PL47141B1 - - Google Patents

Description

Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania zwiazków heterocyklicznych o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza nizsza grupe alkilowa, a n liczbe 1 lub 2, polegajacy na tym, ze zwia¬ zek o ogólnym wzorze 2, w którym Hal ozna¬ cza chlor, brom lub jod, a jedno X przedsta¬ wia wodór, drugie X nizsza grupe alkilowa podstawiana siarka poddaje sie kondensacji z pochodna chlcrówcoalkilowa aminy hetero¬ cyklicznej, o ogólnym wzorze 3, w którym n posiada wyzej podane znaczenie i Hal* oznacza chlor lub brom, a otrzymany produkt konden¬ sacji o ogólnym wzorze 4, w którym X, n i Hal posiadaja wyzej podane znaczenie, poddaje sie nastepnie cyfclizacji i otrzymane zwiazki ewen¬ tualnie przeprowadza w sole addycyjne z kwa¬ sami.Przeprowadzenie sposobu odbywa sie na przyklad tak, ze zwiazek o wzorze 2 rozpuszcza sie w odpowiednim rozpuszczalniku organicz¬ nym, jak na przyklad benzen, toluen, ksylen i wprowadza w reakcje w podwyzszonej tem¬ peraturze w obecnosci alkalicznego czynnika kondensujacego, jak na przyklad amid sodowy z chlorowcoalkilowa pochodna heterocyklicz¬ nej aminy o wzorze 3. Po zakonczeniu reakcji mieszanine reakcyjna wyklóca sie z woda i roz¬ twór organiczny ekstrahuje rozcienczonym kwa¬ sem mineralnym lub organicznym.Z fezy wodniej wydziela sie zasady przez traktowanie Wodorotlenkami alkaliów lub amo¬ niakiem. Po rozpuszczeniu otrzymanej w po¬ staci oleju zasady w benzenie lub w innym nie mieszajacym sie z woda rozpuszczalniku i od- p rowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym cisnieniem pochodna dwutiohydrochinonu, O wzorze 4 oczyszcza sie przez destylacje w wy¬ sokiej prózni i ewentualnie przeprowadza w: %J1 za pomoca odpowiedniego kwasu mieorga- Bieznego lub organicznego. Cyklizacje prowadzi sie w sposób nastepujacy: pochodna dwtitiohy- dróch&ionu, o wzorze 4 ogrzewa sle iprzez dluz¬ szy czas po dodaniu alkalicznego srodka kon- densujacego, jak na przyklad weglan sodowy lub potasowy oraz nieco sproszkowanej mie- dizi. Po zakonczeniu reakcji saczy sie i prze¬ sacz przez zageszczenie w prózni uwalnia od rozpuszczalnika. Pozostalosc roztwarza sie w nie mieszajacym sie z woda rozpuszczalniku, jak na przyiklad benzen, toluen, ksylen i tym podobne. Nowe zwiazki ekstrahuje sie rozcien¬ czonymi kwasami mineralnymi lub organicz¬ nymi i wydziela ponownie z fazy wodnej ^rzez traktowanie wodorotlenkami lub amoniakiem.Zasady mozna odsaczyc, jezeli wydzielaja sie w stanie stalym. Gdy wytracaja sie w postaci oleju, rozpuszcza sie je w benzenie lub innym nie mieszajacym sie z woda rozpuszczalniku i nastepnie uwalnia ponownie od rozpuszczal¬ nika przez odparowanie.Produkty koncowe oczyszcza sie Snanymi metodami przez destylacje w wysokiej prózni i w razie potrzeby za pomoca odpowiednich kwasów przeprowadza w ich sole addycyjne.Do tworzenia soli nadaja sie przede wszystkim kwas solny, kwas bromowodorowy, kwas jo- dowodorcwy, fosforowy lub kwasy organiczne, jak na przyklad kwas winowy, fumarowy, male¬ inowy, salicylowy, gallusowy, szczawiowy itd.Proponowano juz rózne sposoby wytwarza¬ nia