ES2278222T3 - Pirimidinas macrociclicas, su preparacion y su utilizacion como medicamentos. - Google Patents
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Abstract
Compuestos - 4, 4-dióxido de 1 5 -bromo-4-tia-2, 5, 11-triaza-1(2, 4)-pirimidina-3(1, 3)-bencenacicloundecafano - 4, 4-dióxido de 1 5 -bromo-4-tia-2, 5, 9-triaza-1(2, 4)-pirimidina-3(1, 3)-bencenaciclononafano - rac-4, 4-dióxido de 1 5 -bromo-4-tia-2, 5, 9-triaza-1(2, 4)-pirimidina-3(1, 3)-bencenaciclononafan-7-ol - rac-hidrocloruro de 4, 4-dióxido de 1 5 -bromo-4-tia-2, 5, 9-triaza-1(2, 4)-pirimidina-3(1, 3)-bencena-ciclononafano-8- metanol - 4, 4-dióxido de 1 5 -bromo-4-tia-2, 5, 9-triaza-1(2, 4)-pirimidina-3(1, 3)-bencenaciclononafano-3 5 -amina - hidrocloruro de 4, 4-dióxido de 1 5 -Bromo-3 5 -nitro-4-tia-2, 5, 9-triaza-1(2, 4)-pirimidina-3(1, 3)-bencena-ciclononafano - 4, 4-dióxido de 1 5 -bromo-5-metil-4-tia-2, 5, 9-triaza-1(2, 4)-pirimidina-3(1, 3)-bencenaciclononafano - 4, 4-dióxido de 1 5 -bromo-5-metil-4-tia-2, 5, 9-triaza-1(2, 4)-pirimidina-3(1, 3)-bencenaciclononafano - 4, 4-dióxido de N-terc.-butil-4-tia-2, 5, 9-triaza-1(2, 4)-pirimidina-3(1, 3)-bencenaciclononafano-1 5 -carboxamida - 4, 4-dióxido de 1 5 -ciano-4-tia-2, 5, 9-triaza-1(2, 4)-pirimidina-3(1, 3)-bencenaciclononafano - 4, 4-dióxido de 1 5 -bromo-4-tia-2, 5, 8-triaza-1(2, 4)-pirimidina-3(4, 2)-tiofenaciclooctafano - 1 5 -bromo-N, N¿-dimetil-4-oxa-2, 9-diaza-1(2, 4)-pirimidina-3(1, 3)-bencenaciclononafano-3 4 , 3 6 -disulfonamida - 1 5 -bromo-4-oxa-2, 9-diaza-1(2, 4)-pirimidina-3(1, 3)-bencenaciclononafano - 1 5 -bromo-4-oxa-2, 9-diaza-1(2, 4)-pirimidina-3(1, 3)-bencenaciclononafano-3 4 -sulfonamida - 1 5 -bromo-N-(dimetilaminometilen)-4-oxa-2, 9-diaza-1(2, 4)-pirimidina-3(1, 3)-bencenaciclononafano-3 4 -sulfonamida - (S)-1 5 -bromo-8-(hidroximetil)-4-oxa-2, 9-diaza-1(2, 4)-pirimidina-3(1, 3)-bencenaciclononafano-3(4)-sulfonamida - 1 5 -bromo-4-oxa-2, 8-diaza-1(2, 4)-pirimidina-3(1, 2)-bencenaciclooctafano - 1 5 -bromo-4-oxa-2, 8-diaza-1(2, 4)-pirimidina-3(1, 2)-bencenaciclooctafano-3 4 -sulfonamida - 1 5 -bromo-2, 5, 10-triaza-1(2, 4)-pirimidina-3(1, 3)-bencenaciclodecafan-4-ona - 1 5 -bromo-2, 4, 6, 10-tetraaza-1(2, 4)-pirimidina-3(1, 3)-bencenaciclodecafan-5-ona - 1 5 -bromo-4-oxa-2, 9-diaza-1(2, 4)-pirimidina-3(1, 3)-bencenaciclononafano - 1 5 -bromo-2, 5, 11-triaza-1(2, 4)-pirimidina-3(1, 3)-bencenacicloundecafan-4-ona - 2, 5, 11-triaza-1(2, 4)-pirimidina-3(1, 3)-bencena-cicloundecafan-4-ona - 1 5 -bromo-4-mesil-2, 4, 9-triaza-1(2, 4)-pirimidina-3(1, 3)-bencenaciclononafano así como sus diastereómeros, enantiómeros y sales.
Description
Pirimidinas macrocíclicas, su preparación y su
utilización como medicamentos.
El presente invento se refiere a derivados de
pirimidinas macrocíclicas, a procedimientos para su preparación,
así como a su utilización como medicamento destinado al tratamiento
de diferentes enfermedades.
Las cinasas dependientes de ciclinas (en inglés
cyclin-dependent kinase, CDK) son una familia de
enzimas, que desempeña un cometido importante en la regulación del
ciclo celular y que constituye, por consiguiente, un objetivo
especialmente interesante para el desarrollo de pequeñas moléculas
inhibidoras. Los inhibidores selectivos de las CDK's se pueden
utilizar para el tratamiento de cánceres o de otras enfermedades,
que son provocadas por perturbaciones y trastornos de la
proliferación celular.
Las tirosina-cinasas de
receptores y sus ligandos, que regulan específicamente la función de
células endoteliales, participan de una manera decisiva en la
angiogénesis fisiológica, así como también en la angiogénesis
patógena. En este contexto es especialmente importante el sistema
del factor de crecimiento vascular endotelial (en inglés
"Vascular Endothelial Growth Factor", VEGF) y del receptor de
VEGF. En situaciones patológicas, que van acompañadas de una
neovascularización aumentada, tales como p. ej. enfermedades
tumorales, se encontró una expresión elevada de factores de
crecimiento angiogénicos y de sus receptores. Los inhibidores del
sistema de VEGF y del receptor de VEGF pueden inhibir a la
formación de un sistema de vasos sanguíneos en el tumor, con esto
separar al tumor del abastecimiento con oxígeno y sustancias
nutricias y por consiguiente inhibir el crecimiento del tumor.
Ciertas pirimidinas y compuestos análogos ya se
han descrito como sustancias activas, tal como, por ejemplo, las
2-anilino-pirimidinas como
fungicidas (véase el documento de patente alemana DE 4.029.650) o
derivados de pirimidinas sustituidas para el tratamiento de
enfermedades neurológicas o neurodegenerativas (véase el documento
de solicitud de patente internacional WO 99/19305). Como inhibidores
de las CDK se han descrito los más diferentes derivados de
pirimidinas, por ejemplo, derivados de
bis-(anilino)pirimidinas (véase el documento WO 00/12486),
2-amino-pirimidinas sustituidas en
posición 4 (véase el documento WO 01/14375), purinas (véase el
documento WO 99/02162),
5-ciano-pirimidinas (véase el
documento WO 02/04429), anilino-pirimidinas (véase
el documento WO 00/12486) y
2-hidroxi-3-N,N-dimetilamino-propoxi-pirimidinas
(véase el documento WO 00/39101).
La misión del presente invento es poner a
disposición unos compuestos, que tengan unas propiedades mejoradas
frente a las de los compuestos ya conocidos.
Sorprendentemente, se encontró, por fin, que las
sustancias conformes al invento inhiben ya sea a cinasas
dependientes de ciclinas y a tirosina-cinasas del
receptor de VEGF, o bien a cinasas dependientes de ciclinas o a
tirosina-cinasas del receptor de VEGF, ya en la
región nanomolar, y pueden inhibir, por consiguiente, a la
proliferación de las células tumorales y/o a la angiogénesis de
tumores. De esta manera, ellas se diferencian manifiestamente de
los otros inhibidores ya conocidos de CDK, o de
VEGF-R, tales como p. ej. olomoucina y
roscovitina.
Por fin, se encontró que los compuestos de las
reivindicaciones 1 hasta 3, así como sus diastereoisómeros,
enantiómeros y sales, superan las desventajas conocidas.
Por alquilo se ha de entender en cada caso un
radical alquilo lineal o ramificado, tal como, por ejemplo, metilo,
etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec.-butilo,
terc.-butilo, pentilo, isopentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo y
decilo.
Por alcoxi se ha de entender en cada caso un
radical alcoxi lineal o ramificado, tal como, por ejemplo, metiloxi,
etiloxi, propiloxi, isopropiloxi, butiloxi, isobutiloxi,
sec.-butiloxi, pentiloxi, isopentiloxi, hexiloxi, heptiloxi,
octiloxi, noniloxi, deciloxi, undeciloxi o dodeciloxi.
Por alquiltio se ha de entender en cada caso un
radical alquiltio lineal o ramificado, tal como, por ejemplo,
metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio, isobutiltio,
sec.-butiltio, terc.-butiltio, pentiltio, isopentiltio o
hexiltio.
Por cicloalquilo se han de entender anillos de
alquilo monocíclicos tales como ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo o
ciclodecilo, pero también anillos bicíclicos o anillos tricíclicos,
tales como, por ejemplo, adamantilo.
Un heterocicloalquilo representa un anillo de
alquilo que comprende 3-12 átomos de carbono, el
cual contiene, en lugar del carbono, uno o varios heteroátomos,
iguales o diferentes, tales como p. ej. oxígeno, azufre o nitrógeno.
Como heterocicloalquilos se han de citar p. ej.: oxiranilo,
oxetanilo, aziridinilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo,
pirrolidinilo, dioxolanilo, imidazolinilo, pirazolidinilo,
dioxanilo, piperidinilo, morfolinilo, ditianilo, tiomorfolinilo,
piperazinilo, tritianilo, quinuclidinilo, etc.
Por los sistemas anulares, en los cuales uno o
varios posibles enlaces dobles pueden estar contenidos en el
anillo, se han de entender, por ejemplo, cicloalquenilos, tales como
ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo y
cicloheptenilo, pudiendo efectuarse la unión tanto al enlace doble
como también a los enlaces simples.
Por halógeno se ha de entender en cada caso
flúor, cloro, bromo o yodo.
Los sustituyentes alquenilo y alquinilo son en
cada caso lineales o ramificados, pensándose, por ejemplo, en los
siguientes radicales: vinilo,
propen-1-ilo,
propen-2-ilo,
but-1-en-1-ilo,
but-1-en-2-ilo,
but-2-en-1-ilo,
but-2-en-2-ilo,
2-metil-prop-2-en-1-ilo,
2-metil-prop-1-en-1-ilo,
but-1-en-3-ilo,
etinilo,
prop-1-in-1-ilo,
but-1-in-1-ilo,
but-2-in-1-ilo,
but-3-en-1-ilo
y alilo.
El radical arilo tiene en cada caso
6-12 átomos de carbono, tal como, por ejemplo,
naftilo, bifenilo y en particular fenilo.
El radical heteroarilo comprende en cada caso
3-18 átomos de anillo y puede contener en el anillo,
en lugar del carbono, uno o varios heteroátomos iguales o
diferentes, tales como oxígeno, nitrógeno o azufre, y puede ser
mono-, bi- o tri-cíclico, y puede estar en cada caso
condensado adicionalmente con benzo.
Por ejemplo se han de citar:
tiofenilo, furanilo, pirrolilo, oxazolilo,
tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo,
oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, etc., y derivados
condensados con benzo de éstos, tales como p. ej. benzofuranilo,
benzotienilo, benzoxazolilo, bencimidazolilo, indazolilo, indolilo,
isoindolilo, etc.: o piridilo, piridazinilo, pirimidinilo,
pirazinilo, triazinilo, etc. y derivados condensados con benzo de
éstos, tales como p. ej. quinolilo, isoquinolilo, etc.; o
azocinilo, indolizinilo, purinilo, etc. y derivados condensados con
benzo de éstos; o cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo,
quinoxalinilo, naftiridinilo, pteridinilo, carbazolilo, acridinilo,
fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, xantenilo, oxepinilo,
1,4-benzodioxano, etc.
Si está contenida una función ácida, como sales
se adecuan las sales fisiológicamente compatibles de bases
orgánicas e inorgánicas, tales como, por ejemplo, las sales bien
solubles de metales alcalinos y alcalino-térreos,
así como N-metil-glucamina,
dimetil-glucamina, etil-glucamina,
lisina, 1,6-hexadiamina,
etanol-amina, glucosamina, sarcosina, serinol,
tris-hidroxi-metil-amino-metano,
amino-propanodiol, la base de Sovak y
1-amino-2,3,4-butanotriol.
Si está contenida una función básica, se adecuan
las sales fisiológicamente compatibles de ácidos orgánicos e
inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido
fosfórico, ácido cítrico, ácido tartárico, entre otros.
Siempre y cuando que no se describa la
preparación de los compuestos conformes al invento de las
reivindicaciones 1 hasta 3, ésta se realiza de una manera análoga a
la de métodos conocidos.
El esclarecimiento de la estructura de las
sustancias odorantes macrocíclicas muscona y zibetona efectuado por
Ruzicka (véase (a) Ruzicka, L. Helv. Chim. Acta 1926, 9, 715.
(b) Ruzicka, L. Helv. Chim. Acta 1926, 9, 249) en el año
1926 marca el comienzo de la química de los macrociclos.
Por lo general, como macrociclos se designan
anillos medianos (de 8-11 miembros) y grandes (de
\geq 12 miembros). Los procedimientos establecidos para la
síntesis de macrociclos están basados, por una parte, en reacciones
de ampliación de anillos (véase Hesse, M. Ring Enlargement in
Organic Chemistry (Ampliación de anillos en la química orgánica),
VCH, Weinheim 1991), y más raramente en contracciones de anillos
(véase Hayashi, T. J. Org. Chem. 1984, 49, 2.326). El
método aplicado más frecuentemente es la ciclización de compuestos
precursores acíclicos bifuncionales (Reviews zur Synthese von
Makrozyklen (Recopilaciones acerca de la síntesis de macrociclos):
(a) Roxburgh, C.J. Tetrahedron 1995, 51, 9.767. (b)
Meng, Q. Top. Curr. Chem. 1991, 161, 107. (c)
Paterson, I. Tetrahedron 1985, 41, 3.569. (d)
Masamune, S. Angew. Chem. 1977, 89, 602. (e) Nicolaou,
K.C. Tetrahedron 1977, 33, 683. (f) Ruggli, P.
Liebigs Ann. Chem. 1912, 92).
La preparación de los compuestos conformes al
invento de las reivindicaciones 1 hasta 3 se puede efectuar
rápidamente y con unos rendimientos muy buenos mediante el cierre
del anillo, a través de la posición 2 de la pirimidina, de
compuestos precursores acíclicos de las fórmulas (VIII) ó (IX),
mediante el recurso de que
a) se ciclizan compuestos de la fórmula VIII
en la que R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4}, R^{5}, X, Y, A, B, m y n tienen los significados
realizados en los compuestos de las reivindicaciones 1 hasta 3, y L
representa un grupo lábil, con un ácido adecuado para dar
compuestos de las reivindicaciones 1 hasta 3,
ó
b) se reduce primeramente el compuesto precursor
acíclico de la fórmula (IX)
en la que R^{1}, R^{3},
R^{4}, R^{5}, X, Y, A, B, m y n tienen los significados
realizados en los compuestos de las reivindicaciones 1 hasta 3, y L
representa un grupo lábil, en el seno de un disolvente adecuado y
en el de un agente de reducción adecuado, a unas temperaturas de 0ºC
hasta la de reflujo, para dar la amina, y se cicliza a continuación
la amina formada de manera intermedia para dar los compuestos de las
reivindicaciones 1 hasta
3.
La preparación de los compuestos conformes al
invento de las reivindicaciones 1 hasta 3 es asimismo un objeto del
presente invento.
Disolventes apropiados son, por ejemplo, cetonas
sencillas tales como acetona, alcoholes sencillos tales como p. ej.
etanol o butanol, ésteres sencillos tales como, por ejemplo, acetato
de etilo, disolventes aromáticos tales como, por ejemplo, tolueno o
benceno, así como disolventes apróticos polares tales como
acetonitrilo, DMSO (dimetil-sulfóxido), DMF
(dimetil-formamida) o
N-metil-pirrolidinas o mezclas de
estos disolventes, también mediando adición de agua.
Agentes de reducción adecuados son, por ejemplo,
Ti(III)Cl o Sn(II)Cl.
Por grupos lábiles en el significado de L se han
de entender, por ejemplo, un grupo halógeno o sulfoniloxi, tal como
fluoro, cloro, bromo, yodo, metanosulfoniloxi,
tolueno-4-sulfoniloxi,
trifluorometilsulfoniloxi, etc. Ácidos que pasan a aplicarse para la
ciclización son, por ejemplo, ácidos de Lewis apropiados, tales como
ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido
bromhídrico, ácido sulfúrico, ácidos orgánicos tales como ácido
acético, ácido fórmico, BBr_{3}, sales metálicas tales como
Ti(III)Cl, Sn(II)Cl,
Ln(III)Otf, etc.
Los productos intermedios de las fórmulas II,
III, IV, V, VI y VII, utilizados de manera preferida para la
preparación de los compuestos conformes al invento de las
reivindicaciones 1 hasta 3,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en los que R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{8}, R^{11}, A, B y m tienen los
significados realizados en los compuestos de las reivindicaciones 1
hasta 3, y D representa -NH_{2}, -NAc ó -NO_{2}, q representa
de 1 a 12, U representa el grupo -OH, -CO_{2}H,
-CO_{2}-alquilo de
C_{1}-C_{6}, -SO_{2}Cl, -SO_{2}F,
-SO_{3}H
ó
y W representa el grupo -OH -OH,
-CO_{2}H, -CO_{2}-alquilo de
C_{1}-C_{6}, -SO_{2}Cl, -SO_{2}F ó
-SO_{3}H,
así como sus diastereómeros, enantiómeros y
sales, son asimismo objeto del presente invento.
En particular, se utilizan de manera preferida
los productos intermedios de las fórmulas II, III, IV, V, VI y VII,
en los que
A representa fenileno o tiofenileno, y
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5},
R^{8}, R^{11} y m tienen los significados realizados en los
compuestos de las reivindicaciones 1 hasta 3, y D representa
-NH_{2}, -NAc ó -NO_{2}, q representa de 1 a 12, U representa
el grupo -OH, -CO_{2}H, -CO_{2}-alquilo de
C_{1}-C_{6}, -SO_{2}Cl, -SO_{2}F, -SO_{3}H
ó
W representa el grupo -OH -OH, -CO_{2}H,
-CO_{2}-alquilo de
C_{1}-C_{6}, -SO_{2}Cl, -SO_{2}F ó
-SO_{3}H,
así como sus diastereómeros, enantiómeros y
sales.
Los compuestos conformes al invento pueden
inhibir, por una parte, a cinasas dependientes de ciclinas. El
ciclo de división celular de eucariotas asegura la duplicación del
genoma y su distribución en las células hijas, pasando él por una
secuencia coordinada y regulada de sucesos. El ciclo celular se
subdivide en cuatro fases consecutivas: la fase G1 representa el
período de tiempo antes de la replicación del ADN, en el que crece
la célula y es receptiva para estímulos externos. En la fase S, la
célula replica su ADN, y en la fase G2 ella se prepara para la
entrada en la mitosis. En la mitosis (la fase M) el ADN replicado se
separa, y se realiza completamente la división celular.
Las cinasas dependientes de ciclinas (CDK's),
una familia de serina/treonina-cinasas, cuyos
miembros requieren la fijación de una ciclina (Cyc) como subunidad
reguladora para su activación, impulsan a la célula a través del
ciclo celular. Diferentes pares de CDK y Cyc son activos en las
diferentes fases del ciclo celular. Pares de CDK y Cyc importantes
para la función fundamental del ciclo celular son, por ejemplo, los
de CDK4(6)/CycD, CDK2/CycE, CDK2/CycA, CDK1/CycA y
CDK1/CycB. Algunos miembros de la familia de las enzimas CDK's
tienen una función reguladora, al influir ellas sobre la actividad
de las CDK's del ciclo celular, antes mencionadas, mientras que a
otros miembros de la familia de las enzimas CDK's no se les ha
podido asignar todavía ninguna función determinada. Una de éstas,
la CDK5, se distingue por el hecho de que posee una subunidad
reguladora atípica (p35), que se desvía de las ciclinas, y su
actividad es máxima en el cerebro.
