PL85506B1

PL85506B1 -

Info

Publication number: PL85506B1
Application number: PL1973162627A
Authority: PL
Priority date: 1972-05-19
Filing date: 1973-05-17
Publication date: 1976-04-30
Also published as: SE399711B; JPS4948653A; DK133683C; ES414870A1; IL42250A; BE799615A; FI52588B; FI52588C; HU165993B; DE2325358B2; EG11080A; CA977746A; NO138148C; CS165956B2; DD104787A5; PH12351A; FR2193576B1; FR2193576A1; NL7306962A; IL42250A0

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania no¬ wych pochodnych 6a - metyloprednizolonu o ogólnym wzorze 1, w którym M oznacza atom wodoru lur±atom metalu alkalicznego.

Powyzsze pochodne o ogólnym wzorze 1 wykazuja war¬ tosciowe wlasciwosci farmakologiczne, zwlaszcza prze¬ ciwzapalne i z tego wzgledu sa bardzo uztyeczne do lecze¬ nia stanów zapalnych o charakterzereumatycznym i artre- tycznym, przy czym szczególnie korzystna pochodna jest sól litowa 21-metasulfobenzoesanu 6a - metyloprednizo¬ lonu.

Sposób wytwarzania wedlug wynalazku nowych po¬ chodnych 6a - metyloprednizolonu o ogólnym wzorze 1, w którym M ma wyzej podane znaczenie; przez poddanie reakcji funkcyjnej pochodnej kwasu metanosulfonowego z 6a- metyloprednizolonem i wytworzeniezwiazkuo wzo¬ rze 2, polega na tym, ze otrzymany zwiazek o wzorze 2 poddaje sie reakcji z sola dwualkaliczna kwasu m-sulfo- benzoesowego w obecnosci alkiloamidu, po czym wyo¬ drebnia sie zwiazek o wzorze 1, w którym M oznacza atom metalu alkalicznego lub otrzymany zwiazek przepuszcza sie przez wymieniacz jonowy o charakterze kwasowym, otrzymujac zwiazek o wzorze 1, w którym M oznacza atom wodoru i ewentualnie poddaje reakcji z wodorotlenkiem lub weglanem metalu alkalicznego i wytwarza zwiazek o wzorze 1,wktórym M oznacza atommetalu alkalicznego.

Proces prowadzi sie korzystnie w ten sposób, ze 6a - metyloprednizolon rozpuszcza sie w pirydynie, roztwór oziebia do temperatury okolo -10°C i dodaje chlorek meta- nosulfonowy, po czym mieszanine ogrzewa sie pod chlod¬ lo nica zwrotna w ciagu kilku minut i wydziela wytworzony 21-metylosulfonia/i 6a- metyloprednizolonu. Otrzymany 21-metylosulfonian 6a - metyloprednizolonu ogrzewa sie z sola dwusodowa kwasu m-sulfobenzoesowego w obec¬ nosci dwualkiloamidu, np. dwumetyloformamidu i wy¬ dziela wytworzony 21-metasulfobenzoesan 6a - metylo¬ prednizolon w postaci soli sodowej. Otrzymany zwiazek dysperguje sie w wodzie i do otrzymanej zawiesiny dodaje sie wymieniacz jonowy o charakterze kwasowym, po czym mieszanine odsacza sie i z przesaczu albo wydziela sie zwiazek owzorze 1, w którym M oznacza atom wodorualbo przesacz alkalizuje sie np. wodorotlenkiem metalu alkali¬ cznego i wyodrebnia zwiazek o wzorze 1, wktórymM ozna¬ cza atom metalu alkalicznego.

Nowe pochodne 6a- metyloprednizolonu, w zaleznosci od uzytego zwiazku, leczonego pacjenta i przypadku cho¬ roby, moga byc stosowane w postaci zastrzyków, w daw¬ kach,dziennych 2-100 mg, przy czym moga byc one poda¬ wane w postaci preparatów farmaceutycznych zawieraja¬ cych jako substancje czynna co najmniej jeden zwiazek o wzorze 1, jako roztwór wodny do zastrzyków.

Preparaty farmaceutycznemoga byc równiezwytwr.rza- ne do stosowania doustnie, parenteralnie i domiejscowo, w postaci stalej lub cieklej, jako pastylki, drazetki, kapsul¬ ki, granulki, czopki, pomady, kremy, galaretki itd, wytwa¬ rzane w znany sposób,np. przez wprowadzeniedo zarobki, takiej jak talk, guma arabska, laktoza, amidon, stearynian magnezu, maslo kakaowe, podloza wodne lub niewodne, tluszcze zwierzece lub. roslinne, pochodne parafinowe, 8550685506 3 glikole, srodki zwilzajace, dyspergujace i emulgujace oraz konserwujace.

