PL93785B1 - Process for preparing p-dihydroxy benzene disulphonic acid derivatives[gb1419995a] - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych soli kwasu 2,5-dwuhydroksybenzeno- dwusulfonowego-1,4.

Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku odpowiadaja przedstawionemu na rysunku wzo¬ rowi ogólnemu, w którym B oznacza kation ami¬ ny takiej jak nizsza alkiloamina, nizsza alkanolo- amina, aryloamina, nizsza alkiloaryloamina lub amina cykloalifatyczna o pierscieniu 5-cio lub 6-cio czlonowym, zawierajacym jeden lub dwa atomy azotu albo B oznacza wapn.

Kwasy 2,5-dwuhydroksybenzenosulfonowe, jak równiez ich znane sole, nigdy nie byly stosowane w medycynie.

Stwierdzono, ze zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku posiadaja ciekawe wlasciwosci hemosta^yczne i wykazuja dzialanie ochronne u- kladu naczyniowego.

Hemostatyczne dzialanie in vivo mozna oznaczyc w uchu królika wedlug metody Roskam zmodyfi¬ kowanej przez Laporte, a dzialanie ochronne u- kladu naczyniowego wedlug metody Beach i Steinetz. Wskaznik terapeutyczny /stosunek wartos¬ ci LD50 do TE50/ omawianych zwiazków jest, z po¬ wodu ich duzej skutecznosci i malej toksycznosci, bardzo korzystny.

Sposób wedlug wynalazku wytwarzania zwiaz¬ ków o wzorze przedstawionym na rysunku pole¬ ga na tym, ze kwas 2,5-dwuhydroksybenzenodwu- sulfonowy-1,4 zobojetnia sie zasada o kationie B albo sola kationu B ze slabym kwasem.

Korzystnie stosuje sie kwas 2,5-dwuhydroksyben- zenodwusulfonowy-1,4 wolny od zanieczyszczen malymi ilosciami pierwiastków metalicznych. Dla spelnienia tego warunku badano sposób jego wy¬ twarzania, polegajacy na tym, ze wychodzi sie z soli kwasu p-dwuhydroksybenzenosulfonowego. Ko¬ nieczne jest iprzy tym w pierwszym rzedzie od¬ wodnienie wymienionej soli, które przeprowadza sie w ten sposób, ze ogrzewa sie ja z mieszanina rozpuszczalników, która tworzy azeotrop z woda i oddestylowuje sie tyle rozpuszczalników, az otrzy¬ ma sie bezwodna mieszanine zlozona z soli i roz¬ puszczalników. Nastepnie przeprowadza sie sulfo¬ nowanie, traktujac mieszanine kwasem sulfonuja¬ cym tak, ze utworzony siarczan, na przyklad siar¬ czan potasowy albo siarczan wapniowy, mozna po skonczonej reakcji wydzielic z mieszaniny.

Wychodzac z roztworu tak powstalego kwasu 2,5-dwuhydroksybenzenodwusulfonowego-l,4 w wo¬ dzie, w alkoholu albo w innym dowolnym roz¬ puszczalniku, po oddzieleniu nierozpuszczalnej soli, mozna otrzymac sole wymienionego kwasu przez zobojetnienie, stosujac odpowiednia sól.

Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku wykazuja wlasnosci hemostatyczne, zmniejsza¬ ja przepuszczalnosc naczyn i dzialaja przeciw pod- 3Cf wyzszaniu sie poziomu tluszczu we krwi. 93 7853 93 785 4 Farmakodynamiczne wlasnosci zwiazków wytwa¬ rzanych sposobem wedlug wynalazku mozna przed¬ stawic na przykladzie soli dwu/dwuetyloaminowej/ kwasu 2,5-dwuhydroksybenzenodwusulfonowego-l,4. 1/ Ostra toksycznosc u myszy i szczurów Myszy-albinosy o 18—25 g.

Szczury Sprague-Dawley o 100—150 g.

Wartosc LD50 ustalono wedlug metody Reed i Muench.

JSposób ... podania .¦ .. . < dozylnie ¦ dozylnie doustnie doustnie dootrzewnie dootrzewnie doustnie doustnie Tablica 1 ~" 3fi$lzaj "I 1 mysi d1 mysz C mysz cT mysz $ szczur cT szczur $ szczur cT szczur $ LD50 /mg/kg/ 1016 1016 6292 5878 2650 2442 5837 4678 Granice pewnosci /dla p=0,95/ /831—1525/ /831—1525/ /5330—7423/ /5286—6532/ /2307—3041/ /2127—2804/ /4425—7692/ /3978—5493/ 2/ Dzialanie na sredni czas krwawienia Sól dwu-/dwuetyloaminowa/ kwasu 2,5-dwuhy- droksybenzenodwusulfonowego-1,4 obniza sredni czas krwawienia, co zostalo ustalone na królikach wedlug sposobu Roskam, zmodyfikowanego przez Laporte /Chemotherapia 3, 62, 1961/. W tablicy 2 zebrane sa wyniki otrzymywane po uplywie 1 go¬ dziny od podania preparatu.