La entrada en el ciclo celular y el paso por el
"punto de restricción" (del inglés "restriction point"),
que marca la independencia de una célula con respecto de otras
señales de crecimiento para la terminación de la división celular
que ha comenzado, se controlan por medio de la actividad de los
complejos de CDK4(6) y CycD y de CDK2 y CycE. El substrato
esencial de estos complejos de CDK's es la proteína del
retinoblastoma (Rb), que es el producto del gen supresor de tumores
del retinoblastoma. Rb es una proteína co-represora
transcripcional. Junto a otros mecanismos, que todavía están
ampliamente sin entender, la Rb fija y desactiva a factores de
transcripción del tipo del E2F, y forma complejos represores
transcripcionales con histona-desacetilasas (HDAC)
(véase Zhang H.S. y colaboradores (2000). Exit form G1 and S phase
of the cell cycle is regulated by repressor complexes containing
HDAC-Rb-hSWI/SNF and
Rb-hSWI/SNF (La salida desde las fases G1 y S del
ciclo celular es regulada por complejos represores que contienen
HDAC-Rb-hSWI/SNF y
Rb-hSWI/SNF). Cell 101,
79-89). Por medio de la fosforilación de la Rb por
las CDK's se ponen en libertad factores de transcripción E2F fijados
y éstos conducen a la activación transcripcional de genes, cuyos
productos son requeridos para la síntesis de ADN y para la
progresión a través de la fase S. Adicionalmente, la fosforilación
de la Rb provoca la desintegración de los complejos de Rb y HDAC,
con lo que son activados otros genes adicionales. La fosforilación
de Rb por las CDK's se ha de equiparar con el sobrepasamiento del
punto de restricción. Para la progresión a través de la fase S y su
terminación es necesaria la actividad de los complejos de CDK2 y
CycE y de CDK2 y CycA, p. ej. la actividad de los factores de
transcripción del tipo de E2F es desconectada mediante fosforilación
por el CDK2/CycA, tan pronto como las células hayan entrado en la
fase S. Después de haberse completado la replicación del ADN, la
CDK1 regula, en el complejo con CycA ó CycB, la entrada en, y el
paso por, las fases G2 y M (véase la Fig.1).
Correspondientemente a la extraordinaria
importancia del ciclo de división celular, el paso por el ciclo es
regulado y controlado estrictamente. Las enzimas, que son necesarias
para la progresión a través del ciclo, tienen que ser activadas en
el momento correcto, y también tienen que ser desconectadas de nuevo
tan pronto como se haya pasado por la correspondiente fase. Unos
puntos de control correspondientes (en inglés "checkpoints")
detienen la progresión a través del ciclo celular en el caso de que
se detecten daños para el ADN, o todavía no se haya terminado la
replicación del ADN, o la formación del aparato fusiforme. La
actividad de las CDK's es controlada directamente por diferentes
mecanismos, tales como la síntesis y la degradación de las ciclinas,
la complejación de las CDK's con las correspondientes ciclinas, la
fosforilación y la desfosforilación de radicales de treonina y
tirosina reguladores, y la fijación de proteínas inhibidoras
naturales. Mientras que la cantidad de proteínas en las CDK's es
relativamente constante en una célula en proliferación, la cantidad
de las ciclinas individuales oscila con el paso por el ciclo. Así,
por ejemplo, la expresión de CycD durante la fase G1 temprana es
estimulada por factores del crecimiento, y la expresión de CycE es
inducida, después de haberse sobrepasado el punto de restricción,
por medio de la activación de factores de transcripción del tipo de
E2F. Las ciclinas propiamente dichas son degradadas por una
proteolisis mediada por ubiquitina. Unas fosforilaciones
activadoras y desactivadoras regulan la actividad de las CDK's, por
ejemplo unas cinasas activadoras de CDK's (CAK's) fosforilan a los
aminoácidos Thr160/161 de la CDK1, y por el contrario, la familia de
las cinasas de Wee1/Myt1 desactivan a la CDK1 mediante
fosforilación de Thr14 y Tyr15. Estas fosforilaciones desactivadoras
se pueden suprimir de nuevo por medio de fosfatasas cdc25. Es muy
importante la regulación de la actividad de los complejos de CDK y
Cyc por medio de dos familias de proteínas inhibidoras de CDK's
(CKI's) naturales, los productos proteicos de la familia de genes
p21 (p21, p27, p57) y de la familia de genes p16 (p15, p16, p18,
p19). Los miembros de la familia p21 se fijan a complejos de las
CDK's 1, 2, 4, 6 con ciclinas, pero inhiben sólo a los complejos
que contienen CDK1 o CDK2. Los miembros de la familia p16 son
inhibidores específicos de los complejos con CDK4 y CDK6.
Por encima de esta compleja regulación directa
de la actividad de las CDK's se sitúa el plano de la regulación de
los puntos de control. Los puntos de control permiten a la célula
vigilar el transcurso ordenado de las fases individuales durante el
ciclo celular. Los puntos de control más importantes se sitúan en la
transición de G1 hacia S y de G2 hacia M. El punto de control de G1
asegura que la célula no comience ninguna síntesis de ADN en el
caso de que no haya sido alimentada de un modo correspondiente, que
interactúe correctamente con otras células o con el substrato, y
que su ADN esté intacto. El punto de control de G2/M asegura la
replicación completa del ADN y la formación del huso mitótico,
antes de que la célula entre en la mitosis. El punto de control de
G1 es activado por el producto génico del gen supresor de tumores
p53. El p53 es activado después de una detección de modificaciones
en el metabolismo o de la integridad genómica de la célula y puede
provocar o bien una detención de la progresión del ciclo celular o
una apoptosis. En este caso, la activación transcripcional de la
expresión de la proteína de p21 inhibidora de CDK por el p53
desempeña un cometido decisivo. Un segundo ramal del punto de
control de G1 comprende la activación de las cinasas de ATM y Chk1
después de un daño para el ADN causado por la luz UV (ultravioleta)
o por una radiación ionizante, y finalmente la fosforilación y la
subsiguiente degradación proteolítica de la fosfatasa cdc25A (véase
Mailand, N. y colaboradores (2000). Rapid destruction of human
cdc25A in response to DNA damage. (Destrucción rápida de la cdc25A
humana en respuesta a un daño para el ADN). Science 288,
1.425-1.429). De esto resulta una detención del
ciclo celular, ya que no se elimina la fosforilación inhibidora de
las CDK's. Después de una activación del punto de control de G2/M
por daño para el ADN, ambos mecanismos participan de una manera
similar en detener la progresión a través del ciclo celular.
La pérdida de la regulación del ciclo celular y
la pérdida de la función de los puntos de control son
características de células tumorales. La ruta de señales de
CDK-Rb es afectada por mutaciones en más que un 90%
de las células tumorales humanas. Estas mutaciones, que conducen
finalmente a la fosforilación desactivadora de la RB, incluyen la
sobreexpresión de las ciclinas D y E por medio de amplificación
génica o de translocaciones cromosómicas, mutaciones desactivadoras
o deleciones de inhibidores de CDK's del tipo de p16, así como una
degradación proteica aumentada (p27) o disminuida (CycD). El
segundo grupo de genes, que son afectados por mutaciones en células
tumorales, codifica a componentes de los puntos de control. Así, el
p53, que es esencial para los puntos de control de G1 y G2/M, es el
gen mutado con la mayor frecuencia en tumores humanos
(aproximadamente en un 50%). En células tumorales, que expresan el
p53 sin ninguna mutación, éste es desactivado frecuentemente debido
a una degradación proteica fuertemente aumentada. De una manera
similar, los genes de otras proteínas que son necesarias para la
función de los puntos de control, son afectados por mutaciones, por
ejemplo, por ATM (mutaciones desactivadoras) o por fosfatasas cdc25
(sobreexpresión).
Unos datos experimentales convincentes apuntan a
la posibilidad de que los complejos de CDK2 y Cyc ocupen una
posición decisiva durante la progresión a través del ciclo celular:
(1) tanto las formas dominantes negativas de la CDK2, como la
represión transcripcional de la expresión de CDK2 por
oligonucleótidos anti-sentido, producen una
detención de la progresión a través del ciclo celular. (2) La
desactivación del gen de CycA en ratones es letal. (3) La
perturbación de la función del complejo de CDK2 y CycA en células
por medio de péptidos permeables para las células condujo a la
apoptosis selectiva para células tumorales (véase Chen Y.N.P. y
colaboradores (1999). Selective killing of transformed cells by
cyclin/cyclin-dependent kinase 2 antagonists
(Aniquilación selectiva de células transformadas por antagonistas
de una ciclina y de la cinasa 2 dependiente de una ciclina).
Proc. Natl. Acad. Sci. USA 96,
4.325-4.329).
Unas modificaciones del control del ciclo
celular desempeñan un cometido no sólo en enfermedades cancerosas.
El ciclo celular es activado por una serie de virus, tanto por virus
transformadores como por virus no transformadores, a fin de hacer
posible la multiplicación de los virus en la célula anfitriona. La
entrada errónea en el ciclo celular de células normalmente
post-mitóticas se pone en conexión con diferentes
enfermedades neurodegenerativas.
Los mecanismos de la regulación del ciclo
celular, sus modificaciones en enfermedades y un gran número de
enfoques para el desarrollo de inhibidores de la progresión a través
del ciclo celular, y especialmente de las CDK's, se han descrito a
modo de recopilación de una manera detallada ya en varias
publicaciones (véase Sielecki T.M. y colaboradores (2000).
Cyclin-dependent kinase inhibitors: useful targets
in cell cycle regulation (Inhibidores de las cinasa dependientes de
ciclinas: unas dianas útiles en la regulación del ciclo celular).
J. Med. Chem. 43, 1-18: Fry D.W. &
Garrett M. D. (2000). Inhibitors of cyclin-dependent
kinases as therapeutic agents for the treatment of cancer
(Inhibidores de las cinasas dependientes de ciclinas como agentes
terapéuticos para el tratamiento de un cáncer). Curr. Opin.
Oncol. Endo. Metab. Invest. Drugs. 2, 40-59;
Rosiania G.R. & Chang Y.T. (2000). Targeting hyperproliferative
disorders with cyclin dependent kinase inhibitors (Dirección hacia
la diana de desórdenes hiperproliferativos con inhibidores de
cinasas dependientes de ciclinas). Exp. Opin. Ther. Patents
10, 215-230; Meijer L. y colaboradores, (1999).
Properties and potential applications of chemical inhibitors of
cyclin-dependent kinases (Propiedades y aplicaciones
potenciales de inhibidores químicos de cinasas dependientes de
ciclinas). Pharmacol. Ther. 82, 279-284;
Senderowicz A.M. & Sausville E.A. (2000). Preclinical and
clinical development of cyclin-dependent kinase
modulators (Desarrollo preclínico y clínico de moduladores de las
cinasas dependientes de ciclinas). J. Natl. Cancer Inst. 92,
376-387).
Los compuestos conformes al invento de las
reivindicaciones 1 hasta 3 pueden inhibir, por otra parte, también
a tirosina-cinasas de receptores y a sus ligandos,
que regulan específicamente la función de células endoteliales. Las
tirosina-cinasas de receptores y sus ligandos, que
regulan específicamente la función de células endoteliales,
participan de una manera decisiva en la angiogénesis fisiológica,
así como también en la patógena. En este contexto tiene una
importancia especial el sistema del VEGF y del receptor de VEGF. En
situaciones patológicas, que van acompañadas de una
neovascularización reforzada, se encontró una expresión aumentada de
factores angiogénicos del crecimiento y de sus receptores. Así, la
mayoría de los tumores sólidos expresan grandes cantidades de VEGF
y la expresión de los receptores de VEGF está manifiestamente
aumentada, de manera preferida en las células endoteliales, que se
encuentran en la proximidad de los tumores o que conducen a través
de éstos (véase Plate y colaboradores, Cancer Res. 53,
5.822-5.827, 1993). La desactivación del sistema del
VEGF y del receptor de VEGF por anticuerpos que neutralizan al VEGF
(Kim y colaboradores, Nature 362, 841-844, 1993), la
expresión retrovírica de variantes dominantes negativas del
receptor de VEGF (véase Millauer y colaboradores, Nature 367,
576-579, 1994), de variantes recombinantes del
receptor que neutralizan al VEGF (véase Goldman y colaboradores,
Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95, 8.795-8.800, 1998), o
de inhibidores de bajo peso molecular de la
tirosina-cinasa del receptor de VEGF (véanse Fong y
colaboradores, Cancer Res. 59, 99-106, 1999; Wedge y
colaboradores, Cancer Res. 60, 970-975, 2000; Wood
y colaboradores, Cancer Res. 60, 2.178-2.189, 2000)
dieron como resultado un crecimiento disminuido de los tumores y
una vascularización disminuida de los tumores. Por consiguiente, la
inhibición de la angiogénesis constituye una posible modalidad de
tratamiento para enfermedades tumorales.
Los compuestos conformes al invento pueden
inhibir de manera correspondiente o bien a cinasas dependientes de
ciclinas, tales como las CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7,
CDK8 y CDK9, así como también a la cinasa de la
glicógeno-sintasa (GSK-3\beta) y a
tirosina-cinasas del receptor de VEGF o a cinasas
dependientes de ciclinas o a tirosina-cinasas del
receptor de VEGF. Estos efectos contribuyen a que los compuestos
conformes al invento se puedan utilizar para el tratamiento de
cánceres, de angiofribromas, de las artritis, de enfermedades
oculares, de enfermedades autoinmunológicas, de alopecias y
mucositis inducidas por agentes quimioterapéuticos, de la
enfermedad de Crohn, de la endometriosis, de enfermedades
fibróticas, de hemangiomas, de enfermedades cardiovasculares, de
enfermedades infecciosas, de enfermedades nefrológicas, de
enfermedades neurodegenerativas crónicas y agudas, así como de
lesiones del tejido nervioso, de infecciones víricas, para la
inhibición de la reoclusión de vasos después de un tratamiento con
un catéter con globo, en el caso de la protética vascular o después
de la introducción de dispositivos mecánicos a fin de mantener
abiertos a los vasos, tales como p. ej. dispositivos de stent, como
agentes inmunosupresores, para el apoyo de la curación de heridas
sin cicatrices, en el caso de manchas debidas a la edad y en el
caso de dermatitis por contacto, entendiéndose
por cánceres, los tumores sólidos, el
crecimiento de tumores o de metástasis, el sarcoma de Kaposi, la
enfermedad de Hodgkin y la leucemia,
por artritis, la artritis reumatoide,
por enfermedades oculares, la retinopatía
diabética y el glaucoma neovascular,
por enfermedades autoinmunológicas, la
psoriasis, alopecias y la esclerosis múltiple,
por enfermedades fibróticas, la cirrosis
hepática, enfermedades proliferativas de células mesangiales y las
arteriosclerosis,
por enfermedades infecciosas, las enfermedades
provocadas por parásitos unicelulares,
por enfermedades cardiovasculares, las
estenosis, tales como p. ej. una reestenosis inducida por
dispositivos de stent, las arteriosclerosis y reestenosis,
por enfermedades nefrológicas, la
glomerulonefritis, la nefropatía diabética, la nefroesclerosis
maligna, síndromes microangiopáticos trombóticos, rechazos de
trasplantes y la glomerulopatía,
por enfermedades neurodegenerativas crónicas, la
enfermedad de Huntington, la esclerosis lateral amiotrófica, la
enfermedad de Parkinson, la demencia por SIDA y la enfermedad de
Alzheimer,
por enfermedades neurodegenerativas agudas, las
isquemias del cerebro y los neurotraumatismos,
y por infecciones víricas, las infecciones por
citomegalia, herpes, hepatitis B o C, y enfermedades causadas por
VIH (virus de la inmunodeficiencia humana).
Para la utilización de los compuestos conformes
al invento como medicamentos, éstos se llevan a la forma de una
formulación farmacéutica que, junto a la sustancia activa, puede
contener materiales de soporte o vehículo farmacéuticos inertes,
orgánicos o inorgánicos, adecuados para la aplicación por vía
enteral o parenteral, tales como, por ejemplo, agua, gelatina, goma
arábiga, azúcar de leche (lactosa), almidón, estearato de magnesio,
talco, aceites vegetales,
poli(alquilen-glicoles), etc. Las
formulaciones farmacéuticas se pueden presentar en una forma
sólida, por ejemplo, en forma de tabletas, grageas, supositorios,
cápsulas o en una forma líquida, por ejemplo, en forma de
soluciones, suspensiones o emulsiones. Ellas contienen
eventualmente, además de esto, sustancias auxiliares o
coadyuvantes, tales como agentes conservantes, estabilizadores,
humectantes o emulsionantes; sales para modificar la presión
osmótica o tampones.
Estas formulaciones farmacéuticas son asimismo
objeto del presente invento.
Para la aplicación por vía parenteral se adecuan
en particular soluciones inyectables o suspensiones, en particular
soluciones acuosas de los compuestos activos en un aceite de ricino
polihidroxietoxilado.
Como sistemas de soporte o vehículo se pueden
utilizar también sustancias auxiliares tensioactivas tales como
sales de los ácidos biliares o fosfolípidos animales o vegetales,
pero también mezclas de éstos, así como liposomas o sus
componentes.
Para la aplicación por vía oral se adecuan en
particular tabletas, grageas o cápsulas con talco y/o soportes o
aglutinantes a base de hidrocarburos, tales como, por ejemplo,
lactosa, o almidón de maíz o de patata. La aplicación se puede
efectuar también en una forma líquida, tal como, por ejemplo, como
un zumo, al que eventualmente se le ha añadido un edulcorante.
Las aplicaciones por vía enteral, parenteral u
oral son asimismo un objeto del presente invento.
La dosificación de las sustancias activas puede
variar según sean la vía de administración, la edad y el peso del
paciente, el tipo y la gravedad de la enfermedad que se ha de
tratar, y factores similares. La dosis diaria es de
0,5-1.000 mg, preferiblemente de
50-200 mg, pudiendo añadirse la dosis como una dosis
individual que se ha de administrar de una sola vez o subdividida
en 2 o más dosis diarias.
Asimismo es un objeto del presente invento la
utilización de los compuestos de las reivindicaciones 1 hasta 3,
para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de
cánceres, de enfermedades oculares, de enfermedades
autoinmunológicas, de las artritis, de la endometriosis, de
enfermedades fibróticas, de enfermedades cardiovasculares, de
alopecias y mucositis inducidas por agentes quimioterapéuticos, de
enfermedades infecciosas, de enfermedades nefrológicas, de
enfermedades neurodegenerativas crónicas y agudas, así como de
lesiones del tejido nervioso, de infecciones víricas, de
hemangiomas, de angiofibromas, de la enfermedad de Crohn, para la
inhibición de la reoclusión de vasos después de un tratamiento con
un catéter con globo, p. ej. en el caso de la protética vascular o
después de la introducción de dispositivos mecánicos a fin de
mantener abiertos a los vasos, tales como p. ej. dispositivos de
stent, como agentes inmunosupresores, para el apoyo de la curación
de heridas sin cicatrices, en el caso de manchas debidas a la edad y
en el caso de dermatitis por contacto, entendiéndose
por cánceres, los tumores sólidos, el
crecimiento de tumores o de metástasis, el sarcoma de Kaposi, la
enfermedad de Hodgkin y la leucemia,
por enfermedades autoinmunológicas, la
psoriasis, alopecias y la esclerosis múltiple,
por enfermedades cardiovasculares, las
estenosis, tales como p. ej. una reestenosis inducida por
dispositivos de stent, las arteriosclerosis y las reestenosis,
por enfermedades infecciosas, las enfermedades
provocadas por parásitos unicelulares,
por enfermedades nefrológicas, la
glomerulonefritis, la nefropatía diabética, la nefroesclerosis
maligna, síndromes microangiopáticos trombóticos, rechazos de
trasplantes y la glomerulopatía,
por enfermedades neurodegenerativas crónicas, la
enfermedad de Huntington, la esclerosis lateral amiotrófica, la
enfermedad de Parkinson, la demencia por SIDA y la enfermedad de
Alzheimer,
por enfermedades neurodegenerativas agudas, las
isquemias del cerebro y los neurotraumatismos,
por artritis, la artritis reumatoide,
por enfermedades oculares, la retinopatía
diabética y el glaucoma neovascular,
por enfermedades fibróticas, la cirrosis
hepática, enfermedades proliferativas de células mesangiales y las
arteriosclerosis,
y por infecciones víricas, las infecciones por
citomegalia, herpes, hepatitis B o C, y enfermedades causadas por
VIH (virus de la inmunodeficiencia humana).
