PT100582A - Derivados de n-hidroxiureia substituidos com um anel azaciclico, que inibem a lipoxigenase e processo para a sua preparacao - Google Patents

Derivados de n-hidroxiureia substituidos com um anel azaciclico, que inibem a lipoxigenase e processo para a sua preparacao Download PDF

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Description

DERIVADOS DA N-HIDROXIUREIA QUE INIBEM A LIPOXIGENASE
FUNDAMENTOS DO INVENTO
Campo do Invento
Este invento relaciona-se com novos derivados de fenil N-hidroxiureia substituídos por azacíclicos. Os compostos do presente invento inibem a acção do enzima lipoxigenase e são úteis no tratamento ou alívio de doenças inflamatórias, de doenças alérgicas e cardiovasculares em mamíferos. Este invento também se relaciona com composições farmacêuticas compreendendo esses compostos e com a utilização desses compostos no tratamento de doenças inflamatórias, de doenças alérgicas e cardiovasculares em mamíferos. 0 invento relaciona-se ainda com métodos para produzir esses compostos. É sabido que o ácido araquidónico é um precursor biológico de vários grupos de metabolitos endógenos, prostaglan-dinas incluindo prostaciclinas, tromboxanos e leucotrienos. 0 primeiro passo do metabolismo do ácido araquidónico consiste em libertar o ácido araquidónico e ácidos gordos não saturados afins dos fosfolípidos da membrana, por meio da acção da fosfolipase. Os ácidos gordos livres são então metabolizados ou por ciclooxi-genase para produzir as prostaglandinas e tromboxanos ou por lipoxigenase para dar origem a ácidos gordos hidroperoxi os quais podem ainda ser convertidos em leucotrienos. Os leucotrienos têm sido implicados na fisiopatologia das doenças inflamatórias, incluindo a artrite reumatoide, gota, asma, lesão isquémica de reperfusão, psoríase e doença inflamatória do intestino. É esperado que qualquer droga que iniba a lipoxigenase proporcione uma nova terapêutica significativa para as condições inflamatórias tanto agudas como crónicas. 4 - 1
Vários artigos de revisão sobre os inibidores da lipoxigenase foram referidos (Ver H. Masamune et al., Ann. Reo. Med. Chem. . 24, 71-80 (1989) e B.J. Fitzsimmons et al., Leukotrienes and Lipoxvaenases. 427-502 (1989) .
Compostos da mesma classe geral que os compostos do presente invento são apresentados em EP 279263 A2, EP 196184 A2, JP 502179/88 e Patente dos E.U.A. No. 4.822.809.
SUMÁRIO DO INVENTO O presente invento proporciona derivados da H-hidroxi-ureia com a fórmula que se segue e seus sais farmacêuticamente aceitáveis: R1 /ΊΛ X N-\ / 2>n
(CH 0 N^NH2
ÒH em que X é -CH2-, -0- ou -S-;m é 1 a 3;n é l ou 2; e R1 é hidrogénio, C1 a C4 alquilo, arilo ou arilo substituído com um ou mais substituintes seleccionados independentemente de entre o grupo consistindo em halogénio, nitro, ciano, a C1Q alquilo, Cl a C1Q alquilo substituído com halo, C1 a Cg alcoxi, alcoxicar-bonilo tendo de um a dez átomos de carbono na porção alcoxi, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo de um a dez átomos de carbono na porção alquilo e dialquilaminocarbonilo tendo de um a dez átomos de carbono em cada uma das porções alquilo. O substi-tuinte R^ pode ser substituído em qualquer posição disponível no anel azacíclico e, de um modo semelhante, o anel azacíclico pode ligar-se ao grupo fenilo central em qualquer posição disponível. 5
Este invento também se refere a composições farmacêuticas compreendendo um veículo ou diluente farmacêuticamente aceitável e um composto do invento ou um seu sal farmacêuticamente aceitável. 0 invento ainda se refere a métodos para o tratamento de doenças inflamatórias, de doenças alérgicas e cardiovasculares em mamíferos compreendendo a administração desses compostos ou composições.
DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DO INVENTO
Definições "Halo" e "halogénio" significam radicais derivados dos elementos fluoro, cloro, bromo e iodo. "Alquilo" significa radicais hidrocarbonetos saturados de cadeia lienar ou ramificada, por exemplo, metilo, etilo, n-propilo e isopropilo. . . 2 2.. "Alcoxi" significa -0R em que R e um radical alquilo, por exemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi e butoxi. . . . . . 3 3 "Alcoxicarbonilo" significa -C(=0)R em que R e um radical alcoxi, por exemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo e propoxicarbonilo. 4 4 "Alquilaminocarbonilo" significa -C(=0)NHR em que R é um radical alquilo, por exemplo, metilaminocarbonilo, etilamino-carbonilo e propilaminocarbonilo. . . . . . . 5 6 "Dialquilaminocarbonilo" significa -C(=0)NR R em que 5 6 R e R são independentemente radicais alquilo, por exemplo, dimetilaminocarbonilo, dietilaminocarbonilo e metiletilaminocar-bonilo. "Arilo" significa radicais aromáticos, por exemplo, fenilo, naftilo, piridilo, quinolilo, tienilo, furilo e fenoxife-nilo. "Alquilo substituído com halo" refere-se a um radical alquilo tal como foi atrás descrito substituído com um ou mais halogénios, por exemplo, clorometilo, trifluorometilo e 2,2,2--tricloroetilo,
Alguns dos compostos da fórmula atrás referida podem formar sais de ácido. Os sais de ácido farmacêuticamente aceitáveis são os formados a partir de ácidos que formam sais de ácidos não tóxicos, por exemplo, clorohidreto, bromohidreto, sulfato ou bissulfato, fosfato ou fosfato ácido, acetato, citrato, fumarato, gluconato, lactato, maleato, succinato, tartrato, metansulfonato, benzensulfonato, toluene-sulfonato, e sais formato.
Este invento inclui composições farmacêuticas para tratamento de doenças inflamatórias, doenças alérgicas e' cardiovasculares num mamífero que compreende um veículo ou diluente farmacêuticamente aceitável e um composto da fórmula atrás referida ou um seu sal farmacêuticamente aceitável.
Este invento também inclui composições farmacêuticas para inibição da açção do enzima lipoxigenase num mamífero que compreende um veículo farmacêuticamente aceitável e um composto da fórmula atrás referida ou um seu sal farmacêuticamente aceitável. 7
Os novos compostos deste invento podem ser preparados tal como é indicado no esquema de reacção descrito mais abaixo. 8
ESQUEMA SINTÉTICO GERAL R-
Ri r Λ X N-\ / (CH2)n (I)
POC13/DflF 0«-100eC X N-\ / (CH2)n (II)
XHO
V''· (III)
H2N-0H'HCl/pyridine MeOH 0r neOH-THF
NaBH3CN/flc OH
H ÒH X. N-\ / (ch2)n (IV)
TMS-NCO/THF
O Λ ÒH NH; (V) 9
Os compostos do invento podem ser preparados por um certo número de métodos sintéticos. Excepto quando indicado de um modo diferente, no esquema de reacção atrás referido e na discussão que se segue, R.^, X e n são tal como foram préviamente definidos.
Numa apresentação, os compostos do invento (V) são preparados de acordo com os passos de reacção indicados mais abaixo.
Os materiais de partida usados no processo do esquema de reacção atrás referido podem ser preparados a partir de compostos comercialmente disponíveis ou de compostos conhecidos de acordo com métodos padronizados conhecidos na técnica.
No primeiro passo, derivados de aldeido (II) são fácilmente preparados a partir dos derivados fenilo correspondentes (I) por métodos padronizados conhecidos na técnica (reacção de Vilsmeier). Por exemplo, o fenilo (I) é reagido com Ν,Ν-dime-tilformamida (DMF) e oxicloreto de fósforo num solvente de reacção inerte. Um solvente apropriado é diclorometano, contudo, DMF em grande excesso pode ser utilizado neste processo. Geralmente, as reacções são realizadas durante de vários minutos a cerca de 24 horas. A temperatura da reacção pode variar entre cerca de 0°C e cerca de 100°C. O produto pode ser isolado e purificado por processos convencionais, tais como recristalização ou cromatografia.
