Stwierdzano, iz mozna wytwarzac nowe pod¬ stawione siarka pirydobenzotiazyny, o wzorze ogólnym 1, w którym Rt oznacza atom wodoru albo nizsza grupe alkilowa, R2 oznacza nizsza grupe alkilowa albo Rt i Ra #razem lancuch alkilenowy zawierajacy najwyzej cztery atomy wegla w prostym lancuchu, a X i Y bezpo¬ srednie wiazanie albo grupe metylenowa, jesli ff-metylomerkapto-10-pirydo [3,2-b] [1,4] benzo- tiazyne o wzorze 2, kondensuje sie z chlorowco- alkiloamina o wzorze 3, w którym Rit R2, X, Y posiadaja wyzej podane znaczenie, a Hal ozna¬ cza chlor* brom albo jod.Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania no¬ wych pochodnych pyridobenzotiazyny, których pierscien benzenowy jest podstawiony siarka i które przy azocie tiazynowym posiadaja lan¬ cuch alifatyczny podstawiony jedna grupa za¬ sadowa. Sposobem wedlug wynalazku wytwa¬ rza sie zwiazki, które jako grupe zasadowa za¬ wieraja alifatyczna trzeciorzedowa grupe ami¬ nowa, albo N-alkilowany przylaczony w polo¬ zeniu 2 albo 3 pierscien pirolidynowy albo pi* perydynowy. Takie zwiazki otrzymuje sie przez kondensacje 8-metylomerkapto-10-pirydo [3,2-b] [1,4] benzotiazyny z chlorowcoalkiloamina.Stosowana jako material wyjsciowy pirydo- benzotiazyne o wzorze 2 otrzymuje sie dziala¬ niem srodków siarkujacych na 2-(3-metylomer- kaptoanilino)-pirydyne.Nomenklatura i numeracja systemu pirydo¬ benzotiazyny zastosowana jest wedlug, Petter- son'a „Ring Index" Nowy York 1940 No 1837.Do przeprowadzenia sposobu wedlug wyna¬ lazku stosuje sie- nastepujace postepowanie: 8-metylomerkapto-lO-pirydo [3,2-b] [1,4] benzo- tiazyne o wzorze 2 rozpuszcza sie w odpowied¬ nim organicznym rozpuszczalniku np. benze~ nie, toluenie, ksylenie, dwuchlorobenimie, nitrobenzenie i w obecnosci alkalicznego srodkakondensujacego np. wodorotlenku sodowego lub potasowego, amidku sodowego, sodu metalicz¬ nego,- wodorku litowego, trzeciorzedowego bu- tylanu • spdowego, metali* alkalicznych lub ich zwiazków, jak wodorotlenków, amidków, wo¬ dorków albo alkanolanów poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 3 w temperaturze po¬ kojowej albo podwyzszonej.Reakcje mozna równiez, prowadzic bez roz¬ puszczalników przez stopienie reagentów, przy czym mozna równiez zrezygnowac z obecnosci srodka kondensujacego, jednakze obniza sie przy tym wydajnosc.Podczas gdy kondensacja 8-metylomerkapto- -10-pirydo-[3,2-b] [l,4]4enzotiazyny o wzorze 2 przebiega z chlorowcoalkiloaminami, o wzo¬ rze 3, w których Rt oznacza wodór, a R2 niz¬ szy alkil, a X i Y bezposrednie wiazanie w glównym kierunku, to przy stosowaniu chlo- rowcoalkiloamin o wzorze 3, w którym Rt i R2 oznacza nizszy alkil, a X i Y wiazanie bezpo¬ srednie, wystepuja reakcje uboczne. Prawdo¬ podobnie tworza sie posrednie formy przej¬ sciowe o wzorze 4, z których tworzenie sie trzeciorzedowej zasady moze przebiegac w dwóch kierunkach, w kierunku zwiazku o wzorze 3, albo zwiazku o wzorze 5.Okazalo sie jednak, iz w tym procesie glów¬ na ilosc wprowadzanej chlorowcoalkiloaminy o wzorze 3, w którym Ki i R2 oznaczaja nizsza grupe alkilowa, a X i Y bezposrednie wiaza¬ nie reaguje w kierunku wytwarzania zwiazku (5), to znaczy jako l-chlorowco-2-dwualkilo- aminopropan.Po