PL94004B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych dwuarylopirydylo-imidazolilo-metanów stosowanych jako srodki lecznicze, zwlaszcza srod¬ ki przeciwgrzybicowe.Jak juz wiadomo, jedno podstawione dwuarylo- -pirydylo-imidazolilo-metany, na przyklad l-(4-flu- orofenylo-fenylo-2-pirydylo)-metylo-imidazol o wzo¬ rze 3 i l-(3-trójfluorometylofenylo-fenylo-2-pirydy- lo-)-metyloimidazol o wzorze 4 mozna stosowac jako srodki przeciwgrzybicowe, opis patentowy RFN DOS nr 1 770 939 i 2 009 020). Jednak ich dzia¬ lanie zarówno in vivo jak i in vitro, przeciwko rodzajom Dermatophytes i zwlaszcza Trichophy- ton jest czesto niezadowalajace.Stwierdzono, ze nowe dwuarylo-pirydylo-imida- zolilo-metany o wzorze 1, w którym R1 i R2 ozna¬ czaja takie same lub rózne nizsze rodniki alkilowe, otrzymane sposobem wedlug wynalazku, maja bar¬ dzo dobre dzialanie przeciwgrzybicowe.Sposobem wedlug wynalazku dwuarylo-pirydylo- -imidazolilometany o wzorze 1, w którym symbole R1 i R2 maja wyzej podane znaczenie, otrzymuje sie przez reakcje halogenków (dwualkilofenylo-fe- nylo-pirydylo)-metylowych o wzorze 2, w którym R1 i Re maja wyzej podane znaczenie, a Hal ozna¬ cza chlorowiec z imidazolem wobec akceptorów kwasów, ewentualnie w srodowisku polarnych roz¬ cienczalników organicznych, w temperaturze 20— 180°C.Otrzymane sposobem wedlug wynalazku l-(dwu- alkilofenylopirydylo-fenylo)-metylo-imidazole nie¬ spodziewanie dzialaja znacznie skuteczniej na Der¬ matophytes, zwlaszcza rodzaje Trichopyton niz l-(4- fluorofenylo- 2 -pirydylo-fenylo)-metylo-imida- zol i l-(3-trójfluorometylofenylo-fenylo-2-pirydylo)- -metylo-imidazol, które sa zwiazkami pokrewnymi chemicznie o takim samym kierunku dzialania.Substancje otrzymane sposobem wedlug wyna¬ lazku wzbogacaja zatym stan techniki w dziedzinie farmacji.Przy stosowaniu chlorku (2,3-dwumetylofenylo- -fenylo-2-pirydylo)-metylo i imidazolu, jako zwiaz¬ ków wyjsciowych, przebieg reakcji przedstawia schemat podany na rysunku.We wzorze 2, R1 i R2 oznaczaja niezaleznie od siebie korzystnie proste lub rozgalezione rodniki alkilowe zawierajace do 4 atomów wegla, zwlasz¬ cza rodniki metylowe, a Hal we wzorze 2 oznacza korzystnie atom chloru lub bromu.W sposobie wedlug wynalazku stosuje sie przy¬ kladowo nizej podane halogenki o wzorach 2: chlorek (3,4-dwumetylofenylo-fenylo-2-pirydylo)- -metylu, chlorek -metylu, chlorek -metylu, chlorek -metylu, (3,4-dwumetylofenylo-fenylo-4-pirydylo)- (2,3-dwumetylofenylo-fenylo-2-pirydylo)- (2,3-dwumetylofenylo-fenylo-4-pirydylo)- 94 00494 004 3 (2,4-dwumetylofenylo-fenylo-2-pirydylo)<- (2,4-dwumetylofenylo-fenylo-4-pirydylo)- (2,5-dwumetylofenylo-fenylo-2-pirydylo)- (2,5-dwumetylofenylo-fenylo-4-pirydylo)- (2,6-dwumetylofenylo-fenylo-2-pirydylo)- chlorek -metylu, chlorek -metylu, chlorek -metylu, chlorek -metylu, chlorek -metylu.Stosowane w sposobie wedlug wynalazku halo¬ genki