PT100003A

PT100003A - Processo para a preparacao de sais de n-alquil-quinuclidinio

Info

Publication number: PT100003A
Application number: PT100003A
Authority: PT
Inventors: John A Lowe Iii
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1991-01-10
Filing date: 1992-01-09
Publication date: 1993-02-26
Also published as: NZ241261A; IE920071A1; KR930703311A; HU9301988D0; IL100584A0; CA2100163A1; EP0566589A1; ZA92148B; MX9200057A; HUT65612A; FI933167A0; WO1992012151A1; IL100584A; AU652407B2; AU9094791A; FI933167A; JPH0733385B2; JPH05508866A

Description

Descrição referente a patente de invenção de PFIZER INC., norte-americana, industrial, estabelecida em 235 East 42nd Street, New York, N.Y. 10017, Estados Unidos da América , (inventor: John A. Lowe, III, residente nos Estados Unidos da América) para "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE SAIS DE N-ALQUIL-QUINUCLIDÍNIO".

DESCRIÇÃO

Antecedentes da invenção A presente invenção refere-se a novos sais de N-alquil-quinuclidínio, a composições farmacêuticas que contêm esses compostos e â utilização de tais compostos no tratamento e prevenção de distúrbios inflamatórios e gastrointestinais, as sim como outros distúrbios. Os compostos farmaceuticamente acti vos desta invenção são antagonistas da substância P. A substância P é um undecapeptídeo que ocorre naturalmente pertencente à família taquicinina de peptídeos, sen do o último referido devido ã sua rápida acção estimuladora dos tecidos lisos do músculo. Mais especificamente, a substância P é um neuropeptídeo farmacologicamente activo e é produzido nos mamíferos (tendo sido originalmente isolado do intestino) e pos sui uma sequência amino-ácida característica que é ilustrada por 1

D.F. Veber et al. na patente Norte Americana nõ 4680283. O envolvimento da substância P e de outras taquicininas na patofi-siologia de numerosas doenças foi amplamente demonstrado na especialidade. Por exemplo, demonstrou-se recentemente que a subs tância P está envolvida na transmissão da dor ou enxaqueca (ver B.E.B.Sandelberg et al., Journal of Medicinal Chemistry, 25, 1009 (1982)), assim como nos distúrbios do sistema nervoso central tais como ansiedade e esquizofrenia, nas doenças respiratõ rias e inflamatórias tais como asma e artrites reumatoides, res pectivamente, nas doenças reumáticas tais como fibrosites,e nos distúrbios e doenças gastrointestinais do tracto gastrointestinal tal como colites ulcerativas e doença de Crohn, (ver D. Re-goli in "Trends in Cluster Headache" editado por F. Sicuteri et al., Elsevier Scientific Publishers, Amesterdão pãgs. 85-95 (1987)).

Os derivados de quinuclidina e compostos relacionados que apresentam actividade como antagonistas do recep tor de substância P são referidos no pedido de patente PCT PCT/ /US 89/053338, publicada em 20 de Novembro de 1989 e no pedido de patente Norte Americano série n° 557442 publicado em 23 de Julho de 1990 os quais são atribuidos em comum com o presente pedido. Compostos semelhantes são referidos nos pedidos de patente PCT intitulados "3-amino-2-arilquinuclidinas" e "Quinucli dine Derivatives" e publicados em 25 de Abril de 1991 e 15 de Maio de 1991 respectivamente. Estes pedidos são também especifi cados em comum com o presente pedido. Os derivados de piperidi-na e compostos heterocíclicos contendo azoto relacionados que são adequados como antagonistas da substância P estão referidos no pedido de Patente Norte Americano série nQ 619361, publicado em 28 de Novembro de 1990 e nos pedidos de patente Norte Americano série n° 590423 publicado em 28 de Setembro ^.de.'1 1990 os quais são aqui especificados em comum com a presente aplicação.

