PT1390066E - Composição de vacina - Google Patents
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Description
DESCRIÇÃO "COMPOSIÇÃO DE VACINA" A presente invenção refere-se a novas formulações de vacina combinada. As vacinas combinadas (que proporcionam protecção contra múltiplos agentes patogénicos) são muito desejáveis, de modo a minimizar o número de imunizações necessárias para conferir protecção contra múltiplos agentes patogénicos, para reduzir os custos de administração e para aumentar as taxas de aceitação e cobertura. 0 fenómeno bem documentado da competição (ou interferência) antigénica complica o desenvolvimento de vacinas com múltiplos componentes. A interferência antigénica refere-se à observação de que a administração de múltiplos antigénios resulta, frequentemente, numa resposta diminuída a determinados antigénios, em relação à resposta imunitária observada quando esses antigénios são administrados individualmente. São conhecidas vacinas combinadas que podem prevenir Bordetella pertussis, Clostridium tetani, Corynebacterium diphtheriae e, opcionalmente, o vírus da Hepatite B e/ou Haemophilus influenzae do tipo b (ver, por exemplo, os documentos WO 93/24148, WO 97/00697 e WO 99/48525). Em Andre (1999), Vaccine, 17: 1620-1627, é referida uma vacina DTPa-IPV/Hib pentavalente, enquanto Poolman et al. (2001), Vaccine, 19:2280-2285 e o documento WO 99/13906, divulgam vacinas DTPa-IPVHBV/Hib hexavalentes. Foi descrita a co-administração de vacinas multivalentes baseadas em DTP (mas 1 não em DTPa-IPV-HBV) com vacinas contendo antigénios pneumocócicos (pn), por exemplo: Shinefield et ai (1999), The
Pediatric Infectious Disease Journal, 18(9):757-763 (DTPw-Hib + vírus polio oral (OPV) + pn ou N. meningitidis do tipo C (MenC) heptavalente; Rennels et ai. (1998), Pediatrics, 101(4):604-611 e Daum et ai. (1997), The Journal of Infectious Diseases, 176(2): 445-455 (DTPw-Hib + OPV + pn hepta ou pentavalente);
Eskola et al. (2001), The New England Journal of Medicine, 344(6):403-409 (DTPw-Hib + pn heptavalente (+ IPV, sendo administrada apenas a sua segunda dose com (a quarta dose de) outras vacinas); Dagan et al. (1998), Infection and Immunity, 66(5), 2093-2098 (DTP/Hib ou DTP-IPV/Hib + pn tetravalente) e
Choo et al. (2000), The Journal of Infectious Diseases, 182(4):1260-1263 (DTPw/Hib + pn heptavalente ou DTPw + pn heptavalente/Hib). A presente divulgação refere-se à preparação das vacinas multivalentes mais ambiciosas até à data, cuja administração pode prevenir ou tratar infecção por Bordetella pertussis, Clostridium tetani, Corynebacterium diphtheriae, vírus da Hepatite B e N. meningitidis e, de um modo preferido, também Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, vírus da
Hepatite A e/ou poliovírus, em que os componentes da vacina não interferem significativamente com o desempenho imunológico de qualquer um dos componentes da vacina.
Consequentemente, um aspecto da invenção é uma composição imunogénica multivalente para conferir protecção num hospedeiro contra doença causada por Bordetella pertussis, Clostridium tetani, Corynebacterium diphtheriae, vírus da Hepatite B, poliovírus e N. meningitidis, compreendendo: 2 (a) Bordetella pertussis em célula inteira morta (Pw) ou dois ou mais componentes de pertussis acelulares (Pa) [de um modo preferido, o último], (b) toxóide tetânico (TT ou T) , (c) toxóide diftérico (DT ou D), (d) Antigénio de superfície da hepatite B (HepB ou HB), (e) Poliovírus inactivado (IPV) e (f) um ou ambos os conjugados de uma proteína veículo e um polissacárido capsular de uma bactéria seleccionada do grupo N. meningitidis do tipo Y (MenY) e N. meningitidis do tipo C (MenC) e (g) opcionalmente um conjugado de uma proteína veículo e o polissacárido capsular de H. influenzae do tipo B (Hib). A composição imunogénica acima pode ainda compreender um, dois, três, quatro, cinco ou seis componentes seleccionados da seguinte lista: polissacárido de N. meningitidis do tipo A [MenA] (de um modo preferido, conjugado), polissacárido de N. meningitidis do tipo W [MenW] (de um modo preferido, conjugado), o polissacárido Vi de Salmonella typhi, vesículas da membrana externa de N. meningitidis (de um modo preferido, serótipo B), uma ou mais proteínas da membrana externa (expostas na superfície) de N. meningitidis (de um modo preferido, serótipo B) , vírus da Hepatite A morto, atenuado (HepA - de um modo preferido, o produto conhecido como "Havrix™" [SmithKline 3
Beecham Biologicals]) sem problemas de interferências substanciais para quaisquer dos antigénios da composição. A invenção proporciona vários kits vantajosos compreendendo duas ou três composições imunogénicas multivalentes, sendo os referidos kits capazes de conferir protecção num hospedeiro contra doença causada por Bordetella pertussis, Clostridium tetani, Corynebacterium diphtheriae, vírus da Hepatite B, poliovírus e Streptococcus pneumoniae e, opcionalmente, também N. meningitidis e Haemophilus influenzae.
Numa primeira forma de realização da invenção, é proporcionado um kit compreendendo duas composições imunogénicas multivalentes para conferir protecção num hospedeiro contra doença causada por Bordetella pertussis, Clostridium tetani, Corynebacterium diphtheriae, vírus da Hepatite B, poliovírus e Streptococcus pneumoniae e, opcionalmente, também N. meningitidis e Haemophilus influenzae. 0 kit compreende um primeiro recipiente compreendendo: (a) componentes de pertussis acelulares (Pa) compreendendo toxóide de pertussis e FHA, (b) toxóide tetânico (TT ou T) , (c) toxóide diftérico (DT ou D), (d) Antigénio de superfície da hepatite B (HepB ou HB) adsorvido em fosfato de alumínio e (e) Poliovírus inactivado (IPV) 4 e um segundo recipiente compreendendo: (2a) um ou mais conjugados de uma proteína veículo e um polissacárido ou oligossacárido capsular de Streptococcus pneumoniae [em que o polissacárido capsular é, de um modo preferido, de um serótipo pneumocócico seleccionado do grupo consistindo de 1, 2, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 8, 9N, 9V, 10A, 11A, 12F, 14, 15B, 17F, 18C, 19A, 19F, 20, 22F, 23F e 33F].
Noutras formas de realização vantajosas do kit acima da invenção, o primeiro recipiente compreende adicionalmente: (f) um ou ambos os conjugados de uma proteína veículo e um polissacárido ou oligossacárido capsular de uma bactéria seleccionada do grupo N. meningitidis do tipo Y (MenY) e N. meningitidis do tipo C (MenC) e (g) um conjugado de uma proteína veículo e o polissacárido ou oligossacárido capsular de H. influenza do tipo B (Hib); ou o segundo recipiente compreende adicionalmente: (2b) um ou ambos os conjugados de uma proteína veículo e um polissacárido ou oligossacárido capsular de uma bactéria seleccionada do grupo N. meningitidis do tipo Y (MenY) e N. meningitidis do tipo C (MenC) e (2c) um conjugado de uma proteína veículo e o polissacárido ou oligossacárido capsular de H. influenza do tipo B (Hib); ou o primeiro recipiente compreende adicionalmente: (f) um ou ambos os conjugados de uma proteína veículo e um polissacárido ou oligossacárido capsular de uma bactéria seleccionada do grupo N. meningitidis do tipo Y (MenY) e N. meningitidis do tipo C (MenC) e o segundo recipiente compreende adicionalmente (2b) um conjugado de uma proteína veículo e um polissacárido ou oligossacárido capsular de H. influenzae do tipo B (Hib); ou o primeiro recipiente compreende adicionalmente (f) um conjugado de uma proteína veículo e o 5 polissacárido ou oligossacárido capsular de H. influenzae do tipo B (Hib) e o segundo recipiente compreende adicionalmente: (2b) um ou ambos os conjugados de uma proteína veículo e um polissacárido ou oligossacárido capsular de uma bactéria seleccionada do grupo N. meningitidis do tipo Y (Men Y) e N. meningitidis do tipo C (MenC). É aqui divulgado um kit compreendendo duas composições imunogénicas multivalentes para conferir protecção num hospedeiro contra doença causada por Bordetella pertussis, Clostridium tetani, Corynebacterium diphtheriae, vírus da Hepatite B, poliovírus, N. meningitidis e Haemophilus influenzae. 0 kit compreende um primeiro recipiente contendo: (a) Bordetella pertussis em célula inteira morta (Pw) ou dois ou mais componentes de pertussis acelulares (Pa) [de um modo preferido, o último], (b) toxóide tetânico (TT ou T) , (c) toxóide diftérico (DT ou D) , (d) Antigénio de superfície da hepatite B (HepB ou HB), (e) Poliovírus inactivado (IPV), e um segundo recipiente compreendendo: (2a) um ou ambos os conjugados de uma proteína veículo e um polissacárido capsular de uma bactéria seleccionada do 6 grupo N. meningitidis do tipo Y (MenY) e N. meningitidis do tipo C (MenC) e (2b) um conjugado de uma proteína veículo e o polissacárido capsular de H. influenzae do tipo B (Hib).
