KR102524856B1 - 표피 성장인자 수용체 티로신 키나제에 대한 억제 활성을 갖는 신규 화합물 및 이의 용도 - Google Patents

표피 성장인자 수용체 티로신 키나제에 대한 억제 활성을 갖는 신규 화합물 및 이의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 표피 성장인자 수용체 티로신 키나제에 대한 억제 활성을 갖는 신규 화합물 및 이의 용도에 관한 것으로서, 하기의 화학식 I로 표시되는 화합물, 용매화물, 입체이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 이를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다:
[화학식 I]

Description

표피 성장인자 수용체 티로신 키나제에 대한 억제 활성을 갖는 신규 화합물 및 이의 용도{NOVEL COMPOUND FOR INHIBITING EPIDERMAL GROWTH FACTOR RECEPTOR TYROSINE KINASE AND USES THEREOF}
본 출원은 표피 성장인자 수용체 티로신 키나제에 대한 억제 활성을 갖는 신규 화합물 및 이의 용도에 관한 것이다.
표피 성장 인자 수용체(Epidermal growth factor receptor; EGFR)는 170 kDa의 제1형 막 단백질로서, 리간드인 EGF 및 TGF-α(transforming growth factor)의 결합을 통해 활성화되며, 리간드 결합 후, 수용체는 이량체화되어 세포 내 티로신 키나제 영역이 인산화된다. 이로 인해 하위 신호 전달 캐스케이드를 활성화시켜 정상 세포 성장 및 증식과 종양 세포 성장을 유도하게 된다. EGFR의 과다 발현은 폐암, 유방암, 결장암, 위암, 뇌암, 방광암, 두부 및 경부암, 난소암 및 전립선암 등 다양한 암의 발생 및 성장과 관련된 것으로 알려져 있다.
EGFR　티로신 키나제 억제제로 개발된 최초의 약물은 게피티닙(Gefitinib)으로서　EGFR　아류형 중　EGFR(Erb-B1)을 선택적으로 억제하는 가역적 억제제이다. 이와 같은 특징을 지닌 또 다른 약물로서 엘로티닙(Erlotinib)이 있으며, 이러한　EGFR　표적치료제는　비소세포성 폐암(NSCLC)을 주 적응증으로 하여　EGFR　활성화 돌연변이를 지닌 환자에 주로 사용되고 있다. 그러나, 게피티닙 또는 엘로티닙을 투여한　EGFR　활성화 돌연변이를 가진　비소세포성 폐암　환자는 약 8~16개월 후 약물에 대해 내성을 나타내게 되고 이중 약 60% 정도가　EGFR　T790M 돌연변이에 의해 내성을 나타내고 있다는 것이 보고되었다. 이에 대한 대안으로 EGFR　돌연변이 선택적 억제제인, 오시머티닙(osimertinib), 올무티닙(olmutinib), 나쿠오티닙 (naquotinib) 및 아비티닙(Avitinib) 등의 3세대　EGFR　억제제가 개발되었다. 그러나, 오시머티닙을 투여한　EGFR　T790M 돌연변이를 갖는　비소세포성 폐암　환자는 약 10 개월 후에 다른 내성 메커니즘의 활성화로 인해 약물에 내성을 보이게 되고, 그 중 C797S 돌연변이가 20% 이상의 높은 비율로 나타나는 것으로 알려져 있다.
이러한 상황 하에서, 기존 치료제에 대한 내성 문제를 극복하기 위해 신규 EGFR 억제제에 대한 다양한 연구가 진행되고 있으나, 야생형 EGFR 대비 T790M 및 C797S와 같은 돌연변이 EGFR에 대하여 높은 선택성을 나타내어 기존 EGFR 억제제에 대한 내성을 효과적으로 극복할 수 있는 신규 EGFR 억제제의 개발이 여전히 당업계에서 요구되고 있다.
본 발명의 일 양상은 표피 성장인자 수용체 티로신 키나제에 대하여 억제 활성을 나타내는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 용매화물, 입체이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하는 것이다.
다른 양상은 상기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 용매화물, 입체이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 약제학적 조성물 또는 이의 의약적 용도를 제공하는 것이다.
본 출원에서 개시된 각각의 설명 및 실시형태는 각각의 다른 설명 및 실시 형태에도 적용될 수 있다. 즉, 본 출원에서 개시된 다양한 요소들의 모든 조합이 본 출원의 범주에 속한다. 또한, 하기 기술된 구체적인 서술에 의하여 본 출원의 범주가 제한된다고 볼 수 없다.
일 양상은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 용매화물, 입체이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
[화학식 I]
Figure 112022065854668-pat00001
상기 화학식 I에서, R1은 할로겐 또는 C2-C6 알켄일이다. 일부 실시태양에서, 상기 R1은 F, Br, Cl 또는 C2-4 알켄일일 수 있다. 예를 들면, 상기 R1은 Br, Cl 또는 -CH=CH2일 수 있다.
상기 화학식 I에서, R2 및 R3은 각각 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬이다. 일부 실시태양에서, 상기 R2 및 R3는 각각 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬일 수 있다. 예를 들면, 상기 R2 및 R3는 각각 독립적으로 H, 메틸 또는 에틸일 수 있다.
일 실시태양에서, R2의 탄소 수는 R3의 탄소 수와 같거나 그보다 클 수 있다. 예를 들면, 상기 R2는 메틸 또는 에틸이고, R3은 메틸일 수 있다. 또한, 상기 R2는 에틸이고 R3은 메틸이거나, 상기 R2 및 R3는 각각 메틸일 수 있다.
상기 화학식 I에서, R4는 H 또는 할로겐이다. 일부 실시태양에서, 상기 R4는 H, F, Cl 또는 Br일 수 있다. 예를 들면, 상기 R4는 H, F 또는 Cl일 수 있다.
상기 화학식 I에서, R5는 C1-6 알킬이다. 일부 실시태양에서, 상기 R5는 C1-4 알킬일 수 있다. 예를 들면, 상기 R5는 메틸 또는 에틸일 수 있다. 일 실시 태양에서 상기 R5는 메틸일 수 있다.
상기 화학식 I에서, n은 1 내지 8의 정수이다. 일부 실시태양에서, 상기 n은 2 내지 8의 정수, 2 내지 6의 정수, 3 내지 8의 정수일 수 있다. 일 실시태양에서, n은 3 내지 6의 정수일 수 있다. 예를 들면, n이 1인 경우, 화학식 I의 화합물은 -(CH2)n-이 연결된 2개의 산소 원자와 함께 15원 고리를 형성할 수 있으며, n이 8인 경우, 메틸렌기(-CH2-)의 연장에 따라 22원 고리를 형성할 수 있다.
상기 화학식 I에서, X는 NR6 또는 CHR6이고, R6는 H, C1-6 알킬, 또는 하기 화학식 A의 구조를 나타낸다:
[화학식 A]
Figure 112022065854668-pat00002
상기 화학식 A에서, R' 및 R''은 각각 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬일 수 있다. 대안으로서, R' 및 R''은 이들이 결합한 N 원자와 함께 피페리딘일, 피페라진일 또는 모르폴린일 고리를 형성할 수 있다. 상기 피페리딘일 또는 피페라진일 고리는 임의로 C1-6 알킬, 포르밀 또는 C1-6 알킬카보닐로 치환될 수 있다. 상기 화학식 A에서 m은 0 또는 1이다. m이 0일 경우, 화학식 A는 -NR'R''일 수 있으며, 아미노의 질소 원자는 화학식 I의 NR6 및 CHR6의 질소 원자 또는 탄소 원자에 직접 결합될 수 있다.
일 실시태양에서, 상기 피페리딘일 또는 피페라진일 고리는 임의로 C1-4 알킬, 포르밀 또는 C1-4 알킬카보닐로 치환되거나, C1-3 알킬, 포르밀 또는 C1-3 알킬카보닐로 치환될 수 있다. 예를 들면, 상기 잔기 중의 피페리딘일 또는 피페라진일 고리는 메틸, 에틸, 포르밀, 메틸카보닐(아세틸) 또는 에틸카보닐(프로파노일)로 치환될 수 있다.
일 실시태양에서, 상기 피페라진일 고리의 질소 원자에 C1-6 알킬, 포르밀 또는 C1-6 알킬카보닐이 치환될 수 있다. 예를 들면, 피페라진일 고리는 R' 및 R''이 결합한 질소 원자 이외의 질소 원자에 C1-6 알킬, 포르밀 또는 C1-6 알킬카보닐이 치환될 수 있다.
일부 실시태양에서, 상기 X는 NR6이고, R6는 C1-3 알킬일 수 있다. 예를 들면, 상기 X는 NR6이고 R6는 메틸일 수 있다.
또는, 상기 X는 CHR6이고, R6는 하기 화학식 A의 구조를 나타낼 수 있다:
[화학식 A]
Figure 112022065854668-pat00003
이 경우, 상기 화학식 A 중 R' 및 R''은 각각 독립적으로 C1-3 알킬이거나, 또는 이들이 결합한 N 원자와 함께 피페라진일 또는 모르폴린일 고리를 형성하되, 상기 피페라진일 고리의 다른 N 원자는 C1-3 알킬로 치환되고, m은 0 또는 1일 수 있다.
일부 실시태양에서, 상기 화학식 I의
Figure 112022065854668-pat00004
는 하기 구조로부터 선택될 수 있다:
Figure 112022065854668-pat00005
;
Figure 112022065854668-pat00006
;
Figure 112022065854668-pat00007
;
Figure 112022065854668-pat00008
;
Figure 112022065854668-pat00009
;
Figure 112022065854668-pat00010
및
Figure 112022065854668-pat00011
.
상기 구조 중 R6a, R6b 및 R6c는 각각 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬일 수 있다. 상기 구조 중 R6d는 H, C1-6 알킬, 포르밀 또는 C1-6 알킬카보닐일 수 있다.
일 실시태양에서, 상기 R6a, R6b 및 R6c는 각각 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬, 또는 H 또는 C1-3 알킬일 수 있다. 예를 들면, R6a, R6b 및 R6c는 각각 독립적으로 H, 메틸 또는 에틸일 수 있다. R6b 및 R6c는 서로 동일하거나 상이할 수 있다.
일 실시태양에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화합물로 이루어진 군에서 선택될 수 있다:
Figure 112022065854668-pat00012
;
Figure 112022065854668-pat00013
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Figure 112022065854668-pat00017
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Figure 112022065854668-pat00019
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;
Figure 112022065854668-pat00021
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;
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;
Figure 112022065854668-pat00068
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Figure 112022065854668-pat00072
;
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;
Figure 112022065854668-pat00074
;
Figure 112022065854668-pat00075
; 및
Figure 112022065854668-pat00076
.
한편, 상기 화합물은 하기 실시예에 대표적으로 도시된 방법에 따라 유기/의약 화학 기술 분야의 통상의 기술자에게 잘 알려진 화학적 변환을 이용하여 제조할 수 있다.
예를 들면, 상기 화학식 I로 표시되는 화합물은 아래 반응식 1에 따라 합성될 수 있다.
[반응식 1]
Figure 112022065854668-pat00077
상기 반응식 A의 단계 1에서, 아닐린 부분 구조를 갖는 반응물 R-1과 2-클로로피리미딘 부분 구조를 갖는 반응물 R-2를 반응시켜 질소 함유 6원 헤테로사이클, 피리미딘 고리 및 2개의 벤젠 고리가 연결되고, 상기 2개의 벤젠 고리가 각각 하이드록시기를 포함하는 화합물을 제조할 수 있다. 상기 단계 1의 반응은 메탄설폰산(MsOH) 등의 산 조건에서 수행될 수 있으며, 0 내지 40℃ 또는 50 내지 100℃에서 수행될 수 있다. 상기 단계 1의 반응에서, 이소프로필알콜(IPA) 등의 유기 용매가 비제한적으로 사용될 수 있다. 상기 단계 1의 반응은 0.5 내지 24 시간 동안 수행될 수 있다. 상기 단계 1의 반응 전, 반응물 R-1 및 R-2 각각의 하이드록시기는 TBS 등의 보호기로 보호될 수 있다.
상기 반응식 A의 단계 2에서, 2개의 벤젠 고리가 각각 하이드록시기를 포함하는 화합물을 메탄술포닐 클로라이드(MsCl) 또는 메탄술폰산 무수물(Ms2O)과 반응시켜 2개의 하이드록시기의 적어도 일부가 -OMs로 치환된 메탄술포네이트 화합물을 제조할 수 있다. 상기 단계 2의 반응은 0 내지 40℃ 또는 0 내지 30℃에서 수행될 수 있다. 상기 단계 2의 반응에서, 디클로로메탄(DCM) 등의 유기 용매가 비제한적으로 사용될 수 있으며, 테트라에틸아민(TEA) 등의 첨가제가 추가로 사용될 수 있다. 상기 단계 2의 반응은 0.5 내지 10 시간 동안 수행될 수 있다.
상기 반응식 A의 단계 3에서, 2개의 메탄술포네이트기 또는 하이드록시기와 메탄술포네이트기의 축합 반을 통한 에테르(-O-) 결합의 형성을 통해 생성 물질을 제조할 수 있다. 상기 단계 3의 반응은 NaOH 등의 염기 또는 HCl 등의 산 조건에서 수행될 수 있으며, 20 내지 90℃, 20 내지 80℃, 20 내지 60℃, 30 내지 90℃, 30 내지 80℃ 또는 30 내지 60℃의 온도 조건에서 수행될 수 있다. 상기 단계 3의 반응에서, 테트라하이드로퓨란(THF), 디옥산 등의 유기 용매와 H2O 및 이들의 혼합 용매가 비제한적으로 사용될 수 있다. 상기 단계 3의 반응은 1 내지 48 시간 또는 1 내지 24 시간 동안 수행될 수 있다.