sa czesciowo znane lub mozna je wytworzyc wedlug znanych sposobów (Journal American Che¬ mical Society tom 70, strony 4001—4009 (1948), tom 79l siijoxty.T72::-480 (1957); Journal of Organie Che- mjstry,Tom 26, strony 4084—4088 (1961); opisy pa¬ tentowe St. Zjedn. Am. nr nr 3396 224, 2 624 739).Jako.sole zwiazków imidazolilowych o wzorze 1 stosuje sie korzystnie sole z kwasami tolerowanymi przez organizm. Na przyklad takimi kwasami sa kwasy chlorowcowodorowe, takie jak kwas chlo¬ rowodorowy lub bromowodorowy, zwlaszcza chlo¬ rowodorowy, kwasy fosforowe, kwas azotowy, jedno-lub dwufunkcyjne kwasy karboksylowe i hy¬ droksykarboksylowe, takie jak kwas octowy, ma¬ leinowy, bursztynowy, fumarowy, winowy, cytry¬ nowy, salicylowy, sorbinowy, mlekowy, naftaleno- -1,5-dwusulfonowy.Jako rozcienczalniki w reakcji zwiazku o wzo¬ rze 2 z imidazolem stosuje sie polanie rozpuszczal¬ niki organiczne, przykladowo nitryle jak acetoni- tryl, sulfotlenki, jak sulfotlenek dwumetylowy, for- mamidy, jak dwumetyloformamid, ketony, jak ace¬ ton, lub etery, jak eter etylowy lub czterowodoro- furan. Korzystnie jednak reakcje prowadzi sie bez rozcienczalnika. Reakcje ponadto prowadzi sie wo¬ bec akceptora kwasu. Korzystnie stosuje sie w tym celu odpowiedni nadmiar imidazolu. Mozna równiez stosowac wszystkie pozostale zwykle stosowane organiczne akceptory kwasów takie jak nizsze al- kiloaminy lub aryloalkiloaminy na przyklad trój- etyloamine lub dwumetylobenzyloamine. Tempera¬ tura reakcji moze zawierac sie w szerokich prze¬ dzialach. Na ogól reakcje prowadzi sie w tempe¬ raturze okolo 20—180°C, korzystnie 50—110°.Przy przeprowadzaniu reakcji na 1 mol zwiazku o wzorze 2 stosuje sie korzystnie okolo 1 mola imi¬ dazolu i okolo 1 mola akceptora kwasu. Wydziele¬ nie zwiazku prowadzi sie w znany sposób.Zwiazki o wzorze 1 mozna przeprowadzac w sole w znany sposób.W tablicy I podaje sie nowe substancje czynne otrzymane przykladowo sposobem wedlug wyna¬ lazku.Szczególnie korzystnym zwiazkiem jest l-(2,3- Tablica I c.d. tablicy I Zwiazek nr * ' ¦¦"¦ X ¦¦ U-.-:-,2."- Zwiazek 2 l-(3,4-dwumetylofenylo-fenylo-2- -pirydylo)-metylo-imidazol l-(2,4-dwumetylofenylo-fenylo-2- -pirydylo)-metylo-imidazol 16 45 50 55 60 1 1 3 4 6 7 8 ¦ 9 ' 10 2 chlorowodorek l-(2,6-dwumetylofeny- lo-fenylo-2-pirydylo)^metylo-imi- dazolu l-(2,4-dwumetylofenylo-4-pirydylo)- -metylo-imidazol l-(3,4-dwumctylofenylo-4-pirydylo)- -metylo-imidazol l-(2,5-dwumetylofenylo-fenylo-4- -pirydylo-metyloimidazol l-(2,3-dwumetylofenylo-fenylo-2- -pirydoloj-metyloimidazol naftaleno-l,5-dwusulfoniaii l-(2,3- -dwumetylofenylo-fenylp-2Hpirydy- lometylo-imidazolu l-(2,3-dwumetylofenylo-fenyIo-4- -pirydolo)-metyloimidazol naftaleno-l,5-dwusulfonian l-(3,4- -dwumetylo-fenylo-fenylo-4-piry- dylo)-metylo-imidazolu | ; -dwumetylofenylo-fenylo-2-pirydylo)-metylo-imida- zol i jego sole, zwlaszcza chlorowodorek.Nowe