\newpage
Asimismo son objeto del presente invento
medicamentos destinados al tratamiento de las enfermedades antes
expuestas, que contienen por lo menos un compuesto de acuerdo con
las reivindicaciones 1 hasta 3, así como medicamentos con adecuadas
sustancias de formulación y soporte.
Los compuestos conformes al invento de las
reivindicaciones 1 hasta 3 son, o bien unos buenos inhibidores de
cinasas dependientes de ciclinas, tales como las CDK1, CDK2, CDK3,
CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8 y CDK9, así como también de la cinasa
de la glicógeno-sintasa
(GSK-3\beta) y tirosina-cinasas
del receptor de VEGF, o de inhibidores de las cinasas dependientes
de ciclinas, o unos buenos inhibidores de las
tirosina-cinasas del receptor de VEGF.
Siempre y cuando que no se haya descrito la
preparación de los compuestos de partida, éstos se pueden preparar
de manera conocida o análoga a la de compuestos conocidos, o a la de
los procedimientos aquí descritos. Asimismo, también es posible
llevar a cabo todas las reacciones aquí descritas en reactores
paralelos o mediante técnicas de trabajo combinatorias. Las mezclas
de isómeros se pueden separar según métodos usuales, tales como, por
ejemplo, una cristalización, una cromatografía o una formación de
sales, en los enantiómeros o respectivamente en los isómeros
E/Z.
La preparación de las sales se efectúa de una
manera usual, mezclando una solución del compuesto de las
reivindicaciones 1 hasta 3 con la cantidad equivalente o con un
exceso de una base o un ácido, que está eventualmente en solución,
y separando el precipitado, o tratando la solución de una manera
usual.
Los siguientes Ejemplos ilustran la preparación
de los compuestos conformes al invento, sin limitar la extensión de
los compuestos reivindicados a estos Ejemplos.
Los compuestos conformes al invento de las
reivindicaciones 1 hasta 3 se pueden preparar, junto al
procedimiento en un solo recipiente (es decir, sin aislamiento de
los compuestos intermedios) conforme al invento, antes descrito,
también de acuerdo con las siguientes variantes generales de
procedimiento:
En las fórmulas, R^{1}, R^{5}, B y m tienen
los significados realizados en los compuestos de las
reivindicaciones 1 hasta 3.
Una solución de 100 mg (0,22 mmol) de
3-amino-N-[5-(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-ilamino)-pentil]-benceno-sulfonamida
en acetonitrilo/agua/2-butanol (8,5 ml/1,5 ml/0,5
ml) se añade por medio de una bomba de jeringa en el transcurso de
2 horas a una solución en reflujo de acetonitrilo/agua/ una solución
4 molar de cloruro de hidrógeno en dioxano (45 ml/5 ml/0,6 ml).
Después de otros 60 min, se elimina el acetonitrilo en un
evaporador rotatorio y se mezcla el residuo con agua (30 ml). Se
extrae con acetato de etilo (3 veces). Las fases orgánicas reunidas
se lavan con una solución 1 M de NaHCO_{3}, ácido cítrico al 10%,
una solución 1 M de NaHCO_{3}, se secan (sobre Na_{2}SO_{4}),
se filtran y se concentran por evaporación. Se obtienen 83 mg (0,20
mmol, correspondientemente a un 90% de la teoría) del producto.
^{1}H-RMN (resonancia
magnética nuclear) (DMSO): 9,65 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,03 (s, 1H),
7,43 (m, 2H), 7,30 (m, 2H), 7,22 (t, 1H), 3,42 (m, 2H), 2,75 (m,
2H), 1,65, (m, 2H), 1,42 (m, 4H).
^{13}C-RMN (DMSO): 158,5s,
158,3s, 156,1d, 140,9s, 139,7s, 130,0d, 122,7d, 118,8d, 117,9d,
93,1s, 66,7t, 41,0t, 27,0t, 26,1t, 22,8t.
EM (espectro de masas): 412 (ES).
A una solución de 3,21 g (14,5 mmol) de cloruro
de 3-nitro-bencenosulfonilo y 3,0 ml
(14,4 mmol) de
N-Boc-1,5-diamino-pentano
en 50 ml de acetona y 15 ml de agua se le añaden 4,2 ml (30,1 mmol)
de trietilamina. La mezcla de reacción se agita durante una hora a
la temperatura ambiente. A continuación, se elimina la acetona en un
evaporador rotatorio. Después de haber añadido agua (20 ml), se
extrae con acetato de etilo (2 veces). Las fases orgánicas reunidas
se secan (sobre Na_{2}SO_{4}), se filtran y se concentran por
evaporación. Se obtienen 5,00 g (12,9 mmol, correspondientemente a
un 90% de la teoría) del producto en forma de un aceite de color
amarillo claro.
^{1}H-RMN (DMSO): 8,49 (m,
2H), 8,19 (dd, 1H), 7,88 (m, 2H), 6,72 (t, 1H), 2,82 (m, 4H), 1,32
(m, 15H).
5,00 g (12,9 mmol) del éster
terc.-butílico de ácido
[5-(3-nitro-bencenosulfonilamino)-pentil]-carbamídico
se mezclan con 15 ml de ácido trifluoroacético y se agitan durante
90 min a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se
concentra por evaporación y el residuo se ajusta a carácter básico
con una solución saturada de NaHCO_{3}. A continuación, se extrae
con acetato de etilo (2 veces). Las fases orgánicas reunidas se
lavan con una solución saturada de NaCl, se secan (sobre
Na_{2}SO_{4}), se filtran y se concentran por evaporación. Se
obtienen 3,4 g (11,8 mmol, correspondientemente a un 91% de la
teoría) del producto.
^{1}H-RMN (DMSO): 8,49 (m,
2H), 8,19 (dd, 1H), 7,90 (t, 1H), 7,60 (br, 3H), 2,73 (m, 4H), 1,35
(m, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 1,2 g (5,3 mmol) de
5-bromo-2,4-dicloro-pirimidina
en 30 ml de acetonitrilo se añade a una solución de 1,5 g (5,2
mmol) de
N-(5-amino-pentil)-3-nitro-bencenosulfonamida
en 50 ml de acetonitrilo. La mezcla de reacción se reúne con 1,0 ml
(7,2 mmol) de trietilamina y se agita durante 17 horas a la
temperatura ambiente. Después de haber añadido agua (50 ml), se
extrae con acetato de etilo (2 veces). Las fases orgánicas reunidas
se secan (sobre Na_{2}SO_{4}), se filtran y se concentran por
evaporación. El residuo remanente se purifica mediante
cromatografía (con una mezcla de hexano y acetato de etilo 2:1,
Flashmaster II). Se obtienen 1,5 g (3,1 mmol, correspondientemente
a un 60% de la teoría) del producto.
^{1}H-RMN (DMSO): 8,49 (m,
2H), 8,19 (m, 2H), 7,88 (m, 2H), 7,68 (t, 1H), 3,30 (m, 2H), 2,79
(m, 2H), 1,45 (m, 4H), 1,21 (m, 2H).
EM: 478 (ES).
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 300 mg (0,63 mmol) de
N-[5-(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-ilamino)-pentil]-3-nitro-benceno-sulfonamida
en 6 ml de etanol se mezcla con 600 mg de cloruro de
estaño(II) y se agita durante 30 min a 70ºC. Después de
haberse enfriado, la mezcla de reacción se vierte con precaución
sobre una mezcla de hielo y agua, y se ajusta a carácter básico con
una solución saturada de NaHCO_{3}. Se extrae con acetato de etilo
(3 veces). Las fases orgánicas reunidas se secan (sobre
Na_{2}SO_{4}), se filtran y se concentran por evaporación. El
residuo remanente se purifica mediante cromatografía (con una mezcla
de acetato de etilo y hexano 4:1). Se obtienen 112 mg (0,25 mmol,
correspondientemente a un 40% de la teoría) del producto.
^{1}H-RMN (DMSO): 8,20 (s,
1H), 7,70 (br, 1H), 7,31 (br, 1H), 7,15 (t, 1H), 6,94 (m, 1H), 6,85
(m, 1H), 6,71 (m, 1H), 5,52 (s, 2H), 3,30 (m, 2H), 2,71 (m, 2H),
1,45 (m, 4H), 1,21 (m, 2H).
EM: 448 (ES).
Método
A
Una solución de 200 mg (0,48 mmol) de
3-amino-N-[3-(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-ilamino)-propil]-benceno-sulfonamida
en acetonitrilo/agua/2-butanol (9,0 ml/1,0 ml/0,3
ml) se añade por medio de una bomba de jeringa en el transcurso de
2,5 horas a una solución en reflujo de acetonitrilo/agua/ una
solución 4 molar de cloruro de hidrógeno en dioxano (45 ml/5 ml/0,6
ml). Después de otras 3 horas bajo reflujo, se desconecta el baño
de aceite y la solución de reacción se agita durante una noche a la
temperatura ambiente. El precipitado formado se separa por
filtración, se lava con agua y a continuación se seca en vacío. Se
obtienen 112 mg (0,31 mmol) del producto. El material filtrado se
concentra por evaporación en un evaporador rotatorio. El precipitado
formado se lava con agua y se separa por filtración. Después de
haber secado, se obtienen otros 45 mg (0,12 mmol) del producto. El
rendimiento total de producto es, por consiguiente, de 157 mg (0,41
mmol, correspondientemente a un 85% de la teoría).
Método
B
Una solución de 450 mg (1,00 mmol) de
N-[3-(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-ilamino)-propil]-3-nitro-benceno-sulfonamida
en 9,5 ml de etanol se mezcla con 960 mg de cloruro de
estaño(II) y se agita durante 30 min a 70ºC. Después de
haberse enfriado, la mezcla de reacción se vierte con precaución
sobre una mezcla de hielo y agua, y se ajusta a carácter básico con
una solución 1 N de NaOH. Se extrae con acetato de etilo (3 veces).
Las fases orgánicas reunidas se secan (sobre Na_{2}SO_{4}), se
filtran y se concentran por evaporación. El residuo remanente se
purifica mediante cromatografía (con una mezcla de acetato de etilo
y hexano 4:1). Se obtienen 72 mg del producto bruto. Se mezcla con
HCl 1 N y se extrae con acetato de etilo. Desde la fase acuosa
precipita un material sólido incoloro. El material sólido se separa
por filtración y se seca. Se obtienen 20 mg (0,05 mmol,
correspondientemente a un 5% de la teoría) del producto.
^{1}H-RMN (DMSO): 10,45 (s,
1H), 9,07 (s, 1H), 8,35 (br, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,78 (t, 1H), 7,45
(m, 2H), 7,32 (m, 1H), 3,44 (m, 2H), 3,28 (m, 2H), 1,82 (m, 2H).
EM: 384 (ES)
Una solución de 1,35 g (2,99 mmol) de
N-[3-(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-ilamino)-propil]-3-nitro-benceno-sulfonamida
en 100 ml de tetrahidrofurano se mezcla bajo argón a la temperatura
ambiente con 15 ml de una solución al 15% de
Ti(III)Cl en ácido clorhídrico aproximadamente al 10%.
Después de 17 horas la solución de reacción se mezcla de nuevo con
1 ml de la solución de Ti(III)Cl y se agita durante
otras 3 h. La tanda se ajusta a carácter básico con una solución 1
N de NaOH y a continuación se filtra. La torta del filtro se lava
posteriormente 2 veces en cada caso con 100 ml de acetato de
etilo/MeOH (30 ml/20 ml). El material filtrado se concentra por
evaporación en un evaporador rotatorio y después de esto se extrae
con acetato de etilo (2 veces). Las fases orgánicas reunidas se
lavan con una solución de NaCl, se secan (sobre Na_{2}SO_{4}),
se filtran y se concentran por evaporación. El residuo remanente se
purifica mediante cromatografía (con una mezcla de diclorometano y
MeOH 95:5, Flashmaster II). Se obtienen 624 mg (1,48 mmol,
correspondientemente a un 49% de la teoría) del producto.
^{1}H-RMN (DMSO): 8,21 (s,
1H), 7,63 (t, 1H), 7,38 (t, 1H), 7,13 (t, 1H), 6,97 (m, 1H), 6,83
(m, 1H), 6,71 (m, 1H), 5,53 (s, 2H), 3,30 (m, 2H), 2,75 (m, 2H),
1,65 (m, 2H).
Una solución de 150 mg (0,34 mmol) de
3-amino-N-[3-(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-ilamino)-2-hidroxi-propil]-bencenosulfonamida
en acetonitrilo/agua (9,0 ml/1,0 ml) se añaden mediante una bomba
de jeringa en el transcurso de 2,5 horas a una solución en reflujo
de acetonitrilo/agua/ una solución 4 molar de cloruro de hidrógeno
en dioxano (45 ml/5 ml/0,6 ml). Después de otras 4 horas bajo
reflujo, se desconecta el baño de aceite y la solución de reacción
se agita durante una noche a la temperatura ambiente. El precipitado
formado se separa por filtración, se lava con MeCN y a continuación
se seca en vacío. Se obtienen 125 mg (0,31 mmol,
correspondientemente a un 91% de la teoría) del producto.
^{1}H-RMN (DMSO): 10,65 (br,
1H), 9,03 (s, 1H), 8,41 (br, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,93 (m, 1H), 7,46
(m, 2H), 7,34 (m, 1H), 4,14 (m, 1H), 3,94 (dd, 1H), 3,49 (m, 1H),
2,88 (m, 2H).
EM: 402 (ES).
Una solución de 258 mg (0,553 mmol) de
N-[3-(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-ilamino)-2-hidroxi-propil]-3-nitro-bencenosulfonamida
en 20 ml de tetrahidrofurano se mezcla bajo argón a la temperatura
ambiente con 2,6 ml de una solución al 15% de
Ti(III)Cl en ácido clorhídrico aproximadamente al 10%.
Después de 2 horas, la solución de reacción se mezcla de nuevo con
0,2 ml de la solución de Ti(III)Cl y se agita durante
otros 60 min. La tanda se ajusta a carácter básico con una solución
1 M de NaOH y a continuación se filtra. La torta del filtro se lava
posteriormente 2 veces en cada caso con 50 ml de acetato de
etilo/MeOH (30 ml/20 ml). El material filtrado se concentra por
evaporación en un evaporador rotatorio y después de esto se extrae
con acetato de etilo (2 veces). Las fases orgánicas reunidas se
lavan con una solución de NaCl, se secan (sobre Na_{2}SO_{4}),
se filtran y se concentran por evaporación. El residuo remanente se
purifica mediante cromatografía (con una mezcla de diclorometano y
MeOH 95:5, Flashmaster II). Se obtienen 155 mg (0,36 mmol,
correspondientemente a un 64% de la teoría) del producto.
^{1}H-RMN (DMSO): 8,25 (s,
1H), 7,43 (t, 1H), 7,36 (t, 1H), 7,13 (t, 1H), 6,96 (m, 1H), 6,86
(m, 1H), 6,71 (m, 1H), 5,53 (s, 2H), 5,14 (d, 1H), 3,70 (m, 1H),
3,30 (m, 2H), 2,72 (m, 2H).
En las fórmulas, R^{1}, R^{5}, B y m tienen
los significados realizados en las reivindicaciones 1 hasta 3.
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 6,1 g (26,6 mmol) de
5-bromo-2,4-dicloro-pirimidina
en 100 ml de acetonitrilo se mezcla sucesivamente con 5,0 g (28,7
mmol) de
N-Boc-1,3-diaminopropano y
4,5 ml (32,4 mmol) de trietilamina y se agita durante 3,5 horas a
la temperatura ambiente. La tanda se diluye con 200 ml de acetato de
etilo. Se lava con una solución saturada de NaCl, con ácido cítrico
(al 10%), con una solución saturada de NaHCO_{3}, así como con una
solución saturada de NaCl. Las fases orgánicas reunidas se secan
(sobre Na_{2}SO_{4}), se filtran y se concentran por
evaporación. Se obtienen 9,7 g (26,6 mmol, correspondientemente a un
100% de la teoría) del producto.
^{1}H-RMN (DMSO): 8,22 (s,
1H), 7,63 (t, 1H), 6,79 (t, 1H), 3,30 (m, 2H), 2,94 (m, 2H), 1,63
(m, 2H), 1,35 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 5,0 g (13,7 mmol) del éster
terc.-butílico de ácido
[3-(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-ilamino)-propil]-carbámico
en 150 ml de acetonitrilo se mezcla con 25 ml de una solución 4
molar de cloruro de hidrógeno en dioxano y se agita a la
temperatura ambiente. Después de 4 h se elimina el disolvente
mediante evaporación en un evaporador rotatorio y el residuo se
seca en un armario de desecación. Se obtienen 4,1 g (13,7 mmol,
correspondientemente a un 100% de la teoría) del producto.
^{1}H-RMN (DMSO): 8,26 (s,
1H), 7,95 (m, 5H), 3,42 (m, 2H), 2,79 (m, 2H), 1,96 (m, 2H).
EM: 265 (ES).
\global\parskip0.930000\baselineskip
Una solución de 530 mg (1,76 mmol) del
hidrocloruro de
N-(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-il)-propano-1,3-diamina
y 352 mg (1,60 mmol) de cloruro de
3-nitro-bencenosulfonilo en 20 ml de
acetona/6 ml de agua se mezcla a la temperatura ambiente con 1 ml
de trietilamina. Después de 2,5 h el disolvente orgánico se elimina
mediante evaporación en un evaporador rotatorio. Después de haber
añadido agua (20 ml), se extrae con acetato de etilo. Las fases
orgánicas reunidas se lavan con ácido cítrico (al 10%), con una
solución saturada de NaHCO_{3}, así como con una solución
saturada de NaCl, se secan (sobre Na_{2}SO_{4}), se filtran y se
concentran por evaporación. Se obtienen 633 mg (1,41 mmol,
correspondientemente a un 87% de la teoría) del producto.
^{1}H-RMN (DMSO): 8,48 (m,
2H), 8,19 (m, 2H), 8,00 (t, 1H), 7,88 (t, 1H), 7,63 (t, 1H), 3,30
(m, 2H), 2,88 (t, 2H), 1,67 (m, 2H).
Una solución de 145 mg (0,33 mmol) de
3-amino-N-[3-(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-ilamino)-4-hidroxi-butil]-bencenosulfonamida
en acetonitrilo/metanol/agua (9,0 ml/2,0 ml/1,0 ml) se añaden
mediante una bomba de jeringa en el transcurso de 3 h a una
solución en reflujo de acetonitrilo/agua/ una solución 4 molar de
cloruro de hidrógeno en dioxano (45 ml/5 ml/0,8 ml). Después de
otras 14 h bajo reflujo, se eliminan aproximadamente 20 ml de
acetonitrilo por evaporación en un evaporador rotatorio. Después de
haberse enfriado, el precipitado formado se filtra con succión, se
lava posteriormente con agua y diisopropil-éter, y se seca. Se
obtienen 97 mg (0,22 mmol, correspondientemente a un 67% de la
teoría) del producto en forma del hidrocloruro.
^{1}H-RMN (DMSO): 10,22 (s,
1H), 8,99 (m, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,69 (t, 1H), 7,40 (m, 3H), 6,95
(br, 1H), 4,04 (m, 1H), 3,70 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 2,19 (m, 1H),
1,61 (m, 1H).
EM: 414 (ES).
