PL211911B1 - Wieloważna kompozycja immunogenna i sposób jej wytwarzania - Google Patents
Wieloważna kompozycja immunogenna i sposób jej wytwarzaniaInfo
- Publication number
- PL211911B1 PL211911B1 PL393585A PL39358502A PL211911B1 PL 211911 B1 PL211911 B1 PL 211911B1 PL 393585 A PL393585 A PL 393585A PL 39358502 A PL39358502 A PL 39358502A PL 211911 B1 PL211911 B1 PL 211911B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- immunogenic composition
- composition according
- oligosaccharide
- capsular polysaccharide
- vaccine
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 102
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 title claims abstract description 80
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 28
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 claims description 122
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 claims description 122
- 229960000814 tetanus toxoid Drugs 0.000 claims description 74
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 claims description 56
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 claims description 44
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims description 43
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims description 43
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims description 42
- 241000588650 Neisseria meningitidis Species 0.000 claims description 39
- 229960003983 diphtheria toxoid Drugs 0.000 claims description 38
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 claims description 37
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 claims description 36
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 claims description 35
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 claims description 35
- 108010071134 CRM197 (non-toxic variant of diphtheria toxin) Proteins 0.000 claims description 25
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 claims description 25
- 229940031000 streptococcus pneumoniae Drugs 0.000 claims description 25
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 24
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 12
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 12
- 229940047650 haemophilus influenzae Drugs 0.000 claims description 12
- 102100037840 Dehydrogenase/reductase SDR family member 2, mitochondrial Human genes 0.000 claims description 11
- 101710188053 Protein D Proteins 0.000 claims description 11
- 101710132893 Resolvase Proteins 0.000 claims description 11
- 230000004224 protection Effects 0.000 claims description 11
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 5
- 102000016607 Diphtheria Toxin Human genes 0.000 claims description 3
- 108010053187 Diphtheria Toxin Proteins 0.000 claims description 3
- 101000597577 Gluconacetobacter diazotrophicus (strain ATCC 49037 / DSM 5601 / CCUG 37298 / CIP 103539 / LMG 7603 / PAl5) Outer membrane protein Proteins 0.000 claims description 3
- 101710183389 Pneumolysin Proteins 0.000 claims description 3
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 2
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 claims 16
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract description 13
- 229940001442 combination vaccine Drugs 0.000 abstract description 4
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 104
- 241000588832 Bordetella pertussis Species 0.000 description 17
- 241000991587 Enterovirus C Species 0.000 description 15
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 description 15
- 241000193449 Clostridium tetani Species 0.000 description 12
- 241000186227 Corynebacterium diphtheriae Species 0.000 description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 12
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 12
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 9
- 201000005702 Pertussis Diseases 0.000 description 8
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 8
- 230000002480 immunoprotective effect Effects 0.000 description 8
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 7
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 7
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 7
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 7
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 7
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 6
- 229960004443 hemophilus influenzae b vaccines Drugs 0.000 description 6
- 108010021711 pertactin Proteins 0.000 description 6
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 6
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 6
- 108700020122 Hiberix Proteins 0.000 description 5
- 229940124885 Hiberix Drugs 0.000 description 5
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 5
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 5
- 229940035032 monophosphoryl lipid a Drugs 0.000 description 5
- 230000004044 response Effects 0.000 description 5
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- ILRRQNADMUWWFW-UHFFFAOYSA-K aluminium phosphate Chemical compound O1[Al]2OP1(=O)O2 ILRRQNADMUWWFW-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 3
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 229940124733 pneumococcal vaccine Drugs 0.000 description 3
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 3
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- -1 1-cyanodimethylaminopyridine tetrafluoroborate Chemical compound 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000293871 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Typhi Species 0.000 description 2
- 229940124858 Streptococcus pneumoniae vaccine Drugs 0.000 description 2
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229940024545 aluminum hydroxide Drugs 0.000 description 2
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 2
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 2
- 229940031348 multivalent vaccine Drugs 0.000 description 2
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 2
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 2
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 2
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 2
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940032024 DPT vaccine Drugs 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 229940124914 Havrix Drugs 0.000 description 1
- 241000709721 Hepatovirus A Species 0.000 description 1
- 229920002884 Laureth 4 Polymers 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 206010033078 Otitis media Diseases 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 230000024932 T cell mediated immunity Effects 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- FHICGHSMIPIAPL-HDYAAECPSA-N [2-[3-[6-[3-[(5R,6aS,6bR,12aR)-10-[6-[2-[2-[4,5-dihydroxy-3-(3,4,5-trihydroxyoxan-2-yl)oxyoxan-2-yl]ethoxy]ethyl]-3,4,5-trihydroxyoxan-2-yl]oxy-5-hydroxy-2,2,6a,6b,9,9,12a-heptamethyl-1,3,4,5,6,6a,7,8,8a,10,11,12,13,14b-tetradecahydropicene-4a-carbonyl]peroxypropyl]-5-[[5-[8-[3,5-dihydroxy-4-(3,4,5-trihydroxyoxan-2-yl)oxyoxan-2-yl]octoxy]-3,4-dihydroxy-6-methyloxan-2-yl]methoxy]-3,4-dihydroxyoxan-2-yl]propoxymethyl]-5-hydroxy-3-[(6S)-6-hydroxy-2,6-dimethylocta-2,7-dienoyl]oxy-6-methyloxan-4-yl] (2E,6S)-6-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-6-methylocta-2,7-dienoate Chemical compound C=C[C@@](C)(O)CCC=C(C)C(=O)OC1C(OC(=O)C(\CO)=C\CC[C@](C)(O)C=C)C(O)C(C)OC1COCCCC1C(O)C(O)C(OCC2C(C(O)C(OCCCCCCCCC3C(C(OC4C(C(O)C(O)CO4)O)C(O)CO3)O)C(C)O2)O)C(CCCOOC(=O)C23C(CC(C)(C)CC2)C=2[C@@]([C@]4(C)CCC5C(C)(C)C(OC6C(C(O)C(O)C(CCOCCC7C(C(O)C(O)CO7)OC7C(C(O)C(O)CO7)O)O6)O)CC[C@]5(C)C4CC=2)(C)C[C@H]3O)O1 FHICGHSMIPIAPL-HDYAAECPSA-N 0.000 description 1
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229940037003 alum Drugs 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940024546 aluminum hydroxide gel Drugs 0.000 description 1
- SMYKVLBUSSNXMV-UHFFFAOYSA-K aluminum;trihydroxide;hydrate Chemical compound O.[OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] SMYKVLBUSSNXMV-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229920001586 anionic polysaccharide Chemical class 0.000 description 1
- 150000004836 anionic polysaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003497 anti-pneumococcal effect Effects 0.000 description 1
- 230000005875 antibody response Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical class 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 229940028617 conventional vaccine Drugs 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000001784 detoxification Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-diethoxyphosphinothioyloxyacetate Chemical compound CCOC(=O)COP(=S)(OCC)OCC FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229940045808 haemophilus influenzae type b Drugs 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 230000028996 humoral immune response Effects 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005965 immune activity Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940062711 laureth-9 Drugs 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 231100000989 no adverse effect Toxicity 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 230000000625 opsonophagocytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229940031999 pneumococcal conjugate vaccine Drugs 0.000 description 1
- ONJQDTZCDSESIW-UHFFFAOYSA-N polidocanol Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO ONJQDTZCDSESIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001539 poliomyelitis vaccine Drugs 0.000 description 1
- 229920002627 poly(phosphazenes) Chemical class 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000001397 quillaja saponaria molina bark Substances 0.000 description 1
- 230000000601 reactogenic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 229930182490 saponin Natural products 0.000 description 1
- 150000007949 saponins Chemical class 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical class [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/12—Viral antigens
- A61K39/295—Polyvalent viral antigens; Mixtures of viral and bacterial antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/0016—Combination vaccines based on diphtheria-tetanus-pertussis
- A61K39/0018—Combination vaccines based on acellular diphtheria-tetanus-pertussis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/02—Bacterial antigens
- A61K39/09—Lactobacillales, e.g. aerococcus, enterococcus, lactobacillus, lactococcus, streptococcus
- A61K39/092—Streptococcus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/02—Bacterial antigens
- A61K39/095—Neisseria
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/02—Bacterial antigens
- A61K39/102—Pasteurellales, e.g. Actinobacillus, Pasteurella; Haemophilus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/12—Viral antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/12—Viral antigens
- A61K39/125—Picornaviridae, e.g. calicivirus
- A61K39/13—Poliovirus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/12—Viral antigens
- A61K39/29—Hepatitis virus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/12—Viral antigens
- A61K39/29—Hepatitis virus
- A61K39/292—Serum hepatitis virus, hepatitis B virus, e.g. Australia antigen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/51—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising whole cells, viruses or DNA/RNA
- A61K2039/525—Virus
- A61K2039/5252—Virus inactivated (killed)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
- A61K2039/55505—Inorganic adjuvants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
- A61K2039/55511—Organic adjuvants
- A61K2039/55583—Polysaccharides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/60—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characteristics by the carrier linked to the antigen
- A61K2039/6031—Proteins
- A61K2039/6037—Bacterial toxins, e.g. diphteria toxoid [DT], tetanus toxoid [TT]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/70—Multivalent vaccine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2730/00—Reverse transcribing DNA viruses
- C12N2730/00011—Details
- C12N2730/10011—Hepadnaviridae
- C12N2730/10111—Orthohepadnavirus, e.g. hepatitis B virus
- C12N2730/10134—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2770/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses positive-sense
- C12N2770/00011—Details
- C12N2770/32011—Picornaviridae
- C12N2770/32611—Poliovirus
- C12N2770/32634—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Virology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Immunology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest wieloważna kompozycja immunogenna do wytworzenia u pacjenta ochrony przeciw chorobie wywołanej przez Haemophilus influenzae i Streptococcus pneumoniae oraz ta kompozycja do stosowania w leku oraz sposób jej wytwarzania.
Wynalazek należy do dziedziny nowych skojarzonych preparatów szczepionkowych. Szczepionki skojarzone (które zapewniają ochronę przeciwko wielu patogenom) są bardzo pożądane w celu zminimalizowania liczby szczepień wymaganych dla zapewnienia ochrony przeciw wielu patogenom, aby zmniejszyć koszty podawania oraz zwiększyć wskaźnik przyjęcia szczepionki i zasięg szczepienia. Dobrze udokumentowane zjawisko współzawodnictwa (lub interferencji) antygenowego komplikuje opracowywanie wieloskładnikowych szczepionek. Interferencja antygenowa odnosi się do obserwacji, że podawanie wielu antygenów często wywołuje obniżenie odpowiedzi na pewne antygeny względem odpowiedzi immunologicznej obserwowanej gdy takie antygeny podaje się pojedynczo.
Znane są szczepionki skojarzone, które mogą zapobiegać Bordetella pertussis, Clostridium tetani, Corynebacterium diphtheriae oraz ewentualnie wirusowi zapalenia wątroby typu B i/lub Haemophilus influenzae typu b (patrz np. WO 93/24148 i WO 97/00697).
Wynalazek dotyczy wieloważnej kompozycji immunogennej do wytwarzania u pacjenta ochrony przeciw chorobie wywołanej przez Haemophilus influenzae i Streptococcus pneumoniae, charakteryzującej się tym, że zawiera:
(a) koniugat białka nośnikowego i polisacharydu lub oligosacharydu otoczkowego H. influenzae typu B, oraz (b) jeden lub większą liczbę koniugatów białka nośnikowego i polisacharydu lub oligosacharydu otoczkowego Streptococcus pneumoniae.
Korzystnie kompozycja immunogenna zawiera dwa lub większą liczbę koniugatów białka nośnikowego i polisacharydu lub oligosacharydu otoczkowego Streptococcus pneumoniae.
Korzystniej kompozycja immunogenna zawiera ponad siedem koniugatów białka nośnikowego i polisacharydu lub oligosacharydu otoczkowego Streptococcus pneumoniae.
Korzystnie polisacharyd(y) lub oligosacharyd(y) otoczkowy(e) Streptococcus pneumoniae jest (są) z serotypu wybranego z grupy obejmującej: 1, 2, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 8, 9N, 9V, 10A, 11A, 12F, 14, 15B, 17F, 18C, 19A, 19F, 20, 22F, 23F i 33F.
Korzystnie kompozycja immunogenna zawiera koniugaty białka nośnikowego i polisacharydów lub oligosacharydów otoczkowych Streptococcus pneumoniae serotypu 1, 3, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19F i 23F.
Korzystnie kompozycja immunogenna ponadto zawiera adiuwant.
Korzystnie polisacharyd lub oligosacharyd otoczkowy H. influenzae typu B nie jest zaadsorbowany na adiuwancie z soli glinu.
Korzystnie polisacharydy lub oligosacharydy otoczkowe S. pneumoniae są zaadsorbowane na adiuwancie z soli glinu.
