PT1530574E - Pirimidinas macrocíclicas, sua preparação e utilização como fármaco - Google Patents

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Hans Briem
Ulrich Luecking
Martina Schaefer
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Description

DESCRIÇÃO
"PIRIMIDINAS MACROCÍCLICAS, SUA PREPARAÇÃO E UTILIZAÇÃO COMO FÁRMACO" A presente invenção refere-se a derivados de pirimidina macrocilicos, seu processo de preparação, bem como sua utilização como medicamento para o tratamento de diferentes doenças.
As quinases dependentes de ciclina (cyclin-dependent kinase, CDK) são uma familia de enzimas que desempenham um papel importante na requlação do ciclo celular e representa, deste modo, um objectivo particularmente interessante para o desenvolvimento de pequenas moléculas inibidoras. Os inibidores selectivos das CDKs podem ser utilizados para o tratamento de cancro ou outras doenças que têm origem em perturbações da proliferação celular.
As tirosina quinases de receptor e seus ligandos que regulam especificamente a função de células do endotélio estão envolvidas, de modo decisivo, na angiogénese fisiológica, bem como também na patológica. Aqui, tem particular importância o sistema factor de crescimento vascular endotelial (VEGF)/receptor de VEGF. Em situações patológicas que estão implicadas com uma neovascularização intensificada, tal como, p. ex., doenças tumorais, foi encontrada uma expressão aumentada de factores de crescimento angiogénicos e seus receptores. Os inibidores do sistema VEGF/receptor de VEGF conseguem inibir a 1 formação de um sistema de vasos sanguíneos no tumor, separar assim o tumor do fornecimento de oxigénio e nutrientes e inibir desse modo o crescimento tumoral.
As pirimidinas e análogos já estão descritos como substâncias activas, tal como, por exemplo, as 2-anilino-pirimidinas como fungicidas (documento DE 4029650) ou derivados de pirimidina substituídos para o tratamento de doenças neurológicas ou neurodegenerativas (documento WO 99/19305). Como inibidores de CDK são descritos os mais diferentes derivados de pirimidina, por exemplo, derivados de bis(anilino)pirimidina (documento WO 00/12486), pirimidinas substituídas por 2-amino-4 (documento WO 01/14375), purinas (documento WO 99/02162), 5-ciano-pirimidinas (documento WO 02/04429), anilinopirimidinas (documento WO 00/12486) e 2-hidroxi-3-W,N-dimetilaminopropoxi-pirimidinas (documento WO 00/39101). O objectivo da presente invenção é o de disponibilizar compostos que têm propriedades melhoradas face aos compostos já conhecidos. Descobriu-se agora surpreendentemente que as substâncias de acordo com a invenção inibem, já na gama nanomolar, quinases dependentes de ciclina e tirosina quinases do receptor de VEGF ou quinases dependentes de ciclina ou tirosina quinases do receptor de VEGF e conseguem desse modo inibir a proliferação das células tumorais e/ou a angiogénese tumural. Com isto distinguem-se nitidamente de outros inibidores de CDK ou de VEGF-R já conhecidos, tal como, p. ex., olomoucina e roscovitina.
Descobriu-se agora que os compostos das reivindicações 1 até 3, bem como seus diastereómeros, enantiómeros e sais, ultrapassam as desvantagens conhecidas. 2
Por alquilo deve entender-se, respectivamente, um resíduo alquilo de cadeia linear ou ramificada, tal como, por exemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo e decilo.
Por alcoxilo deve entender-se, respectivamente, um resíduo alcoxilo de cadeia linear ou ramificada, tal como, por exemplo, metiloxilo, etiloxilo, propiloxilo, isopropiloxilo, butiloxilo, isobutiloxilo, sec-butiloxilo, pentiloxilo, isopentiloxilo, hexiloxilo, heptiloxilo, octiloxilo, noniloxilo, deciloxilo, undeciloxilo ou dodeciloxilo.
Por alquiltio deve entender-se, respectivamente, um resíduo alquiltio de cadeia linear ou ramificada, tal como, por exemplo, metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio, isobutiltio, sec-butiltio, terc-butiltio, pentiltio, isopentiltio ou hexiltio.
Por cicloalquilo devem entender-se anéis alquilo monocíclicos, tal como, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo ou ciclo-heptilo, ciclooctilo, ciclononilo ou ciclodecilo, mas também anéis bicíclicos ou anéis tricíclicos, tal como, por exemplo, adamantanilo.
Heterocicloalquilo representa um anel alquilo abrangendo 3-12 átomos de carbono que contém, no lugar do carbono, um ou vários heteroátomos, iguais ou diferentes, tal como, p. ex., oxigénio, enxofre ou azoto. 3
Como heterocicloalquilos sejam indicados, p. ex.: oxiranilo, oxetanilo, aziridinilo, azetidinilo, tetra-hidrofuranilo, pirrolidinilo, dioxolanilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, dioxanilo, piperidinilo, morfolinilo, ditianilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, tritianilo, quinuclidinilo etc.
Pelos sistemas em anel, nos quais podem estar eventualmente contidas, no anel, uma ou várias ligações duplas possíveis, devem entender-se, por exemplo, cicloalcenilos, tal como ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclo-hexenilo, ciclo-heptenilo, em que a união pode ocorrer tanto na ligação dupla, como também nas ligações simples.
Por halogéneo deve entender-se, respectivamente, flúor, cloro, bromo ou iodo.
Os substituintes alcenilo e alcinilo são, respectivamente, de cadeia linear ou ramificados, em que se consideram, por exemplo, os seguintes resíduos: vinilo, propen-l-ilo, propen-2-ilo, but-l-en-l-ilo, but-l-en-2-ilo, but-2-en-l-ilo, but-2-en-2-ilo, 2-metilprop-2-en-l-ilo, 2-metil-prop-l-en-l-ilo, but-l-en-3-ilo, etinilo, prop-l-in-l-ilo, but-l-in-l-ilo, but-2-in-l-ilo, but-3-en-l-ilo, alilo. 0 resíduo arilo tem respectivamente 6-12 átomos de carbono, tal como, por exemplo, naftilo, bifenilo e em particular fenilo. 0 resíduo heteroarilo abrange respectivamente 3-18 átomos de anel e pode conter no anel, no lugar do carbono, um ou vários heteroátomos, iguais ou diferentes, tal como, oxigénio, azoto ou 4 enxofre e pode ser mono, bi ou tricíclico e pode ser adicionalmente, respectivamente condensando.
Sejam indicados, por exemplo:
Tiofenilo, furanilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, etc. e derivados benzénicos destes, tal como, p. ex., benzofuranilo, benzotienilo, benzoxazolilo, benzimidazolilo, indazolilo, indolilo, isoindolilo, etc./ ou piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, etc. e derivados benzénicos destes, tal como, p. ex., quinolilo, isoquinolilo, etc.; ou azocinilo, indolizinilo, purinilo, etc. e derivados benzénicos destes; ou quinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, pteridinilo, carbazolilo, acridinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, xantenilo, oxepinilo, 1,4-benzodioxano etc.
Se estiver contida uma função ácida, são adequados, como sais, os sais fisioloqicamente aceitáveis de bases orqânicas e inorgânicas, tal como, por exemplo, os sais bem solúveis alcalinos e alcalino-terrosos, bem como, N-metil-glucamina, dimetil-glucamina, etil-glucamina, lisina, 1,6-hexadiamina, etanolamina, glucosamina, sarcosina, serinol, tris-hidroximetil-amino-metano, aminopropandiol, base de Sovak, l-amino-2,3,4-butanotriol.
Se estiver contida uma função básica, são adequados os sais fisiologicamente aceitáveis de ácidos orgânicos e inorgânicos, tal como, ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido citrico, ácido tartárico entre outros. 5
Se a preparação dos compostos das reivindicações 1 até 3 de acordo com a invenção não está descrita, esta ocorre analogamente a métodos conhecidos. O esclarecimento da estrutura das fragrâncias macrociclicas muscona e zibetona por Ruzicka ((a) Ruzicka, L. Helv. Chim. Acta 1926, 9, 715. (b) Ruzicka, L. Helv. Chim. Acta 1926, 9, 249) no ano 1926 marca o inicio da química dos macrociclos.
Como macrociclos são designados, de um modo geral, anéis médios (de 8-11 membros) e grandes a 12 membros) . Os processos estabelecidos para a síntese de macrociclos assentam em parte em reacções de expansão de anel (Hesse, M. Ring Enlargement in Organic Chemistry, VCH, Weinheim, 1991), mais raramente em contrações de anel (Hayashi, T. J. Org. Chem. 1984, 49, 2326) . 0 método mais frequentemente aplicado é a ciclização de percursores acíclicos bifuncionais (Revisões sobre a síntese de macrociclos: (a) Roxburgh, C.J. Tetrahedron 1995, 51, 9767. (b)
Meng, Q. Top. Curr. Chem. 1991, 161, 107. (c) Paterson, I. Tetrahedron 1985, 41, 3569. (d) Masamune, S. Angew. Chem. 1977, 89, 602. (e) Nicolaou, K.C. Tetrahedron 1977, 33, 683. (f) Ruggli, P. Liebigs Ann. Chem. 1912, 92). A preparação dos compostos das reivindicações 1 até 3 de acordo com a invenção pode realizar-se de modo rápido e com muito bons rendimentos pelo fecho de anel pela posição 2 da pirimidina de percursores acíclicos das fórmulas (VIII) ou (IX), ciclizando 6
a) compostos da fórmula VIII
em que R1, R2, R3, R4, R5, X, Y, A, B, significados concretizados nos compostos das até 3 e L representa um grupo abandonante adequado, a compostos das reivindicações 1 até em primeiro lugar, b) o percursor acíclico da fórmula (IX) m e n têm os reivindicações 1 , com um ácido 3, ou reduzindo,
7 (IX) em que R1, R3, R4, R5, X, Y, A, B, m e n têm os significados concretizados nos compostos das reivindicações 1 até 3 e L representa um grupo abandonante, num solvente adequado e um agente redutor adequado, a 0 °C até refluxo, à amina e ciclizando subsequentemente a amina formada intermediariamente aos compostos das reivindicações 1 até 3. A preparação dos compostos das reivinidicações 1 até 3 de acordo com a invenção é igualmente objecto da presente invenção.
Solventes adequados são, por exemplo, cetonas simples, tal como acetona, álcoois, tal como, p. ex., etanol ou butanol, ésteres, tal como, por exemplo, éster acético, solventes aromáticos, tal como, por exemplo, tolueno ou benzeno, bem como solventes polares apróticos, tal como, acetonitrilo, DMSO, DMF ou N-metilpirrolidinas ou misturas destes solventes, também sob adição de água.
Agentes redutores adequados são, por exemplo, Ti(III)Cl ou Sn(II)Cl.
Por grupos abandonantes no significado de L devem entender-se, por exemplo, um grupo halogéneo ou sulfoniloxilo, tal como, flúor, cloro, bromo, iodo, metansulfoniloxilo, tolueno-4- sulfoniloxilo, trifluorometilsulfoniloxilo, etc.. Os ácidos que são utilizados para a ciclização são, por exemplo, ácidos de Lewis adequados, tal como ácidos inorgânicos, tal como cloreto de hidrogénio, brometo de hidrogénio, ácido sulfúrico, ácidos orgânicos, tal como ácido acético, ácido fórmico, BBr3, sais metálicos, tal como Ti(III)Cl, Sn(II)Cl, Ln(III)Otf, etc. 8
Os produtos intermédios das fórmulas II, II! VII utilizados, de um modo preferido, para a compostos das reivindicações 1 até 3 de acordo com [, IV, V, VI e preparação dos a invenção
(R1)m (R5)m
9
(V)
ou em que significados (VII) R1, R2, R3, R4, R5, R8, R11, A, B e m têm os concretizados nos compostos das reivindicações 1 10 até 3 e D representa -NH2, -NAC ou - NO2, q representa 1 até 12 U representa o grupo -OH, -CO2H, -C02-alquiloCi-C6, -SO2CI, -SO2F -SO3H ou
(= -NHZ) e W representa o grupo -OH -OH, -CO2H, -C02-alquiloCi-C6, -SO2CI, -S02F ou - S03H, bem como seus distereómeros, enantiómeros e sais, são igualmente objecto da presente invenção.
Em particular, são utilizados, de um modo preferido, os produtos intermédios das fórmulas II, III, IV, V, VI e VII, em que, A representa fenileno ou tiofenileno e R1, R2, R3, R4, R5, R8, R11 e m têm os significados concretizados nos compostos das reivindicações 1 até 3 e D representa -NH2, -NAc ou -NO2, q representa 1 até 12, U representa o grupo -OH, -CO2H, -C02-alquiloCi-C6, -SO2CI, -S02F, -SO3H ou
e W representa o grupo -OH -OH, -CO2H, -C02-Ci-C6-Alquilo, -SO2CI, —SO2F ou —SO3H, bem como seus distereómeros, enantiómeros e sais. 11
Os compostos de acordo com a invenção podem inibir, por um lado, quinases dependentes de ciclina. O ciclo de divisão celular eucariótico garante a duplicação do genoma e sua distribuição pelas células filhas, na medida em que percorre uma sucessão coordenada e regulada de acontecimentos. 0 ciclo celular subdivide-s em em quatro fases sucessivas: a fase G1 representa o periodo antes da replicação do ADN, no qual a célula cresce e está sensivel a estímulos externos. Na fase S a célula replica o seu ADN e na fase G2 prepara-se para a entrada na mitose. Na mitose (fase Μ) o ADN replicado separa-se e ocorre a divisão celular.
As quinases dependentes de ciclina (CDKs), uma familia de quinases de serina/treonina cujos membros necessitam da ligação de uma ciclina (Cyc) , como subunidade reguladora, para a sua activação, impelem a célula através do ciclo celular. Pares distintos de CDK/Cyc são activos nas diferentes fases do ciclo celular. Pares CDK/Cyc importantes para a função básica do ciclo celular são, por exemplo, CDK4(6)/CycD, CDK2/CycE, CDK2/CycA, CDKl/CycA e CDKl/CycB. Alguns membros da família de enzimas CDK têm uma função reguladora na medida em que influenciam a actividade das CDKs do ciclo celular mencionadas anteriormente, enquanto que ainda não pôde ser atribuída qualquer função específica a outros membros da família de enzimas CDK. Uma destas, a CDK5, distingue-se por possuir uma subunidade reguladora (p35) atípica, que se desvia das ciclinas, e por a sua actividade ser mais elevada no cérebro. A entrada no ciclo celular e a passagem pelo "Restriction Point", que marca a independência de uma célula de outros sinais de crescimento para a finalização da divisão celular iniciada são controladas pela actividade dos complexos CDK4(6)/CycD e 12 CDK2/CycE. 0 substrato essencial destes complexos de CDK é a proteína retinoblastoma (Rb), o produto do gene supressor tumoral de retinoblastoma. A Rb é uma proteína co-repressora transcricional. A par de outros mecanismos ainda extensamente incompreendidos, a Rb liga-se a, e desactiva, factores de transcrição do tipo E2F, e forma complexos de repressão transcricional com deacetilases de histona (HDAC) (Zhang H.S. et al. (2000). Exit from G1 and S phase of the cell cycle is regulated by repressor complexes containing HDAC-Rb-hSWI/SNF and Rb-hSWI/SNF. Cell 101, 79-89) . Pela fosforilação da Rb por CDKs libertam-se factores de transcrição E2F ligados e conduzem à activação transcricional de genes, cujos produtos são necessários para a síntese de ADN e para a progressão pela fase S. Adicionalmente, a fosforilação da Rb provoca a dissolução dos complexos Rb-HDAC, pelo que são activados outros genes. A fosforilação de Rb por CDKs é equiparável à ultrapassagem do "Restriction Point". Para a progressão pela fase S e sua finalização é necessária a actividade dos complexos CDK2/CycE e CDK2/CycA, p. ex., a actividade dos factores de transcrição do tipo E2F é desactivada por meio de fosforilação por CDK2/CycA, assim que as células entram na fase S. Após replicação completa do ADN, a CDK1 em complexo com CycA ou CycB controla a entrada e a passagem pelas fases G2 e M (Fig. 1).
Em conformidade com a extraordinária importância do ciclo de divisão celular, a passagem pelo ciclo é rigorosamente regulada e controlada. As enzimas que são necessárias para a progressão pelo ciclo têm de ser activadas no momento certo e ser também novamente desactivadas assim que a fase correspondente tiver sido percorrida. Pontos de controlo ("Checkpoints") correspondentes param a progressão pelo ciclo celular caso sejam detectados danos do ADN ou a replicação do 13 ADN, ou a formação do fuso acromático, ainda não estiver terminada. A actividade das CDKs é directamente controlada por diferentes mecanismos, tal como a síntese e degradação das ciclinas, complexação das CDKs com as ciclinas correspondentes, fosforilação e desfosforilação de resíduos de treonina e tirosina reguladores e a ligação de proteínas inibidoras naturais. Enquanto a quantidade de proteína das CDKs numa célula em proliferação é relativamente constante, a quantidade das ciclinas individuais oscila com a passagem pelo ciclo. Assim, por exemplo, a expressão de CycD é estimulada por factores de crescimento durante a fase G1 precoce e a expressão de CycE é induzida, após a ultrapassagem do "Restriction Point" pela activação dos factores de transcrição do tipo E2F. As ciclinas são elas próprias degradadas por proteólise mediada por ubiquitina. Fosforilações activadoras e desactivadoras regulam a actividade das CDKs, as quinases activadoras de CDK (CAKs), por exemplo, fosforilam Thrl60/161 da CDK1, enquanto que a família das quinases CDK1 Weel/Mytl desactiva por fosforilação de Thrl4 e Tyrl5. Estas fosforilações desactivadoras podem ser novamente suspendidas por fosfatases cdc25. A regulação da actividade dos complexos CDK/Cyc por duas famílias de proteínas inibidoras de CDK (CKIs) naturais, pelos produtos proteicos da família de genes p21 (p21, p27, p57) e da família de genes pl6 (pl5, pl6, pl8, pl9) é muito significativa. Os membros da família p21 ligam-se a complexos de ciclina das CDKs 1, 2, 4, 6, mas só inibem complexos que contêm a CDK1 ou CDK2. Os membros da família pl6 são inibidores específicos dos complexos CDK4 e CDK6.
Acima desta regulação directa, complexa, da actividade das CDKs encontra-se o plano da regulação de ponto de controlo. Pontos de controlo permitem à célula seguir o decurso ordenado 14 das fases individuais durante o ciclo celular. Os pontos de controlo mais importantes encontram-se na transição de G1 para S e de G2 para M. 0 ponto de controlo G1 assegura que a célula não inicia qualquer sintese de ADN caso esta não esteja adequadamente nutrida, não interaja correctamente com outras células ou com o substrato e o seu ADN não esteja intacto. 0 ponto de controlo G2/M assegura a replicação completa do ADN e a formação do fuso mitótico antes de a célula entrar em mitose. 0 ponto de controlo G1 é activado pelo produto génico do gene supressor de tumor p53. 0 p53 é activado após detecção de alterações no metabolismo ou da integridade genómica da célula e pode desencadear uma paragem da progressão do ciclo celular ou apoptose. Neste caso, a activação transcricional da expressão da proteina inibidora de CDK p21 pelo p53 desempenha um papel decisivo. Um outro ramo do ponto de controlo G1 abrange a activação das quinases ATM e Chkl após danificação do ADN por luz UV ou radiação ionizante e finalmente a fosforilação e subsequente degradação proteolitica da fosfatase cdc25A (Mailand N. et al. (2000) . Rapid destruction of human cdc25A in response to DNA damage. Science 288, 1425-1429). Dai resulta uma inactivação do ciclo celular dado que a fosforilação inibitória das CDKs não é removida. Após activação do ponto de controlo G2/M por danificação do ADN, ambos os mecanismos estão envolvidos de modo semelhante de modo a parar a progressão através do ciclo celular. A perda da regulação do ciclo celular e a perda de função dos pontos de controlo são caracteristicas de células tumorais. A via de sinal CDK-Rb é afectada por mutações em mais de 90% de células tumorais humanas. Estas mutações, que conduzem finalmente à fosforilação desactivadora da RB, incluem a sobreexpressão de ciclinas D e E por amplificação de genes ou 15 translocações cromossómicas, mutações desactivadoras ou delecções de inibidores de CDK do tipo pl6, bem como a degradação proteica aumentada (p27) ou diminuida (CycD). 0 segundo grupo de genes que são afectados por mutações em células tumorais codifica para componentes dos pontos de controlo. Assim, o p53, que é essencial para os pontos de controlo de G1 e G2/M, é o gene mais frequentemente mutado em tumores humanos (cerca de 50%). Em células tumorais que exprimem p53 sem mutação, este é frequentemente desactivado devido a uma degradação proteica fortemente aumentada. De modo semelhante, os genes de outras proteínas necessárias para a função dos pontos de controlo estão afectados com mutações, por exemplo, ATM (mutações desactivadoras) ou fosfatases cdc25 (sobreexpressão).
