TWI336702B

TWI336702B - Benzimidazole derivative and use thereof

Info

Publication number: TWI336702B
Application number: TW094105364A
Authority: TW
Inventors: Takanobu Kuroita; Hiroki Sakamoto; Mami Ojima
Original assignee: Takeda Pharmaceutical
Priority date: 2004-02-25
Filing date: 2005-02-23
Publication date: 2011-02-01
Also published as: SI1718641T1; CN101381366B; NL300802I2; JP2009137974A; EP1857457B1; RS51137B; CY2012015I2; CY2012015I1; ES2293552T3; BR122012009489B1; ES2388945T3; KR20070020411A; RS52376B; CY2012016I2; DE602005016162D1; US20090270464A1; AR047972A1; DE602005002030T2; RU2501798C2; NO2012017I2

Description

336702 *；九、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明係'關於具優異藥劑性質的新穎苯并^坐衍生物。更具體而言’本發明係關於具特定結構的苯并味唾街生物之前藥（pnxirug)及其用途，該笨并咪㈣生物具有強又持久的血管緊縮素Π括抗活性與降血壓作用及姨島素增敏活性’而且該料Μ衍生物可作為高血壓、心臟疾 ^心臟肥大、心臟衰竭、心臟梗塞等）、腎炎、中風等循環系統疾病’及糖尿病等新陳代謝疾病的預防或治療。【先前技術】 %

亡管緊縮素II經由細胞膜上的血管緊縮素π受體產，管：縮並且提高血壓。因此’血管緊縮素u受體可為同血壓等循環系統疾病的有效治療藥物。關於可表達強血管緊縮素11拮抗活性的較佳化學結已知聯笨基側鏈上含有如四録、絲等酸性基團的、。構而且，關於具此結構特徵的醫藥化合物，臨床上經有過用洛沙坦（losartan)、坎地沙坦（candesartan ci lexeti 1 )、奥美沙坦（〇imesartan u ) 等人’藥物化學期刊，第⑽卷，第奶頁⑽6· 二本專利申4案Α 4_364171、日本專利申請案Α_5_ 4)。日本專利申請案Α-5-271228說明聯苯基側鏈上的酸性基團為5~酮基5-二氫-1，2, 4-曙二唾_3_基經口技予具有持久及強血管緊縮素II枯抗活性與降血壓作用。除此之外，世界專利〇3/〇47573說明日本專利Α_5一 316788 6 1336702 ==，唾衍生物”之一特定化合物(2_ :基~4,5，綱二唾|基）聯本-4-基]甲基}-1Η-笨并咪唑总馱π主τ τ 羧馱：化合物A )除了血素U°抗活性以外，還具有胰島素增敏活性。已知有-種增進藥劑的實用性，的化合物轉化成前藥。舉例來說，在醫藥品開發=二服活性仍顯W合物，至目前為止廣泛使用烧基 =甲、卜烧基縣乙酷、炫氧基縣甲自旨、卜烧氧基 m乳乙酿及（5-甲基|酮基'3 —二氧雜環戊烯+基）甲醋做為缓酸之前藥。除此之外，已知法呢醇醋 ester)，其侧(¾美辛（indQmethacin)的脂溶性物質，及作為ACE抑制劑的乙酯可提供持續活性等。日本專利中請案㈣⑽中明確地指定化合—之醋類為甲醋（化合物B)、卜（環己氧基幾氧基）乙基醋（化合物 C)與乙醯氧基甲酯（化合物d)的酯類。鲁本發明的目的在於提供充當高血壓等循環系統疾病及糖尿病等新陳代謝疾病之預防或治療用的藥劑時效果優異之新I員的化合物。【發明内容】本發明者進行深入的研究而發現口服時更強效並且作用更持續之新穎化合物，藉以提供在臨床上可作為高血壓等循裱系統疾病及糖尿病等新陳代謝疾病的預防或治療藥劑。

結果發現具特定結構且在活體中會被轉化成化合物A 7 316788 33*6702 化合物’安全性優異，而且已證明其具有出乎意料卜強效且持續長時間之降壓作用，可能可以長時因 f制血壓，具有極適合做為藥劑的優異性質，本發明而完成。 a乃因此’本發明係關於 ()下式（I)所示的化合物或其鹽類： CH3CH2〇

(I) 示的基團：式中R1為下式所

R1 R4 *R5

V 式中 R2、R1、、R;C 1 -6烧基； R6R7 或

、R7及R8各自獨立地為氣原子或 (2) 上述⑴所示的化合物該化合物 (3) 上述 ^ 所示的化合物，其中R1 示的基團

R2 勺下式所

8 0 1 】6788 3S6702 式中R2定義如上； (4)1^自2乙氧基''1-{[2，-(5-酮基-4,5-二氫-1，2,4-噚二唑一 3_基)聯笨~4~基]曱基苯并咪唑_7_羧酸(5—曱基-2_酮基-1，3-二氧雜環戊烯_4_基）曱酯、 2-乙氧基1 {[2-(5-酮基-4,5-二氫]，2,4_噚二唑_3_基) 聯笨_4-基]甲基卜1H_苯并味唑+羧酸(2_酮基二氧雜環戊-4-基）g|、 2 乙氧基卜{[2~(5’基-4,5-二氫 4,2,4,二唾 _3_ 基）聯苯4基]曱基}-1H_笨并味嗤_7_幾酸（[甲基一 2 —酮基 -1,3-二氧雜環戊-4-基）酯、以及 2乙氧基卜{[之-⑸酮基-^-二氫^卜曙二吐士基） %苯4基]曱基}-1H_苯并味唾_7_緩酸（5 —嗣基—2_四氯呋喃基）酯所成組群中之化合物或其鹽類； (5) 2-6^^-1-{[25-(5-ϋΐ^-4, 5— &-i,2,4-nf 3基）聯苯4基]曱基卜1H_笨并味唾_7_缓酸（5_甲基鲷基-1，3-二氧雜環戊烯_4_基）甲酯之鉀鹽； (6) 下式所示的化合物或其鹽類之製造方法

[式中為氫原子或Cm烷基]，該方法包含使2_乙氧基 9 316788 ⑧ — 1636702 1 {[2 二氫二哇基)聯苯_4

〇 =:’~苯弁咪唑—7~羧酸或其鹽類的反應性衍生物與下式所示的化合物或其鹽類起反應 HO-X R2 式中R2定義如上； (Ό包含上述（1)的化合物之藥劑； =上述⑺的藥劑’該藥劑為血管緊縮素II拮抗劑； ⑻上述⑺的藥劑，該藥劑為胰島素增敏劑；上述⑺的藥劑，該藥劑為猶環系統疾病的預防或治乂乂匕3上述⑴的化合物及飼拮抗劑或利尿劑之藥劑；療劑广述⑴)的藥劑’該藥劑為循環系統疾病的預防或治 (13)用於拮抗哺乳動物體内的血管緊縮素u之方法，該 =包含對該魏動物投予有效量之上述⑴的化合物； H)料改良哺乳動物中胰島素抗性之方法該方法包含二哺礼動物投予有效量之上述⑴的化合物； )用:預防或治療哺乳動物的_系統疾病之方法，該對該哺孔動物投予有效量之上述⑴的化合物；預防或治療哺乳㈣的循環系統疾病之方法，該及柄^對該哺乳動物投予有效量之上述⑴的化合物以及鈣拮抗劑或利尿劑； 316788 ⑧ 3316702 •ί (17)上述（1)的化合物用於製造血途；管緊縮素11拮抗劑之用於製造騰島素增敏劑之用途；於製造循環系統疾病之預防或治 (20) 述⑴的化合物與料抗劑或利尿劑之組合循ί衣糸統疾病之預防或治療劑之用途。【實施方式】

(18) 上述（1)的化合物用 (19) 上述（1)的化合物用療劑之用途；用於製在上述化學式中，R1為下式所示的基團

R6 R7

Ο 式中r2、mm R8各自獨立地為氣原 Cm烷基，關於Ch烷基，舉例來說，可列舉甲基、一

正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁美正戊基、異戊基、新戊基、正己基、異己基、1 1 — 土、丁基、2,2-二甲基丁基、3’3-二甲基丁基、2_乙基兩:甲等基關於R1，較佳為下式所示的基團

0 (式中R2定義如上），關於R2 ’較佳為甲基。上述化學式中，下式所示的基團 316788 11 33,6702

(5_嗣基-4，5 -二氮-1，2，4 -曙二α坐-3-基）包括三個下式所示的互變異構體（a’、b’及c’）、今、x- > • a· b* c* 並且以5_嗣基-4, 5 -二氮-1, 2, 4 -曙二°坐-3-基包含上述 a’、b’及c’全部。關於本發明的式（I)所示的化合物，較佳使用： 2-乙氧基-：1-丨[2’-(5-酮基-4,5-二氫-1，2,4-噚二唑-3-基）聯苯-4-基]曱基}-1Η-苯并咪唑-7-羧酸（5-甲基-2-酮基 -1，3-二氧雜環戊烯-4-基）曱酯、 ⑩2 -乙氧基-1-丨[2’-(5 -酮基-4，5 -二氫-1, 2, 4 -曙二°坐-3-基）聯苯-4-基]曱基}-1Η-苯并咪唑-7-羧酸（2-酮基-1，3-二氧雜環戊-4-基）酯、 2-乙氧基-l-U2’-(5-酮基-4, 5-二氫-1，2, 4-噚二唑-3-基）聯苯-4-基]曱基丨-1H -苯并σ米°坐-7-叛酸（4 -曱基-2-酮基 -1,3-二氧雜環戊-4-基）酯、以及 2-乙氧基-1-{[2’-(5-酮基-4, 5-二氫-1，2, 4-噚二唑-3-基）聯苯-4-基]甲基丨-1Η -苯并0米β坐-7-叛酸（5 -酮基-2-四氫咲喃基）S旨。其中’以使用2 -乙氧基-1-{[2’-（5-嗣基-4,5- 12 316788 ⑧ 336702 氫Υ 2, 4〜噚二唑一3-基）聯苯-4-基]曱基卜1H_笨并咪唑 J彳^黾（5、曱基-2_酮基一1 3-二氧雜環戍烯-4-基）曱酯為式（1)所示的化合物之鹽類可為任何物，只要是醫藥上 Ιΐ受的鹽印可。關於此類的鹽，可列舉式（ί)的化合物與機鹼（例如，鈉、鉀等鹼金屬；鈣、鎂等鹼土金屬；等等）、〜、鹼（例如，緩血酸胺（tromethamine)[叁（羥曱基）曱基 ^、二醇胺、二曱胺、二乙胺、第三丁胺、吼咬、甲基口比胺等有：醇胺、三乙醇胺、二環己胺、N，N，-二笨曱基乙二 =機胺；精胺酸、離胺酸、鳥胺酸等驗性胺基酸等）及氛等的鹽類。的化：：”所示的化合物之鹽類’較理想為式⑴所示金屬鹽類。在這些當中，特佳為鉀鹽。 :⑴所*的化合物可利用同位素 I等)等加以標識。 C S、丨 m於式（I)所示的化合物或JL越類{"接☆士士合物⑴或本發明的化合物)，:佳為化其,开咪唾—7,酸⑸甲基_2，基] 二 -4-基）甲酯鉀鹽。虱雜％：戊烯製造方法以下所示的方法或其類似方化合物（I)可藉由，例如，法等加以製造。量可能隨著所儘管由以下的方法製得化合物⑴的產 316788 13 1336702 帛的反應條件而變，但是可藉由傳統的分離或純化手段（例 1 如’再結晶、管柱層析等）輕易地藉此等方法由產物製得高；純度的化合物（I)。 : 化合物（1)可藉著使式（π)所示的化合物（化合物A) 或其鹽類（後文中有時候稱為化合物（丨丨之反應性衍生物 (例如混合酸酐、及酸鹵化物等）與相對應的醇（IV)(H〇_Rl) 或其鹽類起反應而製造。方法a