본 명세서에서, 용어 "할로겐" 원자는 주기율표의 17족에 속하는 원자를 말한다. 할로겐 원자는 불소, 염소, 브롬, 및 요오드 등을 포함한다.
용어 "하이드록시(hydroxy)"는 -OH 기능기(수산기)를 말한다.
용어 "니트로"는 NO2를 의미한다.
용어 "알킬"은 완전 포화된 분지형 또는 비분지형 (또는, 직쇄 또는 선형) 탄화수소를 말한다. 상기 알킬은 특정된 수의 탄소 원자를 갖는 치환 또는 비치환된 알킬기일 수 있다. 상기 알킬은 C1-6, C1-5, C1-4, C1-3, 또는 C1-2인 알킬기일 수 있다. 상기 알킬의 비제한적인 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, iso-아밀, 또는 n-헥실일 수 있다.
용어 "포르밀"은 COH를 의미한다.
용어 "카보닐"은 C=O를 의미한다.
용어 "알킬카보닐"은 알킬의 말단에 카보닐(C=O)이 치환된 기능기를 의미한다.
본 명세서에서 용어 “알켄일”은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는 분지형 또는 비분지형 (또는, 직쇄 또는 선형) 1가 탄화수소기를 의미하며, 본원에 정의된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있으며, “cis” 및 “trans” 배향, 또는 “E” 및 “Z” 배향을 갖는 기를 포함할 수 있다. 일부 실시태양에서, 알켄일은 C2-6, C2-5, C2-4, C3-2인 알켄일기일 수 있다. 상기 알켄일의 비제한적인 예로는 에텐일, 비닐, 프로프-1-엔일, 2-메틸프로프-1-엔일, 부트-1-엔일, 부트-2-엔일, 부트-3-엔일, 부타-1,3-다이엔일 등을 포함할 수 있다.
용어 "C1-6 알킬" 등의 "C1-6"는 해당 기능기의 탄소 원자 수가 1 내지 6개인 것을 의미한다.
본 명세서에서 용어 "치환된" 기는 하나 이상의 수소 원자가 하나 이상의 비-수소원자기로 대체된 것이나, 단 원자가(valence) 요구조건이 만족되어야 하고 화학적으로 안정한 화합물이 치환으로부터 발생되어야 한다. 본 명세서 내에서, 명시적으로 "비치환된"이라고 기재되지 않은 한, 모든 치환기는 치환 또는 비치환될 수 있는 것으로 해석되어야 한다.
본 명세서에서 용어 "내지"를 이용하여 표시된 수치 범위는 용어 "내지" 전과 후에 기재되는 수치를 각각 하한 및 상한으로서 포함하는 범위를 말한다.
본 명세서에서 용어 "용매화물(solvate)"은 비공유적 분자간력에 의해 결합된 화학양론적 또는 비화학양론적 량의 용매를 포함하고 있는 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미할 수 있다. 그에 관한 바람직한 용매들로는 휘발성, 비독성, 및/또는 인간에게 투여되기에 적합한 용매들일 수 있다.
본 명세서에서 용어 "입체이성질체"는 동일한 화학식 또는 분자식을 가지지만 광학적 또는 입체적으로 다른 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미할 수 있고, 구체적으로, 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 기하이성질체, 또는 형상이성질체일 수 있다.
또한, 상기 화합물은 무기산 또는 유기산으로부터 유도된 약학적으로 허용 가능한 염 형태로 사용될 수 있으며, 예를 들면 상기 염은 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 질산, 아세트산, 글리콜산, 락트산, 피루브산, 말론산, 석신산, 글루타르산, 푸마르산, 말산, 만델산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 팔미트산, 말레산, 하이드록시말레산, 벤조산, 하이드록시벤조산, 페닐아세트산, 신남산, 살리실산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산 또는 톨루엔술폰산 등으로부터 유도된 염일 수 있다.
상기 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염은, 화학식 I의 화합물을 수혼화성 유기용매, 예를 들면 아세톤, 메탄올, 에탄올, 또는 아세토니트릴 등에 녹이고 과량의 유기산을 가하거나 무기산의 산 수용액을 가한 후 침전시키거나 결정화시켜서 제조할 수 있다. 이어서 이 혼합물에서 용매나 과량의 산을 증발시킨 후 건조시켜서 부가염을 얻거나 또는 석출된 염을 흡인 여과시켜 제조할 수 있다.
본 발명의 일 양상은 상기 화학식 I로 표시되는 화합물, 용매화물, 입체이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 암의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제공한다.
본 명세서에서 용어, "예방하는" 또는 "예방"은 질환을 예방하는 것, 예를 들어 질환, 병태 또는 장애의 성향이 있을 수 있지만 질환의 병리 또는 징후를 아직 경험하지 않았거나 나타내지 않는 개체에서 질환, 병태 또는 장애를 예방하는 것을 말한다.
본 명세서에서 용어, "치료하는" 또는 "치료"는 질환을 억제하는 것, 예를 들어, 질환, 병태 또는 장애의 병리 또는 징후를 경험하거나 또는 나타내는 개체에서 질환, 병태 또는 장애를 억제하는 것 즉, 병리 및/또는 징후의 추가적인 발생을 막는 것, 또는 질환을 개선시키는 것, 예를 들어, 질환, 병태 또는 장애의 병리 또는 징후를 경험하거나 또는 나타내는 개체에서 질환, 병태 또는 장애를 개선시키는 것 즉, 병리 및/또는 징후를 반전시키는 것, 예컨대 질환 중증도를 감소시키는 것을 말한다.
상기 약제학적 조성물에 의한 예방 또는 치료 대상 질병인, "암"은 세포가 정상적인 성장 한계를 무시하고 분열 및 성장하는 공격적(aggressive) 특성, 주위 조직에 침투하는 침투적(invasive) 특성 및 체내의 다른 부위로 퍼지는 전이적(metastatic) 특성을 갖는 세포에 의한 질병을 총칭하는 의미이다. 상기 암은 예를 들어, 폐암, 유방암, 결장암, 위암, 대장암, 방광암, 두부 및 경부암, 난소암, 또는 전립선암일 수 있고, 구체적으로, 폐암, 예를 들어, 비소세포성 폐암일 수 있다.
또한, 상기 암은 표피 성장인자 수용체(Epidermal growth factor receptor)의 돌연변이를 포함하고, 상기 돌연변이는 Del19 돌연변이, L858R 돌연변이, T790M 돌연변이, 및 C797S 돌연변이 중 적어도 어느 하나의 돌연변이를 포함할 수 있다.
예를 들어, 상기 암은 EGFR Del19 돌연변이, EGFR L858R 돌연변이, EGFR T790M 돌연변이, 및 EGFR C797S 돌연변이 중 적어도 어느 하나의 돌연변이를 포함하는 것일 수 있다. 상기 암은 예를 들어, EGFR Del19 돌연변이, EGFR T790M 돌연변이 및 EGFR C797S 돌연변이를 포함하거나, EGFR L858R 돌연변이, EGFR T790M 돌연변이 및 EGFR C797S 돌연변이를 포함하는 것일 수 있다.
또한, 상기 약제학적 조성물은 오시머티닙(Osimertinib) 내성 환자에 투여되는 것일 수 있고, 이뿐만 아니라, 올무티닙(olmutinib), 나쿠오티닙 (naquotinib) 또는 아비티닙(Avitinib) 등 3세대　EGFR　억제제 내성 환자에 투여되는 것일 수 있다.
특히, 본 발명의 화학식 I로 표시되는 화합물은, 야생형 EGFR에 비하여 돌연변이 EGFR, 특히 3중 돌연변이 EGFR (L858R/T790M/C797S 또는 Del19/T790M/C797S)의 억제에 높은 선택성을 나타냄으로써, 기존 EGFR 억제제에 대하여 내성을 나타내는 암의 치료에 효과적이다.
상기 약제학적 조성물은 약학적으로 허용가능한 담체를 포함할 수 있다. 상기 담체는 부형제, 희석제 또는 보조제를 포함하는 의미로 사용된다. 상기 담체는 예를 들면, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 소르비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리트리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알기네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 생리식염수, PBS와 같은 완충액, 메틸하이드록시 벤조에이트, 프로필하이드록시 벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 및 미네랄 오일로 이루어진 군으로부터 선택된 것일 수 있다. 상기 조성물은 충진제, 항응집제, 윤활제, 습윤제, 풍미제, 유화제, 보존제, 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다.
상기 약제학적 조성물은 통상의 방법에 따라 임의의 제형으로 준비될 수 있다. 상기 조성물은 예를 들면, 경구 투여 제형(예를 들면, 분말, 정제, 캡슐, 시럽, 알약, 또는 과립), 또는 비경구 제형(예를 들면, 주사제)으로 제형화될 수 있다. 또한, 상기 조성물은 전신 제형, 또는 국부 제형으로 제조될 수 있다.
상기 약제학적 조성물은 일 양상에 따른 상기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 용매화물, 입체이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 유효한 양으로 포함할 수 있다. 용어 "유효한 양"은 예방 또는 치료를 필요로 하는 개체에게 투여되는 경우 예방 또는 치료의 효과를 나타내기에 충분한 양을 말한다. 상기 유효한 양은 당업자가 선택되는 세포 또는 개체에 따라 적절하게 선택할 수 있다. 질환의 중증도, 환자의 연령, 체중, 건강, 성별, 환자의 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료 기간, 사용된 조성물과 배합 또는 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 상기 유효한 양은 상기 약학적 조성물 당 약 0.5 ㎍ 내지 약 2 g, 약 1 ㎍ 내지 약 1 g, 약 10 ㎍ 내지 약 500 mg, 약 100 ㎍ 내지 약 100 mg, 또는 약 1 mg 내지 약 50 mg일 수 있다.
상기 약제학적 조성물은 경구, 경피, 피하, 직장, 정맥내, 동맥내, 복강내, 근육내, 흉골내, 국소, 또는 피내 경로를 통해 통상적인 방식으로 투여될 수 있다. 상기 약제학적 조성물의 투여량은 예를 들어, 성인 기준으로 약 0.001 ㎎/kg 내지 약 100 ㎎/kg, 약 0.01 ㎎/kg 내지 약 10 ㎎/kg, 또는 약 0.1 ㎎/kg 내지 약 1 ㎎/kg의 범위 내 일 수 있다. 상기 투여는 1일 1회, 1일 2회 내지 24회, 3일 1회 내지 2회, 1주일에 1회 내지 6회, 2주일에 1회 내지 10회, 3주일에 1회 내지 15회, 4주일에 1회 내지 3회, 또는 1년에 1회 내지 12회 투여될 수 있다.
일 구체예에서, 상기 약제학적 조성물은 통상적인 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 첨가제를 포함할 수 있다. 상기 약제학적 조성물은 통상적인 방법에 따라 제제화할 수 있으며, 정제, 환제, 산제, 캅셀제, 시럽, 에멀젼, 마이크로에멀젼 등의 다양한 경구 투여 형태 또는 근육내, 정맥내 또는 피하 투여와 같은 비경구 투여 형태로 제조될 수 있다.
상기 약제학적 조성물이 경구 제형의 형태로 제조되는 경우, 사용되는 첨가제 또는 담체의 예로는 셀룰로오스, 규산칼슘, 옥수수전분, 락토오스, 수크로스, 덱스트로스, 인산칼슘, 스테아르산, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘, 젤라틴, 탈크, 계면활성제, 현탁제, 유화제, 희석제 등을 들 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물이 주사제의 형태로 제조되는 경우 상기 첨가제 또는 담체로는 물, 식염수, 포도당 수용액, 유사 당수용액, 알콜, 글리콜, 에테르(예: 폴리에틸렌글리콜 400), 오일, 지방산, 지방산에스테르, 글리세라이드, 계면활성제, 현탁제, 유화제 등을 들 수 있다.
상기 약제학적 조성물의 투여량은 개체 또는 환자의 치료 또는 예방에 유효한 양으로서, 목적하는 바에 따라 경구 또는 비경구 투여할 수 있으며, 경구 투여시는 활성성분을 기준으로 하루에 체중 1 kg당 0.01 내지 1000 mg, 보다 구체적으로는 0.1 내지 300 mg의 양으로 투여되도록, 비경구 투여시는 활성성분을 기준으로 하루에 체중 1 kg당 0.01 내지 100 mg, 보다 구체적으로는 0.1 내지 50 mg의 양으로 투여되도록 1 내지 수회에 나누어 투여할 수 있다. 특정 개체 또는 환자에 대한 투여 용량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강 상태, 식이, 투여 시간, 투여 방법, 질환의 중증도 등의 여러 관련 인자에 비추어 결정되어야 하는 것이고 전문가에 의해 적절하 가감될 수 있는 것으로 이해되어야 하며, 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하기 위한 것은 아니다. 관련 기술 분야의 통상의 기술을 갖는 의사 또는 수의사는 요구되는 제약 조성물의 유효량을 용이하게 결정 및 처방할 수 있다. 예를 들어, 의사 또는 수의사는 제약 조성물에 사용되는 본 발명의 화합물의 용량을 목적하는 치료효과를 달성하는데 요구되는 것보다 낮은 수준에서 출발하여, 목적하는 효과가 달성될 때까지 투여량을 점진적으로 증가시킬 수 있다.
일 구체예에서, 상기 약제학적 조성물은 유효 성분으로서 치료 유효량의 일 구체예에 따른 화합물 중 적어도 하나를 단독으로, 또는 제약 담체와의 조합으로 포함하는 제약 조성물을 그의 범주내에 포함한다. 임의로, 일 실시예에 따른 화합물은 단독으로, 다른 구체예에 따른 화합물과 조합으로, 또는 하나 이상의 다른 치료제들, 예를 들어 항암제 또는 다른 제약 활성 물질과 동시에, 별도로, 또는 순차적으로 병용 투여될 수 있다. 상기 항암제로는 예를 들어, 항암제, 항혈관 신생제(anti-angiogenesis agent), 항염증성제, 및 면역 억제제 등이 있으며, 예를 들어, CTLA-4, PD-1, PD-L1 등 공지의 면역 관문 억제제를 포함하는 면역 항암제일 수 있다.