zwiazki o wzorze 1 otrzymane sposobem wedlug wynalazku oraz ich sole maja silne dzia¬ lanie przeciwgrzybicowe.Maja one szerokie spektum dzialania przeciwko drózdzakom takim jak np. Candida, Cryptococcus,. plesniakom takim, jak Aspergillus, Penicillium; Dermatophytes np. Trichophyton, Microsporon i Epidermophyton.Szczególnie dobrze dziala na Dermatophytes typu Trichophyton.Substancje czynne otrzymane sposobem wedlug wynalazku mozna stosowac zarówno w medycynie jak i weterynarii.Wskazania do stosowania w medycynie sa naste¬ pujace: dermatomykozy i systemomykozy wywola¬ ne Trichophyton mentagrophytes i innymi rodzaja¬ mi Trychophyton, rodzajami Mikrosporon Epider¬ mophyton floccosum, drozdzakami, grzybami bifazo- wymi, oraz plesniakami i wymienionymi patogena¬ mi ponadto organómykozy wywolane rodzajami Candida, Cryptococcus, Coccidioides, Histoplasma i Blastomyoes.Wskazania stosowania w weterynarii sa nastepu¬ jace: wszystkie dermatomykozy, systemomykozy i organómykozy, zwlaszcza wywolane wyzej poda¬ nymi patogenami.Substancje czynne otrzymane sposobem wedlug wynalazku przeprowadza sie w preparaty farma¬ ceutyczne zawierajace nietoksyczne, obojetne sto¬ sowane w farmacji nosniki i jeden lub kilka zwiaz¬ ków o wzorze 1 i/lub ich soli lub zawie¬ rajace tylko jeden lub kilka zwiazków o wzorze 1 i/lub ich soli. Preparaty farmaceutyczne prze¬ prowadza sie w postac jednostek dawkowych. To znaczy preparat otrzymuje sie w postaci jednostko¬ wych elementów, na przyklad tabletek, drazetek, kapsulek, pigulek, czopków i ampulek, w których zawartosc substancji czynnej stanowi ulamek lub wielokrotnosc dawki jednostkowej. Takie jednostki dawkowe moga zawierac np. 1,2,3 lub 4 dawki94 004 6 jednostkowe lub 1//2, 1/3 lub 1/4 dawki jednost¬ kowej. Dawka jednostkowa zawiera korzystnie ilosc substancji czynnej odpowiadajacej zwykle calej dawce dzienneH polowie, jednej trzeciej lub jednej czwartej dawki dziennej.Nietoksycznymi, obojetnymi stosowalnymi w' far¬ macji nosnikami sa stale, pólstale lub ciekle roz¬ cienczalniki, wypelniacze lub srodki pomocnicze.Korzystnymi postaciami leku sa tabletki, drazetki, kapsulki, pigulki, granulaty, czopki, roztwory, za¬ wiesiny, emulsje, pasty, mascie, zele, kremy, plyny do zmywan, pudry i aerozole.Tabletki," drazetki* kapsulki, pigulki, granulaty moga zawierac substancje czynna lub substancje czynne z dodatkiem zwyklych nosników takich jak wypelniacze i rozrzedzalniki, na przyklad skrobia, cukier mlekowy, cukier surowy, glikoza i kwas krzemowy, substancji wiazacych na przyklad kar- boksymetyloceltilozy/ alginianów, : zelatyny poliwi- nylopirolidonu, substancji utrzymujacych wilgot¬ nosc, na przyklad gliceryny, substancji ulatwiaja¬ cych rozpad na przyklad agaru-agaru, weglanu wapnia i weglanu sodu, substancji zwalniajacych odparowanie na przyklad parafiny lub substancji przyspieszajacych resorpcje, na przyklad