Dados experimentais convincentes indicam para que os complexos CDK2/Cyc ocupam uma posição decisiva durante a progressão do ciclo celular: (1) Tanto as formas dominante-negativas da CDK2, como a repressão transcricional da expressão de CDK2 por oligonucleótidos antissentido provocam uma paragem da progressão do ciclo celular. (2) A desactivação do gene CycA em murganhos é letal. (3) O distúrbio da função do complexo CDK2/CycA em células por meio de péptidos permeáveis em células conduziu à apoptose selectiva de células tumorais (Chen Y.N.P. et al. (1999). Selective killing of transformed cells by cyclin/cyclin-dependent kinase 2 antagonists. Proc. Natl. Acad. Sei. USA 96, 4325-4329).
Alterações do controlo do ciclo celular desempenham um papel importante não apenas em doenças cancerígenas. 0 ciclo celular é activado por uma série de vírus, quer por transformantes, quer por não transformantes, de modo a
possibilitar a reprodução dos vírus na célula hospedeira. A 16 entrada errante no ciclo celular de células normalmente pós-mitóticas é associada com diferentes doenças neurodegenerativas.
Os mecanismos da regulação do ciclo celular, suas alterações em doenças e uma multiplicidade de princípios para o desenvolvimento de inibidores da progressão do ciclo celular e em especial das CDKs foram já pormenorizadamente descritos em resumo em várias publicações (Sielecki T.M. et al. (2000). Cyclin-dependent kinase inhibitors: useful targets in cell cycle regulation. J. Med. Chem. 43, 1-18/ Fry D.W. & Garrett M.D. (2000). Inhibitors of cyclin-dependent kinases as therapeutic agents for the treatment of câncer. Curr. Opin. Oncol. Endo. Metab. Invest. Drugs 2, 40-59; Rosiania G.R. & Chang Y.T. (2000). Targeting hyperproliferative disorders with cyclin dependent kinase inhibitors. Exp. Opin. Ther. Patents 10, 215-230; Meijer L. et al. (1999). Properties and potential applications of Chemical inhibitors of cyclin-dependent kinases. Pharmacol. Ther. 82, 279-284; Senderowicz A.M. & Sausville E.A. (2000). Preclinical and clinicai development of cyclin-dependent kinase modulators. J. Natl. Câncer Inst. 92, 376-387).
Os compostos das reivindicações 1 até 3 de acordo com a invenção podem, por outro lado, inibir também tirosina quinases de receptor e seus ligandos que regulam especificamente a função de células do endotélio. As tirosina quinases de receptor e seus ligandos, que regulam especificamente a função de células do endotélio estão envolvidas de modo decisivo na angiogénese fisiológica, bem como também na patogénica. Particular importância tem aqui o sistema VEGF/receptor de VEGF. Em situações patológicas que estão implicadas com uma neovascularização intensificada encontrou-se uma expressão aumentada de factores de crescimento angiogénicos e seus 17 receptores. Assim, a maioria dos tumores sólidos exprimem grandes quantidades em VEGF, e a expressão dos receptores de VEGF está, de um modo preferido, nitidamente aumentada nas células do endotélio que se encontram na proximidade dos tumores, ou os atravessam (Plate et al., Câncer Res. 53, 5822- 5827, 1993). A desactivação do sistema de receptor VEGF/VEGF por anticorpos neutralizantes de VEGF (Kim et al., Nature 362, 841- 844, 1993), expressão retroviral de variantes dominante- negativas de receptor de VEGF (Millauer et al., Nature 367, 576-
579, 1994), variantes neutralizantes de receptor de VEGF recombinante (Goldman et al., Proc. Natl. Acad. Sei. USA 95, 8795-8800, 1998), ou inibidores de baixo peso molecular da tirosina quinase do receptor de VEGF (Fong et al., Câncer Res. 59, 99-106, 1999; Wedge et al., Câncer Res. 60, 970-975, 2000;
Wood et al., Câncer Res. 60, 2178-2189, 2000) resultam num crescimento tumoral mais reduzido e uma vascularização tumoral mais reduzida. Deste modo, a inibição da angiogénese é um modo de tratamento possível para doenças tumorais.
Os compostos de acordo com a invenção podem inibir correspondentemente quinases dependentes de ciclina, tal como CDKl, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8 e CDK9, bem como a glicogénio-sintetase quinase (Θ3Κ-3β) e quinases tirosina de receptor de VEGF ou quinases dependentes de ciclina ou quinases tirosina do receptor de VEGF. Estes efeitos contribuem para que os compostos de acordo com a invenção possam ser utilizados no tratamento de cancro, angiofibroma, artrite, doenças dos olhos, doenças de autoimunidade, alopecia e mucosite induzidas por agentes quimioterapêuticos, doença de Crohn, endometriose, doenças fibróticas, hemangioma, doenças cardiovasculares, doenças infecciosas, doenças nefrológicas, doenças neurodegenerativas crónicas ou agudas, bem como de feridas do 18 tecido nervoso, infecções virais, para inibição da reoclusão de vasos após tratamento com cateter de balão, na protética vascular ou após introdução de dispositivos mecânicos para manter os vasos abertos, tal como, p. ex., endopróteses, como agentes imunossupressores, para o auxilio da cicatrização de feridas sem cicatriz, nas manchas de idade e na dermatite de contacto, em que por cancro se deve entender tumores sólidos, crescimento tumoral ou de metástases, sarcoma de Kaposi, doença de Hodgkin e leucemia, por artrite, artrite reumatóide, por doenças dos olhos, retinopatia diabética, glaucoma neovascular, por doenças de autoimunidade, psoríase, alopecia e esclerose múltipla, por doenças fibróticas, cirrose hepática, doenças proliferativas das células mesangiais, arteriosclerose, por doenças infecciosas, doenças provocadas por parasitas unicelulares, por doenças cardiovasculares, estenoses, tal como, p. ex., reestenose induzida por endopróteses, arterioescleroses e reestenoses, por doenças nefrológicas, glomerulonefrite, nefropatia diabética, nefroesclerose maligna, síndromas microangiopáticos trombóticos, rejeições de transplantes e glomerulopatia, 19 por doenças neurodegenerativas crónicas, doença de
Huntington, esclerose lateral amiotrófica, doença de Parkinson, demência de SIDA e doença de Alzheimer, por doenças neurodegenerativas agudas, isguemias do cérebro e neurotraumas, e por infecções virais, infecções por citomegalus, herpes, hepatite B ou C, e doenças de HIV.
Para a utilização dos compostos de acordo com a invenção como fármaco estes são levados à forma de um preparado farmacêutico gue, a par da substância activa, contém materiais de suporte farmacêuticos, orgânicos ou inorgânicos, inertes, adequados para a aplicação entérica e parentérica, tal como, por exemplo, água, gelatina, goma-arábica, lactose, amido, estearato de magnésio, talco, óleos vegetais, polialquilenoglicóis etc.. Os preparados farmacêuticos podem estar presentes na forma sólida, por exemplo, como comprimidos, drageias, supositórios, cápsulas ou na forma liquida, por exemplo, como soluções, suspensões ou emulsões. Contêm, eventualmente, para além disso, substâncias auxiliares, tal como agentes conservantes, estabilizadores, reticulantes ou emulsionantes; sais para a alteração da pressão osmótica ou tampões.
Estes preparados farmacêuticos são igualmente objecto da presente invenção.
Para a aplicação parentérica são particularmente adequadas soluções para injecção ou suspensões, em particular, soluções aquosas dos compostos activos em óleo de ricino poli-hidroxietoxilado. 20
Como sistemas de suporte podem ser também utilizadas substâncias auxiliares tensioactivas, tal como sais dos ácidos biliares ou fosfolipidos animais ou vegetais, mas também misturas destes, bem como lipossomas ou seus componentes.
Para a aplicação oral são particularmente adequados comprimidos, drageias ou cápsulas com talco e/ou suportes ou aglutinantes de hidrocarbonetos, tal como, por exemplo, lactose, amido de milho ou de batata. A aplicação também se pode realizar na forma liquida, tal como, por exemplo, como sumo, ao qual foi eventualmente adicionado edulcorante.
As aplicações entéricas, parentéricas e orais são igualmente objecto da presente invenção. 0 doseamento das substâncias activas pode variar consoante a via de administração, idade e peso do doente, tipo e severidade da doença a tratar e factores semelhantes. A dose diária perfaz 0,5-1000 mg, de um modo preferido, 50-200 mg, em que a dose pode ser dada como dose individual a ser administrada uma vez ou subdividida em 2 ou várias doses diárias. É igualmente objecto da presente invenção, a utilização dos compostos das reivindicações 1 até 3 para a preparação de um fármaco para o tratamento de cancro, doenças dos olhos, doenças de autoimunidade, artrite, endometriose, doenças fibróticas, doenças cardiovasculares, alopecia e mucosite induzidas por agentes quimioterapêuticos, doenças infecciosas, doenças nefrológicas, doenças neurodegenerativas crónicas e agudas, bem como de feridas do tecido nervoso, infecções virais, hemangioma, angiofribroma, doença de Crohn, para inibição da reoclusão de vasos após tratamento com cateter de balão, p. ex., na profética 21 vascular ou após introdução de dispositivos mecânicos para manter os vasos abertos, tal como, p. ex., endopróteses, como agentes imunossupressores, para o auxilio da cicatrização de feridas sem cicatriz, nas manchas de idade e na dermatite de contacto, em que por cancro se deve entender tumores sólidos, crescimento tumoral ou de metástases, sarcoma de Kaposi, doença de Hodgkin e leucemia, por doenças de autoimunidade, psoríase, alopecia e esclerose múltipla, por doenças cardiovasculares, estenoses, tal como, p. ex., reestenose induzida por endopróteses, arterioescleroses e reestenoses, por doenças infecciosas, doenças provocadas por parasitas unicelulares, por doenças nefrológicas, glomerulonefrite, nefropatia diabética, nefroesclerose maligna, síndromas microangiopáticos trombóticos, rejeições de transplantes e glomerulopatia, por doenças neurodegenerativas crónicas, doença de Huntington, esclerose lateral amiotrófica, doença de Parkinson, demência de SIDA e doença de Alzheimer, por doenças neurodegenerativas agudas, isquemias do cérebro e neurotraumas, por artrite, artrite reumatóide, por doenças dos olhos, retinopatia diabética, glaucoma neovascular, por doenças fibróticas, cirrose hepática, doenças proliferativas das células mesangiais, arteriosclerose, 22 e por infecções virais, infecções por citomegalus, herpes, hepatite B ou C, e doenças de HIV. Fármacos para o tratamento das doenças acima citadas, que contêm pelo menos um composto de acordo com as reivindicações 1 até 3, bem como fármacos com substâncias de formulação e de suporte adequadas são iqualmente objecto da presente invenção.
Os compostos das reivindicações 1 até 3 de acordo com a invenção são bons inibidores de quinases dependentes de ciclina, tal como CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8 e CDK9, bem como da glicogénio-sintase-quinase (GSK-3p), e das tirosina quinases do receptor de VEGF ou de inibidores das quinases dependentes de ciclina ou bons inibidores de tirosina quinases do receptor de VEGF.
Se a preparação dos compostos de partida não é descrita, estes são preparáveis de forma conhecida ou analogamente a compostos conhecidos ou a processos aqui descritos. É também possivel realizar todas as transformações aqui descritas em reactores paralelos ou por meio de técnicas de trabalho combinatórias. As misturas de isómeros podem ser separadas nos enantiómeros ou isómeros E/Z segundo métodos habituais, tal como, por exemplo, cristalização, cromatografia ou formação de sal. A preparação dos sais ocorre de modo habitual, na medida em que se mistura uma solução do composto das reivindicações 1 até 3 com a quantidade equivalente ou um excesso de uma base ou ácido, que está eventualmente em solução, e se separa o precipitado ou se processa a solução de modo habitual. 23
Preparação dos compostos de acordo com a invenção
Os exemplos seguintes explicam a preparação dos compostos de acordo com a invenção, sem limitar o alcance dos compostos reivindicados a estes exemplos. A par do processo em recipiente único de acordo com a invenção já descrito acima, os compostos das reivindicações 1 até 3 de acordo com a invenção também podem ser preparados de acordo com as seguintes variantes processuais gerais:
Preparação dos derivados de 5-bromo
Variante processual la
NH. 24
Nas fórmulas, R1, R5, Bem têm os significados concretizados nos compostos das reivindicações 1 até 3.
Exemplo 1.0
Preparação de 4,4-dióxido de ls-bromo-4-tia-2,5,11-triaza-1(2,4)-pirimidina-3(1,3)-benzenoacicloundecafano
Br
Junta-se uma solução de 100 mg (0,22 mmole) de 3-amino-N-[5-(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-ilamino)-pentil]- benzenossulfonamida em acetonitrilo / água / 2-butanol (8,5 mL/ 1,5 mL / 0,5 mL), por meio de uma bomba de aspersão, ao longo de 2 horas, a uma solução em refluxo de acetonitrilo / água / solução 4 molar de ácido clorídrico em dioxano (45 mL / 5 mL / 0,6 mL) . Após 60 min. adicionais remove-se o acetonitrilo no evaporador rotativo e mistura-se o resíduo com água (30 mL). Extrai-se com éster acético (3x) . Lavam-se as fases orgânicas reunidas com solução 1 M de NaHC03, ácido cítrico a 10%, solução 1 M de NaHC03, secam-se (Na2S04) , filtram-se e concentram-se. Obtêm-se 83 mg (0,20 mmole, correspondendo a 90% do valor teórico) do produto. 25 RMN de XH (DMSO) : 9,65 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,03 (s, 1H) , 7,43 (m, 2H), 7,30 (m, 2H), 7,22 (t, 1H), 3,42 (m, 2H) , 2,75 (m, 2H) , 1,65 (m, 2H) , 1,42 (m, 4H) . RMN de 13C (DMSO): 158,5 s, 158,3 s, 156,1 d, 140,9 s, 139,7 s, 130,0 d, 122,7 d, 118,8 d, 117,9 d, 93,1 s, 66,7 t, 41,0 t, 27,0 t, 26,1 t, 22,8 t. MS: 412 (ES) .
Preparação dos produtos intermédios segundo a variante processual la la) Preparação de éster terc-butilico do ácido [5-(3-nitro-benzenossulfonilamino)-pentil]-carbâmico
A uma solução de 3,21 g (14,5 mmole) de cloreto de 3-nitrobenzenossulfonilo e 3,0 mL (14,4 mmole) de N-Boc-1,5-diaminopentano em 50 mL de acetona e 15 mL de água juntam-se 4,2 mL (30,1 mmole) de trietilamina. Agita-se a mistura reaccional uma hora à temperatura ambiente. Subsequentemente remove-se a acetona no evaporador rotativo. Após a adição de água (20 mL) , extrai-se com éster acético (2x) . Secam-se as fases orgânicas reunidas (Na2S04) , filtram-se e concentram-se. Obtêm-se 5,00 g 26 (12,9 mmole, correspondendo a 90% do valor teórico) do produto como óleo amarelo claro. RMN de ΧΗ (DMSO): 8,49 (m, 2H), 8,19 (dd, 1H), 7,88 (m, 2H), 6,72 (t, 1H), 2,82 (m, 4H), 1,32 (m, 15H). lb) Preparação de N- (5-amino-pentil)-3-nitro- benzenossulfonamida
Misturam-se 5,00 g (12,9 mmole) de éster terc-butílico do ácido [5-(3-nitro-benzenossulfonilamino)-pentil]-carbâmico com 15 mL de ácido trifluoroacético e agita-se 90 min. à temperatura ambiente. Concentra-se a mistura reaccional e ajusta-se o resíduo à basicidade com solução saturada de NaHCCb. Subsequentemente extrai-se com éster acético (2x) . Lavam-se as fases orgânicas reunidas com solução saturada de NaCl, secam-se (Na2SC>4) , filtram-se e concentram-se. Obtêm-se 3,4 g (11,8 mmole, correspondendo a 91% do valor teórico) do produto. RMN de ΧΗ (DMSO): 8,49 (m, 2H), 8,19 (dd, 1H), 7,90 (t, 1H), 7,60 (largo, 3H), 2,73 (m, 4H), 1,35 (m, 6H). 27 lc) Preparação de N- [5-(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-ilamino)-pentil]-3-nitro-benzenossulfonamida
Junta-se uma solução de 1,2 g (5,3 mmole) de 5-bromo-2,4-dicloro-pirimidina em 30 mL de acetonitrilo a uma solução de 1,5 g (5,2 mmole) de N- (5-amino-pentil)-3-nitro-benzenossulfonamida em 50 mL de acetonitrilo. Mistura-se a mistura reaccional com 1,0 mL (7,2 mmole) de trietilamina e agita-se 17 horas à temperatura ambiente. Após a adição de água (50 mL) , extrai-se com éster acético (2x) . Secam-se as fases orgânicas reunidas (Na2S04) , filtram-se e concentram-se. Purifica-se o residuo remanescente cromatograficamente (hexano / éster acético 2:1, Flashmaster II). Obtêm-se 1,5 g (3,1 mmole, correspondendo a 60% do valor teórico) do produto. RMN de ΧΗ (DMSO): 8,49 (m, 2H) , 8,19 (m, 2H) , 7,88 (m, 2H) 7, 68 2H) . (t, 1H) , 3,30 (m, 2H) , 2,79 (m, 2H) , 1,45 (m, 4H), 1,21 (m MS: 478 (ES) . 28 ld) Preparação de 3-amino-N- [5-(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-ilamino)-pentil]-benzenossulfonamida
Mistura-se uma solução de 300 mg (0,63 mmole) de N-[5-(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-ilamino)-pentil]-3-nitro-benzenos-sulfonamida em 6 mL de etanol com 600 mg de cloreto de estanho (II) e agita-se 30 min. a 70 °C. Após o arrefecimento, deita-se a mistura reaccional cuidadosamente sobre água gelada e ajusta-se à basicidade com solução saturada de NaHCCb. Extrai-se com éster acético (3x) . Secam-se as fases orgânicas reunidas (Na2S04) , filtram-se e concentram-se. Purifica-se o residuo remanescente cromatograficamente (éster acético / hexano 4:1). Obtêm-se 112 mg (0,25 mmole, correspondendo a 40% do valor teórico) do produto. RMN de ΧΗ (DMSO) : 8,20 (s, 1H) , 7,70 (largo, 1H) , 7,31 (largo,1H), 7,15 (t, 1H) , 6,94 (m, 1H) , 6,85 (m, 1H) , 6,71 (m, 1H) , 5,52 (s, 2H) , 3,30 (m, 2H) , 2,71 (m, 2H) , 1,45 (m, 4H) , 1,21 (m, 2H) . MS: 448 (ES) . 29
Exemplo 1.1
Preparação de 4,4-dióxido de l5-bromo-4-tia-2,5,9-triaza-1(2,4)-pirimidina-3(1,3)-benzenoaciclononafano
Método A
Junta-se uma solução de 200 mg (0,48 mmole) de 3-amino-W-[3-(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-ilamino)-propil]-benzenos-sulfonamida em acetonitrilo / água / 2-butanol (9,0 mL / 1,0 mL / 0,3 mL) , por meio de uma bomba de aspersão ao longo de 2,5 horas, a uma solução em refluxo de acetonitrilo / água / solução 4 molar de ácido clorídrico em dioxano (45 mL / 5 mL / 0,6 mL) . Após 3 horas adicionais sob refluxo, desliga-se o banho de óleo e agita-se a solução reaccional durante a noite à temperatura ambiente. Separa-se o precipitado formado por filtração, lava-se com água e seca-se subsequentemente em vácuo. Obtêm-se 112 mg (0,31 mmole) do produto. Concentra-se o filtrado no evaporador rotativo. Lava-se o precipitado formado com água e separa-se por filtração. Após a secagem obtêm-se 45 mg (0,12 mmole) adicionais do produto. O rendimento total em produto perfaz deste modo 157 mg (0,41 mmole, correspondendo a 85% do valor teórico). 30
Método B
Mistura-se uma solução de 450 mg (1,00 mmole) de IV— [ 3 — (5 — bromo-2-cloro-pirimidin-4-ilamino)-propil]-3-nitro-benzenossulfonamida em 9,5 mL de etanol com 960 mg de cloreto de estanho (II) e agita-se 30 min. a 70 °C. Após o arrefecimento, deita-se a mistura reaccional cuidadosamente sobre água gelada e ajusta-se à basicidade com solução 1 N de NaOH. Extrai-se com éster acético (3x). Secam-se as fases orgânicas reunidas (Na2S04) , filtram-se e concentram-se. Purifica-se o residuo remanescente cromatograficamente (éster acético / hexano 4:1). Obtêm-se 72 mg do produto bruto. Mistura-se com HC1 1 N e extrai-se com éster acético. Uma substância sólida incolor precipita a partir da fase aquosa. Separa-se a substância sólida por filtração e seca-se. Obtêm-se 20 mg (0,05 mmole, correspondendo a 5% do valor teórico) do produto. RMN de XH (DMSO): 10,45 (s, 1H), 9,07 (s, 1H), 8,35 (largo, 1H) , 8,18 (s, 1H) , 7,78 (t, 1H) , 7,45 (m, 2H) , 7,32 (m, 1H) , 3,44 (m, 2H) , 3,28 (m, 2H) , 1,82 (m, 2H) . MS: 384 (ES) . 31
Preparação do produto intermédio segundo a variante processual la le) Preparação de 3-amino-Jí- [3- (5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-ilamino)-propil]-benzenossulfonamida
NHZ
Mistura-se, sob árgon à temperatura ambiente, uma solução de 1,35 g (2,99 mmole) de 17-[3-(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-ilamino)-propil]-3-nitro-benzenossulfonamida em 100 mL de tetra-hidrofurano com 15 mL de uma solução a 15% de Ti(III)Cl em ácido clorídrico a aproximadamente 10%. Após 17 horas, mistura-se a solução reaccional novamente com 1 mL da solução de Ti(III)Cl e agita-se 3 h adicionais. Ajusta-se a mistura à basicidade com solução 1 N de NaOH e subsequentemente filtra-se. Lava-se posteriormente o bolo de filtração 2x com, respectivamente, 100 mL de éster acético / MeOH (30 mL / 20 mL) . Concentra-se o filtrado no evaporador rotativo e extrai-se depois com éster acético (2x) . Lavam-se as fases orgânicas reunidas com solução de NaCl, secam-se (Na2S04) , filtram-se e concentram-se. Purifica-se o residuo remanescente cromatograficamente (diclorometano/ MeOH 95:5, Flashmaster II). Obtêm-se 624 mg (1,48 mmole, correspondendo a 49% do valor teórico) do produto. 32 RMN de XH (DMSO) : 8,21 (s, 1H) , 7,63 (t, 1H), 7,38 (t, 1H) , 7,13 (t, 1H) , 6,97 (m, 1H) , 6,83 (m, 1H) , 6,71 (m, 1H) , 5,53 (s, 2H) , 3,30 (m, 2H) , 2,75 (m, 2H) , 1,65 (m, 2H) .
