Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania dwuarylo-imidazolilo-metanów stosowanych jako srodki lecznicze zwlaszcza srodki przeciwgrzybicowe.Jak juz wiadomo, jedno podstawione dwuarylo-pirydylo-imidazolilo-metany, na przyklad 1-(4-fluorofeny- lo)-fenylo-2-pirydylo-metylo-imidazol i 1 -(3-trójfluorometylofenylo-fenylo-2-pirydylo)-metyloimidazol .mozna stosowac jako srodki przeciwgrzybicowe (opis patentowy DOSS RFN nr 1 770 939 i 2 009 020). Jednak ich dzialanie zarówno in vivo jak i in vitro, przeciwko rodzajom Dermatophytes i zwlaszcza Trichophyton jest czesto niezadawalajace.Stwierdzono, ze nowe dwuarylo-pirydylo-imidazolilometany o wzorze 1, w którym R1 i R2 oznaczaja takie same lub rózne nizsze rodniki alkilowe, otrzymane sposobem wedlug wynalazku maja bardzo dobre dzialanie przeciwgrzybicowe.Sposobem wedlug wynalazku dwuarylo-pirydylo-imidazolilometany o wzorze 1, w którym symbole R1 i R2 maja wyzej podane znaczenie, otrzymuje sie przez reakcje (dwualkilofenylo-fenylo-pirydylo)-metanoli o wzorze 2, w którym R1 i R2 maja wyzej podane znaczenie, z tionylobisimidazolem w srodowisku obojetnych rozpuszczalników organicznych w temperaturze od —20°C do 150°C.Otrzymane sposobem wedlug wynalazku 1-(dwualkilofenylo-pirydylo-fenylo)-metylo-imidazole niespodzie¬ wanie dzialaja znacznie skuteczniej na Dermatophytes, zwlaszcza rodzaje Trichophyton niz 1-(4-fluorofenylo-2- -pirydylo-fenylo)-metyloimidazol i 1-(3-trójfluorometylo-fenylo-fenylo-2-pirydylo)-metylo-imidazol, które sa zwiazkami pokrewnymi chemicznie o takim samym kierunku dzialania. Substancje otrzymane sposobem wedlug wynalazku wzbogacaja zatem stan techniki w dziedzinie farmacji.Przy stosowaniu (2,3-dwumetylofenylo-fenylo-2-pirydylo)-metanolu i tionylobisimidazolu, jako zwiazków wyjsciowych, przebieg reakcji przedstawia schemat podany na rysunku.We wzorze 2 symbole R1 i R2 oznaczaja niezaleznie od siebie korzystnie proste lub rozgalezione rodniki alkilowe zawierajace do 4 atomów wegla, zwlaszcza rodniki metylowe.2 90 862 W sposobie wedlug wynalazku stosuje sie przykladowo nizej podane alkohole o wzorze 2: 3,4-dwumetylofenylo-fenylo-2-pirydylo/-metanol, (3,4-dwumetylofenylo-fenylo-4-pirydylo)-metanol, (2,3-dwumetylofenylo-fenylo-2-pirydylo)-metanol, (2,3-dwumetylofenylo-fenylo-4-pirydylo)-metanol, 'm (2,4-dwumetylofenylo-fenylo-3-pirydylo)-metanol, (2,4-dwumetylofenylo-fenylo-4-pirydylo)-metanol, (2,5-dwumetylofenylo-fenylo-2-pirydylo)-metanol, (2,5-dwumetylofenylo-fenylo-4-pirydylo)-metanol, (2,6-dwumetylofenylo-fenylo-4-pirydylo)-metanol.Stosowane w sposobie wedlug wynalazku alkohole i halogenki sa czesciowo znane lub mozna je wytworzyc wedlug znanych sposobów (Journal American Chamica I Society tom 70, strony 4001—4009) (1948), tom 79, strony 472-480 (1957), Journal of Organie Chemistry, tom 26, strony 4084-4088 (1961); opisy patentowe Stanów Zjednoczonych Ameryki nr nr 3 396 224; 2 624 739).Jako sole zwiazków imidazolilowych o wzorze 1 stosuje sie korzystnie sole z kwasami tolerowanymi przez organizm. Na przyklad takimi kwasami sa kwasy eh Iorowcowodorowe, np. kwas chlorowodorowy lub bromowo- dorowy, zwlaszcza chlorowodorowy, kwasy fosforowe, kwas azotowy, jedno- lub dwufunkcyjne kwasy karboksylowe i hydroksykarboksylowe, takie jak kwas octowy, maleinowy, bursztynowy, fumarowy, winowy, cytrynowy, salicylowy, sorbinowy, mlekowy, naftaleno-1,5-dwusulfonowy.Jako rozcienczalniki w reakcji zwiazku o wzorze 2 z tionylobisimidazolem stosuje sie dobrze osuszone, zachowujace sie obojetnie rozpuszczalniki organiczne, korzystnie weglowodory takie jak eter naftowy, benzen, toluen, chloroweglowodory, np. ehlorobenzen, chlorek