zwiazków o wzorze 1. Mozna je na przy¬ klad otrzymywac przez ogrzewanie w tempe¬ raturze 100—200 °C N-(m-alkilcmergaptofenylo)- -aniliny z siarka elementarna w obecnosci kry¬ stalicznego jodu jako katalizatora i kondensa¬ cje otrzymanej alkilomerkaptofenotiazyny z chlorowcoalkiloamina o wzorze 3.Do podobnych zwiazków dochodzi sie, jezeli N^(m-alkilomerkaptofenylo)-aniline kondensuje sie najpierw z halogenoalkiloamina o wzorze 3, a nastepnie cyklizuje otrzymana trzeciorze¬ dowa amine za pomoca dwuhaloidku siarki.Wiadomo jednak równiez, ze podczas cykli- zacji takiej pochodnej dwufenyloaminy,v pod¬ stawionej w pierscieniu fenylowym w poloze- . niu meta, z czynnikiem siarkujacym, powstaja obok siebie dwa izomery polozeniowe, miano¬ wicie pochodna 1-alkilomerkapto i 3-alkilomer- kapto-fenotiazyny, które dla, otrzymania zada¬ nego produktu o wzorze 1 nalezy rozdzielic.Istota wynalazku polega na tym, ze zapo¬ biega mozliwosci powstawania pochodnych 1- -alkilomerkaptofenotiazyny, przez uzycie do utworzenia szkieletu 3-alkilomerkaptofenotiazy¬ ny zwiazków o wzorze 4.Z tej przyczyny wynalazek nadaje sie zwla¬ szcza do technicznego wytwarzania tego ro¬ dzaju zwiazków i pozwala na otrzymywanie wiekszych "ilosci tych zwiazków z duza wydaj¬ noscia. Na specjalne podkreslenie zasluguje, ze sposobem wedlug wynalazku produkty konco¬ we otrzymuje sie w szczególnie czystej postaci, co jest wazne ze wzgledu na ich zastosowanie terapeutyczne. Wynika to z tego, ze reakcja w przeciwienstwie do dotychczas znanych me¬ tod przebiega jednolicie.Otrzymane sposobem wedlug wynalazku za¬ sadowe pochodne fenotiazyny sa w tempera¬ turze pokojowej oleiste lub krystaliczne i two¬ rza z kwasami krystaliczne, trwale sole. Po¬ siadaja one wlasnosci farmakodynaniiezne, u- mozliwiajace zastosowanie tych zwiazków w terapii. Poteguja na przyklad dzialanie leków dzialajacych narkotycznie, nasennie lub znie¬ czulajaco i dlatego nadaja sie do przyrzadzania srodków narkotycznych. Oprócz tego moga byc stosowane w schorzeniach alergicznych, jak równiez nerwowych jako srodki rozkurczowe lub przy porazeniach.W nizej podanych przykladach, które wyjas¬ niaja przeprowadzenie sposobu, nie ogranicza¬ jac jednak zakresu wynalazku, podane sa wszystkie temperatury w stopniach Celsjusza.Temperatury topnienia sa skorygowane.Przyklad I. 3-metylomerkapto - 10 - [2'- -(r'-metykHpip8rydylo-2")-etylo-r] - fenotiazy- na a) S-metylo-S'- (2'-bromofenylo) -3-[l'-metylo- piperydyilo-(2,)-etylo]-aminodwutiohydrochinon 22,0 g S-metylo-S,-(2-bromofenyló)-3-amino- dwutiohydrochinonu i 3,15 g drobno sproszko¬ wanego amidu sodowego w 125 ml absolutnego toluenu ogrzewa sie mieszajac do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu godziny w tempera¬ turze lazni olejowej 150°. Nie przerywajac ogrzewania wkrapla sie w ciagu W2 godziny roztwór 13,1 g 2-[l,-metylapiperydylo-(2,)]-l- -chloroetanu w 15 ml toluenu. Po dalszych trzech godzinach ogrzewania mieszanine reak¬ cyjna oziebia sie i po dodaniu 5 g chlorku a- monowego wyklóca trzykrotnie z 30 ml wody.Roztwór toluenowy ekstrahuje sie 120 ml 15%- owego wodnego roztworu kwasu winowego, wy¬ ciag w kwasie winowym przemywa sie 50 ml benzenu i alkalizuje 30 ml stezonego lugu so¬ dowego wobec fenolftaleiny. Wytracona oleista — 2 —zasade roztwarza sie w ogólem 100 ml benze¬ nu, wyciag benzenowy przemywa 25 ml wody, suszy nad weglanem potasowym, przesacza i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem.Pozostalosc po odparowaniu destyluje sie w wysokiej prózni; po'oddzieleniu przedgonu prze¬ chodzacego przy cisnieniu 0,02 mm Hg az do o- siagniecia temperatury 222°, odbiera sie przy tym samym cisnieniu glówna frakcje destylu¬ jaca w temperaturze 222—226°. Czysty analiz tycznie S - metylo-S'-(2r-bromofenylo)-3-[l'-mety- lopiperydylo-(2')-etylo] - aminodwutiohydrochinon posiada temperature wrzenia 224°/0,02 mim Hg.W celu otrzymania chlorowodorku roztwór 12,79 g wolnej zasady w 100 ml absolutnego etanolu traktuje sie etanolowym roztworem kwasu solnego do reakcji kwasnej wobec czer¬ wieni kongo, przy czym wytraca sie krystali¬ czny chlorowodorek S-metylo-S,-(2,-bromo-fe- nylo) - 3 - [r-metylopiperydylo-(2')-etylo]-ami- nodwutiohydirochinonu. Po przekrystalizowaniu z absolutnego etanolu chlorowodorek topnieje w temperaturze 194—196°.Uzywany jako material wyjsciowy S-metylo- -S' - (2* - bromofenylo) -3-aminodwutiohydrochi- non o temperaturze topnienia 115—117° otrzy¬ muje sie przez kondensacje 2-bromotiofenolu z 5-nietylo(merkapto-2-chloronitrobenzenem (tem¬ peratura topnienia 73—75°) i nasteonie reduk¬ cje otrzymanego S-metylo-S,-(2,-bromo(fenylo)- 13-nitrodwutiohydrochinonu (temperatura top¬ nienia 90—92°) siarczkiem sodowym. b) 3 -r metylameikapto-10-[2'-(l"-nietylopipe- rydylo-2")-etylo-r]-fenotiaizyna Mieszanine 3,1 g S-metylo-S,-(2,-bromofeiny- lo)-3-[r-metylopiperydylo - (2*) - etylo]-amino- dwutiohydrochinonu (temperatura wrzenia 224°) (0,02 mim Hg), 1,9 g drobnosproszkowanego we¬ glanu sodowego 0,15 g proszku miedzianego i 40 ml dwumetyloformamidu ogrzewa sie mie¬ szajac na lazni olejowej o temperaturze 210° w ciagu 48 godzin do wrzenia pod chlodnica zwrotna. Po ochlodzeniu saczy sie i przesacz uwalnia pod próznia od rozpuszczalnika. Roz¬ twór pozostalosci w 50 ml ksylenu wyklóca sie nastepnie z 25 ml 15%-owego wodnego roztwo¬ ru kwasu winowego. Po przemyciu wyciagu w kwasie winowym 20 ml benzenu zadaje sie go 6,5 ml stezonego lugu sodowego az do reakcji alkalicznej wobec fenolftaleiny, wytracona ole¬ ista zasade roztwarza sie w 45 ml benzenu, wyciag benzenowy przemywa sie 20 ml wody, suszy weglanem potasowym, przesacza i zage¬ szcza. Pozostalosc po odparowaniu destyluje sie w wysokiej prózni, odbierajac glówna frakcje przechodzaca przy cisnieniu 0,02 mm Hg w temperaturze 228—232°. Po przekrystalizowaniu z acetonu otrzymuje sie czysta 3-metylomerkap- to - lO-^Mr^metylopiperydylo-^^-etylo-l,] -fenotiazyne, o temperaturze topnienia 72^-74°.Salicylan: 100 g wolnej zasady i 38,5 g kwa¬ su salicylowego rozpuszcza sie w 700 ml ab¬ solutnego wrzacego etanolu. Przy ochlodzeniu krystalizuje powoli salicylan. Po przekrystali¬ zowaniu z absolutnego etanolu czysty salicylan topnieje w temperaturze 66—68° (pecherzyki).Galusan: 5,0 g wolnej zasady i .2,54 kwasu