Korzystnie zarówno polisacharyd lub oligosacharyd otoczkowy H. influenzae typu B, jak i polisacharydy lub oligosacharydy otoczkowe S. pneumoniae nie są zaadsorbowane na adiuwancie z soli glinu.
Korzystnie stosowane białko (białka) nośnikowe jest (są) wybrane z grupy obejmującej: anatoksynę tężcową, anatoksynę błoniczą, CRM197, rekombinowaną toksynę błoniczą, OMPC z N. meningitidis, pneumolizynę z S. pneumoniae i białko D z H. influenzae.
Korzystnie polisacharyd lub oligosacharyd otoczkowy H. influenzae typu B i polisacharyd lub oligosacharyd otoczkowy z Streptococcus pneumoniae nie są sprzężone na tym samym nośniku.
Korzystnie polisacharyd lub oligosacharyd otoczkowy H. influenzae typu B i polisacharyd lub oligosacharyd otoczkowy Streptococcus pneumoniae nie wszystkie są sprzężone z CRM197.
Korzystnie białkiem nośnikowym polisacharydu lub oligosacharydu otoczkowego H. influenzae typu B jest anatoksyna tężcowa.
Korzystnie białkiem nośnikowym dla wszystkich polisacharydów lub oligosacharydów otoczkowych S. pneumoniae jest białko D.
Korzystnie kompozycja immunogenna jest formułowana jako szczepionka do podawania in vivo pacjentowi w taki sposób, że poszczególne składniki kompozycji formułuje się tak, że immunogenność poszczególnych składników nie jest zasadniczo osłabiona przez inne poszczególne składniki kompozycji.
PL 211 911 B1
Korzystnie kompozycja immunogenna jest formułowana jako szczepionka do podawania in vivo pacjentowi, która wywołuje miano przeciwciał wyższe niż kryterium seroprotekcji dla każdego składnika antygenowego w akceptowalnym procencie pacjentów będących ludźmi.
Wynalazek dotyczy także kompozycji immunogennej, zdefiniowanej powyżej do stosowania w leku.
Wynalazek dotyczy również sposobu wytwarzania wieloważnej kompozycji immunogennej według obejmującego etap mieszania ze sobą poszczególnych składników.
Możliwe jest wytwarzanie najbardziej, jak dotychczas, pożądanych szczepionek wieloważnych, których podawanie może zapobiegać lub leczyć zakażenia przez Bordetella pertussis, Clostridium tetani, Corynebacterium diphtheriae, wirus zapalenia wątroby typu B i N. meningitidis oraz korzystnie także Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, wirus zapalenia wątroby typu A i/lub wirus polio, przy czym składniki szczepionki nie wykazują znaczącej interferencji z aktywnościami immunologicznymi któregokolwiek ze składników szczepionki.
Wraz z kompozycją według wynalazku można ewentualnie stosować wieloważną kompozycję immunogenną do zapewniania pacjentowi ochrony przeciw chorobie wywołanej przez Bordetella pertussis, Clostridium tetani, Corynebacterium diphtheriae, wirus zapalenia wątroby typu B, wirus polio i N. meningitidis zawierają c ą :
(a) uśmiercone całe komórki Bordetella pertussis (Pw), lub dwa lub większą liczbę bezkomórkowych składników krztuścowych (Pa) [korzystnie te drugie], (b) anatoksynę tężcową (TT lub T), (c) anatoksynę błoniczą (DT lub D), (d) antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HepB lub HB), (e) inaktywowany wirus polio (IPV) i (f) którykolwiek z lub obydwa z koniugatów białka nośnikowego i polisacharydu otoczkowego bakterii wybranej z grupy N. meningitidis typu Y (MenY) i N. meningitidis typu C (MenC).
(g) ewentualnie koniugat białka nośnikowego i polisacharydu otoczkowego H. influenzae typu B (Hib).
Powyższa kompozycja immunogenna może ponadto zawierać jeden, dwa, trzy, cztery, pięć lub sześć składników wybranych z poniższej listy: polisacharyd N. meningitidis typu A [MenA] (korzystnie sprzężony), polisacharyd N. meningitidis typu W [MenW] (korzystnie sprzężony), polisacharyd Vi Salmonella typhi, pęcherzyki błony zewnętrznej N. meningitidis (korzystnie serotypu B), jedno lub większą liczbę z białek błony zewnętrznej (eksponowanych na powierzchni) N. meningitidis (korzystnie serotypu B) oraz uśmiercony, atenuowany wirus zapalenia wątroby typu A (HepA - korzystnie produkt znany jako „Havrix™” [SmithKline Beecham Biologicals]) bez zasadniczych problemów interferencji dla któregokolwiek z antygenów kompozycji.
Kompozycje według wynalazku można stosować w zestawach zawierających dwie lub trzy wieloważne kompozycje immunogenne, które to zestawy są zdolne do wytworzenia u pacjenta ochrony przeciw chorobie wywoływanej przez Bordetella pertussis, Clostridium tetani, Corynebacterium diphtheriae, wirus zapalenia wątroby typu B, wirus polio i Streptococcus pneumoniae oraz ewentualnie także N. meningitidis i Haemophilus influenzae.
Zgodnie z opisem można wytworzyć zestaw zawierający dwie wieloważne kompozycje immunogenne do wytwarzania u pacjenta ochrony przeciw chorobie wywoływanej przez Bordetella pertussis, Clostridium tetani, Corynebacterium diphtheriae, wirus zapalenia wątroby typu B, wirus polio i Streptococcus pneumoniae oraz ewentualnie takż e N. meningitidis i Haemophilus influenzae.
Zestaw zawiera pierwszy pojemnik zawierający:
(a) uśmiercone całe komórki Bordetella pertussis (Pw), lub dwa lub większą liczbę bezkomórkowych składników krztuścowych (Pa) [korzystnie te drugie], (b) anatoksynę tężcową (TT lub T), (c) anatoksynę błoniczą (DT lub D), (d) antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HepB lub HB) i (e) inaktywowany wirus polio (IPV), oraz drugi pojemnik zawierający:
(2a) jeden lub większą liczbę koniugatów białka nośnikowego i polisacharydu otoczkowego Streptococcus pneumoniae [gdzie polisacharyd otoczkowy pochodzi korzystnie z pneumokokowego serotypu wybranego z grupy obejmującej 1, 2, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 8, 9N, 9V, 10A, 11A, 12F, 14, 15B, 17F, 18C, 19A, 19F, 20, 22F, 23F i 33F].
PL 211 911 B1
W kolejnych korzystnych postaciach powyż szego zestawu pierwszy pojemnik dodatkowo zawiera: (f) którykolwiek z lub obydwa z koniugatów białka nośnikowego i polisacharydu otoczkowego bakterii wybranej z grupy N. meningitidis typu Y (MenY) i N. meningitidis typu C (MenC) oraz (g) koniugat białka nośnikowego i polisacharydu otoczkowego H. influenzae typu B (Hib); lub drugi pojemnik dodatkowo zawiera: (2b) którykolwiek z lub obydwa z koniugatów białka nośnikowego i polisacharydu otoczkowego bakterii wybranej z grupy N. meningitidis typu Y (MenY) i N. meningitidis typu C (MenC) oraz (2c) koniugat białka nośnikowego i polisacharydu otoczkowego H. influenzae typu B (Hib); lub pierwszy pojemnik dodatkowo zawiera: (f) którykolwiek z lub obydwa z koniugatów białka nośnikowego i polisacharydu otoczkowego bakterii wybranej z grupy N. meningitidis typu Y (MenY) i N. meningitidis typu C (MenC) oraz drugi pojemnik dodatkowo zawiera (2b) koniugat białka nośnikowego i polisacharydu otoczkowego H. influenzae typu B (Hib); lub pierwszy pojemnik dodatkowo zawiera (f) koniugat białka nośnikowego i polisacharydu otoczkowego H. influenzae typu B (Hib) oraz drugi pojemnik dodatkowo zawiera (2b) którykolwiek z lub obydwa z koniugatów białka nośnikowego i polisacharydu otoczkowego bakterii wybranej z grupy N. meningitidis typu Y (MenY) i N. meningitidis typu C (MenC).
Można wytworzyć również zestaw zawierający dwie wieloważne kompozycje immunogenne do wytwarzania u pacjenta ochrony przeciw chorobie wywoływanej przez Bordetella pertussis, Clostridium tetani, Corynebacterium diphtheriae, wirus zapalenia wątroby typu B, wirus polio, N. meningitidis i Haemophilus influenzae.
Zestaw zawiera pierwszy pojemnik zawierający:
(a) uśmiercone całe komórki Bordetella pertussis (Pw), lub dwa lub większą liczbę bezkomórkowych składników krztuścowych (Pa) [korzystnie te drugie], (b) anatoksynę tężcową (TT lub T), (c) anatoksynę błoniczą (DT lub D), (d) antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HepB lub HB) i (e) inaktywowany wirus polio (IPV), oraz drugi pojemnik zawierający:
(2a) którykolwiek z lub obydwa z koniugatów białka nośnikowego i polisacharydu otoczkowego bakterii wybranej z grupy N. meningitidis typu Y (MenY) i N. meningitidis typu C (MenC) oraz (2b) koniugat białka nośnikowego i polisacharydu otoczkowego H. influenzae typu B (Hib).
Można wytworzyć również zestaw zawierający trzy wieloważne kompozycje immunogenne do wytwarzania u pacjenta ochrony przeciw chorobie wywoływanej przez Bordetella pertussis, Clostridium tetani, Corynebacterium diphtheriae, wirus zapalenia wątroby typu B, wirus polio, N. meningitidis, Haemophilus influenzae i Streptococcus pneumoniae.
Zestaw zawiera pierwszy pojemnik zawierający:
(a) uśmiercone całe komórki Bordetella pertussis (Pw), lub dwa lub większą liczbę bezkomórkowych składników krztuścowych (Pa) [korzystnie te drugie], (b) anatoksynę tężcową (TT lub T), (c) anatoksynę błoniczą (DT lub D), (d) antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HepB lub HB) i (e) inaktywowany wirus polio (IPV), oraz drugi pojemnik zawierający:
(2a) jeden lub większą liczbę koniugatów białka nośnikowego i polisacharydu otoczkowego Streptococcus pneumoniae [gdzie polisacharyd otoczkowy pochodzi korzystnie z pneumokokowego serotypu wybranego z grupy obejmującej 1, 2, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 8, 9N, 9V, 10A, 11A, 12F, 14, 15B, 17F, 18C, 19A, 19F, 20, 22F, 23F i 33F], oraz trzeci pojemnik zawierający:
(3a) którykolwiek z lub obydwa z koniugatów białka nośnikowego i polisacharydu otoczkowego bakterii wybranej z grupy N. meningitidis typu Y (MenY) i N. meningitidis typu C (MenC) oraz (3b) koniugat białka nośnikowego i polisacharydu otoczkowego H. influenzae typu B (Hib)
Którykolwiek z powyższych pojemników powyższych zestawów może ponadto zawierać jeden, dwa, trzy, cztery, pięć, sześć lub siedem składników wybranych z poniższej listy: polisacharyd N. meningitidis typu A [MenA] (korzystnie sprzężony), polisacharyd N. meningitidis typu W [MenW] (korzystnie sprzężony), polisacharyd Vi Salmonella typhi, pęcherzyki błony zewnętrznej N. meningitidis (korzystnie serotypu B), jedno lub większą liczbę z białek błony zewnętrznej (eksponowanych na powierzchni) N. meningitidis (korzystnie serotypu B), HepA (jak opisano powyżej) oraz jedno lub większą
PL 211 911 B1 liczbę z białek (eksponowanych na powierzchni) S. pneumoniae bez zasadniczych problemów interferencji dla któregokolwiek z antygenów kompozycji.
Pojemniki zestawu mogą być zapakowane osobno lub korzystnie zapakowane razem. Korzystnie zestaw dostarcza się wraz z instrukcjami dotyczącymi podawania szczepionek w dwóch lub większej liczbie pojemników.
Gdy pojemnik w zestawie zawiera pewien koniugat polisacharydowy korzystne jest, aby taki sam koniugat nie był obecny w innych pojemnikach zestawu.
Obecnie stwierdzono, że zestaw dostarczony w powyższy sposób korzystnie prezentuje różne antygeny układowi immunologicznemu pacjenta w optymalny sposób. Zestaw umożliwia lekarzowi medycyny zastosowanie optymalnej metody immunizacji pacjenta mającej jedną lub większą liczbę poniższych zalet (korzystnie 2 lub 3, a najkorzystniej wszystkie): skuteczność ochronna dla wszystkich antygenów, minimalna reaktogenność, minimalna interferencja związana z supresją nośnikową, minimalna interferencja adiuwant/antygen lub minimalna interferencja antygen/antygen. W ten sposób cele te można osiągnąć z minimalną liczbą (dwóch) szczepień, korzystnie przeprowadzanych podczas tej samej wizyty u lekarza.