Numa segunda forma da invenção, é proporcionado um kit que compreende três composições imunogénicas multivalentes para conferir protecção num hospedeiro contra doença causada por Bordetella pertussis, Clostridium tetani, Corynebacterium diphtheriae, vírus da Hepatite B, poliovírus, N. meningitidis,
Haemophilus influenzae e Streptococcus pneumoniae. 0 kit compreende um primeiro recipiente contendo: (a) componentes de pertussis acelulares (Pa) compreendendo toxóide de pertussis e FHA, (b) toxóide tetânico (TT ou T), (c) toxóide diftérico (DT ou D) , (d) Antigénio de superfície da hepatite B (HepB ou HB) adsorvido em fosfato de alumínio e e (e) Poliovírus inactivado (IPV), e um segundo recipiente compreendendo: (2a) um ou mais conjugados de uma proteína veículo e um polissacárido ou oligossacárido capsular de Streptococcus pneumoniae [em que o polissacárido ou 7 capsular é, de um modo preferido, de um serótipo pneumocócico seleccionado do grupo consistindo de 1, 2, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, oo 9N, 9V, 10A, 11A, 12F, 14, 15B, 17F, 18C, 19A, 19F, 20, 22F , 23F e 33F], e um terceiro recipiente compreendendo: (3a) um ou ambos os conjugados de uma proteína veículo e um polissacárido ou oligossacárido capsular de uma bactéria seleccionada do grupo N. meningitidis do tipo Y (MenY) e N. meningitidis do tipo C (MenC) e (3b) um conjugado de uma proteína veículo e o polissacárido ou oligossacárido capsular de H. influenzae do tipo B (Hib).
Qualquer um ou os recipientes acima dos kits da invenção acima podem ainda compreender um, dois, três, quatro, cinco, seis ou sete componentes seleccionados da seguinte lista: polissacárido de N. meningitidis do tipo A [MenA] (de um modo preferido, conjugado), polissacárido de N. meningitidis do tipo W [MenW] (de um modo preferido, conjugado), o polissacárido Vi de Salmonella typhi, vesículas da membrana externa de N. meningitidis (de um modo preferido, serótipo B) , uma ou mais proteínas da membrana externa (expostas na superfície) de N. meningitidis (de um modo preferido, serótipo B) , HepA (como descrito acima) e uma ou mais proteínas de S. pneumoniae (de um modo preferido, expostas na superfície) sem problemas de interferência substanciais para qualquer dos antigénios da composição.
Os recipientes do kit podem ser embalados separadamente ou, de um modo preferido, embalados em conjunto. De um modo preferido, o kit é proporcionado com uma lista de instruções para administração das vacinas nos dois ou mais recipientes.
Quando um recipiente num kit contiver um determinado conjugado de polissacáridos, é preferido, que o mesmo conjugado não esteja presente nos outros recipientes do kit. A requerente verificou surpreendentemente que um kit proporcionado nas formas acima, apresenta vantajosamente os vários antigénios ao sistema imunitário de um hospedeiro de uma forma óptima. 0 kit proporciona a um médico assistente um método óptimo de imunização de um hospedeiro, com uma ou mais das seguintes vantagens (de um modo preferido, 2 ou 3 e, de um modo muito preferido, todas): eficácia protectora para todos os antigénios, reactogenicidade minima, interferência minima de supressão do veiculo, interferência minima do adjuvante/antigénio ou interferência minima do antigénio/antigénio. Dessa forma, estes objetivos podem ser alcançados com o número mínimo de administrações (duas), de um modo preferido, ocorrendo na mesma visita ao médico assistente.
As vacinas do primeiro e segundo (e terceiro, quando aplicável) recipientes destinam-se a ser administradas concomitantemente em diferentes locais (como descrito abaixo). Numa forma de realização alternativa divulgada, a requerente prevê que os conteúdos dos primeiro e segundo recipientes possam ser misturados (de um modo preferido, extemporaneamente) antes da administração como uma vacina única. 9
Os antiqénios da invenção São bem conhecidos na técnica métodos de preparação do toxóide tetânico (TT) . Por exemplo, o TT é, de um modo preferido, produzido por purificação da toxina a partir de uma cultura de Clostridium tetani, seguida por desintoxicação química, mas é alternativamente produzido por purificação de um análogo da toxina recombinante ou desintoxicado geneticamente (por exemplo, como descrito no documento EP 209281). "Toxóide tetânico" abrange também fragmentos imunogénicos da proteína completa (por exemplo, o Fragmento C - ver o documento EP 478602).
Os métodos de preparação do toxóide diftérico (DT) são bem conhecidos na técnica. Por exemplo, o DT é, de um modo preferido, produzida por purificação da toxina a partir de uma cultura de Corynebacterium diphtheriae, seguida por desintoxicação química, mas é alternativamente produzido por purificação de um análogo da toxina recombinante ou desintoxicado geneticamente (por exemplo, CRM197 ou outros mutantes como descritos nos documentos U.S. 4709017, U.S. 5843711, U.S. 5601827 e U.S. 5917017). São bem conhecidos na técnica componentes de pertussis acelulares (Pa). Os exemplos incluem toxóide de pertussis (PT), hemaglutinina filamentosa (FHA), pertactina (PRN) e aglutinogénios 2 e 3. Estes antigénios são parcial ou altamente purificados. De um modo preferido, são utilizados 2 ou mais componentes de pertussis acelulares na vacina. De um modo mais preferido, são incorporados na vacina 2, 3, 4 ou todos os 5 dos componentes de pertussis acelular do exemplo acima. De um modo muito preferido, são incluídos PT, FHA e PRN. O PT pode ser 10 produzido por várias formas, por exemplo, por purificação da toxina a partir de uma cultura de B. pertussis, seguida por desintoxicação química ou, alternativamente, por purificação de um análogo de PT desintoxicado geneticamente (por exemplo, como descrito no documento U.S. 5085862).
No documento WO 93/24148 são apresentados métodos de preparação de Bordetella pertussis (Pw) morta, em célula inteira, adequados para esta invenção, uma vez que são métodos adequados de formulação para produzir vacinas DT-TT-Pw-HepB e DT-TT-Pa-HepB. O poliovírus inactivado (IPV) compreende, de um modo preferido, os tipos 1, 2 e 3, como é convencional na técnica das vacinas. É muito preferida a vacina da poliomielite de Salk.
Tipicamente, a vacina de Streptococcus pneumoniae da presente invenção irá compreender antigénios de polissacáridos (de um modo preferido, conjugados), em que os polissacáridos são derivados de pelo menos quatro serótipos de pneumococos seleccionados do grupo consistindo de 1, 2, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 8, 9N, 9V, 10A, 11A, 12F, 14, 15B, 17F, 18C, 19A, 19F, 20, 22F, 23F e 33F. De um modo preferido, os quatro serótipos incluem 6B, 14, 19F e 23F. De um modo mais preferido, são incluídos pelo menos 7 serótipos na composição, por exemplo, os derivados dos serótipos 4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F e 23F. De um modo mais preferido, são incluídos ainda mais de 7 serótipos na composição, por exemplo, pelo menos 11 serótipos. Por exemplo, a composição numa forma de realização inclui 11 polissacáridos capsulares derivados dos serótipos 1, 3, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19F e 23F (de um modo preferido, conjugados). Numa forma de realização preferida da invenção, são incluídos pelo menos 11 13 antigénios de polissacáridos (de um modo preferido, conjugados), embora sejam também contemplados pela invenção outros antigénios de polissacáridos, por exemplo, 23 valentes (tais como os serótipos 1, 2, 3, 4, 5, 6B, 7F, 8, 9N, 9V, 10A, 11A, 12F, 14, 15B, 17F, 18C, 19A, 19F, 20, 22F, 23F e 33F) .
Para a vacinação de idosos (por exemplo, para a prevenção da pneumonia) , é vantajoso incluir os serótipos 8 e 12F (e de um modo muito preferido, também os 15 e 11) à composição antigénica 11 valente preferida descrita acima para formar uma vacina 13/15 valente, enquanto para bebés ou crianças pequenas (em que a otite média é mais preocupante) , os serótipos 6A e 19A são incluídos vantajosamente para formar uma vacina 13 valente.
Conjugados
Os conjugados de polissacáridos capsulares bacterianos podem compreender qualquer péptido, polipéptido ou proteína veículo compreendendo pelo menos um epítopo T auxiliador. De um modo preferido, a(s) proteína(s) veículo(s) utilizada(s) é(são) seleccionada(s) do grupo compreendendo: toxóide tetânico, toxóide diftérico, CRM197, toxina recombinante da difteria (como descrito em qualquer dos documentos U.S. 4709017, WO 93/25210, WO 95/33481 ou WO 00/48638), pneumolisina (de um modo preferido, quimicamente destoxifiçada ou um mutante desintoxicado) de S. pneumoniae, OMPC de N. meningitidis e proteína D de H. influenzae (documento EP 594610) . Devido ao efeito conhecido de supressão do veículo, é vantajoso que, em cada uma das composições da invenção os antigénios de polissacáridos contidos nestas (antigénios "n"), estejam conjugados com mais de um veículo. Deste modo, (n-1) dos polissacáridos podem ser 12 transportados (separadamente) num tipo de veículo e 1 num veículo diferente ou (n-2) num e 2 em dois veículos diferentes, etc. Por exemplo, numa vacina contendo 4 conjugados de polissacáridos bacterianos, 1, 2 ou a totalidade dos quatro podem ser conjugados com diferentes veículos). A proteína D é, no entanto, utilizada vantajosamente como um veículo nas composições da invenção, já que esta pode ser utilizada para vários (2, 3, 4 ou mais) polissacáridos numa composição sem um efeito significativo de supressão do veículo. De um modo muito preferido, Hib está presente como um conjugado de TT, os polissacáridos pneumocócicos são conjugados de proteína D, DT ou CRM19 7 e MenA, MenC, MenY e MenW são conjugados de TT ou de PD. A proteína D é também um veículo útil, uma vez que esta proporciona um antigénio adicional que pode proporcionar protecção contra H. influenzae.