Exemplo 1.2
Preparação de 4,4-dióxido de rac- l5-bromo-4-tia-2,5,9-triaza-1(2,4)-pirimidina-3(1,3)-benzenoaciclononafan-7-ol
Junta-se uma solução de 150 mg (0,34 mmole) de 3-amino-N-[3-(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-ilamino)-2-hidroxi-propil]-benzenossulfonamida em acetonitrilo / água (9,0 mL / 1,0 mL) , por meio de uma bomba de aspersão, ao longo de 2,5 horas a uma solução em refluxo de acetonitrilo / água / solução 4 molar de ácido cloridrico em dioxano (45 mL / 5 mL / 0,6 mL) . Após 4 horas adicionais sob refluxo, desliga-se o banho de óleo e agita-se a solução reaccional durante a noite à temperatura ambiente. Separa-se o precipitado formado por filtração, lava-se com MeCN e seca-se subsequentemente em vácuo. Obtêm-se 125 mg (0,31 mmole, correspondendo a 91% do valor teórico) do produto. 33 RMN de XH (DMSO) : 10,65 (largo, 1H) , 9,03 (s, 1H) , 8,41 (largo, 1H) , 8,22 (s, 1H) , 7,93 (m, 1H) , 7,46 (m, 2H) , 7,34 (m, 1H) , 4,14 (m, 1H), 3,94 (dd, 1H) , 3,49 (m, 1H) , 2,88 (m, 2H) . MS: 402 (ES).
Preparação dos produtos intermédios segundo a variante processual la lf) 3-Amino-N- [3-(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-ilamino)-2-hidroxi-propil]-benzenossulfonamida
Mistura-se, sob árgon à temperatura ambiente, uma solução de 258 mg (0,553 mmole) de 17-[3-(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-ilamino)-2-hidroxi-propil]-3-nitrobenzenossulfonamida em 20 mL de tetra-hidrofurano com 2,6 mL de uma solução a 15% de Ti (III)Cl em ácido clorídrico a aproximadamente 10%. Após 2 horas, mistura-se novamente a solução reaccional com 0,2 mL da solução de Ti(III)Cl e agita-se 60 min. adicionais. Ajusta-se a mistura à basicidade com solução 1 M de NaOH e subsequentemente filtra-se. Lava-se posteriormente o bolo de filtração 2x com, respectivamente, 50 mL de éster acético / MeOH (30 mL / 20 mL) . Concentra-se o filtrado no evaporador rotativo e extrai-se 34 depois com éster acético (2x). Lavam-se as fases orgânicas reunidas com solução de NaCl, secam-se (Na2S04) , filtram-se e concentram-se. Purifica-se o residuo remanescente cromatograficamente (diclorometano / MeOH 95:5, Flashmaster II). Obtêm-se 155 mg (0,36 mmole, correspondendo a 64% do valor teórico) do produto. RMN de ΧΗ (DMSO) : 8,25 (s, 1H) , 7,43 (t, 1H), 7,36 (t, 1H), 7,13 (t, 1H) , 6,96 (m, 1H) , 6,86 (m, 1H) , 6,71 (m, 1H) , 5,53 (s, 2H), 5,14 (d, 1H), 3,70 (m, 1H), 3,30 (m, 2H), 2,72 (m, 2H).
Preparação dos produtos intermédios segundo a variante processual lb
Nas fórmulas, R1, R5, concretizados nos compostos das
Bem têm os significados reivindicações 1 até 3. 35 lg) Preparação de éster terc-butilico do ácido [3-(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-ilamino)-propil]-carbâmico
Br
Mistura-se uma solução de 6,1 g (26,6 mmole) de 5-bromo-2,4-dicloro-pirimidina em 100 mL de acetonitrilo com 5,0 g (28,7 mmole) de W-Boc-l, 3-diaminopropano e 4,5 mL (32,4 mmole) de trietilamina sucessivamente e agita-se 3,5 horas à temperatura ambiente. Dilui-se a mistura com 200 mL de éster acético. Lava-se com solução saturada de NaCl, ácido cítrico (10%), solução saturada de NaHC03, bem como solução saturada de NaCl. Secam-se as fases orgânicas reunidas (Na2S04) , filtram-se e concentram-se. Obtêm-se 9, 7 g (26,6 mmole, correspondendo a 100% do valor teórico) do produto. RMN de (DMSO) : 8,22 (s, 1H) , 7,63 (t, 1H) , 6,79 (t, 1H), 3,30 (m, 2H) , 2,94 (m, 2H) , 1,63 (m, 2H) , 1,35 (s, 9H) . 36 lh) Preparação de cloridrato de N- (5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-il)-propano-1,3-diamina
Mistura-se uma solução de 5,0 g (13,7 mmole) de éster terc-butílico do ácido [3-(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-ilamino)-propil]-carbâmico em 150 mL de acetonitrilo com 25 mL de uma solução 4 molar de ácido clorídrico em dioxano e agita-se à temperatura ambiente. Após 4 h, remove-se o solvente no evaporador rotativo e seca-se o residuo na estufa. Obtêm-se 4,1 g (13,7 mmole, correspondendo a 100% do valor teórico) do produto. RMN de ΧΗ (DMSO) : 8,26 (s, 1H), 7,95 (m, 5H), 3,42 (m, 2H) , 2,79 (m, 2H) , 1,96 (m, 2H) . MS: 265 (ES) . 37 li) Preparação de N- [3-(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-ilamino)-propil]-3-nitro-benzenossulfonamida
Mistura-se, à temperatura ambiente, uma solução de 530 mg (1,76 mmole) de cloridrato de N- (5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-il)-propano-1,3-diamina e 352 mg (1,60 mmole) de cloreto de 3-nitrobenzenossulfonilo em 20 mL deacetona / 6 mL de água com 1 mL de trietilamina. Após 2,5 h, remove-se o solvente orgânico no evaporador rotativo. Após a adição de água (20 mL), extrai-se com éster acético. Lavam-se as fases orgânicas reunidas com ácido cítrico (10%), solução saturada de NaHC03, bem como solução saturada de NaCl, secam-se (Na2S04) , filtram-se e concentram-se. Obtêm-se 633 mg (1,41 mmole, correspondendo a 87% do valor teórico) do produto. RMN de 1R (DMSO): 8,48 (m, 2H) , 8,19 (m, 2H) , 8,00 (t, 1H), 7,88 (t, 1H) , 7,63 (t, 1H) , 3,30 (m, 2H), 2,88 (t, 2H) , 1, 67 (m, 2H) . 38
Exemplo 1.3
Preparação de cloridrato de 4,4-dióxido de rac-ls-bromo-4-tia-2,5,9-triaza-l(2,4)-pirimidina-3(1,3)-benzenoaciclonafano-8-metanol
Junta-se uma solução de 145 mg (0,33 mmole) de 3-amino-W-[3-(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-ilamino)-4-hidroxi-butil]-benzenossulfonamida em acetonitrilo / metanol / água (9,0 mL / 2,0 mL / 1,0 mL), por meio de uma bomba de aspersão, ao longo de 3 h a uma solução em refluxo de acetonitrilo / água / solução 4 molar de ácido cloridrico em dioxano (45 mL / 5 mL / 0,8 mL) . Após 14 h adicionais sob refluxo removem-se cerca de 20 mL de acetonitrilo no evaporador rotativo. Após o arrefecimento, filtra-se o precipitado formado por sucção, lava-se posteriormente com água e éter di-isopropílico e seca-se. Obtêm-se 97 mg (0,22 mmole, correspondendo a 67% do valor teórico) do produto na forma do cloridrato. RMN de (DMSO): 10,22 (s, 1H), 8,99 (m, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,69 (t, 1H) , 7,40 (m, 3H) , 6,95 (largo, 1H) , 4,04 (m, 1H) , 3,70 (m, 2H) , 3,40 (m, 2H) , 2,19 (m, 1H) , 1,61 (m, 1H) . MS: 414 (ES) . 39 0 racemato é separado nos enantiómeros por meio de HPLC quiral preparativo:
Coluna: Chiralpak AD (20 ym); 250 x 60 mm Eluentes: hexano/etanol 80/20 + 0,1% DEA Fluxo: 100 mL / min.
Detector: UV 280 nm Temperatura: TA
Retenção: Enantiómero(+): 38,5 min., 1.3 enantiómero(+) Enantiómero(-): 59,1 min., 1.3 enantiómero(-)
Exemplo 1.4
Preparação de 4,4-dióxido de l5-bromo-4-tia-2,5,9-triaza-1(2,4)-pirimidina-3(1,3)-benzenoaciclononafan-35-amina
Mistura-se, à temperatura ambiente, uma solução de 46 mg (0,11 mmole) de cloridrato de 4,4-dióxido de l5-bromo-35-nitro-4-tia-2,5,9-triaza-l(2,4)-pirimidina-3(1,3)-benzenoaciclononafano em 1 mL de THF com 0,4 mL de uma solução a 15% de Ti (III) Cl em ácido clorídrico a aproximadamente 10%. Após 67 h, mistura-se novamente com 0,2 mL de uma solução a 15% de Ti (III) Cl em ácido 40 clorídrico a aproximadamente 10% e agita-se 21 h adicionais. Ajusta-se a mistura à basicidade com solução 2N de NaOH e extrai-se contra éster acético. Lavam-se as fases orgânicas reunidas com solução de NaCl e filtram-se subsequentemente por meio de um filtro Whatman e concentram-se. Recristaliza-se o resíduo formado a partir de metanol / éter di-isopropílico. Obtêm-se 24 mg (0,06 mmole, correspondendo a 55% do valor teórico) do produto. RMN de (DMSO) : 9,45 (largo, 1H) , 8,51 (largo, 1H) , 8,02 (largo, 1H) , 7,53 (largo, 1H) , 7,31 (largo, 1H) , 6,60 (largo, 1H), 6,48 (largo, 1H), 5,42 (s, 2H), 3,30 (m, 4H), 1,78 (m, 2H). MS: 399 (ES) .
Exemplo 1.5
Preparação de cloridrato de 4,4-dióxido de l5-bromo-35-nitro-4-tia-2,5,9-triaza-l(2,4)-pirimidina-3(1,3)-benzenoaciclononafano
41
Junta-se uma solução de 420 mg (0,90 mmole) de 3-amino-N-[3-(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-ilamino)-propil]-5-nitro-benzenossulfonamida em acetonitrilo / DMF (7,0 mL / 3,0 mL), por meio de uma bomba de aspersão, ao longo de 2 h a uma solução em refluxo de acetonitrilo / solução 4 molar de ácido clorídrico em dioxano (150,0 mL / 2,5 mL) . Após o arrefecimento, filtra-se o precipitado formado por sucção. Concentra-se o filtrado e digere-se o resíduo com metanol. Obtêm-se 151 mg (0,36 mmole, correspondendo a 40% do valor teórico) do produto na forma do cloridrato. RMN de (DMSO) : 10,68 (s, 1H), 9,51 (s, 1H), 8,15 (m, 4H) , 8,02 (m, 1H) , 3,41 (m, 4H) , 1,83 (m, 2H) . MS: 429 (ES).
Preparação dos produtos intermédios segundo a variante processual la lj) Preparação de 3-amino-W-[3-(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-ilamino)-propil]-5-nitro-benzenossulfonamida
42
Mistura-se, à temperatura ambiente, uma solução de 602 mg (1,28 mmole) de N-[3-(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-ilamino)-propil]-3,5-dinitro-benzenossulfonamida em 10 mL de THF com 4,2 mL de uma solução a 15% de Ti (III) Cl em ácido clorídrico a aproximadamente 10%. Após 2 h mistura-se novamente com 3,0 mL de uma solução a 15% de Ti(III)Cl em ácido clorídrico a aproximadamente 10% e agita-se 16 h adicionais. Ajusta-se a mistura à basicidade com solução 2 N de NaOH e filtra-se. Lava-se posteriormente o bolo de filtração com THF e água. Remove-se o THF do filtrado no evaporador rotativo e extrai-se o resíduo contra éster acético. Filtram-se as fases orgânicas reunidas por meio de um filtro Whatman e concentram-se. Obtêm-se 440 mg (0,95 mmole, correspondendo a 74% do valor teórico) do produto. MS: 465 (ES) .
Preparação de derivados de W-alquilo
Variante processual 2
43
Nas fórmulas, R1, R3, R5, R8, Bem têm os significados concretizados nos compostos das reivindicações 1 até 3.
Exemplo 2.0
Preparação de 4,4-dióxido de l5-bromo-5-metil-4-tia-2,5,9-triaza-1(2,4)-pirimidina-3 (1,3)-benzenoaciclononafano
Br
Mistura-se, à temperatura ambiente, uma solução de 35 mg (0,09 mmole) de 4,4-dióxido de l5-bromo-4-tia-2,5,9-triaza-1(2,4)-pirimidina-3(1,3)-benzenoaciclononafano em 4 mL de DMSO com 6 mg (0,15 mmole) de uma dispersão a 60% de hidreto de sódio em óleo mineral e agita-se 10 min. Subsequentemente, realiza-se a adição de 7 pL de iodeto de metilo. Após 4 h, mistura-se novamente com 6 mg de uma dispersão a 60% de hidreto de sódio em óleo mineral, bem como 7 pL de iodeto de metilo e agita-se durante a noite. Dilui-se a mistura com éster acético e lava-se com solução saturada de NaCl. Secam-se as fases orgânicas reunidas (Na2S04) , filtram-se e concentram-se. Digere-se o residuo remanescente com éter MTB. Obtêm-se 10 mg (0,03 mmole, correspondendo a 27% do valor teórico) do produto. 44 RMN de ΧΗ (DMSO) : 9,78 (s, 1H) , 9,08 (m, 1H) , 8,02 (s, 1H) , 7,40 (m, 4H) , 3,44 (m, 4H) , 2,68 (s, 3H) , 1,95 (m, 2H) . MS: 398 (ES) .
Preparação dos derivados de 4-oxo
Variante processual 3a
os significados até 3.
Nas fórmulas, R1, R3, R5, Bem têm concretizados nos compostos das reivindicações 1 45
Exemplo 3.0
Preparação de 4,4-dióxido de ls-bromo-9-oxa-4-tia-2,5-diaza-1(2,4)-pirimidina-3(1,3)-benzenoaciclononafano
Junta-se uma solução de 30 mg (0,07 mmole) de 3-amino-A7-[3-(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-iloxi)-propil]-benzenossulfonamida em acetonitrilo / DMSO (9,5 mL / 0,5 mL), por meio de uma bomba de aspersão, durante 2 horas, a uma solução em refluxo de acetonitrilo / água / solução 4 molar de ácido clorídrico em dioxano (22,5 mL / 2,5 mL / 0,3 mL) . Após 16 h adicionais, remove-se o acetonitrilo no evaporador rotativo e mistura-se o resíduo com solução 1 M de NaHCCh. Extrai-se com éster acético (2x) . Secam-se as fases orgânicas reunidas (Na2SC>4) , filtram-se e concentram-se. Purifica-se o resíduo obtido cromatograficamente (DCM/EtOH 9:1). Obtêm-se 8 mg (0,02 mmole, correspondendo a 30% do valor teórico) do produto. RMN de (DMSO): 10,23 (s, 1H), 9,08 (m, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,88 (largo, 1H) , 7,36 (m, 3H) , 4,58 (m, 2H) , 3,30 (m, 2H) , 2,07 (m, 2H). MS: 385 (ES) . 46
Preparação dos produtos intermédios segundo a variante processual 3a 3a) Preparação de N- [3-(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-iloxi)-propil]-3-nitro-benzenossulfonamida
Cl
Mistura-se uma solução de 272 mg (1,05 mmole) de N-(3-hidroxi-propil)-3-nitro-benzenossulfonamida em 5 mL de DMF com 49 mg de uma dispersão a 60% de hidreto de sódio em óleo mineral (1,22 mmole) e agita-se 5 min. à temperatura ambiente. Mistura-se com uma solução de 220 mg (0,97 mmole) de 5-bromo-2,4- dicloro-pirimidina em 5 mL e DMF e agita-se 2 horas adicionais. Mistura-se a mistura com solução saturada de NaCl e extrai-se subsequentemente com éster acético (2x). Lavam-se as fases orgânicas reunidas com solução de NaCl, secam-se (Na2S04) , filtram-se e concentram-se. Purifica-se o resíduo remanescente cromatograficamente (hexano / éster acético 1:1, Flashmaster II) . Obtêm-se 75 mg (0,16 mmole, correspondendo a 16% do valor teórico) do produto. RMN de (DMSO) : 8,66 (s, 1H) , 8,47 (m, 2H), 8,16 (m, 1H) , 8,06 (m, 1H) , 7,88 (t, 1H) , 4,37 (t, 2H) , 3,00 (m, 2H) , 1,96 (m, 2H) . MS: 451 (ES). 47 3b) Preparação de 3-amino-W- [3-(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-iloxi)-propil]-benzenossulfonamida
Mistura-se, a 0 °C, uma solução de 70 mg (0,16 mmole) de N- [3-(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-iloxi)-propil]-3-nitro-benzenossulfonamida em 5 mL de THF com 1,0 mL de uma solução a 15% de Ti (III)Cl em ácido clorídrico a aproximadamente 10%. Após 2 horas, mistura-se a solução reaccional novamente com 0,2 mL da solução de Ti(III)Cl e agita-se uma hora adicional. Ajusta-se a mistura à basicidade com solução 1 N de NaOH e subsequentemente filtra-se. Lava-se posteriormente o bolo de filtração 2x com, respectivamente, 50 mL de éster acético / MeOH (30 mL / 20 mL) . Concentra-se o filtrado no evaporador rotativo e extrai-se depois com éster acético (2x) . Lavam-se as fases orgânicas reunidas com solução de NaCl, secam-se (Na2S04) , filtram-se e concentram-se. Purifica-se o resíduo remanescente cromatograficamente (hexano / éster acético 1:1, Flashmaster II) . Obtêm-se 32 mg (0,08 mmole, correspondendo a 49% do valor teórico) do produto. RMN de ΧΗ (DMSO) : 8,67 (s, 1H) , 7,49 (t, 1H), 7,12 (t, 1H) , 6,96 (m, 1H) , 6,81 (m, 1H) , 6,68 (m, 1H) , 5,54 (s, 1H) , 4,39 (m, 2H) , 2,96 (m, 2H) , 1,87 (m, 2H) . MS: 421 (ES) . 48
Preparação dos derivados de 5-carboxamida
Variante processual 4
Nas fórmulas, R1, R5, concretizados nos compostos das
Bem têm os significados reivindicações 1 até 3. 49
Exemplo 4.0
Preparação de 4,4-dióxido de W-terc-butil-4-tia-2,5,9-triaza-1(2,4)-pirimidina-3(1,3)-benzenoaciclononafan-15-carboxamida
Mistura-se, à temperatura ambiente, sob árgon, uma solução de 150 mg (0,32 mmole) de terc-butilamida do ácido 2-cloro-4-[3-(3-nitro-benzenossulfonilamino)-propilamino]-pirimidina-5-carboxílico em 10 mL de THF com 1,6 mL de uma solução a 15% de Ti (III)Cl em ácido clorídrico a aproximadamente 10%. Após 17 horas, mistura-se novamente a solução reaccional com 0,3 mL da solução Ti (III)Cl e agita-se 4 horas adicionais. Ajusta-se a mistura à basicidade com solução 1M de NaOH e subseguentemente filtra-se. Lava-se posteriormente o bolo de filtração 2x com, respectivamente, 50 mL de éster acético / MeOH (30 mL / 20 mL) . Concentra-se o filtrado no evaporador rotativo e extrai-se depois com éster acético (2x). Secam-se as fases orgânicas reunidas (Na2SC>4) , filtram-se e concentram-se. Aguando da concentração precipita uma substância sólida incolor, gue se separa por filtração e se seca. Obtêm-se 25 mg (0,06 mmole, correspondendo a 18% do valor teórico) do produto. 50 RMN de ΧΗ (DMSO) : 9,95 (s, 1H) , 9,45 (s, 1H) , 8,82 (t, 1H) , 8,49 (s, 1H) , 7,78 (t, 1H) , 7,58 (s, 1H) , 7,38 (m, 3H) , 3,50 (m, 2H) , 3,30 (m, 2H) , 1,86 (m, 2H) . MS: 405 (ES).