(Π) (HI) 〇 x-JLr12

其中X為齒原子（氣、溴、蛾等等），Et為乙基，Rl2為烷基 •(例如，甲基、乙基、丙基、第三丁基等C,-6烧基）、烧氧基（例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丁氧基等c"烧氧基）或苯基視需要可經鹵原？、Ci 6烧基或石肖基等取代，ri 定義如上。方法a包含在鹼存在的情況之下使化合物（11)與醯化劑（111)起反應而製得混合型酸酐，並且在鹼存在的情況之下使生成之化合物與對應醇（iv)(H〇_Ri)反應而進行酯化。混合型酸酐係於溶劑中相對於丨莫耳的化合物（ΐί)使用約1至3莫耳的驗與約！至3莫耳的醯化劑而製造。接 316788 Ϊ336702 著，加入對應醇以進行反應，或一旦濾除鹽類（驗與Η_χ 的鹽）之後辰Ιίδ濾液，用溶劑稀釋殘餘物，並且加入對應 v 醇及驗令其反應而進行自旨化。 . 關於驗’可使用三乙胺、二異丙基乙基胺、DBU、4-

V 二曱基胺基吡啶、氫化鈉、第三丁氧化鉀'碳酸鉀及碳酸納等。關於酿化劑，使用日本化學協會會刊，第5 2卷，第 1989至1993頁（1979年）中說明的戊醯基氣、氯碳酸乙酯、鲁氣碳酸異丁酯或2, 4, 6-三氣苯甲醯氣、2, 3, 6-三曱基 -4, 5-二硝基笨甲醯氣等。

V 關於溶劑’大體而言’可使用二氣甲烷、氣仿、i，2_ 二氣乙烷、醋酸乙酯、四氫呋喃、曱苯、乙腈、丙鋼、曱基乙基酮、二卩琴烷、二甲基曱醯胺、二T基乙醯胺、二曱基亞碉等。儘管用於製造混合型酸酐的反應條件會隨著所用的鲁驗、醯化劑及溶劑之組合而變’但是反應一般較佳地在約 -30°C至室溫時進行約1至1〇小時。儘管酯化的反應條件會隨著所製造的混合型酸酐及溶劑之組合而變，但是反庳一般較佳地在約-3(TC至溶劑迴流溫度時進行約1至1 〇小時。方法b 3)6788 ⑧ 15 1336702

(其中R1定義如上）。 •方法b包含在如DMF等觸媒存在的情況之下，使式（丨1) 所示的化合物或其鹽類與亞硫醯氣或草醯氣反應而製得酸氣化物，並且在鹼存在的情況之下使酸氣化物與對應的醇 (VI)反應而進行§旨化。酸氣化物係於具催化量之DMF存在下，相對於}莫耳的化合物（II)使用約1至3莫耳的亞硫醯氣或草醯氣而製造，視需要，該反應可在溶劑中進行。在後續濃縮之後，鲁添加溶劑，接著加入對應的醇（H0_RI)及鹼使之反應而進行酯化。關於驗’使用類似於方法a所用的驗等。關於溶劑’使用類似於方法a所用的溶劑等。儘官用於製造酸氣化物的反應條件會隨著所用的溶劑而變，但是反應一般較佳地在約_3(rc至迴流溫度進行約 10分鐘至5小時。酯化的反應條件會隨著所製造的酸氣化物及溶劑之組合而變，但是反應一般較佳地在約_3〇1至溶劑迴流溫度下進行約1至10小時。 16 316788 ⑧ 1336702 方法c

⑩（其中Γ為自原子（氣、溴、碘等等），而且r，定義如上）。方法c包含使式（π )所示的化合物或其鹽類如含 ::鉀等鹼金屬的鹽類；含鈣、鎂等鹼土金屬的鹽類等） /、垸化劑u 反應而進行自旨化，該反應視情況可於驗存在下進行。醋化係於溶劑中，相對於丨莫耳的化合物（11)，使用約1至3莫耳的驗與約1至3莫耳的烧化劑而進行。關於驗’使用類似於方法a所用的鹼等。鲁 Μ於溶劑，使用類似於方法續用的溶劑等。儘管用於酷化的反應條件會隨著所用的驗、縮合劑及溶劍而變’但是反應-般較佳地在約_3〇t至迴流溫度時進行約30分鐘至10小時。方法d 316788 17 1336702

(其中R1定義如上）。方法d包含在縮合劑存在下，使式（π)所示的化合物 ®與對應醇（IV)起反應而進行酯化。酯化係於溶劑中’相對於1莫耳的化合物（丨丨），使用約1至3莫耳的縮合劑與約1至3莫耳對應醇（IV)而進行。關於縮合劑，使用DCC、WSC、Mitsunobii藥劑等。關於溶劑’使用類似於方法a所用的溶劑等。儘管用於酯化的反應條件會隨著所用的縮合劑及溶劑而變，但是反應一般較佳地在約_3〇。匸至迴流溫度時進行約鲁30分鐘至24小時。化合物（II)可藉由曰本專利申請案Annus等中 έ兒明的方法加以製造。若化合物（I )係製成自由形態，就可藉由本身為習知的方法或類似的方法轉化成標的鹽類。相反地，若化合物（丨j ) 係製成鹽類，就可藉由本身習知的方法或類似的方法轉化成自由形態或不同的標的鹽類。若化合物（I )的光學異構物存在’那麼此個別的光學異構物與其混合物當然亦涵括於本發明的範圍之内。 18 316788 ⑧ 1336702 化合物（丨）可為晶體’ 體混合物的形態。晶體可早晶的形態或多種晶之社曰作… 根據本身習知的結晶化方法乍用衣仔。化合物⑴較佳地為晶體。化合物⑴可為溶劑化物(例如 =::r (例如’非水合物等等)全都涵括於: 句性且安全(換心臟毒性、藥物交互作1=基因毒性、生殖毒性、乂互作用、致癌性等觀點來看，適合做為 =並且於動物活體内，特別是在哺乳動物(例如，： …望豬、馬、牛、老鼠、大鼠、天竺鼠、狗、兔子4 4)組内，可迅速地轉化成化合物a。二為:二物"能使細胞内胰島素訊息傳導機制正常化田胞内姨島素訊息傳導機制與引起姨島素抗性有關），力島素t性並且增強騰島素作用，並且具有葡萄糖耐π增加之作用。因此’本發明的動物（例如，人類、猴子天竺鼠、狗、兔子等等）做為騰島素抗性相關疾二改二或預防及/或治療藥劑。關於此類疾病’舉例來說，可列舉胰島素抗性、葡萄糖耐受量異常；糖尿病如非騰島素依^ 性糖尿病、第Π型糖尿病、與騰島素抗性有關的第"型糖尿病等；各種併發症如高胰島素血症 (hyperinsuilnemia)、與胰島素抗性有關的高血壓、盥萄糖耐受量異常有關的高血壓、與糖尿病（例如，第H、型 316788 1336702 糖尿病等）有關的高血壓、高胰島素血症併發之高血壓、言血壓併發之胰島素抗性、高血壓併發之葡萄糖耐受量異门吊、尚血壓併發之糖尿病、高血壓併發之高胰島素血症、糖尿病併發症[例如，細小微血管病變