Sumário da invenção A presente invenção refere-se a compostos da fórmula 2

em que representa alquilo(C^-C^), alilo, fenil-alquilo(C^-“Cg), HOOOC-alquilo-(C^-C^q) ou alcoxi(C^-C^)-OOC-alquilo(C^--C^q); R2 é seleccionado do grupo constituido por fenilo, tieni lo, furilo e piridilo sendo cada um dos grupos R2 anteriores fa cultativamente substituídos com 1 a 3 substituintes independentemente seleccionados do grupo constituido por ciano, nitro, amino, N-mono-alquil(C^-Cg)-amino, flúor, cloro, bromo, triflu-ormetilo, alquilo(C^-C3), alcoxi(C^-Cg), aliloxi, alcoxi-ÍC^--C^)-carbonilo, carboxamido e Ν,Ν-di-alquil(C^-C^)-carboxamido; e X representa um ião oposto farmaceuticamente aceitável (por exmeplo, cloreto, brometo, fluoreto, iodeto, mesilato, tosilato ou trifluorometanossulfato).

Os exemplos de iões opostos farmaceuticamente aceitáveis são halogenetos (por exemplo fluoreto, cloreto, brometo ou iodeto, alquil-(C^-C^)-mono- ou di-carboxilato, mesilato, tosilato, arilcarboxilato, alquil(C^-C^)-sulfonatos em que o radical alquilo pode facultativamente ser substituído com um ou vários átomos de flúor, arilsulfonatos, citrato, maleato, fu marato, lactato, maleato, sulfatos, fosfatos, nitratos, tartara tos, sacaratos e pamoatos. 0 termo "alquilo" como aqui utilizado, excep-to se indicado de outro modo, inclui os radicais hidrocarbone-tos monovalentes saturados possuindo cadeias lineares, ramifica das ou cíclicas ou suas combinações. 3

Os compostos preferidos da fórmula I são aque les em que representa 2-metoxi-fenilo.

A presente invenção refere-se também a uma composição farmacêutica para o tratamento ou prevenção de um es tado seleccionado do grupo constituído por doenças inflamatórias (por exemplo artrites, psoríase, asma e doenças inflamatórias do intestino) colites, alergias, tais como eczemas e rinites, doen ças obstrutivas crónicas das vias respiratórias, distúrbios de hipersensibilidade tais como sumagre venenoso, doenças vasoespá-ticas tais como anginas, enxaqueca e doença de Reynaud, doenças fitorosantes e de colagéneo tais como escleroderma e fasciolia-se eosinofílica, distrofia simpática reflexa tal como síndroma de ombro mão, neuropatia periférica, distúrbios relacionados com o aumento ou eliminação imune tais como erematose de lupus sistémica, e doenças reumáticas tais como fibrosites nos mamíferos, incluindo o homem, incluindo uma quantidade de um composto da fórmula I ou um seu sal farmaceuticamente aceitável eficaz no tratamento e prevenção de tais estados e um veículo farmaceuticamente aceitável.

A presente invenção refere-se também a um pro cesso de tratamento ou prevenção de um estado seleccionado do grupo constituído por doenças inflamatórias (por exemplo artrites, psoríase, asma e doenças inflamatórias de intestinos) coli tes, dores, alergias, tais como aczemas e rinites, doenças crónicas obstrutivas das vias respiratórias, perturbações de hiper sensibilidade tais como sumagre venenoso, doenças vasoespãticas tais como anginas, enxaqueca e doença de Reynaud, doenças fibro santes e de colagéneo tais como escleroderma e fascioliase eosi nifílica, distrofia simpática reflexa tal como síndroma de ombro mão, neuropatia periférica, distúrbios relacionados com o au mento ou eliminação imune tais como eritematose de lupus sistémica e doenças reumáticas tais como fibrosite nos mamíferos incluindo o homem, constituído pela administração ao referido mamífero de uma quantidade de um composto da fórmula I ou um seu * sal farmaceuticamente aceitável eficaz no tratamento ou preven- 4

ção de tal estado. A presente invenção refere-se também ;.a uma composição farmacêutica para antagonizar os efeitos da substância P nos mamíferos, incluindo o homem, que inclui uma quantida de de antagonizante da substância P de um composto da fórmula I ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

A presente invenção refere-se também a um mé todo para antagonizar os efeitos da substância P nos mamíferos incluindo o homem constituído por se administrar ao referido ma mífero uma quantidade antagonizante da substância P de um compos to da fórmula I ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. A presente invenção refere-se também var uma composição farmacêutica para o tratamento ou prevenção de um dis túrbio num mamífero, incluindo o homem, resultante do excesso de substância P constituída por uma quantidade antagonizante de sub stância P de um composto da fórmula I ou seu sal farmaceuticamen te aceitável e um veículo farmaceuticamente aceitável.