czwarto¬ rzedowych zwiazków amoniowych, substancji zwil¬ zajacych na przyklad alkoholu cetylowego, mono- stearynianu gliceryny, substancji adsorbujacych, na przyklad kaolinu i bentonitu i substancji posli¬ zgowych, na przyklad talku, stearynianu wapnia lub magnezu i stalych poliglikoli etylenowych lub mieszaniny wymienionych substancji. ; Tabletki, drazetki, kapsulki, pigulki i granulaty moga byc zaopatrzone w zwykle pokrycia lub po¬ wloki ewentualnie zawierajace znane substancje kryjace i moga zawierac dobrany sklad, co umozli¬ wia resorpcje substancji czynnej lub substancji czynnych w okreslonej czesci przewodu pokarmo¬ wego ewentualnie z opóznieniem, przy czym jako podloza stosuje sie na przyklad polimery i woski.Substancja lub substancje czynne ewentualnie z jednym lub kilkoma wymienionymi nosnikami mozna przeprowadzic w postac mikrokapsulek.Czopki moga zawierac oprócz jednej lub kilku substancji czynnych zwykle rozpuszczalne lub nie¬ rozpuszczalne w wodzie nosniki, jak poliglikole ety¬ lenowe, tluszcze jak tluszcz kakaowy i wyzsze estry (na przyklad ester alkoholu o 14 atomach wegla z kwasem tluszczowym o 16 atomach wegla lub mieszaniny wymienionych substancji).Mascie, pasty, kremy i zele oprócz jednej lub kilku substancji czynnych moga zawierac zwykle nosniki, takie jak tluszcze zwierzece i roslinne, woski, parafiny, skrobie, tragakant, pochodne celu¬ lozy, poliglikole etylenowe, silikony, bentonity, kwas krzemowy, talk i tlenek cynku oraz mie¬ szaniny wymienionych substancji.Pudry i aerozole oprócz jednej lub kilku sub¬ stancji czynnych moga zawierac zwykle nosniki jak cukier mlekowy, talk, kwas krzemowy, wodorotle¬ nek glinu, krzemian glinu i proszek poliamidowy lub mieszaniny wymienionych substancji. Aerozo¬ le moga zawierac dodatkowo zwykle substancje aerozolotwórcze, na przyklad chlorofluoroweglo- wodory.Roztwory i emulsje moga zawierac oprócz jednej lub kilku substancji czynnych zwykle nosniki ta¬ kie jak rozpuszczalniki, rozcienczalniki i emulgato¬ ry, na przyklad wode, alkohol etylowy, alkohói izo¬ propylowy, weglan etylu, octan etylu,'alkohol ben¬ zylowy, benzoesan benzylu, gKktn1 propylenowy, 1,3-glikol butylenowy, < dwumetyl^ofeainid, oleje; zwlaszcza olej bawelniany, olej ?;at&cjidowy, olej kukurydziany, oliwe, olej rycynusówy i olej seza¬ mowy, gliceryne glicerynbformal, alkohol czteró- wodorofurfurylowy, poliglikole etyleriówe i estry kwasów tluszczowych z sorbitanem lub mieszaniny wymienionych substancji.' Roztwory i emulsje do stosowania pozajelitowe¬ go winny byc sterylne i izotoniczne w stosunku do krwi.Zawiesiny oprócz jezdnej lub kilku substancji czynnych imoga zsrwieraó zwykle nosniki, takie jak ciekle rozcienczalniki, na przyklad wode, alkohol etylowy, glikol propylenowy, dyspergatory, na przyklad etoksylowane alkohole izostearylowe, estry sorbitowe i sorbitanowe politlenku etylenu, mikrokrystaliczna