(microangiopathy)、糖尿病性神經病、糖尿病性腎病、糖尿病性視網膜病變、糖尿病性白内障、大血管疾病、骨質稀少症（osteopenia)、糖尿病高滲透壓性昏迷、傳染病（= 如，呼吸系統傳染病、泌尿道傳染病、消化系統傳染病，皮膚軟組織的傳染病、下肢的傳染病等等）、糖尿病性壞疽、口乾、聽力不良、糖尿病性腦血管異常、糖尿病性猶出血異f、糖尿病性高血壓等]、糖尿病性惡病體質 (cachexia)料同併發症。本發㈣化合物也可用於有糖尿病的邊緣性高血壓病患。、口療因為化合物A具有強的/ gx ^ 士心虿強的血官緊縮素II拮抗活性，所以本發明的化合物可用於哺乳兩礼動物（例如，人類、猴子 '貓、豬、馬、牛、老鼠、大鼠、夭狄β 因士其移祖本ττ 天二机、狗、兔子等等），作為 s緊張素U或血管緊張素π誘生之收縮或增生或者器官異常起之血s 吊厅k成之疾病（或疾戚夕呈名各、+ 預防或治療劑。用…飞展病之早發）之關於此類疾病，舉例來律動不正常、心臟疾病（W ^歹1舉4屢、血麼周期慢·ι±心m〜醎肥大、急性心臟衰竭及 /又『玍〜贓衷竭，該慢性 ^ 肌病變、u @ 农竭匕括充血性心臟衰竭、心速、心臟梗塞等等）、腦血a U動、心律不整、心跳過 s疾病（例如，無症狀腦血管異 20 3)6788 ⑧ 1336702 々、暫時性腦部局部貧血'中風、腦血管m症、高血壓性腦病1梗塞等）、腦水腫'腦循環異常、腦血管異常之，發及後遺症（例如’神經症候、精神症候、自覺症狀、日吊生活活動失調等）、缺血性末務循環異常、心肌缺血、靜脈機能不全、心臟梗塞後心臟機能不全惡化 (例如，腎炎、腎絲球體腎炎、腎絲球體硬化症、腎H、血栓性血管病變、透析併發症、臟器功能不全，該臟器功能不全包括輻射損害造成的腎病等）、包括動脈粥樣硬化症 (例如，動脈瘤、冠狀動脈硬化、腦動脈硬化、末稍動脈硬化等）在内的動脈硬化、血管肥大、侵入性治療（例如，經皮冠狀動脈擴張術、支架置放術、冠狀動脈血管照影術’、血管内超音波、杜恩斯血栓溶解治療等等）之後的血管肥大或閉塞及器官異常、繞道手術後血管再閉塞及再狹窄、紅血球過多症、高血壓、移植後臟器症狀及血管肥大、移植後排斥、眼部疾病（例如，青光眼、高眼壓等等）、血栓、夕發性臟器異常、内皮細胞功能不良、高血壓性耳鳴、其他心血官疾病（例如，深度靜脈血栓、阻塞性末稍循環系統症狀、阻塞性動脈硬化症、阻塞性血栓血管炎、缺血性腦循環異常、雷諾氏症（Raynaud，s disease)、柏格氏症 (Berger disease)等）' 新陳代謝及/或營養供應失調症狀 (例如’肥胖、尚脂質血症、高血膽固醇症、高尿酸血症、回血钟症、南納症等等）、神經退化疾病（例如，阿茲海默氏症（Alzheimer’s disease)、巴金森综合症（Parkinson，s syndrome)、肌萎縮性側動脈硬化症、aids腦病等等）、中 21 316788 1336702 ==狀(例如。’腦溢血、腦梗塞、其後遺症及併發症碩。卩核傷、脊柱損傷、腦次蹄, 症、自律神經系統症狀、自律神°見失常、知覺官能农m ^ ^ 砷，、二糸統失常、多發性硬化症# 4 )、痴呆、記憶缺失、音 r m Λ 心為不h、健忘症、焦慮症、緊張症、精神狀況不適、精神 , 精砷疾病（例如，抑鬱、癲癇症、 :，4)、炎症性疾病(例如，風濕性關節炎、骨關節 =、風濕性脊趙炎、骨膜炎等等關節炎；手術及受傷後發緩和腫脹；咽炎；膀胱炎；肺炎；異位性皮膚炎；如克隆氏病ar〇hn，sdisease)、潰敍結腸炎等等炎症性腸疾病；腦膜炎；炎症性眼部疾病；肺炎、石夕肺病、肺㈣肉瘤病、肺結㈣炎症性肺病等等）、過敏性疾病（例如，過敏性鼻炎、結膜炎、腸胃過敏症、花粉過敏症、益防御性過敏反應等等）、慢性阻塞性肺部疾病、間質肺炎、卡^ 肺囊蟲肺炎（P酬„ocytiscarinnipne_ia)、膠原病（例如，全身性紅斑狼瘡、硬皮病、多發性動脈炎等等）、肝臟疾病（例如，包括慢性肝炎在内的肝炎、肝硬化等等）、門脈高壓、消化系統症狀（例如，胃炎、胃潰瘍、胃癌、手術後胃部症狀、消化不良、食道潰癌、姨臟炎、結腸息肉、膽石病、痔瘡、食道及胃的靜脈曲張破裂等等）、血液及/ 或骨髓疾病（例如，紅血球增多、血管紫瘢病、自體免疫性性貧血、瀰散性血管内凝血徵候群、多發性脊髓病變等等）、骨頭疾病（例如，骨折、再骨折、骨質疏鬆、軟骨病、派吉特（Paget，S)骨病、硬化性脊髓炎、風濕性關節炎、膝之骨關節炎及關節組織機能不全以及由類似這些的疾病 316788 336702 造成的疾病等等）、固態腫瘤、腫瘤（例如，惡性黑色素瘤、惡性淋巴瘤、消化器官（例如，胃、腸等等）之癌等等）、癌與癌症惡病質、轉移癌、内分泌病（例如，阿狄生（Addison，s) 病、庫興（Cushing，s)徵候群、嗜鉻細胞瘤 '原發性醛固酮夕症專專）、庫貝氏病（Creutzfeldt-Jacob disease) ' 泌尿益官及/或男性生殖器疾病（例如，膀胱炎、攝護腺肥大攝濩腺癌、性病等等）、女性症狀（例如，更年期症狀、姓娠中毒、子宮内膜異位、子宮肌瘤、即巢疾病、乳房疾病、性病等等）、與環境和地域性因素有關的疾病（例如，輕射線危害、紫外線、紅外線或雷射光束危害、高山症等等）呼吸系統疾病（例如，感冒症候群、肺炎、氣喘、肺動脈高血屋、肺錢症及肺栓塞等等）、感染性疾病（例如，巨細胞病毒、流感病毒、皰療病毒等引起之病毒感染症、立克次氏屬感染症（Rlckettsiosis)、細菌引起的感染症等等t毒血症（例如，敗血症、敗血性休克、内毒素性休克、革蘭氏（Gram)陰性細菌性敗血症、毒性休克症候群等等）、耳^喉疾病（例如’梅尼爾氏（Meniere，s)症 '耳鳴、味覺異爷（dysgeusia)、眩暈、不平衡、嚥下困難等等）' 皮声疾病(例如，瘢瘤、血管瘤、乾癖等等）、透析性低血壓；重症肌無力、慢性疲勞症候群等全身性疾病。因為本發明的化合物可日以繼夜地維持怪定用，所以與化合W之投予相比可降低劑量與給藥頻率。此外本毛a月的化合物可有效地抑制高血壓血壓特別升高的問題。者起床則後 316788 ⑧ 23 ,33.6702 此外，本發明化合物，藉由長時期抑制血管緊縮素Η 的作用，可改善失調或異常，或抑制血管緊縮素π對於生；物功能與生理作用（該生物功能與生理作用會造成成年人 .·失調及老化相關疾病）之促進作用，最終可直接或間接預防血管緊縮素11所造成的疾病或臨床症狀或抑制此等疾病或臨床症狀之惡化。關於生物功能與生理作用方面的失調或異常，舉例來說，可列舉大腦循環及/或腎臟循環之自行才二制把力的失s周或異常、循環失調（例如，末稍、大腦、微籲循環等等）、血腦障壁失調、鹽類感受性、凝固與纖維蛋白为解系統之異常狀態、血液與血液細胞成分之異常狀熊（例如，血小板群集活性增加、紅血球變形性、白血球黏著性增加、血液黏度提高等等）、生長因子與細胞激素（例如， PDGF、VEGF、FGF、白細胞介素（interleukin)、TNF_a、 MCP1等等）的製造與功能增加、炎症性細胞的增殖與浸潤均加、自由基的製造增加、脂肪蓄積增加、内皮細胞功能籲失調、内皮、細胞與器官的功能不良、水腫、平滑肌的細胞形態發育改變等（形態發育變成增殖型等）、血管活性物質與血栓誘導劑（例如，内皮素（end〇thelin)與血小板血栓素（thromboxaneH2等）的製造與功能增加、血管收縮異常等等、新陳代謝失調（例如，血清油脂異常、血糖代謝異常等等）、細胞異常成長等等、血管新生（包括動脈硬化症的動脈外膜覆層（adventitial coat)中形成異常微血管網狀結構期間的異常血管生成現象）等。這些當中，本發明可做為與各種疾病（例如，腦血管失調及其相關器官失調、與心 24 316788 ⑧ 133,6702

管疾病相關的器官失調、與糖尿病相關的器官失調、停入性治療後的器官失調等）相關的器官失調 x A 防或治療藥劑。具雜而言’因為化合物,具有接抑=尿的活性，所以本發明的化合物可做為保護腎臟的藥劑。因此，若有胰島素抗性現象、葡萄糖耐量異常、糖尿病或企姨島素過多症的病患同時展現上述的疾病或臨床症狀時就可有利地使用本發明的化合物。因為化合物A具有抑制體重增加的活性，所以本發明的化口物可用於哺乳動物’做為體重增加抑制劑。標的哺乳動物可為任何要避免體重增加的哺乳動物。哺乳動物可能會有遺㈣體重增加之虞或罹患與生活方式相關之疾病糖尿病问血壓症及/或尚血脂症等。過量進食或節舍營養不均衡均可能會造成體重增加，或可能由於2 = 導致體重增加，例如使用曲格列酮（tr〇gHtaz〇ne)、羅格

列酮'英格列酮（englitaz_)、環格列酮（ciglitazone)、吡格列酮（pi〇g〗itaz〇ne)等具 ppM 激動活性的胰島素增敏劑。除此之外，體重增加可能為肥為肥胖病患的體重增加。在曰本肥胖定義為顧（肢重指標；體重（公斤）/[身高（米）m至少二十由日本肥胖研究協會訂定的標準戈在西方國家定義為至少二十（由WH0訂定的標準）。如^本糖尿病協會在1999年有報導關於糖尿病標準的新標準。根據此報導’糖尿病為空腹血糖值（靜脈血榮的葡萄糖 316788 (D1 25 336702 漠度)不低於126mg/dl(mg/100ml)’75g 口服葡萄糖耐量試驗（75g0GTT)的2-小時值（靜脈血漿的葡萄糖漠度）不低於 2_g/dl錢食糖後之血糖值（靜脈血襞的葡萄糖濃幻不低於2G()mg/dl之狀態。除此之外，非屬於上述糖尿病之下狀態’亦非屬於「空腹血糖值（靜脈血锻的葡萄糖濃度）低於110mg/dl或75克口服葡萄糖耐量試驗（75克

的2-小時值（靜脈血漿的葡萄糖濃度）低於u〇mg/dK正常型）」之狀態者，被稱為「邊緣型（B〇rderline ^的）」。除此之外，關於糖尿病的診斷標準，舰（美國糖尿病協會）在1997年及WHO在聰年有報導新的診斷標準。根據這些報導，糖尿病為空腹血糖值（靜脈血漿的葡萄糖濃度）不低於126mg/(H，而且75克口服葡萄糖耐量試驗的2-小時值（靜脈血焚的葡萄糖濃度）不低於2〇〇mg/di的狀態。