A presente invenção refere-se também a um método para o tratamento ou prevenção de um distúrbio num mamífero incluindo o homem, resultante de um excesso de substância P,cons tituido por se administrar ao referido mamífero uma quantidade antagonizante de substância P de um composto de fórmula I ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. A presente invenção refere-se também t a uma composição farmacêutica para o tratamento ou prevenção de um estado seleccionado do grupo constituído por doenças inflamatórias (por exemplo artrites, psoríase, asma e doenças inflamatórias do intestino) colites, dores, alergias tais como eczema e rinite, doenças crónicas obstrutivas das vias respiratórias, distúrbios de hipersensibilidade tais como sumagre venenoso, doenças vaso-espãticas tais como anginas, enxaqueca e doença de Reynaud, doen • ças fibrosantes e de colagéneo tais como escleroderma e faseio-. liase eosinofílica, distrofias simpática, reflexos tais como o 5

sindroma de ombro/mão, neuropatia periférica, distúrbios relacionados com o aumento ou eliminação imune tais como eritematose de lupus sistémica e doenças reumáticas tais como fibrosites nos mamíferos incluindo o homem, constituída por uma quantidade do composto de fórmula I ou um seu sal farmaceuticamente aceitável eficaz para antagonizar o efeito da substância P no seu local re ceptor e um veículo farmaceuticamente aceitável.

A presente invenção refere-se também a um método de tratamento ou prevenção de um estado seleccionado do gru po constituído por doenças inflamatórias (por exemplo artrites, psoríase, asma e doenças inflamatórias dos intestinos) colites, dores, alergias, tais como eczema e rinites, doenças crónicas obstrutivas das vias respiratórias, distúrbios de hipersensibi-lidade tais como sumagre venenoso, doenças vasoespáticas tais co mo anginas, enxaqueca e doença de Reynaud, doenças fibrosantes e de colagéneo tais como escleroderma e fasciolíase eosinofílica, distrofia simpática reflexa tal como síndroma de ombro/mão, neuropatia periférica, perturbações relacionadas com o aumento ou supressão imune tais como eritematose de lupus sistémica e doenças reumáticas tais como fibrosites num mamífero incluindo o homem, constituído por se administrar ao referido mamífero uma.quan tidade de um composto de fórmula I ou um seu sal farmaceuticarnen te aceitável eficaz para antagonizar o efeito da substância P no seu sítio receptor. A presente invenção refere-se também a uma composição farmacêutica para o tratamento ou prevenção de um dis túrbio num mamífero incluindo o homem, tratamento ou prevenção que é efectuado e facilitado por uma diminuição na neurotransmis são mediada pela substância P, constituída por uma quantidade de um composto de fórmula I ou um seu sal farmaceuticamente aceitável eficaz para antagonizar o efeito da substância P no seu sítio receptor e um veículo farmaceuticamente aceitável. A presente invenção refere-se também a um mé- * todo de tratamento ou prevenção de um distúrbio num mamífero in- • cluindo o homem, tratamento ou prevenção que é efectuado ou fa- 6