No segundo passo, o aldeido (II) é tratado com clorohi-dreto de hidroxilamina para proporcionar a oxima (III). Esta reacção é realizada num solvente de reacção inerte na presença de base apropriada tal como uma piridina ou trietilamina usualmente à temperatura ambiente. Solventes apropriados que não reagem com 10
reagentes e/ou produtos são por exemplo, metanol, etanol e suas misturas. A oxima (III) assim obtida # isolada por métodos padronizados. Sem posterior purificação, no passo seguinte, a oxima (III) é convertida na hidroxilamina requerida (IV) com um agente redutor apropriado (por exemplo, ver R.F. Borch et al., J. Am. Chem. Soc.. 93. 2897 (1971)). Agentes redutores de escolha incluem, mas não se limitam a, cianoborohidreto de sódio e complexos de boro tais como boro-piridina, boro-trietilamina e boro-dimetilsulfureto, contudo, trietilsilano em ácido trifluoro-acético pode também ser utilizado. A hidroxilamina atrás referida (IV) é fácilmente preparada por processos sintéticos padronizados a partir de compostos carbonilo rápidamente disponíveis, isto é, compostos cetona, aldeído, álcool ou halogénio (por exemplo, ver R.L. Danheiser et al., Tetrahedron Lett.. 28. 3299 (1987), M.
Kolobielski et al., J. Am. Chem. Soc.. 79, 5820 (1957), Y.
Kobayashi et al., J. Ora. Chem.. 47, 3232 (1982) e Fieser et al., J. Am. Chem. Soc.. 70, 3147 (1948)).
Alternativamente a hidroxilamina (IV) pode ser preparada por tratamento do álcool correspondente com N,0-bis(terc-buti-loxicarbonil)hidroxilamina em condições de reacção do tipo Mitsunobu seguindo-se hidrólise catalisada com ácido do produto intermediário protegido em N,0 (ver JP (Kokai) 45344/89). A hidroxilamina atrás referida (IV) pode também ser preparada a partir de um composto haleto apropriado pela reacção com hidroxilamina protegida em O e subsequente desprotecção (ver W.P. Jackson et al., J. Med. Chem.. 31. 499, (1988)). Hidroxilami- nas protegidas em O preferidas incluem, mas não se limitam a O-tetrahidropiranil-, O-trimetilsilil- e O-benzilhidroxilamina. 11 A hidroxilamina da fórmula (IV) assim obtida pelos processos representativos atrás mencionados é isolada por métodos padronizados e a purificação pode ser conseguida por meios convencionais, tais como recristalização e cromatografia.
No último passo, a hidroxilamina (IV) é tratada com isocianato de trimetilsililo num solvente de reacção inerte usualmente a desde a temperatura ambiente até â temperatura de refluxo. Solventes apropriados que não reagem com reagentes e/ou produtos incluem, por exemplo, tetrahidrofurano, dioxano, cloreto de metileno e benzeno. Um processo alternativo utiliza tratamento da hidroxilamina (IV) com cloreto de hidrogénio gasoso num solvente de reacção inerte tal como benzeno ou tolueno e em seguida tratamento subsequente com fosgénio. As temperaturas da reacção variam usualmente entre a temperatura ambiente e o ponto de ebulição do solvente. 0 cloreto de carbonilo intermediário não é isolado mas submetido a (isto é in situ) reacção com amónia aquosa. 0 composto ureia (V) assim obtido é isolado por meios convencionais, tais como recristalização e cromatografia.
Os sais farmacêuticamente aceitáveis dos novos compostos do presente invento são preparados rápidamente fazendo contactar os referidos compostos com uma quantidade estoiquiomé-trica de, no caso de um catião não tóxico, um hidróxido ou alcóxido ou amina de metal apropriado em quer solução aquosa quer solvente orgânico apropriado, ou, no caso de um sal de ácido não tóxico, um ácido mineral ou orgânico apropriado ou em solução aquosa ou num solvente orgânico apropriado. O sal pode então ser obtido por precipitação ou evaporação do solvente.