다른 양상은 상기 화학식 I로 표시되는 화합물, 또는 이의 용매화물, 입체이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이를 포함하는 상기 약제학적 조성물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 표피 성장인자 수용체 티로신 키나제와 매개된 질병을 예방 또는 치료하는 방법; 및 표피 성장인자 수용체 티로신 키나제와 매개된 질병의 예방 또는 치료를 위한 상기 화학식 I로 표시되는 화합물, 또는 이의 용매화물, 입체이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염의 의약적 용도; 표피 성장인자 수용체 티로신 키나제와 매개된 질병의 치료제를 제조하기 위한 상기 화학식 I로 표시되는 화합물, 용매화물, 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 의약적 용도를 제공한다.
상기 방법 또는 용도에 대한 설명에서 언급된 용어 또는 요소 중 이미 언급된 것과 동일한 것은 전술한 바와 같다.
본 명세서에서 용어, "개체"는 질병의 치료를 필요로 하는 대상을 의미하고, 보다 구체적으로는, 인간 또는 비-인간인 영장류, 생쥐(mouse), 개, 고양이, 말, 및 소 등의 포유류를 의미한다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물, 또는 이의 용매화물, 입체이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염은 표피 성장인자 수용체 티로신 키나제에 대한 유효한 억제 활성을 갖는다.
따라서, 본 발명의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 용매화물, 입체이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염은 표피 성장인자 수용체 티로신 키나제와 매개된 질병, 예컨대 비소세포성 폐암을 비롯한 암의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다. 특히, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 EGFR 3중 돌연변이(L858R/T790M/C797S 또는 Del19/T790M/C797S)으로 인하여 기존 치료제에 대해 내성을 나타내는 암의 치료에 효과적이다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
제조예 1: 2-(디메틸아미노)-N-(4-피페리딜)아세트아미드
단계 1: 벤질 4-[[2-(디메틸아미노)아세틸]아미노]피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure 112022065854668-pat00078
DMF (80 mL) 중 2-(디메틸아미노)아세트산 (3.30 g, 32.0 mmol) 및 DIEA (6.90 g, 53.3 mmol)의 혼합물에 HATU (10.5 g, 27.7 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 그 후, 벤질 4-아미노피페리딘-1-카르복실레이트 (5 g, 21.3 mmol)를 반응 혼합물에 가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응이 종료된 후, 반응 혼합물을 진공 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (PE/EA = 1/1 내지 0/1)로 정제하여 벤질 4-[[2-(디메틸아미노)아세틸]아미노]피페리딘-1-카르복실레이트 (4 g, 58% 수율)를 황색 수지(gum)로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.42 - 7.28 (m, 5H), 7.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.19 - 4.07 (m, 2H), 4.02 - 3.92 (m, 1H), 3.02 - 2.94 (m, 2H), 2.93 (s, 2H), 2.27 (s, 6H), 1.93 - 1.88 (m, 2H), 1.42 - 1.31 (m, 2H).
단계 2: 2-(디메틸아미노)-N-(4-피페리딜)아세트아미드의 제조
Figure 112022065854668-pat00079
THF (100 mL) 중 벤질 4-[[2-(디메틸아미노)아세틸]아미노]피페리딘-1-카르복실레이트 (2.5 g, 7.83 mmol)의 혼합물에 Pd/C (0.3 g, 7.83 mmol, 10% 순도)를 가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 20 시간 동안 H2 (15 Psi) 하에서 교반하였다. 반응이 종료된 후, 반응 혼합물을 여과하였다. 여액을 진공 하에서 농축시켜 중간체 1 (1.2 g, 82% 수율)을 담황색 수지로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.06 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.95 - 3.83 (m, 1H), 3.13 - 3.05 (m, 2H), 2.91 (s, 2H), 2.76 - 2.66 (m, 2H), 2.27 (s, 6H), 2.06 (s, 1H), 1.95 - 1.87 (m, 2H), 1.41 - 1.30 (m, 2H).
제조예 2: N-[1-[4-아미노-2-(3-하이드록시프로폭시)-5-메톡시-페닐]-4-피페리딜]-2-(디메틸아미노)아세트아미드
단계 1: 1-브로모-5-플루오로-2-(메톡시메톡시)-4-니트로-벤젠의 제조
Figure 112022065854668-pat00080
DMF (120 mL) 중 2-브로모-4-플루오로-5-니트로-페놀 (15 g, 63.5 mmol) 및 K2CO3 (26.3 g, 190 mmol)의 용액에 메톡시메틸 클로라이드 (MOMCl)(7.54 g, 93.6 mmol)를 0℃에서 가하였다. 반응 혼합물을 25℃로 가온하고 2 시간 동안 교반하였다. 반응이 종료된 후, 반응 혼합물을 물 (1000 ml)에 가하고 NaOH 용액(6 mol/L)으로 pH 10으로 조정하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 진공 하에서 건조하여 1-브로모-5-플루오로-2-(메톡시메톡시)-4-니트로-벤젠 (16 g, 89% 수율)을 황색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.08 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 3.43 (s, 3H).
단계 2: 1-브로모-5-메톡시-2-(메톡시메톡시)-4-니트로-벤젠의 제조
Figure 112022065854668-pat00081
MeOH (150 mL)과 THF (150 mL)의 혼합 용액 중 1-브로모-5-플루오로-2-(메톡시메톡시)-4-니트로-벤젠 (16 g, 57.1 mmol)의 용액에 NaOMe (6.17 g, 114 mmol)를 0℃에서 가하였다. 반응 혼합물을 25℃로 가온하고 12 시간 동안 교반하였다. 반응이 종료된 후, 반응 혼합물을 진공 하에서 농축하였다. 잔류물을 물 (600 ml)로 희석하였다. 그 후, 반응 혼합물을 여과하고 필터 케이크를 진공 하에서 건조하여 1-브로모-5-메톡시-2-(메톡시메톡시)-4-니트로-벤젠 (16 g, 95% 수율)을 황색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 7.76 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 5.30 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.42 (s, 3H).
단계 3: 2-브로모-4-메톡시-5-니트로-페놀의 제조
Figure 112022065854668-pat00082
THF (20 mL) 중 1-브로모-5-메톡시-2-(메톡시메톡시)-4-니트로-벤젠 (2.0 g, 6.85 mmol)의 용액에 HCl (12 M, 10 mL)을 0℃에서 가하였다. 반응 혼합물을 25℃로 가온하고 2 시간 동안 교반하였다. 반응이 종료된 후, 반응 혼합물을 진공 하에서 농축하여 2-브로모-4-메톡시-5-니트로-페놀 (1.6 g, 94% 수율)을 황색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 11.22 - 10.02 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 3.86 (s, 3H)
단계 4: 3-(2-브로모-4-메톡시-5-니트로-페녹시)프로판-1-올의 제조
Figure 112022065854668-pat00083
DMF (10 mL) 중 2-브로모-4-메톡시-5-니트로-페놀 (1.5 g, 6.05 mmol) 및 3-브로모프로판-1-올 (2.52 g, 18.1 mmol)의 용액에 K2CO3 (4.18 g, 30.2 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응이 종료된 후, 반응 혼합물을 물 (150 ml)에 가하였다. 반응 혼합물을 여과하고 필터 케이크를 진공 하에서 건조하여 3-(2-브로모-4-메톡시-5-니트로-페녹시)프로판-1-올 (1.6 g, 86% 수율)을 황색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 7.66 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 4.56 (s, 1H), 4.17 - 4.08 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.58 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 1.96 - 1.82 (m, 2H).
단계 5: 3-(2-브로모-4-메톡시-5-니트로-페녹시)프로폭시-tert-부틸-디메틸-실란의 제조
Figure 112022065854668-pat00084
DCM (20 mL) 중 3-(2-브로모-4-메톡시-5-니트로-페녹시)프로판-1-올 (1.6 g, 5.23 mmol) 및 이미다졸 (1.07 g, 15.6 mmol)의 용액에 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드(TBSCl) (1.58 g, 10.4 mmol)을 0℃에서 가하였다. 반응 혼합물을 25℃로 가온하고 2 시간 동안 교반하였다. 반응이 종료된 후, 반응 혼합물을 진공 하에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/0에서 20/1)로 정제하여 3-(2-브로모-4-메톡시-5-니트로- 페녹시)프로폭시-tert-부틸-디메틸-실란 (2 g, 91% 수율)을 황색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.48 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 4.19 - 4.07 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.92 - 3.81 (m, 2H), 2.09 - 1.97 (m, 2H), 0.89 (s, 9H), 0.08 - 0.02 (m, 6H).
단계 6: 2-(디메틸아미노)-N-[1-[2-(3-하이드록시프로폭시)-5-메톡시-4-니트로-페닐]-4-피페리딜]아세트아미드의 제조
Figure 112022065854668-pat00085
디옥산 (30 mL) 중 3-(2-브로모-4-메톡시-5-니트로-페녹시)프로폭시-tert-부틸-디메틸-실란 (1.9 g, 4.52 mmol), 제조예 1에서 수득된 중간체 1 (921 mg, 4.97 mmol), [2-(2-아미노페닐)페닐]-클로로-팔라듐;디시클로헥실-[2-(2,6-디이소프로폭시페닐)페닐]포스판(RuPhos-Pd-G2) (351 mg, 451 μmol) 및 Cs2CO3 (2.95 g, 9.04 mmol)의 용액을 100℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응이 종료된 후, 반응 혼합물을 여과하고 여액을 진공 하에서 농축하였다. 잔류물을 역상 HPLC (0.1% FA 조건)로 정제하여 2-(디메틸아미노)-N-[1-[2-(3-하이드록시프로폭시)-5-메톡시-4-니트로-페닐]-4-피페리딜]아세트아미드 (1.6 g, 86% 수율)를 황색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 4.85 - 4.36 (m, 1H), 4.09 - 3.96 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.87 - 3.74 (m, 1H), 3.70 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 3.64 3.55 (m, 2H), 2.89 - 2.80 (m, 4H), 2.21 (s, 6H), 1.95 - 1.81 (m, 2H), 1.84 - 1.75 (m, 2H), 1.71 - 1.54 (m, 2H).
단계 7: N-[1-[4-아미노-2-(3-하이드록시프로폭시)-5-메톡시-페닐]-4-피페리딜]-2-(디메틸아미노)아세트아미드의 제조
Figure 112022065854668-pat00086
THF (20 mL) 중 2-(디메틸아미노)-N-[1-[2-(3-하이드록시프로폭시)-5-메톡시-4-니트로-페닐]-4-피페리딜]아세트아미드 (500 mg, 1.22 mmol)의 용액에 Pt-V/C (50 mg, 3% 순도)를 N2 대기에서 가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 5 시간 동안 15 psi의 H2 하에서 교반하였다. 반응이 종료된 후, 반응 혼합물을 여과하고 여액을 진공 하에서 농축하여 중간체 2 (400 mg, 86% 수율)를 흑갈색 오일로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.46 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 4.49 (s, 1H), 4.46 - 4.16 (m, 2H), 3.96 - 3.84 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.63 - 3.59 (m, 2H), 3.58 (s, 1H), 3.13 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 2.84 (s, 2H), 2.62 - 2.51 (m, 2H), 2.20 (s, 6H), 1.89 - 1.74 (m, 2H), 1.85 - 1.71 (m, 2H), 1.66 - 1.51 (m, 2H).
제조예 3 내지 17
하기 표 1에 제시된 상응하는 출발 물질을 사용하여 제조예 2의 제조 방법을 사용하여 제조예 3 내지 17의 중간체를 제조하였다.
Figure 112022065854668-pat00087
중간체 번호 X Y 출발 물질
Intermediate 3
Figure 112022065854668-pat00088
Figure 112022065854668-pat00089
 4-브로모부탄-1-올 및 중간체 1
Intermediate 4
Figure 112022065854668-pat00090
Figure 112022065854668-pat00091
 5-브로모펜탄-1-올 및 중간체 1
Intermediate 5
Figure 112022065854668-pat00092
Figure 112022065854668-pat00093
 3-브로모프로판-1-올
및
1-메틸-4-(피페리딘-4-일)피페라진
Intermediate 6
Figure 112022065854668-pat00094
Figure 112022065854668-pat00095
 4-브로모부탄-1-올 및 1-메틸-4-(피페리딘-4-일)피페라진
Intermediate 7
Figure 112022065854668-pat00096
Figure 112022065854668-pat00097
 5-브로모펜탄-1-올 및 1-메틸-4-(피페리딘-4-일)피페라진
Intermediate 8
Figure 112022065854668-pat00098
Figure 112022065854668-pat00099
 6-브로모헥산-1-올 및 1-메틸-4-(피페리딘-4-일)피페라진
Intermediate 9
Figure 112022065854668-pat00100
Figure 112022065854668-pat00101
 4-브로모부탄-1-올 및 N,N-디메틸피페리딘-4-아민
Intermediate 10
Figure 112022065854668-pat00102
Figure 112022065854668-pat00103
 5-브로모펜탄-1-올 및 N,N-디메틸피페리딘-4-아민
Intermediate 11
Figure 112022065854668-pat00104
Figure 112022065854668-pat00105
 4-브로모부탄-1-올 및 1-메틸피페라진
Intermediate 12
Figure 112022065854668-pat00106
Figure 112022065854668-pat00107
 5-브로모펜탄-1-올 및 1-메틸피페라진
Intermediate 13
Figure 112022065854668-pat00108
Figure 112022065854668-pat00109
 4-브로모부탄-1-올 및 1-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일)에탄-1-온
Intermediate 14
Figure 112022065854668-pat00110
Figure 112022065854668-pat00111
 5-브로모펜탄-1-올 및 1-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일)에탄-1-온
Intermediate 15
Figure 112022065854668-pat00112
Figure 112022065854668-pat00113
 4-브로모부탄-1-올 및 4-(피페리딘-4-일)모르폴린
Intermediate 16
Figure 112022065854668-pat00114
Figure 112022065854668-pat00115
 5-브로모펜탄-1-올 및 4-(피페리딘-4-일)모르폴린
Intermediate 17
Figure 112022065854668-pat00116
Figure 112022065854668-pat00117
 4-브로모부탄-1-올 및 tert-부틸 N-(4-피페리딜)카르바메이트
중간체 번호 Mass 또는 NMR 데이터
Intermediate 3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.46 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 3.83 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.47 (s, 2H), 3.14 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 2.86 (s, 2H), 2.63 - 2.53 (m, 2H), 2.21 (s, 6H), 2.18 (s, 1H), 1.76 - 1.70 (m, 4H), 1.66 - 1.52 (m, 4H).
