Pierwszenstwo: 19.XI.1965 Wielka Brytania Opublikowano: 10.VII.1970 60217 KI. 12 p, 4/01 MKP C 07 d, 91/24 UKD Wlasciciel patentu: Seperic, Morat (Szwajcaria) Sposób wytwarzania nowych pochodnych tiazoliny Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych tiazoliny, wystepujacych w postaci tautomerycznej, o wzorze ogólnym 1, w którym albo X i Z razem oznaczaja podwójne wiazanie, a Y oznacza grupe o wzorze ogólnym 2, albo X i Y razem oznaczaja podwójne wiazanie, a Z oznacza grupe o wzorze ogólnym 2, przy czym w grupie o wzorze 2 symbole R, Ri i R2 sa takie same lub rózne i oznaczaja atom wodoru, chloru, fluoru lub rodnik alkilowy o 1 — 4 atomach we¬ gla, oraz addycyjnych soli zwiazków o wzorze 1 z kwasami farmakologicznie dopuszczalnymi.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 maja wlasciwosci lecznicze, a zwlaszcza bakteriobójcze, szczególnie korzystne w leczeniu stanów zapalnych.Zwiazki pochodnych tiazoliny przedstawione ogólnym wzorem 1 wystepuja w dwóch odmia¬ nach tautomerycznych, o budowie aminotiazoliny, przedstawione wzorem 3 oraz o budowie imino- tiazolidyny, przedstawione wzorem 4, w których to wzorach R, Ri i R2 maja wyzej podane zna¬ czenie.Dla uproszczenia, w dalszej czesci opisu sa omawiane zwiazki o odmianie tautomerycznej, przedstawione wzorem 3 jako pochodne 2-benze- nosuilfonyloamino- ^2-tiazoliny, nalezy jednak miec na uwadze, ze wynalazek dotyczy równiez drugiej odmiany tautomerycznej o wzorze 4, wy¬ kazywanej charakterystycznymi pasmami widma 10 15 25 30 w podczerwieni dla ugrupowania C = NH wyste¬ pujacego poza pierscieniem.Korzystne wlasciwosci wykazuja zwiazki o ogól¬ nym wzorze 1, w którym podstawniki R, Ri i R2 nie oznaczaja równoczesnie atomów wodoru lub gdy jeden z tych podstawników oznacza rodnik metylowy, a co najmniej jeden z pozostalych pod¬ stawników nie oznacza atomu wodoru.Sposób wedlug wynalazku polega na poddaniu reakcji 2-amino-42-tiazoliny, w alkalicznym sro¬ dowisku wodnym, z chlorkiem kwasu benzenosul- fonowego o ogólnym wzorze 5, w którym R, Rx i R2 maja wyzej podane znaczenie i ewentualnym przeprowadzeniu otrzymanego zwiazku o wzorze 1 w sól addycyjna z kwasem.Reakcje prowadzi sie korzystnie w ten sposób, iz na alkaliczny roztwór wodny 2-lamino-^2-tiazo- liny dziala sie roztworem chlorku kwasu benze- nosulfonowego o wzorze 5 w organicznym rozpu- szczelniku. Reakcja przebiega bez ogrzewania, a niekiedy nawet wskazane jest stosowanie chlodze¬ nia, np. kapiela lodowa. 2-amimo-zl2-tiazoline roz¬ puszcza sie w wodnym roztworze zasady, np. w roztworze zawierajacym 6 czesci wagowych wo¬ dorotlenku sodowego w 100 czesciach Objetoscio¬ wych roztworu lub w roztworze weglanu metalu alkalicznego. Do roztworu dodaje sie mieszajac stechiometrycznie obliczona ilosc lub nieco wiecej chlorku kwasu benzenosulfonowego o wzorze 5, rozpuszczonego w organicznym rozpuszczalniku, 60 2173 60 217 4 np. w benzenie, toluenie, czterochlorku wegla itp.Mozna równiez 2-amino-/42-tiazoline rozpuscic w wodzie i zwiazek alkaliczny dodawac po wprowa¬ dzeniu chlorku pochodnej kwasu benzenosulfono- wego. Po zakonczeniu reakcji i stwierdzeniu al¬ kalicznosci masy poreakcyjnej., produkt wytraca sie przez oziebienie, odsacza, przemywa woda, su¬ szy w powietrzu i ewentualnie krystalizuje z al- fcoholu luJb innego, odpowiedniego rozpuszczalni¬ Otrzyniane zwiazki o wzorze ogólnym 1 prze¬ prowadza sie w sole z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi, dopuszczalnymi