Os compostos deste invento inibem a actividade do enzima lipoxigenase. Esta inibição foi demonstrada por meio de um ensaio utilizando células residentes na cavidade peritoneal do 12
rato que determina o efeito dos referidos "compostos sobre o metabolismo do ácido araquidónico.
Os compostos dos Exemplos 1 a 3 foram testados de acordo com os métodos descritos em "Synthesis of leukotrienes by peritoneal macrophages", ("Síntes de leucotrienos por macrófagos peritoneais", Jap. J. Inflammation. 7, 145-150 (1987), e revelaram ser inibidores da lipoxigenase, apresentando valores Cl,.-variando entre cerca de 0,33 e cerca de 30 μΜ, para a inibição da lipoxigenase. A capacidade dos compostos do presente invento para inibirem a lipoxigenase torna-os úteis para o controlo dos sintomas induzidos pelos metabolitos endógenos que derivam de ácido araquidónico num mamífero. Os compostos são assim importantes na prevenção e tratamento dos estados patológicos em que a acumulação dos metabolitos do ácido araquidónico é o factor causativo, por exemplo, asma bronquica alérgica, perturbações da pele, artrite reumatoide, osteoartrite e trombose.
Os compostos da fórmula e os seus sais farmacêuticamente aceitáveis são de particular utilização na prevenção e tratamento de doenças inflamatórias, doenças alérgicas e cardiovasculares num ser humano. Métodos de Administração
Para tratamento de várias condições atrás descritas, os compostos do invento e os seus sais farmacêuticamente aceitáveis podem ser administrados a um ser humano quer isoladamente quer, de preferência, em combinação com veículos ou diluentes farmacêuticamente aceitáveis, de acordo com a técnica farmacêutica padrão. Um composto pode ser administrado por meio de uma série 13
de vias de administração convencionais incluindo a via oral, parentérica e por inalação. Quando os compostos são administrados oralmente, a dose variará geralmente entre cerca de 0,1 e cerca de 20 mg/kg/dia, â base do peso corporal do indivíduo a ser tratado, de preferência de cerca de 0,1 a cerca de 1,0 mg/kg/dia em doses únicas ou divididas. Se se pretender a administração parentérica, então uma dose eficaz variará geralmente entre cerca de 0,1 e cerca de 1,0 mg/kg/dia. Nalguns casos pode ser necessário utilizar dosagens para além destes limites, visto que a dosagem irá necessár iame.nte variar de acordo com a idade, peso e resposta desse paciente assim como com a gravidade dos sintomas do paciente e com a potência do composto particular a ser administrado.
Para administração oral, os compostos do invento e os seus sais farmacêuticamente aceitáveis podem ser administrados, por exemplo, sob a forma de comprimidos, pós, pastilhas, xaropes ou cápsulas, ou sob a forma de uma solução ou suspensão aquosa. No caso de comprimidos para utilização oral, veículos que são habitualmente usados incluem lactose e amido de milho. Agentes de lubrificação, tais como estearato de magnésio, são habitualmente utilizados. No caso de cápsulas, diluentes úteis são lactose e amido de milho seco. Quando são requeridas suspensões aquosas para utilização oral, o ingrediente activo é combinado com agentes de emulsificação e suspensão. Se desejado, podem ser adicionados certos agentes edulcorantes e/ou de aromatização.
Para utilização intramuscular, intraperitoneal, subcutânea e intravenosa, é usualmente preparada uma solução estéril do ingrediente activo, e o pH das soluções deve ser ajustado e tamponado apropriadamente. Para utilização intravenosa, a concentração total do soluto deve ser controlada para tornar a preparação isotónica.
Exemplos O presente invento é ilustrado pelos exemplos que se seguem. Contudo, deve ser tomado em consideração que o invento não se limta aos pormenores específicos destes exemplos.
Os espectros de ressonância magnética nuclear protónica (RMN) foram medidos a 270 MHz a não ser que indicado de um modo diferente e as posições de pico são expressas em partes por milhão (ppm) a partir de tetrametilsilano. As configurações dos picos são indicadas como se segue: s, singlet; d, doublet; t, triplet; q, quartet; m, multiplet; br, amplo.
Exemplo 1 N-Hidroxi-N-r4-fl-PÍrrolidil)benzil1ureia
O composto do título foi preparado de acordo com o esquema sintético que se segue.