Chociaż w korzystnej postaci szczepionki z pierwszego i drugiego (i trzeciego, gdy ma to zastosowanie) pojemnika są podawane równocześnie w różne miejsca (jak opisano poniżej), przewiduje się jednak, że alternatywnie zawartość pierwszego i drugiego pojemnika może być zmieszana (korzystnie bezpośrednio) przed podaniem w pojedynczej szczepionce.
Antygeny stosowane w kompozycjach według wynalazku opisano poniżej.
Sposoby wytwarzania anatoksyny tężcowej (TT) są dobrze znane. Przykładowo TT korzystnie wytwarza się przez oczyszczenie toksyny z hodowli Clostridium tetani, a następnie poddanie jej chemicznej detoksykacji, ale alternatywnie wytwarza się przez oczyszczanie rekombinowanego lub genetycznie detoksykowanego analogu toksyny (np. jak opisano w EP 209281). Określenie „anatoksyna tężcowa” obejmuje także immunogenne fragmenty białka pełnej długości (np. Fragment C - patrz EP 478602).
Sposoby wytwarzania anatoksyny błoniczej (DT) są również dobrze znane. Przykładowo DT korzystnie wytwarza się przez oczyszczenie toksyny z hodowli Corynebacterium diphtheriae, a następnie poddaje chemicznej detoksykacji, ale alternatywnie wytwarza się przez oczyszczanie rekombinowanego lub genetycznie detoksykowanego analogu toksyny (np. CRM197 lub inne mutanty opisane w opisach patentowych US 4709017, 5843711, 5601827 i 5917017).
Wraz z kompozycją według wynalazku można stosować ewentualnie kompozycje zawierające antygeny opisane poniżej.
Bezkomórkowe składniki krztuścowe (Pa) są dobrze znane. Przykłady obejmują anatoksynę krztuścową (PT), hemaglutyninę włókienkową (FHA), pertaktynę (PRN) i aglutynogeny 2 i 3. Antygeny te są częściowo lub całkowicie oczyszczone. Korzystnie w szczepionce stosuje się 2 lub większą liczbę bezkomórkowych składników krztuścowych. Korzystniej do szczepionki wprowadza się 2, 3, 4 lub wszystkie 5 powyższych przykładowych bezkomórkowych składników krztuścowych. Najkorzystniej wprowadza się PT, FHA i PRN. PT można wytwarzać na wiele różnych sposobów, np. przez oczyszczanie toksyny z hodowli B. pertussis, a następnie chemiczną detoksykację, lub alternatywnie przez oczyszczanie genetycznie detoksykowanego analogu PT (np. jak opisano w opisie patentowym US 5085862).
Sposoby wytwarzania uśmierconych całych komórek Bordetella pertussis (Pw) ujawniono w WO 93/24148, jak również odpowiednie sposoby wytwarzania szczepionek DT-TT-Pw-HepB i DT-TT-Pa-HepB.
Inaktywowany wirus polio (IPV) korzystnie zawiera typy 1, 2 i 3, co jest typowe w dziedzinie szczepionek. Najkorzystniejsza jest szczepionka przeciw polio Salka.
Zazwyczaj szczepionka przeciw Streptococcus pneumoniae według wynalazku zawiera antygeny polisacharydowe (korzystnie sprzężone), przy czym polisacharydy pochodzą z co najmniej czterech serotypów pneumokoków wybranych z grupy obejmującej 1, 2, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 8, 9N, 9V, 10A, 11A, 12F, 14, 15B, 17F, 18C, 19A, 19F, 20, 22F, 23F i 33F. Korzystnie te cztery serotypy obejmują 6B, 14, 19F i 23F. Korzystniej co najmniej siedem serotypów jest włączonych do preparatu, np. te pochodzące z serotypów 4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F i 23F. Najkorzystniej więcej niż siedem serotypów jest włączonych do preparatu, np. co najmniej jedenaście serotypów. Przykładowo preparat w jednej postaci zawiera jedenaście polisacharydów otoczkowych pochodzących z serotypów 1, 3, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19F i 23F (korzystnie sprzężonych). W korzystnej postaci wynalazku włączonych jest
PL 211 911 B1 co najmniej 13 antygenów polisacharydowych (korzystnie sprzężonych), choć dalsze antygeny polisacharydowe, np, 23-ważne (takie jak serotypy 1, 2, 3, 4, 5, 6B, 7F, 8, 9N, 9V, 10A, 11A, 12F, 14, 15B, 17F, 18C, 19A, 19F, 20, 22F, 23F i 33F) są także uwzględniane w wynalazku.
Do szczepienia osób starszych (np. w profilaktyce zapalenia płuc) korzystne jest włączenie serotypów 8 i 12F (a najkorzystniej także 15 i 22) do korzystnej 11-ważnej kompozycji antygenowej opisanej powyżej z wytworzeniem postaci 13/15-ważnej szczepionki, natomiast w przypadku niemowląt lub małych dzieci (gdy zapalenie ucha środkowego jest ważniejszą obawą) korzystnie włącza się serotypy 6A i 19A z wytworzeniem 13-ważnej szczepionki.
Polisacharydy lub oligosacharydy stosuje się w zestawach w postaci koniugatów.
Koniugaty bakteryjnego polisacharydu otoczkowego mogą zawierać jakikolwiek nośnikowy peptyd, polipeptyd lub białko zawierające co najmniej jeden epitop dla limfocytów T pomocniczych. Korzystnie stosowane nośnikowe białko (białka) jest (są) wybrane z grupy obejmującej: anatoksynę tężcową, anatoksynę błoniczą, CRM197, rekombinowaną toksynę błoniczą (jak opisano w którymkolwiek z opisów patentowych US 4709017, WO 93/25210, WO 95/33481 lub WO 00/48638), pneumolizynę (korzystnie chemicznie detoksykowaną lub detoksykowany mutant) z S. pneumoniae, OMPC z N. meningitidis oraz białko D z H. influenzae (EP 594610). Ze względu na znany efekt supresji nośnikowej korzystne jest, aby w każdej kompozycji według wynalazku antygeny polisacharydowe w niej zawarte („n” antygenów) były sprzężone z więcej niż jednym nośnikiem. Zatem (n-1) polisacharydów może być przeniesione (oddzielnie) na jednym typie nośnika, a 1 na innym nośniku, lub (n-2) na jednym, 2 na dwóch różnych nośnikach itd. Przykładowo w szczepionce zawierającej 4 koniugaty polisacharydów bakteryjnych, 1, 2 lub wszystkie 4 mogą być sprzężone z różnymi nośnikami). Jednak w kompozycjach według wynalazku jako nośnik korzystnie stosuje się białko D, ze względu na to, ż e może być ono stosowane do różnych (2, 3, 4 lub większej liczby) polisacharydów w kompozycji bez zaznaczonego efektu supresji nośnikowej. Najkorzystniej Hib jest obecny w postaci koniugatu TT, polisacharydy pneumokokowe są koniugatami z białkiem D, DT lub CRM197, a MenA, MenC, MenY i MenW są koniugatami z TT lub PD. Biał ko D jest takż e uż ytecznym noś nikiem gdyż stanowi ono kolejny antygen, który może zapewnić ochronę przeciwko H. influenzae.
Polisacharyd może być sprzężony z białkiem nośnikowym jakąkolwiek znaną metodą (np. Likhite, opis patentowy US 4372945 oraz Armor i in., opis patentowy US 4474757). Korzystnie przeprowadza się sprzęganie metodą CDAP (WO 95/08348).
W metodzie CDAP odczynnik cyjanylujący, tetrafluoroboran 1-cyjanodimetyloaminopirydyny (CDAP), korzystnie stosuje się do syntezy koniugatów polisacharyd-białko. Reakcję cyjanylacji można przeprowadzić w stosunkowo łagodnych warunkach, co zapobiega hydrolizie polisacharydów wrażliwych na zasady. Synteza ta pozwala na bezpośrednie sprzęganie z białkiem nośnikowym.
Kompozycje immunogenne według wynalazku korzystnie formułuje się jako szczepionki do podawania in vivo pacjentowi w taki sposób, że poszczególne składniki kompozycji formułuje się tak, że immunogenność poszczególnych składników nie jest zasadniczo osłabiona przez inne poszczególne składniki kompozycji. Określenie „nie jest zasadniczo osłabiona” oznacza, że po zaszczepieniu uzyskiwane miano przeciwciał (np. IgG) przeciw każdemu składnikowi jest większe niż 60%, korzystnie większe niż 70%, korzystniej większe niż 80%, jeszcze korzystniej większe niż 90%, a najkorzystniej z zakresu 95-100% miana uzyskiwanego gdy antygen podaje się osobno.
Co ciekawe, dla kompozycji w zestawach opisanych powyżej, po zaszczepieniu możliwe jest uzyskanie mian przeciwciał przeciw polisacharydowi otoczkowemu Hib lub pewnym polisacharydom pneumokokowym wynoszącego prawie lub ponad 100% miana uzyskiwanego gdy koniugat Hib podaje się oddzielnie.
Kompozycje immunogenne według wynalazku korzystnie formułuje się jako szczepionki do podawania in vivo pacjentowi, tak że wywołują one miano przeciwciał większe niż kryterium seroprotekcji dla każdego składnika antygenowego w akceptowalnym procencie pacjentów będących ludźmi. Jest to ważny test w ocenie skuteczności szczepionki w populacji. Antygeny łącznie ze skojarzonym z nimi mianem przeciwciał, powyżej którego uważa się, że pacjent przeszedł serokonwersję przeciw antygenowi, są dobrze znane i takie miana są opublikowane przez organizacje takie jak WHO. Korzystnie ponad 80% istotnej statystycznie próbki osobników przechodzi serokonwersję, korzystniej ponad 90%, jeszcze korzystniej ponad 93% i najkorzystniej 96-100%.
Kompozycje immunogenne według wynalazku są korzystnie adiuwantowane. Korzystne adiuwanty obejmują sól glinu, taką jak żel wodorotlenku glinu (ałun) lub fosforan glinu, ale mogą być także
PL 211 911 B1 solą wapnia, żelaza lub cynku, lub mogą być nierozpuszczalną zawiesiną acylowanej tyrozyny lub acylowanych cukrów, kationowych lub anionowych pochodnych polisacharydów lub polifosfazenów.
Adiuwant można także wybrać tak, by był preferencyjnym induktorem odpowiedzi typu TH1, aby ułatwić komórkową gałąź odpowiedzi immunologicznej.
Wysoki poziom cytokin typu Th1 sprzyja indukcji komórkowej odpowiedzi immunologicznej na dany antygen, podczas gdy wysoki poziom cytokin typu Th2 sprzyja indukcji humoralnej odpowiedzi immunologicznej na antygen.
Odpowiednie układy adiuwantów, które powodują głównie odpowiedź Th1 obejmują monofosforylolipid A lub jego pochodną, a zwłaszcza 3-de-O-acylowany monofosforylolipid A, połączenia monofosforylolipidu A, korzystnie 3-de-O-acylowanyego monofosforylolipidu A (3D-MPL) z solą glinu. Wzmocniony układ zawiera połączenie monofosforylolipidu A z pochodną saponiny, w szczególności połączenie QS21 i 3D-MPL, jak ujawniono w WO 94/00153, lub mniej reaktogenną kompozycję gdzie działanie QS21 jest tłumione przez cholesterol, jak ujawniono w WO 96/33739. Szczególnie silny preparat adiuwantowy zawierający QS21, 3D-MPL i tokoferol w emulsji typu olej w wodzie opisano w WO 95/17210. Szczepionka może dodatkowo zawierać saponinę, korzystniej QS21. Preparat może także zawierać emulsję typu olej w wodzie i tokoferol (WO 95/17210). Oligonukleotydy zawierające niemetylowane CpG (WO 96/02555) są także preferencyjnymi induktorami odpowiedzi TH1 i są odpowiednie do stosowania zgodnie z wynalazkiem.
W powyższych kompozycjach immunogennych korzystnymi adiuwantami są sole glinu. W szczególności HepB powinien korzystnie być zaadsorbowany na fosforanie glinu przed zmieszaniem z innymi składnikami. Pertaktyna jest korzystnie zaadsorbowana na wodorotlenku glinu przed zmieszaniem z innymi składnikami. Aby zminimalizować poziom adiuwantu (w szczególności soli glinu) w kompozycji według wynalazku, koniugaty polisacharydowe mogą być nieadiuwantowane.
Sposób wytwarzania preparatu szczepionki obejmuje etap mieszania składników szczepionki razem z farmaceutycznie dopuszczalną zaróbką.
