JP5095595B2 - ワクチン組成物 - Google Patents
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Description
本発明は、そのワクチンを投与すると、百日咳菌、破傷風菌、ジフテリア菌、B型肝炎ウイルス及び髄膜炎菌(N.meningitidis)、そして好ましくはさらにインフルエンザ菌、肺炎連鎖球菌(Streptococcus pneumoniae)、A型肝炎ウイルス及び/又はポリオウイルスによる感染を予防又は治療することができる多価ワクチンであって、その多価ワクチンの成分がワクチン成分のいずれか1つの免疫学的機能を著しく干渉しないことを特徴とする、現在までに最も望まれている多価ワクチンの製造に関する。
(a) 死菌全細胞百日咳菌(Pw)、又は2種以上の無細胞百日咳成分(Pa)のいずれか[好ましくは後者]、
(b) 破傷風トキソイド(TT若しくはT)、
(c) ジフテリアトキソイド(DT若しくはD)、
(d) B型肝炎表面抗原(HepB若しくはHB)、
(e) 不活化ポリオウイルス(IPV)、並びに
(f) 髄膜炎菌Y型及び髄膜炎菌C型からなる群より選択される細菌の莢膜多糖(MenY及びMenC)と担体タンパク質との複合体の一方又は両方、並びに
(g) 場合により、インフルエンザ菌B型の莢膜多糖(Hib)と担体タンパク質との複合体、
を含むことを特徴とする、百日咳菌、破傷風菌、ジフテリア菌、B型肝炎ウイルス、ポリオウイルス、及び髄膜炎菌により引き起こされる疾患に対する防御を宿主に付与するための多価免疫原性組成物を提供する。
(a) 死菌全細胞百日咳菌(Pw)、又は2種以上の無細胞百日咳成分(Pa)のいずれか[好ましくは後者]、
(b) 破傷風トキソイド(TT若しくはT)、
(c) ジフテリアトキソイド(DT若しくはD)、
(d) B型肝炎表面抗原(HepB若しくはHB)、及び
(e) 不活化ポリオウイルス(IPV)、
を含む第1容器と、
(2a) 肺炎連鎖球菌に由来する莢膜多糖と担体タンパク質との1以上の複合体(該莢膜多糖が、1、2、3、4、5、6A、6B、7F、8、9N、9V、10A、11A、12F、14、15B、17F、18C、19A、19F、20、22F、23F又は33Fからなる群より選択される肺炎球菌血清型に由来することが好ましい)、
を含む第2容器、を含むものである。
第1容器がさらに以下の成分を含む:(f)髄膜炎菌Y型及び髄膜炎菌C型からなる群より選択される細菌の莢膜多糖(MenY及びMenC)と担体タンパク質との複合体の一方又は両方、並びに(g)インフルエンザ菌B型の莢膜多糖(Hib)と担体タンパク質との複合体;あるいは、
第2容器がさらに以下の成分を含む:(2b)髄膜炎菌Y型及び髄膜炎菌C型からなる群より選択される細菌の莢膜多糖(MenY及びMenC)と担体タンパク質との複合体の一方又は両方、並びに(2c)インフルエンザ菌B型の莢膜多糖(Hib)と担体タンパク質との複合体;あるいは、
第1容器がさらに(f)髄膜炎菌Y型及び髄膜炎菌C型からなる群より選択される細菌の莢膜多糖(MenY及びMenC)と担体タンパク質との複合体の一方又は両方を含み、かつ第2容器がさらに(2b)インフルエンザ菌B型の莢膜多糖(Hib)と担体タンパク質との複合体を含む;あるいは、
第1容器がさらに(f)インフルエンザ菌B型の莢膜多糖(Hib)と担体タンパク質との複合体を含み、かつ第2容器がさらに(2b)髄膜炎菌Y型及び髄膜炎菌C型からなる群より選択される細菌の莢膜多糖(MenY及びMenC)と担体タンパク質との複合体の一方又は両方を含むものである。
(a) 死菌全細胞百日咳菌(Pw)、又は2種以上の無細胞百日咳成分(Pa)のいずれか[好ましくは後者]、
(b) 破傷風トキソイド(TT若しくはT)、
(c) ジフテリアトキソイド(DT若しくはD)、
(d) B型肝炎表面抗原(HepB若しくはHB)、及び
(e) 不活化ポリオウイルス(IPV)、
を含む第1容器と、
(2a) 髄膜炎菌Y型及び髄膜炎菌C型からなる群より選択される細菌の莢膜多糖(MenY及びMenC)と担体タンパク質との複合体の一方又は両方、及び