Preparação dos produtos intermédios segundo a variante processual 4 4a) Preparação de cloreto de 2,4-dicloro-pirimidina-5-carbonilo
Agita-se uma suspensão de 21,7 g (139 mmole) de ácido 2,4-di-hidroxi-5-carboxílico-pirimidina, 96,7 g (463 mmole) de pentacloreto de fósforo e 33 mL (348 mmole) de cloreto de óxido de fósforo, 5 horas a 115 °C. Após o arrefecimento, concentra-se a mistura reaccional no evaporador rotativo. Purifica-se o resíduo formado por destilação em vácuo (Kp 0,i mbai-: 68 °C) . Obtêm-se 24,9 g (117 mmole, correspondendo a 84% do valor teórico) do produto. RMN de ^ (DMSO): 9,11 (s, 1H) . 51 4b) Preparação de terc-butilamida do ácido 2,4-dicloro-pirimidina-5-carboxí1ico
H
Arrefece-se uma solução de 24,85 g (117,5 mmole) de 2,4-cloreto de dicloro-pirimidina-5-carbonilo em 125 mL de THF aos -15 °C. Mistura-se lentamente com uma solução de 13,2 mL (124,5 mmole) de terc-butilamina e 17,4 mL (125,7 mmole) de trietilamina em 50 mL de THF, de modo que a temperatura da mistura reaccional permanece menor a -10 °C. Agita-se 2 horas adicionais a -10 °C, remove-se depois o banho de arrefecimento e aquece-se a mistura reaccional sob agitação até à temperatura ambiente. Após 1 hora, separa-se o precipitado formado por filtração e concentra-se completamente o filtrado. Purifica-se o residuo obtido cromatograficamente (hexano / éster acético 4:1). Obtêm-se 14,01 g (56,6 mmole, correspondendo a 50% do valor teórico) do produto. RMN de ΧΗ (DMSO): 8,81 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 1,36 (s, 9H). 52 4c) terc-Butilamida do ácido 2-cloro-4-[3-(3-nitro-benzenossulfonilamino)-propilamino]-pirimidina-5-carboxilico
Mistura-se uma solução de 0,95 g (3,83 mmole) de terc-butilamida do ácido 2,4-dicloro-pirimidina-5-carboxilico em 6 mL THF, à temperatura ambiente sob agitação, com uma suspensão de 1,00 g (3,86 mmole) de N- (3-amino-propil)-3-nitro-benzenossulfonamida em 9 mL de THF / 0,55 mL trietilamina. Após 19 horas, filtra-se o precipitado formado por sucção e lava-se com éster acético. Centrifuga-se o filtrado e purifica-se o residuo formado cromatograficamente (hexano / éster acético 2:1, Flashmaster II). Obtêm-se 0,79 g (1,67 mmole, correspondendo a 44% do valor teórico) do produto. RMN de ΧΗ (DMSO): 8,74 (t, 1H), 8,47 (m, 3H), 8,18 (dd, 1H), 8,04 (t, 1H) , 7,98 (s, 1H) , 7,85 (t, 1H) , 3,30 (m, 2H) , 2,87 (m, 2H), 1,68 (m, 2H), 1,36 (s, 9H). 53
Preparação dos derivados de 5-ciano
Variante processual 5
Nas fórmulas, R1, R5, concretizados nos compostos das
Bem têm reivindicações os significados 1 até 3. 54
Exemplo 5.0
Preparação de 4,4-dióxido de l5-ciano-4-tia-2,5,9-triaza-l (2,4)-pirimidina-3(1,3)-benzenoaciclononafano
Mistura-se, sob árgon à temperatura ambiente, uma solução de 100 mg (0,25 mmole) de 17-[3-(2-cloro-5-ciano-pirimidin-4-ilamino)-propil]-3-nitro-benzenossulfonamida em 10 mL de THF com 1,2 mL de uma solução a 15% de Ti (III) Cl em ácido clorídrico a aproximadamente 10%. Após 3,5 horas, dilui-se a mistura com éster acético, ajusta-se à basicidade com solução 1 M de NaOH (pH 13) e subsequentemente filtra-se. Lava-se posteriormente o bolo de filtração com 50 mL de éster acético / MeOH (30 mL / 20 mL) e 70 mL de éster acético / MeOH / NaOH IN (40 mL / 20 mL/ 10 mL). Concentra-se o filtrado no evaporador rotativo e extrai-se depois com éster acético (2x) . Secam-se as fases orgânicas reunidas (Na2S04) , filtram-se e concentram-se. Aquando da concentração o produto precipita como substância sólida incolor, que se separa por filtração. Obtêm-se 30 mg (0,09 mmole, correspondendo a 36% do valor teórico) do produto. RMN de ΧΗ (DMSO): 10,29 (s, 1H), 9,29 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,15 (largo, 1H) , 7,78 (largo, 1H) , 7,38 (m, 3H) , 3,30 (m, 4H) , 1, 85 (m, 2H) . 55 MS: 331 (ES).
Preparação dos produtos intermédios segundo a variante processual 5 5a) Preparação de N- [3-(2-cloro-5-ciano-pirimidin-4-ilamino)-propil]-3-nitro-benzenossulfonamida
Misturam-se 125 mg (0,27 mmole) de terc-butilamida do ácido 2-cloro-4-[3-(3-nitro-benzenossulfonilamino)-propilamino]-pirimidina-5-carboxílico com 4 mL de cloreto de tionilo e agita-se 19 horas sob refluxo. Concentra-se a mistura reaccional. Mistura-se com água e tolueno e concentra-se no evaporador rotativo até à secura. Obtêm-se 110 mg (0,27 mmole, correspondendo a 100% do valor teórico) do produto. RMN de ΧΗ (DMSO): 8,50 (m, 4H) , 8,19 (d, 1H) , 8,01 (t, 1H), 7,88 (t, 1H) , 3,30 (m, 2H) , 2,87 (m, 2H), 1,71 (m, 2H) . 56
Preparação dos derivados de tiofeno
Variante processual 6a
Nas fórmulas, R3 e B têm os significados concretizados nos compostos das reivindicações 1 até 3. 57
Exemplo 6.0
Preparação de 4,4-dióxido de l5-bromo-4-tia-2,5,8-triaza-l (2,4)-pirimidina-3(4,2)-tiofenaciclooctafano
Junta-se uma solução de 170 mg (0,41 mmole) de [2-(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-ilamino)-etil]-amida do ácido 4-amino-thiophenileno-2-sulfónico em acetonitrilo / água (12,0 mL / 1,5 mL) , por meio de uma bomba de aspersão, ao longo de 2 horas, a uma solução em refluxo de acetonitrilo / água / solução 4 molar de ácido clorídrico em dioxano (64 mL / 7 mL / 0,8 mL) . Terminada a adição, agita-se a mistura reaccional durante 6 horas adicionais, sob refluxo. Após o arrefecimento, remove-se o solvente no evaporador rotativo. Mistura-se o resíduo com NaOH 2 N e extrai-se com éster acético (2x). Filtram-se as fases orgânicas reunidas por meio de um filtro Whatman e concentram-se. Cristaliza-se o resíduo remanescente a partir de MeOH / éter di-isopropílico. Obtêm-se 41 mg (0,11 mmole, correspondendo a 27% do valor teórico) do produto. RMN de XH (DMSO) : 9,03 (s, 1H) , 7,92 (s, 1H) , 7,68 (d, 1H) , 7,48 (largo, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,08 (t, 1H), 2,91 (m, 4H). MS: 376 (ES). 58
Preparação dos produtos intermédios segundo a variante processual 6a 6a) Preparação de cloreto de 4-nitro-tiofeno-2-sulfonilo (A) e cloreto de 5-nitro-tiofeno-2-sulfonilo (B)
Junta-se, gota a gota, lentamente, sob agitação, uma solução de 25 g (137 mmole) de cloreto de tiofeno-2-sulfonilo em 20 mL de diclorometano a 98 mL de ácido nítrico concentrado. Agita-se a mistura reaccional 2 horas a 40 °C e deita-se subsequentemente sobre gelo. Extrai-se com diclorometano (2x) . Secam-se as fases orgânicas reunidas sobre MgSCU, filtram-se e concentram-se. Obtêm-se 24 g (105 mmole, correspondendo a 77% do valor teórico) de uma mistura dos produtos A e B na proporção de 2/1. RMN de (DMSO): 8,63 (d, 1H, A), 7,93 (d, 1H, B), 7,54 (d, 1H, A), 7,18 (d, 1H, B). 59 6b) Preparação de éster terc-butilico do ácido [2-(4-nitro-tiofeno-2-sulfonilamino)-etil]-carbâmico (A) e éster terc-butilico do ácido [2-(5-nitro-tiofeno-2-sulfonilamino)-etil]-carbâmico (B)
A uma solução de 2,27 g (10 mmole) de uma mistura de cloreto de 4-nitro-tiofeno-2-sulfonilo e cloreto de 5-nitrotiofeno-2-sulfonilo na proporção 2/1, bem como 1,64 g (10 mmole) de éster terc-butílico do ácido (2-amino-etil)-carbâmico em 40 mL de acetona e 10 mL de água juntam-se 2,8 mL (20 mmole) de trietilamina. Agita-se a mistura reaccional 3 horas à temperatura ambiente e remove-se subsequentemente a acetona no evaporador rotativo. Após a adição de água (20 mL), extrai-se com éster acético (2x) . Filtram-se as fases orgânicas reunidas através de um filtro Whatman e concentram-se. Obtêm-se 2,65 g (7,5 mmole, correspondendo a 75% do valor teórico) de uma mistura dos compostos A e B na proporção 1/1. RMN de ΧΗ (DMSO) : 9, 02 (d, a \—1 A) , 8,85 (t, 1H) , 8,15 (m 2H) , 8,02 (d, 1H, A), 7, 63 (d, a \—1 B) , 6, 78 (m, 2H) , 2, 92 (m 8H), 1,40 (s, 18H). 60 6c) Preparação de [2-(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-ilamino)-etil]-amida do ácido 4-nitro-tiofeno-2-sulfónico (A) e [2-(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-ilamino)-etil]-amida do ácido 5-nitro-tiofeno-2-sulfónico (B)
B
A
Misturam-se 2,65 g (7,54 mmole) de uma mistura de éster terc-butilico do ácido [2-(4-nitro-tiofeno-2-sulfonilamino)-etil]-carbâmico e éster terc-butilico do ácido [2-(5-nitro-tiofeno-2-sulfonilamino)-etil]-carbâmico na proporção 1/1 com 9 mL de TFA e agita-se 2,5 horas à temperatura ambiente. Concentra-se a mistura reaccional no evaporador rotativo e mistura-se com água e NaOH 1 N (pH 13) . Extrai-se com éster acético (2x) . Filtram-se as fases orgânicas reunidas através de um filtro Whatman e concentram-se. Purifica-se o residuo remanescente cromatograficamente (diclorometano / MeOH 1:1). Recolhe-se o produto bruto obtido em 3 mL de acetonitrilo e mistura-se com uma solução de 1,37 g (3 mmole) de 5-bromo-2,4-dicloro-pirimidina / 1 mL de trietilamina (7 mmole) em 3 mL de acetonitrilo. Após 16 horas, concentra-se a mistura reaccional no evaporador rotativo e purifica-se o residuo remanescente cromatograficamente (hexano / éster acético 2:1, Flashmaster II). Obtêm-se 0,87 g (1,97 mmole, correspondendo a 26% do valor teórico) de uma mistura de regioisómeros A e B na proporção 10/6. 61 RMN de XH (DMSO): 8,98 (d, 1H, A), 8,50 (t, 1H, B), 8,32 (t, 2H, A), 8,20 (s, 2H, A+B) , 8,05 (d, 1H, B) , 7,98 (d, 1H, A), 7,63 (m, 3H, A+B), 3,47 (m, 4H, A+B), 3,20 (m, 4H, A+B). MS: 4,42 (ES) 6d) [2-(5-Bromo-2-cloro-pirimidin-4-ilamino)-etil]-amida do ácido 4-amino-tiofeno-2-sulfónico
Mistura-se, sob árgon à temperatura ambiente, uma solução de 600 mg (1,35 mmole) de uma mistura de [2-(5-bromo-2-cloropirimidin-4-ilamino)-etil]-amida do ácido 4-nitro-tiofeno-2-sulfónico e [2-(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-ilamino)-etil]-amida do ácido 5-nitro-tiofeno-2-sulfónico (proporção 10/6) em 40 mL de THF com 6,4 mL de uma solução a 15% de Ti (III) Cl em ácido clorídrico a aproximadamente 10%. Após 46 horas, mistura-se novamente a solução reaccional com 2,0 mL da solução de Ti(III)Cl e agita-se 7 horas adicionais. Ajusta-se a mistura à basicidade com solução 2 N de NaOH e subsequentemente filtra-se. Lava-se posteriormente o bolo de filtração 2x com, respectivamente, 50 mL de éster acético / MeOH (30 mL / 20 mL) .
Concentra-se o filtrado no evaporador rotativo e extrai-se depois com éster acético (2x). Filtram-se as fases orgânicas reunidas através de um filtro Whatman e concentram-se. Purifica- 62 se o resíduo cromatograficamente (hexano / éster acético 1:4) . Obtêm-se 178 mg (0,43 mmole, correspondendo a 32% do valor teórico) do produto. 7,65 (t, (m, 2H) , 1H) , 3, 02 RMN de (DMSO) : 8,21 (s, 1H), 7,82 (t, 1H) , 7,03 (d, 1H), 6,31 (d, 1H), 5,21 (largo, 2H), 3,44 (m, 2H). MS: 412 (ES) .
Preparação dos produtos intermédios segundo a variante processual 6b
Nas fórmulas, R3 e B têm os significados concretizados nos compostos das reivindicações 1 até 3. 63 6e) Preparação de [3-(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-ilamino)-propil]-amida do ácido 4-nitro-tiofeno-2-sulfónico (A) e [3-(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-ilamino)-propil]-amida do ácido 5-nitro-tiofeno-2-sulfónico
Mistura-se, à temperatura ambiente, uma solução de 995 mg (3,3 mmole) de cloridrato de N- (5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-il)-propano-1,3-diamina e 700 mg (3,1 mmole) de uma mistura de cloreto de 4-nitro-tiofeno-2-sulfonilo e cloreto de 5-nitro-tiofeno-2-sulfonilo na proporção 1/1 em 40 mL de acetona / 10 mL de água com 2 mL (14,4 mmole) de trietilamina. Após 15 min., remove-se o solvente orgânico no evaporador rotativo. Mistura-se com 150 mL de éster acético e lava-se com ácido cítrico (10%), solução saturada de NaHCCb, bem como solução saturada de NaCl. Seca-se a fase orgânica (Na2SC>4), filtra-se e concentra-se. Obtêm-se 860 mg (1,9 mmole, correspondendo a 62% do valor teórico) de uma mistura dos produtos A e B na proporção 1/1. RMN de XH (DMSO) : 9, 00 (d, 1H, A), 8,39 (t, 1H) , 8,20 (m 4H) , 8,12 (d, 1H, B), 8,02 (d, 1H, A), 7, 68 (t, 1H) , 7, 61 (d 1H, B) , 3,30 (m, 4H) , 2,90 (m, 4H) , 1,75 (m, 4H) . 64
Preparação dos oxafanos e introdução de agrupamentos sulfamoilo
Variante processual 7
Nas fórmulas, R3, R8, concretizados nos compostos das R9 e B têm reivindicações 1 os significados até 3. 65
Exemplo 7.0
Preparação de l5-bromo-N,N' -dimetil-4-oxa-2,9-diaza-l (2,4)-pirimidina-3 (1,3) -benzenoaciclononafano-34,36-dissulfonamida
Mistura-se cuidadosamente, sob arrefecimento (4 °C) , 10 mL de ácido clorossulfónico com 75 mg de pentacloreto de fósforo. Adiciona-se 60 mg (0,18 mmole) de l5-bromo-4-oxa-2,9-diaza-1(2,4)-pirimidina-3(1,3)-benzenoaciclononafano e agita-se 3 horas à temperatura ambiente. Deita-se a mistura reaccional cuidadosamente sobre água gelada e agita-se 1 hora. Filtra-se a substância sólida formada por sucção e recolhe-se em 1 mL de THF. Mistura-se com 2 mL de uma solução de metilamina em etanol e agita-se 12 horas à temperatura ambiente. Concentra-se a mistura reaccional e purifica-se o resíduo remanescente cromatograficamente (diclorometano/metanol 1:1). Obtêm-se 8 mg (0,02 mmole, correspondendo a 10% do valor teórico) do produto. RMN de XH (DMSO) : 9,43 (s, 1H) , 9,17 (s, 1H) , 8,15 (s, 1H) , 8,03 (s, 1H), 7,95 (q, 1H) , 7,72 (t, 1H) , 7,15 (q, 1H) , 4,55 (largo, 2H) , 3,42 (largo, 2H), 2,45 (m, 6H), 1,91 (m, 4H) . MS: 521 (ES). 66
Exemplo 7.1
Preparação de l5-bromo-4-oxa-2,9-diaza-l(2,4)-pirimidina-3 (1,3)-benzenoaciclononafano
Junta-se uma solução de 295 mg (0,79 mmole) de [4-(3-amino-fenoxi)-butil]-(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-il)-amina em acetonitrilo / água (18 mL / 2 mL) , por meio de uma bomba de aspersão ao longo de 4,5 horas, a uma solução em refluxo de acetonitrilo / água / solução 4 molar de ácido clorídrico em dioxano (105 mL / 12 mL / 1,4 mL) . Após 60 min. adicionais sob refluxo, desliga-se o banho de óleo e agita-se a solução reaccional durante a noite à temperatura ambiente. Ajusta-se a mistura reaccional à basicidade com NaOH 2N e extrai-se com éster acético (3x) . Lavam-se as fases orgânicas reunidas com solução de NaCl, secam-se (MgSCh) , filtram-se e concentram-se. Digere-se o resíduo remanescente com metanol. Obtêm-se 65 mg (0,19 mmole, correspondendo a 24% do valor teórico) do produto. RMN de ΧΗ (DMSO) : 9,31 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,01 (s, 1H) , 7,37 (largo, 1H) , 7,02 (t, 1H) , 6,63 (d, 1H) , 6,36 (dd, 1H) , 4,34 (largo, 2H), 3,30 (m, 2H), 1,85 (m, 4H). 67 MS: 335 (ES).