Passo 1. 1-(4-formilfeniDpirrolidina
POCl^ (6,13 g) foi adicionado a DMF (7 ml) agitada a 0°C e a mistura foi agitada durante 3 0 minutos à temperatura ambiente. A mistura foi adicionada gota a gota a uma solução de 1-fenilpirrolidina (5,0 g) em DMF (30 ml) a 0°C e a solução resultante foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura da reacção foi vertida para uma mistura de gelo e água e extraida com Et20. A camada de Et02 foi lavada com solução saturada de NaCl, seca sobre MgS04 e a solução foi concentrada in vacuo. A massa cristalina resultante foi lavada com Et20-hexano, proporcionando 1-(4-formilfenil)pirrolidina (3,28 g).
Passo 2, N-hidroxi-N-r4-(1-pirrolidil)benzillureia 0
1) H2N0H HCl^iridina 2) NaBH3CN/RcOH 3) TnS-NCO
tr^NH2
ÒH A uma solução agitada de 1-(4-formilfenil)pirrolidina (1,5 g) em MeOH (50 ml) foi adicionado clorohidreto de hidroxil-amina (0,62 g) e piridina (0,70 g). A mistura foi agitada durante 2 horas à temperatura ambiente e o solvente foi removido sob pressão reduzida. Os cristais resultantes foram lavados com Et20. Sem posterior purificação, uma solução agitada do produto (1/03 g) em ácido acético (20 ml) foi tratada com NaBH^CN (0,34 g) fraccionadamente à temperatura ambiente. A mistura foi agitada durante 3 horas adicionando-se em seguida ^0. A mistura da reacção foi arrefecida até 0°C e solução aquosa de NaOH foi adicionada até a mistura se tornar básica. A mistura resultante foi extraida com e lavada com solução saturada de NaCl. O extracto foi seco sobre MgSC>4 e concentrado in vacuo. Sem posterior purificação, o produto crú (1,01 g) foi dissolvido em THF seco (22 ml). A solução de THF foi agitada e foi adicionado isocianto de trimetilsililo (1,5 ml) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada durante 1 hora e o solvente foi removido sob pressão reduzida. 0 precipitado foi purificado por recristaliza-ção a partir de EtOH, proporcionando o composto do título (0,40 g), p.f. 127,5-128°C (dec.). IV (KBr) cm-1: 3465, 1645, 1625, 1530, 785. RMN (DMS0-d6) 6: 9,15 (s, 1H), 7,08 (d, J=8,6 Hz, 2H), 6,47 (d, J=8,6 Hz, 2H), 6,22 (s, 2H), 4,36 (s, 2H), 3,19 (dd, J=6,6, 6,6 Hz, 4H), 1,94 (dd, J=6,6, 6,6 Hz, 4H).
Exemplo 2 N-Hidroxi-N-r4-ímorfolin-4-il)benzillureia 0
O composto do titulo, p.f. 151-152°C (dec.), foi preparado de acordo com o processo do Exemplo 1 a partir de • 1-fenilmorfolino. IV (KBr) cm 1: 3480, 1660, 1640, 1520, 1455, 923, 786. 17 RMN (DMS0-d6) S: 9,22 (s, 1H) , 7,14 (d, J=8,6 Hz, 2H) , 6,88 (d, J=8,6 Hz, 2H), 6,26 (s, 2H), 4,40 (s, 2H), 3,73 (dd, J=4,8, 4,8 Hz, 4H), 3,06 (dd, J=4,8, 4,8 Hz, 4H).
Exemplo 3 N-Hidroxi-N-í4-(2-fenilpirrolidin-l-il)benzillureia 0
foi de (dec.), a partir O composto do título, p.f. 141,5-143°C preparado de acordo com o processo do Exemplo 1 1,2-difenilpirrolidina. IV (KBr) cm”1: 3550, 3395, 1649, 1615, 1560, 1520, 700. RMN (DMS0-d6) <5: 9,11 (s, 1H) , 7,26-7,32 (m, 2H) , 7,16-7,22 (m, 3H), 6,99 (d, J=8,8 Hz, 2H), 6,36 (d, J=8,8 Hz, 2H), 6,18 (br s, 2H), 4,71 (dd, J=8,1, 2,2 Hz, 1H), 4,31 (s, 2H), 3,64-3,71 (m, 1H), 3,29-3,37 (1H), 2,33-2,41 (m, 1H), 1,91-1,99 (m, 2H), 1,76-1,83 (m, 1H).