metylenu, chloroform, czterochlorek wegla, ketony, np. aceton metyloetyloketon, etery, np. eter etylowy lub czterowodorofuran, nitryle, np. acetonitryl, sulfotlenki, np. sulfotlenek dwumetylowy, amidy, np. dwumetyloformamid. Szczególnie korzystnym rozpuszczalnikiem jest acetonitryl. Temperatura reakcji moze wahac sie w szerokich granicach. Na ogól. reakcje prowadzi sie w temperaturze od —20°C do okolo 150°C, korzystnie w temperaturze okolo 0—50°C.Przy przeprowadzaniu reakcji na 1 mol alkoholu o wzorze 2 wprowadza sie od 1—3 molitionylobisirhidazo- lu. Wiekszy nadmiar tionylobilimifazolu stosuje sie w przypadku uzycia zle osuszonego rozpuszczalnika. Czas reakcji wynosi okolo 1—10 godzin. Produkt reakcji wytraca sie po czesciowym oddestylowaniu rozpuszczalnika i mozna go odsaczyc lub wydzielic w znany sposób.Zwiazki o wzorze 1 mozna przeprowadzic w sole w znany sposób.W tablicy I podaje sie nowe substancje czynne otrzymane sposobem wedlug wynalazku.Szczególnie korzystnym zwiazkiem jest 1-(2,3-dwumetylofenylo-fenylo-2-pirydylo)-metylo-imidazol i jego sole, zwlaszcza chlorowodorek.Nowe zwiazki o wzorze 1 otrzymane sposobem wedlug wynalazku oraz ich sole maja silne dzialanie przeciwgrzybicowe. Maja one szerokie spektrum dzialania przeciwko drozdzakom takim jak np, Candida, Cryptococcus, plesniakom takim jak Aspergillus, Penicillium; Dermatophytes np. Trichophyton, Microsporon i Epidermophyton. Szczególnie dobrze dzialaja na Dermatophytes typu Trichophtyton.Substancje czynne otrzymane sposobem wedlug wynalazku mozna stosowac zarówno w medycynie jak i weterynarii.Wskazania do stosowania w medycynie sa nastepujace: dermatomykozy i systemomykozy wywolane Trichophyton mentagrophytes i innymi rodzajami Trychophyton, rodzajami Mikrosporon, Epidermophyton floccosum, drozdzakami, grzybami bifazowymi, oraz plesniakami i wymienionymi patogenami ponadto organo- mykozy wywolane rodzajami Candida, Cryptococcus, Coccidioides, Histoplasma i Blastomyces.Wskazania stosowania w weterynarii sa nastepujace: wszystkie dermatomykozy, systemomykozy i organo- mykozy, zwlaszcza wywolane wyzej podanymi patogenami.Substancje czynne otrzymane sposobem wedlug wynalazku przeprowadza sie w preparaty farmaceutyczne zawierajace nietoksyczne, obojetne stosowane w farmacji nosniki i jeden lub kilka zwiazkowo wzorze 1 i/lub ich soli lub zawierajace tylko jeden lub kilka zwiazków o wzorze 1 i/lub ich soli.Preparaty farmaceutyczne przeprowadza sie w postac jednostek dawkowych. Toznaczy preparat otrzymu¬ je sie w postaci jednostkowych elementów, np. tabletek, drazetek, kapsulek, pigulek, czopków i ampulek, w których zawartosc substancji czynnej stanowi zlamek lub wielokrotnosc dawki jednostkowej. Takie jednostki dawkowe moga zawierac np. 1, 2f3 lub 4 dawki jednostkowe lub 1/2, 1/3 lub 1/4 dawki jednostkowej. Dawka jednostkowa zawiera korzystnie ilosc substancji czynnej odpowiadajacej zwykle calej dawce dziennej, polowie, jednej trzeciej lub jednej czwartej dawki dziennej.Nietoksycznymi, obojetnymi stosowalnymi w farmacji nosnikami sa stale, pólstale lub ciekle rozcienczal-90 862 3 niki, wypelniacze lub srodki pomocnicze. Korzystnymi postaciami leku sa tabletki, drazetki, kapsulki, pigulki, granulaty, czopki, roztwory, zawiesiny, emulsje, pasty, mascie, zele, kremy, plyny do zmywan, pudry i aerozole.Tabletki, drazetki, kapsulki, pigulki, granulaty moga zawierac substancje czynna lub substanqe czynne z dodatkiem zwyklych nosników takich jak wypelniacze i rozrzedzalniki, np. skrobia, cukier mlekowy, cukier surowy, glikoza, i kwas krzemowy, substancji wiazacych np. karboksymetylocelulozy, alginianów, zelatyny poliwinylopirolidonu, substancji