Intermediate 4 MS (EI) m/z: [M+H]+ 408.3.
Intermediate 5 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 6.44 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 4.53 - 4.44 (m, 1H), 4.32 (br s, 2H), 3.88 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.61 - 3.54 (m, 2H), 3.20 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.48 - 2.42 (m, 4H), 2.30 (s, 4H), 2.14 - 2.10 (m, 3H), 1.86 - 1.73 (m, 4H), 1.49 (dq, J = 3.2, 11.6 Hz, 2H).
Intermediate 6 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 6.44 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 3.82 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.45 (t, J = 6.4 Hz, 3H), 3.41 - 3.31 (m, 2H), 3.26 - 3.18 (m, 2H), 2.49 - 2.41 (m, 4H), 2.37 - 2.24 (m, 4H), 2.14 (s, 3H), 1.81 - 1.67 (m, 4H), 1.63 - 1.45 (m, 4H).
Intermediate 7 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 6.43 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 4.50 - 4.43 (m, 2H), 3.83 - 3.80 (m, 2H), 3.78 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.67 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 3.40 (s, 4H), 3.22 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 2.58 - 2.52 (m, 4H), 2.38 - 2.31 (m, 4H), 2.22 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 2.17 (s, 3H), 1.78 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.67 (s, 2H), 1.47 (s, 6H).
Intermediate 8 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 6.43 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 4.68 - 3.96 (m, 2H), 3.85 - 3.76 (m , 2H), 3.67 (s, 3H), 3.63 - 3.54 (m, 2H), 3.21 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.51 (s, 4H), 2.48 (s, 2H), 2.38 (s, 4H), 2.23 (s, 1H), 2.19 (s, 3H), 1.78 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 1.71 - 1.62 (m, 2H), 1.54 - 1.41 (m, 6H), 1.38 - 1.31 (m, 2H), 0.85 (s, 9H), 0.05 - 0.01 (m, 6H).
Intermediate 9 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 6.53 (s, 1H), 6.34 (s, 1H), 3.96 - 3.91 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.72 - 3.67 (m, 2H), 3.57 (br s, 2H), 3.47 - 3.40 (m, 2H), 2.58 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 2.39 (s, 6H), 1.98 - 1.90 (m, 2H), 1.89 - 1.83 (m, 2H), 1.81 - 1.67 (m, 5H), 0.91 (s, 9H), 0.06 (s, 6H).
Intermediate 10 MS (EI) m/z: [M+H]+ 352.3.
Intermediate 11 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 6.53 (s, 1H), 6.35 (s, 1H), 3.93 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.68 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.66 - 3.30 (m, 2H), 3.10 - 2.93 (m, 4H), 2.71 - 2.52 (m, 4H), 2.36 (s, 3H), 1.89 - 1.82 (m, 2H), 1.73 - 1.68 (m, 2H), 0.91 (s, 9H), 0.07 (s, 6H).
Intermediate 12 MS (EI) m/z: [M+H]+ 324.2.
Intermediate 13 MS (EI) m/z: [M+H]+ 421.3.
Intermediate 14 MS (EI) m/z: [M+H]+ 435.3.
Intermediate 15 MS (EI) m/z: [M+H]+ 380.3.
Intermediate 16 MS (EI) m/z: [M+H]+ 394.3.
Intermediate 17 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ = 6.51 (s, 1H), 6.34 (s, 1H), 4.49 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 3.96 - 3.89 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.68 (t, J = 6.4 Hz, 5H), 3.29 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 2.67 (t, J = 10.4 Hz, 2H), 2.02 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 1.90 - 1.81 (m, 2H), 1.74 - 1.67 (m, 2H), 1.65 - 1.56 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 0.91 (s, 9H), 0.09 - 0.04 (m, 6H).
제조예 18: N-[2-[(5-브로모-2-클로로-피리미딘-4-일)아미노]-4-플루오로-5-하이드록시-페닐]-N-에틸-메탄술폰아미드
단계 1: 4-플루오로-5-메톡시-2-니트로-아닐린의 제조
Figure 112022065854668-pat00118
4,5-디플루오로-2-니트로-아닐린 (5.00 g, 28.7 mmol) 및 NaOMe (2.33 g, 43 mmol)의 혼합물을 MeOH (70 mL)에 가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 19 시간 동안 교반하였다. 반응이 종료된 후, 반응 혼합물을 여과하고 필터 케이크를 진공 하에서 농축시켜 4-플루오로-5-메톡시-2-니트로-아닐린 (5.20 g, 97% 수율)을 황색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 7.74 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 7.54 (s, 2H), 6.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H)
단계 2: tert-부틸 N-(4-플루오로-5-메톡시-2-니트로-페닐)카르바메이트의 제조
Figure 112022065854668-pat00119
아세토니트릴(ACN) (30 mL) 중 4-플루오로-5-메톡시-2-니트로-아닐린 (1.50 g, 8.06 mmol) 및 Boc2O (2.64 g, 12 mmol)의 혼합물에 4-(디메틸아미노)피리딘(DMAP) (984 mg, 8.06 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응이 종료된 후, 반응 혼합물을 진공 하에서 농축시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트=100/1에서 5/1)로 정제하여 tert-부틸 N-(4-플루오로-5-메톡시-2-니트로-페닐)카르바메이트 (700 mg, 30% 수율)를 황색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 9.69 (s, 1H), 8.02 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 1.47 (s, 9H)
단계 3: tert-부틸 N-(2-아미노-4-플루오로-5-메톡시-페닐)카르바메이트의 제조
Figure 112022065854668-pat00120
THF (15 mL) 중 tert-부틸 N-(4-플루오로-5-메톡시-2-니트로-페닐)카르바메이트 (650 mg, 2.27 mmol)의 혼합물에 PtO2 (51.5 mg, 227 μmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 3 시간 동안 15 Psi의 H2 하에서 교반하였다. 반응이 종료된 후, 반응 혼합물을 여과하고 여액을 진공 하에서 농축시켜 tert-부틸 N-(2-아미노-4-플루오로-5-메톡시-페닐)카르바메이트 (570 mg, 97% 수율)를 황색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.26 (s, 1H), 7.02 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.69 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 1.45 (s, 9H)
단계 4: tert-부틸 N-[2-[(5-브로모-2-클로로-피리미딘-4-일)아미노]-4-플루오로-5-메톡시-페닐]카르바메이트의 제조
Figure 112022065854668-pat00121
IPA (20 mL) 중 tert-부틸 N-(2-아미노-4-플루오로-5-메톡시-페닐)카르바메이트 (570 mg, 2.22 mmol) 및 5-브로모-2,4-디클로로-피리미딘 (1.01 g, 4.45 mmol)의 혼합물에 DIEA (431 mg, 3.34 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응이 종료된 후, 반응 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트=100/1에서 1/1)로 정제하여 tert-부틸 N-[2-[(5-브로모-2-클로로-피리미딘-4-일)아미노]-4-플루오로-5-메톡시-페닐]카르바메이트 (800 mg, 80% 수율)를 황색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 9.08 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.38 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 1.47 (s, 9H).
단계 5: N2-(5-브로모-2-클로로-피리미딘-4-일)-4-플루오로-5-메톡시-벤젠-1,2-디아민의 제조
Figure 112022065854668-pat00122
DCM (15 mL) 중 tert-부틸 N-[2-[(5-브로모-2-클로로-피리미딘-4-일)아미노]-4-플루오로-5-메톡시-페닐]카르바메이트 (800 mg, 1.79 mmol)의 혼합물에 HCl/디옥산 (4 M, 15 mL)을 가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응이 종료된 후, 반응 혼합물을 진공 하에서 농축하여 N2-(5-브로모-2-클로로-피리미딘-4-일)-4-플루오로-5-메톡시-벤젠-1,2-디아민 (650 mg, 94% 수율, HCl 염)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.45 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.42 - 7.32 (m, 1H), 7.21 - 7.09 (m, 1H), 3.86 (s, 3H).
단계 6: N-[2-[(5-브로모-2-클로로-피리미딘-4-일)아미노]-4-플루오로-5-메톡시-페닐]메탄술폰아미드의 제조
Figure 112022065854668-pat00123
EA (10 mL) 중 N2-(5-브로모-2-클로로-피리미딘-4-일)-4-플루오로-5-메톡시-벤젠-1,2-디아민 (100 mg, 260 μmol, HCl 염) 및 피리딘(Py) (102 mg, 1.30 mmol)의 혼합물에 MsCl (29.8 mg, 260 μmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응이 종료된 후, 반응 혼합물을 냉수 (20 mL)에 천천히 가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 EA (2 x 30 mL)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고 여과하였다. 유기층을 진공 하에서 농축시켜 N-[2-[(5-브로모-2-클로로-피리미딘-4-일)아미노]-4-플루오로-5-메톡시-페닐]메탄술폰아미드 (100 mg, 90% 수율)를 황색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 9.26 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.55 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.01 (s, 3H).
단계 7: N-[2-[(5-브로모-2-클로로-피리미딘-4-일)아미노]-4-플루오로-5-메톡시-페닐]-N-에틸-메탄술폰아미드의 제조
Figure 112022065854668-pat00124
DMF (10 mL) 중 N-[2-[(5-브로모-2-클로로-피리미딘-4-일)아미노]-4-플루오로-5-메톡시-페닐]메탄술폰아미드 (200 mg, 469 μmol) 및 K2CO3 (129 mg, 939 μmol)의 용액에 요오드화에탄 (87.9 mg, 563 μmol)을 0℃에서 가하였다. 반응 혼합물을 25℃로 가온하고 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 40℃로 가열하고 12 시간 동안 교반하였다. 반응이 종료된 후, 반응 혼합물을 진공 하에서 농축하였다. 조 생성물은 역상 HPLC (0.1% FA 조건)로 정제하여 N-[2-[(5-브로모-2-클로로-피리미딘-4-일)아미노]-4-플루오로-5-메톡시-페닐]-N-에틸-메탄술폰아미드 (100 mg, 46% 수율)를 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.56 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.99 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.78 - 3.47 (m, 2H), 3.16 (s, 3H), 0.92 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
단계 8: N-[2-[(5-브로모-2-클로로-피리미딘-4-일)아미노]-4-플루오로-5-하이드록시-페닐]-N-에틸-메탄술폰아미드의 제조
Figure 112022065854668-pat00125
DCM (50 mL) 중 N-[2-[(5-브로모-2-클로로-피리미딘-4-일)아미노]-4-플루오로-5-메톡시-페닐]-N-에틸-메탄술폰아미드 (1.0 g, 2.20 mmol)의 용액에 BBr3 (5.52 g, 22 mmol)을 0℃에서 가하였다. 그 후, 반응 혼합물을 25℃로 가온하고 2 시간 동안 교반하였다. 반응이 종료된 후, 반응 혼합물을 물 (100 mL, 0℃)에 부었다. 반응 혼합물을 여과하고 필터 케이크를 진공 하에서 농축시켜 중간체 18 (800 mg, 82% 수율)을 흑갈색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 10.76 - 9.50 (m, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.89 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.10 (s, 3H), 2.57 - 2.51 (m, 2H), 0.92 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
제조예 19 내지 21
하기 표 3에 제시된 상응하는 출발 물질을 사용하여 제조예 23의 제조 방법을 사용하여 제조예 19 내지 21의 중간체를 제조하였다.
Figure 112022065854668-pat00126
중간체 번호 a b 출발 물질
Intermediate 19 Br H 5-메톡시-2-니트로아닐린 및
5-브로모-2,4-디클로로-피리미딘
Intermediate 20 Cl F 4,5-디플루오로-2-니트로-아닐린 및2,4,5-트리클로로피리미딘
Intermediate 21 Cl H 5-메톡시-2-니트로아닐린 및2,4,5-트리클로로피리미딘
중간체 번호 Mass 또는 NMR 데이터
Intermediate 19 MS (EI) m/z: [M+H]+ 421.0.
Intermediate 20 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 10.19 (br s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.84 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.74 - 3.41 (m, 2H), 3.10 (s, 3H), 0.92 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
Intermediate 21 MS (EI) m/z: [M+H]+ 377.0.
제조예 22: N-[2-[(5-브로모-2-클로로-피리미딘-4-일)아미노]-4-플루오로-5-하이드록시-페닐]-N-메틸-메탄술폰아미드
단계 1: 1,4-디플루오로-2-메톡시-5-니트로-벤젠의 제조
Figure 112022065854668-pat00127
1,2,4-트리플루오로-5-니트로-벤젠 (25.0 g, 141 mmol) 및 NaOMe (5 M in MeOH, 27.5 mL)의 혼합물을 MeOH (130 mL)에 가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 1 시간 30분 동안 교반하였다. 반응이 종료된 후, 반응 혼합물을 물 (30 mL)로 여과하고 필터 케이크를 진공 하에서 농축시켜 1,4-디플루오로-2-메톡시-5-니트로-벤젠 (23.0 g, 86% 수율)을 밝은 황색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.89 (dd, J = 7.2, 10.4 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 6.8, 12.4 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H).