Preparação dos produtos intermédios segundo a variante processual 7 7a) Preparação de 2-[4-(3-nitro-fenoxi)-butil]-isoindol-1,3-diona
O
A uma solução de 6, 96 g (50 mmole) de 3-nitrofenol em 500 mL de DMF juntam-se 9,67 g (70 mmole) de carbonato de potássio e subsequentemente agita-se 10 min. à temperatura ambiente. Mistura-se com 14,1 g (50 mmole) de 2-(4-bromo-butil)-isoindol-1,3-diona e agita-se 4 horas a 60 °C. Após o arrefecimento, mistura-se com água e extrai-se com éster acético. Secam-se as fases orgânicas reunidas (MgS04) , filtram-se e concentram-se. Obtêm-se 17,2 g (50 mmole, correspondendo a 100% do valor teórico) do produto. RMN de ΧΗ (CDC13) : 7,85 (m, 3H) , 7,70 (m, 3H) , 7,40 (t, 1H) 7,18 (dd, 1H) , 4,06 (m, 2H) , 3,80 (m, 2H) , 1,95 (m, 4H) . 68 7b) Preparação de 4-(3-nitro-fenoxi)-butilamina
Mistura-se uma solução de 17,0 g (50 mmole) de 2— [4— (3 — nitro-fenoxi)-butil]-isoindol-1,3-diona em 1000 mL de etanol com 25 mL de hidrazina e agita-se 2 horas a 70 °C. Após o arrefecimento, filtra-se o precipitado formado por sucção e centrifuga-se o filtrado. Recolhe-se o residuo em diclorometano. Filtra-se novamente e concentra-se completamente o filtrado. Obtêm-se 5,8 g (28 mmole, correspondendo a 56% do valor teórico) do produto. RMN de XH (CDC13) : 7,79 (dd, 1H) , 7,71 (t, 1H) , 7,39 (t, 1H), 7,20 (dd, 1H) , 4,03 (m, 2H) , 2,79 (m, 2H) , 1,85 (m, 2H) , 1,70 (m, 2H). 7c) Preparação de (5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-il)-[4-(3-nitro-fenoxi)-butil]-amina
69
Mistura-se, a 4 °C sob agitação, uma solução de 2,28 g (10 mmole) de 5-bromo-2,4-dicloro-pirimidina e 1,4 mL de trietilamina (10 mmole) em 32 mL de acetonitrilo com uma solução de 2,1 g (10 mmole) de 4-(3-nitro-fenoxi)-butilamina en 5 mL de acetonitrilo. Após 12 horas, dilui-se com éster acético e filtra-se. Concentra-se o filtrado no evaporador rotativo e purifica-se o resíduo remanescente cromatograficamente (hexano / éster acético 1:1, Flashmaster II). Obtêm-se 2,7 g (7 mmole, correspondendo a 70% do valor teórico) do produto. RMN de XH (CDC13) : 8,11 (s, 1H) , 7,81 (dd, 1H) , 7,71 (t, 1H) , 7,44 (t, 1H) , 7,20 (dd, 1H) , 5,62 (largo, 1H) , 4,11 (m, 2H) , 3,62 (m, 2H) , 1,92 (m, 4H) . 7d) Preparação de 4-(3-amino-fenoxi)-butil]-(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-il)-amina
Mistura-se, sob árgon à temperatura ambiente, uma solução de 401 mg (1,00 mmole) de (5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-il) -[4-(3-nitro-fenoxi)-butil]-amina em 30 mL de THF com 4,5 mL de uma solução a 15% de Ti (III)Cl em ácido clorídrico a aproximadamente 10%. Após 3,5 horas, mistura-se novamente a solução reaccional com 0,2 mL da solução de Ti (III) Cl e agita-se 12 horas adicionais. Ajusta-se a mistura à basicidade com solução 2 N de NaOH e subsequentemente filtra-se. Lava-se posteriormente o bolo 70 de filtração 2x com, respectivamente, 50 mL de éster acético / MeOH (30 mL / 20 mL) . Concentra-se o filtrado no evaporador rotativo e extrai-se depois com éster acético (2x) . Lavam-se as fases orgânicas reunidas com solução de NaCl, secam-se (MgS04) , filtram-se e concentram-se. Purifica-se o residuo remanescente cromatograficamente (hexano / éster acético 1:1, Flashmaster II). Obtêm-se 300 mg (0,81 mmole, correspondendo a 81% do valor teórico) do produto. RMN de XH (CDC13) : 8,10 (s, 1H) , 7,03 (t, 1H) , 6,36 (m, 3H) , 5,66 (largo, 1H) , 3,97 (m, 2H) , 3,60 (m, 2H) , 1,86 (m, 2H) . MS: 371 (ES) .
Preparação dos sulfonamida-oxa-ciclofanos
Variante processual 8a
71
Nas fórmulas, R1, R3, R8, R9, Bem têm os significados concretizados nos compostos das reivindicações 1 até 3.
Exemplo 8.0
Preparação de ls-bromo-4-oxa-2,9-diaza-l(2,4)-pirimidina-3 (1,3) -benzenoaciclononafano-34-sulfonamida
Junta-se uma solução de 66 mg (0,15 mmole) de 4-amino-2-[4-(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-ilamino)-butoxi]-benzenos-sulfonamida em acetonitrilo / água / 2-butanol (8 mL / 1 mL / 1 mL) , por meio de bomba de uma aspersão ao longo de 3,5 horas, a uma solução em refluxo de acetonitrilo / água / solução 4 molar de ácido clorídrico em dioxano (45 mL / 5 mL / 0,6 mL). Após 16 horas adicionais sob refluxo, concentra-se a mistura reaccional no evaporador rotativo. Ajusta-se a mistura à basicidade com NaOH 1 N (pH 13) e extrai-se com éster acético (2x) . Secam-se as fases orgânicas reunidas (MgSCh) , filtram-se e concentram-se. Digere-se o residuo remanescente com hexano e éter terc-butilmetílico. Obtêm-se 55 mg (0,13 mmole, correspondendo a 87% do valor teórico) do produto. 72 RMN de XH (DMSO): 9,70 (s, 1H), . 9, 10 (d, 1H), 8,06 (s, 1H) 7, 49 (m, 2H) , 6,82 (s , 2H) , 6,67 (dd, 1H) , 4,45 (largo, 2H) 3, 40 (m, 2H), 1 ,85 (m, 4H) . MS: 414 (ES).
Preparação dos produtos intermédios segundo a variante processual 8a 8a) Preparação de 2-[4-(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-ilamino)-butoxi]-4-nitro-benzenossulfonamida (A) e 4-[4-(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-ilamino)-butoxi]-2-nitro-benzenos-sulfonamida (B)
A B
Introduzem-se 402 mg (1,01 mmole) de (5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-il)-[4-(3-nitro-fenoxi)-butil]-amina, em porções, em 4 mL de ácido clorossulfónico gelado (arrefecimento: gelo/ metanol) e agita-se subseguentemente 3 horas à temperatura ambiente. Deita-se a mistura cuidadosamente, sob agitação, sobre água gelada. Filtra-se o precipitado formado por sucção, recolhe-se em acetona e mistura-se com amoníaco concentrado. Agita-se durante 2 horas à temperatura ambiente e concentra-se a 73 mistura no evaporador rotativo. Mistura-se com água e extrai-se com éster acético (2x) . Secam-se as fases orgânicas reunidas (MgSCU) , filtram-se e concentram-se. Purifica-se o residuo remanescente cromatograficamente (hexano / éster acético 1:1). Obtêm-se 190 mg (0,40 mmole, correspondendo a 40% do valor teórico) do produto A e 110 mg (0,23 mmole, correspondendo a 23% do valor teórico) do produto B. 2-[4-(5-Bromo-2-cloro-pirimidin-4-ilamino)-butoxi]-4-nitro-benzenossulfonamida (A): RMN de (DMSO) : 8,25 (s, 1H) , 7,99 (d, 1H) , 7,91 (m, 2H), 7,72 (largo, 1H), 7,35 (largo, 2H) , 4,34 (m, 2H), 3,42 (m, 2H) , 1, 82 (m, 4H) . MS: 480 (ES) . 4-[4-(5-Bromo-2-cloro-pirimidin-4-ilamino)-butoxi]-2-nitro-benzenossulfonamida (B): RMN de ΧΗ (DMSO): 8 ,22 (s, 1H) , 7,93 (d, 1H), 7,78 (t, 1H), 7,67 (s, 2H) , 7,51 (d, 1H) , 7,34 (dd, 1H), 4,16 (m, 2H) , 3,45 CM 1,73 (m, 4H). MS : : 480 (ES) . 74 8b) Preparação de 4-amino-2-[4-(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-ilamino)-butoxi]-benzenossulfonamida
Mistura-se, sob árgon à temperatura ambiente, uma solução de 160 mg (0,33 mmole) de 2-[4-(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-ilamino)-butoxi]-4-nitro-benzenossulfonamida em 10 mL de THF com 1,4 mL de uma solução a 15% de Ti (III) Cl em ácido cloridrico a aproximadamente a 10%. Após 4 horas, mistura-se novamente a solução reaccional com 0,2 mL da solução de Ti (III)Cl e agita-se 14 horas adicionais. Ajusta-se a mistura à basicidade com solução 2 N de NaOH e subsequentemente filtra-se. Lava-se posteriormente o bolo de filtração 2x com, respectivamente, 50 mL de éster acético / MeOH (30 mL / 20 mL) . Concentra-se o filtrado no evaporador rotativo e extrai-se depois com éster acético (2x) . Lavam-se as fases orgânicas reunidas com solução de NaCl, secam-se (MgSCL) , filtram-se e concentram-se. Purifica-se o resíduo remanescente cromatograficamente (diclorometano / metanol 9:1; Flashmaster II). Obtêm-se 70 mg (0,81 mmole, correspondendo a 47% do valor teórico) do produto. RMN de ΧΗ (DMSO) : 8,22 (s, 1H) , 7,73 (t, 1H), 7,36 (d, 1H) , 6,44 (s, 2H) , 6,27 (d, 1H) , 6,13 (dd, 1H) , 5,78 (s, 2H) , 4,04 (m, 2H) , 3,45 (m, 2H) , 1,76 (m, 4H) . 75 MS: 450 (ES) .
Exemplo 8.1
Preparação de l5-bromo-W-(dimetilaminometilen)-4-oxa-2,9-diaza-1(2,4)-pirimidina-3(1,3)-benzenoaciclononafano-34-sulfonamida O. .0
Mistura-se, à temperatura ambiente, uma suspensão de 40 mg (0,096 mmole) de l5-bromo-4-oxa-2,9-diaza-l(2,4)-pirimidina-3 (1,3)-benzenoaciclononafano-34-sulfonamida em 1 mL de DMF com 0,02 mL de 77,17-dimetilformamida dimetilacetal e agita-se durante a noite. Remove-se o solvente e digere-se o residuo remanescente com éter MTB. Obtêm-se 40 mg (0, 085, correspondendo a 88% do valor teórico) do produto. RMN de (DMSO): 9,70 (s, 1H) , 8,98 (m, 1H), 8,17 (s, 1H) , 8,04 (s, 1H) , 7,53 (m, 1H) , 7,45 (t, 1H), 6,69 (m, 1H) , 4,35 (m, 2H) , 3,35 (m, 2H) , 3,18 (s, 3H), 2,88 (s, 3H), 1,80 (m, 4H) . MS: 469 (ES) . 76
Preparação dos sulfonamida-oxa-ciclofanos segundo a variante processual 8b)
0,N
(R1)*
°w° *//
0,N'yM^'S*OH
(R’L
os significados 1 até 3.
Nas fórmulas, R1, R3, Bem têm concretizados nos compostos das reivindicações 77
Exemplo 8.2
Preparação de (S) -ls-bromo-8-(hidroximetil)-4-oxa-2,9-diaza-1(2,4)-pirimidina-3(1,3)-benzenoaciclononafano-3(4)-sulfonamida
Enantiómero S
Junta-se uma solução de 90 mg (0,17 mmole) de (S)-4-amino-2-[4-(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-ilamino)-5-hidroxi-pentiloxi]-N-dimetilaminometileno-benzenossulfonamida em acetonitrilo / MeOH / água (8 mL / 2 mL / 1 mL) , por meio de uma bomba de aspersão ao longo de 2,5 horas, a uma solução em refluxo de acetonitrilo / água / solução 4 molar de ácido clorídrico em dioxano (45 mL / 5 mL / 0,6 mL) . Após 16 horas adicionais sob refluxo concentra-se a mistura reaccional no evaporador rotativo. Ajusta-se a mistura à basicidade com solução saturada de NaHC03 e extrai-se com éster acético (2x). Secam-se as fases orgânicas reunidas (Na2S04) , filtram-se e concentram-se. Digere-se o resíduo remanescente com éter terc-butilmetílico. Obtêm-se 62 mg (0,14 mmole, correspondendo a 83% do valor teórico) do produto em enantiómero S. 1H) , RMN de ΧΗ (DMSO) : 9,79 (s, 1H) , 8,53 (largo, 7,52 (m, 1H) , 6,83 (s, 2H) , 6,68 (m, 1H) , 1H), 8,11 (s 6,43 (d, 1H) 78 4,98 (t, 1H) , 4,60 (m, 1H) , 4,12 (m, 1H) , 3,81 (m, 1H) , 3,62 (m 2H) , 2,18 (m, 1H) , 2,02 (m, 1H) , 1,64 (m, 2H) . MS: 444 (ES). O enantiómero R pode ser preparado analogamente às instruções anteriores, em que se deveria utilizar (R)-4-amino-2-[4-(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-ilamino)-5-hidroxi-pentiloxi]-N-dimetilaminometileno-benzenossulfonamida como produto de partida.
Preparação dos produtos intermédios segundo a variante processual 8b) 8c) Preparação de N-terc-butil-2-metoxi-4-nitro- benzenossulfonamida
Mistura-se, à temperatura ambiente, uma solução de 5,0 g (19,9 mmole) de cloreto de 2-metoxi-4-nitro-benzenossulfonilo em acetona / água (60 mL / 15 mL) com 2,9 mL de trietilamina e 2,2 mL de terc-butilamina. Após 5 h, remove-se a acetona e extrai-se o residuo contra éster acético. Lavam-se as fases orgânicas reunidas com solução diluida de HC1 e solução saturada de NaCl e filtram-se subsequentemente através de um filtro Whatman e concentram-se. Recristaliza-se o produto bruto obtido a partir 79 de éster acético. Obtêm-se 4,2 g (14,6 mmole, correspondendo a 73% do valor teórico) do produto. RMN de ΧΗ (DMSO) : 8,03 (m, 1H), 7,95 (m, 2H), 7,48 (s, 1H) , 4, 05 (s, 3H), 1,08 (s, 9H) . 8d) Preparação de 2-metoxi-4-nitro-benzenossulfonamida
2
02N
Misturam-se 8,1 g (28,1 mmole) de N-terc-butil-2-metoxi-4-nitro-benzenossulfonamida com 350 mL de ácido trifluoroacético e agita-se 20 h à temperatura ambiente. Remove-se o ácido trifluoroacético e digere-se subseguentemente o resíduo remanescente com éster acético. Obtêm-se 5,0 g (21,6 mmole, correspondendo a 77% do valor teórico) do produto.
Concentra-se a fase de éster acético e purifica-se o resíduo obtido cromatograficamente (DCM/EtOH 95:5, Flashmaster II). Obtêm-se 0,84 g adicionais (3,6 mmole, correspondendo a 13% do valor teórico) do produto. RMN de ΧΗ (DMSO): 7,95 (m, 3H), 7,45 (s, 2H), 4,03 (s, 3H). MS: 233 (ES). 80 8e) Preparação de N-dimetilaminometileno-2-metoxi-4-nitro-benzenossulfonamida
Mistura-se, à temperatura ambiente, uma solução de 5,0 g (21,5 mmole) de 2-metoxi-4-nitro-benzenossulfonamida em 15 mL de DMF com 3,5 mL de 17,17-dimetilformamida dimetilacetal e agita-se 2.5 h. Deita-se a mistura sobre uma solução a 5% de KHSO4 em água gelada e extrai-se subsequentemente contra éster acético. Secam-se as fases orgânicas reunidas (MgS04) , filtram-se e concentram-se. Digere-se o produto bruto obtido com éster acético. Obtêm-se 5.6 g (19,4 mmole, correspondendo a 90% do valor teórico) do produto. RMN de ΧΗ (DMSO) : 8,29 (s, 1H) , 8,04 (m, 1H), 7,90 (m, 2H) , 3,99 (s, 3H) , 3,24 (s, 3H) , 2,93 (s, 3H) . MS: 288 (ES). 8f) Preparação de N-dimetilaminometileno-2-hidroxi-4-nitro-benzenossulfonamida
81
Mistura-se lentamente, à temperatura ambiente, uma solução de 2,82 g (9,8 mmole) de I7-dimetilaminometileno-2-metoxi-4-nitro-benzenossulf onamida em 70 mL de DCM com 13 mL de uma solução 1 molar de tribrometo de boro em DCM. Após 5 h, adicionam-se novamente 3 mL da solução 1 molar de tribrometo de boro em DCM e agita-se 16 h adicionais. Mistura-se a mistura com
MeOH e éter di-isopropílico. Filtra-se o precipitado formado por sucção, lava-se com EtOH e éter di-isopropílico e seca-se. Obtêm-se 1,94 g (7,1 mmole, correspondendo a 72% do valor teórico) do produto. RMN de ΧΗ (DMSO) : 11,55 (s, 1H) , 8,21 (s, 1H), 7,95 (m, 1H), 7,70 (m, 2H) , 3,19 (s, 3H) , 2,91 (s, 3H) . MS: 274 (ES) . 8g) Preparação de éster terc-butilico do ácido (S)-{4-[2-(dimetilaminometileno-sulfamoil)-5-nitro-fenoxi]-1-hidroximetil-butil}-carbâmico
A uma mistura reaccional de 1,57 g (5,75 mmole) de N-dimetilaminometileno-2-hidroxi-4-nitro-benzenossulfonamida, 1,26 82 g (5,75 mmole) de (S) -2-Boc-amino-pentandiol e 1,80 g (6,9 mmole) de trifenilfosfina em 30 mL de THF junta-se, gota a gota, a 0 °C, uma solução de 1,20 g (6,9 mmole) de DEAD em 10 mL de THF. Após 24 h, adicionam-se em primeiro lugar 0,20 g adicionais (1,1 mmole) de DEAD. Após 5 h, mistura-se também novamente com 0,28 g (1,1 mmole) de trif enilf osf ina e agita-se 68 h. Para finalizar, adicionam-se 0,2 g (1,1 mmole) de DEAD e agita-se 22 h adicionais. Concentra-se a mistura e purifica-se o resíduo cromatograficamente (DCM/EtOH 95:5, Flashmaster II). Obtêm-se 0,71 g (1,50 mmole, correspondendo a 26% do valor teórico) do produto. (m, 2H), 3,22 (s, RMN de 1H. (DMSO) : 8,21 (s, 1H) , 8,03 (m, 1H) , 7,88 6,60 (d, 1H) , 4,65 (t, 1H) , 4,19 (m, 2H) , 3,42 (m, 3H) , 3H), 2,93 (s, 3H), 1,73 (m, 4H), 1,39 (s, 9H). MS: 475 (ES) . 8h) Preparação de 2-[4-(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-ilamino)-5-hidroxi-pentiloxi]-W-dimetilaminometileno-4-nitro-benzenossulfonamida
83
Mistura-se uma solução de 212 mg (0,45 mmole) de éster terc-butílico do ácido (S)-{4-[2-(dimetilaminometileno- sulfamoil)-5-nitro-fenoxi]-1-hidroximetil-butil}-carbâmico em 5 mL de acetonitrilo à temperatura ambiente com 0,75 mL de uma solução 4 molar de ácido clorídrico em dioxano. Após 4 h, concentra-se a mistura e obtém-se 2-(4-amino-5-hidroxi-pentiloxi)-A/-dimetilaminometileno-4-nitro-benzenossulf onamida na forma do cloridrato. Mistura-se subsequentemente uma solução do produto obtido em 4 mL de acetonitrilo à temperatura ambiente com 110 mg (0,48 mmole) de 5-bromo-2,4-dicloro-pirimidina em 4 mL de acetonitrilo. Adicionam-se 0,13 mL de trietilamina e agita-se durante a noite. Concentra-se a mistura e purifica-se o resíduo cromatograficamente (DCM/EtOH 95:5, Flashmaster II). Obtêm-se 152 mg (0,27 mmole, correspondendo a 60% do valor teórico) do produto. RMN de ΧΗ (DMSO) : 8,28 (s, 1H) , 8,19 (s, 1H), 8,04 (m, 1H), 7,89 (m, 2H) , 7,18 (d, 1H) , 4,89 (t, 1H) , 4,21 (m, 3H) , 3,51 (m, 2H), 3,19 (s, 3H), 2,89 (s, 3H), 1,78 (m, 4H). MS: 565 (ES). 84 8i) Preparação de (S)-4-amino-2-[4-(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-ilamino)-5-hidroxi-pentiloxi]-N-dimetilaminometileno-benzenossulfonamida
Mistura-se, sob árgon à temperatura ambiente, uma solução de 145 mg (0,30 mmole) de 2-[4-(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-ilamino)-5-hidroxi-pentiloxi]-W-dimetilaminometileno-4-nitro-benzenossulfonamida em 20 mL de THF com 2,0 mL de uma solução a aproximadamente 10% de Ti (III)Cl em ácido clorídrico a 20-30%. Após 2 horas, mistura-se novamente a solução reaccional com 0,3 mL da solução de Ti(III)Cl e agita-se 18 horas adicionais. Dilui-se a mistura com éster acético e ajusta-se à basicidade com solução 1 N de NaOH. Separam-se as fases e extrai-se novamente a fase aquosa contra éster acético. Secam-se as fases orgânicas reunidas (Na2S04) , filtram-se e concentram-se. Purifica-se o resíduo remanescente cromatograficamente (DCM/metanol 9:1/ Flashmaster II). Obtêm-se 90 mg (0,17 mmole, correspondendo a 56% do valor teórico) do produto. RMN de XH (DMSO): 8,28 (s , 1H) , 8,06 (s, 1H), 7,39 (m, 1H) 7,17 (d, 1H), 6,11 (m, 2H), 5, 79 (s, 2H) , 4,89 (t, 1H) , 4,20 (m 1H) , 3,88 (m, 2H) , 3, 51 (m, 2H) , 3 ,11 (s, 3H), 2,85 (s, 3H) 1,75 (m, 4H). 85 MS: 535 (ES) .
