PL90318B1 - - Google Patents

Download PDF

Info

Publication number
PL90318B1
PL90318B1 PL1973160769A PL16076973A PL90318B1 PL 90318 B1 PL90318 B1 PL 90318B1 PL 1973160769 A PL1973160769 A PL 1973160769A PL 16076973 A PL16076973 A PL 16076973A PL 90318 B1 PL90318 B1 PL 90318B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
peptide
fatty acid
corticotropin
suspended
salt
Prior art date
Application number
PL1973160769A
Other languages
English (en)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from CH229972A external-priority patent/CH574247A5/de
Application filed filed Critical
Publication of PL90318B1 publication Critical patent/PL90318B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/33—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans derived from pro-opiomelanocortin, pro-enkephalin or pro-dynorphin
    • A61K38/35—Corticotropin [ACTH]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania oleistych preparatów peptydowych do wstrzykiwan, zawierajacych czynna dawke peptydu lub jego farmalogicznie dopuszczalnej soli.
W terapeutycznym stosowaniu fizjologicznie czynnych peptydów, np. kartiokotropiny, MSH, kalcytoniny, hypertensyny, insuliny, hormonów wzrostu, glukagonu, tyrotropiny, LHRH, TRH, vasopressyny, bradykininy i innych, oraz syntetycznych analogów tych peptydów, powstaje problem dotychczas w sposób niezadowalajaco rozwiazany, polegajacy na tym, ze peptydy wprowadzone do organizmu zbyt predko sie dezaktywuja.
Próbowano róznymi sposobami aktywnosc ich przedluzyc np. w przypadku ACTH przez tworzenie kompleksu peptydu z nieorganicznymi substancjami takimi, jak trudnorozpuszczalne zwiazki cynku, np. wodorotlenek lub fosforan cynku lub z substancjami organicznymi takimi, jak zelatyna, poliwinylopirolidon, karboksymetylocelu- loza, estry kwasu fosforowego polifenoli lub polialkoholi, np. fosforan polifloretyny lub alkalicznych albo kwasnych poliaminokwasów, np. protaminy lub kwasu po liglutaminowego. Niezaleznie od tego, ze osiagniete przedluzenie dzialania bylo niezadowalajace niektóre z wytwarzanych preparatów mialy te wade, ze wywoly¬ waly alergie.
Stwierdzono, ze mozna osiagnac znacznie wieksze przedluzenie dzialania od dotychczasowego, gdy stosuje sie peptyd w postaci olejowej zawiesiny lub olejowego zelu, zawierajacy sól glinowa kwasu tluszczowego jako srodek absorpcyjny lub jeko srodek, tworzacy zel.
Sposób wytwarzania oleistych preparatów peptydowych do wstrzykiwan, zawierajacych czynna dawke peptydu z grupy peptydów -ACTH o 17-39 aminokwasach lub z grupy peptydów kalcytoniny o 32 aminokwa¬ sach lub jego farmakologicznie dopuszczalnych soli, polega wedlug wynalazku na tym, ze z peptydu lub soli peptydu sporzadza sie zawiesine w oleistym zelu, zawierajacym 0,1-10% soli glinowej kwasu tluszczowego o 12-22 atomach wegla w ugrupowaniu kwasu tluszczowego i ciekly ester kwasu tluszczowego o 8-22 atomach wegla w ugrupowaniu kwasu tluszczowego, utrzymujac stosunek 0,1-3,0 mg peptydu na 1 ml zelu, albo peptyd2 90 318 lub sól peptydu adsorbuje sie w stosunku 1 : 2 do 1 : 20 na soli glinowej kwasu tluszczowego o 12-22 atomach wegla w ugrupowaniu kwasu tluszczowego, a z masy adsorpcyjnej po sproszkowaniu jej sporzadza sie zawiesine w cieklym estrze kwasu tluszczowego o 8—22 atomach wegla w ugrupowaniu kwasu tluszczowego, utrzymujac stosunek 0,1-3,0 mg peptydu na 1 ml estru kwasu tluszczowego.