Szczególnie korzystna kompozycja DTPa (do stosowania wraz z kompozycją według wynalazku lub jako zawartość pierwszego pojemnika jednego z powyżej opisanych zestawów) zawiera: TT, DT, Pa (korzystnie obejmujące PT, FHA i PRN - z PRN korzystnie zaadsorbowaną na wodorotlenku glinu), HepB (korzystnie zaadsorbowany na fosforanie glinu), IPV, MenC (korzystnie sprzężony z którymkolwiek spośród białka D, TT, DT lub CRM197) i ewentualnie MenY (korzystnie sprzężony z którymkolwiek spośród białka D, TT, DT lub CRM197). Preparat może także dodatkowo zawierać Hib (korzystnie sprzężony z TT i/lub niezaadsorbowany na adiuwancie). Korzystnie szczepionkę można dostarczać w 2 fiolkach, z których pierwsza zawiera DTPa-IPV-HepB w postaci płynnej, druga zawiera MenC (i ewentualnie MenY i/lub Hib) w postaci liofilizowanej, korzystnie w obecności środka przeciwzbrylającego, takiego jak sacharoza, laktoza lub trehaloza. Zawartość fiolek można zmieszać w jednym pojemniku bezpośrednio przed podaniem pacjentowi pojedynczego podania/zastrzyku. Preparat może być także stosowany w zestawie powyżej opisanym (zawartość pierwszego pojemnika),
W przypadku zestawów zawierających pojemnik zawierający Hib (korzystnie sprzężony z TT i/lub niezaadsorbowany na adiuwancie) i/lub którykolwiek z lub obydwa z MenC i MenY (korzystnie sprzężone na którymkolwiek z białka D, TT, DT lub CRM197 i/lub niezaadsorbowane na adiuwancie) preparat może być korzystnie przechowywany w postaci liofilizowanej, korzystnie w obecności środka przeciwzbrylającego, takiego jak sacharoza, laktoza lub trehaloza.
W przypadku preparatów DTPa (do do stosowania wraz z kompozycją według wynalazku lub jako zawartość pierwszego pojemnika jednego z powyżej opisanych zestawów) zawierających pojemnik zawierający DTPa i Hib i/lub którykolwiek z lub obydwa z MenC i MenY, gdzie składniki Hib i/lub Men są sprzężone z TT, korzystne jest zrównoważenie zawartości TT w szczepionce, tak żeby zawartość TT w pojedynczym pojemniku nie była większa niż krytyczna wartość progowa (taka jak 40, 45, 50, 60, 70 lub 80 μg TT), aby zmniejszyć, zminimalizować lub zapobiec interferencji immunologicznej TT lub supresji nośnikowej polisacharydów sprzężonych z TT. Korzystnie ta wartość progowa wynosi 50 μg. Obecnie stwierdzono, że stosunek polisacharyd:TT może być zmniejszony w powyższych koniugatach do 1:0,5-1,5 wagowo (korzystnie 1:0,6-1,2, najkorzystniej około 1:1), aby był korzystny w tym przypadku. Przykładowo w szczepionce DTPa-HB-IPV-Hib(TT)-MenC(TT) ilość T w DTPa powinna być korzystnie obniżona poniżej zwykłej ilości (korzystnie o około jeden do trzech czwartych, najkorzystniej o około połowę normalnej ilości) do np. 10-30 μg TT, korzystnie 20-25 μg TT. Przykładowo gdy ilość TT sprzężonego z Hib wynosi około 12 μg TT, a ilość sprzężonego z MenC wynosi około 5 μg TT, a ilość niesprzężonego TT wynosi 24 μg, całkowita ilość TT wynosi około 41 pg.
PL 211 911 B1
Szczególnie korzystny preparat Hib/polisacharyd pneumokokowy (do niezależnego stosowania lub jako zawartość drugiego pojemnika jednego z powyżej opisanych zestawów) zawiera: Hib (korzystnie sprzężony z TT i/lub niezaadsorbowany na adiuwancie) lub więcej (np. więcej niż 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 lub 11) koniugatów polisacharydów pneumokokowych (np. te połączenia opisane powyżej w paragrafie „szczepionka przeciw Streptococcus pneumoniae”). Najkorzystniej włączonych jest 11 polisacharydów (z serotypów 1, 3, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19F i 23F). Korzystnie polisacharydy pneumokokowe są sprzężone z PD, DT, CRM197 lub TT. W korzystnej postaci, antygen polisacharydowy Hib nie jest zaadsorbowany na adiuwancie, w szczególności na solach glinu. Jednakże antygen(-y) polisacharydu pneumokokowego może (mogą) być adiuwantowany(-e) (korzystnie na fosforanie glinu), ale może (mogą) on (one) także nie być zaadsorbowany(-e) na adiuwancie, w szczególności na solach glinu. W szczególnej postaci kompozycja według wynalazku nie zawiera glinowej soli adiuwantowanej. Do preparatów według wynalazku mogą być włączone kolejne antygeny (np. koniugat polisacharydu otoczkowego N. meningitidis typu C [korzystnie sprzężony z którymkolwiek z białka D, TT, DT lub CRM197 i/lub niezaadsorbowany na adiuwancie]), jednakże w alternatywnej postaci, koniugaty Hib i polisacharydu pneumokokowego są jedynymi antygenami obecnymi w preparacie. W dalszej specyficznej postaci powyż szych preparatów, Hib i polisacharydy pneumokokowe nie są sprzężone z takim samym nośnikiem (w szczególności gdy nośnikiem jest CRM197).
Szczepionka może być dostarczana w jednym pojemniku (z zawartością w postaci płynnej lub liofilizowanej) lub w dwóch pojemnikach, pierwszym zawierającym Hib (korzystnie liofilizowany) i drugim zawierającym antygeny pneumokokowe (korzystnie w postaci płynnej). Preparaty liofilizowane są korzystnie w obecności środka przeciwzbrylającego, takiego jak sacharoza, laktoza lub trehaloza. Zawartość fiolek może być mieszana w pojedynczym pojemniku bezpośrednio przed podaniem pacjentowi w pojedynczym zastrzyku. Przy takim formułowaniu możliwe jest, po zaszczepieniu, uzyskanie miana przeciwciał przeciw polisacharydowi otoczkowemu Hib wynoszącego prawie lub często ponad 100% miana uzyskiwanego gdy koniugat Hib podaje się osobno. W korzystnych postaciach brak jest (istotnego) szkodliwego efektu wywieranego na koniugaty polisacharydu pneumokokowego (w odniesieniu do skuteczności ochronnej) w połączeniu, w porównaniu z podawaniem ich osobno. Można to ocenić mierząc średnie geometryczne stężeń przeciwciał (GMC) przeciw-polisacharydowych po podstawowych podaniach szczepionki, po jednym miesiącu od podania ostatniej dawki podstawowej (przy czym dawki podstawowe są pierwotnymi podaniami - zazwyczaj trzema - w pierwszym roku życia). GMC (w μg/ml) dla szczepionki według wynalazku powinna korzystnie wynosić ponad 55% (korzystniej ponad 60, 70, 80 lub 90%) GMC gdy polisacharydy pneumokokowe podaje się bez koniugatu Hib. Innym wskazaniem, że nie wystąpił żaden efekt szkodliwy jest fakt, że % osobników ze stężeniem przeciwciał nie mniejszym niż 0,5 μg/ml różni się nie więcej niż 10% (korzystnie mniej niż 9, 7, 5, 3 lub 1%) przy porównaniu danych po jednym miesiącu po podstawowych podaniach szczepionki według wynalazku względem szczepionki bez koniugatu Hib.
Jakkolwiek powyższe stwierdzenia dotyczą „polisacharydów” Hib, pneumokokowych i meningokokowych, przewiduje się, że wynalazek można rozszerzyć na „skrócone polisacharydy” i „oligosacharydy” (polisacharydy o zmniejszonej wielkości dla zwiększenia łatwości w posługiwaniu się, ale nadal zdolne do wywoływania ochronnej odpowiedzi immunologicznej u pacjenta) Hib i pneumokokowe, które są dobrze znane w dziedzinie szczepionek (patrz np. EP 497525). W tych dodatkowych kompozycjach MenY może być obecny jako koniugat oligosacharydu z oligosacharydem o masie wynoszącej 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8 lub 0,9 masy cząsteczkowej natywnego polisacharydu.
Immunogenna kompozycję lub szczepionkę tutaj ujawnioną można stosować w leku
Opisane kompozycje można stosować do wytwarzania leku do leczenia lub profilaktyki chorób wywołanych przez zakażenia Bordetella pertussis, Clostridium tetani, Corynebacterium diphtheriae, wirus zapalenia wątroby typu B, wirus polio i N. meningitidis (i dodatkowo Haemophilus influenzae). Ponadto możliwe jest zastosowanie kompozycji immunogennych według wynalazku do wytwarzania zestawu szczepionkowego do leczenia lub profilaktyki chorób wywołanych przez zakażenie Bordetella pertussis, Clostridium tetani, Corynebacterium diphtheriae, wirus zapalenia wątroby typu B, wirus polio, Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae i N. meningitidis.
Szczepienie pacjenta będącego człowiekiem przeciw chorobie wywołanej przez Bordetella pertussis, Clostridium tetani, Corynebacterium diphtheriae, wirus zapalenia wątroby typu B, wirus polio i N. meningitidis (i ewentualnie Haemophilus influenzae) można przeprowadzić sposobem polegającym na podawaniu pacjentowi immunoochronnej dawki opisanej kompozycji immunogennej.
PL 211 911 B1
Kompozycje można włączyć do zestawów i zastosować w sposobie szczepienia pacjenta będącego człowiekiem przeciw chorobie wywołanej przez Bordetella pertussis, Clostridium tetani, Corynebacterium diphtheriae, wirus zapalenia wątroby typu B, wirus polio oraz jeden lub większą liczbę z Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae i N. meningitidis, z użyciem opisanych powyżej zestawów według wynalazku, który to sposób obejmuje schemat równoczesnego podawania, jak zdefiniowano poniżej.
Taki schemat obejmuje etap podawania pacjentowi immunoochronnej dawki kompozycji immunogennej z pierwszego pojemnika zestawu (np. jednego z zestawów zawierających kompozycję według wynalazku) w inne miejsce, drenowane przez inne węzły limfatyczne, niż miejsce w które podaje się kompozycję immunogenna z drugiego (lub trzeciego) pojemnika zestawu. Korzystnie różnymi miejscami są różne kończyny. Korzystnie podawanie szczepionek przeprowadza w ciągu 24 godzin, korzystniej tego samego dnia, a najkorzystniej podczas tej samej wizyty pacjenta u lekarza. Korzystnie pacjentowi równocześnie podaje się obydwie (lub wszystkie) podstawowe dawki w ten sam sposób jeden lub większą (korzystnie 2) ilość kolejnych razy, z czego każda dawka jest oddzielone o 2-12 tygodni (korzystnie o około 1 miesiąc). Często trzecia dawka podstawowa może być podana po 2 tygodniach do 7 miesięcy po drugiej dawce. Przykładowo szczepionkę można podać jak powyżej według normalnego schematu podawania szczepionek DTP (takiego jak system 3 wizyt, z czego każda z wizyt jest oddzielona o jeden miesiąc, np. schemat podawania w wieku 3, 4 i 5 miesięcy; lub 3, 5 i 11; lub 3, 5 i 12 miesięcy). Taki schemat podawania pozwala zoptymalizować odpowiedź immunologiczną przeciw antygenom w obydwu (lub wszystkich) pojemnikach zestawu.
Dawkę przypominającą szczepionki można podać w ten sam sposób kiedykolwiek zaczynając od 2 roku życia do dorosłości. Podczas gdy dawki podstawowe korzystnie podaje się na drodze domięśniowej, dawkę przypominającą korzystnie można podać na drodze dośluzówkowej, ewentualnie w obecności adiuwantu ś luzówkowego (korzystnie laureth-9 lub termolabilna toksyna [LT] z E. coli i jej mutanty lub fragmenty), (np. donosowe dawkowanie szczepionek jest łatwe w podawaniu i może działać wyjątkowo dobrze szczególnie gdy podstawową dawkę podawano pacjentowi pozajelitowe) i miejsce podawania szczepionek nie powinno być drenowane do innych węz łów limfatycznych.
W sposobie wytwarzania zestawu szczepionkowego do równoczesnego podawania przewiduje się także zastosowanie kompozycji immunogennych według wynalazku w pojemnikach.
Zestawy mogą zawierać TT w dwóch lub większej liczbie pojemników.