除此之外，根據以上的報導，葡萄糖耐量（impaired glucose tolerance)不良為空腹血糖值（靜脈血漿的葡萄糖濃度）低於126mg/dl或75克口服葡萄糖耐量試驗的2_ 小時值（靜脈血漿的葡萄糖濃度）不低於但低於 20〇mg/dl的狀態。再者，根據ADA報導’空腹血糖值（靜脈血漿的葡萄糖濃度）不低於11〇mg/dl但低於126mg/di 的狀態稱為IFG(空腹葡萄糖耐量異常，ImpairedFasting Glucose)。另一方面，根據WH〇報導的IFG(空腹葡萄糖耐量異常）的狀態中，75克口服葡萄糖耐量試驗的2一小時值 (靜脈血漿的葡萄糖濃度）低於14〇mg/dl的狀態，稱為IFG 26 316788 ⑧ 336702 (空腹血糖異常 ’ ImPaired Fasting Glycemia)。本勒明的化合物可作為由上述新診斷標準所定義的糖尿病、邊緣型糖尿病、葡萄糖财量不良' IFG(空腹葡萄糖，量異常）及IFG(空腹血糖異常）之改善劑及預防或治療藥劑。再者’本發明的化合物也可作為顯示不低於上述診斷私準（例如，空腹血糖值（靜脈血漿的葡萄糖濃度）為 126mg/dl)的血糖值之高血壓病患的高血壓治療劑。再者，本發明的化合物也可用於預防邊緣型糖尿病、葡萄糖耐量不良、IFG(空腹葡萄糖耐量異常）或IFG(空腹血糖異常）發展成糖尿病。 x 本發明的化合物可作為新陳代謝症狀的預防或治療藥劑。因為有新陳代謝症候群的病I，與只羅患生活方式相關疾病的病患相比’具有極高的心也管疾病發生率，所以新陳代謝症候群的預防或治療對於心金管疾病之極為重要。、阳& WHO在1 999年公布新陳代謝症候群的診斷標準，而且 NCEP在2001年公布。根據麵的標準，除血胰島素過多症或空腹血糖值以外，具有腹部肥胖、血脂質異常（高血清二醆甘油脂或低HDL膽固醇）、高血壓中之至少二項的病患被診斷為罹患新陳代謝症候群（世界衛生組織：糖尿病及= =發症的定義、診斷及分類。第丨部分：糖尿病的診斷及 ^1世界衛生組織’日内瓦’ 19"年）。根據國際膽固 :。月计畫之成人治療組111的標準（該標準在美國為户療缺血性心臟疾病的指標），將有腹部肥胖、高‘酸甘;： 316788 ⑧ 27 1336702 脂、低HDL膽固醇、高血壓及空腹血糖值中之至少三項的病患診斷為新陳代謝症候群（國際膽固醇教育計晝：國際膽固醇教育計畫（NCPE)對成人高膽固醇血症的檢測、評估與療的專豕組第三次報告（成人治療組111)之實施概要。美國藥物協會期刊，第285卷，第2486至2497頁，2〇〇1 年）。本發明的化合物可用於治療有新陳代謝症候群的高血壓病患。因為化合物A具有抗發炎的作用，所以本發明的化合物可作為預防或治療炎症性疾病用的抗炎症藥。炎症性疾病包括關節炎（例如，風濕性關節炎、骨關節炎、風濕性脊髓炎、痛風性關節病變、關節滑膜炎）、氣喘、過敏性疾病、動脈粥樣硬化症（例如動脈瘤、冠狀動脈硬化、腦動脈硬末梢動脈硬化專）之動脈硬化症、消化道疾病諸如發炎性腸疾病（例如，克隆氏病、潰雜結腸炎）、糖尿病併發 I症（糖尿病性神經異常、糖尿病性血管異常）、異位性皮膚人f又ϋ阻塞性肺部疾病、全身性紅斑狼瘡、内臟炎症性疾病（月k、肝炎）、自體免疫性溶血性貧血、乾癬、神經退n(例如，阿兹海默氏症（Alzheimer，s disease)’、工巴金秫”’不合症（parklnson’s syndr_)、肌萎縮性側動脈硬化症、AIDS腦病）、中拖神經系統失調（例如，腦溢血與腦梗塞等腦血管疾病、頭部外傷、脊柱損傷、腦水腫、多《更化症）、腦膜炎、心絞痛、心臟梗塞、充血性心臟衰竭、侵入性治療（例如，經皮冠狀動脈擴張術、支架置放術、 316788 ⑧ 28 1336702 ，脈血官照影術、血管内超音波、冠狀動脈内血检溶解等等）之後的血管肥大或閉塞及器官、繞道手術後血管再 •‘閉塞&再狹乍' 内皮功能不良、其他循環系統疾病（間歇性，，仃、阻塞性末稍循環系統失調、阻塞性動脈硬化症、阻塞性血栓血管炎、缺血性腦循環失調、雷諾氏症（Raynaud,s disease)、柏格氏症（Berger disease)等等）、發炎性眼部疾病、發炎性肺病（例如，慢性肺炎、石夕肺病、肺部類肉瘤病、肺結核）、子宮内膜異位、毒血症（例如，敗血症、敗血性=克、内毒素性休克、革蘭氏（Gram)陰性細菌性敗血症、毒性休克症候群）、癌症惡病質（例如，感染造成的癌症惡病質、後天免疫缺乏症候群造成的癌症惡病質）、癌、阿狄生病、庫賈氏病、病毒感染(例如，巨細胞病毒、流感病毒、皰疹病毒等等引起的病毒感染症）、瀰散性血管内凝血症候群等各種疾病造成的發炎性疾病。除此之外，因為化合物A具有鎮痛作用，所以本發明 #的化合物也可作為預防或治療疼痛的止痛藥。疼痛疾病包括發炎引起的急性疼痛、與慢性發炎有關的疼痛、與急性發炎有關的疼痛、手術後疼痛（切I疼痛、深部疼痛、臟器疼痛、手術後慢性疼痛科）、肌肉痛（與慢性疼痛疾病有關的肌肉痛、肩膀僵硬等等）、關節痛 '牙痛、顆關節痛、頭痛（偏頭痛、緊張性頭痛、與發燒有關的頭痛、與高血壓有關的頭痛）、器官疼痛(心臟疼痛、心絞痛、腹痛、腎臟疼痛、輸尿管疼痛、膀胱痛）、產科疼痛（經期間痛、痛經、陣痛）、神經痛 '(椎間盤痛氣、神經根痛、帶狀泡疹後神 ⑧ 29 P36702 經痛、二又神經痛）、癌性痛、反射性交感神經萎縮、綜合局部疼痛症候群等。本發明的化合物可直接地且快速地^ •效缓和神經痛、癌性痛及炎症性疼痛等各種疼痛，並且對於疼痛感閾值降低的病患和病變有特別優異的鎮痛效果。本發明的化合物特別適於做為與慢性發炎有關的疼痛或與高血壓有關的疼痛之鎖痛藥，或做為預防或治療炎症性疾病或（1)包括動脈硬化在内的動脈硬化症、（2)侵入性 :療之後的血管肥大、閉塞或臟器疾病、(3)繞道手：後血官再閉塞及再狹窄、⑷㈣性跛行、（5)閉塞性末稍循環系統疾病、（6)閉塞性動脈硬化所造成的疼痛之藥劑。 ^發明的化合物可㈣本的化合物形式或根據本身為 ,方法與s社可接受的m合形式做為藥劑使用，其可安全地浐盥5 m、，且成物類、狼子、描、諸、馬牛礼動物（例如’人兔子等等）。牛“、大鼠、天竺鼠、狗、 • *文中所用之「醫藥上可接受的載劑」，可為m僧劑原料的有機或無機載劑物質1例來說，‘列二形劑、潤滑劑，劑及崩散劑；用的洛劑、溶解助劑、懸浮劑、等張化劑及緩抗氧化劑、著色劑、甘味劑等。的添加劑，例如防腐劑、賦形劑之較佳例子包括乳糖、聽、 4醇、殿粉、預明膠化㈣粉、、& :-、 U經丙基纖維素基纖維相、阿拉伯膠:普魯 316788 30 1336702 蘭多糖（pullulan)、輕質梦酸針、合成秒酸銘、偏石夕酸紹鎂等。潤滑劑較佳的實施例包括硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石、矽膠等。黏結劑之較佳例子包括預明膠化的澱粉、斧糖、明膠、二拉伯膠、甲基纖維素，甲基纖維素鋼、結晶性纖維素、蔗糖、D-甘路醇、海澡糖（trehal〇se)、糊精、普魯蘭多糖、經丙，纖維素、㈣基甲基纖維素、聚乙烯基吼㈣酮等。朋散劑較佳的實施例包括乳糖H H缓甲基纖維素、缓甲基纖維素辦、交聯m甲基纖維素鈉、羧甲基殿粉鈉、輕質㈣針、經低取代的經丙基纖維素等。 /奋剑之較佳例子包括注射用水、生理食鹽水、林格氏液（Ringer，S solution)、醇、丙二醇、聚乙二醇、芝麻油、玉米油、橄欖油、棉子油等。溶解助劑之較佳例子包括聚乙二醇、聚丙二醇、D-甘露醇、海藻糖、苯甲酸苯甲冑、乙醇、趋基甲烧、膽固醇、三乙醇胺、碳酸鈉、檸檬酸鈉、水楊酸鈉、醋酸鈉等。石浮剎之較佳例子包括如硬脂基三乙醇胺、硫酸月桂醋納、胺丙酸—月桂錯、印碟脂、氯节院錄（benzalkonium chloride)、T索氣錢如㈣―⑹沉㈣、甘油單硬酸醋等界面活性劑；如聚乙稀醇、聚乙縣㈣咬酮、叛甲基纖維素鋼、甲基纖維素，甲基纖維素、經乙基纖、准素t丙基纖維素等親水性聚合物；聚山梨酸酯、聚氧伸乙基化氫化蓖麻油等。 316788 1336702 專張°式*彳之較佳例子包括氣化納、甘油、D -甘露醇、梨 §?、g Μ 她 & D-山梨醇、葡萄糖等醋酸鹽、碳酸鹽緩衝劑之較佳例子包括如磷酸鹽檸檬酸鹽等緩衝劑。防腐剤之較佳例子包括對_羥基笨甲酸酯、氣丁醇、笨甲醇、苯乙醇、脫氫醋酸、山梨酸等。食用藍前述水 β -胡蘿阿斯巴抗氧化劑之較佳例子包括亞硫酸鹽、抗壞血酸鹽等。考色劑之較佳例子包括水溶性可食用焦油染料（例如’食用紅色2號與3號、食用黃色4號與5號‘ ^ 1说與2號等等）、非水溶性深紅色染料（例如性可食用焦、油染料之鋁鹽等）、天·然色料(例如蔔素、葉綠素、氧化鐵紅等等）等。甘味劑之較佳例子包括糖精納、甘草酸二鉀甜（aspartame)、甜菊糖等。物的劑型包括，舉例來說，鍵劑續釋0 _、 & U '糖激、乳劑、懸浮液、持續釋2劑寺’各醫藥組成物可以口服的方式安全地投予。 :樂=物可藉由醫藥製造技術領域中習知的方法加乂衣備’例如曰本藥典中說明此等製劑的特定製法。 / °後文中將詳細說甘f說’藉著將例如賦形劑(例如，乳糖、；糖、D— (例如，預明脒化& ^義，准素鈣寻4 )、黏結劑、月膠化的焱叔、阿拉伯膠、g甲其_雉备1 基纖維幸、蝥7祕且n(+々匕平基纖維素、羧丙 ” ♦乙席基Π比洛相等）、潤滑劑（例如，滑石、 316788 (§) 32 1336702 硬脂酸鎂、聚乙成形，必要時，塗布基質塗佈，的0 一醇6000等）等，加至活性成分中，壓縮可依照本身為習知的方法以本身為習知的以達到遮蔽味道、腸分解或持續釋放的目膠囊可作成填充有粉末或粒狀藥劑的硬液體或懸浮液的軟膠囊。硬膠囊係藉由將活性成分與，舉 '來2賦心劑（例如，乳糖、蔗糖、殿粉、結晶性纖維素、 ^甘露醇等）、崩散劑（經低取代賴丙基纖維素、幾甲基纖維素趟、玉米搬粉、交聯幾甲基纖維素納等）、黏結劑（和丙基纖維素、聚乙烯基0比口各咬嗣、經丙基甲基纖維素等/ :月d (硬月“文鎂等)等混合及/或造粒，並且將混合物或细粒充填入由前述明膠、羥丙基甲基纖維素等形成的膠囊中而製造。軟膠囊係藉著使活性成分溶解或懸浮於基質（大豆油、棉子油、三中鏈脂肪酸甘油脂、蜂蠟等）中並使用，舉例來說，旋轉填充機等將製成的溶液或懸浮液密封在明^ _片中。夕當化合物（I)為鹽類且以避免鹽類形態的化合物與水接觸為較佳時，較佳使化合物⑴與賦形劑等乾式而得到硬膠囊。此σ 化合物（I)在醫藥組成物中的含量一般係全部製劑之 ’’·勺〇, 01至約99. 9重量％，較佳約〇丨至約5〇重量％。化合物（I)的劑量視年齡、體重、大致健康狀況、性別、飲食、投予時間、投予方法、清除速率、藥物組合、病氧的病況及其他因素而決定。〜 316788 33 1336702 予方會隨著所治療的疾病、病況、投予對象、投服每曰；量治療劑時。 2或3劑投予。 .1至100毫克，可以單劑或分成可長因為本發明的化合物之安全性優異，所以療劑本二化合物可與下列藥劑組合使用：糖尿病的治化劑、广症的治療劑、抗高血脂症劑、抗動脈硬療劑、抗广學治療劑、免疫治療劑、骨質疏鬆治勃起功能不全改善劑、尿失禁/頻尿的治 =荨（在後文中簡稱為組合藥物）。在此情況之下，本發月的化合物之投予時機及組合藥物的投予時機並沒有限二要合用本發明的化合物與組合藥物即可。關於此類曼予：模式’舉例來說’可列舉⑴投與將本發明化合物與組合樂物調配在—起所成之單—製；⑺分別調配本發明化合物與組合藥物，且經由單—投予途徑同時投倾兩種製劑；（/3)分別調配本發明化合物與組合藥物，且經由相同投予途徑分段投予該兩種製劑；（4)分別調配本發明的化合物與組合藥物，且經由不同投予途徑同時投予該兩種製劑； (5)分別調配本發明的化合物與組合藥物，且經由不同投予途徑，例如按照先投予本發明化合物然後再投予組合藥物的順序，或與之相反的順序，分段投予該兩種製劑等。組合藥物的劑量可根據臨床上使用的劑量而適當地決定。本 316788 34 336702 發明的化合物與組合藥劑的混合比率可根據投予對象、投 =徑、標的“、病況、組合及其他因素而適當地選擇。右投予對象為人類時，舉例來說，相對於每重量份的本發明的化合物’可以使用0.01至100重量份的組合藥物。關於糖尿病的治療劑，舉例來說，可列舉騰島素製劑 (例如，自牛或豬胰臟萃取出來的動物胰島素製劑；藉由基因工程技術使用大腸桿菌或酵母菌等合成的人類胰島素S 劑）、其他胰島素增敏劑（例如，鹽酸吡格列_ _ (pioglitazone hydrochloride)、曲格列酮、羅格列酮、 GI-262570、JTT-5(H、MCC-555、YM-440、KRP-297、CS-011、 FK-614等等）、α_葡萄糖苷酶抑制劑（例如，伏格列波糖 (voglibose)、阿卡波糖（acarb〇se)、米格列醇 (miglitol)、乙格列酯（emig!itate)等等））、雙胍類（例如，苯乙雙胍（phenformin)、二曱雙胍（metformin)和丁福明（buformin)等等）、胰島素促泌素[例如，磺醯尿素（例鲁如’曱苯石黃丁尿素（tolbutamide)、格列本 (glibenclamide)、格列齊特（gliclazide)、氣磺丙脲 (chlorpropamide)、妥拉磺（tolazamide)、醋磺己脲 (acetohexamide)、格列D比（glyclopyramide)、格列美 (g 1 imepi r ide)、格列 D比哄（g 1 i pi z ide)、格列丁嗤 (glybuzole)等等）、諾和隆（repagl inide)、赛納隆 (senaglinide)、納坦隆（nateglinide)、米地隆 (mitiglinide)或其水合鈣鹽、GLP-1等等]、香樹脂醇 (amy r i η)激活藥（例如，普蘭林肽（pram 1 i n t i de)等等）、石粦 316788 336702 酿路胺酸磷酸酶抑制劑（例如，釩酸等等）、二肽醯肽酶Iv 抑制劑（例如 ’ NVP-DPP-278、PT-100、P32/98 等等）、β3 / 激活藥（例如，CL-316243、SR_5861 卜A、UL-TG-307、 / SB-226552、AJ-9677、BMS-196085、AZ40140 等等）、糖質新生抑制劑（例如，肝醣磷酸化酶抑制劑、葡萄糖-6_碟酸水解酶、肝醣拮抗劑等等）、SGLT(鈉-葡萄糖運轉體）抑制劑（例如’ T-1095等等）等。關於糖尿病併發症的治療劑，舉例來說，可列舉曝糖鲁還原酶抑制劑（例如，托瑞司他（to 1 r est a t )、依帕司他 . (epalrestat)、折那司他（zenarestat) ' 嗤泊司他 (zopolrestat) ' 麥那司他（minalrestat)、非達司他 (i idarestat)、SM-860、CT-112 等等）、神經營養因子（例如，ngf、nt-3、bdnf 等等）、pkc 抑制劑（例如，u_333531 等等）、AGE抑制劑（例如，ALT946、匹馬吉定 (pimagedine)、派諾薩辛（pyratoxathine)、溴化 n 苯醢參噻唑鎗（ALT766)、EXO_226等等）、活性氧清除劑（例如，硫辛酸等等）、腦血管擴張藥（例如，硫必利（tiapride)、脈序律（mexiletine)等等）等。關於抗高血脂症劑，舉例來說，可列舉屬於膽固醇合成抑制劑的他汀類化合物（statin)(例如，西利伐他汀。 (cerivastatin)、普伐他汀（pravastatin)、辛伐他汀 (smvastatin)、洛伐他汀（1仍“從衍1〇、阿托伐他汀 (atorvastatin、氟伐他汀（fluvastatin) ' 伊伐他汀 (itavastatin)或其鹽類（例如，鈉鹽等等）等等）、角餐:烯 3J6788 36 1336702 (squa 1 ene)合成酶抑制劑（例如TM_475等等）或具降低三酸甘油脂效果的貝特類（fibrate)化合物（例如，笨扎貝特 (bezafibrate)、克羅貝特（cl〇fibrate)、辛貝特 (simfibrate)、克利諾貝特（clin〇fibrate)等等）等。