Os polissacáridos podem ser ligados à proteína veículo por qualquer método conhecido (por exemplo, por Likhite, Patente U.S. 4372945 e por Armor et al., Patente U.S. 4474757). De um modo preferido, é realizada conjugação CDAP (documento WO 95/08348) .
Em CDAP, é utilizado, de um modo preferido, o reagente de cianilação tetrafluoroborato de 1-ciano-dimetilaminopiridínio (CDAP) para a síntese de conjugados polissacárido-proteína. A reacção de cianilação pode ser realizada sob condições relativamente suaves, o que evita a hidrólise dos polissacáridos sensíveis a alcalinidade. Esta síntese permite a ligação directa a uma proteína veículo. 13
Propriedades das composições imunogénicas da invenção
As composições imunogénicas dos kits da invenção são, de um modo preferido, formuladas como uma vacina para administração in vivo ao hospedeiro, de tal modo que os componentes individuais da composição são formulados de forma a que a imunogenicidade dos componentes individuais não seja substancialmente dificultada por outros componentes individuais da composição. Por não substancialmente dificultada, pretende-se significar que, após imunização, é obtido um título de anticorpo (e. g., IgG) contra cada componente que é mais de 60%, de um modo preferido, mais de 70%, de um modo mais preferido, mais de 80%, de um modo ainda mais preferido, mais de 90% e, de um modo muito preferido, mais de 95 a 100% do título obtido quando o antigénio é administrado isoladamente.
De um modo interessante, com as combinações de kits descritas acima, é possível, após imunização, obter títulos de anticorpos contra o polissacárido capsular de Hib ou alguns polissacáridos pneumocócicos aproximando-se ou excedendo 100% do título obtido quando o antigénio é administrado isoladamente.
Formulações de vacina
As composições imunogénicas da invenção são formuladas, de um modo preferido, como uma vacina para administração in vivo ao hospedeiro, para que estas confiram um título de anticorpo superior ao critério para a seroprotecção para cada componente antigénico para uma percentagem aceitável de indivíduos humanos. Este é um teste importante na avaliação da eficácia de uma vacina entre a população. São bem conhecidos antigénios com um 14 título de anticorpo associado acima, do qual um hospedeiro é considerado como estando seroconvertido contra o antigénio e esses títulos estão publicados por organizações tal como a OMS. De um modo preferido, mais de 80% de uma amostra estatisticamente significativa de indivíduos está seroconvertida, de um modo mais preferido, mais de 90%, de um modo ainda mais preferido, mais de 93% e, de um modo muito preferido, 96 a 100%.
As composições imunogénicas da invenção são, de um modo preferido, adjuvantadas. Adjuvantes adequados incluem um sal de alumínio, tais como gel de hidróxido de alumínio (alúmen) ou fosfato de alumínio, mas podem ser também um sal de cálcio, ferro ou zinco ou podem ser uma suspensão insolúvel de tirosina acilada ou açúcares acilados, polissacáridos derivatizados cationica ou anionicamente ou polifosfazenos. 0 adjuvante pode também ser seleccionado para ser um indutor preferido, de um tipo TH1 de resposta para auxiliar o ramo mediado por células da resposta imunitária. Níveis elevados de citocinas do tipo Thl tendem a favorecer a indução das respostas imunitárias mediadas por células contra um determinado antigénio, enquanto elevados níveis de citocinas do tipo Th2 tendem a favorecer a indução de respostas imunitárias humorais contra o antigénio.
Sistemas adjuvantes adequados que promovem uma resposta predominantemente Thl, incluem o lípido A monofosforílico ou um seu derivado, particularmente o lípido A monofosforílico 3-des-O-acilado e uma combinação de lípido A monofosforílico, de um modo preferido, lípido A monofosforílico 3-des-O-acilado 15 (3D-MPL) juntamente com um sal de alumínio. Um sistema melhorado envolve a combinação de um lípido A monofosforílico e um derivado de saponina, particularmente a combinação de QS21 e 3D-MPL, como divulgado no documento WO 94/00153 ou uma composição menos reactiva em que QS21 seja atenuado com colesterol, como apresentado no documento WO 96/33739. No documento WO 95/17210 é descrita uma formulação adjuvante particularmente potente, envolvendo QS21, 3D-MPL e tocoferol numa emulsão de óleo em água. A vacina pode ainda compreender adicionalmente uma saponina, de um modo mais preferido, QS21. A formulação pode também compreender uma emulsão de óleo em água e tocoferol (documento WO 95/17210). Oligonucleótidos contendo CpH não metilado (documento WO 96/02555) são também indutores preferidos de uma resposta TH1 e são adequados para utilização na presente invenção.
Os sais de alumínio são adjuvantes preferidos nas composições imunogénicas acima. Em particular, HepB deve estar, de um modo preferido, adsorvido em fosfato de alumínio antes da mistura com os outros componentes. A pertactina é adsorvida, de um modo preferido, em hidróxido de alumínio antes da mistura com os outros componentes. Os conjugados de polissacárido podem ser não adjuvantados, para minimizar os níveis de adjuvante (particularmente os sais de alumínio) nas composições da invenção. A presente invenção proporciona também um método para produzir uma formulação de vacina compreendendo a etapa de mistura dos componentes da vacina juntamente com um excipiente farmaceuticamente aceitável. 16
Uma composição de DTPa particularmente preferida (para utilização como conteúdo do primeiro recipiente de um dos kits descritos acima) compreende: TT, DT, Pa (de um modo preferido, compreendendo PT, FHA e PRN - com PRN, de um modo preferido, adsorvido em hidróxido de alumínio) , HepB (de um modo preferido, adsorvido em fosfato de alumínio), IPV, MenC (de um modo preferido, conjugado com qualquer das proteínas D, TT, DT ou CRM197) e, opcionalmente, MenY (de um modo preferido, conjugado com qualquer das proteínas D, TT, DT ou CRM197) . A composição pode também compreender opcionalmente Hib (de um modo preferido, conjugado com TT e/ou não adsorvido em adjuvante) . De um modo preferido, a vacina pode ser proporcionada em 2 frasquinhos, o primeiro contendo DTPa-IPV-HepB numa forma líquida e um segundo contendo MenC (e, opcionalmente, MenY e/ou Hib) numa forma liofilizada, de um modo preferido, na presença de um agente anti-agregante, tal como sacarose, lactose ou trealose. Os conteúdos dos fracos podem ser misturados extratemporaneamente num único recipiente antes da administração a um hospedeiro numa administração/injecção única. Esta composição pode também ser utilizada num kit descrito acima (os conteúdos do primeiro recipiente) .
Para o objectivo dos kits compreendendo um recipiente contendo Hib (de um modo preferido, conjugado com TT e/ou não adsorvido em adjuvante) e/ou um ou ambos de MenC e MenY (de um modo preferido, conjugados em qualquer uma das proteínas D, TT, DT ou CRM197 e/ou não adsorvido em adjuvante), esta composição é, de um modo preferido, armazenada numa forma liofilizada, de um modo preferido, na presença de um agente anti-agregante, tais como sacarose, lactose ou trealose. 17
Para o objectivo das composições DTPa da invenção (para utilização como conteúdo do primeiro recipiente de um dos kits descritos acima) compreendendo um recipiente contendo DTPa e Hib e/ou um ou ambos de MenC e MenY, em que os componentes Hib e/ou Men são conjugados com TT, é preferido, equilibrar o conteúdo de TT na vacina, para que o conteúdo total de TT num único recipiente seja nao mais do que um limiar crítico (tal como 40, 45, 50, 60 , 70 ou 80 pg de TT) para reduzir, minimizar ou prevenir a interferência imunitária do TT ou a supressão do veículo de polissacáridos conjugados com TT. De um modo preferido, este limiar é de 50 pg. A requerente verificou que a proporção polissacárido:TT pode ser reduzida nos conjugados acima para 1:0,5 a 1,5 em peso (de um modo preferido, 1:0,6 a 1,2, de um modo muito preferido, cerca de 1:1) para ser benéfica no que a isto respeita. Por exemplo, numa vacina DTPa-HB-IPV-Hib (TT)-MenC (TT) , a quantidade de T em DTPa deve, de um modo preferido, ser reduzida abaixo de uma quantidade padrão típica (de um modo preferido, de cerca de um a três quartos, de um modo muito preferido, cerca de metade da quantidade normal) para, por exemplo, 10 a 30 pg de TT, de um modo preferido, 20 a 25 pg de TT. Por exemplo, se a quantidade de TT conjugado com Hib for cerca de 12 pg de TT e a quantidade conjugada com MenC for cerca de 5 pg de TT e a quantidade de TT não conjugado for de 24 pg, então o total de TT irá ser de cerca de 41 pg.