W zestawach szczepionkowych do równoczesnego podawania (jak zdefiniowano powyż ej) zawartość TT w jednej lub większej liczbie pojemników może być zrównoważona, aby korzystnie obniżyć, zminimalizować lub zapobiec interferencji immunologicznej TT lub supresji nośnikowej polisacharydów sprzężonych z TT. TT jest wyjątkowo dobrym nośnikiem, jednakże wiadomo, że ma ograniczenia gdy jest stosowana w nadmiarze w kompozycji szczepionki, szczególnie gdy jest obecna także wolna TT. Gdy jest ona stosowana nadmiernie, wszystkie antygeny sprzężone z TT wykazują obniżone miana przeciwciał. Zatem w dziedzinie wynalazku istnieje osobny problem dotyczący tego jak należy stosować TT na wiele różnych sposobów (np. jako wolny antygen i jako nośnik dla wielu antygenów polisacharydowych) w dużej szczepionce skojarzonej bez powyższych niekorzystnych cech. Obecnie opracowano optymalny sposób rozwiązania tego problemu; to znaczy dzięki zastosowaniu schematu równoczesnego podawania zestawu kompozycji (jak zdefiniowano powyżej) można podawać szczepionkę w pierwszym pojemniku zawierającym TT w ilości nie większej niż krytyczna wartość progowa, przy której występuje interferencja immunologiczna lub supresja nośnikowa, wraz ze szczepionką w drugim (i ewentualnie trzecim) pojemniku zawierają cym TT w ilości nie wię kszej niż krytyczna wartość progowa przy której występuje interferencja immunologiczna lub supresja nośnikowa, tak że całkowita ilość TT równocześnie podawanej jest powyżej swojej krytycznej wartości progowej i interferencja immunologiczna (lub supresja nośnikowa) jest zminimalizowana (tj. niższa niż gdyby składniki były podane w jednym zastrzyku), a korzystnie w ogóle nie występuje. Krytyczna wartość progowa może wynosić 40, 45, 50, 60, 70 lub 80 μg TT i korzystnie wynosi 50 μg TT. Zatem maksymalna całkowita ilość TT, która może być podana jest zbliżona do wartości wyprowadzonej z liczby pojemników zestawu (dwa lub trzy) pomnożonej przez krytyczną wartość progową.
Zestaw może zawierać dwa (lub trzy) pojemniki zawierające dwie (lub trzy) kompozycje immunogenne do równoczesnego podawania, z których każdy zawiera TT w postaci wolnej i/lub koniugatu, przy czym ilość TT w każdym pojemniku nie jest większa niż krytyczna wartość progowa, aby przeciwdziałać lub zminimalizować efekty interferencji immunologicznej TT (lub supresji nośnikowej), ale całkowita ilość TT we wszystkich pojemnikach jest większa niż ta krytyczna wartość progowa.
PL 211 911 B1
Korzystnie co najmniej jeden z pojemników powinien zawierać wolną (niesprzężoną) TT, najkorzystniej w kontekście wieloważnej szczepionki DTPa lub DTPw. Pomimo tego, że wolna TT może być obecna w ilości zbliżonej do poziomu około 42 μg, kolejną zaletą zestawu jest możliwość, aby obecne były mniejsze ilości (10-30 lub 10-20 μg, np. 10, 15, 20, 25 lub 30 μg), a optymalne miana przeciwciał przeciw-TT nadal mogą być wytworzone przy minimalnych efektach interferencji immunologicznej lub supresji nośnikowej (lub przy ich braku).
Korzystnie co najmniej jeden (możliwie 2 lub 3) pojemnik powinien zawierać co najmniej jeden (możliwie 2, 3, 4, 5, 6, 7 lub większą liczbę) polisacharyd sprzężony z TT. Gdy wolna TT jest obecna w jednym pojemniku korzystne jest, aby co najmniej jeden polisacharyd sprzężony z TT był w jednym z pojemników zestawu. Polisacharydem może być którykolwiek z opisanych tu polisacharydów, korzystnie jeden lub większa liczba polisacharydów pneumokokowych (jak opisano powyżej) lub MenC, MenY lub Hib.
Korzystnie zestaw jest którymkolwiek z zestawów, jak opisano powyżej.
Korzystnie jeden, dwa, trzy lub wszystkie koniugaty polisacharyd-TT obecne w zestawie są takie, że stosunek polisacharyd-TT jest obniżony (w porównaniu z typowymi koniugatami) do 1:0,5-1,5 wagowo (korzystnie 1:0,6-1,2, najkorzystniej około 1:1), tak że koniugaty są nadal funkcjonalne immunologicznie, ale efekty interferencji immunologicznej TT lub supresji nośnikowej są zminimalizowane lub uniemożliwione.
Ponadto możliwy jest sposób immunizacji pacjenta będącego człowiekiem z użyciem powyższego zestawu, przez podawanie pacjentowi dawki immunoochronnej kompozycji immunogennej z pierwszego pojemnika w pierwsze miejsce, podawanie pacjentowi dawki immunoochronnej kompozycji immunogennej z drugiego pojemnika w drugie miejsce (oraz ewentualnie podawanie pacjentowi dawki immunoochronnej kompozycji immunogennej z trzeciego pojemnika w trzecie miejsce), przy czym pierwsze i drugie (oraz trzecie) miejsce są drenowane przez różne węzły limfatyczne.
Równoczesne podawanie powinno być przeprowadzone jak opisano powyżej. Korzystnie pierwsze i drugie (oraz trzecie) miejsce stanowią różne kończyny pacjenta. Korzystnie kompozycja immunogenna z pierwszego i drugiego (oraz trzeciego) pojemnika podaje się tego samego dnia. Korzystnie pacjent jest następnie szczepiony w ten sam sposób jeden lub większą liczbę razy, z czego każde szczepienie jest oddzielone od siebie o 2-12 tygodni, korzystniej dwa kolejne razy, z czego każde szczepienie jest oddzielone od siebie o okres około 1-2 miesięcy.
Zestawy mogą zawierać DT lub CRM197 w dwóch lub większej liczbie pojemników.
W zestawach szczepionkowych do równoczesnego podawania (jak zdefiniowano powyżej) zawartość DT (włącznie z DT i immunologicznie identycznymi mutantami, takimi jak CRM197) w jednym lub większej liczbie pojemników może być zrównoważona, aby korzystnie podwyższyć miana przeciwciał przeciw DT (lub CRM197) sprzężonej z polisacharydem przy minimalizacji reaktogenności (tj. niższej reaktogenności niż występująca gdy składniki pojemników podaje się w pojedynczym zastrzyku). DT i CRM197 są wyjątkowo dobrymi nośnikami, jednakże wiadomo, że DT w dużym stopniu odpowiada za reaktogenność szczepionek zawierających ją. Obecnie stwierdzono, że przez zastosowanie schematu podawania zestawu (jak zdefiniowano powyżej), szczepionka w pierwszym pojemniku zawiera DT (i/lub CRM197) korzystnie w dużej ilości (40-150 μg, korzystnie 60-120 μg, korzystniej 70-100 μg, najkorzystniej około 95 μg), gdy równocześnie podaje się szczepionkę w drugim (lub dodatkowo trzecim) pojemniku zawierającą polisacharyd sprzężony z DT lub CRM197.
Zalety są takie, że a) pomimo tego, że zawartość DT jest wysoka w pierwszym pojemniku nie jest wystarczająco wysoka, aby zaindukować interferencję immunologiczną DT lub supresję nośnikową, b) koniugat DT- lub CRM197-polisacharyd jest oddzielony od pierwszego pojemnika, tak że reaktogenność szczepionki w pierwszym pojemniku nie jest podwyższona, ale c) miano przeciwciał przeciw polisacharydowi sprzężonemu z DT lub CRM197 nie jest obniżone i może być podwyższone (wyższe miana w porównaniu z występującymi gdy koniugat podaje się osobno lub w porównaniu z występującymi gdy mniejsze ilości DT są obecne w pierwszym pojemniku).
Zestaw może zawierać dwa (lub trzy) pojemniki zawierające dwie (lub trzy) kompozycje immunogenne do równoczesnego podawania (jak zdefiniowano powyżej), przy czym pierwszy pojemnik zawiera wysoką ilość DT (DT plus CRM197; korzystnie wolną lub niesprzężoną) (jak zdefiniowano powyżej) oraz drugi (i trzeci) pojemnik zawiera jeden lub większą liczbę polisacharydów sprzężonych z DT i/lub CRM197.
Korzystnie pierwszy pojemnik powinien zawierać wolną (niesprzężoną) DT, najkorzystniej w kontekście wieloważnej szczepionki DTPa lub DTPw.
PL 211 911 B1
Polisacharydem(-ami) sprzężonym(-i) z DT/CRM197 może być którykolwiek opisany tu polisacharyd, korzystnie jeden lub większa liczba z poniższej listy: polisacharydy pneumokokowe 1, 2, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 8, 9N, 9V, 10A, 11A, 12F, 14, 15B, 17F, 18C, 19A, 19F, 20, 22F, 23F lub 33F, MenC, MenY lub Hib. Korzystnie odpowiedź przeciwciał (miana przeciwciał) przeciw jednemu lub większej liczbie tych polisacharydów jest utrzymywana na poziomie porównywalnym jak przy podawaniu samego koniugatu, a najkorzystniej jest podwyższona.
Korzystnie zestaw jest którymkolwiek z zestawów według wynalazku, jak opisano powyżej.
Korzystnie jeden, dwa, trzy lub wszystkie koniugaty polisacharyd-DT (lub CRM197) obecne w zestawie są takie, ż e stosunek polisacharyd:DT/CRM197 jest obniż ony (w porównaniu z typowymi koniugatami) do 1:0,5-1,5 wagowo (korzystnie 1:0,6-1,2, najkorzystniej około 1:1).
Ponadto możliwy jest sposób immunizacji pacjenta będącego człowiekiem z użyciem powyższego zestawu, przez podawanie pacjentowi dawki immunoochronnej kompozycji immunogennej z pierwszego pojemnika w pierwsze miejsce, na podawaniu pacjentowi dawki immunoochronnej kompozycji immunogennej z drugiego pojemnika w drugie miejsce (oraz ewentualnie na podawaniu pacjentowi dawki immunoochronnej kompozycji immunogennej z trzeciego pojemnika w trzecie miejsce), przy czym pierwsze i drugie (oraz trzecie) miejsce są drenowane przez różne węzły limfatyczne.
Równoczesne podawanie powinno być przeprowadzone jak opisano powyżej. Korzystnie pierwsze i drugie (oraz trzecie) miejsce stanowią różne kończyny pacjenta. Korzystnie kompozycje immunogenne z pierwszego i drugiego (oraz trzeciego) pojemnika podaje się tego samego dnia. Korzystnie pacjent jest następnie szczepiony w ten sam sposób jeden lub większą liczbę razy, z czego każde szczepienie jest oddzielone od siebie o 2-12 tygodni, korzystniej dwa kolejne razy, z czego każde szczepienie jest oddzielone od siebie o okres około 1-2 miesięcy.
Preparaty szczepionkowe według wynalazku można stosować do ochrony lub leczenia ssaka podatnego na zakażenie, przez podawanie wspomnianej szczepionki drogą ogólnoustrojową lub dośluzówkową. To podawanie może obejmować wstrzykiwanie na drodze domięśniowej, śródotrzewnowej, śródskórnej lub podskórnej; lub podawanie dośluzówkowe doustnie/do przewodu pokarmowego, do dróg oddechowych (np. donosowo), do dróg moczowo-płciowych.
Ilość antygenu w każdej dawce szczepionki jest wybrana jako ilość, która wywołuje odpowiedź immunologiczną bez znaczących szkodliwych działań ubocznych w typowych szczepionkach. Taka ilość będzie różnić się zależnie od tego jaki konkretny immunogen jest stosowany oraz jak jest on prezentowany. Ogólnie oczekuje się, że każda dawka będzie zawierać 0,1-100 μg polisacharydu, korzystnie 0,1-50 μg korzystnie 0,1-10 μg, z czego 1-5 μg jest najkorzystniejszym zakresem.
Zawartość antygenów białkowych w szczepionce zazwyczaj będzie z zakresu 1-100 μg, korzystnie 5-50 μg, najczęściej z zakresu 5-25 μg.
Po podstawowym szczepieniu pacjenci mogą otrzymać jedną lub kilka immunizacji przypominających odpowiednio od siebie oddzielonych.
Wytwarzanie szczepionek ogólnie opisano w Vaccine Design („The subunit and adjuvant approach” (red. Powell MR i Newman MJ.) (1995) Plenum Press New York). Zamykanie w liposomach opisał Fullerton, opis patentowy US 4235877.
Wynalazek ilustrują następujące przykłady
Przykłady zamieszczono głównie w celu zilustrowania wynalazku i nie ograniczają one jego zakresu.
P r z y k ł a d 1.
Wytwarzanie szczepionki DT-TT-Pa-IPV-HepB (DTPalPVHepB)
Szczepionkę wytworzono w sposób opisany w WO 93/24148. Szczepionka jest dostępna w handlu pod nazwą Infanrix-PeNTa™ (SmithKline Beecham Biologicals).
P r z y k ł a d 2.
Wytwarzanie szczepionki MenC lub MenC-MenY
MenC: polisacharyd otoczkowy N. meningitidis typu C sprzężony z białkiem D lub TT (metodą CDAP) obecny w ilości 5 μg polisacharydu w koniugacie na 0,5 ml dawkę dla człowieka. Odczyn doprowadzono do pH 6,1 i przeprowadzono liofilizację w obecności sacharozy.