W sposobie wedlug wynalazku jako peptydy stosuje sie peptydy —ACTH o 17—39 aminokwasach lub peptydy kalcytoniny o 32 aminokwasach. Otrzymane nowe preparaty, np. ACTH lub kalcytoniny wykazuja przedluzenie dzialania o kilka dni, np. o 7—8 dni. Tegow swietle stanu techniki nie mozna bylo w zadnym razie przewidziec. Nieoczekiwanym przede wszystkim jest to, ze to dlugie dzialanie mozna osiagnac dla szczególnie malych dawek peptydu, np. dla ulamków miligrama.
Zgodnie z doswiadczeniem, nie mozna przyjmowac, ze peptydy w malych dawkach w olejowych zawiesi¬ nach, odpowiednie do stosowania domiesniowo lub podskórnie, po przechowywaniu przez pewien czas, zachowuja zgodnosc z dawka poprzednia, poniewaz nie mozna juz z nich przez wstrzasanie wytworzyc homogenicznej zawiesiny.
Natomiast w oleistych zawiesinach lub zelach, otrzymywanych sposobem wedlug wynalazku nawet bardzo male ilosci peptydu latwo mozna równomiernie rozprowadzic, wstrzasajac przed uzyciem.
Nowe preparaty mozna stosowac nie tylko domiesniowo lub podskórnie, ale równiez przez nos.
Jak juz wspomniano, szczególna cecha nowych oleistych zawiesin lub zeli peptydów jest wprowadzenie soli glinowej kwasu tluszczowego, np. stearynianu glinu. W pierwszym przypadku preparaty sa zawiesinami zaadsor- bowanego eptydu na soli glinowej kwasu tluszczowego w oleju, a w drugim przypadku preparaty sa zawiesinami peptydu w zelu, skladajacym sie z soli glinowej kwasu tluszczowego i oleju. Adsorbat peptydu na soli glinowej kwasu tluszczowego mozna wytwarzac róznymi sposobami. Mozna wiec peptyd rozpuscic, lub zawiesic w wodnym lub organicznym rozpuszczalniku takim, jak woda, alkohol, aceton, zwlaszcza w rozpuszczalniku latwo usuwalnym przez odparowanie, np. w nizszym alkanolu, jak etanol, izopropanol, a zwlaszcza metanol, dodac sól glinowa kwasu tluszczowego i z otrzymanej zawiesiny usunac rozpuszczalnik, np. przez odparowanie w prózni.
Mozna równiez sól glinowa kwasu tluszczowego rozpuscic koloidalnie w organicznym rozpuszczalniku, np. niepodstawionym lub chlorowanym weglowodorze takim, jak benzen, chloroform, chlorek metylenu, chlorek etylenu. W tym koloidalnym roztworze zawiesza sie peptyd, po czym usuwa rozpuszczalnik przez liofilizacje lub odparowanie. W przypadku liofilizacji otrzymuje sie adsorbat strukturalny.
Stosunek ilosciowy peptydu do soli glinowej kwasu tluszczowego jako srodka absorpcyjnego wynosi zwlaszcza od 1 : 2 do 1 : 20, korzystnie od 1 : 5 do 1 :10. Mozna wiec zaadsorbowac np. 0,1-0,3 mg peptydu na 1 mg stearynianu glinu, 0,5 mg peptydu na 3 mg stearynianu glinu lub 1 mg peptydu na 5 mg stearynianu glinu. Podane przyklady odpowiadaja dawkom preparatu na 1 ml oleju, np. w przypadku /3-kortikotropiny lub analogu peptydu ACTH.