utrzymujacych wilgotnosc, np. gliceryny, substancji ulatwiajacych rozpad np. agaru—agaru, weglanu wapnia i,weglanu sodu, substancji zwalniajacych odparowanie np. parafiny, lub substancji przyspieszajace resorpcje, np. czwartorzedowych zwiazków amoniowych, substancji zwilzajacych, np. alkoholu cetylowego, monostearynianu gliceryny, substancji adsorbujacych, np. kaolinu i bentonitu i substancji poslizgo¬ wych np. talku, stearynianu wapnia lub magnezu i stalych poliglikoli etylenowych lub mieszaniny wymienionych substancji. Tabletki, drazetki, kapsulki, pigulki i granulaty moga byc zaopatrzone w zwykle pokrycia lub powloki ewentualnie zawierajace znane substancje kryjace i moga zawierac dobrany sklad, co umozliwia resorpcje substancji czynnej lub substancji czynnych w okreslonej czesci przewodu pokarmowego ewentualnie z opóznieniem, przy czym jako podloza stosuje sie np. polimery i woski.Substancja lub substancje czynne ewentualnie z jednym kub kilkoma wymienionymi nosnikami mozna przeprowadzic w postac mikrokapsulek.Czopki moga zawierac oprócz jednej lub kilku substancji czynnych zwykle rozpuszczalne lub nierozpusz¬ czalne w wodzie nosniki, np. poliglikole etylenowe, tluszcze, np. tluszcz kakaowy i wyzsze estry (np. ester alkoholu o 14 atomach wegla z kwasem tluszczowym o 16 atomach wegla lub mieszaniny wymienionych substancji).Mascie, pasty, kremy i zele oprócz jednej lub kilku substancji czynnych moga zawierac zwykle nosniki, np. tluszcze zwierzece i roslinne, parafiny, skrobie tragakant, pochodne celulozy, poliglikole etylenowe, silikony, bentonity, kwas krzemowy, talk i tlenek cynku oraz mieszaniny wymienionych substancji.Pudry i aerozole oprócz jednej lub kilku substancji czynnych moga zawierac zwykle nosniki, np. cukier mlekowy, talk, kwas krzemowy, wodorotlenek glinu, krzemian glinu, i proszek poliamidowy lub mieszaniny wymienionych substancji. • Aerozole moga zawierac dodatkowo zwykle substancje aerozolotwórcze, np. chlorofluoroweglowodory.Roztwory i emulsje moga zawierac oprócz jednej lub kilku substancji czynnych zwykle nosniki takie jak rozpuszczalniki, rozcienczalniki i emulgatory, np. wode, alkohol etylowy, alkohol izopropylowy, weglan etylu, octan etylu, alkohol benzylowy, benzoesan benzylu, glikol propylenowy, 1,3-glikol butylenowy,dwumetylofor- mamid, oleje zwlaszcza olej bawelniany, olej arachidowy, olej kukurydziany, oliwe, olej rycynusowy i olej sezamowy, gliceryne glicerynoformal, alkohol czterowodorofurfurylowy, poliglikole etylenowe i estry kwasów tluszczowych z sorbitanem lub mieszaniny wymienionych substancji.Roztwory i emulsje do stosowania pozajelitowego winny byc sterylne i izotoniczne w stosunku do krwi.Zawiesiny oprócz jednej lub kilku substancji czynnych moga zawierac zwykle nosniki, takie jak ciekle rozcienczalniki, na przyklad wode, alkohol etylowy, glokol propylenowy, dyspergatory, np. etoksylowane alkohole izosterylowe, estry sorbitowe i sorbitanowe politlenku etylenu, mikroksystaliczna celuloza, metawodo- rotlenek glinu, bentonit, agar—agar i tragakant lub mieszaniny wymienionych substancji.Podane postacie leków moga równiez zawierac barwniki, substancje konserwujace dodatki zapachowe i smakowe np. olejek mietowy i eukaliptusowy i substancje slodzace, np. sacharyne.Zwiazki terapeutycznie czynne w podanych preparatach farmaceutycznych winny stanowic okolo 0,1—99,5, korzystnie okolo 0,5—90% wagowych calosci mieszaniny.Wymienione preparaty farmaceutyczne moga zawierac oprócz zwiazków o wzorze 1 i/lub ich soli równiez inne substancje farmaceutycznie czynne.Wymienione preparaty farmaceutyczne wytwarza sie w znany sposób na przyklad przez zmieszanie