El racemato se separa en los enantiómeros
mediante una HPLC (cromatografía de fase líquida de alto
rendimiento) quiral preparativa:
- columna:
- Chiralpak AD (20 \mum); 250 x 60 mm
- eluyentes:
- hexano/etanol 80/20 + 0,1% de DEA
- caudal:
- 100 ml/min
- detector:
- UV 280 nm
- temperatura:
- TA (temperatura ambiente)
- retención:
- enantiómero (+): 38,5 min, enantiómero 1,3 (+)
- \quad
- enantiómero (-): 59,1 min, enantiómero 1,3 (-)
\global\parskip0.990000\baselineskip
Una solución de 46 mg (0,11 mmol) del
hidrocloruro de 4,4-dióxido de
1^{5}-bromo-3^{5}-nitro-4-tia-2,5,9-triaza-1(2,4)-pirimidina-3(1,3)-bencenaciclononafano
en 1 ml de THF se mezcla a la temperatura ambiente con 0,4 ml de
una solución al 15% de Ti(III)Cl en ácido clorhídrico
aproximadamente al 10%. Después de 67 h la solución de reacción se
mezcla de nuevo con 0,2 ml de una solución al 15% de
Ti(III)Cl en ácido clorhídrico aproximadamente al 10%
y se agita durante otras 21 h. La tanda se ajusta a carácter básico
con una solución 2 N de NaOH y se extrae con acetato de etilo. Las
fases orgánicas reunidas se lavan con una solución de NaCl, y a
continuación se filtran mediante un filtro de Whatman y se
concentran por evaporación. El residuo formado se recristaliza a
partir de una mezcla de metanol y diisopropil-éter. Se obtienen 24
mg (0,06 mmol, correspondientemente a un 55% de la teoría) del
producto.
^{1}H-RMN (DMSO): 9,45 (br,
1H), 8,51 (br, 1H), 8,02 (br, 1H), 7,53 (br, 1H), 7,31 (br, 1H),
6,60 (br, 1H), 6,48 (br, 1H), 5,42 (s, 2H), 3,30 (m, 4H), 1,78 (m,
2H).
EM: 399 (ES).
Una solución de 420 mg (0,90 mmol) de
3-amino-N-[3-(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-ilamino)-propil]-5-nitro-benceno-sulfonamida
en acetonitrilo/DMF (7,0 ml/3,0 ml) se añade por medio de una bomba
de jeringa en el transcurso de 2 horas a una solución en reflujo de
acetonitrilo/ una solución 4 molar de cloruro de hidrógeno en
dioxano (150,0 ml/2,5 ml). Después de haberse enfriado, el
precipitado formado se filtra con succión. El material filtrado se
concentra por evaporación y el residuo se digiere con metanol. Se
obtienen 151 mg (0,36 mmol, correspondientemente a un 40% de la
teoría) del producto en forma del hidrocloruro.
^{1}H-RMN (DMSO): 10,68 (s,
1H), 9,51 (s, 1H), 8,15 (m, 4H), 8,02 (m, 1H), 3,41 (m, 4H), 1,83
(m, 2H).
EM: 429 (ES).
Una solución de 602 mg (1,28 mmol) de
N-[3-(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-ilamino)-propil]-3,5-dinitro-benceno-sulfonamida
en 10 ml de THF se mezcla a la temperatura ambiente con 4,2 ml de
una solución al 15% de Ti(III)Cl en ácido clorhídrico
aproximadamente al 10%. Después de 2 h se mezcla de nuevo con 3,0 ml
de una solución al 15% de Ti(III)Cl en ácido
clorhídrico aproximadamente al 10% y se agita durante otras 16 h. La
tanda se ajusta a carácter básico con una solución 2 N de NaOH y se
filtra. La torta del filtro se lava posteriormente con THF y con
agua. El THF del material filtrado se elimina por evaporación en un
evaporador rotatorio y el residuo se extrae con acetato de etilo.
Las fases orgánicas reunidas se filtran con un filtro de Whatman y
se concentran por evaporación. Se obtienen 440 mg (0,95 mmol,
correspondientemente a un 74% de la teoría) del producto.
EM: 465 (ES).
En las fórmulas, R^{1}, R^{3}, R^{5},
R^{8}, B y m tienen los significados realizados en los compuestos
de las reivindicaciones 1 hasta 3.
Una solución de 35 mg (0,09 mmol) de
4,4-dióxido de
1^{5}-bromo-4-tia-2,5,9-triaza-1(2,4)-pirimidina-3(1,3)-bencena-ciclononafano
en 4 ml de DMSO se mezcla a la temperatura ambiente con 6 mg (0,15
mmol) de una dispersión al 60% de hidruro de sodio en un aceite
mineral y se agita durante 10 min. A continuación, se efectúa la
adición de 7 \mul de yoduro de metilo. Después de 4 h se mezcla
de nuevo con 6 mg de una dispersión al 60% de hidruro de sodio en
un aceite mineral, así como con 7 \mul de yoduro de metilo y se
agita posteriormente durante una noche. La tanda se diluye con
acetato de etilo y se lava con una solución saturada de NaCl. Las
fases orgánicas reunidas se secan (sobre Na_{2}SO_{4}), se
filtran y se concentran por evaporación. El residuo remanente se
digiere con MTB-éter. Se obtienen 10 mg (0,03 mmol,
correspondientemente a un 27% de la teoría) del producto.
^{1}H-RMN (DMSO): 9,78 (s,
1H), 9,08 (m, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,40 (m, 4H), 3,44 (m, 4H), 2,68
(s, 3H), 1,95 (m, 2H),
EM: 398 (ES).
En las fórmulas, R^{1}, R^{3}, R^{5}, B y
m tienen los significados realizados en los compuestos de las
reivindicaciones 1 hasta 3.
Una solución de 30 mg (0,07 mmol) de
3-amino-N-[3-(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-iloxi)-propil]-bencenosulfonamida
en acetonitrilo/DMSO (9,5 ml/0,5 ml) se añade por medio de una
bomba de jeringa en el transcurso de 2 horas a una solución en
reflujo de acetonitrilo/agua/ una solución 4 molar de cloruro de
hidrógeno en dioxano (22,5 ml/2,5 ml/0,3 ml). Después de otras 16 h
se elimina el acetonitrilo por evaporación en un evaporador
rotatorio y el residuo se mezcla con una solución 1 M de
NaHCO_{3}. Se extrae con acetato de etilo (2 veces). Las fases
orgánicas reunidas se secan (sobre Na_{2}SO_{4}), se filtran y
se concentran por evaporación. El residuo obtenido se purifica
mediante cromatografía (con una mezcla de DCM y EtOH 9:1). Se
obtienen 8 mg (0,02 mmol, correspondientemente a un 30% de la
teoría) del producto.
^{1}H-RMN (DMSO): 10,23 (s,
1H), 9,08 (m, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,88 (br, 1H), 7,36 (m, 3H), 4,58
(m, 2H), 3,30 (m, 2H), 2,07 (m, 2H).
EM: 385 (ES).
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Una solución de 272 mg (1,05 mmol) de
N-(3-hidroxi-propil)-3-nitro-bencenosulfonamida
en 5 ml de DMF se mezcla con 49 mg de una dispersión al 60% de
hidruro de sodio en un aceite mineral (1,22 mmol) y se agita durante
5 min a la temperatura ambiente. Se mezcla con una solución de 220
mg (0,97 mmol) de
5-bromo-2,4-dicloro-pirimidina
en 5 ml de DMF y se agita durante otras 2 horas. La tanda se mezcla
con una solución saturada de NaCl y a continuación se extrae con
acetato de etilo (2 veces). Las fases orgánicas reunidas se lavan
con una solución de NaCl, se secan (sobre Na_{2}SO_{4}), se
filtran y se concentran por evaporación. El residuo remanente se
purifica mediante cromatografía (con una mezcla de hexano y acetato
de etilo 1:1, Flashmaster II). Se obtienen 75 mg (0,16 mmol,
correspondientemente a un 16% de la teoría) del producto.
^{1}H-RMN (DMSO): 8,66 (s,
1H), 8,47 (m, 2H), 8,16 (m, 1H), 8,06 (m, 1H), 7,88 (t, 1H), 4,37
(t, 2H), 3,00 (m, 2H), 1,96 (m, 2H).
EM: 451 (ES).
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\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 70 mg (0,16 mmol) de
N-[3-(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-iloxi)-propil]-3-nitro-bencenosulfonamida
en 5 ml de THF se mezcla a 0ºC con 1,0 ml de una solución al 15% de
Ti(III)Cl en ácido clorhídrico aproximadamente al
10%. Después de 2 horas, la solución de reacción se mezcla de nuevo
con 0,2 ml de la solución de Ti(III)Cl y se agita
durante una hora más. La tanda se ajusta a carácter básico con una
solución 1 N de NaOH y a continuación se filtra. La torta del
filtro se lava posteriormente 2 veces en cada caso con 50 ml de
acetato de etilo/MeOH (30 ml/20 ml). El material filtrado se
concentra por evaporación en un evaporador rotatorio y después de
esto se extrae con acetato de etilo (2 veces). Las fases orgánicas
reunidas se lavan con una solución de NaCl, se secan (sobre
Na_{2}SO_{4}), se filtran y se concentran por evaporación. El
residuo remanente se purifica mediante cromatografía (con una
mezcla de hexano y acetato de etilo 1:1, Flashmaster II). Se
obtienen 32 mg (0,08 mmol), correspondientemente a un 49% de la
teoría) del producto.
^{1}H-RMN (DMSO): 8,67 (s,
1H), 7,49 (t, 1H), 7,12 (t,1H), 6,96 (m, 1H), 6,81 (m, 1H), 6,68 (m,
1H), 5,54 (s, 1H), 4,39 (m, 2H), 2,96 (m, 2H), 1,87 (m, 2H).
EM: 421 (ES).
En las fórmulas, R^{1}, R^{5}, B y m tienen
los significados realizados en los compuestos de las
reivindicaciones 1 hasta 3.
Una solución de 150 mg (0,32 mmol) de
terc.-butilamida de ácido
2-cloro-4-[3-(3-nitro-bencenosulfonilamino)-propil-amino]-pirimidina-5-carboxílico
en 10 ml de THF se mezcla bajo argón a la temperatura ambiente con
1,6 ml de una solución al 15% de Ti(III)Cl en ácido
clorhídrico aproximadamente al 10%. Después de 17 horas, la solución
de reacción se mezcla de nuevo con 0,3 ml de la solución de
Ti(III)Cl y se agita durante otras 4 horas. La tanda
se ajusta a carácter básico con una solución 1 M de NaOH y a
continuación se filtra. La torta del filtro se lava posteriormente 2
veces en cada caso con 50 ml de acetato de etilo/MeOH (30 ml/20
ml). El material filtrado se concentra por evaporación en un
evaporador rotatorio y después de esto se extrae con acetato de
etilo (2 veces). Las fases orgánicas reunidas se secan (sobre
Na_{2}SO_{4}), se filtran y se concentran por evaporación. Al
concentrar por evaporación precipita un material sólido incoloro,
que se separa por filtración y se seca. Se obtienen 25 mg (0,06
mmol, correspondientemente a un 18% de la teoría) del producto.
^{1}H-RMN (DMSO): 9,95 (s,
1H), 9,45 (s, 1H), 8,82 (t, 1H), 8,49 (s,1 H), 7,78 (t, 1H), 7,58
(s, 1H), 7,38 (m, 3H), 3,50 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 1.86 (m,
2H).
EM: 405 (ES).
Una suspensión de 21,7 g (139 mmol) de ácido
2,4-dihidroxi-pirimidina-5-carboxílico,
96,7 g (463 mmol) de pentacloruro de fósforo y 33 ml (348 mmol) de
oxicloruro de fósforo se agitan durante 5 horas a 115ºC. Después de
haberse enfriado, la mezcla de reacción se concentra por evaporación
en un evaporador rotatorio. El residuo formado se purifica mediante
destilación en vacío (K_{p \ 0,1 \ mbar}: 68ºC). Se obtienen 24,9
g (117 mmol, correspondientemente a un 84% de la teoría) del
producto.
^{1}H-RMN (DMSO): 9,11 (s,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 24,85 g (117,5 mmol) de cloruro
de
2,4-dicloro-pirimidina-5-carbonilo
en 125 ml de THF se enfría a -15ºC. Se mezcla lentamente con una
solución de 13,2 ml (124,5 mmol) de terc.-butilamina y 17,4
ml (125,7 mmol) de trietilamina en 50 ml de THF, de tal manera que
la temperatura de la mezcla de reacción permanezca por debajo de
-10ºC. Se agita durante otras 2 horas a -10ºC, luego se retira el
baño de hielo y la mezcla de reacción se calienta a la temperatura
ambiente mediando agitación. Después de 1 hora, el precipitado
formado se separa por filtración y el material filtrado se concentra
totalmente por evaporación. El residuo obtenido se purifica
mediante cromatografía (con una mezcla de hexano y acetato de etilo
4:1). Se obtienen 14,01 g (56,6 mmol, correspondientemente a un 50%
de la teoría) del producto.
^{1}H-RMN (DMSO): 8,81 (s,
1H). 8,34 (s, 1H), 1,36 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 0,95 g (3,83 mmol) de
terc.-butil-amida de ácido
2,4-dicloro-pirimidina-5-carboxílico
en 6 ml de THF se mezcla a la temperatura ambiente mediando
agitación con una suspensión de 1,00 g (3,86 mmol) de
N-(3-amino-propil)-3-nitro-bencenosulfonamida
en 9 ml de THF/0,55 ml de trietilamina. Después de 19 horas, el
precipitado formado se filtra con succión y se lava con acetato de
etilo. El material filtrado se concentra por evaporación y el
residuo formado se purifica mediante cromatografía (con una mezcla
de hexano y acetato de etilo 2:1, Flashmaster II). Se obtienen 0,79
g (1,67 mmol, correspondientemente a un 44% de la teoría) del
producto.
^{1}H-RMN (DMSO): 8,74 (t,
1H), 8,47 (m, 3H), 8,18 (dd, 1H), 8,04 (t, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,85
(t, 1H), 3,30 (m, 2H), 2,87 (m, 2H), 1,68 (m, 2H), 1,36 (s,
9H).
En las fórmulas, R^{1}, R^{5}, B y m tienen
los significados realizados en los compuestos de las
reivindicaciones 1 hasta 3.
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 100 mg (0,25 mmol) de
N-[3-(2-cloro-5-ciano-pirimidin-4-ilamino)-propil]-3-nitro-benceno-sulfonamida
en 10 ml de THF se mezclan bajo argón a la temperatura ambiente con
1,2 ml de una solución al 15% de Ti(III)Cl en ácido
clorhídrico aproximadamente al 10%. Después de 3,5 horas, la tanda
se diluye con acetato de etilo, se ajusta a carácter básico con una
solución 1 M de NaOH (de pH 13) y a continuación se filtra. La torta
del filtro se lava posteriormente con 50 ml de acetato de
etilo/MeOH (30 ml/20 ml) y 70 ml de acetato de etilo/MeOH/NaOH 1 N
(40 ml/20 ml/10 ml). El material filtrado se concentra por
evaporación en un evaporador rotatorio y después de esto se extrae
(2 veces) con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se
secan (sobre Na_{2}SO_{4}), se filtran y se concentran por
evaporación. Al concentrar por evaporación el producto precipita en
forma de un material sólido incoloro, que se separa por filtración.
Se obtienen 30 mg (0,09 mmol, correspondientemente a un 36% de la
teoría) del producto.
^{1}H-RMN (DMSO): 10,29 (s,
1H), 9,29 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,15 (br, 1H), 7,78 (br, 1H), 7,38
(m, 3H), 3,30 (m, 4H), 1,85 (m, 2H).
EM: 331 (ES).
\vskip1.000000\baselineskip
125 mg (0,27 mmol) de
terc.-butil-amida de ácido
2-cloro-4-[3-(3-nitro-bencenosulfonilamino)-propilamino]-pirimidina-5-carboxílico
se mezclan con 4 ml de cloruro de tionilo y se agitan durante 19
horas bajo reflujo. La mezcla de reacción se concentra por
evaporación. Se reúne con agua y tolueno y se concentra hasta
sequedad por evaporación en un evaporador rotatorio. Se obtienen
110 mg (0,27 mmol, correspondientemente a un 100% de la teoría) del
producto.
^{1}H-RMN (DMSO): 8,50 (m,
4H), 8,19 (d, 1H), 8,01 (t, 1H), 7,88 (t, 1H), 3,30 (m, 2H), 2,87
(m, 2H), 1,71 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
En las fórmulas, R^{3}y B tienen los
significados realizados en los compuestos de las reivindicaciones 1
hasta 3.
Una solución de 170 mg (0,41 mmol) de
[2-(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-ilamino)-etil]-amida
de ácido
4-amino-tiofenilen-2-sulfónico
en acetonitrilo/agua (12,0 ml/1,5 ml) se añade por medio de una
bomba de jeringa en el transcurso de 2 horas a una solución en
reflujo de acetonitrilo/agua/ una solución 4 molar de cloruro de
hidrógeno en dioxano (64 ml/7 ml/0,8 ml). Después de haberse
terminado la adición, la mezcla de reacción se continúa agitando
durante otras 6 horas bajo reflujo. Después de haberse enfriado, se
elimina el disolvente mediante evaporación en un evaporador
rotatorio. El residuo se mezcla con NaOH 2 N y se extrae (2 veces)
con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se filtran
mediante un filtro de Whatman y se concentran por evaporación. El
residuo remanente se recristaliza a partir de una mezcla de MeOH y
diisopropil-éter). Se obtienen 41 mg (0,11 mmol,
correspondientemente a un 27% de la teoría) del producto.
^{1}H-RMN (DMSO): 9,03 (s,
1H), 7,92 (s, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,48 (br, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,08
(t, 1H), 2,91 (m, 4H).
EM: 376 (ES).
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 25 g (137 mmol) de cloruro de
tiofeno-2-sulfonilo en 20 ml de
diclorometano se añade gota a gota lentamente mediando agitación a
98 ml de ácido nítrico concentrado. La mezcla de reacción se agita
durante 2 horas a 40ºC y a continuación se vierte sobre hielo. Se
extrae con diclorometano (2 veces). Las fases orgánicas reunidas se
secan sobre MgSO_{4}, se filtran y se concentran por evaporación.
Se obtienen 24 g (105 mmol, correspondientemente a un 77% de la
teoría) de una mezcla de los productos A y B en la relación de
2/1.
^{1}H-RMN (DMSO): 8,63 (d, 1H,
A), 7,93 (d, 1H, B), 7,54 (d, 1H, A), 7,18 (d, 1H, B).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 2,27 g (10 mmol) de una mezcla
de cloruro de
4-nitro-tiofeno-2-sulfonilo
y de cloruro de
5-nitro-tiofeno-2-sulfonilo
en la relación de 2/1, así como de 1,64 g (10 mmol) del éster
terc.-butílico de ácido
(2-amino-etil)-carbámico
en 40 ml de acetona y 10 ml de agua se le añaden 2,8 ml (20 mmol) de
trietilamina. La mezcla de reacción se agita durante 3 horas a la
temperatura ambiente y a continuación se elimina la acetona por
evaporación en un evaporador rotatorio. Después de haberse añadido
agua (20 ml), se extrae con acetato de etilo (2 veces). Las fases
orgánicas reunidas se filtran a través de un filtro de Whatman y se
concentran por evaporación. Se obtienen 2,65 g (7,5 mmol,
correspondientemente a un 75% de la teoría) de una mezcla de los
compuestos A y B en la relación de 1/1.
^{1}H-RMN (DMSO): 9,02 (d, 1H,
A), 8,85 (t, 1H), 8,15 (m, 2H), 8,02 (d, 1H, A), 7,63 (d, 1H, B),
6,78 (m, 2H), 2,92 (m, 8H), 1,40 (s, 18H).
\vskip1.000000\baselineskip
2,65 g (7,54 mmol) de una mezcla del éster
terc.-butílico de ácido
[2-(4-nitro-tiofeno-2-sulfonilamino)-etil]-carbámico
y del éster terc.-butílico de ácido
[2-(5-nitro-tiofeno-2-sulfonilamino)-etil]-carbámico
en la relación de 1/1 se reúnen con 9 ml de TFA y se agitan durante
2,5 horas a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se
concentra por evaporación en un evaporador rotatorio y se reúne con
agua y NaOH 1 N (de pH 13). Se extrae con acetato de etilo (2
veces). Las fases orgánicas reunidas se filtran a través de un
filtro de Whatman y se concentran por evaporación. El residuo
remanente se purifica mediante cromatografía (con una mezcla de
diclorometano y MeOH 1:1). El producto bruto obtenido se recoge en 3
ml de acetonitrilo y se mezcla con una solución de 1,37 g (3 mmol)
de
5-bromo-2,4-dicloro-pirimidina/1
ml de trietilamina (7 mmol) en 3 ml de acetonitrilo. Después de 16
horas, la mezcla de reacción se concentra por evaporación en un
evaporador rotatorio y el residuo remanente se purifica mediante
cromatografía (con una mezcla de hexano y acetato de etilo 2:1,
Flashmaster II). Se obtienen 0,87 g (1,97 mmol,
correspondientemente a un 26% de la teoría) de una mezcla de los
regioisómeros A y B en la relación de 10/6.