MenCMenY: polisacharyd otoczkowy N. meningitidis typu C sprzężony z białkiem D lub TT (metodą CDAP) i polisacharyd otoczkowy N. meningitidis typu Y sprzężony z białkiem D lub TT (metodą CDAP) zmieszano w ilości 5 μg polisacharydu w każdym koniugacie na 0,5 ml dawkę dla człowieka. Odczyn doprowadzono do pH 6,1 i przeprowadzono liofilizację w obecności sacharozy.
PL 211 911 B1
P r z y k ł a d 3.
Wytwarzanie szczepionki DT-TT-Pa-IPV-HepB-MenC-MenY (DTPalPVHepB/MenCMenY) lub DT-TT-Pa-IPV-HepB-MenC (DTPalPVHepB/MenC)
Szczepionki z przykładu 1 i przykładu 2 zmieszano bezpośrednio (tego samego dnia) przed użyciem.
P r z y k ł a d 4.
Wytwarzanie szczepionki Hib - 11-ważny koniugat pneumokokowy (Hib/Strep11V)
Polisacharyd otoczkowy H. influenzae typu b sprzężony z TT (10 μg polisacharydu w koniugacie na dawkę), który poddano liofilizacji w pH 6,1 w obecności laktozy [Hiberix™ (SmithKline Beecham Biologicals)] bezpośrednio (tego samego dnia) przed użyciem rozpuszczono w roztworze wodnym 11-ważnego pneumokokowego polisacharydu otoczkowego (serotypy 1, 3, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19F i 23F) sprzężonego z PD (1 μg polisacharydu w każdym koniugacie na dawkę). Szczepionkę pneumokokową wcześniej zaadsorbowano na 0,5 mg Al3+ (w postaci AIPO4).
P r z y k ł a d 5.
Próby kliniczne
Badania szczepionki z przykładu 4
Szczepionkę z przykładu 4 i szczepionkę kontrolną podano w schemacie trójdawkowym (trzeci, czwarty, piąty miesiąc życia) niemieckim niemowlętom.
Wyniki odpowiedzi immunologicznej (zmierzone 1 miesiąc po ostatniej dawce podstawowej) były następujące.
Przeciwciała IgG przeciw-pneumokokowe: GCM^g/ml)(Elisa)
| PS | Grupa A | Grupa D | |||||
| Przeciwciało | Czas | N | S+[%] | GMC | N | S+[%] | GMC |
| Przeciw-1 | PIII | 30 | 100 | 1,23 | 33 | 100 | 0,99 |
| Przeciw-3 | PIII | 30 | 100 | 2,04 | 33 | 97,0 | 1,20 |
| Przeciw-4 | PIII | 30 | 100 | 0,98 | 33 | 100 | 1,03 |
| Przeciw-5 | PIII | 30 | 100 | 1,33 | 33 | 100 | 1,34 |
| Przeciw-6B | PIII | 30 | 100 | 0,54 | 33 | 100 | 0,62 |
| Przeciw-7F | PIII | 30 | 100 | 1,60 | 33 | 100 | 1,33 |
| Przeciw-9V | PIII | 30 | 100 | 1,61 | 33 | 100 | 1,21 |
| Przeciw-14 | PIII | 30 | 100 | 2,27 | 33 | 100 | 2,32 |
| Przeciw-18C | PIII | 30 | 100 | 1,06 | 33 | 100 | 1,04 |
| Przeciw-19F | PIII | 30 | 100 | 2,05 | 33 | 100 | 1,92 |
| Przeciw-23F | PIII | 30 | 96,7 | 0,75 | 33 | 100 | 0,76 |
Grupa A = 11Pn-PD + Infanrix-HeXa™ (Infanrix-Penta plus dodany koniugat Hib-DTPa-HB-IPV-Hib) Grupa D = 11Pn-PD/Hib + Infanrix-PeNTa™ (DTPa-HB-IPV) + wskazuje podawanie raczej równoczesne (w różne kończyny) niż połączone.
Procent osobników ze stężeniem przeciwciał nie niższym niż 0,5 μg/ml
| Grupa | PS1 | 3 | 4 | 5 | 6B | 7F | 7V | 14 | 18C | 19F | 23F |
| D | 84,8 | 87,9 | 87,9 | 90,9 | 51,5 | 90,9 | 93,9 | 97,0 | 81,8 | 97,0 | 72,7 |
| A | 86,7 | 96,7 | 76,7 | 90,0 | 50,0 | 93,3 | 90,0 | 90,0 | 80,0 | 96,7 | 66,7 |
PL 211 911 B1
Przeciwciała przeciw PRP: GMC (pg/ml)(Elisa)
| Grupa D (N - 34) | ||||
| n | >1 pg/ml [%] | GMC [pg/ml] | ||
| Przeciw- PRP | PIH | 33 | 100 | 10,75 |
100% osobników miało stężenie przeciwciał przeciw-PRP (polisacharyd Hib) nie niższe niż 1,0 μg/ml.
Hiberix (niezaadsorbowany koniugat Hib-TT) wykazywał GMC po podobnym schemacie podania około 6 μg/ml.
Odpowiedź immunologiczna, w odniesieniu do przeciwciał według ELISA, u niemowląt które otrzymywały szczepionkę 11Pn-PD/Hib była podobna do obserwowanej u niemowląt otrzymujących szczepionkę 11Pn-PD dla wszystkich serotypów, z wyjątkiem serotypów 1, 3 i 9V, dla których tendencję do obniżenia geometrycznych średnich stężeń obserwowano w przypadku szczepionki 11Pn-PD/Hib. Jednakże różnice te nie były istotne, jak pokazały pokrywające się 95% przedziały ufności.
Szczepionka 11Pn-PD/Hib indukowała podobne (opsonofagocytowe) przeciwciała dla wszystkich 11 serotypów.
Połączenie szczepionki Hib ze szczepionką z koniugatem pneumokokowym nie wpływało istotnie na pneumokokową odpowiedź immunologiczną oraz nieoczekiwanie wzmacniało odpowiedź przeciw PRP w porównaniu z obydwiema zarejestrowanymi szczepionkami Infanrix-HeXa i Hiberix.
Badania szczepionek z przykładu 3 lub równoczesnego podawania szczepionek z przykładu 3 i przykładu 4
Badanie 1
Można ocenić bezpieczeństwo i immunogenność szczepionki Infanrix-PeNTa zmieszanej z koniugatem MenC podanej ze szczepionką Hib lub równocześnie z 11-ważną szczepionką pneumokokową zmieszaną z Hiberix. Obydwa nośniki PD i TT można ocenić pod względem sprzęgania z MenC. Szczepionki można podawać jako szczepionki trójdawkowe u dzieci. Równoczesne wstrzyknięcie można wykonać do różnych kończyn, podając szczepionki podczas tej samej wizyty u lekarza.
Badanie 2
Można ocenić bezpieczeństwo i immunogenność szczepionki Infanrix-PeNTa zmieszanej z koniugatem MenC-MenY podanej ze szczepionką Hib lub równocześnie z 11-ważną szczepionką pneumokokową zmieszaną z Hiberix. Obydwa nośniki PD i TT można ocenić pod względem sprzęgania z MenC i MenY. Szczepionki można podawać jako szczepionki trójdawkowe u dzieci. Równoczesne wstrzyknięcie można wykonać do różnych kończyn, podając szczepionki podczas tej samej wizyty u lekarza.
Claims (18)
1. Wieloważna kompozycja immunogenna do wytworzenia u pacjenta ochrony przeciw chorobie wywołanej przez Haemophilus influenzae i Streptococcus pneumoniae, znamienna tym, że zawiera:
(a) koniugat białka nośnikowego i polisacharydu lub oligosacharydu otoczkowego H. influenzae typu B, oraz (b) jeden lub większą liczbę koniugatów białka nośnikowego i polisacharydu lub oligosacharydu otoczkowego Streptococcus pneumoniae.
2. Kompozycja immunogenna według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera dwa lub większą liczbę koniugatów białka nośnikowego i polisacharydu lub oligosacharydu otoczkowego Streptococcus pneumoniae.
3. Kompozycja immunogenna według zastrz. 2, znamienna tym, że zawiera ponad siedem koniugatów białka nośnikowego i polisacharydu lub oligosacharydu otoczkowego Streptococcus pneumoniae.
4. Kompozycja immunogenna według zastrz. 1-3, znamienna tym, że polisacharyd(y) lub oligosacharyd(y) otoczkowy(e) Streptococcus pneumoniae jest (są) z serotypu wybranego z grupy obejmującej: 1, 2, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 8, 9N, 9V, 10A, 11A, 12F, 14, 15B, 17F, 18C, 19A, 19F, 20, 22F, 23F i 33F.
PL 211 911 B1
5. Kompozycja immunogenna według zastrz. 4, znamienna tym, że zawiera koniugaty białka nośnikowego i polisacharydów lub oligosacharydów otoczkowych Streptococcus pneumoniae serotypu 1, 3, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19F i 23F.
6. Kompozycja immunogenna według z zastrz. 1-5, znamienna tym, że ponadto zawiera adiuwant.
7. Kompozycja immunogenna według zastrz. 1-5, znamienna tym, że polisacharyd lub oligosacharyd otoczkowy H. influenzae typu B nie jest zaadsorbowany na adiuwancie z soli glinu.
8. Kompozycja immunogenna według zastrz. 7, znamienna tym, że polisacharydy lub oligosacharydy otoczkowe S. pneumoniae są zaadsorbowane na adiuwancie z soli glinu.
9. Kompozycja immunogenna według zastrz. 7, znamienna tym, że zarówno polisacharyd lub oligosacharyd otoczkowy H. influenzae typu B, jak i polisacharydy lub oligosacharydy otoczkowe S. pneumoniae nie są zaadsorbowane na adiuwancie z soli glinu.
10. Kompozycja immunogenna według zastrz. 1-9, znamienna tym, że stosowane białko (białka) nośnikowe jest (są) wybrane z grupy obejmującej: anatoksynę tężcową, anatoksynę błoniczą, CRM197, rekombinowaną toksynę błoniczą, OMPC z N. meningitidis, pneumolizynę z S. pneumoniae i białko D z H. influenzae.
11. Kompozycja immunogenna według zastrz. 1-10, znamienna tym, że polisacharyd lub oligosacharyd otoczkowy H. influenzae typu B i polisacharyd lub oligosacharyd otoczkowy z Streptococcus pneumoniae nie są sprzężone na tym samym nośniku.
12. Kompozycja immunogenna według zastrz. 11, znamienna tym, że polisacharyd lub oligosacharyd otoczkowy H. influenzae typu B i polisacharyd lub oligosacharyd otoczkowy Streptococcus pneumoniae nie wszystkie są sprzężone z CRM197.
13. Kompozycja immunogenna według zastrz. 10 albo 11, znamienna tym, że białkiem nośnikowym polisacharydu lub oligosacharydu otoczkowego H. influenzae typu B jest anatoksyna tężcowa.
14. Kompozycja immunogenna według zastrz. 10, 11 albo 13, znamienna tym, że białkiem nośnikowym dla wszystkich polisacharydów lub oligosacharydów otoczkowych S. pneumoniae jest białko D.
15. Kompozycja immunogenna według zastrz. 1-14, znamienna tym, że jest formułowana jako szczepionka do podawania in vivo pacjentowi w taki sposób, że poszczególne składniki kompozycji formułuje się tak, że immunogenność poszczególnych składników nie jest zasadniczo osłabiona przez inne poszczególne składniki kompozycji.
16. Kompozycja immunogenna według zastrz. 1-14, znamienna tym, że jest formułowana jako szczepionka do podawania in vivo pacjentowi, która wywołuje miano przeciwciał wyższe niż kryterium seroprotekcji dla każdego składnika antygenowego w akceptowalnym procencie pacjentów będących ludźmi.
17. Kompozycja immunogenna zdefiniowana w zastrz. 1-16, do stosowania w leku.
18. Sposób wytwarzania wieloważnej kompozycji immunogennej według zastrz. 1-16, znamienny tym, że obejmuje etap mieszania ze sobą poszczególnych składników.