cilitado por uma diminuição na neurotransmissão mediada pela substância P, constituído pela administração ao referido mamífe ro de uma quantidade de um composto de fórmula I ou seu sal far maceuticamente aceitável eficaz para antagonizar o efeito da substância P nos seus sítios receptores. A presente invenção refere-se também a uma com posição farmacêutica para o tratamento ou prevenção de um distúrbio num mamífero incluindo o homem, tratamento ou prevenção que é efectuado ou facilitado por uma diminuição na neurotransmissão mediada pela substância P constituída por uma quantidade de um composto de fórmula I ou um seu sal farmaceuticamente acei tável eficaz para o tratamento ou prevenção de tais perturba-' ções e um veículo farmaceuticamente aceitável. A presente invenção refere-se também a um méto do para o tratamento ou prevenção de um distúrbio num mamífero, incluindo o homem, tratamento ou prevenção que é efectuado ou facilitado por uma diminuição na neurotransmissão mediada pela substância P, constituído por se administrar ao referido mamífe ro uma quantidade de um composto de fórmula I ou um seu sal far maceuticamente aceitável eficaz para o tratamento ou prevenção de tal distúrbio.

Os compostos de fórmula I possuem centros qui*-rais e assim existem em diferentes formas enantioméricas. A pre sente invenção refere-se a todos os isõmeros ópticos e todos os estereoisómeros de compostos de fórmula I e suas misturas. Os compostos opticamente activos de fórmula I são ainda úteis como intermediários na síntese das misturas racémicas correspondentes e dos enantiómeros opostos. A fórmula I anterior inclui compostos idênticos aos representados mas em que um ou mais átomos de hidrogénio ou carbono são substituídos pelos seus isotopps radioacti-vos (por exemplo os seus isotopos trítio, carbono-14 ou azoto--15). Tais compostos marcados com rádio são úteis como instru- - 7 -

mentos de investigação e diagnóstico nos estudos de metabolismo farmacocinético e em ensaios de ligação. As aplicações específi cas na investigação incluem ensaios de ligação de radioligantes, estudos de autoradiografias in vivo e estudos de ligações, embora as aplicações específicas na área de diagnóstico incluamos estudos do receptor da substância P no homem em ligações in vivo em tecidos relevantes para inflamações, por exemplo células tipo imune ou células que estão directamente envolvidas nas per turbações inflamatórias do intestino e análogos.

Descrição pormenorizada da invenção

Os compostos da fórmula I podem preparar-se por reacção do composto correspondente da fórmula

em que é definido como anteriormente, com um composto da fõr mula R'X, em que é como definido anteriormente e X representa cloro, flúor, bromo, iodo, tosiloxi, mesiloxi ou trifluoro-metanossulfoniloxi. A reacção efectua-se, em geral, num solvente polar tal como etanol, acetona, dimetilformamida ou tetra-hi drofurano a uma temperatura compreendida aproximadamente entre 0°C e 150°C, de preferência ã temperatura de refluxo do solvente.

Pressões compreendidas aproximadamente entre 0,5 atmosferas e 5 atmosferas são em geral aceitáveis e a pressão ambiente, isto é, uma atmosfera aproximadamente é preferível como assunto de conveniência. 8

Os novos compostos da fórmula I e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis são úteis como antagonistas da sub stância P, isto i, possuem a capacidade de antagonizar os efeitos da substância P nos seus sítios receptores em mamíferos e assim são susceptíveis de funcionar como agentes terapêuticos no tratamento das perturbações e doenças anteriormente referidas num mamífero atingido.

Os compostos de fórmula I que são por natureza alcalinos são susceptíveis de formar uma grande variedade de di ferentes sais com vários ácidos inorgânicos e orgânicos. Embora tais sais tenham que ser farmaceuticamente aceitáveis para admi nistração a animais é muitas vezes desejável na prática isolar inicialmente um composto da fórmula I da mistura de reacção como um sal farmaceuticamente não aceitável e depois simplesmente converter tal sal num sal alternativo farmaceuticamente aceitável por métodos padrão de permuta iõnica conhecidos dos especia listas. Além disso, os sais de adição de ácido dos compostos des tas invenção preparam-se facilmente por tratamento do composto de fórmula I apropriado com uma quantidade essencialmente equivalente do ácido mineral ou orgânico escolhido num meio solvente aquoso ou num solvente orgânico adequado tal como metanol ou etanol. 0 sal sólido desejado obtém-se facilmente depois de eva poração cuidadosa do solvente.