Variante processual 8c
Nas fórmulas, R1, R3, R5, Bem têm os significados concretizados nos compostos das reivindicações 1 até 3. 86
Exemplo 8.3
Preparação de l5-bromo-4-oxa-2,8-diaza-l(2,4)-pirimidina-3 (1,2)-benzenoaciclooctafano
Junta-se uma solução de 145 mg (0,41 mmole) de [3-(2-amino-fenoxi)-propil]-(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-il)-amina em acetonitrilo (10 mL) por meio de uma bomba de aspersão, ao longo de 3 horas, a uma solução em refluxo de acetonitrilo / água / solução 4 molar de ácido clorídrico em dioxano (45 mL / 5 mL / 0,6 mL) . Terminada a adição, agita-se a solução reaccional 16 horas adicionais sob refluxo.
Concentra-se a mistura e purifica-se o residuo cromatograficamente (DCM/EtOH 95:5; Flashmaster II). Obtêm-se 81 mg (0,25 mmole, correspondendo a 61% do valor teórico) do produto. RMN de (DMSO) : 9,21 (s, 1H) , 8,02 (s, 1H) , 7,78 (largo, 1H) , 7,07 (m, 3H) , 6,86 (m, 1H) , 4,22 (m, 2H) , 3,30 (m, 2H) , 1,79 (m, 2H) . MS: 321 (ES). 87
Preparação dos produtos intermédios segundo a variante processual 8c 8j) Preparação de (5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-il)-[3-(2-nitro-fenoxi)-propil]-amina
Mistura-se, sob árgon a 0 °C, uma solução de 1,06 g (4,0 mmole) de 3-(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-ilamino)-propan-l-ol, 0,65 g (4,8 mmole) de 2-nitro-f enol e 1,25 g (4,8 mmole) de trifenilfosfina em 30 mL de THF com 0,8 mL de DEAD. Aquece-se a mistura reaccional sob agitação até à temperatura ambiente. Após 20 h, centrifuga-se a mistura e purifica-se o resíduo cromatograficamente (hexano / éster acético 3:1, Flashmaster II). Obtêm-se 1,15 g (3,0 mmole, correspondendo a 74% do valor co) do produto. RMN de ΧΗ (DMSO): 8,22 (s, 1H), 7,88 (m, 2H) , 7, 63 (m, 1H) , (m, 1H) , 7,09 (m, 1H) , 4,21 (m, 2H) , 3,54 (m, 2H) , 2,03 (m, 2H) . MS : 387 (ES) . 8k) Preparação de [3-(2-amino-fenoxi)-propil]-(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-il)-amina
Mistura-se, à temperatura ambiente, uma solução de 500 mg (1,29 mmole) de (5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-il)-[3-(2-nitro-fenoxi)-propil]-amina em 20 mL de THF com 6,0 mL de uma solução a aproximadamente 10% de Ti(lll)Cl em ácido clorídrico a 20-30%. Após 21 horas, adicionam-se 2,0 mL adicionais da solução de Ti(III)Cl. Novas adições da solução de Ti(III)Cl realizam-se após 4 horas (3,0 mL) e 16 horas (4,0 mL), respectivamente. Após 6 horas adicionais, dilui-se a mistura com éster acético e ajusta-se à basicidade com solução 1 N de NaOH. Filtra-se sobre celite e lava-se o bolo de filtração com éster acético. Separa-se a fase orgânica, seca-se (Na2S04) , filtra-se e concentra-se. Purifica-se o resíduo obtido cromatograficamente (hexano / éster acético 7:3). Obtêm-se 290 mg (0,81 mmole, correspondendo a 62% do valor teórico) do produto. (s, 1H), 7,83 (t, 1H), 4,69 (s, 2H) , 3,96 (m, 6,78 (m, 1H) , 2H), 3,58 (m, RMN de (DMSO): 8,25 6,63 (m, 2H) , 6,49 (m, 1H) , 2H) , 2,03 (m, 2H) . MS: 357 (ES) . 89
Exemplo 8.4
Preparação de l5-bromo-4-oxa-2,8-diaza-l(2,4)-pirimidina-3 (1,2) -benzenoaciclooctafano-34-sulfonamida
Br
Mistura-se uma solução de 200 mg (0,42 mmole) de 4— [3— (5 — bromo-2-cloro-pirimidin-4-ilamino)-propoxi]-3-nitro-benzenos-sulfonamida em 14 mL de THF com 3 mL de uma solução a aproximadamente 10% de Ti (III)Cl em ácido clorídrico a 20-30% e agita-se 19 horas à temperatura ambiente. De acordo como o controlo por CCF adicionam-se em porções, no decorrer de 184 horas, um total de 9 mL adicionais da solução de Ti(III)Cl. Ajusta-se a mistura à basicidade com solução 2 N de NaOH e extrai-se contra éster acético. Secam-se as fases orgânicas reunidas (Na2S04) , filtram-se e concentram-se. Purifica-se o residuo obtido cromatograficamente (DCM/EtOH 95:5). Obtêm-se 62 mg (0,14 mmole, correspondendo a 33% do valor teórico) do produto.
Dissolve-se o produto obtido em 5 mL de acetonitrilo e junta-se, por meio de uma bomba de aspersão, ao longo de 2 horas, a uma solução em refluxo de acetonitrilo / água / solução 90 4 molar de ácido clorídrico em dioxano (30 mL / 3 mL / 0,4 mL) . Agita-se subsequentemente a mistura 16 horas adicionais sob refluxo. Após o arrefecimento, filtra-se o precipitado formado por sucção e lava-se com acetonitrilo e água. Obtêm-se 13 mg (0,03 mmole, correspondendo a 8% do valor teórico) do produto. RMN de XH (DMSO): 10,53 (s, 1H), 8,97 (m, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,67 (m, 2H) , 7,30 (m, 3H) , 4,31 (m, 2H) , 3,35 (m, 2H) , 1,88 (m, 2H) . MS: 400 (ES).
Preparação dos produtos intermédios 81) 4-[3-(5-Bromo-2-cloro-pirimidin-4-ilamino)-propoxi]-3- nitro-benzenossulfonamida
Br
Deitam-se 398 mg (1,02 mmole) de (5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-il)-[3-(2-nitro-fenoxi)-propil]-amina, em porções, sobre 4 mL de ácido clorossulfónico gelado. Agita-se a mistura 2,5 horas e deita-se subsequentemente a mistura reaccional cuidadosamente, gota a gota, sobre gelo. Filtra-se a substância sólida formada por sucção, lava-se com água e seca-se. Dissolve-se o produto bruto obtido em 20 mL de acetona, mistura-se com 3 91 mL de amoníaco (33%) e agita-se uma hora à temperatura ambiente. Concentra-se a mistura, mistura-se com éster acético e lava-se com água. Filtram-se as fases orgânicas reunidas através de um filtro Whatman e concentram-se. Obtêm-se 223 mg (0,48 mmole, correspondendo a 47% do valor teórico) do produto. RMN de (DMSO) : 8,29 (m, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,02 (m, 1H) , 7,85 (t, 1H), 7,47 (m, 3H), 4,29 (t, 2H), 3,55 (m, 2H) , 2,04 (m, 2H) . MS: 466 (ES) .
Preparação dos derivados de amida
Variante processual 9
os significados até 3.
Nas fórmulas, R1, R3, R5, Bem têm concretizados nos compostos das reivindicações 1 92
Exemplo 9.0
Preparação de l5-bromo-2,5,10-triaza-l(2,4)-pirimidina-3 (1,3)-benzenoaciclodecafan-4-ona
Junta-se uma solução de 440 mg (1,1 mmole) de 3-amino-N-[4-(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-ilamino)-butil]-benzamida em acetonitrilo / DMF / água (25 mL / 5 mL / 5 mL) através de um funil de gotejamento, ao longo de 2 horas, a uma solução em refluxo de acetonitrilo / água / solução 4 molar de ácido clorídrico em dioxano (150 mL / 10 mL / 2 mL) . Após 3 horas adicionais sob refluxo, retira-se a mistura do banho de óleo.
Filtra-se o precipitado formado após o arrefecimento por sucção e lava-se com água e éter di-isopropílico. Obtêm-se 38 mg (0,10 mmole, correspondendo a 9% do valor teórico) do produto RMN de (DMSO): 10,45 (s, 1H), 8,40 (m, 3H), 8,25 (s, 1H), 7,40 (m, 3H) , 3,35 (m, 2H) , 3,10 (m, 2H) , 1,48 (m, 4H) . MS: 363 (ES). 93
Preparação dos produtos intermédios segundo a variante processual 9 9a) Preparação de N- (4-amino-butil)-3-nitro-benzamida
O
Misturam-se 2,27 g (6,72 mmole) de éster terc-butílico do ácido [4-(3-nitro-benzoilamino)-butil]-carbâmico com 9 mL de ácido trifluoroacético e agita-se 3 h à temperatura ambiente. Deita-se a mistura cuidadosamente sobre solução 2 N de NaOH e extrai-se subsequentemente contra éster acético. Filtram-se as fases orgânicas reunidas por meio de um filtro de Whatman e concentram-se. Recristaliza-se produto bruto obtido a partir de etanol / éter di-isopropílico. Obtêm-se 519 mg (2,19 mmole, correspondendo a 33% do valor teórico) do produto. RMN de (DMSO) : 8,95 (m, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,86 (m, 1H) , 8,78 (m, 1H) , 7,72 (m, 1H), 3,30 (m, 2H), 3,04 (m, 2H), 1,55 (m, 2H), 1,40 (m, 2H). MS: 238 (ES) . 94 9b) Preparação de N- [4-(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-ilamino)-butil]-3-nitro-benzamida
Mistura-se, a 0 °C sob agitação, uma solução de 502 mg (2,2 mmole) de 5-bromo-2,4-dicloro-pirimidina e 0,4 mL de trietilamina (2,3 mmole) em 2,5 mL de acetonitrilo com uma solução de 547 mg (2,3 mmole) de N- (4-amino-butil)-3-nitro-benzamida. Agita-se a mistura durante a noite à temperatura ambiente. Filtra-se o precipitado formado por sucção, lava-se com água e seca-se. Obtêm-se 574 mg (1,3 mmole, correspondendo a 61% do valor teórico) do produto. RMN de ΧΗ (DMSO): 8,87 (t, 1H), 8, 65 (m, 1H) , 8,38 (m, 1H) (m, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,76 (m, 2H) , 3,35 (m, 4H) , 1,55 (m 4H) . MS: 427 (EI) . 95 9c) Preparação de 3-amino-N- [4-(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-ilamino)-butil]-benzamida
Mistura-se, à temperatura ambiente, uma solução de 568 mg (1,32 mmole) de 17-[4-(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-ilamino) -butil]-3-nitro-benzamida em 15 mL de THF com 9 mL de uma solução a 15% de Ti (III)Cl em ácido clorídrico a aproximadamente 10%. Após 21 horas, ajusta-se a mistura à basicidade com solução 2 N de NaOH, mistura-se com éster acético e filtra-se sobre celite. Lava-se posteriormente o bolo de filtração com éster acético. Filtra-se a fase orgânica do filtrado por meio de um filtro Whatman e concentra-se. Obtêm-se 447 mg (1,12 mmole, correspondendo a 85% do valor teórico) do produto. MS: 398 (ES). 96
Preparação dos derivados de ureia
Variante processual 10
Nas fórmulas, R1, R3, R5, Bem têm concretizados nos compostos das reivindicações 1 os significados até 3. 97
Exemplo 10.0
Preparação de ls-bromo-2,4,6,10-tetraaza-l(2,4)-pirimidina-3(1,3)-benzenoaciclodecafan-5-ona
Junta-se uma solução de 265 mg (0,66 mmole) de 1-(3-amino-fenil)-3-[3-(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-ilamino)-propil]-ureia em acetonitrilo / dioxano / água (8 ml / 1 mL / 1 mL) , por meio de uma bomba de aspersão, ao longo de 2 horas, a uma solução em refluxo de acetonitrilo / água / solução 4 molar de ácido clorídrico em dioxano (70 mL / 5 mL / 1 mL) . Após 18 horas adicionais sob refluxo ajusta-se a mistura, após o arrefecimento, à basicidade com NaOH 2 N e extrai-se contra éster acético. Filtram-se as fases orgânicas reunidas através de um filtro de Whatman e concentram-se. Purifica-se o residuo obtido cromatograficamente (DCM/EtOH 9:1). Recristaliza-se subsequentemente o produto bruto obtido a partir de MeOH. Obtêm-se 7 mg (0,02 mmole, correspondendo a 3% do valor teórico) do produto. RMN de XH (DMSO): 9, 31 (s, 1H), 8,79 (m, 1H) , 8,17 (s, 1H) , 7, 98 (S, 1H) , 7,27 (t, 1H) , 7,05 (t, 1H) , 6,72 (m, 1H) , 651 (m, 1H) , 6, 43 (m, 1H), 3,48 (m, 2H) , 3,14 (m, 2H) , 1,65 (m, 2H) . 98 RMN de 13C (DMSO) : 158,6 s, 157,8 d, 156,1 s, 155,5 s, 141,6 s, 140,9 s, 129,0 d, 112,7 d, 112,2 d, 110,3 d, 92,1 s, 38,3 t, 36,3 t, 30,3 t. MS: 363 (ES) .
Preparação dos produtos intermédios segundo a variante processual 10 10a) Preparação de éster terc-butilico do ácido {3-[3-(3-nitro-fenil)-ureido]-propil}-carbâmico
o2n
Mistura-se, a 0 °C, em porções, uma solução de 3,35 g (19,2 mmole) de N-Boc-l, 3-diaminopropano em 50 mL de EtOH com 3,15 g (19,2 mmole) de isocianato de 3-nitrofenilo. Agita-se a mistura à temperatura ambiente durante a noite e concentra-se subsequentemente no evaporador rotativo. Mistura-se com DCM e lava-se com água. Filtra-se a fase orgânica por meio de um filtro Whatman e concentra-se. Obtêm-se 6,4 g (18,9 mmole, correspondendo a 98% do valor teórico) do produto. RMN de 3Η (DMSO): 9,11 (s, 1H) , 8,48 (m, 1H) , 7,71 (m, 1H) , 7,65 (m, 1H) , 7,48 (t, 1H) , 6,82 (t, 1H) , 6,32 (t, 1H) , 3,12 (m, 2H) , 2,95 (m, 2H) , 1,55 (m, 2H) , 1,38 (s, 9H) . MS: 339 (Cl). 99 10b) Preparação de 1-(3-amino-propil)-3-(3-nitro-fenil)- ureia
Misturam-se 6,4 g (18,9 mmole) de éster terc-butílico do ácido {3-[3-(3-nitro-fenil)-ureido]-propil}-carbâmico com 22 mL de ácido trifluoroacético e agita-se 2 h à temperatura ambiente. Remove-se o solvente, mistura-se a mistura com solução de NaHC03 e extrai-se contra éster acético. Filtram-se as fases orgânicas reunidas através de um filtro Whatman e concentram-se. Obtêm-se 4,4 g (18,5 mmole, correspondendo a 97% do valor teórico) do produto. RMN de XH (DMSO) : 9,46 (s, 1H) , 8,55 (m, 1H) , 7,75 (m, 1H) , 7,65 (m, 1H) , 7,48 (m, 1H) , 6,88 (t, 1H) , 3,30 (m, 2H) , 2,75 (m, 2H), 1,72 (m, 2H). MS: 239 (ES). 10c) Preparação de 1-[3-(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-ilamino)-propil]-3-(3-nitro-fenil)-ureia o2n
H
N
Br 100
Mistura-se uma solução de 1,6 g (6,7 mmole) de l-(3-amino-propil)-3-(3-nitro-fenil)-ureia em 30 mL de acetonitrilo com uma solução de 1,6 g (7,0 mmole) de 5-bromo-2,4-dicloropirimidina em 10 mL de acetonitrilo. Adiciona-se 2,0 mL de trietilamina e agita-se durante 90 min. à temperatura ambiente. Dilui-se com éster acético (150 mL) e lava-se com ácido cítrico (10%), solução saturada de NaHCCb, bem como solução saturada de NaCl, seca-se (Na2SC>4), filtra-se e concentra-se. Purifica-se o resíduo remanescente cromatograficamente (hexano / éster acético 1:1). Obtêm-se 1,7 g (4,0 mmole, correspondendo a 60% do valor teórico) do produto. RMN de ΧΗ (DMSO) : 9,08 (s, 1H) , 8,52 (m, 1H) , 8,21 (s, 1H) , 7,70 (m, 3H) , 7,46 (t, 1H) , 6,38 (t, 1H) , 3,45 (m, 2H) , 3,15 (m, 2H), 1,72 (m, 2H). lOd) Preparação de 1-(3-amino-fenil)-3-[3-(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-ilamino)-propil]-ureia
Br
Mistura-se uma solução de 1,71 g (3,98 mmole) de 1—[3— (5 — bromo-2-cloro-pirimidin-4-ilamino)-propil]-3-(3-nitro-fenil)-ureia em 50 mL de THF à temperatura ambiente com 30 mL de uma solução a 15% de Ti (III)Cl em ácido clorídrico a aproximadamente 10%. Após 24 h adicionam-se 5 mL adicionais da solução a 15% de 101
Ti (III)Cl em ácido clorídrico a aproximadamente 10%. Após 6 h adicionais ajusta-se a mistura à basicidade com solução 2 N de NaOH e extrai-se contra éster acético. Filtram-se as fases orgânicas reunidas através de um filtro de Whatman e concentram-se. Purifica-se o resíduo obtido cromatograficamente (DCM/EtOH 9:1). Obtêm-se 850 mg (2,13 mmole, correspondendo a 54% do valor teórico) do produto. RMN de XH (DMSO) : 8,25 (s, 1H) , 8,14 (s, 1H), 7,78 (t, 1H), 6,82 (t, 1H) , 6,68 (m, 1H) , 6,50 (m, 1H) , 6,06 (m, 2H) , 4,94 (s, 1H) , 3,30 (m, 2H) , 3,31 (m, 2H) , 1,67 (m, 2H) . MS: 399 (ES) .
Fecho de anel de percursores aciclicos bifuncionais Variante processual 11
concretizados nos compostos
, X, Y, m e n têm os significados das revindicações 1 até 3. U e V 102 representam grupos tal como -OH, -CO2H, -C02-alquiloCi-C6, -SO2CI, -S02F, -SO3H, etc. O fecho de anel ou a síntese dos macrociclos também se pode realizar analogamente a métodos conhecidos ((a) Roxburgh, C.J. Tetrahedron 1995, 51, 9767. (b) Meng, Q. Top. Curr. Chem. 1991, 161, 107. (c) Paterson, I. Tetrahedron 1985, 41, 3569. (d)
Masamune, S. Angew. Chem. 1977, 89, 602. (e) Nicolaou, K.C.