Departament Wydawnictw UP RP
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB0108364.1A GB0108364D0 (en) | 2001-04-03 | 2001-04-03 | Vaccine composition |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL393585A1 PL393585A1 (pl) | 2011-05-09 |
| PL211911B1 true PL211911B1 (pl) | 2012-07-31 |
Family
ID=9912183
Family Applications (5)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL374106A PL211958B1 (pl) | 2001-04-03 | 2002-03-28 | Zestaw szczepionkowy do równoczesnego stosowania kompozycji |
| PL393585A PL211911B1 (pl) | 2001-04-03 | 2002-03-28 | Wieloważna kompozycja immunogenna i sposób jej wytwarzania |
| PL393582A PL211909B1 (pl) | 2001-04-03 | 2002-03-28 | Zestaw dwóch wieloważnych kompozycji immunogennych |
| PL393618A PL211912B1 (pl) | 2001-04-03 | 2002-03-28 | Zestaw szczepionkowy do równoczesnego stosowania kompozycji |
| PL393583A PL211910B1 (pl) | 2001-04-03 | 2002-03-28 | Wieloważna kompozycja immunogenna i sposób jej wytwarzania |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL374106A PL211958B1 (pl) | 2001-04-03 | 2002-03-28 | Zestaw szczepionkowy do równoczesnego stosowania kompozycji |
Family Applications After (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL393582A PL211909B1 (pl) | 2001-04-03 | 2002-03-28 | Zestaw dwóch wieloważnych kompozycji immunogennych |
| PL393618A PL211912B1 (pl) | 2001-04-03 | 2002-03-28 | Zestaw szczepionkowy do równoczesnego stosowania kompozycji |
| PL393583A PL211910B1 (pl) | 2001-04-03 | 2002-03-28 | Wieloważna kompozycja immunogenna i sposób jej wytwarzania |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US20040202668A1 (pl) |
| EP (4) | EP1390066B1 (pl) |
| JP (3) | JP5281224B2 (pl) |
| KR (7) | KR20080048094A (pl) |
| CN (3) | CN1273190C (pl) |
| AR (1) | AR040922A1 (pl) |
| AT (2) | ATE553775T1 (pl) |
| BR (1) | BR0208595A (pl) |
| CA (3) | CA2810326A1 (pl) |
| CY (3) | CY1112879T1 (pl) |
| CZ (1) | CZ20032698A3 (pl) |
| DK (3) | DK1946771T3 (pl) |
| ES (3) | ES2384065T3 (pl) |
| GB (1) | GB0108364D0 (pl) |
| HK (3) | HK1062891A1 (pl) |
| HU (1) | HUP0303996A3 (pl) |
| IL (2) | IL158066A0 (pl) |
| MX (1) | MXPA03008961A (pl) |
| MY (1) | MY129263A (pl) |
| NO (1) | NO20034410L (pl) |
| NZ (3) | NZ568317A (pl) |
| PL (5) | PL211958B1 (pl) |
| PT (3) | PT1946772E (pl) |
| SI (3) | SI1946772T1 (pl) |
| WO (1) | WO2002080965A2 (pl) |
| ZA (1) | ZA200307640B (pl) |
Families Citing this family (77)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20030157129A1 (en) * | 1995-06-23 | 2003-08-21 | Smithkline Beecham Biologicals S.A. | Vaccine comprising a polysaccharide antigen - carrier protein conjugate and free carrier protein |
| GB9928196D0 (en) | 1999-11-29 | 2000-01-26 | Chiron Spa | Combinations of B, C and other antigens |
| GB0108364D0 (en) * | 2001-04-03 | 2001-05-23 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Vaccine composition |
| SK288007B6 (sk) * | 2000-06-29 | 2012-10-02 | Glaxosmithkline Biologicals S. A. | Multivalent vaccine composition, process for its producing, and its use |
| AU2000278267A1 (en) * | 2000-09-01 | 2002-03-22 | The Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Vibrio cholerae o139 conjugate vaccines |
| GB0115176D0 (en) * | 2001-06-20 | 2001-08-15 | Chiron Spa | Capular polysaccharide solubilisation and combination vaccines |
| GB0227346D0 (en) | 2002-11-22 | 2002-12-31 | Chiron Spa | 741 |
| EP1626737A2 (en) | 2003-05-07 | 2006-02-22 | Aventis Pasteur, Inc. | Method of enhanced immunogenicity to meningococcal vaccination |
| CA2530434A1 (en) * | 2003-06-23 | 2005-01-06 | Aventis Pasteur, Inc. | Immunization method against neisseria meningitidis serogroups a and c |
| ATE506963T1 (de) | 2003-10-02 | 2011-05-15 | Novartis Vaccines & Diagnostic | Kombinationsimpfstoffe gegen meningitis |
| US9402915B2 (en) | 2004-04-30 | 2016-08-02 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Integration of meningococcal conjugate vaccination |
| GB0500787D0 (en) * | 2005-01-14 | 2005-02-23 | Chiron Srl | Integration of meningococcal conjugate vaccination |
| GB0409745D0 (en) | 2004-04-30 | 2004-06-09 | Chiron Srl | Compositions including unconjugated carrier proteins |
| GB0409795D0 (en) * | 2004-04-30 | 2004-06-09 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Drying method |
| GB0505518D0 (en) * | 2005-03-17 | 2005-04-27 | Chiron Srl | Combination vaccines with whole cell pertussis antigen |
| TWI445545B (zh) | 2005-04-08 | 2014-07-21 | Wyeth Corp | 多價肺炎球菌多醣-蛋白質共軛物組合物 |
| BRPI0612669B8 (pt) | 2005-06-27 | 2021-05-25 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | composição imunogênica, vacina, composição, e composição liofilizada |
| CA2621023C (en) * | 2005-09-01 | 2019-07-02 | Novartis Vaccines And Diagnostics Gmbh & Co. Kg | Multiple vaccination including serogroup c meningococcus |
| GB0522303D0 (en) * | 2005-11-01 | 2005-12-07 | Chiron Srl | Culture method |
| US7740855B2 (en) * | 2005-11-30 | 2010-06-22 | Yeda Research & Development Co. Ltd | Inactivated CD8+ T-cells for the treatment of HIV infection |
| US20090010959A1 (en) * | 2005-12-22 | 2009-01-08 | Ralph Leon Biemans | Pneumococcal Polysaccharide Conjugate Vaccine |
| AU2012216698B2 (en) * | 2005-12-22 | 2014-03-06 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Pneumococcal polysaccharide conjugate vaccine |
| GB0607088D0 (en) * | 2006-04-07 | 2006-05-17 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Vaccine |
| AU2006327023A1 (en) * | 2005-12-23 | 2007-06-28 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Conjugate vaccines |
| US10828361B2 (en) | 2006-03-22 | 2020-11-10 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Regimens for immunisation with meningococcal conjugates |
| SI2004225T1 (sl) | 2006-03-22 | 2012-08-31 | Novartis Ag | Reĺ˝imi za imunizacijo z meningokoknimi konjugati |
| TW200806315A (en) | 2006-04-26 | 2008-02-01 | Wyeth Corp | Novel formulations which stabilize and inhibit precipitation of immunogenic compositions |
| US8808707B1 (en) * | 2006-05-08 | 2014-08-19 | Wyeth Llc | Pneumococcal dosing regimen |
| EA016417B1 (ru) * | 2006-09-07 | 2012-04-30 | Глаксосмитклайн Байолоджикалс С.А. | Способ получения вакцины |
| CA2685506A1 (en) * | 2007-05-02 | 2008-11-13 | Glaxosmithkline Biologicals S.A. | Vaccine |
| BRPI0813307C1 (pt) | 2007-06-26 | 2021-05-25 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | composição imunogênica, vacina, e, processo para fabricar a vacina |
| CN101559223B (zh) * | 2008-04-18 | 2013-02-13 | 重庆智仁生物技术有限公司 | 流脑白百破联合疫苗 |
| KR101507822B1 (ko) | 2008-06-04 | 2015-04-24 | 잇빤 자이단호진 가가쿠오요비겟세이료호겐쿠쇼 | 불활성화 일본 뇌염 바이러스 입자를 어쥬번트로서 사용하는 방법 |
| JP2011524375A (ja) * | 2008-06-16 | 2011-09-01 | アカデミア シニカ | ＧｌｏｂｏＨおよびＳＳＥＡ３に特異的な免疫反応を誘起する組成物および癌治療におけるその使用 |
| GB0822633D0 (en) * | 2008-12-11 | 2009-01-21 | Novartis Ag | Formulation |
| TWI392502B (zh) * | 2009-06-16 | 2013-04-11 | Academia Sinica | 聚己醣抗原及含新穎醣脂質佐劑之相關抗癌疫苗 |
| NZ598654A (en) | 2009-09-02 | 2014-05-30 | Novartis Ag | Immunogenic compositions including tlr activity modulators |
| DK2575876T3 (en) * | 2010-05-26 | 2018-03-12 | Selecta Biosciences Inc | MULTIVALENT VACCINES WITH SYNTHETIC NANO CARRIERS |
| EP3626263A1 (en) | 2010-06-04 | 2020-03-25 | Wyeth LLC | Vaccine formulations |
| JP2013538217A (ja) | 2010-09-01 | 2013-10-10 | ノバルティス アーゲー | 不溶性金属塩への免疫増強物質の吸着 |
| US20130259948A1 (en) | 2010-09-21 | 2013-10-03 | National Institute Of Immunology | Spray dried powder formulation for vaccines entrapping alum and the antigen in biodegradable polymer particles |
| CN102068690A (zh) * | 2010-12-31 | 2011-05-25 | 北京民海生物科技有限公司 | 多价肺炎球菌荚膜多糖结合疫苗及其制备方法 |
| WO2012106251A2 (en) * | 2011-01-31 | 2012-08-09 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Pertussis vaccine |
| BR112013022397A2 (pt) | 2011-03-02 | 2017-09-26 | Derek OHagan | vacinas combinadas com doses menores de antígeno e/ou adjuvante |
| CN104159603A (zh) * | 2012-03-08 | 2014-11-19 | 诺华股份有限公司 | 带有tlr4激动剂的联合疫苗 |
| JP6345603B2 (ja) * | 2012-03-08 | 2018-06-20 | ノバルティス アーゲー | 追加免疫ワクチンのアジュバント化された処方物 |
| KR102057217B1 (ko) | 2012-06-20 | 2020-01-22 | 에스케이바이오사이언스 주식회사 | 다가 폐렴구균 다당류-단백질 접합체 조성물 |
| CN103623404B (zh) * | 2012-08-28 | 2016-08-03 | 天士力制药集团股份有限公司 | 一种b型流感嗜血杆菌多糖结合疫苗的制备方法 |
| CN103656631B (zh) * | 2012-09-24 | 2015-08-19 | 北京科兴中维生物技术有限公司 | 多价肺炎球菌荚膜多糖-蛋白缀合物组合物及其制备方法 |
| RU2015106745A (ru) | 2012-10-03 | 2016-11-27 | Глэксосмитклайн Байолоджикалз Са | Иммуногенные композиции |
| CN102876707B (zh) * | 2012-10-15 | 2014-05-28 | 北京工业大学 | 一种重组脊髓灰质炎病毒ⅰ型病毒样颗粒的制备方法 |
| CN104968366B (zh) * | 2012-10-17 | 2017-12-01 | 葛兰素史密丝克莱恩生物有限公司 | 包含一种或多种肺炎链球菌荚膜糖缀合物和含有来自流感嗜血杆菌的蛋白E和/或PilA的蛋白组分的免疫原性组合物 |
| US20140193451A1 (en) * | 2012-10-17 | 2014-07-10 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Immunogenic composition |
| KR20140075201A (ko) * | 2012-12-11 | 2014-06-19 | 에스케이케미칼주식회사 | 다가 폐렴구균 다당류-단백질 접합체 조성물 |
| KR20140075196A (ko) * | 2012-12-11 | 2014-06-19 | 에스케이케미칼주식회사 | 다가 폐렴구균 다당류-단백질 접합체 조성물 |
| WO2014097099A2 (en) * | 2012-12-20 | 2014-06-26 | Pfizer Inc. | Glycoconjugation process |
| CN104069488A (zh) * | 2013-03-29 | 2014-10-01 | 北京科兴中维生物技术有限公司 | 多价肺炎球菌荚膜多糖-蛋白质共轭组合物及其制备方法 |
| US11708411B2 (en) * | 2013-12-20 | 2023-07-25 | Wake Forest University Health Sciences | Methods and compositions for increasing protective antibody levels induced by pneumococcal polysaccharide vaccines |
| SG11201604728XA (en) * | 2014-01-21 | 2016-08-30 | Pfizer | Immunogenic compositions comprising conjugated capsular saccharide antigens and uses thereof |
| PL3096783T3 (pl) | 2014-01-21 | 2021-12-13 | Pfizer Inc. | Polisacharydy otoczkowe streptococcus pneumoniae i ich koniugaty |
| US11160855B2 (en) * | 2014-01-21 | 2021-11-02 | Pfizer Inc. | Immunogenic compositions comprising conjugated capsular saccharide antigens and uses thereof |
| MX2017009308A (es) * | 2015-01-15 | 2017-11-08 | Pfizer | Composiciones inmunogenicas para usar en vacunas neumococicas. |
| CN106109486A (zh) * | 2015-07-06 | 2016-11-16 | 北京科兴中维生物技术有限公司 | 一种组合物及其制备方法与应用 |
| PE20180657A1 (es) | 2015-07-21 | 2018-04-17 | Pfizer | Composiciones inmunogenas que comprenden antigenos de sacarido capsular conjugados, kits que las comprenden y sus usos |
| CN106039301A (zh) * | 2016-06-30 | 2016-10-26 | 武汉博沃生物科技有限公司 | 肺炎球菌‑b型流感嗜血杆菌‑百白破联合疫苗的制备方法 |
| US11241489B2 (en) | 2016-08-05 | 2022-02-08 | Sanofi Pasteur Inc. | Multivalent pneumococcal polysaccharide-protein conjugate composition |
| CA3031797A1 (en) | 2016-08-05 | 2018-02-08 | Sanofi Pasteur, Inc. | Multivalent pneumococcal polysaccharide-protein conjugate composition |
| CN106432512B (zh) * | 2016-09-30 | 2022-03-01 | 康希诺生物股份公司 | 一种增强多糖抗原免疫原性蛋白载体及其制备方法与应用 |
| US11951165B2 (en) | 2016-12-30 | 2024-04-09 | Vaxcyte, Inc. | Conjugated vaccine carrier proteins |
| WO2019043245A1 (en) * | 2017-09-04 | 2019-03-07 | London School Of Hygiene And Tropical Medicine | MICROBIAL CELLS EXPRESSING STREPTOCOCCAL SERROTYPES |