Tablica 2 Dawka /^mol/kg/ i 0,625 1,25 2,5 ,0 7,05 ,0 Dzialanie zmniejszenie sredniego czasu krwawienia w % 8,5 19,5 32,0 43,0 51,0 50,0 3/ Stosunek skutecznosci i czasu dzialania Dzialanie soli dwu-/dwuetyloaminowej/ kwasu 2,5-dwuhydroksybenzenodwusulfonowego-l,4 przy dawce 5 mikromoli/kg jest dlugotrwale, jak to wy¬ nika z danych tablicy 3.

Tablica 3 Czas godzin po dozylnym podaniu 1 2 4 8 16 24 Dzialanie zmniejszenia sredniego czasu krwawienia w % 43,0 46,8 42,0 33,5 32,0 21,0 | 10 40 45 50 55 60 65 4/ Dzialanie ochronne na naczynia Oznaczono wedlug zmodyfikowanej metody BEACH-STEINITZ /J. Pharmacol. Exp. Ther. 131 /l/, 400, 1961/ dzialanie soli dwu-/dwuetyloamino- wej/ kwasu 2,5-dwuhydroksybenzenodwusulfono- wego-1,4 na przepuszczalnosc naczyn u mysz. Pro¬ dukt podany dootrzewnie powoduje zmniejszenie przepuszczalnosci naczyn, poczawszy od dawki 8 mikromoli/kg i osiaga najwieksza skutecznosc przy dawce 200 mikromoli/kg. Dzialanie dawek posred¬ nich jest proporcjonalne do ich logarytmu.

/ Dzialanie obnizajace poziom tluszczu we krwi u szczurów Sól dwu-/dwuetyloaminowa/ kwasu 2,5-dwuhy- droksybenzenodwusulfonowego-1,4 szczególnie zapo¬ biega podwyzszaniu sie poziomu cholesterolu, trój- gliceryny i calkowitej ilosci lipidów w plazmie szczurów Sprague-Dawley, które byly traktowane Tritonem WH-1339 /M. Friedmann i S. C. Byers, J. Exptl. Med. 97, 117, 1953/. Otrzymane wyniki sa w tablicy 4.

Tablica 4 Calkowita ilosc cholesterolu w plazmie, mg—% A °/o w stosunku do Tritonu P Wolny cholesterol w plazmie, mg—% A % w stosunku do Tritonu P Trójglicerydy w plazmie mg—% A % w stosunku do Tritonu P Calkowita ilosc lipidów w plazmie, mg—% A % w stosunku do Tritonu 1 P Triton 238,4± 6,5 60,5+ 2,5 773,5± 59,1 2465,9±141,2 Triton+sól 1 dwu-/dwuetylo- aminowa/ kwasu p-dwuhydroksy- benzenodwusul- fonowego 223,0±15,1 —6% 0,15 54,4±3,9 —10% 0,05 589,5±57,9 —24% 0,0125 2001,9+193,7 —19% 0,025 Dawka proponowana dla ludzi wynosi 1—2 g dziennie w postaci tabletek, kapsulek albo czop¬ ków, albo 250—100 mg dziennie w postaci plynu injekcyjnego.

Nastepujace przyklady ilustruja sposób wytwa¬ rzania zwiazków wedlug wynalazku.

