de potássio, eprosartan, valsartan, termisartan, irbesartan, tasosartan, olmesartan, olmesartan medoxomil, < stc.), antagonistas de cálcio (e. g., manidipina, nifedipina, amlodipina, efonidipina , nicardipina, etc.), β-bloqueador (e. g., metoprolol, atenolol, propranolol, carvedilol, pindolol, etc.) , clonidina, e semelhantes

Como agentes anti-obesidade, podem ser referidos, por exemplo, agente anti-obesidade de acção central (e. g., dexfenfluramina, fenfluramina, fentermina, sibutramina, anfepramona, dexanfetamina, mazindol, fenilpropanolamina, clobenzorex, etc.), inibidores da lipase pancreática (e. g., orlistato, etc.), agonista β3 (e. g., CL-316243, SR-58611-A, UL-TG-307, SB-226552, AJ-9677, BMS-196085, AZ40140, etc.), péptidos anorexígenos (e. g., leptina, CNTF (factor neurotrófico ciliar), etc.), agonistas de colecistocinina (e. g., lintitript, FPL-15849, etc.), e semelhantes.

Como diuréticos, podem ser referidos, por exemplo, derivados de xantina (e. g., teobromina e salicilato de sódio, teobromina e salicilato de cálcio, etc.), preparações de tiazida (e. g., etiazida, ciclopentiazida, triclorometiazida, hidroclorotiazida, hidroflumetiazida, benzil-hidroclorotiazida, penflutiazida, poli-5-tiazida, meticlotiazida, etc.), preparações anti-aldosterona (e. g., espironolactona, 40 triamterene, etc.)/ inibidores da anidrase carbónica (e. g., acetazolamida, etc.), preparações de clorobenzenossulfonamida (e. g., clortalidona, mefrusida, indapamida, etc.), azosemida, isosorbido, ácido etacrínico, piretanida, bumetanida, furosemida, e semelhantes.

Como agentes antigota, podem ser referidos, por exemplo, alopurinol, probenecida, colquicina, benzbromarona, febuxostat, citrato, e semelhantes.

Como agentes antitrombóticos, podem ser referidos, por exemplo, agente anticoagulante [e. g., heparina sódica, heparina potássica, warfarina de potássio (warfarina), inibidor do factor X da coagulação sanguínea activado (e. g., compostos descritos no documento WO 2004/048363, etc.)], agente trombolítico [e. g., tPA, urocinase], agente antiplaquetário [e. g., aspirina, sulfinpirazona (anturan), dipiridamol (persantin), ticlopidina (panaldine), cilostazol (pletal), antagonista GPIIb/llla (ReoPro), clopidogrel, etc.], e semelhantes.

Como agentes anti-inflamatórios, podem ser referidos, por exemplo, agentes anti-inflamatórios não esteroidais, tais como acetaminofeno, fenacetina, etenzamida, sulpirina, antipirina, migrenina, aspirina, ácido mefenâmico, ácido flufenâmico, diclofenac de sódio, loxoprofeno sódico, fenilbutazona, indometacina, ibuprofeno, cetoprofeno, naproxeno, oxaprozina, flurbiprofeno, fenbufeno, pranoprofeno, floctafenina, epirizol, cloridrato de tiaramida, zaltoprofeno, mesilato de gabexato, mesilato de camostat, ulinastatin, colquicina, probenecida, sulfinpirazona, benzbromarona, alopurinol, tiomalato sódico de ouro, hialuronato de sódio, salicilato de sódio, cloridrato de morfina, ácido salicílico, atropina, scopolamina, morfina, 41 petidina, levorfanol, cetoprofeno, naproxeno, oximorfona e seus sais, etc., e semelhantes.

Como agentes quimioterapêuticos, podem ser referidos, por exemplo, agentes alquilantes (e. g., ciclofosfamida, ifosfamida, etc.), antagonistas metabólicos (e. g., metotrexato, 5-fluorouracilo, etc.), antibióticos anticancerigenos (e. g., mitomicina, adriamicina, etc.), agentes anticancerigenos que derivam de plantas (e. g., vincristina, vindesina, taxol, etc.), cisplatina, carboplatina, etoposido, e semelhantes. Destes, são preferidos furtulon, neofurtulon, etc., que são derivados de 5-fluorouracilo, e semelhantes.