skonczonej reakcji wytrzasa sie miesza¬ nine reakcyjna z woda i rozpuszczalnik odpa¬ rowuje pod zmniejszonym cisnieniem; pro¬ dukty reakcji mozna równiez z mieszaniny reakcyjnej wyekstrahowac przy pomocy roz¬ cienczonych kwasów mineralnych lub organicz¬ nych, a z wodnej fazy wydzielic przez zadanie lugami albo amoniakiem.Wydzielone zasady traktuje sie benzenem albo innym nie mieszajacym sie z woda roz¬ puszczalnikiem i nastepnie uwalnia ponownie od rozpuszczalnika przez odparowanie. Zasady mozna oczyscic przez destylacje w wysokiej prózni i przeprowadzic za pomoca organicz¬ nych lub nieorganicznych kwasów w odpo¬ wiednia sól.Otrzymanie sposobem wedlug wynalazku nowe zasadowe pochodne pirydobenzotiazyno- We, które od wszystkich dotychczas znanych pochodnych pirydobenzotiazynowych wyróz¬ niaja sie jedna jednowartosciowa siarka w po¬ lozeniu 8, sa w temperaturze pokojowej olei¬ ste i tworza z kwasami trwale sole krysta¬ liczne.Posiadaja one farmakodynamiczne wlasciwo¬ sci, które mozna wykorzystac w lecznictwie, np. silne dzialanie adrenalityczne, zwiekszenie efektu narkotycznego, hypnotycznego albo znie¬ czulajacego i dlatego nadaja sie do przygoto¬ wywania narkozy. Mozna je stosowac ponadto w schorzeniach alergicznych oraz jako srodki uspokajajace, spasmolityczne, ganglioplegika, przeciw wymiotom, przeciw epileptyczne, albo neuroplegika i sluza ponadto do leczenia w róz¬ nych stanach podniecenia.W nizej podanych przykladach, które sluza do objasnienia wykonania sposobu wedlug wyna¬ lazku i nie stanowia w zadnym wypadku jego ograniczenia, podane sa temperatury w stop¬ niach Celsjusza,. Temperatury topliwosci i wrze¬ nia podane sa bez poprawki.Przyklad I. 8-metylomerkaptO-[2'-(N-me- tylopiperydylo-2"-)etylo-l]-10-pirydo-[3,2-b] [1,4]- benzotiazyna. 11,3 g 8-metylomerkapto-10-pirydo-[3,2-b] [1,4] benzotiazyny (temperatura topnienia 140—142°) rozpuszcza sie w 40 ml absolutnego ksylenu, za¬ daje 2,2 g delikatnie rozdrobnionego amidku so¬ dowego i w ciagu 3 godzin ogrzewa do wrzenia w kapieli o temperaturze 180° stosujac chlodni¬ ce zwrotna. Nastepnie wkrapla sie, nie przery¬ wajac ogrzewania, w ciagu 1 1/2 godziny 8,1 g 2-(N-metylopiperydylo-2')-1 -chloroetanu (tempe¬ ratura wrzenia 84° (10 mm Hg) rozpuszczonego w 15 ml absolutnego ksylenu i ogrzewa, nie przerywajac mieszania w ciagu dalszych 3 go¬ dzin. Nastepnie chlodzi sie i rozklada nadmiar amidku sodowego przez dodanie 7,3 g chlorku amonowego. Roztwór ksylenowy przemyty trzy¬ krotnie porcjami 30 ml wody, ekstrahuje sie za pomoca 130 ml 15 %-owego wodnego roztworu kwasu winowego. Wyciag kwasu winowego wy¬ trzasa sie z 40 ml benzenu i alkalizuje za po¬ moca 48 ml stezonego wodorotlenku sodowego wobec fenoloftaleiny. Roztwór wydzielonej olei¬ stej zasady w 135 ml benzenu, wytrzasa sie z 80 ml wody, suszy nad potazem, odsacza i od¬ parowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozo¬ stalosc destyluje sie w wysokiej prózni, zbiera¬ jac glówna frakcje przechodzaca w tempera¬ turze 232—234° (0,01 mm Hg.). Analitycznie czysta 8-metylomerkapto^10-[2'-(N-metylopipery- do-2'etylc-lH0-pirydo-[3,2-b] [1,4] benzotiazy- na wrze w temperaturze 232—234° przy 0,01 mm Hg. - 2 -Przy zadawaniu roztworu 10,47 g wolnej za¬ sady w 20 ml absolutnego etanolu, roztworem 3,60 g kwasu fumarowego w 50 ml absolutnego etanolu krystalizuje fumaran, który przekrysta¬ lizowuje sie w 110 ml 90 %-owego wrzacego etanolu. Analitycznie czysty fumaran 8-metylo- merkapto-10-[2'-(N- metylopiperydylo - 2") - ety- lo-H-lO^pirydo-[3,2-b] [1,4]-benzotiazyny posia¬ da stala temperature topnienia 169—171° i jest zabarwiony na kolor zóltawy.Przykladu. 