Uma composição de Hib/polissacáridos pneumocócicos particularmente preferida (para utilização como os conteúdos do segundo recipiente de um dos kits descritos acima) compreende: Hib (de um modo preferido, conjugado com TT e/ou não adsorvido em adjuvante) e conjugados de polissacáridos pneumocócicos (por exemplo, as combinações descritas no parágrafo sobre "a vacina de Streptococcus pneumoniae da presente invenção" acima) 18 múltiplos (por exemplo, mais de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ou 11). De um modo muito preferido, são incluidos 11 polissacáridos (dos serótipos 1, 3, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19F e 23F) . De um modo preferido, os polissacáridos pneumocócicos são conjugados com PD, DT, CRM197 ou TT. Numa forma de realização preferida, o antigénio do polissacárido de Hib não é adsorvido num adjuvante, particularmente sais de alumínio. Embora o(s) antigénio(s) de polissacáridos pneumocócicos possa(m) ser adjuvantado(s) (de um modo preferido, com fosfato de alumínio), estes podem também não ser adsorvidos num adjuvante, particularmente sais de alumínio. Numa forma de realização particular, não existe qualquer sal adjuvante de alumínio presente na composição. Podem ser incluídos outros antigénios nas composições da invenção [por exemplo, o conjugado de polissacáridos capsulares de N. meningitidis do tipo C (de um modo preferido, conjugado com qualquer proteína D, TT, DT ou CRM197 e/ou não adsorvido em adjuvante)], no entanto, numa forma de realização alternativa, os conjugados de Hib e polissacárido pneumocócico são os únicos antigénios presentes na composição. Numa outra forma de realização específica das formulações acima, o Hib e os polissacáridos pneumocócicos não são conjugados com o mesmo veículo (particularmente quando o veículo é CRM197). A vacina pode ser proporcionada num recipiente (com os conteúdos numa forma líquida ou liofilizada) ou em dois frasquinhos, o primeiro contendo Hib (de um modo preferido, liofilizado), o segundo contendo os antigénios pneumocócicos (de um modo preferido, numa forma líquida). As composições liofilizadas estão, de um modo preferido, na presença de um agente anti-agregante, tal como sacarose, lactose ou trealose. Os conteúdos dos frasquinhos podem ser misturados extemporaneamente num único recipiente antes da administração a 19
Com essa um hospedeiro numa administração/injecção única, formulação é possível, após a imunização, obter títulos de anticorpos contra o polissacárido capsular de Hib, aproximando-se ou muito frequentemente excedendo 100% do título obtido quando o antigénio é administrado isoladamente. Em formas de realização preferidas, não ocorre qualquer efeito prejudicial (significativamente) com os conjugados de polissacáridos pneumocócicos (em termos de eficácia protectora) na combinação em comparação com sua administração isoladamente. Isto pode ser avaliado em termos de medição das concentrações médias geométricas (GMC) pós-primárias de anticorpo anti-polissacárido 1 mês após a última dose primária (sendo as doses primárias as administrações iniciais — normalmente 3 — no primeiro ano de vida) . A GMC (em pg/mL) para a vacina da invenção deve estar de um modo preferido, acima de 55% (de um modo mais preferido, acima de 60, 70, 80 ou 90%) da GMC quando os polissacáridos pneumocócicos são administrados sem o conjugado de Hib. Outra indicação de que não ocorreu qualquer efeito prejudicial é se a % de indivíduos com concentrações de anticorpo de não menos de 0,5 pg/mL diferir em não mais de 10% (de um modo preferido, menos de 9, 7, 5, 3 ou 1%) quando comparando 1 mês de administrações pós-primárias da vacina da invenção versus a vacina sem o conjugado de Hib.
Embora o acima se refira a "polissacáridos" Hib, pneumocócicos e meningocócicos, considera-se que a invenção possa ser estendida a "polissacáridos reduzidos" e a
"oligossacáridos" (polissacáridos reduzidos em tamanho para maneabilidade, que sejam ainda capazes de induzir uma resposta imunitária protectora num hospedeiro) Hib e pneumocócicos, que são bem conhecidos na técnica das vacinas (ver, por exemplo, o documento EP 497525). Vantajosamente, pode estar presente MenY 20 como um conjugado de oligossacárido com o oligossacárido 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8 ou 0,9 vezes o peso molecular do polissacárido nativo.
Um aspecto da presente divulgação, é uma composição imunogénica ou vacina como aqui descrita, para utilização num medicamento.
Um aspecto adicional é a utilização das composições imunogénicas da invenção na preparação de um medicamento para o tratamento ou a prevenção de doenças causadas pela infecção por Bordetella pertussis, Clostridium tetani, Corynebacterium diphtheriae, virus da Hepatite B, poliovirus e N. meningitidis (e opcionalmente H. influenzae). Além disso, é divulgada uma utilização das composições imunogénicas da invenção na preparação de um kit de vacina para o tratamento ou a prevenção de doenças causadas por infecção por Bordetella pertussis, Clostridium tetani, Corynebacterium diphtheriae, vírus da Hepatite B, poliovirus, Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae e N. meningitidis. É também, adicionalmente, divulgado um método para imunizar um hospedeiro humano contra doença causada por Bordetella Pertussis, Clostridium tetani, Corynebacterium diphtheriae, virus da Hepatite B, poliovirus e N. meningitidis (e opcionalmente H. influenzae) , em que o método compreende administrar uma dose imunoprotectora da composição imunogénica da invenção ao hospedeiro.
Um outro aspecto da divulgação refere-se a um método de imunização de um hospedeiro humano contra a doença causada por Bordetella pertussis, Clostridium tetani, Corynebacterium 21 diphtheriae, vírus da Hepatite B e poliovírus e um ou mais de Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumonlae e N. meningitidis, com os kits da invenção descritos acima, em que o método envolve uma calendarização de administração concomitante como definida abaixo.
Calendarizaçao de administraçao concomitante
Essa calendarização compreende a etapa de administrar a um hospedeiro uma dose imunoprotectora de uma composição imunogénica de um primeiro recipiente de um kit (por exemplo, um dos kits da invenção) num local diferente drenado por um nódulo linfático diferente do local em que é administrada a composição imunogénica do segundo (ou terceiro) recipiente do kit. De um modo preferido, os locais diferentes são membros diferentes. De um modo preferido, a administração das vacinas ocorre em 24 horas entre si, de um modo mais preferido, no mesmo dia e, de um modo muito preferido, na mesma visita do hospedeiro ao médico. De um modo preferido, o hospedeiro é, subsequentemente, iniciado com ambas (ou todas) as vacinas da mesma forma uma ou mais (de um modo preferido, 2) vezes adicionais, cada vez separada por 2 a 12 semanas (de um modo preferido, aproximadamente 1 mês). Frequentemente, pode ser administrada uma terceira administração inicial entre 2 semanas e 7 meses após a segunda administração. Por exemplo, a vacina pode ser administrada como acima, de acordo com uma calendarização de administração normal para as vacinas DTP (tal como um sistema de três visitas, cada visita separada por 1 mês, por exemplo, uma calendarização de 3, 4 e 5 meses de idade; ou uma calendarização de 3, 5 e 11; ou uma calendarização de 3, 5 e 12 meses de idade). Essa calendarização de administração permite a 22 optimizaçao da resposta imunitária contra os antigénios em ambos (ou todos) os recipientes do kit.
Pode ser proporcionada uma administração de reforço das vacinas da mesma forma a qualquer tempo a partir do segundo ano de vida até a idade adulta. Embora a aplicação seja, de um modo preferido, realizada através da via intramuscular, o reforço pode ser realizado vantajosamente por via mucosal, opcionalmente na presença de um adjuvante mucosal (de um modo preferido, laureth 9 ou Toxina Termolábil [LT] de E.coli e seus mutantes ou fragmentos), (por exemplo, a administração intranasal das vacinas é fácil de administrar e pode funcionar extremamente bem, especialmente quando o hospedeiro é iniciadodo parentericamente) e o local de administração das vacinas não necessita de drenar para os diferentes nódulos linfáticos. É também divulgada a utilização das composições imunogénicas da invenção dentro dos recipientes num método de preparação de um kit de vacina da invenção para administração concomitante.
Kits compreendendo TT em dois ou mais recipientes
Um outro aspecto da invenção refere-se a kits de vacina para administração concomitante (como definido acima), em que os conteúdos de TT de dois ou mais recipientes são equilibrados para vantajosamente reduzir, minimizar ou prevenir a interferência imunitária do TT ou a supressão do veiculo dos polissacáridos conjugados com TT. 0 TT é um veiculo extremamente bom, no entanto é conhecido que este tem limitações se utilizado em excesso numa composição de vacina, particularmente se estiver 23 também presente TT livre. Se utilizado excessivamente, todos os antigénios conjugados com TT apresentam títulos de anticorpos reduzidos. Existe portanto um problema distinto na técnica de como utilizar TT em muitas áreas diferentes (por exemplo, como antigénio livre e como veículo para muitos antigénios de polissacáridos) dentro de uma grande vacina combinada sem as desvantagens acima. A presente requerente encontrou um método óptimo para solucionar este problema; que pela utilização de uma calendarização de administração concomitante de um kit (como definido acima), pode ser administrada uma vacina num primeiro recipiente, compreendendo TT numa quantidade não superior a um limiar crítico quando ocorre interferência imunitária ou supressão do veículo, com uma vacina num segundo (e opcionalmente terceiro) recipiente compreendendo TT numa quantidade não superior a um limiar crítico quando ocorre interferência imunitária ou supressão do veículo, de forma a que a quantidade total de TT administrado concomitantemente fique acima deste limiar crítico e a interferência imunitária (ou a supressão do veículo) é minimizada (i .e., menos do que se os componentes tivessem sido administrados em uma injecção) e de um modo preferido, não ocorre de todo. 0 limiar crítico pode ser de 40, 45, 50, 60, 70 ou 80 pg de TT e é, de um modo preferido, de cerca de 50 pg de TT. O máximo total de TT que pode ser administrado é, consequentemente, aproximadamente até uma quantidade derivada do número de recipientes do kit (dois ou três) multiplicada pelo limiar crítico.
Consequentemente é aqui divulgado um kit compreendendo dois (ou três) recipientes contendo duas (ou três) composições imunogénicas para administração concomitante, compreendendo cada uma TT numa forma livre e/ou conjugada, em que a quantidade de TT em cada recipiente é não superior a um limiar crítico para prevenir ou minimizar os efeitos da interferência imunitária (ou supressão do veiculo), mas o total de TT em todos os recipientes é maior do que o referido limiar critico.