Os compostos de fórmula I e os seus sais farma ceutimente aceitáveis apresentam actividade ligante ao receptor de substância P e assim são importantes no tratamento e prevenção de uma grande variedade de estados clínicos, tratamento ou prevenção que se efectuava ou são facilitados por uma diminuição da neurotransmissão mediada pela substância P. Tais estados incluem doenças inflamatórias (por exemplo, artrites, psoríase, asma e doenças inflamatórias do intestino) colites, dores, aler gias tais como eczema e rinites, doenças crónicas obstrutivas das vias respiratórias, distúrbios de hipersensibilidade tais como sumagre venenoso, doenças vasoespãticas tais como anginas, . enxaqueca e doença de Reynaud, doenças fibrosantes e de colagé- - 9 -

neo tais como escleroderma e fasciolíase e eosinofílica, distro fia simpática reflexa tal como o síndroma de ombro/mão, neuropa tia periférica, distúrbios relacionados com o aumento ou supres são imune tais como eritematose de lupus sistémica e doenças reumáticas tais como fibrosites. Assim, estes compostos são facilmente adaptados para utilização terapêutica como antagonistas da susbtância P para o controlo e/ou tratamento de qualquer uma das condições clínicas anteriormente referidas nos mamíferos in cluindo o homem.

Os compostos da fórmula I e os seus sais far-maceuticamente aceitáveis podem administrar-se por via oral, pa rentérica ou tópica. Em geral, estes compostos são mais desejavelmente administrados em doses compreendidas aproximadamente entre 5,0 mg e 1500 mg por dia, embora possam necessariamente ocorrer variações dependentes do peso e estado do indivíduo a ser tratado e da via particular de administração escolhida. Con tudo, é mais desejável utilizar um nível de dosagem que esteja compreendido aproximadamente entre 0,07 mg e 21 mg por quilo de peso do corpo por dia. Podem contudo ocorrer variações dependen do das espécies de animais a serem tratadas e da sua resposta individual ao referido medicamento assim como do tipo de formulação farmacêutica escolhido e o período e intervalo de tempo em que tal administração se efectua. Nalguns casos, níveis de dosagem inferiores ao limite inferior da gama anteriormente referida podem ser mais adequados, embora noutros casos se possam eventualmente utilizar doses mais amplas sem causar qualquer efeito secundário prejudicial desde que as doses maiores sejam primeiro divididas em várias doses pequenas para administração durante o dia.

Os compostos desta invenção podem ser administrados sozinhos ou em combinação com veículos ou diluentes far-maceuticamente aceitáveis por qualquer uma das três vias anteriormente indicadas e tal administração pode efectuar-se em doses únicas ou múltiplas. Mas particularmente, os novos agentes • terapêuticos desta invenção podem ser administrados numa vasta t variedade de diferentes formas de dosagem, isto e, podem combi- - 10 -

nar-se com vários veículos inertes farmaceuticamente aceitáveis na forma da pastilhas, cápsulas, losengos, comprimidos, bombons duros, pós, aspersores, salvas, supositórios, geleias, geles, pastas, loções, unguentos, suspensões aquosas, soluções injectá veis, elixires, xaropes e análogos. Tais veículos incluem dilu-entes ou agentes de enchimento sólidos, meios aquosos estéreis e vários solventes orgânicos não tóxicos. Além disso, as composições farmacêuticas orais podem ser adequadamente edulcorantes e/ou aromatizadas. Em geral, os compostos terapeuticamente eficazes desta invenção estão presentes em formas de dosagem tais que os níveis de concentração estão compreendidos aproximadamen te entre 5,0% e 79% em peso.