關於抗動脈硬化劑，舉例來說，可列舉醯基輔酶A膽固醇醯基轉移酶抑制劑（例如，甲亞油醯胺， CS-505等等）及富脂瘢塊退行劑（例如世界專利 02/06264、世界專利03/059900等中說明的化合物）等。關於抗高血壓劑，舉例來說，可列舉血管緊縮素轉化酵素抑制劑（例如，卡托普利（capt〇pr丨丨）、依那普利 (enalapril)、地拉普利（delapril)等等）、血管緊縮素η 拮抗劑（例如，坎地沙坦酯（candesartan cilexeti〇、坎地沙坦（candesartan)、洛沙坦（i〇sartan)、洛沙坦鉀、依普沙坦（eprosartan)、纈沙坦（vaisartan)、替米沙坦 (termisartan)、伊貝沙坦（irbesartan)、他索沙坦鲁（tasosartan)、奥美沙坦（〇imesartan)、奥美沙扭醋 (olmesartan medoxomil)等等）、鈣拮抗劑（例如，馬尼地平（manidipine)、硝苯地平（nifedipine)、胺氣地平 (amlodipine)、依福地平（efonidipine)、尼卡地平 (nicardipine)等等）、泠-阻斷劑（例如，美托洛爾 (metoprolol)、氨醯心安（atenolol)、普萘洛爾 (propranolol )、卡維地羅（carvedi 1〇1 )、心得靜（pind〇i〇i) 等等）、可樂定（clonidine)等。關於抗肥胖劑，舉例來說，可列舉中樞作用抗肥胖劑 316788 37 ；336702 (例如’右旋I苯丙胺（dexf enf luramine)、氟苯丙胺 (fenfluramine)、酚三胺（phentermine)、西布曲明 -(sibutramine)、二乙胺苯丙酮（amfepramone)、右旋安非 . 他命、咪唑吲卩朵（maz i ndo 1) '苯丙醇胺、氯苄雷司 (clobenzorex)等等）、胰臟脂肪分解酶（例如，奥利特 (orlistat)等等）、召 3 激活劑（例如，CL-31 6243、 SR-586H-A、UL-TG-307、SB-226552、AJ-9677、 BMS-196085、AZ40140等等）、肛門直腸狀類（例如，脂代 _謝痩素（leptin)、CNTF(睫狀神經營養因子）等等）、膽囊收縮素激活劑（例如’林替曲特（lintitript)、fpl_15849等等）等。關於利尿劑，舉例來說’可列舉黃嘌呤衍生物（例如，可可鹼（theobromine)與水楊酸鈉、可可鹼與水楊酸鈣等等）、噻哄衍生物（例如’乙噻哄（ethiazide)、環戊噻哄 (cyclopenthiazide)、三氣甲噻啡

(trichlormethiazide)、氫氣噻卩井 (hydrochlorothiazide)、氫氟曱嚷畊 (hydrof lumethiazide)、苯甲基氫氣噻畊 (benzylhydrochlorothiazide)、潘氟噻啡 (penfluthiazide)、五聚噻畊、曱氣噻哄等等）、抗皮質醛酮類藥劑（例如’螺内酯（spironolactone)、胺笨蝶咬 (triamterene)等等）、碳酸酐酶抑制劑（例如，乙醯唑胺 (3061&2〇1&1«丨(^)等等）、氯苯磺醯胺衍生物（例如，氣噻酮 (chlortalidone)、美夫西特（mefruside)、π 引璉帕胺 316788 38 1336702 (indapamide)等等）、阿佐噻米（az〇semide)、異山梨酯 (isosorbide)、依他尼酸（ethacrynic acid)、笨氧吡酸 ‘ （piretanide)、丁苯氧酸（bumetanide)、卩夫噻米 (furosemide)等。關於抗痛風劑’舉例來說’可列舉別嘌呤醇 (allopurinol)、羧苯磺胺（pr〇benecid)、秋水仙素、苯溴馬隆（benzbromarone)、菲布索特（febUX0Stat)、擰檬酸踐專。了瓜鲁關於抗血栓劑，舉例來說，可列舉抗凝血劑[例如，肝素納、肝素鉀、可邁丁鉀（wafar in)、活化凝血因子X抑制劑（例如’世界專利2004/048363中說明的化合物等等）]、 ▲•栓溶解劑[例如，tPA、尿激臃（urokinase)]、抗血小板藥劑[例如，阿斯匹靈、苯磺唑酮（sulfinpyraz〇ne，