^{1}H-RMN (DMSO): 8,98 (d, 1H,
A), 8,50 (t, 1H, B), 8,32 (t, 2H, A), 8,20 (s, 2H, A+B), 8,05 (d,
1H, B), 7,98 (d, 1H, A), 7,63 (m, 3H, A+B), 3,47 (m, 4H, A+B), 3,20
(m, 4H, A+B).
EM: 4,42 (ES).
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 600 mg (1,35 mmol) de una mezcla
de
[2-(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-ilamino)-etil]-amida
de ácido
4-nitro-tiofeno-2-sulfónico
y de
[2-(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-ilamino)-etil]-amida
de ácido
5-nitro-tiofeno-2-sulfónico
(en la relación de 10/6) en 40 ml de THF, se mezcla bajo argón a la
temperatura ambiente con 6,4 ml de una solución al 15% de
Ti(III)Cl en ácido clorhídrico aproximadamente al 10%.
Después de 46 horas la solución de reacción se mezcla de nuevo con
2,0 ml de la solución de Ti(III)Cl y se agita durante
otras 7 horas. La tanda se ajusta a carácter básico con una
solución 2 N de NaOH y a continuación se filtra. La torta del filtro
se lava posteriormente 2 veces en cada caso con 50 ml de acetato de
etilo/MeOH (30 ml/20 ml). El material filtrado se concentra por
evaporación en un evaporador rotatorio y después de esto se extrae
con acetato de etilo (2 veces). Las fases orgánicas reunidas se
filtran a través de un filtro de Whatman y se concentran por
evaporación. El residuo se purifica mediante cromatografía (con una
mezcla de hexano y acetato de etilo 1 : 4). Se obtienen 178 mg
(0,43 mmol), correspondientemente a un 32% de la teoría) del
producto.
\newpage
^{1}H-RMN (DMSO): 8,21 (s,
1H), 7,82 (t, 1H), 7,65 (t, 1H), 7,03 (d, 1H), 6,31 (d, 1H), 5,21
(br, 2H), 3,44 (m, 2H), 3,02 (m, 2H).
EM: 412 (ES).
\vskip1.000000\baselineskip
En las fórmulas, R^{3} y B tienen los
significados realizados en las reivindicaciones 1 hasta 3.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 995 mg (3,3 mmol) del
hidrocloruro de
N-(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-il)-propano-1,3-diamina
y de 700 mg (3,1 mmol) de una mezcla de cloruro de
4-nitro-tiofeno-2-sulfonilo
y de cloruro de
5-nitro-tiofeno-2-sulfonilo
en la relación de 1/1 en 40 ml de acetona/10 ml de agua se mezcla a
la temperatura ambiente con 2 ml (14,4 mmol) de trietilamina.
Después de 15 min, el disolvente orgánico se elimina por evaporación
en un evaporador rotatorio. Se mezcla con 150 ml acetato de etilo y
se lava con ácido cítrico (al 10%), con una solución saturada de
NaHCO_{3,} así como con una solución saturada de NaCl. La fase
orgánica se seca (sobre Na_{2}SO_{4}), se filtra y se concentra
por evaporación. Se obtienen 860 mg (1,9 mmol, correspondientemente
a un 62% de la teoría) de una mezcla de los productos A y B en la
relación de 1/1.
^{1}H-RMN (DMSO): 9,00 (d, 1H,
A), 8,39 (t, 1H), 8,20 (m, 4H), 8,12 (d, 1H, B), 8,02 (d, 1H, A),
7,68 (t, 1H), 7,61 (d, 1H, B), 3,30 (m, 4H), 2,90 (m, 4H), 1,75 (m,
4H).
En las fórmulas, R^{3}, R^{8}, R^{9} y B
tienen los significados realizados en los compuestos de las
reivindicaciones 1 hasta 3.
10 ml de ácido clorosulfónico se mezclan
mediando enfriamiento (a 4ºC) con precaución con 75 mg de
pentacloruro de fósforo. Se añaden 60 mg (0,18 mmol) de
1^{5}-bromo-4-oxa-2,9-diaza-1(2,4)-pirimidina-3(1,3)-bencena-ciclononafano
y se agita durante 3 horas a la temperatura ambiente. La mezcla de
reacción se vierte con precaución sobre una mezcla de hielo y agua,
y se agita durante 1 hora. El material sólido formado se filtra con
succión y se recoge en 1 ml de THF. Se mezcla con 2 ml de una
solución de metilamina en etanol y se agita durante 12 horas a la
temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentra por
evaporación y el residuo remanente se purifica mediante
cromatografía (con una mezcla de diclorometano y metanol 1 : 1). Se
obtienen 8 mg (0,02 mmol, correspondientemente a un 10% de la
teoría) del producto.
^{1}H-RMN (DMSO): 9,43 (s,
1H), 9,17 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,95 (q, 1H), 7,72
(t, 1H), 7,15 (q, 1H), 4,55 (br, 2H), 3,42 (br, 2H), 2,45 (m, 6H),
1,91 (m, 4H),
EM: 521 (ES).
Una solución de 295 mg (0,79 mmol) de
[4-(3-amino-fenoxi)-butil]-(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-il)-amina
en una mezcla de acetonitrilo/agua (18 ml/2 ml) se añade por medio
de una bomba de jeringa, en el transcurso de 4,5 horas, a una
solución en reflujo de acetonitrilo/agua/ una solución 4 molar de
cloruro de hidrógeno en dioxano (105 ml/12 ml/1,4 ml). Después de
otros 60 min bajo reflujo, se desconecta el baño de aceite y la
solución de reacción se agita durante una noche a la temperatura
ambiente. La mezcla de reacción se ajusta a carácter básico con
NaOH 2 N y se extrae con acetato de etilo (3 veces). Las fases
orgánicas reunidas se lavan con una solución de NaCl, se secan
(sobre MgSO_{4}), se filtran y se concentran por evaporación. El
residuo remanente se digiere con metanol. Se obtienen 65 mg (0,19
mmol, correspondientemente a un 24% de la teoría) del producto.
^{1}H-RMN (DMSO): 9,31 (s,
1H), 8,82 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,37 (br, 1H), 7,02 (t, 1H), 6,63
(d, 1H), 6,36 (dd, 1H), 4,34 (br, 2H), 3,30 (m, 2H), 1,85 (m,
4H).
EM: 335 (ES).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 6,96 g (50 mmol) de
3-nitro-fenol en 500 ml de DMF se le
añaden 9,67 g (70 mmol) de carbonato de potasio y a continuación se
agita durante 10 min a la temperatura ambiente. Se mezcla con 14,1 g
(50 mmol) de
2-(4-bromo-butil)-isoindol-1,3-diona
y se agita durante 4 horas a 60ºC. Después de haberse enfriado, se
mezcla con agua y se extrae con acetato de etilo. Las fases
orgánicas reunidas se secan (sobre MgSO_{4}), se filtran y se
concentran por evaporación. Se obtienen 17,2 g (50 mmol,
correspondientemente a un 100% de la teoría) del producto.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 7,85
(m, 3H), 7,70 (m, 3H), 7,40 (t, 1H), 7,18 (dd, 1H), 4,06 (m, 2H),
3,80 (m, 2H), 1,95 (m, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 17,0 g (50 mmol) de
2-[4-(3-nitro-fenoxi)-butil]-isoindol-1,3-diona
en 1.000 ml de etanol se mezcla con 25 ml de hidrazina y se agita
durante 2 horas a 70ºC. Después de haberse enfriado, el precipitado
formado se filtra con succión y el material filtrado se concentra
por evaporación rotatoria. El residuo se recoge en diclorometano.
Se filtra de nuevo y el material filtrado se concentra totalmente
por evaporación. Se obtienen 5,8 g (28 mmol, correspondientemente a
un 56% de la teoría) del producto.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 7,79
(dd, 1H), 7,71 (t, 1H), 7,39 (t, 1H), 7,20 (dd, 1H), 4,03 (m, 2H),
2,79 (m, 2H), 1,85 (m, 2H), 1,70 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 2,28 g (10 mmol) de
5-bromo-2,4-dicloro-pirimidina
y 1,4 ml de trietilamina (10 mmol) en 32 ml de acetonitrilo se
mezcla a 4ºC mediando agitación con una solución de 2,1 g (10 mmol)
de
4-(3-nitro-fenoxi)-butilamina
en 5 ml de acetonitrilo. Después de 12 horas, se diluye con acetato
de etilo y se filtra. El material filtrado se concentra por
evaporación en un evaporador rotatorio y el residuo remanente se
purifica mediante cromatografía (con una mezcla de hexano y acetato
de etilo 1:1, Flashmaster II). Se obtienen 2,7 g (7 mmol,
correspondientemente a un 70% de la teoría) del producto.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 8,11
(s, 1H), 7,81 (dd, 1H), 7,71 (t, 1H), 7,44 (t, 1H), 7,20 (dd, 1H),
5,62 (br, 1H), 4,11 (m, 2H), 3,62 (m, 2H), 1,92 (m, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 401 mg (1,00 mmol) de
(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-il)-[4-(3-nitro-fenoxi)-butil]-amina
en 30 ml de THF se mezcla bajo argón a la temperatura ambiente con
4,5 ml de una solución al 15% de Ti(III)Cl en ácido
clorhídrico aproximadamente al 10%. Después de 3,5 horas la solución
de reacción se mezcla de nuevo con 0,2 ml de la solución de
Ti(III)Cl y se agita durante otras 12 horas. La tanda
se ajusta a carácter básico con una solución 2 N de NaOH y a
continuación se filtra. La torta del filtro se lava posteriormente 2
veces en cada caso con 50 ml de acetato de etilo/MeOH (30 ml/20
ml). El material filtrado se concentra por evaporación en un
evaporador rotatorio y después de esto se extrae con acetato de
etilo (2 veces). Las fases orgánicas reunidas se lavan con una
solución de NaCl, se secan (sobre MgSO_{4}), se filtran y se
concentran por evaporación. El residuo remanente se purifica
mediante cromatografía (con una mezcla de hexano y acetato de etilo
1:1, Flashmaster II). Se obtienen 300 mg (0,81 mmol,
correspondientemente a un 81% de la teoría) del producto.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 8,10
(s, 1H), 7,03 (t, 1H), 6,36 (m, 3H), 5,66 (br, 1H), 3,97 (m, 2H),
3,60 (m, 2H), 1,86 (m, 2H).
EM: 371 (ES).
En las fórmulas, R^{1}, R^{3}, R^{8},
R^{9}, B y m tienen los significados realizados en los compuestos
de las reivindicaciones 1 hasta 3.
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 66 mg (0,15 mmol) de
4-amino-2-[4-(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-ilamino)-butoxi]-bencenosulfonamida
en acetonitrilo/agua/2-butanol (8 ml/1 ml/1 ml) se
añaden por medio de una bomba de jeringa en el transcurso de 3,5
horas a una solución en reflujo de acetonitrilo/agua/ una solución 4
molar de cloruro de hidrógeno en dioxano (45 ml/5 ml/0,6 ml).
Después de otras 16 horas bajo reflujo, la mezcla de reacción se
concentra por evaporación en un evaporador rotatorio. La tanda se
ajusta a carácter básico con NaOH 1 N (de pH 13) y se extrae con
acetato de etilo (2 veces). Las fases orgánicas reunidas se secan
(sobre MgSO_{4}), se filtran y se concentran por evaporación. El
residuo remanente se digiere con hexano y
terc.-butil-metil-éter. Se obtienen 55 mg (0,13
mmol, correspondientemente a un 87% de la teoría) del producto.
^{1}H-RMN (DMSO): 9,70 (s,
1H), 9,10 (d, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,49 (m, 2H), 6,82 (s, 2H), 6,67
(dd, 1H), 4,45 (br, 2H), 3,40 (m, 2H), 1,85 (m, 4H).
EM: 414 (ES).
402 mg (1,01 mmol) de
(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-il)-[4-(3-nitro-fenoxi)-butil]-amina
se introducen en porciones en 4 ml de ácido clorosulfónico enfriado
con hielo (enfriamiento: con una mezcla de hielo y metanol) y, a
continuación, se agitan durante 3 horas a la temperatura ambiente.
La tanda se vierte con precaución sobre una mezcla de hielo y agua
mediando agitación. El precipitado formado se filtra con succión, se
recoge en acetona y se mezcla con amoníaco concentrado. Se agita
durante 2 horas a la temperatura ambiente y la tanda se concentra
por evaporación en un evaporador rotatorio. Se mezcla con agua y se
extrae con acetato de etilo (2 veces). Las fases orgánicas reunidas
se secan (sobre MgSO_{4}), se filtran y se concentran por
evaporación. El residuo remanente se purifica mediante
cromatografía (con una mezcla de hexano y acetato de etilo 1:1). Se
obtienen 190 mg (0,40 mmol, correspondientemente a un 40% de la
teoría) del producto A y 110 mg (0,23 mmol, correspondientemente a
un 23% de la teoría) del producto B.
^{1}H-RMN (DMSO): 8,25 (s,
1H), 7,99 (d, 1H), 7,91 (m, 2H), 7,72 (br, 1H), 7,35 (br, 2H), 4,34
(m, 2H), 3,42 (m, 2H), 1,82 (m, 4H).
EM : 480 (ES).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (DMSO): 8,22 (s,
1H), 7,93 (d, 1H), 7,78 (t, 1H), 7,67 (s, 2H), 7,51 (d, 1H), 7,34
(dd, 1H), 4,16 (m, 2H), 3,45 (m, 2H), 1.73 (m, 4H).
EM : 480 (ES).
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 160 mg (0,33 mmol) de
2-[4-(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-ilamino)-butoxi]-4-nitro-benceno-sulfonamida
en 10 ml de THF se mezcla bajo argón a la temperatura ambiente con
1,4 ml de una solución al 15% de Ti(III)Cl en ácido
clorhídrico aproximadamente al 10%. Después de 4 horas la solución
de reacción se mezcla de nuevo con 0,2 ml de la solución de
Ti(III)Cl y se agita durante otras 14 horas. La tanda
se ajusta a carácter básico con una solución 2 N de NaOH y a
continuación se filtra. La torta del filtro se lava posteriormente 2
veces en cada caso con 50 ml de acetato de etilo/MeOH (30 ml/20
ml). El material filtrado se concentra por evaporación en un
evaporador rotatorio y después de esto se extrae con acetato de
etilo (2 veces). Las fases orgánicas reunidas se lavan con una
solución de NaCl, se secan (sobre MgSO_{4}), se filtran y se
concentran por evaporación. El residuo remanente se purifica
mediante cromatografía (con una mezcla de diclorometano y metanol 9
:1; Flashmaster II). Se obtienen 70 mg (0,81 mmol,
correspondientemente a un 47% de la teoría) del producto.
^{1}H-RMN (DMSO): 8,22 (s,
1H), 7,73 (t, 1H), 7,36 (d, 1H), 6,44 (s, 2H), 6,27 (d, 1H), 6,13
(dd, 1H), 5,78 (s, 2H), 4,04 (m, 2H), 3,45 (m, 2H), 1,76 (m,
4H).
EM: 450 (ES).
\vskip1.000000\baselineskip
Una suspensión de 40 mg (0,096 mmol) de
1^{5}-bromo-4-oxa-2,9-diaza-1(2,4)-pirimidina-3(1,3)-bencenaciclononafano-3^{4}-sulfonamida
en 1 ml de DMF se mezcla a la temperatura ambiente con 0,02 ml de
N,N-dimetil-formamida-dimetil-acetal
y se agita posteriormente durante una noche. Se retira el disolvente
y el residuo remanente se digiere con MTB-éter. Se obtienen 40 mg
(0,085 mmol, correspondientemente a un 88% de la teoría) del
producto.
^{1}H-RMN (DMSO): 9,70 (s,
1H), 8,98 (m, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,53 (m, 1H), 7,45
(t, 1H), 6,69 (m, 1H), 4,35 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 3,18 (s, 3H),
2,88 (s, 3H), 1,80 (m, 4H).
EM: 469 (ES).
En las fórmulas, R^{1}, R^{3}, B y m tienen
los significados realizados en los compuestos de las
reivindicaciones 1 hasta 3.
Una solución de 90 mg (0,17 mmol) de
(S)-4-amino-2-[4-(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-ilamino)-5-hidroxi-pentiloxi]-N-dimetilaminometilen-bencenosulfonamida
en acetonitrilo/MeOH/agua (8 ml/2 ml/1 ml) se añade por medio de
una bomba de jeringa en el transcurso de 2,5 horas a una solución
en reflujo de acetonitrilo/agua/ una solución 4 molar de cloruro de
hidrógeno en dioxano (45 ml/5 ml/0,6 ml). Después de otras 16 horas
bajo reflujo, la mezcla de reacción se concentra por evaporación en
un evaporador rotatorio. La tanda se ajusta a carácter básico con
una solución saturada de NaHCO_{3} y se extrae con acetato de
etilo (2 veces). Las fases orgánicas reunidas se secan (sobre
Na_{2}SO_{4}), se filtran y se concentran por evaporación. El
residuo remanente se digiere con
terc.-butil-metil-éter. Se obtienen 62 mg (0,14
mmol, correspondientemente a un 83% de la teoría) del producto del
enantiómero S.
^{1}H-RMN (DMSO): 9,79 (s,1H),
8,53 (br, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,52 (m, 1H), 6,83 (s, 2H), 6,68 (m,
1H), 6,43 (d, 1H), 4,98 (t, 1H), 4,60 (m, 1H), 4,12 (m, 1H), 3,81
(m, 1H), 3,62 (m, 2H), 2,18 (m, 1H), 2,02 (m, 1H), 1,64 (m,
2H).
EM: 444 (ES).
El enantiómero R se puede preparar análogamente
a las prescripciones anteriores, debiéndose de utilizar como
producto de partida
(R)-4-amino-2-[4-(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-ilamino)-5-hidroxi-pentiloxi]-N-dimetilamino-metilen-bencenosulfonamida.
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 5,0 g (19,9 mmol) de cloruro de
2-metoxi-4-nitro-bencenosulfonilo
en acetona/agua (60 ml/15 ml) se mezcla a la temperatura ambiente
con 2,9 ml de trietilamina y 2,2 ml de terc.-butilamina.
Después de 5 h se elimina la acetona y el residuo se extrae con
acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se lavan con una
solución diluida de HCl y con una solución saturada de NaCl y a
continuación se filtran a través de un filtro de Whatman y se
concentran por evaporación. El producto bruto obtenido se
recristaliza a partir de acetato de etilo. Se obtienen 4,2 g (14,6
mmol, correspondientemente a un 73% de la teoría) del producto.
^{1}H-RMN (DMSO): 8,03 (m,
1H), 7,95 (m, 2H), 7,48 (s, 1H), 4,05 (s, 3H), 1,08 (s, 9H).
8,1 g (28,1 mmol) de
N-terc.-butil-2-metoxi-4-nitro-bencenosulfonamida
se mezclan con 350 ml de ácido trifluoroacético y se agitan durante
20 h a la temperatura ambiente. Se elimina el ácido trifluoroacético
y el residuo remanente se digiere, a continuación, con acetato de
etilo. Se obtienen 5,0 g (21,6 mmol, correspondientemente a un 77%
de la teoría) del producto. La fase de acetato de etilo se concentra
por evaporación y el residuo obtenido se purifica mediante
cromatografía (con una mezcla de DCM y EtOH 95:5, Flashmaster II).
Se obtienen otros 0,84 g (3,6 mmol, correspondientemente a un 13%
de la teoría) del producto.
^{1}H-RMN (DMSO): 7,95 (m,
3H), 7,45 (s, 2H), 4,03 (s, 3H).