De um modo preferido, pelo menos um dos recipientes deve incluir TT livre (não conjugado), de um modo muito preferido, no contexto de uma vacina multivalente de DTPa ou DTPw. Embora a quantidade de TT livre possa estar presente, próxima dos niveis normais de aproximadamente 42 pg, uma outra vantagem do kit divulgado possibilita que estejam presentes menores quantidades (10 a 30 ou 10 a 20 pg, por exemplo, 10, 15, 20, 25 ou 30 pg) , mas podem ainda ser promovidos títulos óptimos de anticorpos anti-TT com efeitos mínimos (ou nenhuns) de interferência imunitária ou de supressão do veículo.
De um modo preferido, pelo menos um (mas possivelmente 2 ou 3) dos recipientes deve incluir pelo menos um (mas possivelmente 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou mais) polissacárido conjugado com TT. Quando o TT livre está presente num recipiente, é preferido, que pelo menos um polissacárido conjugado com TT esteja num dos outros recipientes do kit. O polissacárido pode ser qualquer um descrito neste pedido, de um modo preferido, um ou mais polissacáridos pneumocócicos (como descrito acima) ou MenC, MenY ou Hib.
De um modo preferido, o kit é qualquer dos kits da invenção, como descrito acima.
De um modo preferido, um, dois, três ou todos os conjugados de polissacárido-TT presentes no kit são de forma a que a proporção de polissacárido:TT seja reduzida (em comparação com conjugados padrão) a 1:0,5 a 1,5 em peso (de um modo preferido, 25 1:0,6 a 1,2, de um modo muito preferido, cerca de 1:1), para que os conjugados sejam ainda imunologicamente funcionais, mas os efeitos de interferência imunitária do TT ou de supressão do veiculo sejam facilitados em serem minimizados ou prevenidos. É divulgado ainda um método para imunizar um hospedeiro humano utilizando o kit acima, em que o método compreende a administração de uma dose imunoprotectora da composição imunogénica do primeiro recipiente ao hospedeiro num primeiro local, a administração de uma dose imunoprotectora da composição imunogénica do segundo recipiente ao veiculo, num segundo local (e, opcionalmente, a administração de uma dose imunoprotectora da composição imunogénica do terceiro recipiente ao hospedeiro num terceiro local), em que o primeiro e o segundo (e o terceiro) locais são drenados por nódulos linfáticos diferentes. A administração concomitante deve ser realizada como descrito acima. De um modo preferido, o primeiro e o segundo (e o terceiro) locais representam membros diferentes do hospedeiro. De um modo preferido, a administração das composições imunogénicas do primeiro e do segundo (e do terceiro) recipientes ocorre no mesmo dia. De um modo preferido, o hospedeiro é, subsequentemente, vacinado da mesma forma uma ou vezes mais adicionais, cada vez separada por 2 a 12 semanas, de um modo mais preferido, duas outras vezes, cada vez separada por, aproximadamente, um período de 1 a 2 meses.
Kits compreendendo DT ou CRM197 em dois ou mais recipientes
Ainda um outro aspecto da invenção refere-se a kits de vacina para administração concomitante (como definida acima), 26 quando o conteúdo em DT (incluindo DT e quaisquer mutantes imunologicamente idênticos, tal como CRM197) de dois ou mais recipientes está equilibrado vantajosamente para intensificar os títulos de anticorpos de polissacáridos conjugados com DT (ou CRM197), minimizando simultaneamete a reactogenicidade (isto é, reactogenicidade mais baixa do que se os componentes dos recipientes fossem administrados numa injecção única). A DT e o CRM197 são veículos extremamente bons, no entanto é conhecido que a DT contribui amplamente para a reactogenicidade de vacinas que a contêm. A presente requerente verificou que, pela utilização de uma calendarização de administração concomitante do kit (de acordo com o definido acima), uma vacina num primeiro recipiente compreendendo DT (e/ou CRM197) está presente vantajosamente numa quantidade elevada (40 a 150 pg, de um modo preferido, 60 a 120 pg, de um modo mais preferido, 70 a 100 pg, de um modo muito preferido, cerca de 95 pg) , quando é administrada concomitantemente uma vacina num segundo (e opcionalmente terceiro) recipiente compreendendo um polissacárido conjugado com DT ou a CRM197.
As vantagens desta invenção são que a) embora o conteúdo em DT seja elevado no primeiro recipiente, este não ser suficientemente elevado para induzir os efeitos de interferência imunitária do DT ou de supressão do veículo, b) o conjugado de polissacárido com DT ou CRM-197 ser separado do primeiro recipiente de modo a que a reactogenicidade da vacina do primeiro recipiente não seja aumentada e ainda c) o título de anticorpos contra o polissacárido conjugado com DT ou CRM197 não ser reduzido e possa ser intensificado (títulos maiores em comparação com quando o conjugado é administrado separadamente ou em comparação com quando se encontram presentes quantidades menores de DT no primeiro recipiente). 27
Consequentemente, a presente invenção proporciona um kit compreendendo dois (ou três) recipientes contendo duas (ou três) composições imunogénicas para administração concomitante (como definido acima), em que o primeiro recipiente compreende um conteúdo de DT (DT mais CRM197; de um modo preferido, livre ou não conjugado) e o segundo (e terceiro) recipientes compreendem um ou mais polissacáridos conjugados com DT e/ou CRM197.
De um modo preferido, o primeiro recipiente deve incluir DT livre (não conjugado), de um modo muito preferido, no contexto de uma vacina multivalente de DTPa ou DTPw. 0 polissacárido ou polissacáridos conjugados com DT/CRM197 podem ser quaisquer descritos neste pedido; de um modo preferido, um ou mais da seguinte lista: polissacáridos pneumocócicos 1, 2, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 8, 9N, 9V, 10A, 11A, 12F, 14, 15B, 17F, 18C, 19A, 19F, 20, 22F, 23F ou 33F, MenC, MenY ou Hib. De um modo preferido, de acordo com esta invenção, a resposta imunitária (títulos de anticorpos) contra um ou mais destes polissacáridos é mantida em comparação com a administração do conjugado isoladamente e é, de um modo muito preferido, intensificada.
De um modo preferido, o kit é qualquer um dos kits da invenção, como descritos acima.
De um modo preferido, um, dois, três ou todos os conjugados de polissacárido-DT (ou CRM197) presentes no kit são de forma a que a proporção de polissacárido:DT/CRM197 seja reduzida (em comparação com conjugados padrão) para 1:0,5 a 1,5 em peso (de um modo preferido, 1:0,6 a 1,2, de um modo muito preferido, cerca de 1:1). 28 É ainda divulgado um método para imunizar um hospedeiro humano, com a utilização do kit acima, em que o método compreende administrar uma dose imunoprotectora da composição imunogénica do primeiro recipiente ao hospedeiro num primeiro local, administrar uma dose imunoprotectora da composição imunogénica do segundo recipiente ao hospedeiro num segundo local (e opcionalmente administrar uma dose imunoprotectora da composição imunogénica do terceiro recipiente ao hospedeiro num terceiro local), em que o primeiro e o segundo (e o terceiro) locais são drenados por nódulos linfáticos diferentes. A administração concomitante deve ser realizada como descrito acima. De um modo preferido, o primeiro e o segundo (e o terceiro) locais representam membros diferentes do hospedeiro. De um modo preferido, a administração das composições imunogénicas do primeiro e segundo (e terceiro) recipientes ocorre no mesmo dia. De um modo preferido, o hospedeiro é, subsequentemente, vacinado da mesma forma uma ou mais vezes, cada vez separada por 2 a 12 semanas, de um modo mais preferido, duas mais vezes, cada vez separada por um período de aproximadamente 1 a 2 meses.
As preparações de vacina da presente invenção podem ser utilizadas para proteger ou tratar um mamífero susceptível a infecção, por administração da referida vacina através da via sistémica ou mucosa. Estas administrações podem incluir injecção através das vias intramuscular, intraperitoneal, intradérmica ou subcutânea; ou através da administração mucósica aos tractos oral/alimentar, respiratório (e. g., intranasal), geniturinário. A quantidade de antigénio em cada dose de vacina é seleccionada como uma quantidade que induz uma resposta 29 imunoprotectora sem efeitos secundários significativos adversos em vacinas típicas. Essa quantidade irá variar dependendo de que imunógenio específico é utilizado e como este é apresentado. Geralmente, é esperado que cada dose compreenda 0,1 a 100 pg de polissacárido, de um modo preferido, 0,1 a 50 pg, de um modo preferido, 0,1 a 10 pg, de que 1 a 5 pg é a gama mais preferida. O conteúdo de antigénios proteicos na vacina irá situar-se tipicamente na gama de 1 a 100 pg, de um modo preferido, 5 a 50 pg, mais tipicamente na gama de 5 a 25 pg.
Após uma vacinação inicial, os indivíduos podem receber uma ou mais imunizações de reforço adequadamente intervaladas. A preparação de vacina é descrita de um modo geral em Vaccine Design ("The subunit and adjuvant approach" (eds. Powell M.F. & Newman M.J.), (1995), Plenum Press, Nova Iorque). A encapsulação nos lipossomas é descrita por Fullerton, Patente U.S. 4235877.
EXEMPLOS
Sao proporcionados exemplos apenas com objectivod de ilustração e não pretendem limitar o âmbito da invenção. 30
Exemplo 1: Preparação de uma vacina DT-TT-Pa-IPV-HepB (DTPalPVHepB)
Esta foi realizada como descrito no documento WO 93/24148. A vacina está comercialmente disponível sob a designação Infanrix-PeNTa™ (SmithKline Beecham Biologicals).