Anturan®)、雙嘧哌胺醇（dipyridamole, Persantin®)、西洛他唑（cilostazol，Pletal®)、GPIIb/IIIa 拮抗劑修（ReoPro)、克羅匹多（clopidogrel)等等]等。關於抗發炎劑，舉例來說，可列舉非類固醇型抗發炎藥，例如乙酿基胺基苯（acetaminophen)、芬那丁 (fenasetin)、乙水楊胺（ethenzamide)、斯路比林 (Sulpyrine)、安替比林（antipyrine)、麥格寧 (migrenin)、阿斯匹靈、曱芬那酸（mef enamic acid)、氟芬那酸（flufenamic acid)、二克氣吩鈉（diclofenac sodium)、洛索洛芬納（loxoprofen sodium)、苯丁嗤酮 (phenylbutazone)、卩引哄美辛（indomethacin)、布洛芬 39 316788 ⑧ 1336702 (ibuprofen)、嗣洛芬（ketoprofen)、奈普生（naproxen)、噚丙畊（oxaprozin)、氟比洛芬（flurbiprofen)、聯苯丁酮 .酸（fenbufen)、普拉洛芬（pranoprofen)、氟喹氨苯酯 (f loctafenine)、依派諾（epirizol)、鹽酸噻拉米特 (tiaramide HC1)、扎托布洛芬（zait〇profen)、甲磺酸胍乙笨酯（gabexate mesi late)、甲磺酸卡莫司他（camostat： mesilate)、烏司他丁（ulinastatin)、秋水仙素、羧苯石黃胺、亞硫醯吼唾酮、苯溴馬隆、嘌呤醇、硫代經基丁二酸籲鈉金、玻璃酸鈉、水楊酸鈉、鹽酸嗎啡、水楊酸、阿托品 (atropine)、東良菪驗（scopolamine)、嗎啡、配西汀 (pethidine)、左旋嗎況（levorphanol)、酮洛芬 (ketoprofen)、奈普生（naproxen)、經嗎啡酮及其鹽類等等。關於化學治療藥劑，舉例來說，可列舉烷化劑（例如，環磷醯胺（cyclophosphamide)、異環磷醯胺（i fosphamide) 鲁等等）、新陳代謝拮抗劑（例如，甲胺蝶呤（methotrexate)、 5-氟尿嘧啶等等）、抗癌症抗生素（例如，絲裂黴素 (mitomycin)、阿黴素（adriamycin)等等）、植物衍生抗癌藥劑（例如，長春新驗（vincristine)、長春地辛 (vindesine)、紫杉醇（taxol)等等）、順-雙胺雙氣鉑 (cisplatin)、卡鉑（carboplatin)、依託泊苷（etoposide) 等。其中’以為5-氟尿嘧啶衍生物之脫氡氟尿苷 (furtulon)、新脫氧氟尿^(neofurtulon)等為較佳。關於免疫醫療藥劑’舉例來說，可列舉有機體或細菌 40 316788 ⑧ 11336702 ‘ 成分（例如，胞壁醯二肽衍生物、溶鏈菌製劑（picibanil) 等等）、具免疫刺激劑活性的多醣類（例如，香菇多醣 / Gentinan)、裂褶菌多醋（schizophyl lan)、雲芝素 .(krestin)等等）、由基因工程技術得到的細胞激素（例如，干擾素、間白素（IL)等等）、群落刺激因子（例如，巨噬細胞群落刺激因子、紅血球生成素等等）等，較理想為ILM、 IL- 2、IL-12 等。關於骨質疏鬆治療劑，舉例來說，可列舉阿法骨化醇 • (alfacalcidol)、骨化三醇（calcitri〇i)、依降鈣素 (e lea ton in)、娃魚降辦素、雌三醇、伊普黃酮 (irpriflavone)、帕米膦酸二鈉（pamidr〇nate disodium)、水合阿侖膦酸鈉（alendr〇nate s〇dium hydrate)、因卡膦酸二鈉（incadr〇nate dis〇diu…等。關於抗痴呆藥劑，舉例來說，可列舉塔克寧 (tacrine)、多那喜（d〇nepezii)、利佛斯狄明鲁（rivastigmine)、加蘭他敏（galantamine)等。關於勃起功能不全改善劑，舉例來說，可列舉阿撲嗎啡Upomorphine)、檸檬酸西地那非（si ldenaf丨丨&什时幻等。關於尿失禁/頻尿的治療劑，舉例來說，可列舉鹽酸黃 _醋⑴獅ateHCl)、鹽酸經丁寧（⑽吻心^鹽二丙脈維林（propiverine HC1)等。再者，在動物模型與臨床上公認具惡病質改善效應的藥劑也可與本發明藥劑組合使用，此等可改善惡病質的藥 316788 41 1336702 說明。然而’這些實施例僅為實施具體例，不會限制本發明。：發明可！不偏離發明的範圍下加以修飾。、貝知例中藉由官柱層析法溶離係根據TLC(薄層層析法）的觀察結果而進行。在TLC觀察結果中，以_254 (Merck)作為TIX板’以在管柱層析法中作為溶離溶劑之溶劑作為展開溶劑’並且利用紫外光㈣器制。關於管柱用的矽勝，使用由Merck公司製造的Kieselgel 6〇(過7〇至230號篩）或Kieselgei 60(過23〇至4〇〇號篩）。用四甲基石夕烷當作内或外標準測量NMR光譜，以占值表示化學位移，並且以赫茲表示偶合常數。實施例中的符號表示如下： s d t q dd m J THF DMF DMSO DBU 實施例1 單峯雙峯三峯四峯雙重雙峯多峯偶合常數四氫卩夫喃二曱基甲醯胺二曱基亞楓 1，8_二卩丫雙壤[5· 4. 0]-?- ~j~ 一稀 2-乙氧基-卜{[2，-(5_氧-4, 5_二氫-1，2, 4~噚二唑_3_基） 316788 43 336702 聯苯+基]甲基丨鲁笨并㈣_?姻 -1，3-二氧雜環戊烯—4〜基）甲酯土 2酮基將4-氯甲基-5-甲基y 3_ _ 克)加入2-乙氧基+丨[2、(5:= 咖9 酮基- 4,5 -二氫_ι 2 唾-3-基）聯苯-4-基]甲基卜1H_苯并咪ϋ’2’4 ^一克)在DMF(2°毫升)中的溶液，並且在室』二it =應混合物並且使殘餘物溶在氣仿與二二中：離有機層，經由無水硫酸鈉乾燥並且 “ ^ 法使殘餘物純化而得到呈I色 p肖㈣官柱層析竹則呈無色固體的標題化合物（0.26 克，14%)。

Hi 腿⑽ MHZ, CDCl3)s: α 幻（3h, t,) ”

S^.46(2H, q, h7.則，4 87 (2h, s),5 ，.1 (3H (2H, d,J = 8,3Hz),7.〇7uH, t je79H2) 7i ; \6j93 8.^),7.3^.3, (2H, m), 7.53.7.64 (3H, m),,83 (1Hd；；； 1.4Hz, 7.6Hz) ， ad， j = 實施例2 2-乙氧基-l-{[2，-(5-酮基-4,5_二氫-in噚二唑_3_基）聯苯-4-基]甲基卜1 η-苯并咪唑-7-羧酸（5-曱基-2〜酮基 -1，3-二氧雜環戊稀-4-基）曱酯在冰塊冷卻的情況之下，將2, 4, 6-三氣笨甲醯氣 (1.81毫升）逐滴地加入2_乙氧基— 酮基〜4,5_ 二氫-1，2,4_噚二唑_3_基）聯苯_4-基]曱基}-1H—笨并咪唑 -7-缓酸（5· 0克）與三乙胺（1 69毫升）在THF(50毫升）中的溶液。在室溫攪拌該混合物12小時之後，濾除不溶性物質並且濃縮濾液。使殘餘物溶在二氯曱烷（50毫升）中，並且 316788 44 1336702 在冰塊冷卻的情況之下添加4-羥曱基-5-甲基-1，3-二氧雜環戊烯-2-酮（1. 72克）及N，N-二曱基胺基吡啶（1. 61 / 克）。使混合物在室溫擾拌4小時之後’利用氣仿（150毫升）稀釋反應混合物，以水、飽和碳酸氫鋼水溶液、1N鹽酸及飽和鹽水清洗’經由無水硫酸鈉乾燥並且濃縮。殘餘物自二異丙喊中結晶而得到粗製晶體。於回流下使粗製晶體〉谷於乙醇中。將活性碳（〇. 1克）加入溶液並且於回流下攪拌該混合物3 0分鐘。遽除不溶性物質，並且使滤液冷卻鲁至室溫。經過12小時之後’藉過濾收集沈澱的晶體並且利用冰塊冷卻過的乙醇清洗，而且在室溫減壓乾燥，得到標題化合物（3.0克，50%)。4-經甲基-5 -曱基-ΐ，3-二氧雜環戊烯-2-酮藉由 Alpegiani, M. ;Zarini，F. ;Perrone，Ε.， Synthetic Communication ，第 22 卷，第 1277 至 1282 頁 (1992年）中說明的方法合成。 'H NMR (300 MHZ, DMSO-d6)5： 1·37 (3Η, t, J « 7.2Hz), 2.14 (3H s), 4.58 (2H, q, J = 7.2Hz), 5.10 <2H, s>, 5.53 (2H’，幻，6 97’ φ (2H, d, J « 7.8Hz), 7.17-7.22 (3H, m) , 7.44-7.53 (3H, m), 7.61-7.73 (3H, m). 實施例3 2-乙氧基- l-{[2’-(5-酮基-4,5-二氫-i，2, 4-nf 二唑 _3-基）聯苯-4-基]甲基}-1Η-苯并咪哇緩酸2-酮基-1，3-二氧雜環戊-4-基酯

使2-乙氧基-1-丨[2’-(5-酮基-4, 5-二氫_1，2, 4-卩等二唑-3-基）聯苯-4-基]甲基} -1H-苯并咪唑_7_羧酸（i. 〇克）、4-氯-1,3-二氧雜環戊-2-酮（〇·41克）及三乙胺在DMF 316788 45 Ϊ336702 中的溶液在90°C攪拌12小時。濃縮反應混合物，並且使殘餘物溶在氣仿與1N鹽酸中。分離有機層，經由無水硫酸納乾燥並且濃縮。藉矽膠管柱層析法使殘餘物純化，而得到呈無色固體的標題化合物（0.20克，22%)。 H NMR (300 MHz, DMSO-d6)5： 1-39 (3H, t, J = 7.1Hz), 4.52-4 65 (3H, m) , 4.78 (1H, dd, J *= 5.8Hz, 10.1Hz), 5.55 (2H, d, j « 2*6Hz), 6.84 (1H, dd, J = 2.1Hz, 5.6Hz), 7.03 (2H, d, j e 8-3Hz), 7.20-7.25 (3H, m) , 7.43-7.57 (2H, m)f 7.60-7.69 〇Η ， 7·77 (1H, dd, J = 1.0Hz, 7.8Hz). ’ 鲁貫施例4 2-乙氧基-i-{ [2’-(5-酮基-4, 5-二氫-1，2, 4-哼二唑―3_美）聯笨-4-基]甲基卜1 Η-苯并咪唑-7-羧酸4-曱基-2-酮基 -1，3-二氧戊環-4-基酯根據與實施例3的方法類似的方法，由2-乙氧美j {[2’-(5-酮基-4,5_二氫_1，2,4_噚二唑_3_基）聯笨_^基] 甲基}-1Η-苯并咪唑-7-羧酸（2. 0克）與4-氣-4-曱基—j 3 籲二氧雜環戊-2-酮（1. 2克）製得標題化合物（〇. Μ克， 11%)。4-氯-4-曱基-1，3-二氧雜環戊j-酮根據Jp、A_ 290071中說明的方法合成。 ^ NMR (300 MHz, CDC13)6： 1-41 (3H, t, s), 4.53 (2H, d, j e 3.6Hz), 4.63 (2H, d, J = 6.4Hz)r 6.96 (2H, d, J « 8.1Hz) (1H, d, J - 7.9Hz), 7.54-7.69 (4H, m), 實施例5 J » 7.1Hz), l.8l 叼，J *= 7· 1Hz), ，7·2〇-7·28 (3H, 7.78 (1H, d, j