8-metylomerkapto-10-[(N-me- tylopiperydylo -3')-metyl]-10-pirydo-[3,2-b] [-1,4]- benzotiazyna. 12,3 g 8-metylomerkapto-10-pirydo-[3,2-b] [1,4] -benzotiazyny (temperatura topnienia 140—142°) rozpuszcza sie w 50 ml absolutnego ksylenu, za¬ daje 2,4 g delikatnie sproszkowanego amidku sodowego i w ciagu 3 godzin ogrzewa w ka¬ pieli© temperaturze wynoszacej 180° do wrzenia pod chlodnica zwrotna. Nastepnie wkrapla sie bez przerywania ogrzewania w ciagu 1,5 godzi¬ ny 8,1 g 1- metylo-3 - chlorometylopiperydyny (temperatura wrzenia 69° (11 mm Hg) rozpusz¬ czonej w 10 ml absolutnego ksylenu i ogrze¬ wa, nie przerywajac mieszania, w ciagu dal¬ szych 3 godzin. Nastepnie chlodzi sie i nadmiar amidku sodowego rozklada sie dodajac 8,0 g chlorku amonowego. Roztwór ksylenu przemyty trzykrotnie porcjami 35 ml wody ekstrahuje sie 140 ml 15 %-owego wodnego roztworu kwasu winowego. Wyciag w kwasie winowym wytraca sie z 50 ml benzesu i alkalizuje wobec fenolo- ftaleiny za pomoca 52 ml stezonego lugu sodo¬ wego. Roztwór wydzielonej oleistej zasady w 150 ml benzenu wytrzasa sie z 90 ml wody, suszy nad potazem, saczy i odparowywuje pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Pozostalosc destyluje sie w wysokiej prózni, zbierajac przechodzaca w temperaturze 218—220° glówna frakcje przy 0,01 mm Hg. Analitycznie czysta 8-metylomer- kaipto-lO-KN-metylopiperydylo-S^-metylol-lO-pi- rydo [3,2-b] [1,4] benzotiazyna posiada tempera¬ ture wrzenia 218—220°.Przy zadaniu roztworu 12,6 g wolnej zasady w 30 ml absolutnego etanolu roztworem 4,91 g kwasu fumarowego w 90 ml absolutnego etano¬ lu wydziela sie , krystalicznyj fumaran, który przekrystalizowuje sie z 90 ml wrzacego abso¬ lutnego . etanolu. Analitycznie czysty fumaran 8-metylomerkapto-lO - [(N - metylopiperydylo -3') -metylo]-10-pirydo-[3,2-b] [1,4]-benzotiazyny po¬ siada stala temperature topnienia 200—202° i jest zabarwiony na kolor zólty.Przyklad III. 8-metylómerkapto- 10-[3'-dwu- metyloamino)-propylo-r]-10-pirydo [3,2-b] [1,4]- benzotiazyna. 12,3 g 8-metylomerkapto-lO-pirydo [3,2-b] [1,4] benzotiazyny (temperatura topnienia 140— 142°) rozpuszcza sie w 50 ml absolutnego ksylenu, zadaje 2,4 g delikatnie sproszkowanego amidku sodowego i w ciagu 3 godzin ogrzewa do wrzenia pod chlodnica zwrotna w temperaturze kapieli wynoszacej 180°. Nastepnie dodaje sie kropla¬ mi, nie przerywajac ogrzewania, w ciagu 1,5 go¬ dziny. 