Przyklad I. Wytwarzanie soli dwu-/metylo- aminowej/ kwasu 2,5-dwuhydroksybenzenodwusul- fonowego-1,4. a/ Wytwarzanie kwasu 2,5-dwuhydroksybenzeno- dwusulfonowego-1,4,93 785 W kolbie zaopatrzonej w chlodnice zwrotna mie¬ sza sie 190 g kwasu p-dwuhydroksybenzenosulfono- wego, 100 ml dioksanu i 100 ml czterochloroetyle- nu. Kolbe ogrzewa sie na lazni olejowej do osiag¬ niecia temperatury wrzenia /temperatura laz¬ ni olejowej okolo 140°C/. Dalej ogrzewa sie mieszanine reakcyjna do wrzenia w ciagu pól godziny, oziebia nieco i podlacza chlodnice destylacyjna. W kolbie tworza sie dwie warstwy: dolna bezbarwna i górna warstwa zabarwiona, w której jest rozpuszczony kwas. Ogrzewa sie kolbe ponownie i oddestylowuje okolo 100 ml mieszani¬ ny rozpuszczalników. W destylacie tworza sie dwie warstwy, z których górna jest warstwa wod¬ na, malo wazna. Do kolby zaopatrzonej znów w chlodnice zwrotna dodaje sie 98 g dymiacego kwa¬ su siarkowego; zawierajacego 20% So3 i ogrzewa calosc w ciagu 4 godzin, ale do nieco nizszej tem¬ peratury, a mianowicie tak, ze refluks jest ledwo widoczny /temperatura lazni olejowej 130°C/. Roz¬ puszczalniki razem z kwasem usuwa sie przez de¬ stylacje pod zmniejszonym cisnieniem, a pozosta¬ losc rozpuszcza sie w malej ilosci wody, dodaje sie 2 g wegla aktywnego i saczy. Roztwór wodny mozna uzyc bezposrednio do wytwarzania poszcze¬ gólnych soli. Roztwór mozna równiez zatezyc, o- ziebic i dodac 5 objetosci acetonu. Osad odsacza sie i otrzymuje w ten sposób 189 g kwasu 2,5-dwu- hydroksybenzenodwusulfonowego-1,4 o temperatu¬ rze topnienia 166—169°C. b/ Wytwarzanie soli metyloaminowej: Do wodnego roztworu kwasu, otrzymanego we¬ dlug powyzszego sposobu, dodaje sie roztwór me¬ tyloaminy i w ten sposób otrzymuje sie sól mety- loaminowa w roztworze. Roztwór traktuje sie we¬ glem aktywnym, saczy i zateza pod zmniejszonym cisnieniem. Krystaliczna pozostalosc — sól dwu- /metyloaminowa/ kwasu 2,5-dwuhydroksybenzeno- dwusulfonowego-1,4 przekrystalizowuje sie ,z wo¬ dy i tak otrzymuje sie 167 g czystego produktu o temperaturze topnienia 288°C.

Przyklad II. Wytwarzanie soli dw"-/etanolo- aminowej/ kwasu 2,5-dwuhydroksyberizmadwusul- fonowego-1,4.

Przez zobojetnienie kwasu otrzymanego wedlug sposobu opisanego w przykladzie I za poiooca 122 g etanoloaminy, odsaczenie i nastepne przekrystali- zowanie otrzymuje sie 211 g soli dwu-i/etanoloami- nowej/ kwasu 2,5-dwuhydroksybenzenodwusulfono- wego-1,4 o temperaturze topnienia 182°C.

Przyklad III. Wytwarzanie soli dwu-/feny- loaminowej/ kwasu 2,5-dwuhydroksybenzenodwu- sulfonowego-1,4 W celu wytworzenia odpowiedniego dwuwinianu zobojetnia sie roztwór 300 g bezwodnego kwasu winowego za pomoca 186 g swiezo destylowanej aniliny. Roztwór ten wlewa sie do goracego roz¬ tworu kwasu 2,5-dwuhydroksybenzenodwusulfono- wego-1,4 i ogrzewa, mieszajac, w ciagu 15 minut.

Nastepnie mieszanine reakcyjna pozostawia do o- stygniecia, po czym na noc w szafie chlodniczej.

Nastepnego dnia roztwór zateza az do rozpoczecia krystalizacji. Wydzielona substancje stala przekry¬ stalizowuje sie az do otrzymania czystego produk¬ tu o temperaturze topnienia powyzej 300°C /z rozkladem/.

Przyklad IV. Wytwarzanie soli dwu-pipe- razynowej kwasu 2,5-dwuhydroksybenzenodwusul- 3, fonowego-a/1 a/ Wytwarzanie nadchloranu piperazyny: Roztwór 200 g kwasu nadchlorowego w 500 ml wody /roztwór 40Vt/ zobojetnia sie wodnym roz¬ tworem szesciowodzianu/ piperazyny. Uzywa sie io do tego celu 388,36 g szesciowodzianu piperazyny C4H10N2.6H2O rozpuszczonego w 500 ml wody. War¬ tosc pH roztworu zobojetnianego sprawdza sie starannie az osiagnie ono wartosc okolo 6. Roz¬ twór nadchloranu piperazyny miesza sie z gora- cym roztworem kwasu 2,5-dwuhydroksybenzeno- dwusulfonowego-1,4. Roztwói4 soli piperazynowej kwasu 2,5-dwuhydroksybenzenodwusulfonowego-l,4 zateza sie w wyparce obrotowej pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze 60°C az do rozpocze- cia krystalizacji, po czym pozostawia sie w szafie chlodniczej. Produkt saczy sie, przekrystalizowuje z wody i w ten sposób otrzymuje 388 g soli dwu- -piperazynowej kwasu 2,5-dwuhydroksybenzeno- dwusulfonowego-1,4 o temperaturze topnienia 270°G.