Sporzadzony za pomoca soli glinowej kwasu tluszczowego zel sklada sie z mieszaniny od okolo 0,1 do 5%, zwlaszcza 0,5—2% (ciezar : objetosc) soli glinowej kwasu tluszczowego i oleju. Zel wytwarza sie w znany sposób, np. na drodze mieszania i powolnego ogrzewania do temperatury okolo 115= 140°C oleju z sola glinowa kwasu tluszczowego. Tworzacy sie zel chlodzi sie do temperatury pokojowej. Zel ten wykazuje np. lepkosc 50—100 cP (mierzona w temperaturze 25°C za pomoca aparatu Ferrantiego, przy predkosci scinania 20 000 na sek). Sterylne zele otrzymuje sie przez sterylizacje w temperaturze 150°C (1—3 godzin w lazni olejowej). Do zelu mozna równiez dodawac srodek konserwujacy, np. alkohol benzylowy lub zwlaszcza^trzeciorzedowy chlorobutanol lub fenol. Srodek konserwujacy mozna dodawac do zelu np. w temperaturze 40°C przy lagodnym mieszaniu, po czym mieszanine oziebia sie do temperatury pokojowej.
Zawarta w preparatach jako adsorbent lub srodek zelotwórczy sól glinowa kwasu tluszczowego jest sola przede wszystkim kwasu stearynowego, choc moze byc równiez sola innych dlugolancuchowych nasyconych lub nienasyconych kwasów o 12—22 atomach wegla, np. kwasu laurynowego, tridecylowego, mirystynowego, pentadecylowego, palmitynowego, margarynowego, stearynowego, nonadecylowego, arachidowego, nonadekano- karboksylowego-1, behenowego i odpowiednich kwasów nienasyconych, jak np. kwasu oleinowego, olaidynowe- go, orukowego, brazydynowego, linologowego, sól glinowa kwasu tluszczowego moze byc sola kwasu mono-, dwu- lub trójtluszczowego, zwlaszcza sola kwasu dwutluszczowego. MOzna równiez stosowac produkty handlowe, w których zawartosc glinu lub kwasu tluszczowego nie odpowiada scisle chemicznym stosunkom.
Pozostalosc po prazeniu monostearynianu glinu powinna wedlug Farmakopei St. Zjedn. Am. XVIII zawierac 14,5—16% Al203, teoretyczna ilosc wynosi 14,7%. Korzystnie stosuje sie sól glinowa kwasu tluszczowego w której zawartosc glinu odpowiada 9—10% wagowych Al2 03.
Stosowanym, do wytwarzania zelu lub oleistej zawiesiny, olejem jest ciekly ester kwasu tluszczowego, zawierajacy jako skladnik kwasowy dlugolancuchowy kwas tluszczowy o 8-22, zwlaszcza 12-22 atomach90 318 3 wegla taki, jak wyzej podane kwasy tluszczowe i zawierajacym skladnik alkoholowy alkohol o co najwyzej 6 atomach wegla taki, jak jedno- dwu- lub trójwartosciowy alkohol, np. metanol, etanol, propanol, butanol lub pentanol lub ich izomery, zwlaszcza glikol lub gliceryna. Jako estry kwasów tluszczowych mozna wymienic np. oleinian etylu, mirystynian izopropylu, palmitynian izopropylu, produkt handlowy o nazwie Labrafil M 2735 (trójoleinian polioksyetylenogliceryny f-my Gattefosse, Paryz), produkt handlowy o nazwie Miglyol 812 (trójgliceryd nasyconego kwasu tluszczowego, o 8-12 atomach wegla w lancuchu; f-my Chemische Werke Witten (Ruhr, RFN), zwlaszcza jednak oleje roslinne takie jak olej z ziaren bawelny, olej migdalowy, olej oliwkowy, rycynowy, sezamowy, sojowy, korzystnie olej z orzechów ziemnych.
Do fizjologicznie czynnych peptydów, które stosuje sie w postaci oleistych zawiesin lub zeli, przede wszystkim zalicza sie kalcytonine i peptydy w dzialaniu MSH lub ACTH. Jako peptydy nalezy rozumiec zarówno wolne peptydy, jak i ich pochodne, zwlaszcza amidy, nastepnie pochodne N-acylowe lub zwiazki N-a-dezaminowe wolnych peptydów.