EM: 233 (ES).
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 5,0 g (21,5 mmol) de
2-metoxi-4-nitro-bencenosulfonamida
en 15 ml de DMF se mezcla a la temperatura ambiente con 3,5 ml de
N,N-dimetil-formamida-dimetil-acetal
y se agita durante 2,5 h. La tanda se vierte sobre una solución al
5% de KHSO_{4} en una mezcla de hielo y agua, y se extrae a
continuación con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se
secan (sobre MgSO_{4}), se filtran y se concentran por
evaporación. El producto bruto obtenido se digiere con acetato de
etilo. Se obtienen 5,6 g (19,4 mmol, correspondientemente a un 90%
de la teoría) del producto.
^{1}H-RMN (DMSO): 8,29 (s,
1H), 8,04 (m, 1H), 7,90 (m, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,24 (s, 3H), 2,93
(s, 3H).
EM: 288 (ES).
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 2,82 g (9,8 mmol) de
N-dimetilaminometilen-2-metoxi-4-nitro-benceno-sulfonamida
en 70 ml de DCM se mezcla lentamente a la temperatura ambiente con
13 ml de una solución 1 molar de tribromuro de boro en DCM. Después
de 5 h se añaden de nuevo 3 ml de la solución 1 molar de tribromuro
de boro en DCM y se agita durante otras 16 h. La tanda se mezcla
con MeOH y diisopropil-éter. El precipitado formado se filtra con
succión, se lava con EtOH y con diisopropil-éter y se seca. Se
obtienen 1,94 g (7,1 mmol, correspondientemente a un 72% de la
teoría) del producto.
^{1}H-RMN (DMSO): 11,55 (s,
1H), 8,21 (s, 1H), 7,95 (m, 1H), 7,70 (m, 2H), 3,19 (s, 3H), 2,91
(s, 3H).
EM : 274 (ES).
A una mezcla de reacción de 1,57 g (5,75 mmol)
de
N-dimetilaminometilen-2-hidroxi-4-nitro-bencenosulfonamida,
1,26 g (5,75 mmol) de
(S)-2-Boc-amino-pentano-diol
y 1,80 g (6,9 mmol) de trifenilfosfina en 30 ml de THF se le añade
gota a gota a 0ºC una solución de 1,20 g (6,9 mmol) de DEAD en 10 ml
de THF. Después de 24 h, se añaden primeramente otros 0,20 g (1,1
mmol) de DEAD. Después de 5 h, se mezcla también de nuevo con 0,28
g (1,1 mmol) de trifenilfosfina y se agita durante 68 h. Finalmente,
se añaden 0,2 g (1,1 mmol) de DEAD y se agita durante otras 22 h.
La tanda se concentra por evaporación y el residuo se purifica
mediante cromatografía (con una mezcla de DCM y EtOH 95:5,
Flashmaster II). Se obtienen 0,71 g (1,50 mmol, correspondientemente
a un 26% de la teoría) del producto.
^{1}H-RMN (DMSO): 8,21 (s,
1H), 8,03 (m, 1H), 7,88 (m, 2H), 6,60 (d, 1H), 4,65 (t, 1H), 4,19
(m, 2H), 3,42 (m, 3H), 3,22 (s, 3H), 2,93 (s, 3H), 1,73 (m, 4H),
1,39 (s, 9H).
EM : 475 (ES).
Una solución de 212 mg (0,45 mmol) del éster
terc.-butílico de ácido
(S)-{4-[2-(dimetilaminometilen-sulfamoíl)-5-nitro-fenoxi]-1-hidroximetil-butil}-carbámico
en 5 ml de acetonitrilo se mezcla a la temperatura ambiente con
0,75 ml de una solución 4 molar de cloruro de hidrógeno en dioxano.
Después de 4 h, la tanda se concentra por evaporación y se obtiene
la
2-(4-amino-5-hidroxi-pentiloxi)-N-dimetilaminometilen-4-nitro-benceno-sulfonamida
en forma del hidrocloruro.
Una solución del producto obtenido en 4 ml de
acetonitrilo se mezcla a continuación a la temperatura ambiente con
110 mg (0,48 mmol) de
5-bromo-2,4-dicloro-pirimidina
en 4 ml de acetonitrilo. Se añaden 0,13 ml de trietilamina y se
agita durante una noche. La tanda se concentra por evaporación y el
residuo se purifica mediante cromatografía (con una mezcla de DCM y
EtOH 95:5, Flashmaster II). Se obtienen 152 mg (0,27 mmol,
correspondientemente a un 60% de la teoría) del producto.
^{1}H-RMN (DMSO): 8,28 (s,
1H), 8,19 (s, 1H), 8,04 (m, 1H), 7,89 (m, 2H), 7,18 (d, 1H), 4,89
(t, 1H), 4,21 (m, 3H), 3,51 (m, 2H), 3,19 (s, 3H), 2,89 (s, 3H),
1,78 (m, 4H).
EM: 565 (ES).
Una solución de 145 mg (0,30 mmol) de
2-[4-(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-ilamino)-5-hidroxi-pentiloxi]-N-di-
metil-aminometilen-4-nitro-bencenosulfonamida en 20 ml de THF se mezcla bajo argón a la temperatura ambiente con 2,0 ml de una solución aproximadamente al 10% de Ti(III)Cl en ácido clorhídrico al 20-30%. Después de 2 horas, la solución de reacción se mezcla de nuevo con 0,3 ml de la solución de Ti(III)Cl y se agita durante otras 18 horas. La tanda se diluye con acetato de etilo y se ajusta a carácter básico con una solución 1 N de NaOH. Las fases se separan y la fase acuosa se extrae de nuevo con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se secan (sobre Na_{2}SO_{4}), se filtran y se concentran por evaporación. El residuo remanente se purifica mediante cromatografía (con una mezcla de DCM y metanol 9:1. Flashmaster II). Se obtienen 90 mg (0,17 mmol, correspondientemente a un 56% de la teoría) del producto.
metil-aminometilen-4-nitro-bencenosulfonamida en 20 ml de THF se mezcla bajo argón a la temperatura ambiente con 2,0 ml de una solución aproximadamente al 10% de Ti(III)Cl en ácido clorhídrico al 20-30%. Después de 2 horas, la solución de reacción se mezcla de nuevo con 0,3 ml de la solución de Ti(III)Cl y se agita durante otras 18 horas. La tanda se diluye con acetato de etilo y se ajusta a carácter básico con una solución 1 N de NaOH. Las fases se separan y la fase acuosa se extrae de nuevo con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se secan (sobre Na_{2}SO_{4}), se filtran y se concentran por evaporación. El residuo remanente se purifica mediante cromatografía (con una mezcla de DCM y metanol 9:1. Flashmaster II). Se obtienen 90 mg (0,17 mmol, correspondientemente a un 56% de la teoría) del producto.
^{1}H-RMN (DMSO): 8,28 (s,
1H), 8,06 (s, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,17 (d, 1H), 6,11 (m, 2H), 5,79
(s, 2H), 4,89 (t, 1H), 4,20 (m, 1H), 3,88 (m, 2H), 3,51 (m, 2H),
3,11 (s, 3H), 2,85 (s, 3H), 1,75 (m, 4H).
EM: 535 (ES).
\vskip1.000000\baselineskip
En las fórmulas, R^{1}, R^{3}, R^{5}, B y
m tienen los significados realizados en los compuestos de las
reivindicaciones 1 hasta 3.
Una solución de 145 mg (0,41 mmol) de
[3-(2-amino-fenoxi)-propil]-(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-il)-amina
en acetonitrilo (10 ml) se añade por medio de una bomba de jeringa
en el transcurso de 3 horas a una solución en reflujo de
acetonitrilo/agua/ una solución 4 molar de cloruro de hidrógeno en
dioxano (45 ml/5 ml/0,6 ml). Después de haberse terminado la
adición, la solución de reacción se agita durante otras 16 horas
bajo reflujo. La tanda se concentra por evaporación y el residuo se
purifica mediante cromatografía (con una mezcla de DCM y EtOH 95:5;
Flashmaster II). Se obtienen 81 mg (0,25 mmol, correspondientemente
a un 61% de la teoría) del producto.
^{1}H-RMN (DMSO): 9,21 (s,
1H), 8,02 (s, 1H), 7,78 (br, 1H), 7,07 (m, 3H), 6,86 (m, 1H), 4,22
(m, 2H), 3,30 (m, 2H), 1,79 (m, 2H).
EM: 321 (ES).
Una solución de 1,06 g (4,0 mmol) de
3-(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-ilamino)-propan-1-ol,
0,65 g (4,8 mmol) de 2-nitro-fenol
y 1,25 g (4,8 mmol) de trifenilfosfina en 30 ml de THF se mezcla
bajo argón a 0ºC con 0,8 ml de DEAD. La mezcla de reacción se
calienta a la temperatura ambiente mediando agitación. Después de 20
h, la tanda se concentra por evaporación y el residuo se purifica
mediante cromatografía (con una mezcla de hexano y acetato de etilo
3:1, Flashmaster II). Se obtienen 1,15 g (3,0 mmol,
correspondientemente a un 74% de la teoría) del producto.
^{1}H-RMN (DMSO): 8,22 (s,
1H), 7,88 (m, 2H), 7,63 (m, 1H), 7,33 (m, 1H), 7,09 (m, 1H), 4,21
(m, 2H), 3,54 (m, 2H), 2,03 (m, 2H).
EM: 387 (ES).
Una solución de 500 mg (1,29 mmol) de
(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-il)-[3-(2-nitro-fenoxi)-propil]-amina
en 20 ml de THF se mezcla a la temperatura ambiente con 6,0 ml de
una solución aproximadamente al 10% de Ti(III)Cl en
ácido clorhídrico al 20-30%. Después de 21 horas, se
añaden otros 2,0 ml de la solución de Ti(III)Cl. Se
efectúan adiciones renovadas de la solución de
Ti(III)Cl después de 4 horas (3,0 ml) y
respectivamente de 16 horas (4,0 ml). Después de otras 6 horas más,
la tanda se diluye con acetato de etilo y se ajusta a carácter
básico con una solución 1 N de NaOH. Se filtra a través de Celite y
se lava la torta del filtro con acetato de etilo. La fase orgánica
se separa, se seca (sobre Na_{2}SO_{4}), se filtra y se
concentra por evaporación. El residuo obtenido se purifica mediante
cromatografía (con una mezcla de hexano y acetato de etilo 7:3). Se
obtienen 290 mg (0,81 mmol, correspondientemente a un 62% de la
teoría) del producto.
^{1}H-RMN (DMSO): 8,25 (s,
1H), 7,83 (t, 1H), 6,78 (m, 1H), 6,63 (m, 2H), 6,49 (m, 1H), 4,69
(s, 2H), 3,96 (m, 2H), 3,58 (m, 2H), 2.03 (m, 2H).
EM: 357 (ES).
Una solución de 200 mg (0,42 mmol) de
4-[3-(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-ilamino)-propoxi]-3-nitro-benceno-sulfonamida
en 14 ml de THF se mezcla con 3 ml de una solución aproximadamente
al 10% de Ti(III)Cl en ácido clorhídrico al
20-30%, y se agita durante 19 horas a la temperatura
ambiente. Después de un control por DC (cromatografía en capa
fina), en el transcurso de 184 horas se añaden en porciones en total
otros 9 ml de la solución de Ti(III)Cl. La tanda se
ajusta a carácter básico con una solución 2 N de NaOH y se extrae
con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se secan (sobre
Na_{2}SO_{4}), se filtran y se concentran por evaporación. El
residuo obtenido se purifica mediante cromatografía (con una mezcla
de DCM y EtOH 95:5). Se obtienen 62 mg (0,14 mmol,
correspondientemente a un 33% de la teoría) del producto. El
producto obtenido se disuelve en 5 ml de acetonitrilo y se añade
por medio de una bomba de jeringa en el transcurso de 2 horas a una
solución en reflujo de acetonitrilo/agua/ una solución 4 molar de
cloruro de hidrógeno en dioxano (30 ml/3 ml/0,4 ml). A continuación,
la tanda se agita durante otras 16 horas bajo reflujo. Después de
haberse enfriado, el precipitado formado se filtra con succión y se
lava con acetonitrilo y agua. Se obtienen 13 mg (0,03 mmol,
correspondientemente a un 8% de la teoría) del producto.
^{1}H-RMN (DMSO): 10,53 (s,
1H), 8,97 (m, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,67 (m, 2H), 7,30 (m, 3H), 4,31
(m, 2H), 3,35 (m, 2H), 1,88 (m, 2H).
EM: 400 (ES).
398 mg (1,02 mmol) de
(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-il)-[3-(2-nitro-fenoxi)-propil]-amina
se añaden en porciones a 4 ml de ácido clorosulfónico enfriado con
hielo. La tanda se agita durante 2,5 horas y, a continuación, la
mezcla de reacción se añade gota a gota con precaución a hielo. El
material sólido formado se filtra con succión, se lava con agua y
se seca. El producto bruto obtenido se disuelve en 20 ml de acetona,
se mezcla con 3 ml de amoníaco (al 33%) y se agita durante una hora
a la temperatura ambiente. La tanda se concentra por evaporación,
se mezcla con acetato de etilo y se lava con agua. Las fases
orgánicas reunidas se filtran a través de un filtro de Whatman y se
concentran por evaporación. Se obtienen 223 mg (0,48 mmol,
correspondientemente a un 47% de la teoría) del producto.
^{1}H-RMN (DMSO): 8,29 (m,
1H), 8,24 (s 1H), 8,02 (m, 1H), 7,85 (t, 1H), 7,47 (m, 3H), 4,29 (t,
2H), 3,55 (m, 2H), 2,04 (m, 2H).
EM: 466 (ES).
En las fórmulas, R^{1}, R^{3}, R^{5}, B y
m tienen los significados realizados en los compuestos de las
reivindicaciones 1 hasta 3.
Una solución de 440 mg (1,1 mmol) de
3-amino-N-[4-(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-ilamino)-butil]-benzamida
en acetonitrilo/DMF/agua (25 ml/5 ml/5 ml) se añade a través de un
embudo de goteo en el transcurso de 2 horas a una solución en
reflujo de acetonitrilo/agua/ una solución 4 molar de cloruro de
hidrógeno en dioxano (150 ml/10 ml/2 ml). Después de otras 3 horas
bajo reflujo, se retira la tanda desde el baño de aceite. El
precipitado formado después de haberse enfriado, se filtra con
succión y se lava con agua y con diisopropil-éter. Se obtienen 38
mg (0,10 mmol, correspondientemente a un 9% de la teoría) del
producto.
^{1}H-RMN (DMSO): 10,45 (s,
1H), 8,40 (m, 3H), 8,25 (s, 1H), 7,40 (m, 3H), 3,35 (m, 2H), 3,10
(m, 2H), 1,48 (m, 4H).
EM: 363 (ES).
2,27 g (6,72 mmol) del éster
terc.-butílico de ácido
[4-(3-nitro-benzoíl-amino)-butil]-carbámico
se mezclan con 9 ml de ácido trifluoroacético y se agitan durante 3
h a la temperatura ambiente. La tanda se añade con precaución a una
solución 2 N de NaOH y se extrae a continuación con acetato de
etilo. Las fases orgánicas reunidas se filtran mediante un filtro
de Whatman y se concentran por evaporación. El producto bruto
obtenido se recristaliza a partir de una mezcla de etanol y
diisopropil-éter. Se obtienen 519 mg (2,19 mmol,
correspondientemente a un 33% de la teoría) del producto.
^{1}H-RMN (DMSO): 8,95 (m,
1H), 8,65 (s, 1H), 8,86 (m, 1H), 8,78 (m, 1H), 7,72 (m, 1H), 3,30
(m, 2H), 3,04 (m, 2H), 1,55 (m, 2H), 1,40 (m, 2H).
EM: 238 (ES).
Una solución de 502 mg (2,2 mmol) de
5-bromo-2,4-dicloro-pirimidina
y 0,4 ml de trietilamina (2,3 mmol) en 2,5 ml de acetonitrilo se
mezcla a 0ºC mediando agitación con 547 mg (2,3 mmol) de
N-(4-amino-butil)-3-nitro-benzamida.
La tanda se agita durante una noche a la temperatura ambiente. El
precipitado formado se filtra con succión, se lava con agua y se
seca. Se obtienen 574 mg (1,3 mmol, correspondientemente a un 61% de
la teoría) del producto.
^{1}H-RMN (DMSO): 8,87 (t,
1H), 8,65 (m, 1H), 8,38 (m, 1H), 8,28 (m, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,76
(m, 2H), 3,35 (m, 4H), 1,55 (m, 4H).
EM: 427 (EI).
Una solución de 568 mg (1,32 mmol) de
N-[4-(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-ilamino)-butil]-3-nitro-benzamida
en 15 ml de THF se mezcla a la temperatura ambiente con 9 ml de una
solución al 15% de Ti(III)Cl en ácido clorhídrico
aproximadamente al 10%. Después de 21 horas, la tanda se ajusta a
carácter básico con una solución 2 N de NaOH, se mezcla con acetato
de etilo y se filtra a través de Celite. La torta del filtro se lava
posteriormente con acetato de etilo. La fase orgánica del material
filtrado se filtra mediante un filtro de Whatman y se concentra por
evaporación. Se obtienen 447 mg (1,12 mmol, correspondientemente a
un 85% de la teoría) del producto.
EM: 398 (ES).
En las fórmulas, R^{1}, R^{3}, R^{5}, B y
m tienen los significados realizados en los compuestos de las
reivindicaciones 1 hasta 3.
Una solución de 265 mg (0,66 mol) de
1-(3-amino-fenil)-3-[3-(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-ilamino)-propil)-urea
en acetonitrilo/dioxano/agua (8 ml/1 ml/1 ml) se añaden por medio
de una bomba de jeringa en el transcurso de 2 horas a una solución
en reflujo de acetonitrilo/agua/ una solución 4 molar de cloruro de
hidrógeno en dioxano (70 ml/5 ml/1 ml). Después de otras 18 horas
bajo reflujo, después de haberse enfriado, la tanda se ajusta a
carácter básico con NaOH 2 N y se extrae con acetato de etilo. Las
fases orgánicas reunidas se filtran a través de un filtro de
Whatman y se concentran por evaporación. El residuo obtenido se
purifica mediante cromatografía (con una mezcla de DCM y EtOH 9:1).
El producto bruto obtenido se recristaliza a continuación a partir
de MeOH. Se obtienen 7 mg (0,02 mmol, correspondientemente a un 3%
de la teoría) del producto.
^{1}H-RMN (DMSO): 9,31 (s,
1H), 8,79 (m, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,27 (t, 1H), 7,05
(t, 1H), 6,72 (m, 1H), 6,51 (m, 1H), 6,43 (m, 1H), 3,48 (m, 2H),
3,14 (m, 2H), 1,65 (m, 2H),
^{13}C-RMN (DMSO): 158,6s,
157,8d, 156,1s, 155,5s, 141,6s, 140,9s, 129,0d, 112,7d, 112,2d,
110,3d, 92,1s, 38,3t, 36,3t, 30,3t.
EM: 363 (ES).
Una solución de 3,35 g (19,2 mmol) de
N-Boc-1,3-diaminopropano en
50 ml de EtOH se mezcla a 0ºC en porciones con 3,15 g (19,2 mmol)
de
3-nitro-fenil-isocianato.
La tanda se agita durante una noche a la temperatura ambiente y a
continuación se concentra por evaporación en un evaporador
rotatorio. Se mezcla con DCM y se lava con agua. La fase orgánica
se filtra mediante un filtro de Whatman y se concentra por
evaporación. Se obtienen 6,4 g (18,9 mmol, correspondientemente a
un 98% de la teoría) del producto.
^{1}H-RMN (DMSO): 9,11 (s,
1H), 8,48 (m, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,48 (t, 1H), 6,82
(t, 1H), 6,32 (t, 1H), 3,12 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 1,55 (m, 2H),
1,38 (s, 9H).
EM: 339 (Cl).