w lecznictwie, npi w chlorowodorki, stosujac srodowisko alkoho- lowo - wodine, przy czym otrzymuje sie produkty krystaliczne, krystalizujace czesto z czasteczka eta¬ nolu. Zwiazki te sa latwiej rozpuszczalne w wo¬ dzie. - ¦ ¦ ¦ - Jak juz wspomniano, nowe sulfamidy maja wla¬ sciwosci przeciwbakteryjine. Badania wykazaly, ze 4'-chloro-3/ -metylo-24enzenosu'lfonyloamino- A1 - -tiazolina oraz 4'-chloro-2-benzenosulfonylo- 2 - -amino-zlMilazolilna zapobiegaja wzrostowi choro*, botwórczych bakterii okreznicy, w stezeniach niz¬ szych niz stosowany do tego celu znany sulfame* tylotiadiazol.Nowe sulfamidy wywieraja czesciowe dzialanie hamujace w stezeniu 1,40 mg/ml i calkowite dzia¬ lanie hamujace w stezeniu 2 mg/ml, podczas gdy w tych samych warunkach czesciowe dzialanie sulfometylotiadiazolu na bakterie okreznicy, wy¬ stepuje w stezeniu 2 mg/ml, a calkowite dzialanie hamujace przy stezeniu 2,80 mg/ml.Poza tym 4/-chloro-2-benzenosulfonyloamino- -A2-tiazolina ma wlasciwosci moczopedne, co ma szczególne znaczenie przy leczeniu schorzen wy¬ wolanych bakteriami okreznicy w przewodach moczowych. Wyniki te zostaly potwierdzone bada¬ niami klinicznymi... Sulfamidy wytwarzane sposobem wedlug wyna¬ lazku mozna podawac dojelitowo lub pozajelitowo w postaci preparatów zawierajacych nosniki i do¬ datkowe skladniki stosowane do tych celów. Do podawania dojelitowego stosuje sie preparaty w dawkach pojedynczych zawierajacych 100 — 500 mg sulfamidu. Do stosowania pozajelitowego od¬ powiedni jest roztwór sulfamidu w rozpuszczalni¬ ku organicznym nadajacym sie do wstrzykiwania, np. w postaci ampulek 2 ml, zawierajacych 500 mg sulfamidu, ogólnie biorac w dawkach dziennych dla doroslych 0,5—2 g.Sposób wedlug wynalazku jest blizej objasnio¬ ny w nizej podanych przykladach.Przyklad I. 4'-chloro-<3'-metylo-2-benzeno- sulfoinyloamino-^2-tiazolina lub 3'^metylo-4T-ehlo- ro-: 3 -benzenosulfonyloamino- 2 -iminotiazolidyna (obie budowy sa równorzedne). Zwiazek ten w od¬ mianach tautomerycznych o wzorze sumarycznym Cio Hn 02 N2 S2 Cl i ogólnym strukturalnym wzo¬ rze 1, ma ciezar czasteczkowy 290, 803 i otrzymy¬ wany jest w nastepujacy sposób.Do kolby stozkowej o pojemnosci 500 ml, wypo¬ sazonej w mieszadlo, wprowadza sie 61 g zasady 2-aminotiazoliny, rozpuszczonej w roztworze 24 g wodorotlenku sodowego w 150 ml wody. Do roz¬ tworu zasady dodaje sie kroplami, mieszajac, 135 g chlorku kwasu 4~chloro-3-metylobenzenosul- fonowego, rozpuszczonego w 60 ml toluenu. Roz- 5 twór miesza sie dalej w ciagu 30 minut w kapieli lodowej, a nastepnie wstawila na przeciag 1 go¬ dziny do szafy chlodniczej, po czym mieszanine poreakcyjna przesacza sie i osad suszy pod zmnieji- szonym cisnieniem. Surowy produkt krystalizuje io sie z goracego alkoholu, uzyskujac 60 g czystego produktu o temperaturze topnienia 118—120°C, oznaczonej w kapilarze.Analiza: obliczono C — 41,13%; N — 9,66%, 15 otrzymano C — 40,71%; N — 9,20%.W celu otrzymania chlorowodorku tego sulfa¬ midu 10 g uzyskanej 4/-chloro-3/-metylo-2-benze- nosulfonyloamino-^2-tiazoliny rozpuszcza sie w 100 ml etanolu w temperaturze wrzenia przesacza 20 na goraco, ochladza do zapoczatkowania krystali¬ zacji i wówczas wysyca chlorowodorem. Chloro¬ wodorek wytraca -sie. przez wymrozenie, odsacza, przemywa dwukrotnie 10 ml zimnego etanolu i su¬ szy nad wodforotlenkiem potasowym. Otrzymuje sie 25 9,5 g. chlorowodorku 4'-cMoro-3/Hiietylo-2-benze- nosulfonyloamino-^2-tiazoliny, co wynosi 74%" wy¬ dajnosci teoretycznej. Temperatura topnienia pro¬ duktu oznaczona w kapilarze wynosi 191 — 193°C.Produkt krystalizuje z jedna czasteczka etanolu. 