(2b) インフルエンザ菌B型の莢膜多糖(Hib)と担体タンパク質との複合体、
を含む第2容器、を含むものである。
(a) 死菌全細胞百日咳菌(Pw)、又は2種以上の無細胞百日咳成分(Pa)のいずれか[好ましくは後者]、
(b) 破傷風トキソイド(TT若しくはT)、
(c) ジフテリアトキソイド(DT若しくはD)、
(d) B型肝炎表面抗原(HepB若しくはHB)、及び
(e) 不活化ポリオウイルス(IPV)、
を含む第1容器と、
(2a) 肺炎連鎖球菌に由来する莢膜多糖と担体タンパク質との1以上の複合体(該莢膜多糖が、1、2、3、4、5、6A、6B、7F、8、9N、9V、10A、11A、12F、14、15B、17F、18C、19A、19F、20、22F、23F又は33Fからなる群より選択される肺炎球菌血清型に由来することが好ましい)、
を含む第2容器と、
(3a) 髄膜炎菌Y型及び髄膜炎菌C型からなる群より選択される細菌の莢膜多糖(MenY及びMenC)と担体タンパク質との複合体の一方又は両方、及び
(3b) インフルエンザ菌B型の莢膜多糖(Hib)と担体タンパク質との複合体、
を含む第3容器、を含むものである。
破傷風トキソイド(TT)を調製する方法は、当分野で周知である。例えばTTは、好ましくは、破傷風菌の培養物からトキシンを精製した後、化学的に無毒化して生成されるか、あるいはこのトキシンの組換え類似体又は遺伝的に無毒化された類似体を精製することにより作製される(例えば、EP209281号に記載されている)。また、「破傷風トキソイド」は、全長タンパク質の免疫原性フラグメントも包含する(例えばフラグメントC。EP478602号を参照されたい)。
細菌性莢膜多糖複合体は、少なくとも1種のT−ヘルパーエピトープを含む任意の担体ペプチド、担体ポリペプチド又は担体タンパク質を含み得る。好ましくは、使用される担体タンパク質は、破傷風トキソイド、ジフテリアトキソイド、CRM197、組換え型ジフテリアトキシン(米国特許第4,709,017号、国際特許出願公開番号WO93/25210号、WO95/33481号、又はWO00/48638号のいずれかに記載されるようなもの)、肺炎連鎖球菌に由来するニューモリシン(pneumolysin)(好ましくは化学的に無毒化されたもの、又は無毒化変異体)、髄膜炎菌に由来するOMPC、及びインフルエンザ菌に由来するプロテインD(PD)(EP594610号)からなる群より選択される。周知の担体抑制(carrier suppression)作用のため、本発明の組成物の各々において、組成物中に含まれる多糖抗原(‘n’種の抗原)を2種以上の担体と複合体化させるのが有利である。従って、(n−1)種の多糖をある1つのタイプの担体に(別々に)担持させ、残り1種を他のタイプの担体に担持させるか、或いは(n−2)種の多糖をある1つのタイプの担体に担持させ、残り2種を他の2つのタイプの担体に担持させる、等が考えられる。例えば、4種類の細菌性多糖複合体を含むワクチンにおいては、1種、2種又は4種全てを異なる担体と複合体化させることができる。しかし、プロテインDは、組成物中で様々な(2種、3種若しくは4種以上の)多糖に対して顕著な担体抑制作用もなく使用され得るため、本発明の組成物中で担体として有益に使用される。最も好ましくは、HibはTT複合体として、並びにMenA、MenC、MenY及びMenWはTT複合体又はPD複合体のいずれかとして存在する。またプロテインDはインフルエンザ菌に対する防御を提供することができる他の抗原を提供するので、これも有効な担体である。
本発明の免疫原性組成物は、宿主にin vivo投与するためのワクチンとして好ましく製剤化される。それにより組成物の個別の成分が、その組成物の他の個々の成分によりその個々の成分の免疫原性が実質的に損なわれないように製剤化されることになる。「実質的に損なわれない」とは、免疫感作を行ったときに、抗原が単独で投与された時に得られる力価の60%を超える、好ましくは70%を超える、より好ましくは80%を超える、更により好ましくは90%を超える、最も好ましくは95〜100%を超える抗体力価(例えばIgG)が各成分に対して得られる、という意味である。