단계 2: N-(4-플루오로-5-메톡시-2-니트로-페닐)-N-메틸-메탄술폰아미드의 제조
Figure 112022065854668-pat00128
ACN (300 mL) 중 Cs2CO3 (65.4 g, 200 mmol)의 용액에 N-메틸메탄술폰아미드 (13.1 g, 120 mmol)를 0℃에서 가하고 10분 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 ACN (50 mL) 중 1,4-디플루오로-2-메톡시-5-니트로-벤젠 (19.0 g, 100 mmol)의 혼합 용액을 0℃에서 가하였다. 반응 혼합물을 25℃로 가온하고 16 시간 동안 교반하였다. 반응이 종료된 후, 반응 혼합물을 EA로 여과하고 여액을 진공 하에서 농축시켜 N-(4-플루오로-5-메톡시-2-니트로-페닐)-N-메틸-메탄술폰아미드 (24.0 g, 85% 수율)를 황색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.85 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.29 (s, 3H), 3.04 (s, 3H).
단계 3: N-(2-아미노-4-플루오로-5-메톡시-페닐)-N-메틸-메탄술폰아미드의 제조
Figure 112022065854668-pat00129
EA (700 mL) 중 N-(4-플루오로-5-메톡시-2-니트로-페닐)-N-메틸-메탄술폰아미드 (12.0 g, 43.1 mmol)의 용액에 Pt-V/C (1 g, 10% 순도)를 N2 대기에서 가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 16 시간 동안 H2 (15 psi)하에서 교반하였다. 반응이 종료된 후, 반응 혼합물을 여과하고 여액을 진공 하에서 농축시켜 N-(2-아미노-4-플루오로-5-메톡시-페닐)-N-메틸-메탄술폰아미드 (10.5 g, 98% 수율)를 갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 6.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.00 (br s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 2.98 (s, 3H).
단계 4: N-[2-[(5-브로모-2-클로로-피리미딘-4-일)아미노]-4-플루오로-5-메톡시-페닐]-N-메틸-메탄술폰아미드의 제조
Figure 112022065854668-pat00130
IPA (80 mL) 중 N-(2-아미노-4-플루오로-5-메톡시-페닐)-N-메틸-메탄술폰아미드 (8.00 g, 32.2 mmol) 및 DIEA (8.33 g, 64.4 mmol)의 용액에 5-브로모-2,4-디클로로-피리미딘 (11.0 g, 48.3 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응이 종료된 후, 반응 혼합물을 진공 하에서 농축하였다. 잔류물을 물 (90 mL)로 희석하고 시트르산으로 pH 6으로 맞추었다. 반응 혼합물을 여과하고 필터 케이크를 진공 하에서 건조하고 PE: EA (2000 mL) = 1: 1로 25℃에서 2 시간 동안 분쇄하여 N-[2-[(5-브로모-2-클로로-피리미딘-4-일)아미노]-4-플루오로-5-메톡시-페닐]-N-메틸-메탄술폰아미드 (12.0 g, 84% 수율)을 오프화이트색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.72 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.75 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 3.09 (s, 3H).
단계 5: N-[2-[(5-브로모-2-클로로-피리미딘-4-일)아미노]-4-플루오로-5-하이드록시-페닐]-N-메틸-메탄설폰아미드의 제조
Figure 112022065854668-pat00131
DCM (200 mL) 중 N-[2-[(5-브로모-2-클로로-피리미딘-4-일)아미노]-4-플루오로-5-메톡시-페닐]-N-메틸-메탄술폰아미드 (5.00 g, 11.3 mmol)의 용액에 BBr3 (28.4 g, 113 mmol)를 0℃에서 가하였다. 그 후 반응 혼합물을 0℃로 1 시간 동안 교반하였다. 반응이 종료된 후, 반응 혼합물을 물 (500 mL)에 부었다. 반응 혼합물을 여과하고 필터 케이크를 진공 하에서 건조하여 중간체 22 (4.00 g, 82% 수율)을 보라색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.68 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.65 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.12 (s, 3H), 3.05 (s, 3H).
제조예 23 내지 26
하기 표 5에 제시된 상응하는 출발 물질을 사용하여 제조예 18의 제조 방법을 사용하여 제조예 23 내지 26 중간체를 제조하였다.
Figure 112022065854668-pat00132
중간체 번호 c d 출발 물질
Intermediate 23 Br H 2-플루오로-4-메톡시-1-니트로-벤젠 및
5-브로모-2,4-디클로로-피리미딘
Intermediate 24 Br Cl 1-클로로-4-플루오로-2-메톡시-5-니트로-벤젠 및5-브로모-2,4-디클로로-피리미딘
Intermediate 25 Cl F 1,2,4-트리플루오로-5-니트로-벤젠 및2,4,5-트리클로로피리미딘
Intermediate 26 Cl H 2-플루오로-4-메톡시-1-니트로-벤젠 및2,4,5-트리클로로피리미딘
중간체 번호 Mass 또는 NMR 데이터
Intermediate 23 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 9.85 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.95 - 6.82 (m, 1H), 3.12 (s, 3H), 3.03 (s, 3H).
Intermediate 24 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 10.55 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.52 - 8.38 (m, 1H), 7.79 - 7.64 (m, 1H), 7.11 (s, 1H), 3.11 (s, 3H), 3.05 (s, 3H).
Intermediate 25 MS (EI) m/z: [M+H]+ 381.0.
Intermediate 26 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 10.30 - 9.50 (m, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.93 - 6.81 (m, 1H), 3.11 (s, 3H), 3.01 (s, 3H).
실시예 1: N-[1-[4-브로모-22-[에틸(메틸술포닐)아미노]-20-플루오로-10-메톡시-14,18-디옥사-2,6,8,25-테트라자테트라시클로[17.2.2.1 3,7 .1 9,13 ]펜타코사-1(21),3,5,7(25),9,11,13(24),19,22-노나엔-12-일]-4-피페리딜]-2-(디메틸아미노)아세트아미드
단계 1: N-[1-[4-[[5-브로모-4-[2-[에틸(메틸술포닐)아미노]-5-플루오로-4-하이드록시-아닐리노]피리미딘-2-일]아미노]-2-(3-하이드록시프로폭시)-5-메톡시-페닐]-4-피페리딜]-2-(디메틸아미노)아세트아미드의 제조
Figure 112022065854668-pat00133
IPA (15 mL) 중 중간체 2 (333 mg, 875 μmol) 및 중간체 18 (350 mg, 796 μmol)의 용액에 MsOH (306 mg, 3.18 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응이 종료된 후, 반응 혼합물을 진공 하에서 농축하였다. 잔류물을 역상 HPLC (0.1% FA 조건)로 정제하여 N-[1-[4-[[5-브로모-4-[2-[에틸(메틸술포닐)아미노]-5-플루오로-4-하이드록시-아닐리노]피리미딘-2-일]아미노]-2-(3-하이드록시프로폭시)-5-메톡시-페닐]-4-피페리딜]-2-(디메틸아미노)아세트아미드 (300 mg, 48% 수율)를 황색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.29 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.10 - 7.91 (m, 2H), 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.14 - 7.02 (m, 2H), 6.61 (s, 1H), 4.35 - 3.93 (m, 1H), 3.80 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.68 (s, 1H), 3.62 - 3.51 (m, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.85 (s, 2H), 2.70 - 2.62 (m, 2H), 2.52 (d, J = 2.0 Hz, 4H), 2.21 (s, 6H), 1.87 - 1.74 (m, 4H), 1.71 - 1.57 (m, 2H), 0.95 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
단계 2: [4-[[5-브로모-2-[4-[4-[[2-(디메틸아미노)아세틸]아미노]-1-피페리딜]-5-(3-하이드록시프로폭시)-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-5-[에틸(메틸술포닐)아미노]-2-플루오로-페닐]메탄술포네이트 및 3-[5-[[5-브로모-4-[2-[에틸(메틸술포닐)아미노]-5-플루오로-4-메틸술포닐옥시-아닐리노]피리미딘-2-일]아미노]-2-[4-[[2-(디메틸아미노)아세틸]아미노]-1-피페리딜]-4-메톡시-페녹시]프로필 메탄술포네이트의 제조
Figure 112022065854668-pat00134
DCM (5 mL) 중 N-[1-[4-[[5-브로모-4-[2-[에틸(메틸술포닐)아미노]-5-플루오로-4-하이드록시-아닐리노]피리미딘-2-일]아미노]-2-(3-하이드록시프로폭시)-5-메톡시-페닐]-4-피페리딜]-2-(디메틸아미노)아세트아미드 (100 mg, 127 μmol) 및 TEA (38.7 mg, 382 μmol)의 용액에 MsCl (202 mg, 1.76 mmol)을 0℃에서 가하였다. 반응 혼합물을 25℃로 가온하고 2 시간 동안 교반하였다. 반응이 종료된 후, 반응 혼합물을 물 (15ml)에 붓고, DCM (2 x 20ml)으로 추출하였다. 유기층을 모아서 Na2SO4로 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 Prep-HPLC (컬럼: Phenomenex luna C18 150*25mm* 10μm; 이동상: [물(FA)-ACN];B%: 9%-39%,10분)으로 정제하여 하기 화합물들을 각각 흑갈색 고체로서 얻었다.
[4-[[5-브로모-2-[4-[4-[[2-(디메틸아미노)아세틸]아미노]-1-피페리딜]-5-(3-하이드록시프로폭시)-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-5-[에틸(메틸술포닐)아미노]-2-플루오로-페닐]메탄술포네이트 (50 mg, 45% 수율): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.76 - 8.64 (m, 1H), 8.62 - 8.37 (m, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.94 - 7.77 (m, 1H), 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 4.57 - 4.36 (m, 1H), 3.95 - 3.87 (m, 2H), 3.86 - 3.78 (m, 1H), 3.77 - 3.71 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.62 - 3.51 (m, 2H), 3.48 (s, 3H), 3.40 (s, 4H), 3.23 - 3.18 (m, 1H), 3.14 (s, 3H), 2.86 (s, 2H), 2.74 - 2.62 (m, 2H), 2.22 (s, 6H), 1.85 - 1.81 (m, 2H), 1.71 - 1.56 (m, 2H), 1.00 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
3-[5-[[5-브로모-4-[2-[에틸(메틸술포닐)아미노]-5-플루오로-4-메틸술포닐옥시-아닐리노]피리미딘-2-일]아미노]-2-[4-[[2-(디메틸아미노)아세틸]아미노]-1-피페리딜]-4-메톡시-페녹시]프로필 메탄술포네이트 (50 mg, 41% 수율): MS (EI) m/z: [M+H]+ 939.18
단계 3: N-[1-[4-브로모-22-[에틸(메틸술포닐)아미노]-20-플루오로-10-메톡시-14,18-디옥사-2,6,8,25-테트라자테트라시클로[17.2.2.1 3,7 .1 9,13 ]펜타코사-1(21),3,5,7(25),9,11,13(24),19,22-노나엔-12-일]-4-피페리딜]-2-(디메틸아미노)아세트아미드의 제조
Figure 112022065854668-pat00135
THF (3 mL) 및 H2O (0.6 mL)의 혼합 용액 중 [4-[[5-브로모-2-[4-[4-[[2-(디메틸아미노)아세틸]아미노]-1-피페리딜]-5-(3-하이드록시프로폭시)-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-5-[에틸(메틸술포닐)아미노]-2-플루오로-페닐]메탄술포네이트 (30 mg, 34.8 μmol), 3-[5-[[5-브로모-4-[2-[에틸(메틸술포닐)아미노]-5-플루오로-4-메틸술포닐옥시-아닐리노]피리미딘-2-일]아미노]-2-[4-[[2-(디메틸아미노)아세틸]아미노]-1-피페리딜]-4-메톡시-페녹시]프로필 메탄술포네이트 (30 mg, 31.8 μmol) 및 NaOH (55.6 mg, 1.39 mmol)의 용액을 50℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응이 종료된 후, 반응 혼합물을 DCM (2 x 2 ml)로 추출하였다. 유기층은 모아서 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 Prep-TLC (SiO2, DCM: MeOH = 9: 1), Prep-HPLC (컬럼: Phenomenex C18 75*30mm*3μm; 이동상: [물(FA)-ACN]; B%: 12%-42%,7분) 및 Prep-TLC (SiO2, DCM: MeOH = 9: 1)로 정제하여 실시예 1의 화합물 (17.43 mg, 32% 수율)을 오프 화이트(off-white)색 고체로서 얻었다. MS (EI) m/z: [M+H]+ 767.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.17 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.69 - 7.61 (m, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.39 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 4.75 - 4.44 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.79 - 3.74 (m, 1H), 3.72 - 3.62 (m, 2H), 3.61 - 3.45 (m, 2H), 3.27 (s, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.84 (s, 2H), 2.65 - 2.53 (m, 2H), 2.20 (s, 6H), 2.14 - 2.02 (m, 2H), 1.78 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 1.66 - 1.54 (m, 2H), 0.75 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
실시예 2 내지 62
하기 표 7에 제시된 상응하는 출발 물질을 사용하여 실시예 1의 제조 방법을 적절히 변경하여 실시예 2 내지 62의 화합물을 제조하였다.