30 Analiza: obliczono C — 38,08%; N — 7,03%, otrzymano O — 38^61%; N — 7,50%.Przyklad II. 4/-chloro^2-benzenosulfonyloa- 35 mino-2d2-ti]azoliny lub 4'-chloro-3-benzenos,ulfony- loamino-2-iminotiazolidyna. 20,4 g (0,2 mola) 2-a- mino-^2-tiazoliny rozpuszcza sie w 125 ml wody, mieszajac chlodzi sie w kapieli lodowej i dodaje roztwór 42,4 -g chlorku kwasu 4^chlorobenzenosul- 40 fonowego rozpuszczonego w 50 ml benzenu. W temperaturze 10°C dodaje sie nastepnie w ciagu 20 minut 20 ml wodorotlenku sodowego rozcien¬ czonego do objetosci 100 ml, utrzymujac tempera¬ ture 10°C. Miesza sie w ciagu 15 minut, przy czym 45 wytraca sie sulfamid, który odsacza sie i prze¬ mywa trzykrotnie 50 ml wody i raz 50 ml eteru naftowego. ^Produkt suszy sie pod zmniejszonym cisnieniem w obecnosci wodorotlenku potasowego w lagodnej temperaturze. Uzyskuje sie 31,5 g 4'- 50 -chloro-2-benzenosulfonyloamino- A2 -tiazoliny, co wynosi 57% wydajnosci teoretycznej. Temperatura topnienia produktu oznaczona w kapilarze wynosi 98—99^C.Analiza: 55 obliczono C — 39,30%; N — 10,11%, otrzymano C — 38,24%; N — 10,09%.Surowy produkt krystalizuje sie przez rozpusz¬ czenie w goracym, bezwodnym etanolu i oziebie¬ nie. Wydajnosc procesu krystalizacji wynosi 70%. 60 w celu sporzadzenia chlorowodorku tego zwiaz¬ ku 20 g 4/-chloro-2-benzenosulfonyloamino-^2-tia- zoliny rozpuszcza sie w 200 ml bezwodnego, gora¬ cego etanolu i przesacza. Do roztworu ochlodzo¬ nego do zapoczatkowania krystalizacji wprowadza 5 sie chlorowodór az do stanu nasycenia. Po wy-60 21T mrozeniu krystalizuje chlorowodorek w postaci lekkich krysztalów. Po odsaczeniu, przemyciu zim¬ nym alkoholem i wysuszeniu nad wodorotlenkiem potasowym otrzymuje sie 15 g chlorowodorku 4/-chk)ro-2-ibenzenosulfoinyloamino-Zl2-tiazoliny, co wynosi 66% wydajnosci teoretycznej. Chlorowodo¬ rek krystalizuje z jedna czasteczka alkoholu, tem¬ peratura topnienia produktu, oznaczona w kapi- larze, wynosi 104°C. 6 Analiza: obliczono C — 36,30%; N — 7,55%, otrzymano C — 36,77%; N — 7,80%.W nizej podanej tablicy zestawiono wlasciwosci fizykochemiczne zwiazków opisanych w przykla¬ dach I i II oraz innych zwiazków, otrzymywanych sposobem wedlug wynalazku.Tablica Z~w i a z- e kT 4' - chloro- 2 -benzen osulfo- nyloamino-^2-tiazolina 3'-chloro-4'-metylo- 2 -ben- zenosulfonylo - amino- A2 _ -tiazolina 3', 5'-dwuchloro-4'- metylo- - 2 -benzenosulfonyloamino- -zl2-tiazolina 2', 3' -dwuchloro- 6' -mety- lo- 2 -benzenosulfonyloami- no- A2 -tiazolina i 2', 3' -dwumetylo- 6'. -chloro- - 2 -benzenosulfonyloamino- - A2 -tiazolina 3', 6' -dwuchloro- 4' -mety- lo- 2 -benzenosulfonyloami- no- A2 -tiazolina 4' ¦ -chloro- 3' -metylo- 2 - -benzenosulfonyloamino- A2 _ -tiazolina 4' -fluoro- 2 -benzenosulfo¬ nyloamino- A2 -tiazolina 2', 5' -dwuchloro- 2 -benze¬ nosulfonyloamino- A2 -tiazo¬ lina Ciezar czasteczkowy 276,776 290,803 325,252 325,252 304,829 325,252 290,303 260,319 311,225 | Temperatura topnienia °G 98—99 1 87—88 154—156 137—139 144—146 154—160 118—120 94—96 132—134 1 Procentowa zawartosc azotu obliczono otrzymano 10,11 9,63 8,61 8,61 9,18 8,61 9,66 10,76 9 10,09 9,86 8,02 . 8,05 9,04 8,42 9,20 10,63 8,92 | Procentowa zawartosc wegla obliczono 39,06 41,30 36,93 36,93 43,34 36,93 41,30 41,53 34,73 otrzymano 38,24 41,37 37,05 37,41 43,34 37,48 40,71 41,74 34,90 ! PL PL PL