本発明の免疫原性組成物は、好ましくは各抗原の成分ごとの血清防御がヒト被験者の許容割合(%)の基準を超える抗体力価を付与するように、宿主にin vivo投与するためのワクチンとして製剤化される。これは、集団全体におけるワクチン効力の評価において重要な試験である。それを超えると宿主が抗原に対してセロコンバージョン(抗体陽転)を起こすと考えられている関連抗体力価を有する抗原は周知であり、そのような力価はWHOのような機関により公表されている。好ましくは統計学的に有意な被験者サンプルの80%超がセロコンバージョンを起こし、より好ましくは90%超、更に好ましくは93%超、及び最も好ましくは96〜100%がセロコンバージョンを起こす。
そのようなスケジュールは、宿主に、キット(例えば、本発明のキットの一つ)の第1容器の免疫原性組成物の免疫防御量を、該キットの第2(又は第3)の容器の免疫原性組成物が投与される部位とは異なる(別の流入領域のリンパ節;drained by different lymph node)部位に投与する工程を含む。好ましくは、異なる部位は異なる肢である。ワクチンの投与は、好ましくはそれぞれ24時間以内、より好ましくは同日以内、最も好ましくは宿主が開業医を訪問した同じ時に行われる。好ましくは、宿主への後続の初回抗原刺激投与は、両方(又は全て)のワクチンを用いて、1回以上(好ましくは2回)の更なる時点で毎回2〜12週間(好ましくは約1ヶ月)の間隔をおいて同じ手段で行われる。しばしば、3度目の初回抗原刺激投与は、2度目の投与後の2週間〜7ヶ月の間に与えることができる。例えば、ワクチンを上記のようにDTPワクチンのための通常の投与スケジュール(例えば、3回訪問システムで各訪問ごとに1ヶ月の間隔をおいて、例えば生後3、4及び5ヶ月の月齢スケジュール;生後3、5及び11ヶ月の月齢スケジュール;又は生後3、5及び12ヶ月の月齢スケジュール)に従って投与することができる。そのような投与スケジュールによって、キットの両方(又は全て)の容器中の抗原に対する免疫反応の最適化を可能となる。
本発明のもう一つの態様は、同時投与(上記で定義した通り)のためのワクチンキットであって、TT免疫干渉作用又はTT複合体化多糖の担体抑制作用を有利に低減、最小化又は防止するために2個以上の容器中のTT含有量を調整したものである、上記ワクチンキットに関する。TTは著しく良好な担体であるが、ワクチン組成物に過剰に用いられる場合、特に遊離TTも存在する場合には制限があることが知られている。過剰に使用する場合、TTと複合体化された全ての抗原は低下した抗体力価を示す。従って、当分野では、上記の欠点無くTTを多数の異なる範囲で(例えば、遊離抗原として、及び多数の多糖抗原の担体として)多くの混合ワクチンに使用する方法に関して明らかな問題がある。本発明者らは、この問題を解決する最適な方法;すなわち、キット同時投与スケジュール(上記で定義した通り)の使用によって、免疫干渉作用又は担体抑制作用が生じる臨界閾値以下の量でTTを含む第1容器のワクチンを、免疫干渉作用又は担体抑制作用が生じる臨界閾値以下の量でTTを含む第2(場合により第3)の容器のワクチンとともに、同時に投与されるTTの合計量がこの臨界閾値を超えるように投与することができ、そして免疫干渉作用(又は担体抑制作用)が最小化され(すなわち成分を1回の注射で投与した場合より少なく)、好ましくは全く生じないという方法を見出した。臨界閾値は、40、45、50、60、70又は80μgのTTであってよく、好ましくは約50μgのTTである。従って、投与できる最大合計TTは、およそ、キットの容器の数(2又は3)からの量に臨界閾値を乗じた量までである。