galusowego (zawierajacego Jeden mol wody krystalizacyjnej) rozpuszcza sie w 25 ml wrza¬ cej mieszaniny absolutnego alkoholu i acetonu (1:1). Po przesaczeniu pozostawia sie roztwór w ciagu dluzszego czasu na zimnie, przy czym wykrystalizowuje sie galusan. Po prze¬ krystalizowaniu z mieszaniny absolutny etanol/ /aceton (1 : 1) otrzymuje sie czysty galusan. o temperaturze topnienia 145—147° (rozklad: spieka sie w temperaturze 135*).Chlorowodorek: temperatura topnienia 158— —160°.Winian: temperatura topnienia 130° (rozklad: spieka sie w temperaturze 70°).Fumaran: temperatura topnienia 158—160° (pecherzyki).Przyklad II. 3 - metylomerkapto-10-[2'- -(1"-metylopirolidylo-2")-etylo-l "]-fenotiazyna. a) S - metylo - S'-(2'-bromofenylo)-3-[l,-mety- lopirolidylo-(2')-etylo]-aminodwutiohydrochinon. 35,0 g SHmetylo-S*-(2 - bromofenylo)-3-amino- - dwutiohydrochinonu (temperatura topnienia 115— —117°) i 5,02 drobno sproszkowanego amidu sodowego w 200 ml absolutnego toluenu ogrze¬ wa sie mieszajac w ciagu 1 godziny w tempe¬ raturze lazni olejowej 150° do wrzenia pod chlodnica zwrotna. Nie przerywajac ogrzewa¬ nia wkrapla sie w ciagu 1V2 godziny roztwór 19,0 g 2-[l,-metylopirolidylo-<2,)]-l-chloroetanu (temperaturo topnienia 65° 13 mm Hg) w 20 ml toluenu. Po dalszych 3 godzinach ogrzewania mieszanine reakcyjna ochladza sie i po doda¬ niu 10 g chlorku amonowego wyklóca trzy ra¬ zy z 40 ml wody. Roztwór toluenowy ekstra¬ huje sie 165 ml 15°/o-owego wodnego roztworu kwasu winowego, przemywa wyciag w kwasie winowym 75 ml benzenu i alkalizuje 45 ml stezonego lugu sodowego wobec fenolftaleiny.Wytracona olejowa zasade roztwarza sie w ogó¬ lem 150 ml benzenu, przemywa roztwór ben¬ zenowy 50 ml wody, suszy weglanem sodowym, przesacza i odparowuje pod zmniejszonym cis¬ nieniem. Pozostalosc po odparowaniu destyluje — 3 —sie "w wysokiej prózni; po oddzieleniu przed¬ gonu przechodzacego przy cisnieniu 0,01 mm Hg w temperaturze da 215° odbiera sie glówna frakcje, destylujaca pod tym samym cisnieniem w temperaturze 215—219°. Czysty analitycznie S-metylo - S* - <2,-bromofenylo)-3-[l,-metylopi- rolidylo-(2')-etylo]-amincdwutiohydrcchinon po¬ siada temperature wrzenia 217° 0,01 mm Hg.W celu otrzymania winianu 29,7 g wolnej zasady i 10,7 g kwasu winowego rozpuszcza sie w 500 ml wody destylowanej w temperaturze 80°, przesacza i oziebia. Po krystalizacji soli z wody otrzymuje sie krystaliczny, czysty ana¬ litycznie winian S-metylo-S'-<2,-bromofenylo)- -3 - [1' - metylopirolidylo - (2') - etylo] - amino- -dwutiohydrochinonu, o temperaturze topnienia 86—88° (pecherzyki; spieka sie w temperatu¬ rze 80°). b) 3-metylomerkapto - 10 - [2,- rolidylo-2")-etylo-r]-fenotiazyna Mieszanine 4,8 g S-metylo-S'-(2,-bromofeny- ló)-3-[r-metylopirolidylo - (2') - etylo]-amino- dwutiohydrochinonu (temperatura wrzenia 217° 0,01 mm Hg), 3,03 g drobno sproszkowanego weglanu potasowego, 0,22 g proszku miedzia¬ nego i 65 ml dwumetyloformamidu ogrzewa sie mieszajac w ciagu 48 gadzin w tempera¬ turze lazni olejowej 210° pod chlodnica zwrot¬ na do wrzenia. Po ochlodzeniu saczy sie i prze¬ sacz uwalnia sie w prózni od rozpuszczalnika.Roztwór