Do peptydów ACTH i MSH naleza peptydy o budowie naturalnych peptydów MSH i ACTH i syntetyczne peptydy o krótszym i/lub wzgledem poszczególnych aminokwasów zmienionym sygmencie aminokwasów. Jako ACTH — czynne peptydy lub peptydoamidy mozna np. wymienic te z N - zakonczonym segmentem, siegajacym do 17, a nawet do 39 aminokwasu kortikotropiny. W segmencie tym moze wystepowac jeden lub kilka aminokwasów, przede wszystkim aminokwasów z polozen 1—4, jak to wskazuje np. Angew. Chemie 83, 155 (1971), albo jeden lub kilka aminokwasów w polozeniu 1—5, 11, 15-18 i 25—33 moze byc zastapionych innymi aminokwasami, a aminokwas 1 moze byc zastapiony przez kwas dezaminokarboksylowy. I tak np. moga byc zastapione reszty seryny1 i/albo seryny3 przez glicyne albo alanine, reszty tyrozyny2 przez fenyloalanine, reszty metioniny4 przez nizszy kwas a-amino-alkilooctowy, w którym grupa alkilowa zawiera 2—4 atomów wegla, np. norwaline, waline, norleucyne, izoleucyne, kwas a-aminomaslowy, reszty kwasu glutaminowego5 przez glutami¬ ne, reszty lizyny11 i/lub reszty lizyny15,16 przez ornityne, reszty argininy17'18 przez lizyne lub ornityne, a reszty aminokwasu25 przez waline.
Reszte seryny1 mozna równiez zastapic np. przez proline, a- lub 0-alanine, treonine, kwas propionowy, kwas /3-aminopropionowy, kwas j3-hydroksypropionowy, kwas maslowy, kwas 7-aminomaslowy, kwas a-amino- izomaslowy, was walerianowy, kwas kapronowy, kwas e-aminokapronowy lub fenyloglicyne. Wszystkie amino¬ kwasy, oprócz tych w N — zakonczonym polozeniu 1, maja obowiazkowo konfiguracje — L. Korzystnie nowe preparaty zawieraja ACTH — czynne peptydy, których pierwszy aminokwas wykazuje konfiguracje D, przede wszystkim D-seryne. Korzystnie stosuje sie peptydy o dlugosci lancucha, zawierajacego 18—24 aminokwasów, zwlaszcza 18—19 aminokwasów. Szczególnie nalezy wyróznic preparaty, które zawieraja C — zakonczony N — nie podstawiony amid podanego ACTH —czynnego peptydu, przede wszystkim peptydu o segmencie z 18 aminokwasów, korzystnie D—ser1 — Lys1 7'18-kortikotropiono-Lys18-amid. Peptydy o 25—39 aminokwasach wykazuja rzy wartosciach25—33 segment, uznany za korzystny dla ludzkiego ACTH (Nature New Biology 235, 114(1927)).
Odpowiednimi w preparatach ACTH — czynnymi peptydami sa np.