Nowe pochodne 6a- metyloprednizolonu o ogólnym wzorze 1, w którym M ma wyzej podane znaczenie, wyka¬ zuja bardzo korzystne wlasciwosci, gdyz salatworozpusz¬ czalne w wodzie i pod wzgledem aktywnosci farmakologi¬ cznej, w porównaniu zeznanymi pochodnymi 6a - metylo¬ prednizolonu rozpuszczalnymi w wodzie, sa bardziej sta- - bilne w roztworach wodnych. Stwierdzono, ze roztwory wodne zawierajace 1,8% wagowych soli litowej 21-meta- sulfobenzoesanu 6ct- metyloprednizolonu ogrzewane w temperaturze 100°C w ciagu 6 godzin nie wykazuja wzrostu stezenia wolnego 6a - metyloprednizolonu, pod¬ czas gdy roztwory wodne zawierajace 1,5% wagowych soli sodowej hemibursztynianu 6a- metyloprednizolonu ogrzewane w takich samych warunkach wykazuja wzrost stezenia wolnego 6a - metyloprednizolonu, do okolo 50%, przy czym wymienione zwiazki wykazuja aktywnosc tego samego rzedu.

Jak wykazano wyzej, sposród preparatów farmaceuty¬ cznych szczególnie korzystne sa roztwory wodne zawiera¬ jace sól litowa 21-metasulfobenzoesanu 6a - metylopred¬ nizolonu.

Wynalazek objasniaja nizej podane przyklady.

Przyklad I. Wytworzenie soli litowej 21-metasulfo¬ benzoesanu 6a-metyloprednizolonu.

Stadium A: wytworzenie soli sodowej 21-metasulfoben¬ zoesanu 6a-metyloprednizolonu. Roztwór 6 g metasulfo- benzoesanu jednosodowego w 6 ml wody ogrzano do tem¬ peratury okolo 95° i mieszajacdodano 2,45 g weglanusodu, po czym dodano 160 ml dwumetyloformamidu i stale mieszajac poddano destylacji az do ustalenia sie tempera¬ tury par w granicy 150-151°C. Do mieszaniny w postaci zawiesiny, po ochlodzeniu do temperatury 95°C, mieszajac wprowadzono w atmosferze azotu 10 g 21-metylosulfo- nianu 6a-metyloprednizolonu i mieszano w temperaturze 95-100°C w ciagu 5 godzin, po czym odparowano do suchosci pod zmniejszonym cisnieniem. Suchapozostalosc wyekstrahowano 30 ml etanolu i ekstrakt odparowano do suchosci pod zmniejszonym cisnieniem.

Otrzymana pozostalosc wymieszano w 60 ml octanu etylu na goraco i ogrzewano pod chlodnica zwrotna w cia¬ gu 10 minut, nastepnie odsaczono, osad przemyto octanem etylu i wysuszonopod zmniejszonym cisnieniem. Otrzyma¬ na sól sodowa przekrystalizowano z wody iwysuszonopod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymano 10,4 g soli sodowej 21-metasulfobenzoesanu 6a-metyloprednizolonu w posta¬ ci bezbarwnych krysztalów rozpuszczalnych w metanolu, slabo rozpuszczalnych w wodzie i temperaturze topnienia powyzej 260° oraz [a]^ = +149° (c=1%, metanol).

Analiza: C29H3309SNa = 580,63; obliczono: C 60,0%; H 5,73%; S 5,52%; otrzymano: 60,4; 5,4; 5,5; Widmo w podczerwieni (metanol): max przy235 nm E,1^, = 405. Widmo plomienia: Na = 4,10-4,14% (teoretycznie 3,95) Stadium B: wytworzenie soli litowej 21-metasulfoben¬ zoesanu 6a-metyloprednizolonu. Zdyspergowano 5 g soli sodowej 21-metasulfobenzoesanu 6a-metyloprednizolonu w 125 ml wody i po kilku minutach mieszania dodano do mieszaniny 25 ml kwasowego wymieniacza jonowego Do- wex 50, po czym mieszano 40 minut i wlano roztwór do kolumny wypelnionej 65 ml tego samego wymianiacza jonowego. Z kolumny odebrano ciecz o wartosci pH w za¬ kresie 1-3, po czym oziebiono ja i mieszajac dodano do 4 cieczy 15,3 ml 0,5 N roztworu wodnego wodorotlenku litu, nastepnie roztwór odparowano do suchosci, pozostalosc zmieszano z 10 ml n-butanolu z dodatkiem 0,25 ml wody i mieszajac ogrzewano w temperaturze wrzenia rozpusz- czalnika.