pozostalosci w 50 nil ksylenu wykló¬ ca sie nastepnie z 25 ml 15°/o-owego wodnego roztworu kwasu winowego. Po przemyciu wy¬ ciagu z kwasu winowego 20 ml benzenu trak¬ tuje sie go 6,5 ml stezonego lugu sodowego az do reakcji alkalicznej wobec fenolftaleiny, wy¬ tracona oleista zasade roztwarza sie w 45 ml benzenu, roztwór benzenowy przemywa 20 ml wody, suszy nad weglanem potasowym, prze¬ sacza i zageszcza. Pozostalosc po odparowaniu destyluje sie w wysokiej prózni i zbiera glów¬ na frakcje przechodzaca przy cisnieniu 0,008 mim Hg w temperaturze 208—210°.Fuimaran otrzymuje sie w ten sposób, ze 2,73 g wolnej zasady ogrzewa sie do wrzenia razem z 0,93 g kwasu fumarowego w 15 ml ab¬ solutnego etanolu, a nastepnie ochladza sie. Po krystalizacji otrzymanej soli z 17 ml absolut¬ nego etainolu otrzymuje sie fumaran 3-metylo¬ merkapto - 10 - [2,-(l"-metylopirolidylo-2")-e- tylo-r]-fenotiazyny o stalej temperaturze top¬ nienia 139—141° (pecherzyki).Winian: temperatura topnienia 115° (spieka sie w temperaturze 70°).Przyklad III. 3-etylomerkaipto - 10 - [2*- -(l"-metylopiperydylo-2")-etylo-r]-fenotiazyna a) S-etylo-S,-(2,-bromofenylo) - 3 - [l'-mety- lopiperydylo-^')-etylo] - aiminodwutionydirochi- non 20 g S-etylo-S,-(2-bromofenylo)-3-aminodwu- tiohydrochinonu (temperatura topnienia 95— —97°) i 2,75 g drobno sproszkowanego amidu sodowego w 115 ml absolutnego ksylenu ogrze¬ wa sie mieszajac w ciagu 1 godziny w tem¬ peraturze lazni olejowej 180° do wrzenia pod chlodnica zwrotna. Nie przerywajac ogrzewa¬ nia wkrapla sie w ciagu IV* godziny roztwór 11,4 g 2-[r-metylopiperydylo-(2')]-l-chloroetanu w 12 ml absolutnego ksylenu. Po dalszych 3 godzinach ogrzewania mieszanine reakcyjna ochladza sie i po dodaniu 5 g chlorku amono¬ wego wyklóca trzy razy z 30 ml wody. Roz¬ twór ksylenowy ekstrahuje sie 120 ml 15°/o- owego wodnego roztworu kwasu winowego, wy¬ ciag z kwasu winowego przemywa sie 50 ml benzenu i alkalizuje 30 ml stezonego lugu so¬ dowego wobec fenolftaleiny. Wytracona ole¬ ista zasade roztwarza sie ogólem 100 ml ben¬ zenu, wyciag benzenowy przemywa 25 ml wo¬ dy, suszy weglanem potasowym, przesacza i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem, pozostalosc po odparowaniu destyluje w wy¬ sokiej prózni, przy czym odbiera glówna frak¬ cje, destylujaca z czesciowym rozkladem przy cisnieniu 0,05 mm Hg w temperaturze 230— ^240°.W celu otrzymania maleinianu, 8,3 g wolnej zasady i 2,17 g 'kwasu maleinowego rozpuszcza sie w 40 ml wrzacego absolutnego etanolu, a nastepnie chlodzi sie. Po krystalizacji z 20 ml absolutnego etanolu i 20 ml eteru otrzymuje sie czysty, krystaliczny maleinian S-etylo-S'- -(2,-bromofenylo) - 3 - [1' - metylo-piperydylo- -(2,)-etylo]-aminodwutiohyiojroohinonu o tempe¬ raturze topnienia 130—132° (pecherzyki).Uzywany jako material wyjsciowy S-etylo- -S' - (2 - bromofenylo) - 3 - aminodwutic/hydrochi- non, o temperaturze topnienia 95—97° otrzy¬ muje sie przez kondensacje 2-bromotiofenolu z 5 - etylomerkapto-2-chloronitrobenzenem (tempe¬ ratura topnienia 39—41°), a nastepnie otrzyma¬ ny S-etylo-S'-(2-bromofenylo)-3-nitrodwutiohy- drochinon (temperatura topnienia 81—83°) re¬ dukuje sie siarczkiem sodowym. 