Figure 112022065854668-pat00136
실시 예 번호 A B C D n 출발 물질
2
Figure 112022065854668-pat00137
 Br -CH2CH3 F 4 중간체 3및
중간체 18
3
Figure 112022065854668-pat00138
 Br -CH2CH3 F 5 중간체 4및
중간체 18
4
Figure 112022065854668-pat00139
 Br -CH2CH3 F 3 중간체 5및
중간체 18
5
Figure 112022065854668-pat00140
 Br -CH2CH3 F 4 중간체 6및
중간체 18
6
Figure 112022065854668-pat00141
 Br -CH2CH3 F 5 중간체 7및
중간체 18
7
Figure 112022065854668-pat00142
 Br -CH2CH3 F 6 중간체 8및
중간체 18
8
Figure 112022065854668-pat00143
 Br -CH2CH3 H 3 중간체 5및
중간체 19
9
Figure 112022065854668-pat00144
 Br -CH2CH3 H 4 중간체 6및
중간체 19
10
Figure 112022065854668-pat00145
 Br -CH2CH3 H 5 중간체 7및
중간체 19
11
Figure 112022065854668-pat00146
 Cl -CH2CH3 F 3 중간체 5및
중간체 20
12
Figure 112022065854668-pat00147
 Cl -CH2CH3 F 4 중간체 6및
중간체 20
13
Figure 112022065854668-pat00148
 Cl -CH2CH3 F 5 중간체 7및
중간체 20
14
Figure 112022065854668-pat00149
 Cl -CH2CH3 F 6 중간체 8및
중간체 20
15
Figure 112022065854668-pat00150
 Cl -CH2CH3 H 3 중간체 5및
중간체 21
16
Figure 112022065854668-pat00151
 Cl -CH2CH3 H 4 중간체 6및
중간체 21
17
Figure 112022065854668-pat00152
 Cl -CH2CH3 H 5 중간체 7및
중간체 21
18
Figure 112022065854668-pat00153
 Br -CH3 F 3 중간체 5및
중간체 22
19
Figure 112022065854668-pat00154
 Br -CH3 F 4 중간체 6및
중간체 22
20
Figure 112022065854668-pat00155
 Br -CH3 F 5 중간체 7및
중간체 22
21
Figure 112022065854668-pat00156
 Br -CH3 H 3 중간체 5및
중간체 23
22
Figure 112022065854668-pat00157
 Br -CH3 H 4 중간체 6및
중간체 23
23
Figure 112022065854668-pat00158
 Br -CH3 H 5 중간체 7및
중간체 23
24
Figure 112022065854668-pat00159
 Br -CH3 Cl 4 중간체 6및
중간체 24
25
Figure 112022065854668-pat00160
 Cl -CH3 F 3 중간체 5및
중간체 25
26
Figure 112022065854668-pat00161
 Cl -CH3 F 4 중간체 6및
중간체 25
27
Figure 112022065854668-pat00162
 Cl -CH3 F 5 중간체 7및
중간체 25
28
Figure 112022065854668-pat00163
 Cl -CH3 H 3 중간체 5및
중간체 26
29
Figure 112022065854668-pat00164
 Cl -CH3 H 4 중간체 6및
중간체 26
30
Figure 112022065854668-pat00165
 Cl -CH3 H 5 중간체 7및
중간체 26
31
Figure 112022065854668-pat00166
 Br -CH3 F 4 중간체 9및
중간체 22
32
Figure 112022065854668-pat00167
 Br -CH3 F 5 중간체 10및
중간체 22
33
Figure 112022065854668-pat00168
 Br -CH3 H 4 중간체 9및
중간체 23
34
Figure 112022065854668-pat00169
 Br -CH3 H 5 중간체 10및
중간체 23
35
Figure 112022065854668-pat00170
 Cl -CH3 F 4 중간체 9및
중간체 25
36
Figure 112022065854668-pat00171
 Cl -CH3 F 5 중간체 10및
중간체 25
37
Figure 112022065854668-pat00172
 Cl -CH3 H 4 중간체 9및
중간체 26
38
Figure 112022065854668-pat00173
 Cl -CH3 H 5 중간체 10및
중간체 26
39
Figure 112022065854668-pat00174
 Br -CH3 F 4 중간체 11및
중간체 22
40
Figure 112022065854668-pat00175
 Br -CH3 F 5 중간체 12및
중간체 22
41
Figure 112022065854668-pat00176
 Br -CH3 H 4 중간체 11및
중간체 23
42
Figure 112022065854668-pat00177
 Br -CH3 H 5 중간체 12및
중간체 23
43
Figure 112022065854668-pat00178
 Cl -CH3 F 4 중간체 11및
중간체 25
44
Figure 112022065854668-pat00179
 Cl -CH3 F 5 중간체 12및
중간체 25
45
Figure 112022065854668-pat00180
 Cl -CH3 H 4 중간체 11및
중간체 26
46
Figure 112022065854668-pat00181
 Cl -CH3 H 5 중간체 12및
중간체 26
47
Figure 112022065854668-pat00182
 Br -CH3 F 4 중간체 13및
중간체 22
48
Figure 112022065854668-pat00183
 Br -CH3 F 5 중간체 14및
중간체 22
49
Figure 112022065854668-pat00184
 Br -CH3 H 4 중간체 13및
중간체 23
50
Figure 112022065854668-pat00185
 Br -CH3 H 5 중간체 14및
중간체 23
51
Figure 112022065854668-pat00186
 Cl -CH3 F 4 중간체 13및
중간체 25
52
Figure 112022065854668-pat00187
 Cl -CH3 F 5 중간체 14및
중간체 25
53
Figure 112022065854668-pat00188
 Cl -CH3 H 4 중간체 13및
중간체 26
54
Figure 112022065854668-pat00189
 Cl -CH3 H 5 중간체 14및
중간체 26
55
Figure 112022065854668-pat00190
 Br -CH3 F 4 중간체 15및
중간체 22
56
Figure 112022065854668-pat00191
 Br -CH3 F 5 중간체 16및
중간체 22
57
Figure 112022065854668-pat00192
 Br -CH3 H 4 중간체 15및
중간체 23
58
Figure 112022065854668-pat00193
 Br -CH3 H 5 중간체 16및
중간체 23
59
Figure 112022065854668-pat00194
 Cl -CH3 F 4 중간체 15및
중간체 25
60
Figure 112022065854668-pat00195
 Cl -CH3 F 5 중간체 16및
중간체 25
61
Figure 112022065854668-pat00196
 Cl -CH3 H 4 중간체 15및
중간체 26
62
Figure 112022065854668-pat00197
 Cl -CH3 H 5 중간체 16및
중간체 26
실시예 번호 Mass 또는 NMR 데이터
2 MS (EI) m/z: [M+H]+ 779.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.19 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.39 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 4.76 - 4.66 (m, 1H), 4.36 - 4.26 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.76 - 3.38 (m, 8H), 3.07 (s, 3H), 2.85 (s, 2H), 2.74 - 2.67 (m, 1H), 2.20 (s, 6H), 2.14 - 1.87 (m, 2H), 1.86 - 1.53 (m, 6H), 0.89 - 0.79 (m, 3H).
3 MS (EI) m/z: [M+H]+ 793.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.20 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 4.67 - 4.18 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.75 - 3.65 (m, 2H), 3.57 - 3.38 (m, 4H), 3.24 - 3.15 (m, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.85 (s, 2H), 2.20 (s, 6H), 2.04 - 1.96 (m, 1H), 1.78 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 1.62 (d, J = 3.2 Hz, 6H), 1.52 - 1.39 (m, 2H), 0.83 (s, 3H).
4 MS (EI) m/z: [M+H]+ 765.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.26 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.39 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 4.62 - 4.49 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.76 (s, 1H), 3.68 - 3.65 (m, 1H), 3.62 - 3.51 (m, 4H), 3.37 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.52 (s, 4H), 2.48 - 2.42 (m, 2H), 2.35 - 2.30 (m, 2H), 2.20 (s, 1H), 2.15 (s, 3H), 2.11 - 1.97 (m, 2H), 1.90 - 1.80 (m, 2H), 1.54 - 1.41 (m, 2H), 0.75 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
5 MS (EI) m/z: [M+H]+ 777.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.24 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.39 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 4.71 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.37 - 4.25 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.75 - 3.65 (m, 2H), 3.62 - 3.55 (m, 1H), 3.50 - 3.45 (m, 1H), 3.40 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.26 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.07 (s, 3H), 2.65 - 2.51 (m, 6H), 2.35 (d, J = 11.6 Hz, 4H), 2.20 (s, 1H), 2.16 (s, 3H), 2.11 - 2.02 (m, 1H), 1.92 - 1.75 (m, 4H), 1.70 - 1.60 (m, 1H), 1.56 - 1.41 (m, 2H), 0.84 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
6 MS (EI) m/z: [M+H]+ 793.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.20 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 4.79 - 4.07 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.71 - 3.40 (m, 4H), 3.31 - 3.17 (m, 4H), 3.09 (s, 3H), 2.53 - 2.52 (m, 4H), 2.37 - 2.26 (m, 4H), 2.22 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 2.14 (s, 3H), 2.11 - 1.92 (m, 1H), 1.84 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 1.74 - 1.67 (m, 1H), 1.64 - 1.57 (m, 2H), 1.56 - 1.39 (m, 4H), 0.86 - 0.79 (m, 3H).
7 MS (EI) m/z: [M+H]+ 807.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.32 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.65 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 4.71 - 4.46 (m, 1H), 4.40 - 4.12 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.70 - 3.33 (m, 8H), 3.28 - 3.15 (m, 2H), 3.13 (s, 3H), 3.08 - 3.01 (m, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.53 - 2.51 (m, 6H), 2.12 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 1.91 - 1.50 (m, 6H), 1.48-1.41 (m, 4H), 0.92 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
8 MS (EI) m/z: [M+H]+ 747.2.
9 MS (EI) m/z: [M+H]+ 761.3.
10 MS (EI) m/z: [M+H]+ 775.3.
11 MS (EI) m/z: [M+H]+ 719.3.
12 MS (EI) m/z: [M+H]+ 733.3.
13 MS (EI) m/z: [M+H]+ 747.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.32 - 8.19 (m, 2H), 8.11 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 4.35 - 4.12 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.76 - 3.31 (m, 10H), 3.28 - 3.19 (m, 2H), 3.18 - 3.13 (m, 1H), 3.09 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 2.46 (d, J = 2.0 Hz, 4H), 2.15 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 1.86 - 1.38 (m, 8H), 0.84 (d, J = 4.8 Hz, 3H).
14 MS (EI) m/z: [M+H]+ 761.6. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.25 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.65 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.30 (br s, 1H), 6.69 (s, 1H), 4.76 - 4.51 (m, 4H), 3.84 - 3.81 (m, 4H), 3.69 - 3.39 (m, 8H), 3.25 - 3.14 (m, 2H), 3.13 (s, 3H), 3.10 - 2.97 (m, 2H), 2.84 (s, 3H), 2.48 - 2.40 (m, 2H), 2.17 - 2.08 (m, 2H), 1.86 - 1.52 (m, 6H), 1.51 - 1.39 (m, 4H), 0.91 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
15 MS (EI) m/z: [M+H]+ 701.3.
16 MS (EI) m/z: [M+H]+ 715.3.
17 MS (EI) m/z: [M+H]+ 729.3.
18 MS (EI) m/z: [M+H]+ 751.2.
19 MS (EI) m/z: [M+H]+ 765.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.19 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.33 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 4.69 - 4.59 (m, 1H), 4.38 - 4.24 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.63 - 3.56 (m, 1H), 3.53 - 2.45 (m, 1H), 3.40 - 3.28 (m, 4H), 3.10 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 2.47 - 2.35 (m, 7H), 2.28 - 2.20 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.06 - 1.98 (m, 1H), 1.93 - 1.65 (m, 6H), 1.53 - 1.43 (m, 2H).
20 MS (EI) m/z: [M+H]+ 779.3.
21 MS (EI) m/z: [M+H]+ 733.2.
22 MS (EI) m/z: [M+H]+ 747.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.22 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.36 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.16 - 7.02 (m, 1H), 6.55 (s, 1H), 4.44 - 4.35 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.58 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.34 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 2.56 - 2.52 (m, 4H), 2.46 (s, 4H), 2.36 (s, 2H), 2.21 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.92 - 1.77 (m, 6H), 1.54 - 1.43 (m, 2H).
23 MS (EI) m/z: [M+H]+ 761.3.
24 MS (EI) m/z: [M+H]+ 781.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.22 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 4.76 - 4.66 (m, 1H), 4.42 - 4.28 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.61 - 3.56 (m, 1H), 3.43 (s, 1H), 3.29 (s, 2H), 3.09 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 2.63 - 2.55 (m, 6H), 2.41 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 2.32 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 2.19 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 2.15 (s, 3H), 2.09 - 2.01 (m, 1H), 1.83 (s, 4H), 1.78 - 1.71 (m, 1H), 1.55 - 1.39 (m, 2H).
25 MS (EI) m/z: [M+H]+ 705.3.
26 MS (EI) m/z: [M+H]+ 719.3.
27 MS (EI) m/z: [M+H]+ 733.3.
28 MS (EI) m/z: [M+H]+ 687.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.34 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.37 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.33 - 7.29 (m, 1H), 7.28 - 7.22 (m, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 4.61 - 4.44 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.74 - 3.69 (m, 1H), 3.57 - 3.53 (m, 1H), 3.48 - 3.41 (m, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.97 (s, 3H), 2.61 - 2.53 (m, 6H), 2.48 - 2.39 (m, 5H), 2.24 (s, 3H), 2.06 - 1.99 (m, 2H), 1.89 - 1.83 (m, 2H), 1.52 - 1.44 (m, 2H).