| CN111479558A (zh) * | 2017-10-13 | 2020-07-31 | 纽约州立大学研究基金会 | 用于共生疾病进展的综合疫苗设计 |
| MX2020007939A (es) | 2018-02-05 | 2020-09-03 | Sanofi Pasteur Inc | Composicion del conjugado proteina-polisacarido multivalente nuemococica. |
| MX2020008198A (es) | 2018-02-05 | 2020-09-22 | Sanofi Pasteur Inc | Composicion del conjugado proteina-polisacarido multivalente neumococica. |
| TW202011985A (zh) | 2018-04-18 | 2020-04-01 | 韓商Ｓｋ生物科學股份有限公司 | 肺炎鏈球菌的莢膜多醣類以及其免疫原性接合體 |
| WO2020165920A1 (en) * | 2019-02-12 | 2020-08-20 | Biological E Limited | Multivalent vaccine composition |
| CN111000994A (zh) * | 2019-12-26 | 2020-04-14 | 北京科兴中维生物技术有限公司 | 一种液体疫苗组合物及其制备方法与应用 |
| CN116942804A (zh) * | 2022-04-19 | 2023-10-27 | 上海瑞宙生物科技有限公司 | 多价肺炎球菌多糖结合疫苗的成分及其应用 |
Family Cites Families (33)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4235877A (en) | 1979-06-27 | 1980-11-25 | Merck & Co., Inc. | Liposome particle containing viral or bacterial antigenic subunit |
| US4372945A (en) | 1979-11-13 | 1983-02-08 | Likhite Vilas V | Antigen compounds |
| IL61904A (en) | 1981-01-13 | 1985-07-31 | Yeda Res & Dev | Synthetic vaccine against influenza virus infections comprising a synthetic peptide and process for producing same |
| US4709017A (en) | 1985-06-07 | 1987-11-24 | President And Fellows Of Harvard College | Modified toxic vaccines |
| GB8516442D0 (en) | 1985-06-28 | 1985-07-31 | Wellcome Found | Cloned antigen |
| GB8727489D0 (en) | 1987-11-24 | 1987-12-23 | Connaught Lab | Detoxification of pertussis toxin |
| GB8914122D0 (en) | 1989-06-20 | 1989-08-09 | Wellcome Found | Polypeptide expression |
| SE466259B (sv) | 1990-05-31 | 1992-01-20 | Arne Forsgren | Protein d - ett igd-bindande protein fraan haemophilus influenzae, samt anvaendning av detta foer analys, vacciner och uppreningsaendamaal |
| CA2059692C (en) | 1991-01-28 | 2004-11-16 | Peter J. Kniskern | Pneumoccoccal polysaccharide conjugate vaccine |
| CA2135052A1 (en) | 1992-05-06 | 1993-11-11 | R. John Collier | Diphtheria toxin receptor-binding region |
| EP0642355B1 (en) * | 1992-05-23 | 1998-07-15 | SMITHKLINE BEECHAM BIOLOGICALS s.a. | Combined vaccines comprising hepatitis b surface antigen and other antigens |
| ES2142346T3 (es) | 1992-06-18 | 2000-04-16 | Harvard College | Adn, polipeptido, celula, composicion y vacunas contra la toxina de la difteria. |
| EP0761231B1 (en) | 1992-06-25 | 2000-01-12 | SMITHKLINE BEECHAM BIOLOGICALS s.a. | Vaccine composition containing adjuvants |
| ES2126616T3 (es) * | 1992-10-27 | 1999-04-01 | American Cyanamid Co | Vacuna pediatrica combinada, con una inmunogenecidad aumentada de cada componente de la vacuna. |
| ES2210262T3 (es) | 1993-09-22 | 2004-07-01 | Henry M. Jackson Foundation For The Advancement Of Military Medicine | Procedimiento que permite activar un glucido soluble con la ayuda de nuevos reactivos cianilantes para producir estructuras inmunogenas. |
| GB9326253D0 (en) | 1993-12-23 | 1994-02-23 | Smithkline Beecham Biolog | Vaccines |
| US6455673B1 (en) | 1994-06-08 | 2002-09-24 | President And Fellows Of Harvard College | Multi-mutant diphtheria toxin vaccines |
| US5917017A (en) | 1994-06-08 | 1999-06-29 | President And Fellows Of Harvard College | Diphtheria toxin vaccines bearing a mutated R domain |
| EP1167377B2 (en) | 1994-07-15 | 2012-08-08 | University of Iowa Research Foundation | Immunomodulatory oligonucleotides |
| GB9422096D0 (en) * | 1994-11-02 | 1994-12-21 | Biocine Spa | Combined meningitis vaccine |
| US5681570A (en) * | 1995-01-12 | 1997-10-28 | Connaught Laboratories Limited | Immunogenic conjugate molecules |
| UA56132C2 (uk) | 1995-04-25 | 2003-05-15 | Смітклайн Бічем Байолоджікалс С.А. | Композиція вакцини (варіанти), спосіб стабілізації qs21 відносно гідролізу (варіанти), спосіб приготування композиції вакцини |
| US5780606A (en) * | 1995-06-07 | 1998-07-14 | Connaught Laboratories Limited | Neisseria meningitidis capsular polysaccharide conjugates |
| PL184872B1 (pl) * | 1995-06-23 | 2003-01-31 | Smithkline Beecham Biolog | Kombinowana szczepionkaĆ zestaw do przygotowania kombinowanej szczepionkiĆ sposób wytwarzania kombinowanej szczepionki i jej zastosowanie |
| SE9601158D0 (sv) * | 1996-03-26 | 1996-03-26 | Stefan Svenson | Method of producing immunogenic products and vaccines |
| BR9710460A (pt) * | 1996-07-02 | 1999-08-17 | Connaught Lab | Composi-Æo imunolÄgica multi-valente e seu uso em vacinas |
| GB9623233D0 (en) * | 1996-11-07 | 1997-01-08 | Smithkline Beecham Biolog | Vaccine composition |
| FR2763244B1 (fr) * | 1997-05-14 | 2003-08-01 | Pasteur Merieux Serums Vacc | Composition vaccinale multivalente a porteur mixte |
| CA2303105A1 (en) | 1997-09-15 | 1999-03-25 | Pasteur Merieux Msd | Multivalent vaccines |
| GB9806456D0 (en) * | 1998-03-25 | 1998-05-27 | Smithkline Beecham Biolog | Vaccine composition |
| EP1163000B1 (en) * | 1999-03-19 | 2008-02-27 | GlaxoSmithKline Biologicals S.A. | Vaccine against antigens from bacteriae |
| SK288007B6 (sk) * | 2000-06-29 | 2012-10-02 | Glaxosmithkline Biologicals S. A. | Multivalent vaccine composition, process for its producing, and its use |
| GB0108364D0 (en) * | 2001-04-03 | 2001-05-23 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Vaccine composition |
-
2001
- 2001-04-03 GB GBGB0108364.1A patent/GB0108364D0/en not_active Ceased
- 2001-06-28 AR ARP010103098A patent/AR040922A1/es not_active Application Discontinuation
-
2002
- 2002-03-28 AT AT02735199T patent/ATE553775T1/de active
- 2002-03-28 ES ES08153847T patent/ES2384065T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-28 PL PL374106A patent/PL211958B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2002-03-28 DK DK08153845.6T patent/DK1946771T3/da active
- 2002-03-28 IL IL15806602A patent/IL158066A0/xx unknown
- 2002-03-28 PL PL393585A patent/PL211911B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2002-03-28 NZ NZ568317A patent/NZ568317A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-03-28 NZ NZ581373A patent/NZ581373A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-03-28 EP EP02735199A patent/EP1390066B1/en not_active Revoked
- 2002-03-28 PL PL393582A patent/PL211909B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2002-03-28 PT PT08153847T patent/PT1946772E/pt unknown
- 2002-03-28 DK DK08153847.2T patent/DK1946772T3/da active
- 2002-03-28 KR KR1020087012215A patent/KR20080048094A/ko not_active Application Discontinuation
- 2002-03-28 EP EP10179818A patent/EP2311488A3/en not_active Withdrawn
- 2002-03-28 EP EP08153845A patent/EP1946771B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-28 EP EP08153847A patent/EP1946772B1/en not_active Revoked
- 2002-03-28 KR KR1020097023347A patent/KR101045412B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2002-03-28 PL PL393618A patent/PL211912B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2002-03-28 DK DK02735199.8T patent/DK1390066T3/da active
- 2002-03-28 ES ES08153845T patent/ES2388690T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-28 KR KR1020037012971A patent/KR100870280B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2002-03-28 CZ CZ20032698A patent/CZ20032698A3/cs unknown
- 2002-03-28 SI SI200230988T patent/SI1946772T1/sl unknown
- 2002-03-28 ES ES02735199T patent/ES2384041T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-28 BR BRPI0208595-0A patent/BR0208595A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-03-28 MX MXPA03008961A patent/MXPA03008961A/es active IP Right Grant
- 2002-03-28 PT PT02735199T patent/PT1390066E/pt unknown
- 2002-03-28 CN CNB028110919A patent/CN1273190C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-03-28 KR KR1020117027470A patent/KR101292708B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2002-03-28 KR KR1020117028214A patent/KR20120005534A/ko not_active Application Discontinuation
- 2002-03-28 US US10/473,769 patent/US20040202668A1/en not_active Abandoned
- 2002-03-28 PT PT08153845T patent/PT1946771E/pt unknown
- 2002-03-28 AT AT08153847T patent/ATE553776T1/de active
- 2002-03-28 CA CA2810326A patent/CA2810326A1/en not_active Abandoned
- 2002-03-28 HU HU0303996A patent/HUP0303996A3/hu unknown
- 2002-03-28 CN CN2006101074101A patent/CN101112618B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-03-28 CA CA2727715A patent/CA2727715C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-03-28 CN CN2006101074116A patent/CN101112619B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-03-28 SI SI200230995T patent/SI1946771T1/sl unknown
- 2002-03-28 SI SI200230987T patent/SI1390066T1/sl unknown
- 2002-03-28 NZ NZ551621A patent/NZ551621A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-03-28 KR KR1020097004040A patent/KR20090026371A/ko not_active Application Discontinuation
- 2002-03-28 PL PL393583A patent/PL211910B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2002-03-28 WO PCT/EP2002/003573 patent/WO2002080965A2/en active Application Filing
- 2002-03-28 KR KR1020117004885A patent/KR20110036641A/ko not_active Application Discontinuation
- 2002-03-28 JP JP2002579004A patent/JP5281224B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-03-28 CA CA2442865A patent/CA2442865C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-04-01 MY MYPI20021176A patent/MY129263A/en unknown
-
2003
- 2003-09-30 ZA ZA2003/07640A patent/ZA200307640B/en unknown
- 2003-10-02 NO NO20034410A patent/NO20034410L/no not_active Application Discontinuation
-
2004
- 2004-08-04 HK HK04105784.5A patent/HK1062891A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2004-08-04 HK HK08109370.3A patent/HK1114781A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2004-08-04 HK HK08109366.9A patent/HK1114779A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-09-11 US US11/853,108 patent/US20080069835A1/en not_active Abandoned
-
2008
- 2008-12-17 JP JP2008320381A patent/JP5095595B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2011
- 2011-05-09 US US13/103,397 patent/US20110212124A1/en not_active Abandoned
- 2011-12-05 JP JP2011265563A patent/JP5410498B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2012
- 2012-06-27 CY CY20121100572T patent/CY1112879T1/el unknown
- 2012-06-27 CY CY20121100573T patent/CY1112880T1/el unknown
- 2012-08-29 CY CY20121100777T patent/CY1113078T1/el unknown
-
2013
- 2013-06-03 US US13/908,064 patent/US20130266609A1/en not_active Abandoned
- 2013-08-15 IL IL227966A patent/IL227966A0/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1946771B1 (en) | Multivalent vaccine composition | |
| CA2783274C (en) | Multivalent vaccine composition with reduced dose of haemophilus influenza type b | |
| AU2010235984B2 (en) | Vaccine composition | |
| ZA200300755B (en) | Multivalent vaccine composition. | |
| AU2002310903A1 (en) | Vaccine composition |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20130328 |