5-etylomerkap- to-2-chloronitrobenzen otrzymuje sie przez re¬ dukcje 3,3' - dwunitro - 4,4'-dwuchlorodwufenylo- dwusiarczku (temperatura topnienia 116—117°) za pomoca siarczku sodowego do odpowiednie- — 4 —go tiofenolu z równoczesnym alkilowaniem siar¬ czanem dwuetylu. b) 3-etylomerkapto - 10 - [2,-(l"-metylopipe- rydylo-2")-etylo-l,]-fenotia!zynia Mieszanine 5,1 g S-etylo-S,-(2,-ibromofenylo)- -3-[l' - metylopiperydylo - (2*) - etylo] - amino- dwutiohydrochinonu (otrzymanego z czystego maleinianu o temperaturze topnienia 130—132°, pecherzyki), 3,03 g drobno sproszkowanego we¬ glanu potasowego, 0,22 g sproszkowanej miedzi i 65 ml dwumetyloformamidu ogrzewa sie mie¬ szajac w ciagu 48 godzin w temperaturze lazni olejowej 210° pod chlodnica zwrotna do wrze¬ nia. Po ochlodzeniu saczy sie i pirzesacz uwal¬ nia od rozpuszczalnika w prózni. Roztwór po¬ zostalosci w 50 ml ksylenu wytrzasa sie na¬ stepnie z 25 ml 15%-owego roztworu kwasu, winowego. Po przemyciu wyciagu w kwasie ^wi¬ nowym 20 ml benzenu traktuje sie go 6,5 ml stezonego lugu sodowego az do reakcji alka¬ licznej wobec fenolftaleiny, wytracona oleista zasade rozpuszcza sie w 45 ml benzenu, wyciag benzenowy przemywa 20 ml wody, suszy nad weglanem wapnia, saczy i zageszcza. Pozosta¬ losc po odparowaniu destyluje sie w wysokiej prózni i odbiera sie glówna frakcje przecho¬ dzaca pod cisnieniem 0,008 mim Hg w tempe¬ raturze 224—226°. Po krystalizacji z izopropa- nolu otrzymuje sie czysta 3-etylomerkapto-10- -[2' - (1" - metyiopiperydylo-2,,)-etylo-l,]-feno- tiazyne, o temperaturze topnienia 57—-59°.Winian: temperatura topnienia 135° (rozklad; spieka sie w temperaturze 70°). PL

Claims (3)

1. Zastrzezenia patentowe 1." Sposób wytwarzania zwiazków heterocykli¬ cznych o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza nizsza grupe alkilowa, a n posiada wartosc 1 lub 2, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wizorze 2, w którym Hal oznacza chlor, brom lub jod, jedno X oznacza wo¬ dór, a drugie X — nizsza grupe alkilowa podstawiona siarka, poddaje sie kondensacji z chlorowcoalkilowa pochodna aminy hete¬ rocyklicznej o ogólnym wzorze 3, w którym n posiada wyzej podane znaczenie, a Hal* oznacza chlor lub brom i otrzymany pro¬ dukt kondensacji o ogólnym wzorze 4, w którym X, n i Hal posiadaja wyzej podane znaczenie, poddaje sie nastepnie cyklizacji i otrzymane zwiazki ewentualnie przepro¬ wadza sie w sole addycyjne z kwasami.
2. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako zwiazek o wizorze 4 poddawany cy¬ klizacji stosuje sie S-metylo-S,-(2'Hbromo- fenylo)-3-[l' - metylopirolidylo - (2') - etylo]- -ammodwutiohydrochinon.
3. 3. Sposób wedilug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako zwiazek o wzorze 4 poddawany cy¬ klizacji stosuje sie S-etylo-S,-<2,-bromofeny- lo) - 3 - [r-metylopiperydylo - (2') - etylo]-ami- nodwutiohydrochmon. SANDOZ A. G. Zastepca: dr Andrzej Au rzecznik patentowy c?—S-R CH-CH-HC^CH, *v*W CHl H2C (CH^ Hal'-CHj—CH,—HC CHt N;:6r 3 CH, <-0Cal H^O^ h/zii-2. Hat HN H2C- CHlk CH2-CH,-HC CH, Afcó 4 I CH, PL