celuloza, metawodorotlenek gli¬ nu, bentonit, agar-agar i tragakant lub mieszaniny wymienionych substancji.Podane postacie leków moga równiez zawierac barwniki, substancje konserwujace dodatki zapa¬ chowe i smakowe jak olejek mietowy i eukaliptu¬ sowy i substancje slodzace, na przyklad sacharyne.Zwiazki terapeutycznie czynne w podanych pre¬ paratach farmaceutycznych winny stanowic okolo 0,1—99,5, korzystnie okolo 0,5—90% wagowych ca¬ losci mieszaniny.Wymienione preparaty farmaceutyczne moga za¬ wierac oprócz zwiazków o wzorze 1 i/lub ich soli równiez inne substancje farmaceutycznie czynne.Wymienione preparaty farmaceutyczne wytwa¬ rza sie w znany sposób na przyklad przez zmie¬ szanie jednej lub kilku substancji czynnych z nos¬ nikiem lub nosnikami.Zwiazki o wzorze 1 i/lub ich sole oraz prepara¬ ty farmaceutyczne zawierajace jeden lub kilka zwiazków o wzorze 1 i/lub ich soli stosuje sie w medycynie i weterynarii do zapobiegania, hamo¬ wania i/lub leczenia podanych chorób.Substancje czynne lub preparaty farmaceutycz¬ ne mozna podawac miejscowo doustnie, pozajeli- towo, dootrzewnowo i/lub doodbytniczo. Korzystnie podaje sie doustnie lub miejscowo. Na ogól zarów¬ no w medycynie jak i weterynarii w celu osiagnie¬ cia zadanych wyników podaje sie substancje lub substancje czynne w dawkach wynoszacych okolo —100 mg, korzystnie 20—60 mg/kg wagi ciala w ciagu 24 godzin ewentualnie postaci kilku porcji.Niekiedy w pewnych przypadkach nalezy odstapic od podanego dawkowania w zaleznosci od rodzaju i ciezkosci schorzenia, rodzaju preparatu i sposobu podawania leku oraz czasu lub odstepów w czasie podawania. W pewnych przypadkach, mozna sto¬ sowac dawki nizsze od podanej dawki minimalnej w innych natomiast nalezy przekroczyc podana dawke substancji czynnej. Ustalenie potrzebnej optymalnej dawki oraz sposobu podawania sub¬ stancji czynnych moze dokonac kazdy lekarz na podstawie swojej wiedzy fachowej. 40 45 50 55 607 94 004 8 ^Mikrobiologiczna skutecznosc substancji czyn¬ nych otrzymanych sposobem wedlug wynalazku wi¬ doczna jest z wyników nizej podanych prób.Ustalenie przeciwgrzybicowego spektrum dzia¬ lania in vitro w próbie kolejnych rozcienczen. Jako pozywka dla Dermatophytes i Aspergillus sluzyla Sabourauds milieud'6preuve, a dla grzybów droz¬ dzowych bulion skladajacy sie z wyciagu miesnego i cukru gronowego. Temperatura inkubacji wyno¬ sila 28°G, czas inkubacji 24—96 godzin. Wyniki prób zestawiono w tablicy II.Tablica II Minimalne stezenie hamujace w y/ml pozywki Nr zwiazku z tablicy I Zwiazek; o wzorze 3 (znany) Zwiazek o wzorze 4 (znany) 1 2 3 4 6 7 8 9 I Tricho- phyton menta- grophy- tes <4 2 <4 2 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,05 1 0,5 Candida albicans 4 4 1 1 4 1 4 1 1 1 1 Penicil- lium commu- ne <4 2 <4 2 4 4 40 1 4 4 4 Aspergil¬ lus ni- ger 4 2 <4 2 < 1 4 4 4 1 40 0,1 1 1 4 Przeciwgrzybicowe dzialanie