5·57 (2H, m> , 7.46 * 7.9Hz). 2-乙氧基-卜{[2，-(5-酮基-4, 5-二氫—2, 噚二唑j一聯苯-4-基]曱基}-ih-苯并咪唑-7-羧酸（5-曱基—2〜酮某土 316788 ⑧ 46 Π36702 -1，3-二氧雜環戊烯-4-基）曱酯鉀鹽使貫施例1或2中製得的化合物（〇. 55克）溶於5〇£»c的丙酮（10毫升）中。以冰塊冷卻該溶液，並且逐滴地加入2_ 乙基己酸鉀（0. 17克）在丙酮（2毫升）中的溶液。使混合物在冷藏庫中靜置過夜，藉過濾收集沈澱的晶體並且在室溫減壓乾燥，而得到標題化合物（〇. 克，63%)。熔點：196 °C (分解） (3H, 6.85 7.44-

H 舰（3⑽ MHZ, __d6…工 42 (3H,七，）=71), 2 工 =，4.62 (2H，q, j e 7.1Hz>, 5 u (2H，幻，5 5ι (2h, ^ (2H d, J = 8.3Hz), 7.16-7.27 (4H, m)^ ? 3〇_? ^ 7.52 (2H， 7.72 (1H, dd, Jel ihz, 7 實施例聯苯+基]曱基}-1H_笨并味唾_7，酸（5_甲基_2_洞基 -1，3-二氧雜環戊稀_4-基）甲酯鈉鹽使κ靶例1或2中製得的化合物（1〇克）溶於5〇艺的 #THF(200毫升）中。以冰塊冷卻該溶液，並且逐滴地加入2_ 乙基己酸納（2. 93克）在THF(2毫升）中的溶液。濃縮反應混合物，並且利用二乙域清洗殘餘物並藉過滤收集晶體。使晶體在5(TC減壓乾燥’而得到呈無色固體的標題化合物 (8. 52 克，82%) 〇 (3H, 6.91 7.76 η 腿⑽脈，__d6…i 41 <3h, t,卜7 2 s>，4.61 <2H, q, j e 7 lHz>, 5 n (2h ’ <2H, d, J = 8.4H2J · 7 i9_7 28 ， . ，· UH, n〇. ·19 7·28 (机叫，7.29-7,68 (4H, 實施例7 316788 47 1336702 2-乙氧基-1-丨[2’-(5-酮基-4,5-二氫-1，2,4-噚二唑_3-基）聯本4基]甲基丨- if] -本并咪。坐-7-缓酸（5 -曱基-2-酮基 1 ’ 3- 一氧雜環戊烯_4-基）甲酯約鹽與醋酸辦的加成物使貫施例6中製得的化合物（1. 0克）溶於室溫的乙腈 (10毫升）中。在室溫將單水合醋酸鈣（0. 26克）在乙腈（1〇毫升）中的溶液逐滴地加入。使反應混合物攪拌過夜並且藉過遽收集沈澱的晶體。使晶體在50°C減壓乾燥，而得到呈無色固體的標題化合物（〇78克，56%)。 H NMR (3〇〇 DMSO-d6 )6:1.42 (3H, t, J = 7.2Hz), 1.78 (9H, s), 2.17 (3H, s>, 4.62 (2H, q, J * 7.2Hz), 5.11 (1H, s), 5.51 ^1H. s), 6.84 (2H# d, J = 7.4Hz), 7.18-7.23 (4H, m), 7.28-7.40 (2H, m), 7.47-7.50 (2H, m), 7.69-7.74 (1H, m). 實施例8 2-乙氧基-卜{[2，-(5-酮基-4,5-二氫-1,2,4-噚二唑-3_基；) 聯笨-4-基]曱基卜iH-苯并咪唑-7-羧酸5-酮基-2-四氫咲 11南基醋在冰塊冷卻的情況之下，將2, 4, 6-三氣笨曱醯氣（丨.4 毫升）逐滴地加入2-乙氧基-l-{[2，-(5-酮基-4, 5-二氫 _1，2’ 4-噚二唑-3-基）聯苯_4-基]甲基}-lH-笨并咪唑_7_ 緩酸（4. 0克）與三乙胺（1 3毫升）在THF( 50毫升）中的溶液。在至溫授拌該混合物12小時之後，渡除不溶性物質並且濃縮濾液。使殘餘物溶在二氣曱烷（5〇毫升）中，並且在冰塊冷卻的情況之下添加5_酮基-2-四氫呋喃（〇. 67克）及 N，N-二甲基胺基吡啶（1. 0克）。在室溫攪拌4小時之後，利用氣仿（150毫升）稀釋反應混合物，以水、飽和碳酸氫 48 316788 ⑧ T336702 ---. ' 鈉水溶液' IN鹽酸及飽和鹽水清洗，經由無水硫酸鈉乾燥並且/辰縮。藉石夕膠層析法純化殘餘物而得到呈無色固體的 .標題化合物（0· 16克，3. 3%)。 lH NMR (300 MHz, CDC13)5：1.48 (3H, t, J « 7.1Hz), 2.31-2.39 — (1H^ 2.45-2.66 (2H, m) , 2.67-2.79 (1H, m), 4.63 (2H, q, J = 7.1Hz), 5.61 (1H, d, J = 18Hz), 5.81 (1H, d, J = l8Hz), 6.71-6-73 (1H, m), 6.98-7.01 (2H, m) , 7.16-7.25 (3H, m), 7.36-7.38 (1H, m), 7.48-7.59 (3H, m), 7.69-7.80 (2H, m). 實施例9 # 2 -乙氧基- i- {[2’-(5 -嗣基-4, 5 -二氫 _i, 2, 4_ 嗜二吐 _3_ 基）聯苯-4-基]曱基苯并咪唑-7-羧酸（5_曱基_2_酮基 -1，3-二氧雜環戊烯—4-基）甲酯 ’ 在冰塊冷卻的情況之下’將對-甲苯磺醯氯（4. 13 克）、N，N-二甲基胺基吡啶（〇· 48克）及碳酸鉀（3· 54克）加入2-乙氧基-1-{[2，-(5-酮基-4,5-二氫-1，2,4-噚二唑-3_ 基）聯苯-4-基]曱基}-ih-苯并咪唑-7-羧酸（9. 0克）與4-籲羥曱基-5-甲基-1，3一二氧雜環戊烯_2-酮（3. 〇8克）在NN一二甲基乙醯胺（1 〇〇毫升）中的溶液，並且在約丨〇〇c攪拌該混合物3小時。將混合物的ρίί調整到約5之後，加水使混合物結晶化而得到溶劑化物形態的晶體。使分離出來的晶體懸浮於水（63毫升）與丙酮（27毫升）的混合物中並且在約35 C攪拌2小時。在冰塊冷卻的情況之下攪拌2小時之後’藉過遽收集晶體並且利用水（丨8毫升）清洗晶體，在4〇 °C減壓乾燥’而得到標題化合物（丨〇· 6克，95%)。 316788 49 1336702 4 NMR (300 MHz, DMS0-d6)& 1.39 <3H, t s), 4.60 (2H, q, J = 6.4Hz), 5.12 (2H (2H, d, J — 7.0Hz) , 7.22—7.24 (3H nj) 7·75 (3H, m). J = 6.4Hz>, 2.17 (3H, s), 5.56 (2H, s), 7.00 7.46-7.57 (3H, m), 7.64- 調配實施例以本發明的化合物作為高血壓、心臟疾病、中風、腎炎等循環系統疾病的肋或治,療劑時，可使用例如以下的配方。以下的配方當中，關於活性成分以外的成分（添力物），可使用曰本藥典準藥物或藥品添加物等。 1 ·片劑

(1) 實施例1製得的化合物 (2) 乳糖 (3) 玉米澱粉 (4) 微結晶纖維素 G)硬脂酸鎂 ' M— _ — I - 1旋 10毫克 35毫克 150毫克 30毫克 5毫克 230 ί £ a (1)、（2)、（3)及2/3的（4)並且造粒。再加入里的（4)與（5)，壓縮混合物而得到錠劑。、 2.膠囊 (1) 實施例5製得的化合物 (2) 乳糖 (3 )輕質矽酸酐 (4)硬脂酸鎂 —--~_ 1膠囊 10毫克 69· 5毫克〇. 2毫克〇· 3毫克 80毫克 316788 ⑧ 50 ：：336702 乾式混合（1)、（2)、（3)及（4)並且填充入HPMC膠囊（3 號）。 -3.鍵劑 • (1)實施例1製得的化合物 10毫克 (2) 笨績酸胺氣地平（Amlodipine besilate) 5毫克 (3) 乳糖 30毫克 (4) 玉米澱粉 15〇毫克 (5 )微結晶纖維素 3 0毫克 • 硬脂酸鎂 5毫克 1錠 230毫克混合（1)、（2)、（3)、（4)及2/3的（5)並且造粒。再加入餘量的（5)與（6)，壓縮混合物而得到錠劑。 4·膠囊 (1) 實施例5製得的化合物 10毫克 (2) 苯項酸胺氣地平 5毫克 (3) 乳糖 64. 5毫克 _ (4)輕質矽酸酐 0.2毫克硬脂酸鎂 0.3毫克 1膠囊 80毫克乾式混合（1)、（2)、（3)、（4)及（5)並且充填入HPMC 膠囊（3號）。 5.錠劑 (1) 實施例1製得的化合物 10毫克 (2) 鹽酸噻哄 12. 5毫克 316788 ⑧ ^336702 (3) 乳糖 22. 5毫克 (4) 玉米澱粉 150毫克 ‘ （5) 微結晶纖維素 30毫克 (6) • ------- 硬脂酸鎂 5毫克 1錠 230毫克混合（1)、（2)、（3)、（4)及2/3的（5)並且造粒。再加入餘量的（5)與（6 )，壓縮混合物而得到疑劑。 6. 膠囊 •⑴ 實施例5製得的化合物 10毫克 (2) 鹽酸噻畊 12. 5毫克 (3) 乳糖 57毫克 (4) 輕質矽酸酐 0. 2毫克 (5) 硬脂酸鎂 0. 3毫克 1膠囊 80毫克乾式混合（1)、（2)、（3)、（4)及（5)並且充填入HPMC 膠囊（編號3)。 •實驗實施例1 本發明的化合物對血管緊縮素π引發之大鼠血壓增高反應的抑制效果 w用戍丞巴比安（pentobarbital)(5〇 mg/kg，腹膜腔内注射）麻醉Spraque-Dawley大鼠（9至n週大日本以Μ 有限公司）’單離出股動脈與靜脈並插人填充含肝素（⑽ U/mL)的生理食鹽水之聚乙烯製導管。導管從皮下插背面位置並且固定住。回復期之後再對大鼠進行實驗。將 52 316788 ⑧ Τ3β6702 動脈導管連至偶接於血壓監視放大器（2238，NEC San—ei 設備公司）的壓力感應器並且以記錄器（RECTI_H〇RIZ 8K， / NEC San-ei設備公司）記錄壓力。等到以血管緊縮素 η(ΑΠ，丨〇〇叩/kg，i.v.)引發血壓增高反應之後，投予相當於化合物A(2-乙氧基-i-{ [2’-(5-酮基-4, 5-二氫 _1，2, 4-噚二唑-3-基）聯苯-4-基]甲基卜1H_苯并咪唑_7一羧酸）的等莫耳量劑量之試驗化合物。在24小時之後投予 All並且測量血壓增量，據此計算出相對於投予之前的數籲值之抑制率。所有化合物皆係懸浮於〇 5%曱基纖維素中，