Exemplo 2: Preparação de uma vacina MenC ou MenC-MenY
MenC: Polissacárido capsular de N. meningitidis do tipo C conjugado com a proteína D ou com o TT (utilizando a técnica CDAP) presente numa quantidade de 5 pg de polissacárido no conjugado por 0,5 mL de dose humana. O pH foi ajustado para 6,1 e foi liofilizado na presença de sacarose.
MenCMenY: Foram misturados entre si polissacárido capsular de N. meningitidis do tipo C conjugado com a proteína D ou com o TT (utilizando a técnica CDAP) e polissacárido capsular de N. meningitidis do tipo Y conjugado ou com a proteína D ou com o TT, numa quantidade de 5 pg de polissacárido em cada conjugado por 0,5 mL de dose humana. O pH foi ajustado para 6,1 e foi liofilizado na presença de sacarose.
Exemplo 3: Preparação de uma vacina DT-TT-Pa-IPV-HepB-MenC-MenY (DTPalPVHepB/MenCMenY) ou de uma vacina ET-TT-Pa-IPV-HepB-MenC (DTPalPVHepB/MenC)
Foram misturadas as vacinas do Exemplo 1 e do Exemplo 2 extemporaneamente (no mesmo dia) antes da utilização. 31 conjugado
Exemplo 4: Preparação de uma Vacina Hib -pneumocócico 11 valente (Hib/StrepllV)
Foi dissolvido polissacárido capsular de H. influenzae do tipo b conjugado com TT (10 pg de polissacárido no conjugado por dose) que tinha sido liofilizado a um pH de 6,1 na presença de lactose [Hiberix™ (SmithKline Beecham Biologicals)] extemporaneamente (no mesmo dia da utilização) numa solução liquida de polissacárido capsular pneumocócico undecavalente (serótipos 1, 3, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19F e 23F) conjugado com PD (1 pg de polissacárido em cada conjugado por dose) . A vacina pneumocócica tinha sido previamente adsorvida em 0,5 mg de Al3+ (como AIP04) .
Exemplo 5: Ensaios clínicos
Estudos sobre a Vacina do Exemplo 4
Foram administradas a vacina do Exemplo 4 e uma vacina de controlo numa calendarização de três doses (3, 4, 5 meses de idade) a bebés alemães.
Os resultados da resposta imunitária (medidos 1 mês após a última administração primária) foram como segue. 32
Anticorpos IgG antipneumocócicos: GMC (pg/mL) (por Elisa)
Anticorpo PS Tempo N Grupo A S+ [%] GMC N Grupo D S+ [%] GMC Anti-1 PIII 30 100 1,23 33 100 0, 99 Anti-3 PIII 30 100 2, 04 33 97, 0 1,20 Anti-4 PIII 30 100 0,98 33 100 1, 03 Anti-5 PIII 30 100 1,33 33 100 1,34 Anti-6B PIII 30 100 0,54 33 100 0,62 Anti-7F PIII 30 100 1,60 33 100 1,33 Anti-9V PIII 30 100 1,61 33 100 1,21 Anti-14 PIII 30 100 2,27 33 100 2,32 Anti-18C PIII 30 100 1,06 33 100 1, 04 Anti-19F PIII 30 100 2,05 33 100 1, 92 Anti-23F PIII 30 96, 7 0, 75 33 96, 7 0, 76
Grupo A = HPn-PD + Infanrix - HeXa™ (Inf anrix-Penta mais conjugado de Hib adicionado - DTPa-HB-lPV-Hib)
Grupo D = 1lPn-PD/Hib + Infanrix - PeNTa™ (DTPa-HB-IPV) + indica administração concomitante (em membros diferentes) em vez da administração combinada.
Percentagem de indivíduos com concentrações de anticorpos não inferiores a 0,5 pg/mL
Grupo PS 1 3 4 5 6B 7F 7V 14 18C 19F 23F D 84, 8 87, 9 87, 9 90, 9 51,5 90,9 93,9 97, 0 81, 8 97, 0 72, 7 A 86, 7 96, 7 76, 7 90, 0 50,0 93,3 90,0 90, 0 80, 0 96, 7 66, 7 33
Anticorpos anti PRP: GMC (pg/mL) (por Elisa)
Grupo D (N = 34) N >1 pg/mL GMC [%] [pg/mL] Anti-PRP PIII 33 100 10, 75 100% dos indivíduos tinham concentrações de anticorpos anti-PRP não inferiores a 1,0 pg/mL. O Hiberix (conjugado de Hib-TT não adsorvido) tem uma GMC de cerca de 6 pg/mL após uma calendarização de administração semelhante. A resposta imunitária, em termos de anticorpos ELISA, de bebés que tinham recebido a vacina llPn-PD/Hib foi semelhante à observada para os que tinham recebido a vacina HPn-PD para todos os serótipos, com excepção dos serótipos 1, 3 e 9V, para os quais foi observada uma tendência para menores concentrações médias geométricas para a vacina llPn-PD/Hib. No entanto, estas diferenças não foram significativas, como mostrado pela sobreposição dos intervalos de confiança a 95%. A vacina llPn-PD/Hib induziu anticorpos funcionais (opsonofagocíticos) para todos os 11 serótipos. A combinação da vacina Hib com a vacina do conjugado pneumocócico não interferiu significativamente com a resposta imunitária pneumocócica e, surpreendentemente, intensificou a resposta anti-PRP em comparação com ambas as vacinas registradas Infanrix-HeXa e Hiberix. 34
Estudos sobre as Vacinas do Exemplo 3 ou a Administração
Concomitante das Vacinas do Exemplo 3 e do Exemplo 4 Estudo 1:
Podem ser avaliadas a segurança e a imunogenicidade de Infanrix-PeNTa misturado com a vacina de conjugado MenC administrada com uma vacina Hib ou concomitantemente com a vacina pneumocócica 11 valente misturada com Hiberix. Podem ser avaliados veiculos PD e TT para o conjugado MenC. As vacinas podem ser administradas como uma vacina de três doses a bebés. A injecção concomitante pode ser realizada em membros diferentes, administrada na mesma visita ao médico.
Estudo 2;
Podem ser avaliadas a segurança e a imunogenicidade de Infanrix-PeNTa misturado com a vacina do conjugado de MenC-MenY administrada com uma vacina Hib ou concomitantemente com a vacina pneumocócica 11 valente misturada com Hiberix. Podem ser avaliados o veículo PD e o TT para os conjugados MenC e MenY. As vacinas podem ser administradas como uma vacina de três doses a bebés. A injecção concomitante pode ser em membros diferentes, administrada na mesma visita ao médico assistente.
Lisboa, 20 de Junho de 2012 35
Claims (15)
- REIVINDICAÇÕES 1. Kit de vacina para administração concomitante, caracterizado por compreender duas composições imunogénicas multivalentes para conferir protecção a um hospedeiro contra doença causada por Bordetella pertussis, Clostridium tetani, Corynebacterium diphtheriae, vírus da Hepatite B, poliovírus e Streptococcus pneumoniae, compreendendo o referido kit um primeiro recipiente contendo: (a) componentes de pertussis acelulares compreendendo toxóide de pertussis e FHA, (b) toxóide tetânico (TT), (c) toxóide diftérico (DT), (d) Antigénio de superfície da hepatite B adsorvido em fosfato de alumínio e (e) Poliovírus inactivado, e um segundo recipiente contendo: (2a) um ou mais conjugados de uma proteína veículo e um polissacárido ou oligossacárido capsular de Streptococcus pneumoniae.
- 2. Kit de vacina da reivindicação 1, caracterizado por um ou mais conjugados de uma proteína veículo e um polissacárido ou oligossacárido capsular de Streptococcus pneumoniae 1 serem derivados de um ou mais serótipos pneumocócicos seleccionados do grupo consistindo de 1, 2, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 8, 9N, 9V, 10A, 11A, 12F, 14, 15B, 17F, 18C, 19A, 19F, 20, 22F, 23F e 33F.
- 3. Kit de vacina da reivindicação 1 ou 2, em que o primeiro recipiente compreende adicionalmente: (f) um ou ambos os conjugados de uma proteína veículo e um polissacárido ou oligossacárido capsular de uma bactéria seleccionada do grupo N. meningitidis do tipo Y (MenY) e N. meningitidis do tipo C (MenC) e (g) um conjugado de uma proteína veículo e o polissacárido ou oligossacárido capsular de H. influenzae do tipo B (Hib).
- 4. Kit de vacina da reivindicação 1 ou 2, em que o segundo recipiente compreende adicionalmente: (2b) um ou ambos os conjugados de uma proteína veículo e um polissacárido ou oligossacárido capsular de uma bactéria seleccionada do grupo N. meningitidis do tipo Y (MenY) e N. meningitidis do tipo C (MenC) e (2c) um conjugado de uma proteína veículo e o polissacárido ou oligossacárido capsular de H. influenzae do tipo B (Hib).
- 5. Kit de vacina da reivindicação 1 ou 2, em que o primeiro recipiente compreende adicionalmente: (f) um ou ambos os conjugados de uma proteína veículo e um polissacárido ou oligossacárido capsular de uma bactéria seleccionada do grupo N. meningitidis do tipo Y (MenY) e N. meningitidis do tipo C (MenC) e o segundo recipiente compreende adicionalmente (2b) um conjugado de uma proteína veículo e o polissacárido ou oligossacárido capsular de H. influenza do tipo B (Hib). 2
- 6. Kit de vacina da reivindicação 1 ou 2, em que o primeiro recipiente compreende adicionalmente (f) um conjugado de uma proteína veículo e o polissacárido ou oligossacárido capsular de H. influenzae do tipo B (Hib) e o segundo recipiente compreende adicionalmente: (2b) um ou ambos os conjugados de uma proteína veículo e um polissacárido ou oligossacárido capsular de uma bactéria seleccionada do grupo N. meningitidis do tipo Y (MenY) e N. meningitidis do tipo C (MenC).