本発明のさらにもう一つの態様は、同時投与(上記で定義した通り)のためのワクチンキットを提供し、このワクチンキットにおいては、2個以上の容器中のDT含有量(DT、及びCRM197のような免疫学的に同一の任意の変異体を含む)を調整して、DT(又はCRM197)と複合体化された多糖の抗体力価を強化する一方で、反応原性を最小化する(すなわち、容器中の成分を1回の注射で投与する場合よりも反応原性が低い)ものである。DT及びCRM197は著しく良好な担体であるが、DTはこれを含むワクチンの反応原性の大きな一因であることが知られている。本発明らは、キットの同時投与スケジュール(上記で定義した通り)の使用によって、DT(及び/又はCRM197)を含む第1容器のワクチンが、DT又はCRM197と複合体化した多糖を含む第2(及び場合により第3)の容器のワクチンを同時に投与する場合に、有利に高い量(40〜150μg、好ましくは60〜120μg、より好ましくは70〜100μg、最も好ましくは約95μg)で存在することを見出した。
本実施例は、国際特許出願公開番号WO93/24148号に記載されたように行った。ワクチンはInfanrix−PeNTaTM(スミスクライン・ビーチャム・バイオロジカル)という商品名で市販されている。
MenC: (CDAP技法を用いて)プロテインD又はTTのいずれかと複合体化された髄膜菌C型夾膜多糖(ヒト用量0.5mL当たり複合体における多糖は5μgの量)。pHを6.1に調節し、ショ糖の存在下に凍結乾燥した。
実施例1及び実施例2のワクチンを使用前に即時に(使用する日に)混合した。
TTと複合体化されたインフルエンザ菌b型夾膜多糖(用量当たり複合体における多糖は10μg)(これはpH6.1でショ糖の存在下に凍結乾燥されている)[HiberixTM(スミスクライン・ビーチャム・バイオロジカル)]を、PDと複合体化された11価肺炎球菌夾膜多糖(血清型1、3、4、5、6B、7F、9V、14、18C、19F及び23F)(用量当たり各複合体における多糖は1μg)の溶液に即時に(使用する日に)溶解した。肺炎球菌ワクチンは、前もって0.5mgのAl3+(AlPO4として)に吸着させておいた。
実施例4のワクチンに対する研究
実施例4のワクチン及び対照ワクチンをドイツ人乳児に3回投与スケジュールで(生後3、4、5ヶ月の月齢のときに)投与した。
ELISA抗体に関し、11Pn―PD/Hibワクチンを与えた乳児の免疫反応は、血清型1、3及び9Vを除く全ての血清型に関して、11Pn−PDワクチンを与えた乳児で観察されたものと類似しており、血清型1、3及び9Vについては、11Pn−PD/Hibワクチンの場合に相乗平均濃度が低下する傾向が観察された。しかしこれらの相違は、95%信頼区間の重複によって示されるように、有意ではなかった。
研究1:
Hibワクチンと一緒に投与されるか、又はHiberixと混合した11価肺炎球菌ワクチンと同時に投与される、MenC複合体ワクチンと混合したInfanrix−PeNTaの安全性及び免疫原性を評価することができる。PD及びTT担体の両方を、MenC複合体について評価することができる。異なる肢への同時注射は、開業医を訪問した日に投与することができる。
Hibワクチンと一緒に投与されるか、又はHiberixと混合した11価肺炎球菌ワクチンと同時に投与される、MenC−MenY複合体ワクチンと混合したInfanrix−PeNTaの安全性及び免疫原性を評価することができる。PD及びTT担体の両方を、MenC及びMenY複合体について評価することができる。異なる肢への同時注射は、開業医を訪問した日に投与することができる。
Claims (31)
- 百日咳菌、破傷風菌、ジフテリア菌、B型肝炎ウイルス、ポリオウイルス及び肺炎連鎖球菌により引き起こされる疾患に対する防御を宿主に付与するための2種の多価免疫原性組成物を含む、同時投与のためのワクチンキットであって、該キットが
(a)百日咳トキソイド及びFHAを含む無細胞百日咳成分、
(b)破傷風トキソイド(TT)、
(c)ジフテリアトキソイド(DT)、
(d)リン酸アルミニウムに吸着されているB型肝炎表面抗原、及び
(e)不活化ポリオウイルス、
を含む第1容器と、
(2a)肺炎連鎖球菌に由来する夾膜多糖又はオリゴ糖と担体タンパク質との1以上の複合体を含む第2容器、