29 MS (EI) m/z: [M+H]+ 701.4. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.30 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.33 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.07 (dd, J = 2.8, 8.8 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 4.38 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.56 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.37 - 3.28 (m, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 2.49 - 2.41 (m, 6H), 2.41 - 2.24 (m, 4H), 2.24 - 2.18 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 1.92 - 1.74 (m, 6H), 1.53 - 1.40 (m, 2H).
30 MS (EI) m/z: [M+H]+ 715.4. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.25 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.44 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.29 - 7.20 (m, 2H), 7.12 - 6.94 (m, 1H), 6.55 (s, 1H), 4.36 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.34 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 3.26 - 3.21 (m, 2H), 3.09 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 2.49 - 2.41 (m, 8H), 2.33 (s, 2H), 2.22 (s, 1H), 2.16 (s, 3H), 1.82 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 1.77 - 1.62 (m, 6H), 1.52 - 1.45 (m, 2H).
31 MS (EI) m/z: [M+H]+ 710.2.
32 MS (EI) m/z: [M+H]+ 724.2.
33 MS (EI) m/z: [M+H]+ 692.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.18 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.38 - 7.33 (m, 1H), 7.26 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.07 (dd, J = 2.8, 8.8 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 4.39 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.55 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.35 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.98 (s, 3H), 2.47 - 2.39 (m, 3H), 2.35 (s, 6H), 1.92 - 1.85 (m, 4H), 1.84 - 1.75 (m, 2H), 1.60 - 1.45 (m, 2H).
34 MS (EI) m/z: [M+H]+ 706.2.
35 MS (EI) m/z: [M+H]+ 664.2.
36 MS (EI) m/z: [M+H]+ 678.3.
37 MS (EI) m/z: [M+H]+ 646.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.30 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.34 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.09 - 7.06 (m, 1H), 6.55 (s, 1H), 4.38 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.55 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.38 - 3.33 (m, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.97 (s, 3H), 2.48 - 2.45 (m, 2H), 2.35 - 2.31 (m, 1H), 2.30 (s, 6H), 1.90 - 1.79 (m, 6H), 1.55 - 1.46 (m, 2H).
38 MS (EI) m/z: [M+H]+ 660.3.
39 MS (EI) m/z: [M+H]+ 682.2.
40 MS (EI) m/z: [M+H]+ 696.2.
41 MS (EI) m/z: [M+H]+ 664.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.17 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.35 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.07 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 4.38 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.57 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.98 (s, 3H), 2.97 - 2.85 (m, 4H), 2.47 - 2.40 (m, 4H), 2.22 (s, 3H), 1.92 - 1.84 (m, 2H), 1.83 - 1.74 (m, 2H).
42 MS (EI) m/z: [M+H]+ 678.2.
43 MS (EI) m/z: [M+H]+ 636.2.
44 MS (EI) m/z: [M+H]+ 650.2.
45 MS (EI) m/z: [M+H]+ 618.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.32 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.33 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.17 - 7.02 (m, 1H), 6.54 (s, 1H), 4.45 - 4.31 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.66 - 3.51 (m, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 2.91 (s, 2H), 2.60 - 2.52 (m, 4H), 2.42 (s, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.91 - 1.74 (m, 4H).
46 MS (EI) m/z: [M+H]+ 632.2.
47 MS (EI) m/z: [M+H]+ 793.2.
48 MS (EI) m/z: [M+H]+ 807.2.
49 MS (EI) m/z: [M+H]+ 775.2.
50 MS (EI) m/z: [M+H]+ 789.3.
51 MS (EI) m/z: [M+H]+ 747.3.
52 MS (EI) m/z: [M+H]+ 761.3.
53 MS (EI) m/z: [M+H]+ 729.3.
54 MS (EI) m/z: [M+H]+ 743.3.
55 MS (EI) m/z: [M+H]+ 752.2.
56 MS (EI) m/z: [M+H]+ 766.2.
57 MS (EI) m/z: [M+H]+ 734.2.
58 MS (EI) m/z: [M+H]+ 748.2.
59 MS (EI) m/z: [M+H]+ 706.3.
60 MS (EI) m/z: [M+H]+ 720.3.
61 MS (EI) m/z: [M+H]+ 688.3.
62 MS (EI) m/z: [M+H]+ 702.3.
실시예 63: N-[1-[4-브로모-10-메톡시-22-[메틸(메틸술포닐)아미노]-14,19-디옥사-2,6,8,26-테트라자테트라시클로[18.2.2.1 3,7 .1 9,13 ]헥사코사-1(23),3,5,7(26),9,11,13(25),20(24),21-노나엔-12-일]-4-피페리딜]-2-(4-메틸피페라진-1-일)아세트아미드
단계 1: N-[2-[[2-[4-(4-아미노-1-피페리딜)-5-(4-하이드록시부톡시)-2-메톡시-아닐리노]-5-브로모-피리미딘-4-일]아미노]-5-하이드록시-페닐]-N-메틸-메탄술폰아미드의 제조
Figure 112022065854668-pat00198
IPA (10 mL) 중 중간체 23 (400 mg, 763 μmol) 및 중간체 17 (280 mg, 687 μmol)의 혼합물에 MsOH (293 mg, 3.05 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응이 종료된 후, 반응 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고 EA (3 X 20 mL)로 추출하였다. 유기층은 염수 (2 X 20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 여액을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 역상 플래쉬 (0.1% HCl 조건)로 정제하여 N-[2-[[2-[4-(4-아미노-1-피페리딜)-5-(4-하이드록시부톡시)-2-메톡시-아닐리노]-5-브로모-피리미딘-4-일]아미노]-5-하이드록시-페닐]-N-메틸-메탄술폰아미드 (400 mg, 77% 수율)를 흑색 고체로서 얻었다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 10.36 - 9.77 (m, 1H), 9.66 - 9.19 (m, 1H), 9.11 - 8.11 (m, 3H), 7.64 - 7.46 (m, 1H), 7.43 - 7.11 (m, 1H), 7.05 - 6.91 (m, 1H), 6.84 - 6.66 (m, 1H), 4.26 - 3.89 (m, 5H), 3.77 (s, 3H), 3.69 - 3.46 (m, 4H), 3.45 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.29 - 3.16 (m, 1H), 3.09 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 2.18 - 2.03 (m, 2H), 2.01 - 1.78 (m, 2H), 1.76 - 1.65 (m, 2H), 1.60 - 1.49 (m, 2H).
단계 2: 4-[5-[[5-브로모-4-[4-하이드록시-2-[메틸(메틸술포닐)아미노]아닐리노]피리미딘-2-일]아미노]-4-메톡시-2-[4-[[2-(4-메틸피페라진-1-일)아세틸]아미노]-1-피페리딜]페녹시]부틸 2-(4-메틸피페라진-1-일)아세테이트의 제조
Figure 112022065854668-pat00199
DMF (1 mL) 중 2-(4-메틸피페라진-1-일)아세트산 (50.2 mg, 317 μmol) 및 DIEA (102 mg, 793 μmol)의 혼합물에 HATU (120 mg, 317 μmol)를 가하였다. 혼합물을 20℃에서 0.5 시간 동안 교반하였다. N-[2-[[2-[4-(4-아미노-1-피페리딜)-5-(4-하이드록시부톡시)-2-메톡시-아닐리노]-5-브로모-피리미딘-4-일]아미노]-5-하이드록시-페닐]-N-메틸-메탄술폰아미드 (180 mg, 26 μmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 반응이 종료된 후, 혼합물을 진공 하에서 농축시켜 4-[5-[[5-브로모-4-[4-하이드록시-2-[메틸(메틸술포닐)아미노]아닐리노]피리미딘-2-일]아미노]-4-메톡시-2-[4-[[2-(4-메틸피페라진-1-일)아세틸]아미노]-1-피페리딜]페녹시]부틸 2-(4-메틸피페라진-1-일)아세테이트 (250 mg, 98% 수율)를 흑색 오일로서 얻었다. MS (EI) m/z: [M+H]+ 962.4.
단계 3: N-[1-[4-[[5-브로모-4-[4-하이드록시-2-[메틸(메틸술포닐)아미노]아닐리노]피리미딘-2-일]아미노]-2-(4-하이드록시부톡시)-5-메톡시-페닐]-4-피페리딜]-2-(4-메틸피페라진-1-일)아세트아미드의 제조
Figure 112022065854668-pat00200
MeOH (2 mL) 및 H2O (1 mL)의 혼합 용액 중 4-[5-[[5-브로모-4-[4-하이드록시-2-[메틸(메틸술포닐)아미노]아닐리노]피리미딘-2-일]아미노]-4-메톡시-2-[4-[[2-(4-메틸피페라진-1-일)아세틸]아미노]-1-피페리딜]페녹시]부틸 2-(4-메틸피페라진-1-일)아세테이트 (250 mg, 260 μmol)에 LiOH·H2O (87.3 mg, 2.08 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 30℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응이 종료된 후, 반응 혼합물을 진공 하에서 농축하였다. 잔류물을 역상 HPLC (0.1% FA 조건)로 정제하여 N-[1-[4-[[5-브로모-4-[4-하이드록시-2-[메틸(메틸술포닐)아미노]아닐리노]피리미딘-2-일]아미노]-2-(4-하이드록시부톡시)-5-메톡시-페닐]-4-피페리딜]-2-(4-메틸피페라진-1-일)아세트아미드 (170 mg, 80% 수율)를 흑갈색 고체로서 얻었다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.18 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.94 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.65 (s, 4H), 3.44 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.32 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 3.12 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 2.91 (s, 2H), 2.67 (t, J = 10.4 Hz, 2H), 2.44 (d, J = 16.8 Hz, 8H), 2.20 (s, 3H), 1.81 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 1.73 - 1.60 (m, 4H), 1.59 - 1.50 (m, 2H).
단계 4 및 5: N-[1-[4-브로모-10-메톡시-22-[메틸(메틸술포닐)아미노]-14,19-디옥사-2,6,8,26-테트라자테트라시클로[18.2.2.1 3,7 .1 9,13 ]헥사코사-1(23),3,5,7(26),9,11,13(25),20(24),21-노나엔-12-일]-4-피페리딜]-2-(4-메틸피페라진-1-일)아세트아미드의 제조
Figure 112022065854668-pat00201
상기 단계 3에서 수득된 N-[1-[4-[[5-브로모-4-[4-하이드록시-2-[메틸(메틸술포닐)아미노]아닐리노]피리미딘-2-일]아미노]-2-(4-하이드록시부톡시)-5-메톡시-페닐]-4-피페리딜]-2-(4-메틸피페라진-1-일)아세트아미드를출발물질로 하여, 실시예 1의 단계 2 및 3과 동일한 방법으로 실시예 63의 화합물을 오프화이트색 고체로서 얻었다. MS (EI) m/z: [M+H]+ 804.3; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.15 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.35 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.29 - 7.23 (m, 1H), 7.14 - 7.10 (m, 1H), 7.07 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.73 - 3.64 (m, 1H), 3.56 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.23 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.98 (s, 3H), 2.89 (s, 2H), 2.59 (d, J = 10.0 Hz, 4H), 2.44 (s, 4H), 2.36 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.89 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 1.79 (d, J = 10.0 Hz, 4H), 1.64 - 1.52 (m, 2H).
실시예 64: N-[1-[4-브로모-23-[에틸(메틸술포닐)아미노]-21-플루오로-10-메톡시-14,19-디옥사-2,6,8,26-테트라자테트라시클로[18.2.2.13,7.19,13]헥사코사-1(22),3,5,7(26),9,11,13(25),20,23-노난-12-일]-4-피페리딜]-2-(4-메틸피페라진-1-일)아세트아미드
Figure 112022065854668-pat00202
중간체 18과 중간체 17을 사용하여 실시예 63와 동일한 제조 방법으로 실시예 64의 화합물을 황색 고체로서 얻었다. MS (EI) m/z: [M+H]+ 834.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.22 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.67 - 7.55 (m, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.39 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 4.71 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.35 - 4.26 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.71 - 3.68 (m, 2H), 3.58 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 3.48 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.31 (s, 1H), 3.19 - 3.15 (m, 1H), 3.07 (s, 3H), 2.89 (s, 2H), 2.75 - 2.68 (m, 1H), 2.54 (s, 2H), 2.47 - 2.33 (m, 8H), 2.17 (s, 3H), 2.10 - 2.02 (m, 1H), 1.93 - 1.76 (m, 4H), 1.71 - 1.65 (m, 1H), 1.62 - 1.52 (m, 2H), 0.87 - 0.81 (m, 3H).
실시예 65: N-에틸-N-[24-플루오로-10-메톡시-12-[4-(4-메틸피페라진-1-일)-1-피페리딜]-4-비닐-14,19-디옥사-2,6,8,26-테트라자테트라시클로[18.2.2.13, 7.19,13]헥사코사-1(23),3,5,7(26),9,11,13(25),20(24),21-노난-22-일]메탄술폰아미드
Figure 112022065854668-pat00203
디옥산 (5 mL) 및 H2O (0.5 mL)의 혼합 용매에 실시예 5의 화합물 (150 mg, 192 μmol), 트리플루오로(비닐)보라누이드 칼륨 (516 mg, 3.86 mmol), XPhod-Pd-G2 (15.1 mg, 19.2 μmol) 및 Na2CO3 (61.3 mg, 578 umol)를 혼합하고, N2 하에 80 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응종결 후에 반응 혼합물을 진공 하에서 농축한다. Prep-TLC (DCM/MeOH = 8/1)로 정제하여 실시예 65의 화합물 (44.92 mg, 28% 수율, FA염)을 황색 고체로서 수득하였다. MS (EI) m/z: [M+H]+ 725.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.20 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.33 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.77 - 6.63 (m, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.67 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 5.26 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.35 - 4.27 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.77 - 3.73 (m, 1H), 3.67 - 3.51 (m, 2H), 3.49 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.40 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.25 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.06 (s, 3H), 2.60 (s, 4H), 2.43 - 2.30 (m, 6H), 2.23 (s, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.16 - 2.09 (m, 1H), 1.95 - 1.74 (m, 4H), 1.69 - 1.58 (m, 1H), 1.56 - 1.41 (m, 2H), 0.94 - 0.79 (m, 3H).