- 7. Kit de vacina da reivindicação 1 ou 2 compreendendo adicionalmente um terceira recipiente compreendendo: (3a) um ou ambos os conjugados de uma proteína veículo e um polissacárido ou oligossacárido capsular de uma bactéria seleccionada do grupo N. meningitidis do tipo Y (MenY) e N. meningitidis do tipo C (MenC) e (3b) um conjugado de uma proteína veículo e o polissacárido ou oligossacárido capsular de H. influenzae do tipo B (Hib).
- 8. Kit de vacina das reivindicações 1-7, em que dois ou mais recipientes compreendem TT, sendo a quantidade de TT em cada dos referidos dois ou mais recipientes não mais de um limiar crítico de 50 pg do TT para prevenir ou minimizar a interferência imunitária do TT ou efeitos de supressão do veículo, mas sendo o TT total em todos os recipientes do kit de vacina superior ao referido limiar crítico.
- 9. Kit de vacina da reivindicação 8, em que 1, 2 ou 3 dos recipientes incluem um ou mais polissacáridos ou oligossacáridos conjugados com TT seleccionado de uma lista consistindo de polissacárido ou oligossacárido pneumocócico, MenC, MenY e Hib. 3
- 10. Kit de vacina da reivindicação 9, em que um ou mais dos polissacáridos ou oligossacáridos conjugados com TT têm uma proporção do polissacárido ou oligossacárido:TT de 1:0,5-1,5 em peso.
- 11. Kit de vacina das reivindicações 1-10, em que o primeiro recipiente compreende um conteúdo de DT de 60-100 pg e os segundos ou terceiros recipientes compreendem um ou mais polissacáridos ou oligossacáridos conjugados com DT e/ou CRM19 7.
- 12. Kit de vacina da reivindicação 11, em que o primeiro recipiente compreende um conteúdo em DT de 70-100 pg.
- 13. Kit de vacina da reivindicação 11 ou 12, em que um ou mais polissacáridos ou oligossacáridos conjugado com DT e/ou CRM197 são seleccionados de uma lista consistindo de polissacáridos ou oligossacáridos pneumocócicos 1, 2, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 8, 9N, 9V, 10A, 11A, 12F, 14, 15B, 17F, 18C, 19A, 19F, 20, 22F, 23F e 33F, polissacáridos ou oligossacáridos meningocócicos MenC e MenY e H. influenzae do tipo b Hib.
- 14. Kit de vacina das reivindicações 11-13, em que o segundo recipiente compreende sete polissacáridos ou oligossacáridos pneumocócicos derivados dos serótipos 4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F e 23F que estão conjugados com CRM197. 4
- 15. Kit de vacina das reivindicações 11-14, em que um ou mais DT ou dos polissacáridos ou oligossacáridos conjugados com e/ou CRM197 têm uma proporção do polissacárido oligossacárido:DT ou CRM197 de 1:0,5-1,5 em peso. Lisboa, 20 de Junho de 2012 5
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AU2004251742A1 (en) * | 2003-06-23 | 2005-01-06 | Sanofi Pasteur, Inc. | Immunization method against Neisseria meningitidis serogroups A and C |
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GB0500787D0 (en) * | 2005-01-14 | 2005-02-23 | Chiron Srl | Integration of meningococcal conjugate vaccination |
GB0409795D0 (en) * | 2004-04-30 | 2004-06-09 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Drying method |
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GB0505518D0 (en) * | 2005-03-17 | 2005-04-27 | Chiron Srl | Combination vaccines with whole cell pertussis antigen |
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MX2007016403A (es) | 2005-06-27 | 2008-03-07 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Composicion inmunogenica. |
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GB0522303D0 (en) * | 2005-11-01 | 2005-12-07 | Chiron Srl | Culture method |
US7740855B2 (en) * | 2005-11-30 | 2010-06-22 | Yeda Research & Development Co. Ltd | Inactivated CD8+ T-cells for the treatment of HIV infection |
AR058592A1 (es) * | 2005-12-22 | 2008-02-13 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Vacuna |
AU2012216698B2 (en) * | 2005-12-22 | 2014-03-06 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Pneumococcal polysaccharide conjugate vaccine |
GB0607088D0 (en) * | 2006-04-07 | 2006-05-17 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Vaccine |
EA200801368A1 (ru) * | 2005-12-23 | 2008-12-30 | Глаксосмитклайн Байолоджикалс С.А. | Конъюгатные вакцины |
US10828361B2 (en) | 2006-03-22 | 2020-11-10 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Regimens for immunisation with meningococcal conjugates |
NZ572054A (en) | 2006-03-22 | 2011-12-22 | Novartis Ag | Regimens for immunisation with meningococcal conjugates |
TW200806315A (en) * | 2006-04-26 | 2008-02-01 | Wyeth Corp | Novel formulations which stabilize and inhibit precipitation of immunogenic compositions |
US8808707B1 (en) | 2006-05-08 | 2014-08-19 | Wyeth Llc | Pneumococcal dosing regimen |
PL2097102T3 (pl) | 2006-09-07 | 2012-10-31 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Szczepionka skojarzona o zmniejszonej ilości antygenu wirusa polio |
TW200914042A (en) * | 2007-05-02 | 2009-04-01 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Vaccine |
CN101883583B (zh) | 2007-06-26 | 2017-05-17 | 葛兰素史密丝克莱恩生物有限公司 | 含有肺炎链球菌荚膜多糖缀合物的疫苗 |
CN101559223B (zh) * | 2008-04-18 | 2013-02-13 | 重庆智仁生物技术有限公司 | 流脑白百破联合疫苗 |
EP2298344B1 (en) | 2008-06-04 | 2016-08-17 | The Chemo-Sero-Therapeutic Research Institute | Use of inactivated japanese encephalitis virus particle as adjuvant |
AU2009268937A1 (en) * | 2008-06-16 | 2010-01-14 | Aj Park | Compositions for inducing immune responses specific to Globo H and SSEA3 and uses thereof in cancer treatment |
GB0822633D0 (en) | 2008-12-11 | 2009-01-21 | Novartis Ag | Formulation |
TWI392502B (zh) * | 2009-06-16 | 2013-04-11 | Academia Sinica | 聚己醣抗原及含新穎醣脂質佐劑之相關抗癌疫苗 |
AU2010290896B2 (en) | 2009-09-02 | 2014-07-03 | Glaxosmithkline Biologicals S.A. | Immunogenic compositions including TLR activity modulators |
ES2661978T3 (es) * | 2010-05-26 | 2018-04-04 | Selecta Biosciences, Inc. | Vacunas multivalentes de nanovehículos sintéticos |
KR101609032B1 (ko) | 2010-06-04 | 2016-04-04 | 와이어쓰 엘엘씨 | 스트렙토코커스 뉴모니아 백신 제제 |
ES2458355T3 (es) | 2010-09-01 | 2014-05-05 | Novartis Ag | Adsorción de inmunopotenciadores sobre sales metálicas insolubles |
WO2012038801A1 (en) | 2010-09-21 | 2012-03-29 | National Institute Of Immunology | A spray dried powder formulation for vaccines entrapping alum and the antigen in biodegradable polymer particles |
CN102068690A (zh) * | 2010-12-31 | 2011-05-25 | 北京民海生物科技有限公司 | 多价肺炎球菌荚膜多糖结合疫苗及其制备方法 |
WO2012106251A2 (en) * | 2011-01-31 | 2012-08-09 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Pertussis vaccine |
BR112013022397A2 (pt) | 2011-03-02 | 2017-09-26 | Derek OHagan | vacinas combinadas com doses menores de antígeno e/ou adjuvante |
CN104159603A (zh) * | 2012-03-08 | 2014-11-19 | 诺华股份有限公司 | 带有tlr4激动剂的联合疫苗 |
AU2013229432A1 (en) | 2012-03-08 | 2014-10-16 | Novartis Ag | Adjuvanted formulations of booster vaccines |
KR102057217B1 (ko) * | 2012-06-20 | 2020-01-22 | 에스케이바이오사이언스 주식회사 | 다가 폐렴구균 다당류-단백질 접합체 조성물 |
CN103623404B (zh) * | 2012-08-28 | 2016-08-03 | 天士力制药集团股份有限公司 | 一种b型流感嗜血杆菌多糖结合疫苗的制备方法 |
CN103656631B (zh) * | 2012-09-24 | 2015-08-19 | 北京科兴中维生物技术有限公司 | 多价肺炎球菌荚膜多糖-蛋白缀合物组合物及其制备方法 |
AR092897A1 (es) * | 2012-10-03 | 2015-05-06 | Novartis Ag | Composiciones inmunogenicas |
CN102876707B (zh) * | 2012-10-15 | 2014-05-28 | 北京工业大学 | 一种重组脊髓灰质炎病毒ⅰ型病毒样颗粒的制备方法 |
WO2014060385A1 (en) * | 2012-10-17 | 2014-04-24 | Glaxosmithkline Biologicals S.A. | Immunogenic composition |