7,9 g chlorek-l,3-dwumety]oaminopropy-v Iowy (temperatura wrzenia 134—135°- (760 mm Hg) rozpuszczony w 10 ml absolutnego ksylenu i ogrzewa, nie przerywajac mieszania w ciagu dalszych 3 godzin. Nastepnie ochladza sie i nad¬ miar amidku sodowego rozklada przez dodanie 8,0 g chlorku amonowego. Roztwór ksylenu przemyty trzykrotnie porcjami 35 ml wody, ekstrahuje sie 140 ml 15 %-owego wodnego roz¬ tworu kwasu winowego. Wyciag w kwasie wi¬ nowym wytrzasa sie z 50 ml benzenu i alkali¬ zuje za pomoca 52 ml stezonego lugu sodowego wobec fenoloftaleiny. Roztwór wydzielonej olei¬ stej zasady w 150 ml benzenu wytrzasa sie z 90 ml wody, suszy nad potazem, przesacza i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Po¬ zostalosc destyluje sie w wysokiej prózni, przy czym zbiera sie frakcje glówna przechodzaca w temperaturze 202—204° (0,01 mm Hg).Przy zadaniu roztworu 10,90 g wolnej zasady w 20 ml etanolu roztworem 4,19 fumarowego rozpuszczonego w 100 ml absolutnego etanolu krystalizuje fumaran, który przekrystalizowuje sie w 90 ml 90 %-owego wrzacego etanolu.Analitycznie czysty fumaran 8-metylomerkapto- 10-[3'- (dwumetyloamino)-proipylo -1'] -10 - pirydo [3,2-b] [1,4] benzotiazyny posiada . stala tempe¬ rature topnienia 147—149° i barwe cytrynowo zólta."Przyklad IV. 8-metylomerkapto-10-[2'-(N- metylopirolidylo-2")-etylo -1'] -10 - pirydo [3,2- b] [1,4] benzotiazyna. 13,1 g 8-metylomerkapto-lO-pirydo [3,2-b] [1,4] benzotiazyny (temperatury topnienia 140—142°) rozpuszcza sie w 50 ml absolutnego ksylenu, za¬ daje 2,5 g subtelnie rozdrobnionego amidku so¬ dowego i w ciagu 3 godzin ogrzewa do wrzenia pod chlodnica zwrotna w temperaturze kapieli wynoszacej 180°. Nastepnie wkrapla sie nie prze¬ rywajac ogrzewania w ciagu 1,5 godziny 7,9 g 2- (N-metylopirolidylo-2') -1-chloroetanu (tempe¬ ratura wrzenia 65° (13 mm Hg) rozpuszczonego w 10 ml absolutnego ksylenu i ogrzewa nie przerywajac mieszania w ciagu dalszych 3 go- - 3 -dzin. Nastepnie chlodzi sie i nadmiar amidku sodowego rozklada dodajac 8,0 g chlorku amo¬ nowego. Roztwór ksylenowy przemyty trzykro¬ tnie porcjami 30 ml wody, ekstrahuje sie 140 ml 15 %-owego wodnego roztworu kwasu wino¬ wego. Wyciag w kwasie winowym wytrzasa sie z 40 ml benzenu i alkalizuje, przy pomocy 80 ml stezonego wodorotlenku sodowego wobec fenol- ftaleiny.Roztwór wydzielonej oleistej zasady w 135 ml benzenu wytrzasa sie z 80 ml wody, suszy nad potazem, saczy i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc destyluje sie w wyso¬ kiej prózni, zbierajac frakcje glówna przecho¬ dzaca w temperaturze 229—231° i 0,01 mm Hg.Analitycznie czysta 8^metylomerkapto-10-[2'-CN -metylopirolidylO-2^/- etylo -1'] -10-pirydo [3,2-bl [1,4] benzotiazyna posiada temperature wrzenia 229—231° przy 0,01 mm Hg.Przy zadaniu roztworu 16,2 g wolnej zasady w 100 ml absolutnego etanolu w temperaturze 60° 5,7 g kwasu fumarowego krystalizuje przy ochladzaniu fumaran, który przekrystalizowuje sie w 240 ml wrzacego absolutnego etanolu.Analitycznie czysty fumaran 8-metylomerkapto- 10-[2^N-metylopirolidylo-2/f)-etylo-l,]-10-pirydo [3,2-b] [1,4] benzotiazyny posiada temperature topnienia 155—157° i zólte zabarwienie.Przyklad V. 8-metylomerkapto-10-[2'-(dwu- metyloamino)-etylo-r]-10-pirydo [3,2-b] [1,4] ben¬ zotiazyna. 