Como agentes imunoterapêuticos, podem ser referidos, por exemplo, componentes de microrganismos ou bacterianos (e. g., derivado de muramil dipéptido, picibanil, etc.), polissacáridos tendo actividade imuno-estimulante (e. g., lentinan, esquizofilano, crestina, etc.), citocinas obtidas por técnicas de engenharia genética (e. g., interferão, interleucina (IL), etc.), factor estimulante de colónia (e. g., factor estimulante de colónia de granulócitos, eritropoietina, etc.), e semelhantes, com preferência dada a IL-1, IL-2, IL-12, e semelhantes.

Como agentes terapêuticos para osteoporose, podem ser referidos, por exemplo, alfacalcidol, calcitriol, elcaltonina, calcitonina de salmão, estriol, ipriflavona, pamidronato dissódico, alendronato sódico hidratado, incadronato dissódico, e semelhantes. 42

Como agentes anti-demência, podem ser referidos, por exemplo, tacrina, donepezil, rivastigmina, galantamina, e semelhantes.

Como agentes que melhoram a disfunção eréctil, podem ser referidos, por exemplo, apomorfina, citrato de sildenafil, e semelhantes.

Como agente terapêutico para incontinência urinária/frequência urinária, podem ser referidos, por exemplo, cloridrato de flavoxato, cloridrato de oxibutinina, cloridrato de propiverina, e semelhantes.

Além disso, também podem ser utilizados, em combinação com o agente farmacêutico da presente invenção, agentes farmacêuticos tendo um efeito reconhecido na melhoria da caquexia em modelos animais e situações clinicas, que incluem inibidores de ciclo-oxigenase (e. g., indometacina, etc.) [Câncer Research, Vol. 49, pag. 5935-5939, 1989], derivados de progesterona (e. g., acetato de megestrol) [Journal of Clinicai Oncology, Vol. 12, páginas 213-225, 1994], glucosteróide (e. g., dexametasona, etc.), agentes farmacêuticos de metoclopramida, agente farmacêutico de tetra-hidrocanabinol (as publicações são as mesmas como acima), agente que melhora o metabolismo lipidico (e. g., ácido eicosapentanóico, etc.) [British Journal of Câncer, Vol. 68, pp. 314-318, 1993], hormona de crescimento, IGF-1, e anticorpos contra TNF-α, LIF, IL-6 e oncostatina M, que induzem caquexia, e semelhantes. 0 fármaco de combinação inclui, de um modo preferido, um diurético, uma preparação de insulina, um sensibilizador de insulina, um inibidor de α-glucosidase, um agente de biguanida, 43 um secretagogo de insulina (de um modo preferido, agente de sulfonilureia), e semelhantes. De um modo particular, são preferidos um diurético, tal como hidroclorotiazida, e semelhantes, e um sensibilizador de insulina, tal como cloridrato de pioglitazona, e semelhantes. 0 fármaco de combinação acima referido pode ser uma combinação de dois ou mais tipos dos mesmos, combinados em razões apropriadas.

Uma vez que o composto da presente invenção potência a actividade hipoglicémica de outros sensibilizadores de insulina, uma utilização combinada do composto da presente invenção e de outros sensibilizadores de insulina (de um modo preferido, cloridrato de pioglitazona) melhora nitidamente um efeito profiláctico e/ou terapêutico contra doenças em que está envolvida a resistência à insulina, tal como diabetes do tipo II, e semelhantes. 0 composto da presente invenção apresenta um efeito profiláctico ou terapêutico superior contra doenças circulatórias, tal como hipertensão, e semelhantes, e doenças metabólicas, tal como diabetes, e semelhantes.

Exemplos

A presente invenção é explicada em pormenor por referência aos seguintes Exemplos, Exemplos de Preparação e Exemplos Experimentais. No entanto, estes Exemplos são meras formas de realização práticas e não limitam a presente invenção. A 44 presente invenção pode ser modificada desde que o âmbito da invenção não seja desviado. A eluição por cromatografia em coluna nos Exemplos foi realizada sob observação por TLC (cromatografia em camada fina). Na observação por TLC, foi utilizada 6OF254 (Merck) como uma placa de TLC, o solvente utilizado como um solvente de eluição na cromatografia em coluna foi utilizado como um solvente de revelação, e foi utilizado um detector UV para detecção. Foi utilizada como silica gel para coluna, Kieselgel 60 (70-230 mesh) ou Kieselgel 60 (230-400 mesh) fabricada pela Merck. O espectro de RMN foi determinado utilizando tetrametilsilano como um padrão interno ou externo, e o desvio quimico é expresso em valor δ e a constante de acoplamento é expressa em Hz. Os simbolos nos Exemplos significam o seguinte. s: singuleto d: dupleto t: tripleto q: quarteto dd: duplo dupleto m: multipleto J: constante de acoplamento THF: tetra-hidrofurano 45 DMF: dimetilformamida DMSO: sulfóxido de dimetilo DBU: 1, 8-diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno

Exemplo 1 2-etoxi-l-{[2(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-lH-benzimidazole-7-carboxilato de (5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metilo

Foi adicionada 4-clorometil-5-metil-l,3-dioxol-2-ona (0,99 g) a uma solução de 2-etoxi-l-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil-lH-benzimidazole-7-carboxilato de dissódio (2,0 g) em DMF (20 mL), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 12 h. A mistura reaccional foi concentrada e o resíduo foi dissolvido em clorofórmio e ácido clorídrico a 1 N. A camada orgânica foi separada, seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel para dar o composto em epígrafe (0,26 g, 14%) como um sólido incolor. RMN de 1 H (300 MHz, CDC13) δ: 1,43 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2 ,14 (3H, S), 4, 4( 5 (2 H, q, J = 7,1 Hz), 4, 87 (2 H, s), 5,63 (2H, s), 6,93 (2H, d, J = 8,3 Hz ), 7,07 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,16 (2H , d, J = 8,1 Hz), 7,32-7, 37 (2 H, m), 7 ,53- -7, 64 (3H( - m), 7,83 (1H, dd, J = 1,4 Hz, 7,6 Hz) 46

Exemplo 2 2-etoxi-l-{[2(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-lH-benzimidazole-7-carboxilato de (5-metil-2-oxo-l,3-dioxol-4-il)metilo

Foi adicionado, gota a gota, sob arrefecimento com gelo, cloreto de 2,4,6-triclorobenzoilo (1,81 mL), a uma solução de ácido 2-etoxi-l-{[2(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-lH-benzimidazole-7-carboxilico (5,0 g) e trietilamina (1,69 mL) em THF (50 mL) . Após agitar a mistura à temperatura ambiente durante 12 h, o material insolúvel foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi dissolvido em cloreto de metileno (50 mL), e foram adicionadas, sob arrefecimento com gelo, 4-hidroximetil-5-metil-1,3-dioxol-2-ona (1,72 g) e N,N-dimetilaminopiridina (1,61 g) . Após agitar a mistura à temperatura ambiente durante 4 h, a mistura reaccional foi diluída com clorofórmio (150 mL), lavada com água, hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado, ácido clorídrico a 1 N e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada. O resíduo foi cristalizado de éter diisopropílico para dar cristais em bruto. Os cristais em bruto foram dissolvidos em etanol (18 mL) sob refluxo. Foi adicionado carbono activado (0,1 g) à solução e a mistura foi agitada, sob refluxo, durante 30 min. O material insolúvel foi removido por filtração e o filtrado foi deixado a arrefecer até à temperatura ambiente. Após 12 h, os cristais precipitados foram recolhidos por filtração e os cristais foram lavados com etanol arrefecido com gelo e secos sob pressão reduzida, à temperatura ambiente, para dar o composto em epígrafe (3,0 g, 50%). A 4-hidroximetil-5-metil-l, 3-dioxol-2-ona foi sintetizada pelo método descrito em Alpegiani, M.; Zarini, 47 F.; Perrone, E. Synthetic Communication, Vol. 22, pp. 1277-1282 (1992) . RMN de XH (300 MHz, DMSO-de) δ: 1,37 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 2,14 (3H, s), 4,58 (2H, q, J = 7, 2 Hz), 5,10 (2H, s), 5,53 (2H, s), 6,97 (2 H, d, J = 7, 8 Hz), 7, 17-7,22 (3H, m), 7,44-7,53 (3H, m) , 7,61-7,73 (3 H, m) .