Tetrahedron 1977, 33, 683. (f) Ruggli, P. Liebigs Ann. Chem. 1912, 92.)
Fecho de anel por reacção de Mitsunobu Variante processual 12
Nas fórmulas, R1, R3, R5, Bem têm os significados concretizados nos compostos das reivindicações 1 até 3. A síntese de macrociclos sob utilização da reacção de Mitsunobu é conhecida de um modo geral e pode ser consultada em (a) Xue, C.-B. J. Med. Chem. 2001, 44, 2636. (b) Steglich, W. Tet. Lett. 1991, 32, 5781. (c) Mitsunobu, O. Synthesis 1981,1. 103
Exemplo 12.0
Preparação de l5-bromo-4-oxa-2,9-diaza-l(2,4)-pirimidina-3 (1,3)-benzeno-aciclononafano
Junta-se, a 40 °C, uma solução de 108 mg (0,31 mmole) de 3-[5-bromo-4- (4-hidroxi-butilamino)-pirimidin-2-ilamino]-fenol em THF / N-metilmorfolina (9 mL / 1 mL), sob agitação ao longo de 3 horas, a uma mistura de 710 mg (2,7 mmole) de trifenilfosfina e 481 mg (2,8 mmole) de DEAD em 100 mL de THF. Após 30 min. adicionais, concentra-se a mistura reaccional no evaporador rotativo. Após a adição de água extrai-se com éster acético (2x). Secam-se as fases orgânicas reunidas (Na2S04) , filtram-se e concentram-se. Purifica-se o resíduo formado cromatograficamente (diclorometano / metanol 9:1) e digere-se subsequentemente o produto bruto obtido com éter di-isopropílico. Obtêm-se 17 mg (0,05 mmole, correspondendo a 17% do valor teórico) do produto. RMN de ΧΗ (DMSO) : 9,18 (s, 1H) , 9,08 (s, 1H) , 8,04 (s, 1H) , 7,20 (s, 1H) , 7,09 (dd, 1H) , 6,96 (t, 1H) , 6,31 (dd, 1H) , 3,30 (m, 4H) , 1,90 (m, 4H) . MS: 334 (EI). 104
Preparação dos produtos intermédios segundo a variante processual 12 12a) Preparação de 4-(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-ilamino)-butan-l-ol
Mistura-se, a 0 °C, uma solução de 2,28 g (10,0 mmole) de 5-bromo-2,4-dicloro-pirimidina e 1,7 mL (12,0 mmole) de trietilamina em 10 mL de acetonitrilo com 1,1 mL (12,0 mmole) de 4-aminobutanol. Aquece-se a mistura reaccional lentamente por remoção do banho gelado, sob agitação, até à temperatura ambiente. Após 16 horas separa-se o precipitado formado por filtração. Concentra-se o filtrado completamente, e digere-se com éter di-isopropílico. Obtêm-se 2,74 g (9,8 mmole, correspondendo a 98% do valor teórico) do produto. 1H) , RMN de XH (DMSO) : 8,19 (s, 1H) , 7,72 (t, 3,38 (m, 4H) , 1,56 (m, 2H) , 1,45 (m, 2H) . 1H) , 4,45 (largo, MS: 279 (EI) . 105 12b) 3-[5-Bromo-4-(4-hidroxi-butilamino)-pirimidin-2- ilamino]-fenol
Br
Mistura-se uma mistura reaccional de 327 mg (3,0 mmole) de 3-aminofenol e 864 mg (3,1 mmole) de 4-(5-bromo-2- cloropirimidin-4-ilamino)-butan-l-ol em 9 mL de acetonitrilo com 0,75 mL de uma solução 4 M de ácido cloridrico em dioxano e agita-se durante a noite sob refluxo. Após o arrefecimento, filtra-se a mistura reaccional e concentra-se completamente o filtrado. Recristaliza-se o óleo obtido a partir de éster acético / etanol. Separa-se a substância sólida por filtração e dissolve-se subsequentemente em água. Por adição de trietilamina ajusta-se a solução à basicidade e extrai-se com éster acético (2x) . Secam-se as fases orgânicas reunidas (Na2S04) , filtram-se e concentram-se. Obtêm-se 444 mg (1,2 mmole, correspondendo a 40% do valor teórico) do produto. RMN de ΧΗ (DMSO) : 9,18 (s, 1H) , 9,06 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,19 (m, 2H) , 6,99 (m, 2H) , 6,32 (m, 1H) , 4,45 (t, 1H) , 3,40 (m, 4H), 1,60 (m, 2H), 1,47 (m, 2H). MS: 352 (ES) . 106
Fecho de anel por macrolactamização
Variante processual 13
Nas fórmulas, R1, R3, concretizados nos compostos representa o R5, Bem têm os das reivindicações 1
significados até 3 e NHZ
// % grupo A síntese de macrolactamas realiza-se segundo correntes ((a) Xue, C.-B. J. Med. Chem. 2001, 44, Jackson, F.W. J. Org. Chem. 2002, 67, 4882) . processos 2636. (b) 107
Exemplo 13.0
Preparação de l5-bromo-2,5,11-triaza-l(2,4)-pirimidina-3 (1,3)-benzenoacicloundecafan-4-ona (A) e 2,5,11-triaza-l(2,4)-pirimidina-3(1,3)-benzenoacicloundecafan-4-ona (B)
B
A
Mistura-se uma solução de 300 mg (0,57 mmole) de ácido 3-[4-(5-benziloxicarbonilamino-pentilamino)-5-bromo-pirimidin-2-ilamino]-benzóico em metanol / diclorometano (40 mL / 5 mL) com 350 mg de Pd/C (10%) e hidrogena-se 150 min. num aparelho de baixa pressão. Filtra-se a mistura reaccional através de celite e concentra-se completamente. Dissolve-se o resíduo remanescente em DMF / metanol / água (10,0 mL / 1,0 mL / 0,2 mL) e junta-se por meio de uma bomba de aspersão, ao longo de 2 horas, a uma solução de 410 mg (2,2 mmole) de EDC, 330 mg (2,2 mmole) de HOBt e 0,25 mL de N-metilmorfolina em 200 mL de DMF. Após 72 horas concentra-se a mistura reaccional, mistura-se com água e extrai-se subseguentemente com éster acético (2x) . Lavam-se as fases orgânicas reunidas com água, secam-se (Na2S04) , filtram-se e concentram-se.
Purifica-se o resíduo formado cromatograficamente (diclorometano / metanol 1:1). Obtêm-se 35 mg (0,09 mmole, 108 aza- 13 ,11- 1H) , (m, correspondendo a 16% do valor teórico) em l5-bromo-2,5,11-tri 1(2,4)-pirimidina-3(1,3)-benzenoacicloundecafan-4-ona (A) e mg (0,04 mmole, correspondendo a 7% do valor teórico) em 2,5 triaza-1(2,4)-pirimidina-3(1,3)-benzenoacicloundecafan-4-ona (B) . l5-Bromo-2,5,11-triaza-l(2,4)-pirimidina-3(1,3)-benzenoacicloundecafan-4-ona (A): RMN de (DMSO): 9,45 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,12 (t, 7,98 (s, 1H) , 7,20 (m, 4H) , 3,30 (m, 4H) , 1,78 (m, 2H) , 1,60 2H) , 1,30 (m, 2H) . MS: 376 (ES) . 2,5,11-triaza-l(2,4)-pirimidina-3(1,3)-benzenoacicloundecafan-4-ona (B): RMN de 1 H (DMSO) : 9 ), 21 (s, 1H) , 8, 97 (s, 1H) , r 8,10 (t, 7,72 (d, 1H) , 7,38 (t, 1H) , 7, r 25 (t, 1H) , 7 ,18 (dd, 1H) , (dd, 1H) , 5, 84 (d, 1H) , 3, 30 (m, 2H) , 3 ,17 (m, 2H) , 1,7 2H) , 1,53 (m, 2H), 1, 30 (m, 2H) MS : 298 (ES) . 1H) , 7,08 (m, 109
Preparação dos produtos intermédios segundo a variante processual 13 13a) Preparação de éster benzílico do ácido [5-(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-ilamino)-pentil]-carbâmico
Mistura-se, a 0 °C, uma solução de 860 mg (3,8 mmole) de 5-bromo-2,4-dicloro-pirimidina e 1,2 mL (8,5 mmole) de trietilamina em 6 mL de acetonitrilo com 1,0 g (3,7 mmole) de éster benzílico do ácido (5-amino-pentil)-carbâmico. Aquece-se a mistura reaccional lentamente, sob agitação, por remoção do banho de gelo até à temperatura ambiente. Após 60 horas mistura-se com água e extrai-se subsequentemente com éster acético (2x). Secam-se as fases orgânicas reunidas (Na2SC>4) , filtram-se e concentram-se. Purifica-se o resíduo formado cromatograficamente (hexano / éster acético 1:1). Obtêm-se 1,2 g (2,8 mmole, correspondendo a 77% do valor teórico) do produto. RMN de ΧΗ (DMSO) : 8,21 (s, 1H), 7,72 (t, 1H), 7,35 (m, 5H) , 7,23 (t, 1H) , 4,99 (s, 2H) , 3,30 (m, 2H) , 2,97 (m, 2H) , 1,47 (m, 4H), 1,27 (m, 2H). MS: 427 (ES). 110 13b) Preparação de ácido 3-[4-(5-benziloxicarbonilamino-pentilamino)-5-bromo-pirimidin-2-ilamino]-benzóico
Agita-se, 20 horas sob refluxo, uma mistura reaccional de 1,20 g (2,8 mmole) de éster benzilico do ácido [5-(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-ilamino)-pentil]-carbâmico e 0,37 g (2,7 mmole) de ácido 3-aminobenzóico em acetonitrilo / água (8 mL / 1,5 mL) . Centrifuga-se a mistura reaccional e purifica-se o residuo remanescente cromatograficamente (diclorometano / metanol 9:1, Flashmaster II). Obtêm-se 1,27 g (2,4 mmole, correspondendo a 86% do valor teórico) do produto. RMN de ΧΗ (DMSO): 10,03 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,81 (m, 2H) , 7,56 (d, 1H) , 7,30 (m, 7H) , 4,98 (s, 2H) , 3,35 (m, 2H) , 2,98 (m, 2H) , 1,54 (m, 2H) , 1,32 (m, 4H) . MS: 528 (Cl). 111
Preparação de derivados de azafano
Variante processual 14
Cl
NHAc
Nas fórmulas gerais, R1, R5, R11, Bem têm os significados concretizados nos compostos das revindicações 1 até 3. 112
Exemplo 14.0
Preparação de l5-bromo-4-mesil-2,4,9-triaza-l(2,4)- pirimidina-3(1,3)-benzenoaciclononafano
Junta-se uma solução de 160 mg (0,33 mmole) de N-(3—{[4—(5 — bromo-2-çloro-pirimidin-4-ilamino)-butil]-metanossulfonilamino}-fenil)-acetamida em 10 mL de acetonitrilo, por meio de uma bomba de aspersão ao longo de 3 horas, a uma solução em refluxo de acetonitrilo / água / solução 4 molar de ácido clorídrico em dioxano (40 mL / 10 mL / 1 mL) . Terminada a adição, agita-se a mistura 16 horas adicionais sob refluxo e remove-se subsequentemente o solvente orgânico. Mistura-se com éster acético e lava-se com solução diluída de NaHC03. Concentram-se as fases orgânicas reunidas e lava-se o resíduo obtido com éster acético, MeOH e água. Após a secagem obtêm-se 81 mg (0,20 mmole, correspondendo a 63% do valor teórico) do produto. RMN de (DMSO) : 9,38 (s, 1H) , 8,16 (m, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,23 (m, 2H) , 6,99 (m, 1H) , 6,92 (m, 1H) , 3,64 (m, 2H) , 3,16 (m, 2H) , 3,06 (s, 3H) , 1,77 (m, 2H) , 1,60 (m, 2H) . MS: 412 (ES). 113
Preparação dos produtos intermédios 14a) N- (3-{[4-(5-Bromo-2-cloro-pirimidin-4-ilamino)-butil]-metanossulfonil-amino}-fenil)-acetamida
Hidrogenam-se 460 mg (1,56 mmole) de N-{3-[(3-ciano-propil)-metanossulfonil-amino]-fenil}-acetamida em 25 mL de etanol e 0,5 mL de HC1 concentrado sob utilização de 60 mg (0,26 mmole) de óxido de platina(IV), 5 horas à temperatura ambiente sob pressão normal. Filtra-se a mistura e concentra-se. Mistura-se o residuo obtido com uma solução de 355 mg (1,56 mmole) de 5-bromo-2,4-dicloro-pirimidina em 15 mL de acetonitrilo. Adicionam-se, gota a gota, 0,45 mL de trietilamina e agita-se 16 horas à temperatura ambiente. Concentra-se a mistura e purifica-se o residuo obtido cromatograficamente (DCM / EtOH 95:5). Obtêm-se 330 mg (0,67 mmole, correspondendo a 43% do valor teórico) do produto. RMN de ΧΗ (DMSO): 10,03 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,69 (t, 1H), 7,55 (m, 2H) , 7,29 (m, 1H) , 7,03 (m, 1H) , 3,60 (t, 2H) , 3,30 (m, 2H) , 2,97 (s, 3H) , 2,03 (s, 3H) , 1,57 (m, 2H) , 1,36 (m, 2H) . MS: 490 (ES) . 114 14b) N-{3-[(3-Ciano-propil)-metanossulfonil-amino]-fenil}- acetamida
Mistura-se, gota a gota, a 0 °C, uma solução de 510 mg (2,35 mmole) de N- [3-(3-ciano-propilamino)-fenil]-acetamida em 10 mL de piridina com 0,21 mL de cloreto de metanossulfonilo e agita-se subsequentemente 24 h à temperatura ambiente. Após controlo por CCF mistura-se novamente com 0,1 mL de cloreto de metanossulfonilo e agita-se 3 dias adicionais. Dilui-se a mistura com éster acético e lava-se com ácido citrico (10%), solução saturada de NaHCCb, bem como solução saturada de NaCl. Seca-se a fase orgânica (Na2S04), filtra-se e concentra-se. Obtêm-se 469 mg (1,60 mmole, correspondendo a 68% do valor teórico) do produto. 7,37 (m, 1H), 2H), 2,04 (s, RMN de (DMSO): 10,11 (s, 1H), 7,59 (m, 2H), 7,11 (m, 1H) , 3,68 (t, 2H) , 3,02 (s, 3H) , 2,51 (m, 3H), 1,67 (p, 2H) . MS: 321 (ES) . 115 14c) N- [3-(3-Ciano-propilamino)-fenil]-acetamida
Mistura-se uma solução de 3,18 g (21,2 mmole) de N-(3-amino-fenil)-acetamida em 100 mL de acetonitrilo à temperatura ambiente com 1,9 mL (19,0 mmole) de nitrilo do ácido 4- bromobutirico e 2,6 mL de trietilamina e agita-se subsequentemente durante a noite sob refluxo. Após o arrefecimento dilui-se com éster acético e lava-se com ácido citrico (10%), solução saturada de NaHCCç, bem como solução saturada de NaCl. Seca-se a fase orgânica (Na2S04) , filtra-se e concentra-se. Purifica-se o residuo obtido cromatograficamente (DCM/EtOH 95:5). Obtêm-se 0,56 g (2,35 mmole, correspondendo a 12% do valor teórico) do produto. RMN de (DMSO) : 9,66 (s, 1H) , 6,98 (m, 2H) , 6,72 (m, 1H) , 6,26 (m, 1H) , 5,69 (t, 1H) , 3,04 (m, 2H) , 2,62 (t, 2H) , 2,02 (s, 3H), 1,82 (p, 2H). MS: 218 (ES) .