Para administração oral as pastilhas contendo vários excipientes tais como celulose micricristalina, citrato de sódio, carbonato de cálcio, fosfato de dicãlcio e glicina po dem utilizar-se com vários agentes desintegrantes tais como ami do (de preferência amido de milho, batata ou tapioca), ácido al gínico e determinados silicatos complexos, em conjunto com li-gantes de granulação tais como polivinilpirrolidona, sacarose gelatina e acácia. Adicionalmente, agentes lubrificantes tais como estearato de magnésio, lauril-sulfato de.sódio e talco são muitas vezes adequados para o objectivo de formulação de pastilhas. As composições sólidas de um tipo semelhante podem também utilizar-se como enchimento em cápsulas de gelatina; os materiais preferidos para isto incluem também lactose ou açúcar de leite assim como polietileno ou glicois de peso molecular eleva do. Quando se pretendem suspensões e/ou elixires aquosos para administração oral o ingrediente activo pode combinar-se com vã rios agentes edulcorantes ou aromatizantes, material colorante ou corante e, se se desejar, agentes emulsionantes e/ou de suspensão assim como, em conjunto com diluentes, tais como água, etanol, propilenoglicol, glicerina e as suas várias combinações. Para administração parentérica, podem utilizar-se soluções #de um composto terapêutico da presente invenção, em sésamo ou em óleo de amendoim ou em propilenoglicol. As soluções aquosas de-. vem ser adequadamente tamponadas (de preferência um pH superior 11

a 8) se necessário e tornar primeiro o diluente líquido isotóni co. Estas soluções aquosas são adequadas para o objectivo de in jecções intravenosas. As soluções oleosas são adequadas para ob jectivos intra-articulares, intramusculares e subcutâneas. Apre paração destas soluções sob condições estéreis efectua-se fácil mente por técnicas farmacêuticas normalizadas bem conhecidas dos especialistas.

Além disso é também possível administrar os com postos da presente invenção por via tópica para o tratamento de estados inflamatórios da pele e isto pode efectuar-se, de prefe rência, por intermédio de cremes, geleias, geles, pastas, unguen tos e análogos, de acordo com a prática farmacêutica normalizada. A actividade dos compostos da presente invenção como antagonistas da substância P é determinada pela sua capacidade de inibir a ligação da substância P aos seus sítios receptores em tecidos da cauda de bovinos utilizando ligandos radioactivos para visualizar os receptores de taquicinina por intermédio de auto-radiografias. A actividade antagonizante da substância P dos compostos aqui descritos pode avaliar-se utili zando o procedimento de ensaio padrão descrito por M.A. Cascie-ri et al., como relatado no Journal of Bioligical Chemistry,Vol. 258, p. 5158 (1983). Este método envolve essencialmente a deter minação da concentração do composto individual necessária para reduzir em 50% a quantidade de ligantos da substância P radio-marcada e os seus sítios receptores no referido tecido da vaca isolado proporcionando assim valores de CI^ característicos pa ra cada composto de ensaio.

Neste procedimento, remove-se o tecido da cauda de bovino de um congelador a -70°C e homogenizou-se em 50 vo lumes (p/v) de um tampão gelado 50mM Tris cloridrato (isto é, 2-amino-2-hidroxi-metil-l,3-propanodiol) possuindo um pH de 7,7. O homogeneizado é centrifugado a 30.000x G durante um período . de 20 minutos. Faz-se de novo a suspensão dos grânulos em 50 vo * lumes de tampão Tris, homogeneiza-se de novo e depois centrifu- - 12 -

ga-se a 30.000 x G durante um outro período de 20 minutos. Faz -se depois a suspensão dos grânulos em 40 volumes de tampão ge lado 50mM Tris (pH 7,7) contendo 2mM de cloreto de cálcio, 2mM de cloreto de magnésio, 40 g/ml de bacitracina, 4 ^ug/ml de leu peptina, 2 jig de quimostatina e 200 g/ml de albumina de soro de bovino. Este passo completa a produção da preparação do tecido. O procedimento ligante dos radio-ligandos efe ctua-se depois da forma seguinte: inicia-se a reacção por inter médio da adição de 100 ^il do composto de ensaio numa concentração de 1 ^iM seguida pela adição de 100 jal de ligando radioacti vo numa concentração final de 0,5 mM e finalmente adição de 800 jul de preparação de tecido produzida como anteriormente descrito. 0 volume final é assim de 1,0 ml, e a mistura de reacção é em seguida levada ao vórtice e incubada ã temperatura ambiente (aproximadamente 20°C) durante um período de 20 minutos. Fil tram-se depois os tubos utilizando um dispositivo de recolha de células e lavam-se os filtros de fibra de vidro (Whatman GF/B) quatro vezes com 50 mM de tampão Tris (pH 7,7) , tendo sido os filtros previamente pré-embebidos durante um período de 2 horas antes do procedimento de filtração. Determina-se depois a radio actividade num contador Beta com uma eficiência de contagem de 53% e calculam-se os valores CI,-A utilizando métodos estatísti- 50 cos normalizados. A presente invenção é ilustrada pelos exemplos seguintes. É de nontar, contudo, que essa invenção não é limita da aos pormenores específicos deste exemplo.