jednej lub kilku substancji czynnych z nosnikiem lub nosnikami.Zwiazki o wzorze 1 i/lub ich sole oraz preparaty farmaceutyczne zawierajace jeden lub kilka zwiazków o wzorze 1 i/lub ich soli stosuje sie w medycynie i weterynarii do zapobiegania, hamowania i/lub leczenia podanych chorób.Substancje czynne lub preparaty farmaceutyczne mozna podawac miejscowo, doustnie, pozajelitowo, dootrzewnowo i/lub doodbytniczo. Korzystnie podaje sie doustnie lub miejscowo.Na ogól zarówno w medycynie jak i weterynarii w celu osiagniecia zadanych wyników podaje sie substancje lub substancje czynne w dawkach wynoszacych okolo 10—100 mg, korzystnie 20—60 mg/kg wagi ciala wciagu 24 godzin ewentualnie postaci kilku porcji. Niekiedy w pewnych przypadkach nalezy odstapic od podanego dawkowania w zaleznosci od rodzaju i ciezkosci schorzenia, rodzaju preparatu i sposobu podawania leku* oraz czasu lub odstepów w czasie podawania. W pewnych przypadkach mozna stosowac dawki nizsze od4 90 862 podanej dawki minimalnej w innych natomiast nalezy przekroczyc podana dawke substancji czynnej. Ustalenie potrzebnej optymalnej dawki oraz sposobu podawania substancji czynnych moze dokonac lekarz na podstawie swojej wiedzy fachowej.Mikrobiologiczna skutecznosc substancji czynnych otrzymanych sposobem wedlug wynalazku widoczna jest z wyników nizej podanych prób.Ustalenie przeciwgrzybicowego spektrum dzialanie in vitro w próbie kolejnych rozcienczen. Jako pozywka dla Dermatophytes i Aspergillus sluzyla Sabourauds milieu d'epreuve a dla grzybów drozdzowych bulion skladajacy sie z wyciagu miesnego i cukru gronowego. Temperatura inkubacji wynosila 28°C, czas inkubacji 24—96 godzin. Wyniki prób zestawiono w tablicy II.Przeciwgrzybicowe dzialanie zwiazków o wzorze 1 otrzymanych sposobem wedlug wynalazku w doswiad¬ czeniu na zwierzetach.Trychofytoza wywolana Quinoksanum u bialej myszy. Stosujac dawki substancji czynnej z przykladu VII wynoszace 12,5 mg/kg wagi ciala 2 razy dziennie per os do 8 dnia infekcji mozna calkowicie zahamowac rozwój infekcji Ouinokeanum u myszy.Przyklad I. Wytwarzanie zwiazku nr 7 podanego w tablicy I.Rozpuszcza sie 28,9 g (0,1 mola) 2,3-dwumetylofenylo-fenylo-2-pirydylo-metanolu w 200 ml bezwodnego acetonitrylu. Do tego wkrapla sie przy chlodzeniu zwrotnym roztwór tionylobisimidazolu otrzymany w tempera¬ turze 0—5°C z 10,7 ml (0,15 mola) chlorku tionylu i 40,7 g (0,6 mola) imidazolu. Roztwór reagujacy pozostawia sie na noc w temperaturze pokojowej, po czym reakcje doprowadza sie do konca przez 1 godzine ogrzewania do wrzenia. W celu wydzielenia powstalego zwiazku imidazolu nadmiar rozpuszczalnika oddestylowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, pozostalosc traktuje sie woda, ekstrahuje sie eterem i otrzymany roztwór eterowy ogrzewa sie krótko do wrzenia z weglem aktywnym. Po przesaczeniu roztwór osusza sie siarczanem sodu i rozpuszczalnik oddestylowuje. Otrzymana oleista pozostalosc sciera sie z pentanem, przy czym nastepuje krystalizacja. Po odsaczeniu otrzymuje sie 10,5 g (31% wydajnosci teoretycznej), 1-(2,3-dwumetylofenylo-fenylo- -2-pirydylo)-metylo-imidazolu (wzór 5) o temperaturze topnienia 151°C.Stosowany jako zwiazek wyjsciowy (2,3-dwumetylofenylo-fenylo-2-pirydylo)-metanol otrzymuje sie przez reakcje bromku 2,3-dwumetylofenylomagnezowego, otrzymanego z740g (4 mola) m-bromo-ksylenu i 97,2 (4 mole) opilek magnezowych w 1,5 I eteru z549g (3 mole) 2-benzoilopirydyny z wydajnoscia 580 g (67% wydajnosci teoretycznej). Otrzymany zwiazek topi sie w temperaturze 129°C.W tablicy 111 podano przyklady zwiazków o wzorze ogólnym 1, które otrzymuje sie w analogiczny sposób jak w przykladzie I. PL