Lisboa, 11 de Junho de 1992
Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA ytCTOR CORDON, 10-A 3.° : ' 1200 LISBOA

Claims (8)

  1. REIVINDICAÇÕES 1s, - Composto, caracterizado por apresentar a fórmula:
    e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em que: X é -CH2-, -0- ou -S-; m é 1 a 3; n é 1 ou 2; e R é hidrogénio, C1 a C4 alquilo,, arilo ou arilo substituído com um ou mais substituintes seleccionados independentemente de entre halogénio, nitro, ciano, C a Cg alquilo, C1 a C1Q alquilo substituído com halo, a alcoxi, alcoxicarbonilo tendo de um a dez átomos de carbono na porção alcoxi, aminocarbo-nilo, alquilaminocarbonilo tendo de um a dez átomos de carbono na porção alquilo e dialquilaminocarbonilo tendo de um a dez átomos de carbono em cada uma das porções alquilo. 2®. - Composto de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por X ser -OH^-· 3â. - Composto de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por X ser -0-. 4a. - Composto de acordo com a Reivindicação 2 ou 3, caracterizado por que R ser hidrogénio.
  2. 52. - Composto de acordo com a Reivindicação 2 ou 3, caracterizado por Rx ser arilo ou arilo substituído.
  3. 63. - Composto de acordo com a Reivindicação 5, caracterizado por: X é -CH2~; e R^ é fenilo.
  4. 73. - Composto de acordo com a Reivindicação 4, caracterizado por ser: N-hidroxi-N-[4-(1-pirrolidil)benzil]ureia; ou N-hidroxi-N-[4-(morfolin-4-il)benzil]ureia.
  5. 82. - Composto de acordo com a Reivindicação 6, caracterizado por ser N-hidroxi-N-[4-(2-fenilpirrolidin-l-il)benzil]-ureia.
  6. 92. - Composição farmacêutica para o tratamento da alergia, condições inflamatórias ou cardiovasculares, caracteri-zada por compreender um composto de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 a 8 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, juntamente com um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.
  7. 103. - Método para inibir a lipoxigenase num mamífero, caracterizado por compreender a administração ao referido mamífero de uma quantidade inibidora da lipoxigenase de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações la 8 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. lia. - Método para tratar condições alérgicas, inflamatórias ou cardiovasculares num mamífero, caracterizado por compreender a administração ao referido mamífero de uma quantidade inibidora da lipoxigenase de um composto de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 a 8 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  8. 12- Processo para a preparaçao de um composto da fórmula: 0
    em que: X é -CH2~, -0- ou -S-; m é 1 a 3; n é 1 ou 2; e é hidrogénio, a C4 alquilo, arilo ou arilo substituído com um ou mais substituintes seleccionados independentemente de entre o grupo consistindo em halogénio, nitro, ciano, c a C1Q alquilo, C. a C.n alquilo substituído com halo, C. a C. alcoxi, J- 1U 1 o alcoxicarbonilo tendo de um a dez átomos de carbono na porção alcoxi, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo de um a dez átomos de carbono na porção alquilo e dialquilaminocarbonilo tendo de um 4 a dez átomos de carbono em cada uma das porçoes alquilo; caracte-rizado por compreender: a reacção de um composto da fórmula:
    em que R , X e n sao tal como foram atrás definidos, com trime-tilsililisocianato num solvente de reacção inerte; ou a reacção de um composto da fórmula R1
    em que R , X e n são tal como foram atrás definidos, com cloreto de hidrogénio gasoso num solvente inerte à inerte, seguido por tratamento com fosgénio. Lisboa, 11 de Junho de 1992
    J. PEREIRA DA CRUZ Agente Oficial da Propriedade Industriai RUA VtCTOR CORDON, 10-A 3.® 1200 LISBOA
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