Exemplo 1

Iodeto de (2S,3S)-cis-l-metil-2-(difenilmetil)-N-(2-metoxife-nil)metil)-1-azabiciclo-[2.2.2]octan-3-amina: A um frasco de fundo redondo de 50 ml equipado com um condensador è uma entra da de ^ adicionaram-se 500 mg (1,21 mmoles) de (2S,3S)-cis-2--(difenilmetil)-N-((2-metoxifenil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]-octan-3-amina e 6 ml de etanol. Aqueceu-se a solução a uma tem- 13

peratura próxima da temperatura de ebulição e adicionaram-se 207 mg (1,46 mmoles) de iodeto de metilo. Continuou-se o aquecimento durante 10 minutos e depois arrefeceu-se a solução para proporcionar um precipitado que se filtrou e secou. O sólido resul tante proporcionou p.f. 239-244°C, 328 mg (rendimento de 49%). RMN-1H (cF,CDC13)s 1,8-2,0 (m, 2H) , 2,1-2,3 (m, 2H) , 2,47 (s, 3H), 2,59 (m, lh), 3,04 (dd, J=13,84, 2H) (m, 1H), 3,50 (m, 1H), 3,63 (s, 3H), 3,67 (s, 1H), 3,95 (m, 1H), 4,12 (m, 1H), 4,46 (d, J=ll,5, 1H), 5,42 (dd, J=6,5, 11,5, 1H), 6,33, 6,68, e 7,07--7,2 (multipleto, 14H), 7,7-7,9 (m largo m, 2H). RMN-13C (A, CDC13): 20,0, 22,4, 23,8, 46,1, 49,4, 53,9, 54,6, 55,3, 55,6, 61,2, 71,5, 110,2, 120,4, 126,9, 127,2, 127,9, 128,5 129,6, 141,7, 143,5, 157,1.

Espectro de massa (%): 426 (1, semelhante), 259 (31, 245 (46), 142 (45) , 121 (100) , 91 (62) .

Prepararam-se os compostos em epígrafe dos exem pios 2 a 8, por um procedimento semelhante ao do exemplo 1.

Exemplo 2

Iodeto de (2S,3S)-cis-1-(4-carbetoxibutil)-2-(difenilmetil)-N--((2-metoxi-fenil)-metil)-1-azabiciclo[2.2.2]octan-3-amina: Pre parado com um rendimento de 13%, p.f. 85°C.

Espectro de massa: 541 (1, semelhante, 373(89), 359(56), 121 (100) , 91 (45).

Exemplo 3

Iodeto de (2S,3S)-cis-1-(4-carboetoxifenilmetil)-2-(difenilmetil) -N-((2-metoxifenil)-metil)-1-azabiciclo[2.2♦2]octan-3-amida: Preparado com um rendimento de 13%, p.f. 140-145°C.

Análise calculada para C^gH^^O^l· 1/31^0: C 64,40, H 6,21, N 3,95.

Preparada: C 64,05, H 6,16, N 3,88. - 14 -

Exemplo 4

Triflato de (2S,3S)-cis-(5-carbometoxipentil)-2-(difenilmetil)--N-((2-metoxifenil)-metil)-1-azabiciclo[2.2,2]octan-3-lmina: Preparado (utilizando acetonitrilo em vez de etanol como solven te) com um rendimento de 5%, como um óleo.