Po ochlodzeniu dotemperatury 30°C mieszanine przesa¬ czono i klarowny przesacz, po oziebieniu do temperatury °C, pozostawiono do krystalizacji, przyczym mieszanine utrzymywano w temperaturze 5°C w ciaguokolo 12 godzin i w temperaturze 0°C w ciagu 1 godziny. Wytracony osad odsaczono, przemyto n-butanolem oziebionym lodem iwy¬ suszono podzmniejszonym cisnieniem, nastepnie w tempe¬ raturze 85°C pod cisnieniem atmosferycznym i w koncu pod zmniejszonym cisnieniem.

Otrzymano 2,35 g soli litowej metasulfobenzoesanu 6a- metyloprednizolonu w postaci bezbarwnych krysztalów rozpuszczalnych w wodzie i metanolu i temperaturze to¬ pnienia powyzej 260°C oraz [a]2^ = +153° (c=l%, me¬ tanol).

Analiza: C29H33SLJ = 564,58; obliczono: S 5,68%; Li 1,23%; otrzymano: 5,6-5,8; 1,16-1,16.

Widmo w ultrafiolecie (metanol): max przy 235 nm E1i%clB= 428. 21-metylosulfonian 6a-metyloprednizolonu mozna wy¬ tworzyc w nastepujacy sposób: rozpuszcza sie 10 g 6a-me- tyloprednizolonu, to jest 3,20-dwuketo-6a-metylo-lip, 17a, 21-trójhydroksypregnadienu-l,4 w 40 ml pirydyny i po oziebieniu do temperatury -10°C dodaje'sie, stale mieszajac, 4,96 g chlorku metanosulfonylu, po czym miesza sie w ciagu 1,75 godzin w tej samej temperaturze.

Mieszanine poreakcyjna wlewa sie do mieszaniny. 75 g lodu i 250 ml roztworu wodnego kwasnego siarczanu sodu o stezeniu 280 g/l i miesza w ciagu 0,5 godziny, po czym odsacza, osad przemywa woda az do usuniecia siar¬ czanu i suszy pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymany staly produkt, w ilosci 11,3 g miesza sie z 56 ml etanolu zawierajacego okolo 20% wody i ogrzewa pod chlodnica zwrotna, stale mieszajac w ciagu 5 minut, nastepnie ochla- 40 dza do temperatury otoczenia i pozostawia do odstania w ciagu 0,5 godziny.

Po odsaczeniu, osad przemywa sie etanolem zawieraja¬ cym okolo 20% wodyisuszypod zmniejszonymcisnieniem, otrzymujac 10,44 g21-metylosulfonianu 6a-metylopredni- 45 zolpnu w postaci bezbarwnych krysztalów rozpuszczal¬ nych w acetonie, nierozpuszczalnych w wodzie, o tempera¬ turze topnienia 248-249°C, (a)2V= +83,5°(c=l%, aceton).

Analiza: C23H32O7S = 452,57; obliczono: C 61,04%; H7,13%; S 7,08; 50 otrzymano: 60,8 7,0 6,9

Claims

1. Zastrzezenia patentowe 55 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 6a-mety- loprednizolonu o ogólnym wzorze 1, w którym M oznacza atom wodoru lub atom metalu alkalicznego, przez podda¬ nie reakcji funkcyjnej pochodnej kwasu metanosulfono- wego z 6a-metyloprednizolonem i wytworzenie zwiazku 60 o wzorze 2,znamiennytym,ze otrzymany zwiazek o wzorze 2 poddaje sie reakcji z sola dwualkaliczna kwasu m-sulfo- benzoesowego w obecnosci alkiloamidu, po czym wyo¬ drebnia sie zwiazek o wzorze 1, w którymM oznacza atom metalu alkalicznego lub otrzymany zwiazek przepuszcza 65 sie przez wymieniacz jonowy o charakterze kwasowym,85506 otrzymujac zwiazek o wzorze 1, w którym M oznacza atom wodoru i ewentualnie poddaje sie reakcji z wodorotlen¬ kiem lub weglanem metalu alkalicznego i wytwarza zwia¬ zek o wzorze 1, w którym M oznacza atom metalu alkalicz¬ nego.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako sól dwualkaliczna kwasu m-sulfobenzoesowego stosuje siesól dwusodowa, jako alkiloamid stosuje sie dwumetyloforma- mid, a jako wodorotlenek metalu alkalicznego stosuje sie wodorotlenek litu. WZÓR f C-CH2-0-S02-CH8 WZ0