15,0 g 8-metylomerkapto-10-pirydo [3,2-b] [1,4] benzotiazyny rozpuszcza sie w 60 ml absolutne¬ go ksylenu, zadajac 2,9 g subtelnie rozdrobnio¬ nego amidku sodowego i w ciagu 3 godzin ogrzewa pod chlodnica zwrotna w kapieli o temperaturze 180°. Nastepnie wkrapla sie, nie przerywajac ogrzewania, w ciagu 1,5 godziny 7,7 g chlorku 2-dwumetyloaminoetylowego (tem¬ peratura wrzenia 109—110° (760 mm Hg) roz¬ puszczonego w 10 ml absolutnego ksylenu i ogrzewa nie przerywajac mieszania w ciagu dalszych 3 godzin. Nastepnie ochladza sie i roz¬ klada nadmiar amidku sodowego przez doda¬ nie 8,5 g chlorku amonowego. Roztwór ksyle¬ nowy przemywa sie trzykrotnie porcjami 40 ml wody i ekstrahuje 180 ml 15 %-owego kwasu winowego. Wyciag kwasu w:nowego wytrzasa sie z 60 ml benzenu i alkalizuje 100 ml stezo¬ nego lugu sodowego wobec fenoloftaleiny. Roz¬ twór wydzielonej oleistej zasady w 180 ml ben¬ zenu wytrzasa sie 100 ml wody, suszy nad pota¬ zem, saczy i pod zmniejszonym cisnieniem od¬ parowuje. Pozostalosc destyluje sie w wysokiej prózni, zbierajac glówna frakcje przechodzaca przy 2*01—203° i 0,01 mm Hg. Analitycznie czy¬ sta 8-metylomerkapto-10-[2'- (dwumetyloamino)- etylo-1'l-lO-pirydo [3,2-b] [1,4] benzotiazyna po¬ siada temperature wrzenia 201—203° przy 0,01 mm Hg.Przy zadaniu roztworu 13,9 g wolnej zasady w 45 ml absolutnego etanolu w temperaturze 60° 5,0 g kwasu fumarowego krystalizuje przy ochladzaniu fumaran, który przekrystalizowuje sie w 177 ml wrzacego absolutnego etanolu.Analitycznie czysty fumaran 8-metylomerkapto- 10-[2' - (dwumetyloamino) - etylo -1] - 10 - pirydo 3.2-b] [1.4] benzotiazyny posiada stala temperatu¬ re tcpnienia 146—148° i jest zólto zabarwiony.Przyklad VI. 8- metylomerkapto - 10 - [2'- (dwumetyloamino)-propylo-l] -10-pirydo- [3,2-b] [1,4] benzotiazyna. 12,0 g metylomerkapto - 10 - pirydo - [3,2 - - b] [1,4] benzotiazyny rozpuszcza sie w 50 ml absolutnego ksylenu, zadaje 2,3 g subtelnie rozdrobnionego amidku sodowego i ogrzewa w ciagu 3 godzin pod chlodnica zwrotna, w kapieli o temperaturze 180°. Nastepnie wkrapla sie, nie przerywajac ogrzewania w ciagu 1,5 godziny, 7,6 g 2-chloro-l-dwumetyloaminopropanu roz¬ puszczonego w 10 ml absolutnego ksylenu i ogrzewa, nie przerywajac mieszania, w ciagu dalszych 3 godzin. Nastepnie ochladza sie i nad¬ miar amidku sodowego rozklada dodajac 6,0 g chlorku amonowego. Roztwór ksylenowy prze¬ myty trzykrotnie porcjami 35 ml wody ekstra¬ huje sie 140 ml 15 %-owego wodnego roztworu kwasu winowego. Wyciag kwasu winowego wy¬ trzasa sie 50 ml benzenu i alkalizuje 50 ml ste¬ zonego wodorotlenku sodowego wobec fenolofta¬ leiny. Roztwór wydzielonej oleistej zasady w 150 ml benzenu wytrzasa sie z 90 ml wody, suszy nad potazem, saczy i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc desty¬ luje sie w wysokiej prózni, przy czym zbiera sie glówna frakcje przechodzaca w temperatu¬ rze 195—197° przy 0,02 mm Hg. Analitycznie czysta 8-metylomerkapto-10-[2'-(dwumetyloami- no)-propylo-l']-10-pirydo [3,2-b] [l,4]-benzotiazy- na posiada temperature wrzenia 195—197° przy 0,02 mm Hg. 13,4 wolnej zasady rozpuszczonej w 100 ml etanolu zadaje sie w temperaturze 60° 4,8 g kwasu fumarowego. Po ochlodzeniu krystalizuje fumaran, który przekrystalizowuje sie w 100 ml wrzacego absolutnego etanolu. Analitycznie czy¬ sty fumaran 8-metylomerkapto-10-[2'-(dwume- tyloammo)-propylo-l/]-10-pirydo [3,2-b] [1,4] ben¬ zotiazyny posiada temperature topnienia 151— 153° i zólte zabarwienie. - 4 - PL PL