Exemplo 3 2-etoxi-l-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-lH-benzimidazole-7-carboxilato de 2-oxo-1,3-dioxolan-4-ilo

Foi agitada, a 90 °C durante 12 h, uma solução de ácido 2-etoxi-l-{[2(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4—i1]metil}-lH-benzimidazole-7-carboxílico (1,0 g), 4-cloro-l,3-dioxolan-2-ona (0,41 g) e trietilamina em DMF. A mistura reaccional foi concentrada e o resíduo foi dissolvido em clorofórmio e ácido clorídrico a 1 N. A camada orgânica foi separada, seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel para dar o composto em epígrafe (0,20 g, 22%) como um sólido incolor. RMN de (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1,39 (3H, t, J = 7,1 Hz), 4,52-4,65 (3H, m), 4,78 (1H, dd, J = 5,8 Hz, 10,1 Hz), 5,55 (2H, d, J = 2,6 Hz), 6,84 (1H, dd, J = 2,1 Hz, 5,6 Hz), 7,03 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,20-7, 25 (3H, m) , 7, 43-7, 57 (2H, m), 7,60-7,69 (3H, m), 7,77 (1H, dd, J = 1,0 Hz, 7,8 Hz). 48

Exemplo 4 2-etoxi-l-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-lH-benzimidazole-7-carboxilato de 4-metil-2-oxo-l,3-dioxolan-4-ilo O composto em epígrafe (0,21 g, 11%) foi obtido a partir de ácido 2-etoxi-l-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3- il)bifenil-4-il]metil}-lH-benzimidazole-7-carboxílico (2,0 g) e 4-cloro-4-metil-l,3-dioxolan-2-ona (1,2 g) de acordo com um método semelhante ao método do Exemplo 3. A 4-cloro-4-metil-l,3-dioxolan-2-ona foi sintetizada de acordo com o método descrito no documento JP-A-62-290071. RMN de (300 MHz, CDC13) δ: 1,41 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,81 (3H, s), 4,53 (2H, d, J = 3,6 Hz), 4,63 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,57 (2 H, d, J = 6,4 Hz), 6,96 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7, 20-7, 28 (3H, m), 7,46 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7, 54-7, 69 (4H, m) , 7,78 (1H, d, J = 7,9 Hz).

Exemplo 5 sal de potássio do 2-etoxi-l-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-lH-benzimidazole-7-carboxilato de (5-metil-2-oxo-l,3-dioxol-4-il)metilo O composto (0,55 g) obtido no Exemplo 1 ou 2 foi dissolvido em acetona (10 mL) a 50 °C. A solução foi arrefecida com gelo e foi adicionada, gota a gota, uma solução de 2-etil-hexanoato de potássio (0,17 g) em acetona (2 mL) . A mistura foi deixada em 49 repouso, durante a noite, num frigorífico, e os cristais precipitados foram recolhidos por filtração e secos sob pressão reduzida, à temperatura ambiente, para dar o composto em epígrafe (0,37 g, 63%). ponto de fusão: 196 °C (dec.) RMN de :H (300 MHz, DMSO-de) δ: 1,42 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,17 (3 H, s), 4,62 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,11 (2H, s), 5,51 (2H, s), 6,85 (2 H, d, J = 8,3 Hz), 7,16-7,27 (4H, m), 7,30-7,42 (2H, m), 7, 44-7, 52 (2H, m), 7,72 (1H, dd, J = 1,1 Hz, 7,9 Hz).

Exemplo 6 sal de sódio do 2-etoxi-l-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l, 2, 4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-lH-benzimidazole-7-carboxilato de (5-metil-2-oxo-l,3-dioxol-4-il)metilo O composto (10 g) obtido no Exemplo 1 ou 2 foi dissolvido em THF (200 mL) a 50 °C. A solução foi arrefecida com gelo e foi adicionada, gota a gota, uma solução de 2-etil-hexanoato de sódio (2,93 g) em THF (2 mL) . A mistura reaccional foi concentrada e o resíduo foi lavado com éter dietílico e os cristais foram recolhidos por filtração. Os cristais foram secos sob pressão reduzida, a 50 °C, para dar o composto em epígrafe (8,52 g, 82%) como um sólido incolor. RMN de XH (300 MHz, , DMSO- d6) δ: 1,41 (3H, t, J = 7, 1 Hz), 2,16 (3H, s), 4,61 (2 H, q, J = 7, 11 Hz), 5,11 (2H, s) , 5, 53 (2H, s), 6,91 (2H, d, J = 8, r 4 Hz), 7, 19- -7,28 (4H, m) , 7,29-7, 68 (4H, m) , 7, 76 (1H, m) . 50