結果以平均值±平均標準誤差表示（表丨）。使用 P>〇, 05)分析投予實施 €之間的差異顯著性。

Student’s t-test(** : p>〇.〇1，* : p>〇 ( 例5製得的化合物之族群與其他族群之間表1

4-基]甲基}-1Η-笨并咪唑一7 —羧酸丨_(環 316788 ⑧ 53 Ι3β6702 (5~鲖基-4,5-二氫-1，2,4-0萼 ~1H-笨并咪唑_7_羧酸乙酿氧己氧基羰氧基）乙基酯化合物D : 2-乙氧基二唑-3-基）聯苯-4-基]甲基卜基甲基酯 271228說明的酯類相顯示顯著較持久及強力由結果清楚可見，與jP_Ah7 比’本發明的化合物經由口投予時顯的藥理作用。 ‘ 實驗實施例2 ♦本發明的化合物對血管緊縮素π引發之狗血壓增高反應的抑制效果關此實驗，使用雄性畢格爾獵犬（體重12〇至17? 公斤，KITAYAMA LABES股份有限公司）。利用戊基巴比妥 (50 mg/kg，i. p.)將其麻醉，氣管插管以管制氣道。刮除大腿部分與頸部背面的毛，並塗敷消毒劑（15〇(11116溶液， MEIJI SEIKA KAISHA有限公司）。固定狗的背脊並且切開籲右大腿區域。將鏡導管（5F，MILLER INDUSTRIES)插入並且置於股動脈中，並且將聚胺基甲酸酯軟管插入股靜脈中。使導官與軟管經皮下通過並且固定在背面區域。之後再縫合切開區域並且經肌肉内投予盤尼西林G鉀（meiji SEIKA KAISHA有限公司，40000單位）以防感染。由隔天開始，一天一次投予盤尼西林G鉀（40000單位）3天。經過3天回復之後，再對狗進行實驗。實驗期間’將狗置於小的新陳代謝籠中。為便於測量，將插入股動脈的鏡導管連結至感應器單元（miller 54 316788 ⑧ 1336702 INDUSTRIES)，並且透過放大器（N4777，NEC San-ei 設備公司）及血壓監視器（N4441 ’ NEC San-ei設備公司）以記錄态（RECTI-HORIZ 8K，NEC San-ei設備公司）記錄系統企

慶。將插在股靜脈的聚胺基甲酸酯軟管固定在籠子外側並且用於All (PEPTIDE INSTITUTE有限公司）之投予。在空腹的情況之下進行實驗並且在投予試驗化合物之前先投予3 次或4次AIIUOO ng/kg，丨.v )以確保血壓增高反廡定化。使相當於化絲A的等莫耳量劑量之試驗化合浮於0.5%甲基纖維素中，並且經口投予2mL/kg的量。投予之後二在每次測量點時投予ΑΠ並且測量血壓的增量，據此計算相對於投予之前數值的抑制率。平均標準誤差表示（表2)。使用結果以平均值

Student’s t-test 配合 B〇nferroni 校正（** : ，卜 Ρ>〇.〇5)分析投^實施例5製得的化合物之 ’ ’ · 群之間差異之顯著性。 ^ ” 表 --— 投予10小之後化合物 A[1 mg/kg，口服（n = 6)] 27.〇±T 實施例 2[ 1. 25 mg/kg，口服 --~~1 (n=6)] 35. 9+ 4. 實施例 5[ 1. 33mg/kg，口服 ------ (n=5)] 55. β+ 3. 4: 投予24小時之後土

5. 1* 才又予時顯示顯 3167^ 由結果清楚可見’本發明的化合物經 55 1336702 著較持久及強力的藥理作用。產業可利用性本發明的化合物可作為古 π 乍為呵血壓荨循環系統疾病及糖尿本申凊案係以日本專利案第2004-048928號及美國專利案第1 1/031057號為基礎，在此將其内容併入本文以參考。 “

316788

56

Claims

¢336702 I公告本、申 <專*^範圍：一種式（I)所示之化合物或其 ??年俨J] h日修(更)正木第94105364號專利申請案 (99年8月20曰）鹽類：

(I) R3 R4

Ο -R5 Ο y R6R7 〇或

ο ==，、"、心各自獨立地為氣原子 2.如類申請專利範圍第i項之化合物，其中，該化合物為鹽如申凊專利範園第1項之化合物，的基團：其中，R1為下式所不

0 R2 f式中R2如申請專利範圍第1項所定義）。一種選自下列者所成組群中之化合物或其鹽類 (修正版)316788 57 [336702 . 第94105364號專利申請案 (99年8月20曰） r 該化合物係選自2-乙氧基-1-U2，-(5-酮基-4,5-二氫 -1’ 2, 4-%一唑-3-基）聯笨基]曱基卜1H_笨并咪唑 -_7_羧酸（5_甲基—酮基— It二氧雜環戊烯-4-基）甲 - 酯' 2-乙氧基-l-{[2，-(5-酮基-4,5-H2,4H 3基）¾苯-4-基]曱基}-1H__苯并味唆_7_缓酸（2_嗣基 -1，3-二氧雜環戊—4-基）酯、 2-乙氧基]-{[2，-(5-酮基-4,5-二 n 2 4n —3-基）聯苯+基]—笨并咪唾酸&甲基 -2’基-1，3-二氧雜環戊+基)酯、以及 2-乙氧基]_{[2’一（5，基一4, 5_二氣乂 2,4_曙二嗤 —S-基）聯苯一4_基]甲基卜1H_ 一2一四氫扶喃基）酉旨。 *开味唾+賴（5-酮基 5. -:11 基 +{[2’ '(5’基 ~4,卜二氫-1，2, ΐ 聯苯+基]甲基MH'笨并味…酸(5- ::二酮广，3_二氧雜環戊“基)…^ 式所不的化合物或其鹽類之製造方法，

(式中R2為氫原子或k絲），該方法包含使 2-乙氧 (修正版)316788 58 1336702 第94105364號專利申請索 (99 年 8 月 20 "^· 使 If厂〇，/厂（99年8月20曰基 ί[2 _(5 —酮基ϋΐ，2,4,二唑-3-基)聯苯+基]甲基}，-苯并咪哇，醆或其鹽類的反應性衍生物與下式所示的化合物或其鹽類起反應

(式中R2定義如上）。 7. -種藥劑，包含申請專利範圍第、項的化合物。 8·如申請專利範圍g 7項之藥劑，係血管緊縮素π抬抗劑。 9. 如申請專利範圍第7項之藥劑，係姨島素增敏劑。 10. 如申請專利範圍第7項之藥劑，係循環系統疾病的治療劑。 u. 一種藥劑’包含中請專利範圍第1項的化合物與妈拮抗劑之組合。 12. 種藥Μ包含申睛專利範圍帛i項的化合物與利之組合。 13. 如申請專利範圍第Π或12項之藥劑，係循環系統疾病之治療劑。 14. 種申請專利範圍第1項之化合物之用途，係用於血管緊細素II拮抗劑之製造。 15. —種申請專利範圍第1項之化合物之用途，係用於胰島素增敏劑之製造。 16. 種申明專利範圍第1項之化合物之用途，係用於循環 59 (修正版)316788 ⑶6702 第94105364號專利申請案系統疾病之治療劑之製造。 …年…。日) 17. 一種申請專利範圍第1項之化合物與妈拮抗劑之組合之用途，係用於循環系統疾病之治療劑之製造。 18. 一種申請專利範圍第1項之化合物與利尿劑之組合之用途係、用於循環系統疾病之治療劑之製造。 9.::請專利範圍第？項之藥劑，係與騰島素疾病之治療劑。 J =申。月專利把圍第7項之藥劑，係神經退化疾病之治療 21. ==:第11項之藥劑’係與胰島素抗性有關 22. 如申請專利範圍第療劑。 # U項之樂Μ ’係神經退化疾病之治 23· =種藥劑’包含申請專利範圍第丨增敏劑之組合。。化、胰島素以.如申請專利範圍第23項之藥療劑。』係循蜋糸統疾病之治項之藥劑’係與姨島素抗性有關 Π η •如申請專利範圍第23項之藥療劑。，係神經退化疾病之治 27 __ .〜種藥劑，包含申請專利範圍纽合。乐1項的化合物與雙胍之 28.如申請專利範圍第27項之係循％系統疾病之治 (修正版6788 60 1336702 _ 第94105364號專利申請案 • 療劑。 09 | " 2〇 ” 29·如申請專利範圍第27項之藥劑，係與姨島素抗性有關 • 之疾病之治療劑。，30.如申請專利範圍第巧項之藥劑，係神經退化疾病之治 • 療劑。 31. 32.

33· 34. 種申請專利範圍第丨項之化合物與胰島素增敏劑之組合之用途，係用於循環系統疾病之治療劑之製造。種申明專利範圍第1項之化合物與雙胍之組合之用途，係用於循環系統疾病之治療劑之製造。種申明專利範圍第1項之化合物之用途，係用於與胰島素抗性有關之疾病之治療劑之製造。一種申請專利範圍第1項之化合物與舞拮抗劑之組合用返係用於與胰島素抗性有關之疾病之治療劑之製造。 35.^巾請專利範圍第η之化合物與騰島素增敏劑之組合之用途，係用於與姨島素抗性有關之疾病之之製造。 ’、 36·-種申請專利範圍第i項之化合物與雙胍之組合之用途’係用於與騰島素抗性有關之疾狀治療劑之製造。、種申明專和範圍第！項之化合物之用途，係用於神經退化疾病之治療劑之製造。 38. 一種中請專利範圍第1項之化合物_拮抗劑之組合之用途，係用於神經退化疾病之治療劑之製造。 39種U利圍第丨項之化合物與胰島素增敏劑之 (修正版)316788 61 EI336702 ί 第94105364號專利申請案 . (99年8月 20曰） ? * 組合之用途，係用於神經退化疾病之治療劑之製造。 i. ' 40.—種申請專利範圍第1項之化合物與雙胍之組合之用途，係用於神經退化疾病之治療劑之製造。

62 (修正版)316788