6,4 g (18,9 mmol) del éster
terc.-butílico de ácido
{3-[3-(3-nitro-fenil)-ureido]-propil}-carbámico
se mezclan con 22 ml de ácido trifluoroacético y se agitan durante
2 h a la temperatura ambiente. Se elimina el disolvente, la tanda
se mezcla con una solución de NaHCO_{3} y se extrae con acetato de
etilo. Las fases orgánicas reunidas se filtran a través de un
filtro de Whatman y se concentran por evaporación. Se obtienen 4,4 g
(18,5 mmol, correspondientemente a un 97% de la teoría) del
producto.
^{1}H-RMN (DMSO): 9,46 (s,
1H), 8,55 (m, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,48 (m, 1H), 6,88
(t, 1H), 3,30 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 1,72 (m, 2H).
EM: 239 (ES).
Una solución de 1,6 g (6,7 mmol) de
1-(3-amino-propil)-3-(3-nitro-fenil)-urea
en 30 ml de acetonitrilo se mezcla con una solución de 1,6 g (7,0
mmol) de
5-bromo-2,4-dicloro-pirimidina
en 10 ml de acetonitrilo. Se añaden 2,0 ml de trietilamina y se
agita durante 90 min a la temperatura ambiente. Se diluye con
acetato de etilo (150 ml) y se lava con ácido cítrico (al 10%), con
una solución saturada de NaHCO_{3}, así como con una solución
saturada de NaCl, se seca (sobre Na_{2}SO_{4}), se filtra y se
concentra por evaporación. El residuo remanente se purifica
mediante cromatografía (con una mezcla de hexano y acetato de etilo
1:1). Se obtienen 1,7 g (4,0 mmol, correspondientemente a un 60% de
la teoría) del producto.
^{1}H-RMN (DMSO): 9,08 (s,
1H), 8,52 (m, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,70 (m, 3H), 7,46 (t, 1H), 6,38
(t, 1H), 3,45 (m, 2H), 3,15 (m, 2H), 1,72 (m, 2H).
Una solución de 1,71 g (3,98 mmol) de
1-[3-(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-ilamino)-propil]-3-(3-nitro-fenil)-urea
en 50 ml de THF se mezcla a la temperatura ambiente con 30 ml de
una solución al 15% de Ti(III)Cl en ácido clorhídrico
aproximadamente al 10%. Después de 24 h, se añaden otros 5 ml de la
solución al 15% de Ti(III)Cl en ácido clorhídrico
aproximadamente al 10%. Después de otras 6 h, la tanda se ajusta a
carácter básico con una solución 2 N de NaOH y se extrae con
acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se filtran a través
de un filtro de Whatman y se concentran por evaporación. El residuo
obtenido se purifica mediante cromatografía (con una mezcla de DCM
y EtOH 9:1). Se obtienen 850 mg (2,13 mmol, correspondientemente a
un 54% de la teoría) del producto.
^{1}H-RMN (DMSO): 8,25 (s,
1H), 8,14 (s, 1H), 7,78 (t, 1H), 6,82 (t, 1H), 6,68 (m, 1H), 6,50
(m, 1H), 6,06 (m, 2H), 4,94 (s, 1H), 3,30 (m, 2H), 3,31 (m, 2H),
1,67 (m, 2H).
EM: 399 (ES).
A, B, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4},
R^{5}, X, Y, m y n tienen los significados realizados en los
compuestos de las reivindicaciones 1 hasta 3. U y V representan
grupos tales como -OH, -CO_{2}H, -CO_{2}-alquilo
de C_{1}-C_{6}, -SO_{2}Cl, -SO_{2}F,
-SO_{3}H, etc.
El cierre de anillo o respectivamente la
síntesis de los macrociclos se puede llevar a cabo también de una
manera análoga a la de métodos conocidos (véanse (a) Roxburgh, C.J.
Tetrahedron 1995, 51, 9767. (b) Meng, Q. Top.
Curr. Chem. 1991, 161, 107. (c) Paterson, I.
Tetrahedron 1985, 41, 3.569. (d) Masamune, S.
Angew. Chem. 1977, 89, 602. (e) Nicolaou, K.C.
Tetrahedron 1977, 33, 683. (f) Ruggli, P. Liebigs Ann.
Chem. 1912, 92.)
En las fórmulas, R^{1}, R^{3}, R^{5}, B y
m tienen los significados realizados en los compuestos de las
reivindicaciones 1 hasta 3.
La síntesis de macrociclos mediando utilización
de la reacción de Mitsunobu es conocida, por regla general y se
puede consultar en (a) Xue, C.-B. J. Med. Chem. 2001,
44, 2.636. (b) Steglich, W. Tet. Lett. 1991,
32, 5.781. (c) Mitsunobu, O. Synthesis 1981, 1.
Una solución de 108 mg (0,31 mmol) de
3-[5-bromo-4-(4-hidroxi-butilamino)-pirimidin-2-ilamino]-fenol
en THF/
N-metil-morfolina (9 ml/1 ml) se añaden mediando agitación en el transcurso de 3 horas a una mezcla de 710 mg (2,7 mmol) de trifenilfosfina y 481 mg (2,8 mmol) de DEAD en 100 ml de THF a 40ºC. Después de otros 30 min, la mezcla de reacción se concentra por evaporación en un evaporador rotatorio. Después de haber añadido agua, se extrae con acetato de etilo (2 veces). Las fases orgánicas reunidas se secan (sobre Na_{2}SO_{4}), se filtran y se concentran por evaporación. El residuo formado se purifica mediante cromatografía (con una mezcla de diclorometano y metanol 9:1) y el producto bruto obtenido se digiere a continuación con diisopropil-éter. Se obtienen 17 mg (0,05 mmol, correspondientemente a un 17% de la teoría) del producto.
N-metil-morfolina (9 ml/1 ml) se añaden mediando agitación en el transcurso de 3 horas a una mezcla de 710 mg (2,7 mmol) de trifenilfosfina y 481 mg (2,8 mmol) de DEAD en 100 ml de THF a 40ºC. Después de otros 30 min, la mezcla de reacción se concentra por evaporación en un evaporador rotatorio. Después de haber añadido agua, se extrae con acetato de etilo (2 veces). Las fases orgánicas reunidas se secan (sobre Na_{2}SO_{4}), se filtran y se concentran por evaporación. El residuo formado se purifica mediante cromatografía (con una mezcla de diclorometano y metanol 9:1) y el producto bruto obtenido se digiere a continuación con diisopropil-éter. Se obtienen 17 mg (0,05 mmol, correspondientemente a un 17% de la teoría) del producto.
^{1}H-RMN (DMSO): 9,18 (s,
1H), 9,08 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,09 (dd, 1H), 6,96
(t, 1H), 6,31 (dd, 1H), 3,30 (m, 4H), 1,90 (m, 4H).
EM: 334 (EI).
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 2,28 g (10,0 mmol) de
5-bromo-2,4-dicloro-pirimidina
y 1,7 ml (12,0 mmol) de trietilamina en 10 ml de acetonitrilo se
mezcla a 0ºC con 1,1 ml (12,0 mmol) de
4-amino-butanol. La mezcla de
reacción se calienta a la temperatura ambiente lentamente por
retirada del baño de hielo, mediando agitación. Después de 16
horas, se separa por filtración el precipitado formado. El material
filtrado se concentra por evaporación totalmente y se digiere con
diisopropil-éter. Se obtienen 2,74 g (9,8 mmol, correspondientemente
a un 98% de la teoría) del producto.
^{1}H-RMN (DMSO): 8,19 (s,
1H), 7,72 (t, 1H), 4,45 (br, 1H), 3,38 (m, 4H), 1,56 (m, 2H), 1,45
(m, 2H).
EM: 279 (EI).
Una mezcla de reacción de 327 mg (3,0 mmol) de
3-amino-fenol y 864 mg (3,1 mmol) de
4-(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-ilamino)-butan-1-ol
en 9 ml de acetonitrilo se mezcla con 0,75 ml de una solución 4 M
de cloruro de hidrógeno en dioxano y se agita durante una noche
bajo reflujo. Después de haberse enfriado, se filtra la mezcla de
reacción y el material filtrado se concentra por evaporación
totalmente. El aceite obtenido se recristaliza a partir de una
mezcla de acetato de etilo y etanol. El material sólido se separa
por filtración y a continuación se disuelve en agua. Mediante
adición de trietilamina, la solución se ajusta a carácter básico y
se extrae con acetato de etilo (2 veces). Las fases orgánicas
reunidas se secan (sobre Na_{2}SO_{4}), se filtran y se
concentran por evaporación. Se obtienen 444 mg (1,2 mmol,
correspondientemente a un 40% de la teoría) del producto.
^{1}H-RMN (DMSO): 9,18 (s,
1H), 9,06 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,19 (m, 2H), 6,99 (m, 2H), 6,32
(m, 1H), 4,45 (t, 1H), 3,40 (m, 4H), 1,60 (m, 2H), 1,47 (m,
2H).
EM: 352 (ES).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En las fórmulas, R^{1}, R^{3}, R^{5}, B y
m tienen los significados realizados en los compuestos de las
reivindicaciones 1 hasta 3 y NHZ representa el grupo
La síntesis de macrolactamas se efectúa según
procedimientos habituales ((a) Xue, C.-B. J. Med. Chem. 2001,
44, 2.636. (b) Jackson, F.W. J. Org. Chem. 2002,
67, 4.882).
Una solución de 300 mg (0,57 mmol) de ácido
3-[4-(5-benciloxicarbonilamino-pentilamino)-5-bromo-pirimidin-2-ilamino]-benzoico
en metanol/diclorometano (40 ml/5 ml) se mezcla con 350 mg de Pd/C
(al 10%) y se hidrogena durante 150 min en un equipo de baja
presión. La mezcla de reacción se filtra a través de Celite y se
concentra por evaporación totalmente. El residuo remanente se
disuelve en DMF/metanol/agua (10,0 ml/1,0 ml/0,2 ml) y por medio de
una bomba de jeringa se añade en el transcurso de 2 horas a una
solución de 410 mg (2,2 mmol) de EDC, 330 mg (2,2 mmol) de HOBt y
0,25 ml de N-metil-morfolina en 200
ml de DMF. Después de 72 horas, la mezcla de reacción se concentra
por evaporación, se mezcla con agua y a continuación se extrae con
acetato de etilo (2 veces). Las fases orgánicas reunidas se lavan
con agua, se secan (sobre Na_{2}SO_{4}), se filtran y se
concentran por evaporación. El residuo formado se purifica mediante
cromatografía (con una mezcla de diclorometano y metanol 1:1). Se
obtienen 35 mg (0,09 mmol, correspondientemente a un 16% de la
teoría) de
1^{5}-bromo-2,5,11-triaza-1(2,4)-pirimidina-3(1,3)-bencena-cicloundecafan-4-ona
(A) y 13 mg (0,04 mmol, correspondientemente a un 7% de la teoría)
de
2,5,11-triaza-1(2,4)-pirimidina-3(1,3)-bencenacicloundecafan-4-ona
(B).
^{1}H-RMN (DMSO): 9,45 (s,
1H), 8,81 (s, 1H), 8,12 (t, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,20 (m, 4H), 3,30
(m, 4H), 1,78 (m, 2H), 1,60 (m, 2H), 1,30 (m, 2H).
EM: 376 (ES).
^{1}H-RMN (DMSO): 9,21 (s,
1H), 8,97 (s, 1H), 8,10 (t, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,38 (t, 1H), 7,25
(t, 1H), 7,18 (dd, 1H), 7,08 (dd, 1H), 5,84 (d, 1H), 3,30 (m, 2H),
3,17 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 1,53 (m, 2H), 1,30 (m, 2H).
EM: 298 (ES).
Una solución de 860 mg (3,8 mmol) de
5-bromo-2,4-dicloro-pirimidina
y 1,2 ml (8,5 mmol) de trietilamina en 6 ml de acetonitrilo se
mezcla a 0ºC con 1,0 g (3,7 mmol) del éster bencílico de ácido
(5-amino-pentil)-carbámico.
La mezcla de reacción se calienta lentamente a la temperatura
ambiente por retirada del baño de hielo, mediando agitación.
Después de 60 horas, se mezcla con agua y a continuación se extrae
con acetato de etilo (2 veces). Las fases orgánicas reunidas se
secan (sobre Na_{2}SO_{4}), se filtran y se concentran por
evaporación. El residuo formado se purifica mediante cromatografía
(con una mezcla de hexano y acetato de etilo 1:1). Se obtienen 1,2
g (2,8 mmol, correspondientemente a un 77% de la teoría) del
producto.
^{1}H-RMN (DMSO): 8,21 (s,
1H), 7,72 (t, 1H), 7,35 (m, 5H), 7,23 (t, 1H), 4,99 (s, 2H), 3,30
(m, 2H), 2,97 (m, 2H), 1,47 (m, 4H), 1,27 (m, 2H).
EM: 427 (ES).
Una mezcla de reacción de 1,20 g (2,8 mmol) del
éster bencílico de ácido
[5-(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-ilamino)-pentil]-carbámico
y 0,37 g (2,7 mmol) de ácido
3-amino-benzoico en
acetonitrilo/agua (8 ml/1,5 ml) se agita durante 20 horas bajo
reflujo. La mezcla de reacción se concentra por evaporación
rotatoria y el residuo remanente se purifica mediante cromatografía
(con una mezcla de diclorometano y metanol 9:1, Flashmaster II). Se
obtienen 1,27 g (2,4 mmol, correspondientemente a un 86% de la
teoría) del producto.
^{1}H-RMN (DMSO): 10,03 (s,
1H), 8,38 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,81 (m, 2H), 7,56 (d, 1H), 7,30
(m, 7H), 4,98 (s, 2H), 3,35 (m, 2H), 2,98 (m, 2H), 1,54 (m, 2H),
1,32 (m, 4H).
EM: 528 (CI).
\vskip1.000000\baselineskip
En las fórmulas generales, R^{1}, R^{5},
R^{11}, B y m tienen los significados realizados en los compuestos
de las reivindicaciones 1 hasta 3.
Una solución de 160 mg (0,33 mmol) de
N-(3-{[4-(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-ilamino)-butil]-metanosulfonil-
amino}-fenil)-acetamida en 10 ml de acetonitrilo se añade por medio de una bomba de jeringa en el transcurso de 3 horas a una solución en reflujo de acetonitrilo/agua/ una solución 4 molar de cloruro de hidrógeno en dioxano (40 ml/10 ml/1 ml). Después de haberse terminado la adición, la tanda se agita durante otras 16 horas bajo reflujo y a continuación el disolvente orgánico se elimina. Se mezcla con acetato de etilo y se lava con una solución diluida de NaHCO_{3}. Las fases orgánicas reunidas se concentran por evaporación y el residuo obtenido se lava con acetato de etilo, con MeOH y con agua. Después de haber secado, se obtienen 81 mg (0,20 mmol, correspondientemente a un 63% de la teoría) del producto.
amino}-fenil)-acetamida en 10 ml de acetonitrilo se añade por medio de una bomba de jeringa en el transcurso de 3 horas a una solución en reflujo de acetonitrilo/agua/ una solución 4 molar de cloruro de hidrógeno en dioxano (40 ml/10 ml/1 ml). Después de haberse terminado la adición, la tanda se agita durante otras 16 horas bajo reflujo y a continuación el disolvente orgánico se elimina. Se mezcla con acetato de etilo y se lava con una solución diluida de NaHCO_{3}. Las fases orgánicas reunidas se concentran por evaporación y el residuo obtenido se lava con acetato de etilo, con MeOH y con agua. Después de haber secado, se obtienen 81 mg (0,20 mmol, correspondientemente a un 63% de la teoría) del producto.
^{1}H-RMN (DMSO): 9,38 (s,
1H), 8,16 (m, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,23 (m, 2H), 6,99 (m, 1H), 6,92
(m, 1H), 3,64 (m, 2H), 3,16 (m, 2H), 3,06 (s, 3H),1,77 (m, 2H),
1,60 (m, 2H).
EM: 412 (ES).
460 mg (1,56 mmol) de
N-{3-[(3-ciano-propil]-metanosulfonilamino]-fenil}-acetamida
en 25 ml de etanol y 0,5 ml de HCl concentrado se hidrogenan
mediando utilización de 60 mg (0,26 mmol) de óxido de
platino(IV) durante 5 horas a la temperatura ambiente bajo
la presión normal. La tanda se filtra y se concentra por
evaporación. El residuo obtenido se mezcla con una solución de 355
mg (1,56 mmol) de
5-bromo-2,4-dicloro-pirimidina
en 15 ml de acetonitrilo. Se añaden gota a gota 0,45 ml de
trietilamina y se agita durante 16 horas a la temperatura ambiente.
La tanda se concentra por evaporación y el residuo obtenido se
purifica mediante cromatografía (con una mezcla de DCM y EtOH
95:5). Se obtienen 330 mg (0,67 mmol, correspondientemente a un 43%
de la teoría) del producto.
^{1}H-RMN (DMSO): 10,03 (s,
1H), 8,21 (s, 1H), 7,69 (t, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,29 (m, 1H), 7,03
(m, 1H), 3,60 (t, 2H), 3,30 (m, 2H), 2,97 (s, 3H), 2,03 (s, 3H),
1,57 (m, 2H), 1,36 (m, 2H).
EM: 490 (ES).
Una solución de 510 mg (2,35 mmol) de
N-[3-ciano-propilamino)-fenil]-acetamida
en 10 ml de piridina se mezcla a 0ºC gota a gota con 0,21 ml de
cloruro de metanosulfonilo y a continuación se agita durante 24 h a
la temperatura ambiente. Después de un control por DC, se mezcla de
nuevo con 0,1 ml de cloruro de metanosulfonilo y se agita durante
otros 3 días. La tanda se diluye con acetato de etilo y se lava con
ácido cítrico (al 10%), con una solución saturada de NaHCO_{3},
así como con una solución saturada de NaCl. La fase orgánica se seca
(sobre Na_{2}SO_{4}), se filtra y se concentra por evaporación.
Se obtienen 469 mg (1,60 mmol, correspondientemente a un 68% de la
teoría) del producto.
^{1}H-RMN (DMSO): 10,11 (s,
1H), 7,59 (m,2H), 7,37 (m,1H), 7,11 (m, 1H), 3,68 (t, 2H), 3,02 (s,
3H), 2,51 (m, 2H), 2,04 (s, 3H), 1,67 (p, 2H).
EM: 321 (ES).
Una solución de 3,18 g (21,2 mmol) de
N-(3-amino-fenil)-acetamida
en 100 ml de acetonitrilo se mezcla a la temperatura ambiente con
1,9 ml (19,0 mmol) de nitrilo de ácido
4-bromo-butírico y 2,6 ml de
trietilamina y, a continuación, se agita durante una noche bajo
reflujo. Después de haberse enfriado, se diluye con acetato de
etilo y se lava con ácido cítrico (al 10%), con una solución
saturada de NaHCO_{3}, así como con una solución saturada de
NaCl. La fase orgánica se seca (sobre Na_{2}SO_{4}), se filtra y
se concentra por evaporación. El residuo obtenido se purifica
mediante cromatografía (con una mezcla de DCM y EtOH 95:5). Se
obtienen 0,56 g (2,35 mmol, correspondientemente a un 12% de la
teoría) del producto.
^{1}H-RMN (DMSO): 9,66 (s,
1H), 6,98 (m, 2H), 6,72 (m, 1H), 6,26 (m,1H), 5,69 (t, 1H), 3,04 (m,
2H), 2,62 (t, 2H), 2,02 (s, 3H),1,82 (p, 2H).
EM: 218 (ES).
De una manera análoga a las variantes del
procedimiento anteriormente descritas en cada caso, se preparan
también los siguientes compuestos:
Tal como puede suponer un experto en la
especialidad, los procedimientos anteriormente descritos no
describen todos los posibles modos de preparación de los productos
conformes al invento. Métodos más avanzados se harán evidentes para
un experto en la especialidad en virtud de sus conocimientos
especializados. Adicionalmente, los procedimientos de preparación
no están limitados a ser llevados a cabo en este orden de sucesión.
Las transformaciones químicas y los grupos protectores, que se han
descrito en esta solicitud y que son necesarios para las vías de
síntesis, pertenecen al estado de la técnica y se han descrito en
particular en las obras de R. Larock, Comprehensive Organic
Transformations (Transformaciones orgánicas amplias), VCH Publishers
(1989), T.W. Greene y P.G.M. Wurtz, Protective Groups in Organic
Synthesis (Grupos protectores en la química orgánica), John Wiley
and Sons (1994) y L. Paquette, coordinador de edición, Encyclopedia
of Reagents for Organic Synthesis (Enciclopedia de reactivos para
síntesis orgánicas), John Wiley and Sons (1995).