Exemplo 7

Aducto do sal de cálcio do 2-etoxi-l-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-lH-benzimidazole-7-carboxilato de (5-metil-2-oxo-l,3-dioxol-4-il)metilo com acetato de cálcio 0 composto (1,0 g) obtido no Exemplo 6 foi dissolvido em acetonitrilo (10 mL) à temperatura ambiente. Foi adicionada à solução, gota a gota, à temperatura ambiente, uma solução de acetato de cálcio mono-hidratado (0,26 g) em acetonitrilo (10 mL) . A mistura reaccional foi agitada durante a noite e os cristais precipitados foram recolhidos por filtração. Os cristais foram secos sob pressão reduzida, a 50 °C, para dar o composto em epígrafe (0,78 g, 56%) como um sólido incolor. de ^ (300 MHz, DMSO-de) δ: 1,42 ( 3H, t, J = 7,2 Hz), 1,78 s), 2 ,17 (3H, S), 4,62 (2 H, q, J = 7,2 Hz), 5,11 (1H, s), (1H, s), 6,84 (2H, d, J = 7,4 Hz) , 7, 18-7,23 (4H, m), 7, 28-7, 40 (2H, m) , 7, 47-7, 50 (2H, m) , 7, 69-7, 74 (1H, m) .

Exemplo 8 2-etoxi-l-{[2' - (5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-lH-benzimidazole-7-carboxilato de 5-oxotetra-hidro-2-furanilo

Foi adicionado, gota a gota sob arrefecimento com gelo, cloreto de 2,4,6-triclorobenzoílo (1,4 mL), a uma solução de ácido 2-etoxi-l-{ [2(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-lH-benzimidazole-7-carboxílico (4,0 g) e 51 trietilamina (1,3 mL) em THF (50 mL) . Após agitar à temperatura ambiente durante 12 h, o material insolúvel foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi dissolvido em cloreto de metileno (50 mL) e foram adicionados, sob arrefecimento com gelo, 5-oxotetra-hidro-2-furanilo (0,67 g) e N,N-dimetilaminopiridina (1,0 g). Após agitar à temperatura ambiente durante 4 h, a mistura reaccional foi diluída com clorofórmio (150 mL), lavada com água, hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado, ácido clorídrico a 1 N e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel para dar o composto em epígrafe (0,16 g, 3,3%) como um sólido incolor. RMN de 1H (300 MHz, CDC13) δ: 1,48 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,31-2,39 (1H, m), 2, 95-2, 66 (2H, m), 2, 67-2, 79 (1H, m), 4,63 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,61 (1H, d, J = 18 Hz), 5,81 (1H, d, J = 18 Hz), 6,71-6,73 (1H, m) , 6,98-7,01 (2H, m), 7,16-7,25 (3H, m) , 7,36-7,38 (1H, m) , 7, 48-7, 59 (3H, m), 7, 69-7, 80 (2H, m) .

Exemplo 9 2-etoxi-l-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-lH-benzimidazole-7-carboxilato de (5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metilo

Foram adicionados, sob arrefecimento com gelo, a uma solução de ácido 2-etoxi-l-{[2(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-lH-benzimidazole-7-carboxílico (9,0 g) e 4-hidroximetil-5-metil-l,3-dioxol-2-ona (3,08 g) em N,N-dimetilacetamida (100 mL), cloreto de 52 p-toluenossulfonilo (4,13 g), N,N-dimetilaminopiridina (0,48 g) e carbonato de potássio (3,54 g) e a mistura foi agitada a cerca de 10 °C durante 3 h. Após ajustar o pH da mistura a cerca de 5, a mistura foi cristalizada por adição de água (72 mL) para dar cristais como um solvato. Os cristais isolados foram suspensos numa mistura de água (63 mL) e acetona (27 mL) e a suspensão foi agitada a cerca de 35 °C durante 2 h. Após agitar sob arrefecimento com gelo durante 2 h, os cristais foram recolhidos por filtração e os cristais foram lavados com água (18 mL) e secos sob pressão reduzida a 40 °C para dar o composto em epigrafe (10,6 g, 95%). RMN de ΧΗ (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1,39 (3H, t, J = 6,4 Hz), 2,17 (3H, s), 4,60 (2H, q, J = 6,4 Hz), 5,12 (2H, s), 5,56 (2H, s), 7,00 (2 H, d, J = 7,0 Hz), 7,22-7,24 (3H, m) , 7,46-7,57 (3H, m) , 7, 64-7, 75 (3H, m) .