US20140193451A1 (en) * | 2012-10-17 | 2014-07-10 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Immunogenic composition |
KR20140075201A (ko) * | 2012-12-11 | 2014-06-19 | 에스케이케미칼주식회사 | 다가 폐렴구균 다당류-단백질 접합체 조성물 |
KR20140075196A (ko) | 2012-12-11 | 2014-06-19 | 에스케이케미칼주식회사 | 다가 폐렴구균 다당류-단백질 접합체 조성물 |
PL3363806T3 (pl) | 2012-12-20 | 2022-12-19 | Pfizer Inc. | Sposób glikokoniugacji |
CN104069488A (zh) * | 2013-03-29 | 2014-10-01 | 北京科兴中维生物技术有限公司 | 多价肺炎球菌荚膜多糖-蛋白质共轭组合物及其制备方法 |
WO2015095868A1 (en) * | 2013-12-20 | 2015-06-25 | Wake Forest University Health Sciences | Methods and compositions for increasing protective antibody levels induced by pneumococcal polysaccharide vaccines |
WO2015110940A2 (en) | 2014-01-21 | 2015-07-30 | Pfizer Inc. | Streptococcus pneumoniae capsular polysaccharides and conjugates thereof |
AU2015208821B2 (en) * | 2014-01-21 | 2017-11-02 | Pfizer Inc. | Immunogenic compositions comprising conjugated capsular saccharide antigens and uses thereof |
US11160855B2 (en) * | 2014-01-21 | 2021-11-02 | Pfizer Inc. | Immunogenic compositions comprising conjugated capsular saccharide antigens and uses thereof |
PL3244917T3 (pl) * | 2015-01-15 | 2023-07-17 | Pfizer Inc. | Kompozycje immunogenne do zastosowania w szczepionkach przeciwko pneumokokom |
CN106109486A (zh) * | 2015-07-06 | 2016-11-16 | 北京科兴中维生物技术有限公司 | 一种组合物及其制备方法与应用 |
KR102225282B1 (ko) | 2015-07-21 | 2021-03-10 | 화이자 인코포레이티드 | 접합된 캡슐형 사카라이드 항원을 포함하는 면역원성 조성물, 그를 포함하는 키트 및 그의 용도 |
CN106039301A (zh) * | 2016-06-30 | 2016-10-26 | 武汉博沃生物科技有限公司 | 肺炎球菌‑b型流感嗜血杆菌‑百白破联合疫苗的制备方法 |
SG11201900794PA (en) | 2016-08-05 | 2019-02-27 | Sanofi Pasteur Inc | Multivalent pneumococcal polysaccharide-protein conjugate composition |
CA3031797A1 (en) | 2016-08-05 | 2018-02-08 | Sanofi Pasteur, Inc. | Multivalent pneumococcal polysaccharide-protein conjugate composition |
CN106432512B (zh) * | 2016-09-30 | 2022-03-01 | 康希诺生物股份公司 | 一种增强多糖抗原免疫原性蛋白载体及其制备方法与应用 |
US11951165B2 (en) | 2016-12-30 | 2024-04-09 | Vaxcyte, Inc. | Conjugated vaccine carrier proteins |
MA47223A (fr) * | 2016-12-30 | 2019-11-06 | Sutrovax Inc | Conjugués polypeptide-antigène avec des acides aminés non naturels |
WO2019043245A1 (en) * | 2017-09-04 | 2019-03-07 | London School Of Hygiene And Tropical Medicine | MICROBIAL CELLS EXPRESSING STREPTOCOCCAL SERROTYPES |
MX2020007246A (es) | 2017-10-13 | 2020-11-13 | Univ New York State Res Found | Diseño de vacuna integral para el avance de enfermedad comensal. |
AU2019215216A1 (en) | 2018-02-05 | 2020-07-23 | Sk Bioscience Co., Ltd. | Multivalent pneumococcal polysaccharide-protein conjugate composition |
AU2019215212A1 (en) | 2018-02-05 | 2020-07-23 | Sk Bioscience Co., Ltd. | Multivalent pneumococcal polysaccharide-protein conjugate composition |
US11951162B2 (en) | 2018-04-18 | 2024-04-09 | Sk Bioscience Co., Ltd. | Streptococcus pneumoniae capsular polysaccharides and immunogenic conjugate thereof |
WO2020165920A1 (en) * | 2019-02-12 | 2020-08-20 | Biological E Limited | Multivalent vaccine composition |
CN111000994A (zh) * | 2019-12-26 | 2020-04-14 | 北京科兴中维生物技术有限公司 | 一种液体疫苗组合物及其制备方法与应用 |
CN116942804A (zh) * | 2022-04-19 | 2023-10-27 | 上海瑞宙生物科技有限公司 | 多价肺炎球菌多糖结合疫苗的成分及其应用 |
Family Cites Families (33)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4235877A (en) | 1979-06-27 | 1980-11-25 | Merck & Co., Inc. | Liposome particle containing viral or bacterial antigenic subunit |
US4372945A (en) | 1979-11-13 | 1983-02-08 | Likhite Vilas V | Antigen compounds |
IL61904A (en) | 1981-01-13 | 1985-07-31 | Yeda Res & Dev | Synthetic vaccine against influenza virus infections comprising a synthetic peptide and process for producing same |
US4709017A (en) | 1985-06-07 | 1987-11-24 | President And Fellows Of Harvard College | Modified toxic vaccines |
GB8516442D0 (en) | 1985-06-28 | 1985-07-31 | Wellcome Found | Cloned antigen |
GB8727489D0 (en) | 1987-11-24 | 1987-12-23 | Connaught Lab | Detoxification of pertussis toxin |
GB8914122D0 (en) | 1989-06-20 | 1989-08-09 | Wellcome Found | Polypeptide expression |
SE466259B (sv) | 1990-05-31 | 1992-01-20 | Arne Forsgren | Protein d - ett igd-bindande protein fraan haemophilus influenzae, samt anvaendning av detta foer analys, vacciner och uppreningsaendamaal |
CA2059692C (en) | 1991-01-28 | 2004-11-16 | Peter J. Kniskern | Pneumoccoccal polysaccharide conjugate vaccine |
WO1993021769A1 (en) | 1992-05-06 | 1993-11-11 | President And Fellows Of Harvard College | Diphtheria toxin receptor-binding region |
ES2118963T3 (es) | 1992-05-23 | 1998-10-01 | Smithkline Beecham Biolog | Vacunas combinadas, que contienen antigeno de superficie de la hepatitis b y otros antigenos. |
DE69327534T2 (de) | 1992-06-18 | 2000-06-08 | Harvard College | Impfstoffe gegen diphtherietoxin |
DK0671948T3 (da) | 1992-06-25 | 1997-09-01 | Smithkline Beecham Biolog | Vaccinepræparat indeholdende adjuvanser |
SG47725A1 (en) * | 1992-10-27 | 1998-04-17 | American Cyanamid Co | Combination pediatric vaccine with enhanced immunogenicity of each vaccine component |
KR100376361B1 (ko) | 1993-09-22 | 2003-07-18 | 헨리 엠. 잭슨 파운데이션 포 더 어드벤스먼트 오브 밀리터리 메디신 | 면역원성구조체의제조를위하여신규한시아닐레이팅시약을사용하여용해성탄수화물을활성화하는방법 |
GB9326253D0 (en) | 1993-12-23 | 1994-02-23 | Smithkline Beecham Biolog | Vaccines |
US5917017A (en) | 1994-06-08 | 1999-06-29 | President And Fellows Of Harvard College | Diphtheria toxin vaccines bearing a mutated R domain |
US6455673B1 (en) | 1994-06-08 | 2002-09-24 | President And Fellows Of Harvard College | Multi-mutant diphtheria toxin vaccines |
WO1996002555A1 (en) | 1994-07-15 | 1996-02-01 | The University Of Iowa Research Foundation | Immunomodulatory oligonucleotides |
GB9422096D0 (en) * | 1994-11-02 | 1994-12-21 | Biocine Spa | Combined meningitis vaccine |
US5681570A (en) * | 1995-01-12 | 1997-10-28 | Connaught Laboratories Limited | Immunogenic conjugate molecules |
UA56132C2 (uk) | 1995-04-25 | 2003-05-15 | Смітклайн Бічем Байолоджікалс С.А. | Композиція вакцини (варіанти), спосіб стабілізації qs21 відносно гідролізу (варіанти), спосіб приготування композиції вакцини |
US5780606A (en) * | 1995-06-07 | 1998-07-14 | Connaught Laboratories Limited | Neisseria meningitidis capsular polysaccharide conjugates |
CN1146444C (zh) * | 1995-06-23 | 2004-04-21 | 史密斯克莱·比奇曼生物公司 | 含有吸附于磷酸铝上的多糖偶联抗原的疫苗组合物 |
SE9601158D0 (sv) * | 1996-03-26 | 1996-03-26 | Stefan Svenson | Method of producing immunogenic products and vaccines |
JP3280675B2 (ja) * | 1996-07-02 | 2002-05-13 | コノート ラボラトリーズ リミテッド | 多価dtpポリオワクチン |
GB9623233D0 (en) * | 1996-11-07 | 1997-01-08 | Smithkline Beecham Biolog | Vaccine composition |
FR2763244B1 (fr) * | 1997-05-14 | 2003-08-01 | Pasteur Merieux Serums Vacc | Composition vaccinale multivalente a porteur mixte |
DE69735191T2 (de) | 1997-09-15 | 2006-10-05 | Sanofi Pasteur Msd | Verfahren zur Herstellung multivalenter Impfstoffe |
GB9806456D0 (en) | 1998-03-25 | 1998-05-27 | Smithkline Beecham Biolog | Vaccine composition |
EP1880735A3 (en) * | 1999-03-19 | 2008-03-12 | GlaxoSmithKline Biologicals S.A. | Vaccine |
GB0108364D0 (en) * | 2001-04-03 | 2001-05-23 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Vaccine composition |
CA2783274C (en) * | 2000-06-29 | 2018-08-07 | Glaxosmithkline Biologicals S.A. | Multivalent vaccine composition with reduced dose of haemophilus influenza type b |
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