Przyklad V. Wytwarzanie soli wapniowej kwasu 2,5-dwuhydroksybenzenodwusulfonowego- -1,4. a/ Wytwarzanie kwasu 2,5^iwuhydroksybenze- nodwusulfonowego-1,4 W 500 ml odpowietrznej wody destylowanej roz¬ puszcza sie 41,6 g soli dwuetyloaminowej kwasu 2,5-dwuhydroksybenzenodwusulfonowego. Roztwór ten daje sie na kolumne kationowymienna /Am- berlite IRC-50/, zawierajaca 60 g kwasnej prze¬ mytej zywicy. Splywajaca ciecz zbiera sie pod azotem i przemywa zywice tak dlugo, az eluent przestanie dawac reakcje fenolowa z roztworem ...chlorku zelazowego. Polaczony z woda pluczaca roztwór glówny zateza sie w wyparce rotacyjnej pod zmniejszonym cisnieniem az do wystapienia •zmetnienia, to znaczy do osiagniecia calkowitej objetosci okolo 80 ml. Po oziebieniu, a przed poja¬ wieniem sie krysztalów, dodaje sie 200 ml czyste¬ go acetonu. Wydzielona krystaliczna mase odsacza sie na nuczy przy niewielkim podcisnieniu. Po przekrystalizowaniu z wody otrzymuje sie 27 g bardzo czystego kwasu o temperaturze topnienia 166—169°C. b/ Wytwarzanie soli wapniowej: W 2 litrach przegotowanej beztlenowej wody de¬ stylowanej rozpuszcza sie 270 g kwasu, otrzymane¬ go sposobem opisanym w punkcie a/ i roztwór 55 zobojetnia sie starannie 100 g czystego weglanu wapniowego do pH 6—6,5. Saczy sie, przesacz za¬ teza pod zmniejszonym cisnieniem i pozostawia do ostygniecia. Pozostalosc krystaliczna odsacza sie i przemywa kolejno woda destylowana, alkoholem go i eterem dwuetylowym. Otrzymuje sie w ten spo¬ sób 157 g czystej soli wapniowej kwasu 2,5-dwuhy- droksybenzenodwusulfonowego-1,4 o temperaturze topnienia powyzej 300°C /z rozkladem/. Widmo w podczerwieni uzyskane przy zastosowaniu tabletki 55 KBt wykazuje maksima przy nastepujacych cze- 40 4593 785 stotliwosciach 3500, 1625, 1420, 1340, 1220, 1175, 1110, 1025, 885 i 810 cm"1.

Wedlug powyzszego sposobu wytwarza sie na¬ stepujace substancje: Temperatura topnienia Sól dwu-/dwumetyloaminowa/ 199°C Sól dwu-/dwuetyloaminowa/ 198—220°C Sól dwu-/trójmetyloaminowa/ 260°C Sól dwu-pirolidynowa 272°C

Claims (4)

Zastrzezenia patentowe

1. Sposób wytwarzania nowych soli kwasu 2,5- -dwuhydroksybenzenodwusulfonowego-1,4 o wzo¬ rze przedstawionym na rysunku, w którym B o- znacza kation aminy takiej, jak nizsza alkiloami- na, nizsza alkanoloamina, aryloamina, nizsza alki- loaryloamina lub amina cykloalifatyczna o pierscie¬ niu 5-cio lub 6-cio czlonowym, zawierajacym je¬ den lub dwa atomy azotu, znamienny tym, ze kwas 2,5-dwuhydroksybenzenodwusulfonowy-1,4 zobojet- nia sie zasada kationu B. 19 15 20

2. Sposób wytwarzania nowych soli kwasu 2,5- -dwuhydroksybenzenodwusulfonowego-1,4 o wzorze przedstawionym na rysunku, w którym B ozna¬ cza kation aminy takiej, jak nizsza alkiloamina, nizsza alkanoloamina, aryloamina, nizsza alkiloary- loamina lub amina cykloalifatyczna o pierscieniu 5-cio lub 6-cio czlonowym, zawierajacym jeden lub dwa atomy azotu, znamienny tym, ze kwas 2,5- -dwuhydroksybenzenodwusulfonowy-1,4 zobojetnia sie sola kationu B i slabego kwasu.

3. Sposób wytwarzania nowych soli kwasu 2,5- -awuhydroksybenzenodwusulfonowego-1,4 o wzorze przedstawionym na rysunku, w którym B oznacza wapn, znamienny tym, ze kwas 2,5-dwuhydroksy¬ benzenodwusulfonowy-1,4 zobojetnia sie zasada ka¬ tionu B.

4. Sposób wytwarzania nowych soli kwasu 2,5- -dwuhydroksybenzenodwusulfonowego-1,4 o wzorze przedstawionym na rysunku, w którym B oznacza wapn, znamienny tym, ze kwas 2,5-dwuhydroksy- benzenodwusulfonowy-1,4 zobojetnia sie sola katio¬ nu B i slabego kwasu. Bltk 1882/77 r. 110 egz. A4 Cena 10 zl