Los siguientes Ejemplos se pueden obtener
análogamente a las variantes del procedimiento anteriormente
descritas o según variantes que resultan evidentes para un experto
en la especialidad:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Otros requisitos para la síntesis en lo que
respecta a los derivados de sulfoximina se han descrito en a) M.
Regglin, C. Zur, Synthesis, 2000,1,1-64. b) S.L.
Huang, D. Swem, Phosphorous and Sulfur (Fósforo y azufre), 1976, 1,
309-314. c) S. Oae, K. Harada, K. Tsujihara, N.
Furukawa, Int. J. Sulfur Chem., Parte A, 2, 1,
49-61. d) S.G. Pyne, Sulfur Reports (Informes sobre
azufre), 12, 1, 57-93.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
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\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
\cr}
\newpage
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
\cr}
Derivados de alcoholes secundarios o terciarios
se pueden preparar a partir de alcoholes primarios por medio de una
oxidación/reacción de Grignard p. ej. de una manera análoga a la de
los métodos del documento WO 02/096888, páginas
186-191. Para la oxidación se adecua, entre otros
procedimientos, la oxidación con TPAP (véase la cita de S.V. Ley,
Synthesis, 1994, 639). Una recopilación acerca de la reacción de
Grignard es proporcionada p. ej. por H. Gilman en "Methoden der
Org. Chem." (Métodos de la química orgánica)
(Houben-Weyl), 1973, tomo 13/2a, página 49.
La bibliografía adicional, que proporciona más
datos para la preparación de los respectivos derivados está
enumerada como bibliografía más avanzada para los Ejemplos
determinados.
Los siguientes Ejemplos describen el efecto
biológico de los compuestos conformes al invento, sin limitar el
invento a estos Ejemplos.
Proteínas de fusión de CDK1- y
CycB-GST recombinantes, purificadas a partir de
células de insectos infectadas con baculovirus (Sf9) se compraron
de la entidad ProQinase GmbH, Freiburg. La histona IIIS, utilizada
como substrato para la cinasa, se puede adquirir comercialmente a
través de la entidad Sigma.
El CDK1/CycB (200 ng/punto de medición) se
incubó durante 15 min a 22ºC en presencia de diferentes
concentraciones de sustancias de ensayo (0 \muM, así como dentro
del intervalo de 0,01-100 \muM) en un tampón de
ensayo [Tris/HCl 50 mM de pH 8,0, MgCl_{2} 10 mM,
orto-vanadato de Na 0,1 mM, ditiotreitol 1,0 mM,
adenosina-trisfosfato (ATP) 0,5 \muM, 10
\mug/punto de medición de la histona IIIS, 0,2 \muCi/punto de
medición de ^{33}P-gamma ATP, NP40 al 0,05%,
dimetil-sulfóxido al 12,5%]. La reacción se detuvo
mediante adición de una solución de EDTA (250 mM, de pH 8,0, 14
\mul/punto de medición).
De cada tanda de reacción se aplicaron 10 \mul
sobre tiras de filtro P30 (de la entidad Wallac), y el
^{33}P-ATP no incorporado se eliminó lavando tres
veces las tiras de filtro durante cada vez 10 min en ácido fosfórico
al 0,5%. Después de haber secado las tiras de filtro durante 1 hora
a 70ºC, estas tiras de filtro se cubrieron con tiras de
escintilador (MeltiLex® A, de la entidad Wallac) y se curaron en
estufa durante 1 hora a 90ºC. La cantidad de ^{33}P incorporado
(por fosforilación del substrato) se determinó mediante medición de
la escintilación en un aparato de medición de la radiación gamma
(de la entidad Wallac).
Proteínas de fusión CDK2 y
CycE-GST recombinantes, purificadas a partir de
células de insectos infectadas con baculovirus (Sf9), se compraron
de la entidad ProQinase GmbH, Freiburg. La histona IIIS, utilizada
como substrato para la cinasa, se puede adquirir comercialmente a
través de la entidad Sigma.
El CDK2/CycE (50 ng/punto de medición) se incubó
durante 15 min a 22ºC en presencia de diferentes concentraciones de
sustancias de ensayo (0 \muM, así como dentro del intervalo de
0,01-100 \muM) en un tampón de ensayo [Tris/HCl
50 mM de pH 8,0, MgCl_{2} 10 mM, orto-vanadato de
Na 0,1 mM, ditiotreitol 1,0 mM,
adenosina-trisfosfato (ATP) 0,5 \muM, 10
\mug/punto de medición de la histona IIIS, 0,2 \muCi/punto de
medición de ^{33}P-gamma ATP, NP40 al 0,05%,
dimetil-sulfóxido al 12,5%]. La reacción se detuvo
mediante adición de una solución de EDTA (250 mM, de pH 8,0, 14
\mul/punto de medición).
De cada tanda de reacción se aplicaron 10 \mul
sobre tiras de filtro P30 (de la entidad Wallac), y el
^{33}P-ATP no incorporado se eliminó lavando tres
veces las tiras de filtro durante cada vez 10 min en ácido fosfórico
al 0,5%. Después de haber secado las tiras de filtro durante 1 hora
a 70ºC, estas tiras de filtro se cubrieron con tiras de
escintilador (MeltiLex® A, de la entidad Wallac) y se curaron en
estufa durante 1 hora a 90ºC. La cantidad de ^{33}P incorporado
(por fosforilación del substrato) se determinó mediante medición de
la escintilación en un aparato de medición de la radiación gamma
(de la entidad Wallac).
La tirosina-cinasa del receptor
2 de VEGF recombinante se compró como una proteína de fusión con GST
purificada a partir de células de insectos infectadas con
baculovirus (Sf9). El poli-(Glu4Tyr), que se utilizó como substrato
de la cinasa, se compró de la entidad Sigma.
La tirosina-cinasa del receptor
de VEGF (90 ng/punto de medición) se incubó durante 10 min a 22ºC en
presencia de diferentes concentraciones de sustancias de ensayo (0
\muM, así como dentro del intervalo de 0,001-30
\muM) en 30 \mul de un tampón de ensayo [Tris/HCl 40 mM de pH
5,5, MgCl_{2} 10 mM, MnCl_{2} 1 mM,
orto-vanadato de Na 3 \muM, ditiotreitol 1,0 mM,
adenosina-trisfosfato (ATP) 8 \muM, 27
\mug/punto de medición de poli-(Glu4Tyr), 0,2 \muCi/punto de
medición de ^{33}P-gamma ATP,
dimetil-sulfóxido al 1%]. La reacción se detuvo
mediante adición de una solución de EDTA (250 mM, de pH 7,0, 10
\mul/punto de medición).
De cada tanda de reacción se aplicaron 10 \mul
sobre tiras de filtro P30 (de la entidad Wallac), y el
^{33}P-ATP no incorporado se eliminó lavando tres
veces las tiras de filtro durante cada vez 10 min en ácido fosfórico
al 0,5%. Después de haber secado las tiras de filtro durante 1 hora
a 70ºC, estas tiras de filtro se cubrieron con tiras de
escintilador (MeltiLex® A, de la entidad Wallac) y se curaron en
estufa durante 1 hora a 90ºC. La cantidad de ^{33}P incorporado
(por fosforilación del substrato) se determinó mediante medición de
la escintilación en un aparato de medición de la radiación gamma
(de la entidad Wallac). Los valores de CI50 se determinan a partir
de la concentración de inhibidor que es necesaria para inhibir la
incorporación de fosfato en un 50% de la incorporación no inhibida,
después de haber restado el valor de vacío (reacción detenida por
EDTA).
Células tumorales humanas cultivadas (MCF7,
células humanas de carcinoma de mama, independientes de hormonas,
adquiridas de ATCC HTB^{2}; NCI-H460, celulas
humanas de carcinoma pulmonar de células no pequeñas, ATCC
HTB-177, HCT 116, células humanas de carcinoma de
colon, ATCC CCl-247, DU 145, células humanas de
carcinoma de próstata, independientes de hormonas, ATCC
HTB-81; MaTu-MDR, células humanas de
carcinoma de mama, resistentes a múltiples medicamentos,
independientes de hormonas, de la entidad EPO-GmbH,
Berlin) se sembraron en placas en una densidad de aproximadamente
5.000 células/punto de medición, según la velocidad de crecimiento
de las respectivas células en una placa de multitulación de 98
pocillos en 200 \mul del correspondiente medio de crecimiento.
Después de 24 horas, las células de una placa (placa de punto cero)
se tiñeron con violeta de cristal (véase más abajo), mientras que
el medio de las otras placas se sustituyó por medio de cultivo de
nueva aportación (200 \mul), al que se le habían añadido las
sustancias de ensayo en diferentes concentraciones (0 \muM, así
como en el intervalo de 0,01-30 \muM; la
concentración final del disolvente dimetil-sulfóxido
fue de 0,5%). Las células se incubaron durante 4 días en presencia
de las sustancias de ensayo. La proliferación celular se determinó
mediante tinción de las células con violeta de cristal: Las células
se fijaron por adición de 20 \mul/punto de medición de una
solución al 11% de aldehído glutárico durante 15 min a la
temperatura ambiente. Después de haber lavado las células fijadas
tres veces con agua, las placas se secaron a la temperatura
ambiente. Las células se tiñeron por adición de 100 \mul/punto de
medición de una solución al 0,1% de violeta de cristal (el pH se
ajustó mediante adición de ácido acético a un pH de 3). Después de
haber lavado las células teñidas tres veces con agua, las placas se
secaron a la temperatura ambiente. El colorante se disolvió mediante
adición de 100 \mul/punto de medición de una solución al 10% de
ácido acético. La extinción se determinó mediante fotometría a una
longitud de onda de 595 nm. La modificación porcentual del
crecimiento celular se calculó por normalización de los valores
medidos en cuanto a los valores de extinción de la placa de punto
cero (= 0%) y a la extinción de las células no tratadas (0 \muM)
(= 100%).
Los resultados de los Ejemplos se indican en las
siguientes Tablas.
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A partir de los resultados de la tabla se puede
observar de manera manifiesta que las pirimidinas macrocíclicas
conformes al invento se distinguen como inhibidores de CDK y del
receptor de VEGF, o como inhibidores de CDK1 o CDK2, o como
inhibidores del receptor de VEGF. La actividad frente a CDK1 y/o
CDK2 y/o VEGF explica, entre otras cosas, el efecto celular de las
sustancias. Por consiguiente, los compuestos macrocíclicos son
manifiestamente superiores a los compuestos conocidos hasta
ahora.
Claims (9)
1. Compuestos
- 4,4-dióxido de
1^{5}-bromo-4-tia-2,5,11-triaza-1(2,4)-pirimidina-3(1,3)-bencenacicloundecafano
- 4,4-dióxido de
1^{5}-bromo-4-tia-2,5,9-triaza-1(2,4)-pirimidina-3(1,3)-bencenaciclononafano
- rac-4,4-dióxido de
1^{5}-bromo-4-tia-2,5,9-triaza-1(2,4)-pirimidina-3(1,3)-bencenaciclononafan-7-ol
- rac-hidrocloruro de
4,4-dióxido de
1^{5}-bromo-4-tia-2,5,9-triaza-1(2,4)-pirimidina-3(1,3)-bencena-ciclononafano-8-metanol
- 4,4-dióxido de
1^{5}-bromo-4-tia-2,5,9-triaza-1(2,4)-pirimidina-3(1,3)-bencenaciclononafano-3^{5}-amina
- hidrocloruro de 4,4-dióxido de
1^{5}-Bromo-3^{5}-nitro-4-tia-2,5,9-triaza-1(2,4)-pirimidina-3(1,3)-bencena-ciclononafano
- 4,4-dióxido de
1^{5}-bromo-5-metil-4-tia-2,5,9-triaza-1(2,4)-pirimidina-3(1,3)-bencenaciclononafano
- 4,4-dióxido de
1^{5}-bromo-5-metil-4-tia-2,5,9-triaza-1(2,4)-pirimidina-3(1,3)-bencenaciclononafano
- 4,4-dióxido de
N-terc.-butil-4-tia-2,5,9-triaza-1(2,4)-pirimidina-3(1,3)-bencenaciclononafano-1^{5}-carboxamida
- 4,4-dióxido de
1^{5}-ciano-4-tia-2,5,9-triaza-1(2,4)-pirimidina-3(1,3)-bencenaciclononafano
- 4,4-dióxido de
1^{5}-bromo-4-tia-2,5,8-triaza-1(2,4)-pirimidina-3(4,2)-tiofenaciclooctafano
-
1^{5}-bromo-N,N'-dimetil-4-oxa-2,9-diaza-1(2,4)-pirimidina-3(1,3)-bencenaciclononafano-3^{4},3^{6}-disulfonamida
-
1^{5}-bromo-4-oxa-2,9-diaza-1(2,4)-pirimidina-3(1,3)-bencenaciclononafano
-
1^{5}-bromo-4-oxa-2,9-diaza-1(2,4)-pirimidina-3(1,3)-bencenaciclononafano-3^{4}-sulfonamida
-
1^{5}-bromo-N-(dimetilaminometilen)-4-oxa-2,9-diaza-1(2,4)-pirimidina-3(1,3)-bencenaciclononafano-3^{4}-sulfonamida
-
(S)-1^{5}-bromo-8-(hidroximetil)-4-oxa-2,9-diaza-1(2,4)-pirimidina-3(1,3)-bencenaciclononafano-3(4)-sulfonamida
-
1^{5}-bromo-4-oxa-2,8-diaza-1(2,4)-pirimidina-3(1,2)-bencenaciclooctafano
-
1^{5}-bromo-4-oxa-2,8-diaza-1(2,4)-pirimidina-3(1,2)-bencenaciclooctafano-3^{4}-sulfonamida
-
1^{5}-bromo-2,5,10-triaza-1(2,4)-pirimidina-3(1,3)-bencenaciclodecafan-4-ona
-
1^{5}-bromo-2,4,6,10-tetraaza-1(2,4)-pirimidina-3(1,3)-bencenaciclodecafan-5-ona
-
1^{5}-bromo-4-oxa-2,9-diaza-1(2,4)-pirimidina-3(1,3)-bencenaciclononafano
-
1^{5}-bromo-2,5,11-triaza-1(2,4)-pirimidina-3(1,3)-bencenacicloundecafan-4-ona
-
2,5,11-triaza-1(2,4)-pirimidina-3(1,3)-bencena-cicloundecafan-4-ona
-
1^{5}-bromo-4-mesil-2,4,9-triaza-1(2,4)-pirimidina-3(1,3)-bencenaciclononafano
así como sus diastereómeros, enantiómeros y
sales.
2. Compuestos
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así como sus diastereómeros,
enantiómeros y
sales.
3. Compuestos
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así como sus diastereómeros,
enantiómeros y
sales.
4. Utilización de un compuesto de acuerdo con
una de las reivindicaciones 1 hasta 3 para la preparación de un
medicamento.
5. Utilización de un compuesto de acuerdo con
una de las reivindicaciones 1 hasta 3 para la preparación de un
medicamento destinado al tratamiento de cáncer, de angiofibromas, de
las artritis, de enfermedades oculares, de enfermedades
autoinmunológicas, de alopecias y mucositis inducidas por agentes
quimioterapéuticos, de la enfermedad de Crohn, de la endometriosis,
de enfermedades fibróticas, de hemangiomas, de enfermedades
cardiovasculares, de enfermedades infecciosas, de enfermedades
nefrológicas, de enfermedades neurodegenerativas crónicas y agudas,
así como de lesiones del tejido nervioso, de infecciones víricas,
para la inhibición de la reoclusión de vasos después del tratamiento
con un catéter con globo, en el caso de la protética vascular o
después de haberse introducido dispositivos mecánicos a fin de
mantener abiertos a los vasos, tales como p. ej. dispositivos de
stent, como agentes inmunosupresores, para el apoyo de la curación
de heridas sin cicatrices, en el caso de manchas debidas a la edad y
en el caso de dermatitis por contacto.
6. Utilización de acuerdo con la reivindicación
5, caracterizada porque se entienden
por cánceres, tumores sólidos, el crecimiento de
tumores o metástasis, el sarcoma de Kaposi, la enfermedad de Hodgkin
y la leucemia,
por artritis, la artritis reumatoide,
por enfermedades oculares, la retinopatía
diabética y el glaucoma neovascular,
por enfermedades autoinmunológicas, la
psoriasis, alopecias y la esclerosis múltiple,
por enfermedades fibróticas, la cirrosis
hepática, enfermedades proliferativas de células mesangiales y las
arteriosclerosis,
por enfermedades infecciosas, las enfermedades
provocadas por parásitos unicelulares,
por enfermedades cardiovasculares, las
estenosis, tales como p. ej. una reestenosis inducida por
dispositivos de stent, las arteriosclerosis y reestenosis,
por enfermedades nefrológicas, la
glomerulonefritis, la nefropatía diabética, la nefroesclerosis
maligna, síndromes microangiopáticos trombóticos, rechazos de
trasplantes y la glomerulopatía,
por enfermedades neurodegenerativas crónicas, la
enfermedad de Huntington, la esclerosis lateral amiotrófica, la
enfermedad de Parkinson, la demencia por SIDA y la enfermedad de
Alzheimer,
por enfermedades neurodegenerativas agudas, las
isquemias del cerebro y los neurotraumatismos,
y por infecciones víricas, las infecciones por
citomegalia, herpes, hepatitis B o C, y enfermedades de VIH.
7. Medicamentos, que contienen por lo menos un
compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 hasta 3.
8. Medicamentos de acuerdo con la reivindicación
7, para el tratamiento de cánceres, de angiofibromas, de las
artritis, de enfermedades oculares, de enfermedades
autoinmunológicas, de alopecias y mucositis inducidas por agentes
quimioterapéuticos, de la enfermedad de Crohn, de endometriosis, de
enfermedades fibróticas, de hemangiomas, de enfermedades
cardiovasculares, de enfermedades infecciosas, de enfermedades
nefrológicas, de enfermedades neurodegenerativas crónicas y agudas,
así como de lesiones del tejido nervioso, y de infecciones víricas,
y para la inhibición de la reoclusión de vasos después del
tratamiento con un catéter con globo, en la protética vascular o
después de haberse introducido dispositivos mecánicos a fin de
mantener abiertos a los vasos, tales como p. ej. dispositivos de
stent, y como agentes inmunosupresores, y para el apoyo de la
curación de heridas sin cicatrices, y en el caso de manchas debidas
a la edad y en el caso de dermatitis por contacto.
9. Medicamentos para su utilización de acuerdo
con la reivindicación 8, entendiéndose
por cánceres, tumores sólidos, el crecimiento de
tumores o metástasis, el sarcoma de Kaposi, la enfermedad de Hodgkin
y la leucemia,
por artritis, la artritis reumatoide,
por enfermedades oculares, la retinopatía
diabética y el glaucoma neovascular,
por enfermedades autoinmunológicas, la
psoriasis, alopecias y la esclerosis múltiple,
por enfermedades fibróticas, la cirrosis
hepática, enfermedades proliferativas de células mesangiales y las
arteriosclerosis,
por enfermedades infecciosas, las enfermedades
provocadas por parásitos unicelulares,
por enfermedades cardiovasculares, las
estenosis, tales como p. ej. una reestenosis inducida por
dispositivos de stent, las arteriosclerosis y reestenosis,
por enfermedades nefrológicas, la
glomerulonefritis, la nefropatía diabética, la nefroesclerosis
maligna, síndromes microangiopáticos trombóticos, rechazos de
trasplantes y la glomerulopatía,
por enfermedades neurodegenerativas crónicas, la
enfermedad de Huntington, la esclerosis lateral amiotrófica, la
enfermedad de Parkinson, la demencia por SIDA y la enfermedad de
Alzheimer,
por enfermedades neurodegenerativas agudas, las
isquemias del cerebro y los neurotraumatismos,
y por infecciones víricas, las infecciones por
citomegalia, herpes, hepatitis B o C, y enfermedades de VIH.
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