を含むものである、上記ワクチンキット。 - 肺炎連鎖球菌に由来する夾膜多糖又はオリゴ糖と担体タンパク質との1以上の複合体が、1、2、3、4、5、6A、6B、7F、8、9N、9V、10A、11A、12F、14、15B、17F、18C、19A、19F、20、22F、23F及び33Fからなる群より選択される肺炎球菌血清型の1種以上に由来するものである、請求項1に記載のワクチンキット。
- 第1容器が(f)インフルエンザ菌B型の夾膜多糖又はオリゴ糖(Hib)と担体タンパク質との複合体をさらに含むものである、請求項1〜2のいずれか1項に記載のワクチンキット。
- 第2容器が(2b)インフルエンザ菌B型の夾膜多糖又はオリゴ糖(Hib)と担体タンパク質との複合体をさらに含むものである、請求項1〜2のいずれか1項に記載のワクチンキット。
- (3a)インフルエンザ菌B型の夾膜多糖又はオリゴ糖(Hib)と担体タンパク質との複合体を含む免疫原性組成物を含む、第3容器をさらに含むものである、請求項1〜2のいずれか1項に記載のワクチンキット。
- 第1及び第2容器がTTを含み、又はワクチンキットが第3容器を含む場合には2個以上の容器がTTを含み、該容器それぞれ中のTTの量が、TT免疫干渉又は担体抑制作用を防止又は最小化するために50μgのTTの臨界閾値以下であり、しかしワクチンキットの全容器中の合計TTが該臨界閾値より多いものである、請求項1〜5のいずれか1項に記載のワクチンキット。
- 第1及び第2容器の1若しくは2個の容器が、又はワクチンキットが第3容器を含む場合には1個、2個若しくは3個の容器が、肺炎球菌多糖又はオリゴ糖、及びHibからなるリストより選択される1以上のTT−複合体化多糖又はオリゴ糖を含むものである、請求項6に記載のワクチンキット。
- 1以上のTT−複合体化多糖又はオリゴ糖が重量で1:0.5〜1.5の多糖又はオリゴ糖:TTの比率を有するものである、請求項7に記載のワクチンキット。
- 第1容器が60〜120μgのDT含有量を含み、第2又は第3の容器がDT及び/又はCRM197と複合体化された1以上の多糖又はオリゴ糖を含むものである、請求項1〜8のいずれか1項に記載のワクチンキット。
- 第1容器が70〜100μgのDT含有量を含むものである、請求項9に記載のワクチンキット。
- DT及び/又はCRM197と複合体化された1以上の多糖又はオリゴ糖が、肺炎球菌多糖又はオリゴ糖1、2、3、4、5、6A、6B、7F、8、9N、9V、10A、11A、12F、14、15B、17F、18C、19A、19F、20、22F、23F及び33F、並びにインフルエンザ菌b型Hibからなるリストより選択されるものである、請求項9又は10に記載のワクチンキット。
- 第2容器が、CRM197と複合体化された、血清型4、6B、9V、14、18C、19F及び23Fに由来する7つの肺炎球菌多糖又はオリゴ糖を含むものである、請求項9〜11のいずれか1項に記載のワクチンキット。
- DT及び/又はCRM197と複合体化された1以上の多糖又はオリゴ糖が重量で1:0.5〜1.5の多糖又はオリゴ糖:DT又はCRM197の比率を有するものである、請求項9〜12のいずれか1項に記載のワクチンキット。
- 百日咳菌、破傷風菌、ジフテリア菌、B型肝炎ウイルス、ポリオウイルス及び肺炎連鎖球菌により引き起こされる疾患に対する防御を宿主に付与するための2種の多価免疫原性組成物を含む、同時投与のためのワクチンキットであって、該キットが
(a)百日咳トキソイド及びFHAを含む無細胞百日咳成分、
(b)破傷風トキソイド(TT)、
(c)ジフテリアトキソイド(DT)、
(d)B型肝炎表面抗原、及び
(e)不活化ポリオウイルス、
を含む第1容器と、
(2a)肺炎連鎖球菌に由来する夾膜多糖又はオリゴ糖と担体タンパク質との1以上の複合体を含む第2容器、
を含み、第1容器が60〜120μgのDT含有量を含み、第2容器がDT及び/又はCRM197と複合体化された1以上の多糖又はオリゴ糖を含むものである、上記ワクチンキット。 - 第1容器が70〜100μgのDT含有量を含むものである、請求項14に記載のワクチンキット。