Os compostos seguintes são também preparados de modo processual análogo às variantes processuais respectivamente descritas acima: 116 jOkà A. HN λΡ Exemplo n°. 14.1 14.2 14.3 Massa 370 (ES) 362 (ES) 426 (ES) Var. processual 1 1 1 v OH jD-<° A, τ H -J-Ovjâ »--* Br V Exemplo n°. 14.4 14.5 14.6 Massa 442 (ES) 284 (Cl) 398 (ES) Var. processual 1 13 1 Br HN"i T \/ °h B» V OH JtkL· A. HN Br Exemplo n°. 14.7 14.8 14.9 Massa 412 (ES) 414 (ES) 390 (ES) Var. processual 1 1 6 [ KH \^H C 1 H Br 0 VNM* J30 çO Br 0K ,0 \y/ N^=ÍN f vv Br Exemplo n°. 14.10 14.11 14.12 Massa 404 (ES) 428 (ES) 400 (ES) Var. processual 6 8 8 117 (continuação) HXV A„ L H- jOÍ HN V |=0 Λν H\ Br v-P Br Exemplo n°. 14.13 14.14 14.15 Massa 418 (ES) 458 (ES) 424 (ES) Var. processual 1 1 1 Br jO-yâ, Ν'^'Ν ^ W-í & ^ OH Exemplo n°. 14.16 14.17 14.18 Massa 398 (ES) 412 (ES) 365 (ES) Var. processual 1 2 1 -XV ™XXz, Br Xk N^N S VV< . l/OM O Exemplo n°. 14.19 14.20 14.21 Massa 402 (ES) 442 (ES) 445 (ES) Var. processual 1 1 1 I ro Br Txo A HO. HN çço Br Enatiómero (+) JOn£ 1 Txo HO. HN Br Enatiómero (-) Exemplo n°. 14.22 14.23 14.24 Massa 428 (ES) 428 (ES) 428 (ES) Var. processual 1 1 1 118 (continuação) NH, HNXXt° 7 í° ArN N ^N ^ Br NHAc 1 ?^° Br σ o \y/ χχν N*''^N 7 vw 8r Exemplo n°. 14.25 14.26 14.27 "Massa 441 (ES) 483 (ES) 430 (ES) Var. processual 1 1 8 0 o \y/ xsy vw Br Exemplo n°. 14.28 Massa 442 (ES) Var. processual 8
Como pode ser depreendido pelo especialista, os processos acima descritos não descrevem todos os modos possíveis de preparação dos produtos de acordo com a invenção. Métodos complementares serão evidentes para um especialista com base no seu conhecimento. Adicionalmente, os modos de preparação não estão restringidos a ser realizados por esta ordem. As transformações químicas e grupos de protecção descritos neste pedido, e que são necessários para as vias de síntese, são estado da técnica e descritos, em particular, em R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989), T.W. Greene e P.G.M. Wurtz, Protective Groups in Organic
Synthesis, John Wiley e Sons (1994) and L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995) . 119
Os exemplos seguintes podem ser obtidos analogamente às variantes processuais descritas previamente ou por variantes evidentes para o especialista: HN O 'V' XX N^N > YW Br •y Br HN O \\// JOO Br Ex. 15.0 15.1 15.2
Exigências de sintese adicionais, relativamente aos derivados de sulfoximina, estão descritas em a) M. Regglin, C. Zur, Synthesis, 2000, 1, 1-64. b) S.L. Huang, D. Swern,
Phosphorous and Sulfur, 1976, 1, 309-314. c) S. Oae, K. Harada, K. Tsujihara, N. Furukawa, Int. J. Sulfur Chem., Part A, 2, 1, 49-61. d) S.G. Pyne, Sulfur Reports, 12, 1, 57-93. 120 Λ, \ ^Αη Λ^οη 1 Λ/ 0Η βτ ν ΑΝ /Γ> “ ΌΗ hXXjà Εχ. η°. 15.4 15.5 15.6 hNJCX^> Τ^Ν Η\ hn-XÍjl^ Αν * Η Αοη HNJCx^> Εχ. η°. 15.7 15.8 15.9 Αν Η\ / HNJCX/ I Τ^Ο νΑ Br "^C)H Εχ. η°. 15.10 15.11 15.12 ΧΧ^ Τ^ο Ν ^Ν Br ^ VOH jA Τνο ^k. «>V Ν > Br Η 1 rAt ,Α- ΗΝ- OH Εχ. η°. 15.13 15.14 15.15 jO^j Γό ΜΝ\ » ^ S ^ ΟΗ rA*° ΨΛ «Ό-/ H1 ?*o .A HN. CAV l H Th Εχ. η°. 15.16 15.17 15.18 -XXj£ Ν^Ν “S ΙΝ^ν^^><'0Μ Βγ Η * X ο °*ΙΓ\ 0‘J- VQ-* ΗΝ^ζΧ5/° Ηϊ Η 1 As HN- A^ IpA* Br Εχ. η°. 15.19 15.20 15.21 121 (continuação) Λ , «X» “vk- Br Ex. n°. 15.22 jO?' vv Br χξ- n^n 7 vv Br ^poH jd^~ * ^OH Ex. n°. 15.23 15.24 15.25 jO?' N^N > Vw Br H ^-OH joX X n2^n 'v-—N V-N-V ” Br Ex. n°. 15.26 15.27 15.28 jOÍ- Α>ν >—\ Br joX An >A ÇjV " Br Ov o \\// _xx;~ A. v°” VW Br Ex. n°. 15.29 15.30 15.31 -XxX A„ Vo" vw Br X& A» v“ VW Br Ex. n°. 15.32 15.33 122 (continuação) JH- JL N|"jL 3 * H SdH A^° xL,. ΗΝ^ N ^H ^ Br JL ^ OH As HW. i "^J Br ” > v ^ OH Ex. n°. 15.34 15.35 15.36 BNXU. H| t"° Λν «N Br ACU Ϊ h An HN-, Br 1 mÃXt \ An h% ^»Λ^Ν^ννΛ\<-'οΗ Br Ex. n°. 15.37 15.38 15.39 «AXl η í=*o Λν "Vn (I^J^ °H Bf «JXl An HNA Ij^J^ 0H Br „JXl I l^o Λ HN. A Π JL __ \ OH Br Ex. n°. 15.40 15.41 15.42 Ni N HN^] Br H ^OH 1 f*» X? Br ^ OH mdXs 7 ? o Ov 0 Br ^T^OH Ex. n°. 15.43 15.44 15.45 HO „ΧΧ,ά HN N ^N í^\ * OH HNJCX^ xis HN N \ kjA ^V—OH Ex. n°. 15.46 15.47 15.48 ^vi jQO Λ. k Br jd^ μΛν \ vw Br jD^“ νΛν Λ sv Br 123 (continuação)
Ex. n°. 15.49 15.50 15.51 sv Br jd^rr «''k. κΧχ Br Ok ,Ο 1 \y/ fv5^08 ΗΗ'^^'Ο N^N k MyV Br Ex. n°. 15.52 15.53 15.54 Vv3 Br hnXXa Br ΗΗ'ζΧ'Λγ' ΦΦ>~ Br Ex. n°. 15.55 15.56 15.57 JX. ΦΦ Br HNXXNx^ φ^>· Br H?XXNXN/ φ^1 Ex. n°. 15.58 15.59 15.60 ΦΦ Br HNXX^^°” N''kl k Br Ex. n°. 15.61 15.62 15.63 HN-O-NH m^n k Br JXX k VW Br Λν μΛν k k VW Br Ex. n°. 15.64 15.65 15.66 124 (continuação) ti O \ ΛΑ- 1 l H N^N X VW I H Br }£> —2 \ Ex. n° . 15.67 15.68 15.69 YSr^ Br yw Br CyO Br Ex. n° . 15.70 15.71 15.72 XV «A o,,° y Br Ex. n° . 15.73 15.74 Α0Μ"\ VW Br -A* A> AOCl Λ H\ Ex. n° . 15.75 15.76 15.77 Literatura complementar W.G. Watson, Pestic. Sei ., 1996, 46, 131-138 Yoshida, Buli. Soc. Sei. Photogr. Jpn., 1969, 19, 41 R. Cremlyn, Phosphorus sulfur, 1981, 12, 197-204. XV «V Ex. n°. 15.78 Literatura complementar Katrizky, Synth. Synth. Commun., 1993, 23, 3, 405-417 125 (continuação) OMe Ex. n° . 15.79 15.80 15.81 .XXf, Bτ Ηΐ ιτ^° F HNV Br Ex. n° . 15.82 15.83 Literatura complementar A. Courtin, Helv. Chim. Acta, 1982, 65, 2, 546-550 A. Courtin, Helv. Chim. Acta, 1983, 66, 1, 68-75 A ”> Br hn^V^|£) .A. «A ÇW Br Ex. n°. 15.84 15.85 15.86 Literatura complementar Heertjes, Red. Trav. Chim. Pays-Bas, 1950, 69, 262 Fischer, Chem. Ber., 1891, 3188 Karslake, J. Am. Chem. Soc., 1914, 36, 1247 <v> Br jOCe, Ex. n°. 15.87 15.88 Literatura complementar Courtin, Chimica, 1975, 29, 168 Petrov, J. Pharm. Pharmacol., 1960, 12 Br Jdjf Ά ar Br Ex. n°. 15.89 15.90 15.91 126 (continuação)
Literatura complementar G. Remsen, Am. Chem. J., 1897, 1897, 19, 496. G. Remsen, Am. Chem. J. , 1897, 1897, 19, 496. G. Remsen, Am. Chem. J., 1897, 1897, 19, 4 96. O^-OH ψρ Br Bf jfjL - Νφΐ/0 Br Ex. n°. 15.92 15.93 15.94 Literatura complementar Shah, J. Chem. Soc.; 1933, 1373 Shah, J. Chem. Soc.; 1933, 1373 Shah, J. Chem. Soc.; 1933, 1373 A "V ΝΜβ, A» h\ Br :xv An H\ YV5 Ex. n°. 15.95 15.96 15.97 Literatura complementar Abramovitch, J. Org. Chem. 1977, 42,2920 Wilson, J. Am. Chem. Soc., 1944,66,835 & nVNMe’ •V Ex. n°. 15.98 15.99 16.0 Literatura complementar Bennett, J. Chem. Soc., 1929, 267 Bennett, J. Chem. Soc., 1929, 267 Bennett, J. Chem. Soc., 1929, 267 jo6 mAn N. Br 0, ,0 rry Br Ov 0 V/ ny «V> Br Ex. n°. 16.1 16.2 16.3 Literatura complementar Williams, Biochem. J., 1941, 35, 61 Williams, Biochem. J. , 1941,35,61 Williams, Biochem. J. , 1941, 35, 61 127 (continuação) hn^O^nh 1 •Çx Jv/ 8r e, r)H Ex. n°. 16.4 16.5 Literatura complementar Orus, Pharmazie, 2002,57, 8, 515 Orus, Pharmazie, 2002, 57,8,515 m-Obá, jCt/ | T^o Js. HN. 6r Ex. n°. 16.6 16.7 Literatura complementar Strekowski, Buli. Acad. Pol. Sei. Ser. Sei. Chim, 1976, 24, 29 Strekowski, Buli. Acad. Pol. Sei. Ser. Sei. Chim, 1976, 24, 29
Derivados de álcoois secundários ou terciários podem ser preparados a partir de álcoois primários através de oxidação / reacção de Grignard, p. ex., analogamente aos métodos a partir do documento WO 02/096888, página 186-191. Para a oxidação adequa-se, entre outros, a oxidação TPAP (ver S.V. Ley,
Synthesis, 1994, 639). Em Methoden der Org. Chem. (Houben-Weyl), 1973, vol. 13/2a, pág. 49, p. ex., H. Gilman fornece um resumo sobre a reacção de Grignard.
Literatura adicional, que fornece indicações adicionais para a preparação dos respectivos derivados está listada como literatura complementar para os exemplos específicos.
Os exemplos seguintes descrevem a acção biológica dos compostos de acordo com a invenção, sem restringir a invenção a estes exemplos. 128
Exemplo 1
Ensaio de quinase CDKl/CycB
Compraram-se proteínas de fusão recombinantes CDK1 e CycB-GST, purificadas a partir de células de insectos (S f 9) infectadas com baculovírus da ProQinase GmbH, Freiburg. A histona IIIS utilizada como substrato de quinase é adquirível comercialmente através da firma Sigma.
Incubou-se CDKl/CycB (200 ng/ponto de medição) durante 15 min. a 22 °C na presença de diferentes concentrações de substâncias de teste (0 μΜ, bem como dentro da gama 0,01 - 100 μΜ) em tampão de ensaio [Tris/HCl 50 mM pH 8,0, MgCl2 10 mM, ortovanadato de Na 0,1 mM, ditiotreitol 1,0 mM, 0,5 μΜ de adenosina trifosfato (ATP), 10 pg/ponto de medição histona IIIS, 0,2 pCi/ponto de medição de ATP 33P-gama, 0,05% de NP40, 12,5% de sulfóxido de dimetilo]. A reacção foi travada por adição de solução de EDTA (250 mM, pH 8,0, 14 pL/ponto de medição).
Aplicaram-se 10 pL de cada mistura sobre tiras de filtro P30 (firma Wallac) e removeu-se o ATP 33P não incorporado por tripla lavagem, de 10 min. respectivamente, das tiras de filtro em ácido fosfórico a 0,5%. Após a secagem das tiras de filtro durante 1 hora a 70 °C, cobriram-se as tiras de filtro de tiras de cintilizador (MeltiLex™ A, firma Wallac) e queimaram-se durante 1 hora a 90 °C. A quantidade em 33 p incorporado (fosforilação do substrato) determinou-se por medição de cintilação num aparelho de medição de radiação gama (Wallac). 129
Exemplo 2
Ensaio de quinase CDK2/CycE
Compraram-se proteínas de fusão recombinantes CDK2 e CycE-GST, purificadas a partir de células de insectos (Sf9) infectadas com baculovírus da ProQinase GmbH, Freiburg. Comprou-se a histona IIIS que foi utilizada como substrato de quinase na firma Sigma.
Incubou-se CDK2/CycE (50 ng/ponto de medição) durante 15 min. a 22 °C na presença de diferentes concentrações de substâncias de teste (0 μΜ, bem como dentro da gama 0,01 - 100 μΜ) em tampão de ensaio [Tris/HCl 50 mM, pH 8,0, MgCl2 10 mM, ortovanadato de Na 0,1 mM, ditiotreitol 1,0 mM, 0,5 μΜ de adenosina trifosfato (ATP), 10 pg/ponto de medição histona IIIS, 0,2 pCi/ponto de medição ATP 33P-gama, 0,05% de NP40, 12,5% de sulfóxido de dimetilo]. A reacção foi travada por adição de solução de EDTA (250 mM, pH 8,0, 14 pL/ponto de medição).
Aplicaram-se 10 pL de cada mistura sobre tiras de filtro P30 (firma Wallac) e removeu-se o ATP 33P não incorporado por tripla lavagem, de 10 min. respectivamente, das tiras de filtro em ácido fosfórico a 0,5%. Após a secagem das tiras de filtro durante 1 hora a 70 °C, cobriram-se as tiras de filtro de tiras de cintilizador (MeltiLex™ A, firma Wallac) e queimaram-se durante 1 hora a 90 °C. A quantidade em 33P incorporado (fosforilação do substrato) determinou-se por medição de cintilação num aparelho de medição de radiação gama (Wallac). 130
Exemplo 3
Ensaio de receptor VEGF-quinase 2
Purificou-se tirosina quinase 2 de receptor VEGF recombinante como proteína de fusão GST a partir de células de insectos (Sf9) infectadas com baculovirus. A poli-(Glu4Tyr), que foi utilizada como substrato da quinase comprou-se na firma Sigma. Incubou-se a tirosina quinase de receptor VEGF (90 ng/ponto de medição) durante 10 min. a 22 °C na presença de diferentes concentrações de substâncias de teste (0 μΜ, bem como dentro da gama 0, 001 - 30 μΜ) em 30 pL de tampão de ensaio [Tris/HCl 40 mM, pH 5,5, MgCl2 10 mM, MnCl2 1 mM, 3 μΜ de ortovanadato de Na, ditiotreitol 1,0 mM, 8 μΜ de adenosina trifosfato (ATP), 27 pg/ponto de medição poli-(Glu4Tyr), 0,2 pCi/ponto de medição ATP 33P-gama, 1% de sulfóxido de dimetilo]. A reacção foi travada por adição de solução de EDTA (250 mM, pH 7,0, 10 pL/ponto de medição).
Aplicaram-se 10 pL de cada mistura sobre tiras de filtro P30 (firma Wallac) e removeu-se o 33P ATP não incorporado por tripla lavagem, de 10 min. respectivamente, das tiras de filtro em ácido fosfórico a 0,5%. Após a secagem das tiras de filtro durante 1 hora a 70 °C, cobriram-se as tiras de filtro de tiras de cintilizador (MeltiLex™ A, firma Wallac) e queimaram-se durante 1 hora pj O 0 O A quantidade em 33 p incorporado (fosforilação do substrato) determinou-se por medição de cintilação num aparelho de medição de radiação gama (Wallac). Os valores de IC5o determinam- se a partir da concentração de inibidor que é necessária para inibir a incorporação de fosfato em 50% da incorporação não inibida, após subtracção do valor em branco (reacção travada por EDTA). 131
Exemplo 4
Ensaio de poliferação
Placaram-se células tumorais humanas cultivadas (MCF7, células humanas de carcinoma da mama, independentes de hormona, relacionadas com ATCC HTB22; células humanas de carcinoma pulmonar de células não pequenas, NCI-H460, ATCC HTB-177, HCT 116, células humanas de carcinoma do cólon, ATCC CCL-247; DU 145, células humanas, independentes de hormona, de carcinoma da próstata, ATCC HTB-81; MaTu-MDR, células humanas de carcinoma da mama resistentes a múltiplos fármacos, independentes de hormona, EPO-GmbH, Berlin) numa densidade de aproximadamente 5000 células/ponto de medição, consoante a velocidade de crescimento das respectivas células, numa placa de titulação múltipla de 96 poços, em 200 pL do respectivo meio de crescimento. Após 24 horas, coloraram-se as células de uma placa (placa de ponto zero) com cristal violeta (ver abaixo) enquanto que o meio das outras placas foi substituído por meio de cultura fresco (200 pL) ao qual haviam sido adicionadas as substâncias de teste em diferentes concentrações (0 pM, bem como na gama 0,01 - 30 pM; a concentração final do solvente perfez 0,5%). Incubaram-se as células, durante 4 dias, na presença das substâncias de teste. A proliferação celular determinou-se por coloração das células com cristal violeta: Fixaram-se as células por adição de 20 pL / ponto de medição de uma solução a 11% de glutaraldeído, 15 min. à temperatura ambiente. Após lavagem tripla das células fixadas com água, secaram-se as placas à temperatura ambiente. Coloraram-se as células por adição de 100 pL/ponto de medição de uma solução a 0,1% de cristal violeta (pH ajustado a pH 3 por adição de ácido acético). Após tripla lavagem das células coloradas com água, secaram-se as placas à temperatura ambiente. 132
Dissolveu-se o corante por adição de 100 yL/ponto de medição de uma solução a 10% de ácido acético. Determinou-se a extinção fotometricamente a um comprimento de onda de 595 nm. A alteração percentual do crescimento celular calculou-se por padronização dos valores medidos sobre os valores de extinção da placa de ponto zero ( = 0%) e a extinção das células não tratadas (0 μΜ) (=100%).
Os resultados dos exemplos estão indicados nas tabelas seguintes.
Tabela I
Exemplo n° CDK2/CycE IC50 [nM] CDKl/CycB IC50 [nM] VEGF-R2 IC50 [nM] MCF7 IC50 [mM] 1.0 420 200 1,1 1.1 140 20 40 0,2 1.2 510 40 2,6 1.3 23 28 <10 1,0 1.3 enantiómero(+) 23 69 0,9 1.4 11 0,4 1.5 28 69 0,9 3.0 160 50 89 1,6 5.0 300 8.0 130 80 140 1,3 10.0 120 360 6 14.4 250 1700 4,0 14.15 130 1500 1,3 14.6 320 90 0,7 14.8 200 14.10 65 190 1,9 14.11 2400 200 0,75 14.16 4400 300 >10 14.18 30 80 370 2,1 133 A partir dos resultados da tabela, é claramente perceptivel que as pirimidinas macrociclicas de acordo com a invenção se distinguem como inibidores de receptor de CDK e VEGF ou inibidores de CDK1 ou CDK2 ou como inibidores de receptor de VEGF. A actividade face a CDK1 e/ou CDK2 e/ou VEGF explica, entre outros, a acção celular das substâncias. Deste modo, os compostos macrociclicos são claramente superiores aos compostos conhecidos até à data.
Tabela II
Exemplo n°. Inibição IC50 [nM] Proliferação IC50 [μΜ] CDK2/CycE MCF7 H460 HCT116 DU145 MaTu-ADR 1.0 420 1,1 1,8 1,3 2,0 0,7 1 .1 140 0,2 0,3 0,2 2,2 0, 12 1.3 23 1,0 1,7 0,9 2,9 2,8 1.4 0,4 0,2 <0,1 0,7 0,1 1.5 0, 9 0, 6 0,4 1,3 0, 6 7.1 2400 4 8.0 130 1,3 0,5 0,4 0,5 0,4 13.0 A 7000 30 13.0 B >10000 14.2 5000 14.4 2000 14.6 320 0,7 0,7 0,5 1,7 0.3 14.10 0,3 0,1 0,1 0,4 14.11 2400 0,75 0, 9 0,7 0, 9 1,3 14.15 1500 1,3 1,2 1,0 1,2 1,3 1.3 enantiómero(+) 23 0, 9 2,1 1,4 4 4 134

Claims (2)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Compostos 4.4- Dióxido de l5-bromo-4-tia-2,5,11-triaza-l(2,4)-pirimidina-3(1,3)-benzenoacicloundecafano 4.4- Dióxido de l5-bromo-4-tia-2,5,9-triaza-l(2,4)-pirimidina-3(1,3)-benzenoaciclononafano 4.4- Dióxido de rac-l5-bromo-4-tia-2,5,9-triaza-l (2,4)-pirimidina-3(1,3)-benzenoaciclononafan-7-ol Cloridrato de 4,4-dióxido de rac- l5-bromo-4-tia-2,5,9-triaza-1(2,4)-pirimidina-3(1,3)-benzenoaciclononafano-8-metanol 4.4- Dióxido de l5-bromo-4-tia-2,5,9-triaza-l(2,4)-pirimidina-3(1,3)-benzenoaciclononafan-35-amina Cloridrato de 4,4-dióxido de l5-bromo-35-nitro-4-tia-2,5, 9-triaza-l(2,4)-pirimidina-3(1,3)-benzenoaciclononafano - 4,4-Dióxido de l5-bromo-5-metil-4-tia-2,5,9-triaza-l(2,4)-pirimidina-3(1,3)-benzenoaciclononafano 4.4- Dióxido de l5-bromo-5-oxa-4-tia-2,5,9-diaza-l (2,4)-pirimidina-3(1,3)-benzenoaciclononafano 4.4- Dióxido de N-terc-butil-4-tia-2,5,9-triaza-l(2,4)-pirimidina-3(1,3)-benzenoaciclononafan-l5-carboxamida 4.4- Dióxido de ls-ciano-4-tia-2,5,9-triaza-l(2,4)-pirimidina-3(1,3)-benzenoaciclononafano 4.4- Dióxido de l5-bromo-4-tia-2,5, 8-triaza-l(2,4) -pirimidina-3(4,2)-tiofenaciclooctafano
  2. 15-Bromo-17,17' -dimetil-4-oxa-2, 9-diaza-l (2,4) — pirimidina-3 (1,3) -benzenoaciclononafano-34, 36-dissulfonamida l5-Bromo-4-oxa-2,9-diaza-l(2,4)-pirimidina-3(1,3)-benzenoaciclononafano 1 l5-Bromo-4-oxa-2,9-diaza-l(2,4)-pirimidina-3(1,3)-benzenoaciclononafano-34-sulfonamida l5-Bromo-N- (dimetilaminometilen)-4-oxa-2,9-diaza-1(2,4)- pirimidina-3(1,3)-benzenoaciclononafano-34 -sulfonamida (S) -l5-Bromo-8-(hidroximetil)-4-oxa-2, 9-diaza-l(2,4)-pirimidina-3(1,3)-benzenoaciclononafano-3(4)-sulfonamida l5-Bromo-4-oxa-2,8-diaza-l(2,4)-pirimidina-3(1,2)— benzenoaciclooctafano l5-Bromo-4-oxa-2,8-diaza-l(2,4)-pirimidina-3(1,2)-benzenoaciclooctafano-34-sulfonamida l5-Bromo-2,5,10-triaza-l(2,4)-pirimidina-3(1,3)— benzenoaciclodecafan-4-ona l5-Bromo-2,4,6,10-tetraaza-l(2,4)-pirimidina-3(1,3)-benzenoaciclodecafan-5-ona l5-Bromo-4-oxa-2,9-diaza-l(2,4)-pirimidina-3(1,3)-benzenoaciclononafano l5-Bromo-2,5,11-triaza-l(2,4)-pirimidina-3(1,3)— benzenoacicloundecafan-4-ona 2,5,11-Triaza-1(2,4)-pirimidina-3(1,3)-benzenoacicloundecafan-4-ona l5-Bromo-4-mesil-2,4,9-triaza-l(2,4)-pirimidina-3(1,3)— benzenoaciclononafano bem como os seus diastereómeros, enantiómeros e sais. 2
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