[실험예]
실험예 1: 암 세포에 대한 성장 억제 평가
상기 실시예의 화합물이 EGFR 야생형과 EGFR del19/T790M/C797S 변이형을 발현하고 있는 암 세포의 활성에 미치는 영향을 확인하고자 하였다. 이를 위하여, EGFR 야생형을 갖는 표피세포암 세포 A-431 및 마우스 pro-B세포 BaF3 세포주와 EGFR del19/T790M/C797S 변이형을 갖는 BaF3 세포주를 사용하였고, 정상 세포주는 인체 유래 신장 세포인 HEK293세포주를 대상으로, 실시예의 화합물 첨가에 따른 세포 성장 억제 효과를 확인하였다.
구체적으로, 각각의 세포는 10%(v/v) FBS와 1%(w/v) 페니실린/스트랩토마이신을 함유하는 RPMI Medium 1640 (1x) 배지에서 배양하였다. A-431 세포와 HEK293 세포는 DMEM Medium (Dulbecco's Modified Eagle Medium) (1x) 배지에서 배양하였다. 이후, 액체 질소 탱크에 보관되어 있던 세포주를 꺼내어 37℃에서 빠르게 녹인 후, 원심분리하여 냉동보관 배지를 제거하였다. 회수된 세포 펠렛(pellet)을 배양 배지에 잘 섞어서 배양 플라스크에 넣어 37℃ 및 5% 이산화탄소의 조건으로 계대 배양하여 세포 생장기로 세포를 안정화시켰다. 이후, 플라스크로부터 세포를 수득하고 원심분리하여, 배양 배지를 제거하고 PBS (Phosphate Buffered Saline)로 세척한 다음, 다시 원심분리하여 PBS를 제거한 후 배양 배지로 4 Х 104 세포/mL가 되도록 희석하였다. A-431 세포와 HEK293 세포의 경우, 1.25 Х 104 세포/mL가 되도록 희석하였다. 384-웰(384-well) 플레이트에 상기 희석된 세포를 웰 (well) 당 40μL 또는 50 μL씩 분주하고, 37℃ 및 5% 이산화탄소의 조건으로 4 시간 배양하였다. 한편, 상기 실시예에서 제조된 화합물들을 각각 99.5%(v/v) 디메틸술폭시드(이하 DMSO, 세포 배양급)에 10 mM이 되도록 용해시켰다.
이후, 세포를 분주한 384-웰 플레이트에 준비한 각 화합물의 시험용액을 Tecan HP D300을 사용하여 웰 당 5 μM 내지 0.0128 nM의 최종 농도가 되도록 처리하였다(이때, 최종 DMSO의 농도는 0.2%가 되도록 하였다). A-431 세포와 HEK293 세포의 경우, 각 화합물 함유 DMSO 용액을 배양 배지에 50 μM의 농도로 희석한 후 4 배씩 계단식으로 희석하여 12.2 nM까지 희석한 용액을 준비하였다(이때, 최종 DMSO의 농도는 0.1%가 되도록 하였다). 이후, 세포를 분주한 384-웰 플레이트에 준비한 각 화합물의 시험용액을 10 μL씩 가하여 웰 당 50 μL에 10 μM 내지 2.4 nM의 최종 농도가 되도록 처리하였다. 시험용액을 처리한 세포를 37℃ 및 5% 이산화탄소의 조건으로 72 시간 배양하였다. 이후 세포를 배양시킨 384-웰 플레이트를 30 분간 상온에 적응시킨 후 CellTiter-Glo Reagent (CTG, Promega)를 웰 당 50 μL씩 분주하였다. 2 분 동안 내용물을 혼합하여 세포 용해를 유도하고, 10 분간 발광 신호를 안정화한 후 EnVision™ LUX 멀티모드 마이크로플레이트 판독기를 사용하여 발광 세기를 측정하였다 이후, 측정된 값을 근거로, 시험물질을 처리하지 않은 웰의 최종 세포밀도 값을 100%로 하였을 때 각 화합물이 세포 성장을 50% 억제한 농도로 IC50 값을 산출하였다. 각 화합물의 IC50 값은 그래프패드프리즘의 log(inhibitor) vs. response - Variable slope (four parameters) 분석을 이용하여 산출하였다.
실시예에서 제조된 화합물의 각각의 세포주에 대한 성장 억제 활성을 평가한 결과는 하기 표 9에 나타낸 바와 같다.
실시예 BaF3
EGFR 야생형
IC 50 , nM 		BaF3
EGFR Del19/T790M/C797S
IC 50 , nM 		A-431
(EGFR 야생형)
IC 50 , nM 		HEK293
IC 50 , nM
1 D A D D
2 D A D D
3 B A D D
4 - - D D
5 C A D D
6 C A D D
7 _ _ D D
13 _ _ D D
14 _ _ D D
19 C A D D
22 C A D D
24 C A D D
28 C A D D
29 C A D D
30 D A D D
33 - - D D
37 C A D D
41 - - D D
45 C A D D
63 C A D D
64 C A D D
65 C A D D
한편, 상기 표 9에서 IC50 결과의 분류 범위는 다음과 같다.
A: IC50 ≤ 10 nM
B: 10 nM < IC50 ≤ 50 nM
C: 50 nM < IC50 ≤ 250 nM
D: 250 nM < IC50
실험예 2: EGFR 티로신 키나제에 대한 억제 활성 평가
상기 실시예의 화합물이 야생형 EGFR (야생형) 및 EGFR 돌연변이 (L858R/T790M/C797S 및 Del19/T790M/C797S)에 대한 억제 활성을 나타내는지를 확인하고자 하였다. 이를 위하여, 인간 EGFR 야생형, L858R/T790M/C797S 또는 EGFR Del19/T790M/C797S와 poly[Glu:Tyr] (4:1) 기질 0.2 mg/mL, 및 ATP 10 μM을 화합물과 함께 혼합하여 기질의 인산화 반응을 측정하였다.
구체적으로, 상기 실시예의 화합물들을 녹여 10 mM의 DMSO 용액으로 만들고, 이를 1/100로 희석하여 0.1 mM의 용액을 제조하였으며, 이로부터 0.001 nM까지 1/5 배수로 계단식 희석하였다. 이후, 키나제 용액 (8 mM Tris (pH 7.5), 4 mM MgCl2, 0.02 mg/mL BSA, 0.4 mM MnCl2, 10 μM DTT)에 기질을 첨가하고 제조된 화합물과 상기 효소들을 혼합하여 상온에서 1 시간 반응시켰다. 반응시킨 혼합물에 10 μL의 ADP-Glo를 첨가한 후 40 분 동안 상온에서 반응시키고, 이후 20 μL의 키나제 검출 시약을 첨가한 후 30 분 동안 상온에서 반응시켰다. 반응시킨 혼합물은 VarioskanTM LUX 멀티모드 마이크로플레이트 판독기를 사용하여 발광을 측정하였으며, 측정된 수치는 그래프패드프리즘의 log(inhibitor) vs. response-Variable slop (four parameters)을 이용하여 IC50를 산출하였다.
실시예에서 제조된 화합물의 EGFR 티로신 키나제 억제 활성을 평가한 결과는 하기 표 10에 나타낸 바와 같다.
실시예 EGFR 야생형
IC 50 , nM 		EGFR Del19/T790M/C797S
IC 50 , nM
1 C B
2 C B
3 C C
4 C A
5 C A
6 B A
7 C C
13 B B
14 B B
19 C B
22 A A
24 C C
28 C A
29 B A
30 C A
33 A A
37 A A
41 C A
45 B A
63 B A
64 C C
65 C B
한편, 상기 표 10에서 IC50 결과의 분류 범위는 다음과 같다.
A: IC50 ≤ 5 nM
B: 5 nM < IC50 ≤ 10 nM
C: 10 nM < IC50 ≤ 50 nM
D: 50 nM < IC50
전술한 본 발명의 설명은 예시를 위한 것이며, 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다.

Claims (9)

  1. 화학식 I의 화합물, 또는 이의 용매화물, 입체이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염:
    [화학식 I]
    Figure 112023001411657-pat00204

    상기 화학식 I에서,
    R1은 할로겐 또는 C2-C6 알켄일이고;
    R2는 H 또는 C1-6 알킬이고;
    R3은 C1-6 알킬이고;
    R4는 H 또는 할로겐이고;
    R5는 C1-6 알킬이고;
    n은 3 내지 8의 정수이고;
    X는 NH, N-(C1-6 알킬) 또는 CHR6이고;
    R6는 하기 화학식 A의 구조를 나타내고;
    [화학식 A]
    Figure 112023001411657-pat00205

    상기 화학식 A에서,
    R' 및 R''은 각각 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬이거나, 또는 이들이 결합한 N 원자와 함께 피페리딘일 또는 피페라진일 고리를 형성하되, 상기 피페리딘일 또는 피페라진일 고리는 임의로 C1-6 알킬로 치환될 수 있고;
    m은 0 또는 1이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1은 Br, Cl 또는 -CH=CH2이고;
    R2 및 R3는 각각 독립적으로 메틸 또는 에틸이고;
    R4는 H, F 또는 Cl이고;
    R5는 메틸인 것인, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 용매화물, 입체이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제1항에 있어서,
    n은 3 내지 6의 정수인, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 용매화물, 입체이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 I의
    Figure 112023001411657-pat00206
    는 하기 구조로부터 선택되고:
    Figure 112023001411657-pat00207
    ;
    Figure 112023001411657-pat00208
    ;
    Figure 112023001411657-pat00209
    ;
    Figure 112023001411657-pat00210
    ;
    Figure 112023001411657-pat00211
    및
    Figure 112023001411657-pat00213
    ;
    상기 구조 중 R6a, R6b 및 R6c는 각각 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬이고, R6d는 H 또는 C1-6 알킬인, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 용매화물, 입체이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
  5. 제1항에 있어서,
    X는 N-(C1-3 알킬)이거나; 또는
    X는 CHR6이고, R6는 하기 화학식 A의 구조를 나타내는 것인, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 용매화물, 입체이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염:
    [화학식 A]
    Figure 112023001411657-pat00214

    상기 화학식 A에서,
    R' 및 R''은 각각 독립적으로 C1-3 알킬이거나, 또는 이들이 결합한 N 원자와 함께 피페라진일 고리를 형성하되, 상기 피페라진일 고리의 다른 N 원자는 C1-3 알킬로 치환되고;
    m은 0 또는 1이다.
  6. 제1항에 있어서,
    하기 화합물로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 용매화물, 입체이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure 112023001411657-pat00215
    ;
    Figure 112023001411657-pat00216
    ;
    Figure 112023001411657-pat00217
    ;
    Figure 112023001411657-pat00218
    ;
    Figure 112023001411657-pat00219
    ;
    Figure 112023001411657-pat00220
    ;
    Figure 112023001411657-pat00221
    ;
    Figure 112023001411657-pat00222
    ;
    Figure 112023001411657-pat00223
    ;
    Figure 112023001411657-pat00224
    ;
    Figure 112023001411657-pat00225
    ;
    Figure 112023001411657-pat00226
    ;
    Figure 112023001411657-pat00227
    ;
    Figure 112023001411657-pat00228
    ;
    Figure 112023001411657-pat00229
    ;
    Figure 112023001411657-pat00230
    ;
    Figure 112023001411657-pat00231
    ;
    Figure 112023001411657-pat00232
    ;
    Figure 112023001411657-pat00233
    ;
    Figure 112023001411657-pat00234
    ;
    Figure 112023001411657-pat00235
    ;
    Figure 112023001411657-pat00236
    ;
    Figure 112023001411657-pat00237
    ;
    Figure 112023001411657-pat00238
    ;
    Figure 112023001411657-pat00239
    ;
    Figure 112023001411657-pat00240
    ;
    Figure 112023001411657-pat00241
    ;
    Figure 112023001411657-pat00242
    ;
    Figure 112023001411657-pat00243
    ;
    Figure 112023001411657-pat00244
    ;
    Figure 112023001411657-pat00245
    ;
    Figure 112023001411657-pat00246
    ;
    Figure 112023001411657-pat00247
    ;
    Figure 112023001411657-pat00248
    ;
    Figure 112023001411657-pat00249
    ;
    Figure 112023001411657-pat00250
    ;
    Figure 112023001411657-pat00251
    ;
    Figure 112023001411657-pat00252
    ;
    Figure 112023001411657-pat00253
    ;
    Figure 112023001411657-pat00254
    ;
    Figure 112023001411657-pat00255
    ;
    Figure 112023001411657-pat00256
    ;
    Figure 112023001411657-pat00257
    ;
    Figure 112023001411657-pat00258
    ;
    Figure 112023001411657-pat00259
    ;
    Figure 112023001411657-pat00260
    ;
    Figure 112023001411657-pat00277
    ;
    Figure 112023001411657-pat00278
    ; 및
    Figure 112023001411657-pat00279
    .
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 화합물, 이의 용매화물, 입체이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 암의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 상기 암은 표피 성장인자 수용체(Epidermal growth factor receptor)의 돌연변이를 포함하고, 상기 돌연변이는 Del19 돌연변이, L858R 돌연변이, T790M 돌연변이, 및 C797S 돌연변이 중 적어도 어느 하나의 돌연변이를 포함하는 것인, 암의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
  9. 제7항에 있어서, 상기 암은 폐암, 유방암, 결장암, 위암, 대장암, 방광암, 두부 및 경부암, 난소암, 또는 전립선암인 것인, 암의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
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