- DT及び/又はCRM197と複合体化された1以上の多糖又はオリゴ糖が、肺炎球菌多糖又はオリゴ糖1、2、3、4、5、6A、6B、7F、8、9N、9V、10A、11A、12F、14、15B、17F、18C、19A、19F、20、22F、23F及び33F、並びにインフルエンザ菌b型Hibからなるリストより選択されるものである、請求項14又は15に記載のワクチンキット。
- 第2容器が、CRM197と複合体化された、血清型4、6B、9V、14、18C、19F及び23Fに由来する7つの肺炎球菌多糖又はオリゴ糖を含むものである、請求項14〜16のいずれか1項に記載のワクチンキット。
- DT及び/又はCRM197と複合体化された1以上の多糖又はオリゴ糖が重量で1:0.5〜1.5の多糖又はオリゴ糖:DT又はCRM197の比率を有するものである、請求項14〜17のいずれか1項に記載のワクチンキット。
- 肺炎連鎖球菌に由来する夾膜多糖又はオリゴ糖と担体タンパク質との1以上の複合体が、1、2、3、4、5、6A、6B、7F、8、9N、9V、10A、11A、12F、14、15B、17F、18C、19A、19F、20、22F、23F及び33Fからなる群より選択される肺炎球菌血清型の1種以上に由来するものである、請求項14に記載のワクチンキット。
- B型肝炎表面抗原がリン酸アルミニウムに吸着されているものである、請求項14〜19のいずれか1項に記載のワクチンキット。
- 第1容器が(f)インフルエンザ菌B型の夾膜多糖又はオリゴ糖(Hib)と担体タンパク質との複合体をさらに含むものである、請求項14〜20のいずれか1項に記載のワクチンキット。
- 第2容器が(2b)インフルエンザ菌B型の夾膜多糖又はオリゴ糖(Hib)と担体タンパク質との複合体をさらに含むものである、請求項14〜20のいずれか1項に記載のワクチンキット。
- (3a)インフルエンザ菌B型の夾膜多糖又はオリゴ糖(Hib)と担体タンパク質との複合体を含む免疫原性組成物を含む、第3容器をさらに含むものである、請求項14〜20のいずれか1項に記載のワクチンキット。
- 第1及び第2容器がTTを含み、又はワクチンキットが第3容器を含む場合には2個以上の容器がTTを含み、該容器それぞれ中のTTの量が、TT免疫干渉又は担体抑制作用を防止又は最小化するために50μgのTTの臨界閾値以下であり、しかしワクチンキットの全容器中の合計TTが該臨界閾値より多いものである、請求項14〜23のいずれか1項に記載のワクチンキット。
- 第1及び第2容器の1若しくは2個の容器が、又はワクチンキットが第3容器を含む場合には1個、2個若しくは3個の容器が、肺炎球菌多糖又はオリゴ糖、及びHibからなるリストより選択される1以上のTT−複合体化多糖又はオリゴ糖を含むものである、請求項24に記載のワクチンキット。
- 1以上のTT−複合体化多糖又はオリゴ糖が重量で1:0.5〜1.5の多糖又はオリゴ糖:TTの比率を有するものである、請求項25に記載のワクチンキット。
- 疾患に対する免疫をヒト宿主に付与するための請求項1〜26のいずれか1項に記載のキットであって、第1容器の免疫原性組成物の免疫防御量が該宿主の第1部位に投与され、第2容器の免疫原性組成物の免疫防御量が該宿主の第2部位に投与され、そして該キットが第3容器を含む場合には、第3容器の免疫原性組成物の免疫防御量が該宿主の第3部位に投与されることを含み、第1、第2及び第3の部位が異なる流入領域リンパ節である、上記キット。
- 第1、第2及び場合により第3の部位が宿主の異なる肢である、請求項27に記載のキット。
- 第1及び第2容器の免疫原性組成物が、又はワクチンキットが第3容器を含む場合には第1、第2及び第3容器の免疫原性組成物が、同じ日に投与される、請求項27又は28に記載のキット。
- 宿主への後続のワクチン接種が、1回以上の更なる時点で毎回2〜12週間の間隔をおいて同じ手段で行われる、請求項27〜29のいずれか1項に記載のキット。
- 宿主への後続のワクチン接種が、2回の更なる時点で毎回1〜2ヶ月間の間隔をおいて同じ手段で行われる、請求項30に記載のキット。
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