zwiazków o wzorze 1 otrzymanych sposobem wedlug wynalazku w dos¬ wiadczeniu na zwierzetach.Trychofytoza wywolana Quinckeanum u bialej myszy. Stosujac dawki substancji czynnej z -przy¬ kladu VII wynoszace 12,5 mg/kg wagi ciala 2 razy dziennie per es do 8 dnia infekcji mozna calkowi¬ cie zahamowac rozwój infekcji Quinckeanum u my¬ szy.Przyklad I. Wytwarzanie zwiazku nr 1 po¬ danego w tablicy 1. Rozpuszcza sie 28,9 g (0,1 mola), 3,4-dwumetylofenylo-fenylo-2-pirydylo)-metanolu w zawiesza sie 150 ml bezwodnego chlorku metylenu.Do tego daje sie 13,0 g (0,11 mola) chlorku tio- nylu przy ciaglym mieszaniu w temperaturze po¬ kojowej. Nastepnie podgrzewa sie przez 10 minut w celu zatezenia roztworu. Otrzymuje sie 31 g chlorku 3,4-dwumetylofenylo-fenylo-2-pirydylo-me- tylowego w postaci zóltego, czesciowo krystaliczne¬ go syropu. 40 Produkt ten rozpuszcza sie w 15 ml bezwodne¬ go acetonitrylu, a nastepnie dodaje sie 13,6 g (0,2 mola) imifazolu, po czym pod chlodnica zwrotna ogrzewa sie przez 1 godzine. Potem roztwór zate- za sie pod próznia, dodaje nastepnie wody i ekstra¬ huje wodny roztwór eterem.Roztwór eterowy suszy sie, zateza i pozostalosc przekrystalizowuje sie z eteru naftowego. Otrzy¬ muje sie 8,6 g (25% teorii) l(3,4-dwumetylofenylo- -fenylo-2-pirydylo)-metylo-imidazolu w postaci bez¬ barwnych krysztalów o temperaturze topnienia 96°C wzór 5).Stosowany jako zwiazek wyjsciowy (3,4-dwumety- lofenylo-fenylo-2-pirydylo)-metanol otrzymuje sie wedlug treakcji Grignard^a z bromku 3,4-dwumety- lofenylomagnezowego i 2-benzoilopirydyny. Tem¬ peratura topnienia 105 do 109°C.W ponizszej tablicy podano przyklady zwiaz¬ ków o wzorze 1, które otrzymuje sie w analogicz¬ ny sposób jak w przykladzie I.Przyklad nr II III IV V VI VII VIII 1 IX X Tablica Pirydyl 2- 2- 4- 4- 4- 2- 2- 4- 4- R1 2-CH3 2-CH3 2-CH3 3-CH3 2-CH3 2-CH3 2-CH3 2-CH3 3-CH3 III R2 4-CH3 6-CH3 4-CH3 4-CH3 -CH3 3-CH3 3-CH3 3-CH3 4-CH3 Temperatu¬ ra topnienia °C 158 chlorów - dorek 120 168 122 129 138 naftaleno- dwusulfo- nian 168 154 1 naftaleno- dwusulfo- nian 238 55 PL

Claims (2)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych dwuarylo-pirydy- loMmifazolilometanów o wzorze 1, w którym R1 i R2 oznaczaja takie same lub rózne nizsze rodniki alkilowe, znamienny tym, ze halogenki dwualkilo- fenylo-fenylo-pirydykO-metylu o wzorze 2, w któ¬ rym R1 i R2 maja wyzej podane znaczenie, a Hal oznacza chlorowiec korzystnie chlor lub brom, pod¬ daje sie reakcji z imidazolem w obecnosci akcep¬ torów kwasów nastepnie wydziela sie produkt w postaci wolnej lub w znany sposób przeprowadza sie w sól.
2. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w polarnych organicznych roz¬ puszczalnikach w temperaturze 20—180°C.94 004 •^ ^N =N --T U R' 2 Wzórl N Hzór3 ^s N' H C Hal CF, J^W KJ Wzór? WzóM r^VCH3 xx -N /=N C N I Wzór 5 CH, CH, ^N^—C-CL + N ji -HCl c ^N CH3 /=N C—N I Schemat PL