Exemplos de Formulação

Quando o composto da presente invenção é utilizado como um agente terapêutico para doenças circulatórias, tais como hipertensão, doença cardíaca, acidente vascular cerebral, nefrite e semelhantes, por exemplo, pode ser utilizada a seguinte formulação.

Na seguinte formulação, podem ser utilizados, como os componentes (aditivo) sem ser o ingrediente activo, os apresentados na Japonesa Farmacopoeia Japonesa, os praticamente fármacos da Japonesa Farmacopoeia Japonesa ou o aditivo padrão do produto farmacêutico, e semelhantes. 53 1. Comprimido (1) Composto obtido no Exemplo 1 10 mg (2) Lactose 35 mg (3) Amido de milho 150 mg (4) Celulose microcristalina 30 mg (5) Estearato de magnésio 5 mg 1 comprimido 230 mg (1), (2), (3) e 2/3 de (4) são misturados e granulados. A isto, são adicionados o restante (4) e (5), e a mistura é moldada por compressão para dar comprimidos. 2. Cápsula (1) Composto obtido no Exemplo 5 10 mg (2) Lactose 69,5 mg (3) Anidrido silicilico leve 0,2 mg (4) Estearato de magnésio 0,3 mg 1 cápsula 80 mg (1), (2), (3) e (4) foram misturados a seco e feito o enchimento em cápsula HPMC (N° 3). 54 3. Comprimido (1) Composto obtido no Exemplo 1 10 mg (2) Besilato de amlodipina 5 mg (3) Lactose 30 mg (4) Amido de milho 150 mg (5) Celulose microcristalina 30 mg (6) Estearato de magnésio 5 mg 1 comprimido 230 mg (D , (2), (3), (4) e 2/3 de (5) são misturados e granulados • A isto, são adicionados o restante (5) e (6), e a mistura é moldada por compressão para dar comprimidos. 4. Cápsula (1) Composto obtido no Exemplo 5 10 mg (2) Besilato de amlodipina 5 mg (3) Lactose 64,5 mg (4) Anidrido silicilico leve 0,2 mg (5) Estearato de magnésio 0,3 mg 1 cápsula 80 mg (1), (2), (3), (4) e (5) foram misturados a seco e feito o enchimento em cápsula HPMC (N° 3) . 55 5. Comprimido 1) Composto obtido no Exemplo 1 10 mg (2) Hidroclorotiazida 12,5 mg (3) Lactose 22,5 mg (4) Amido de milho 150 mg (5) Celulose microcristalina 30 mg (6) Estearato de magnésio 5 mg 1 comprimido 230 mg (D, (2), (3), (4) e 2/3 de (5) são misturados e granulados. A isto, são adicionados o restante (5) e (6), e a mistura é moldada por compressão para dar comprimidos. 6. Cápsula (1) Composto obtido no Exemplo 5 10 mg (2) Hidroclorotiazida 12,5 mg (3) Lactose 5 7 mg (4) Anidrido silicilico leve 0,2 mg (5) Estearato de magnésio 0,3 mg 1 cápsula 80 mg (1), (2), (3), (4) e (5) foram misturados a seco e feito o enchimento em cápsula HPMC (N° 3) . 56

Exemplo Experimental 1

Efeitos inibidores de compostos da presente invenção face à resposta do tipo pressor induzida por angiotensina II em ratos

Foram anestesiados ratos machos Sprague-Dawley (9-11 semanas de idade, CLEA Japan, Inc.) com pentobarbital (50 mg/kg, i.p.) e a artéria e veia femoral foram isoladas e colocadas em cânula com tubos de polietileno preenchidos com soro fisiológico contendo heparina (200 U/mL). Os cateteres foram inseridos por via subcutânea num sitio na parte de trás do pescoço e fixados. Após o periodo de recuperação, o rato foi submetido à experiência. 0 cateter arterial foi ligado a um transdutor de pressão acoplado a um amplificador que monitoriza a tensão arterial (2238, NEC San-ei Instruments) e a pressão foi registada num registador (RECTI-HORIZ 8K, NEC San-ei

Instruments) . Após estabilização das respostas tipo pressor induzidas pela angiotensina II (AII, 100 ng/kg, i.v.), foi administrado um composto de ensaio numa dose correspondendo a uma quantidade equimolar de composto A (ácido 2-etoxi-l-{[2(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-1H-benzimidazole-7-carboxílico). AII foi administrado após 24 horas e foi medido o aumento na tensão arterial, com base no qual foi calculado a taxa de inibição, a partir do valor antes da administração. Todos os compostos foram suspensos em metilcelulose a 0,5% e administrados oralmente num volume de 2 mL/kg.