Análise:

Calculado para C36H45N20gSF3*HCl*l/2H20; C 57,32, H 6,55, N 3,71 Encontrado: C 57,29, H 6,48, N 3,68.

Exemplo 5

Triflato de (25,3S)-cis-1-(5-carboxipentil)-2-(difenilmetil)--N-((2-metoxifenil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]octan-3-amina: Preparado por hidrólise do composto anterior com hidr+oxido de potássio em etanol.

Espectro de massa de elevada ressonância:

Calculado para 527,3278.

Encontrado: 527,3268

Exemplo 6

Brometo de (2S,3S)-cis-l-alil-2-(difenilmetil)-N-((2-metoxife-nil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]octan-3-amina: Preparado com um rendimento de 58%, p.f.150-160°C.

Análise:

Calculada para para c31H37N2OBr*1,25H20: C 66,96, H 7,16, N 5,04 Encontrado: C 66,95, H 7,06, N 4,97.

Exemplo 7

Brometo de (2S,3S)-cis-l-benzil-2-(difenilmetil)-N-((2-metoxifenil) metil)-1-azabiciclo[2.2.2]octan-3-amina: Preparado com um rendimento de 53%, p.f. 206-208°C.

Análise:

Calculado para C35H39N2OBr*H20: C 69,89, H 6,87, H 4,66. Encontrado: C 69,48, H 6,84, N 4,52. - 15 -

Claims

Exemplo 8 Brometo de (2S,3S)-cis-1-(carboetoximetil)-2-(difenilmetil)-N--((2-metoxifenil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]octan-3-amina; Preparado com um rendimento de 17%, p.f. 125--135°C. Análise: Calculado para CooH_oN„0_Br·Η„0: C 64,32, H 6,92, N 4,69 JZ jy Z 3 Z Encontrado: C 64,14, H 6,88, N 4,62. REIVINDICAÇÕES - lã - Processo para a preparação de um composto de fórmula R (I) em que R^ representa alquilo(C^-C^), alilo, fenil-alquilo(C^--Cg), HOOC-alquilo(C^-C^q) ou alcoxi(C^-C^)-OOC-alquilo(C^-C^q); - 16 -

1*2 é seleccionado do grupo constituido por fenilo, tienilo, fu-rilo e piridilo, sendo cada um dos grupos anteriores especialmente substituídos com 1 a 3 substituintes seleccionados independentemente do grupo constituido por ciano, nitro, amino, N-mono-alquil(C^-C.^)-amino, flúor, cloro, bromo, trifluorometi-lo, alquilo(C^-Cg), alcoxi(C^-C^), alioxi, alcoxi(C^-C^)-carbo-nilo, carboxamido e N,N-di-alquil(C^-C^)-carboxamido; e X representa um ião oposto farmaceuticamente aceitável; caracterizado por se fazer reagir um composto de fórmula I-R

2 (II) em que R2 é como definido anteriormente, com um composto da fõr mula R^X, em que R^ é como definido anteriormente e X representa cloro, flúor, bromo, iodo, tosiloxi, mesiloxi ou trifluorome tano-sulfonilo. - 2§ - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o composto de fórmula I, preparado pelo referido processo ser um composto em que R2 representa 2-metoxifenilo.

- 3§ - Processo de acordo com a reivindicação 1, cara cterizado por o composto de fórmula I, preparado pelo referido 17 processo ser um composto em que representa metilo. - 43 - Processo de acordo com a reivindicação 1, ca-racterizado por o composto de fórmula I, preparado pelo referido processo ser um composto em que X representa iodeto. - 5a - Processo de acordo com a reivindicação 1, ca-racterizado por se obter um composto da fórmula I, em que é seleccionado de entre carboetoxibutilo, carboetoxifenilmetilo, carbometoxifenilo, carboxipentilo, benzilo, alilo e carboetoxi-metilo. A requerente reivindicai a· prioridade do pedido norte-americano apresentado em 10 de Janeiro de 1991 sob o número de série 639,644. Lisboa, 9 de Janeiro de 1992 0

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