Os resultados são apresentados em média ± SEM (Tabela 1) . 0 significado entre o grupo administrado com o composto obtido no Exemplo 5 e os outros grupos foi analisado utilizando o teste t de Student (**: p > 0,01, *: p > 0,05). 57

Tabela 1 24 h após administração Exemplo 5 [0,13 mg/kg, p.o. (n = 5)] 32,7 ± 4,6 composto B [0,10 mg/kg, p.o. (n = 3)] 0,8 ± 4,9** composto C [0,14 mg/kg, p.o. (n = 5)] 9,3 ± 8,6* composto D [0,12 mg/kg, p.o. (n = 4)] 10,9 ± 5,6* composto B: 2-etoxi-l-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-lH-benzimidazole-7-carboxilato de metilo composto C: 2-etoxi-l-{[2(5-oxo-4,5-di-hidro-l, 2, 4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-lH-benzimidazole-7-carboxilato de 1-(ciclo-hexiloxicarboniloxi)etilo composto D: 2-etoxi-l-{[2(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-lH-benzimidazole-7-carboxilato de acetoximetilo

Como é evidente a partir dos resultados, o composto da presente invenção apresenta uma acção farmacológica significativamente de longa duração e potente, por administração oral, quando comparado com ésteres descritos no documento JP-A-5-271228.

Exemplo Experimental 2

Efeitos inibidores dos compostos da presente invenção face à resposta do tipo pressor induzida por angiotensina II em cães 58

Para a experiência, foram utilizados cães beagles machos (peso corporal 12,0-14,7 kg, KITAYAMA LABES, CO., LTD.). Foram anestesiados com pentobarbital de sódio (50 mg/kg, i.p.), e foi inserido um tubo traqueal para o controlo da via respiratória. A região femoral e a parte de trás do pescoço foram rapadas e foi aplicado um desinfectante (solução isodine, MEIJI seira KAISHA, LTD.). O cão foi fixado na posição dorsal e a região femoral direita sofreu incisão. Foi inserido um cateter tipo espelho (5F, MILLER INDUSTRIES) e colocado na artéria femoral e um tubo de poliuretano na veia femoral. O cateter e tubo foram feitos passar subcutaneamente e fixados na região posterior. A seguir, a região com incisão foi suturada e foi administrada, por via intramuscular para evitar infecção, penicilina G de potássio (MEIJI SEIKA KAISHA, LTD., 40000 unidades). Com inicio no dia seguinte, foi administrada penicilina G de potássio (40000 unidades) uma vez por dia durante 3 dias. Após 3 dias para recobro, o cão foi submetido à experiência.

Durante a experiência, o cão foi colocado numa pequena gaiola metabólica. Para a medição, o cateter tipo espelho inserido na artéria femoral foi ligado a uma unidade de transdução (MILLER INDUSTRIES), e a tensão arterial sistémica (tensão arterial média) foi registada num registador (RECTI-HORIZ CO * NEC San-ei Instruments) através de um amplificador DC (N4777, NEC San-ei Instruments) e de um amplificador que monotoriza a tensão arterial (N4441, NEC San-ei Instruments). O tubo de poliuretano inserido na veia femoral foi fixado fora da gaiola e utilizado para administração de AII (PEPTIDE INSTITUTE, INC.). A experiência foi realizada em jejum e foi administrado, 3 ou 4 vezes, AII (100 ng/kg, i.v.) antes da administração de um composto de ensaio para confirmar a estabilização da resposta do vasopressor. Uma dose do composto 59 de ensaio correspondendo a uma quantidade equimolar de composto A foi suspensa em metilcelulose a 0,5% e administrada oralmente num volume de 2 mL/kg. Após a administração do fármaco, All foi administrado a cada ponto temporal de medida e foi determinado o aumento da tensão arterial, com base no qual foi calculado a taxa de inibição a partir do valor antes da administração.

Os resultados são apresentados em média ± SEM (Tabela 2) . O significado entre o grupo administrado com o composto obtido no Exemplo 5 e o grupo administrado com composto A foi analisado utilizando teste t de Student com correcção de Bonferroni (**: p > 0,01, *: p > 0,05).

Tabela 2 10 h após administração 24 h após administração composto A [1 mg/kg, p.o. (n = 6)] 27, 0 + 3,2 19,6 + 3,7 Exemplo 2 [1,25 mg/kg, p.o. (n = 6)] 35, 9 + 4,8 28,6 ± 4,7 Exemplo 5 [1,33 mg/kg, p.o. (n = 5)] 55,6 ± 3,4** 40,3 ± 5,1*

Como é evidente a partir dos resultados, o composto da presente invenção apresenta uma acção farmacológica potente de longa duração por administração oral. 60

Aplicabilidade Industrial para como como 0 composto da presente invenção é útil como um agente a profilaxia ou tratamento de doenças circulatórias, tal hipertensão, e semelhantes, e doenças metabólicas, tal diabetes, e semelhantes.

Lisboa, 30 de Outubro de 2007 61

Claims

REIVINDICAÇÕES 1. Composto representado pela fórmula (I)

em que R1 é um grupo representado pela fórmula

em que R2, R3, R4, R5, R6, R7 e R8 são cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um alquilo Ci-6, ou um seu sal.
2. Composto da revindicação 1, que é um sal.
3. Composto da revindicação 1, em que R1 é um grupo representado pela fórmula 1

ο em que R2 é como definido na reivindicação 1.
4. Composto seleccionado do grupo consistindo em 2-etoxi-l-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-lH-benzimidazole-7-carboxilato de (5-meti1-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metilo, 2-etoxi-l-{[2(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-lH-benzimidazole-7-carboxilato de 2-oxo-l,3-dioxolan-4-ilo, 2-etoxi-l-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-l, 2, 4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-lH-benzimidazole-7-carboxilato de 4- metil-2-oxo-l,3-dioxolan-4-ilo e 2-etoxi-l-{[2(5-oxo-4, 5-di-hidro-l, 2, 4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-lH-benzimidazole-7-carboxilato de 5- oxotetra-hidro-2-furanilo, ou um seu sal.
5. Sal de potássio do 2-etoxi-l-{[2'-(5-oxo-4,5-di-hidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-lH-benzimidazole-7-carboxilato de (5-metil-2-oxo-l,3-dioxol-4-il)metilo. 2
6. Processo para a produção de um composto representado pela fórmula

em que R2 é um átomo de hidrogénio ou um alquiloCi-6, ou um seu sal, que compreende a reacção de um derivado reactivo de ácido 2-etoxi-l-{[2(5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil}-lH-benzimidazole-7-carboxílico, ou um seu sal, com um composto representado pela fórmula

0 em que R2 é como definido acima, ou um seu sal.
7. Medicamento compreendendo o composto da reivindicação 1.
8. Medicamento da reivindicação 7, que é um antagonista da angiotensina II. 3
9. Medicamento da reivindicação 7, que é um sensibilizador da insulina.
10. Medicamento da reivindicação 7, que é um agente para a profilaxia ou tratamento de doenças circulatórias.
11. Medicamento compreendendo o composto da reivindicação 1 em combinação com um antagonista de cálcio.
12. Medicamento compreendendo o composto da reivindicação 1 em combinação com um agente diurético.
13. Medicamento da reivindicação 11 ou 12, que é um agente para a profilaxia ou tratamento de doenças circulatórias.
14. Utilização do composto da revindicação 1 para o fabrico de um antagonista da angiotensina II.
15. Utilização do composto da revindicação 1 para o fabrico de um sensibilizador de insulina.
16. Utilização do composto da revindicação 1 para o fabrico de um agente para a profilaxia ou tratamento de doenças circulatórias.
17. Utilização do composto da revindicação 1 em combinação com um antagonista de cálcio para o fabrico de um agente para a profilaxia ou tratamento de doenças circulatórias. 4
18. Utilização do composto da revindicação 1 em combinação com um agente diurético para o fabrico de um agente para a profilaxia ou tratamento de doenças circulatórias. Lisboa, 30 de Outubro de 2007 5