D—Ser1 —kortykotropino—Arg1 5—amid, D-Ser1 -Om11 -Lys17,18-01-18-kortikotropino-Lys18-amid, D-Ser1 -Orn1 M 5.1 8.01.18-kortikotropino-Om18-amid. a-aminoizobutyrylo1 -01 -18-kortikotropino-Arg18-amid, D-Ser1 -Orn17,18-01 18-kortikotropino-Orn18-amid, D-Ser1 -Gly3-Lys17 J8-|31.18-kortikotropino-Lys18-amid, D-Syr1 -Nle^-Lys17J 8.01 .18-kortikotropino-Lys18-amid, D-Ser1 -Lys17 *18-01 19-kortikotropina, 01 -19-kortikotropina, D-Ser1 -01 19-kortikotropina, 01 19-kortikotropino-Pro19-amid, GIu(NH2)5-01.19-kortikotropina, D-Ser1 -Lys17,18-Val19-01.19-kortikotropino-Val19-amia, D-Ser1-Nle4-Lys17,18-Val19-01-19_kortikotropino-Val19-amid, 01 20-kortikotropino-Val20-amid, D-Ser1 -01 -20-kortikotropino-Val20-amid, D-Ser1 -Lys17.18.01.20-kortikotropino-Val20-amid, a-aminobutynylo4-Glu(NH2)5-i81-2u-kortikotropino-Wal20-amid, D-Ser1 -Lys17,18.01.19-kortikotropino-Pro19-amid, a-aminobutyrylo4-j31-20-kortikotropino-Val2u-amid,4 90 318 01 -21 -kortikotropina, D-Ser1-Lys17»18-]31-21-kortikotropino-Lys21-amid, D-Serl -Lysl 7,18^1 -22-kortikotropino-Val22-amid, 01.23-kortikotropina, 01.23.j Ala1 -01 -23-kortikotropino-Tyr23-amid, D-Serl-01 •23-kortikotropino-Tyr23-amid, D-Serl -Ala3-01 -23-kortikotropino-Tyr23-amid, Glyl-01 23-kortikotropino-Tyr23-amid, D-Serl -Lysl7,18-01 23-kortikotropino-Tyr23-amid, 01.24.| GIu(NH2)5-01-24-kortikotropina, D-Serl -Orni 7,18.01.24-kortikotropina, Glyl ,3.01.24-kortikotropina, Orni 7,18.01.24-kortikotropina, Lysl 7,18.01.24-kortikotropina, D-Serl -Nle4-01.24-kortikotropina, D-Alal -01 -24-kortikotropina, D-Serl-Gly3-Lysl 7,18^1.24-kortikotropina, D-Serl -Nle^-Lysl 7,18.01.24-k0rtikotropino-Pro24-amid, D-Serl-Orni 7,18^1.24-kortikortopino-Pro24-amid, D-Serl-Nle4-Ornl7,i8^l.24-kortikotropino-Pro-24-amid, D-Ser1 -Gly3-Lysl 7,18.01.24-kortikotropino-Pro24-amid, D-Serl -Lysl7,18.01.24-kortikotropina, D-Serl -Lysl7,18.01.24-kortinotropino-Pro24-amid, D-Serl -Nle4-Val25-01 25-kortinotropino-Val25-amid, D-Serl -Nle4-D-Val25-01 25-kortinotropino-D-Val25-amid, D-Serl -Nva4-Lys17J 8-Val25-0l 25-kortikotropino25-amid, jako 01 -25-kortikotropino-Val25-amid, D-Serl -Nle4-Lys1 7,1 8_Val25-0l.25-kortikotropino-Val25-amid, Nle4-Val25-0l-25-kortikotropino-Val25-amJd# Nva4-Val25-01 25-kortikotropino-Val25-amid, Nle4-Lysi7J 8-Val25^l 25-kortikotropino-Val25-amid, 01.26-kortikotropinar 01 -28-kortikotropina, 01 30-kortikotropina, 01 -31 -kortikotropina, 01 -39 -kortikotropina, D-Serl -01 39-kortikotropina, Glyl -01 -39-kortikotropina.
Syntetyczne a - MSH - peptydy, które, jak podaje belgijski opis patentowy nr 776 120, maja dzialanie regulujace hormon wzrostu i równiez moga byc stosowane w nowych preparatach, sa w opisie zwane peptydami.
Szczególnie dotyczy to peptydów z segmentem, zawierajacym pierwszych 11—16 aminokwasów ACTH, w którym moga wystepowac podane wyzej dla ACTH zastepcze aminokwasy, i w którym pierwszy aminokwas jest korzystnie acylowany, szczególnie acetylowany, przede wszystkim a — MSH i D—Serl — a — MSH.
W preparatach jako kalcytonine stosuje sie znane naturalne kalcytoniny, jak swinska kalcytonina, ludzka kalcytonina, kalcytonina z lososia, bydleca kalcytonina, owcza kalcytonina, jak i syntetyczne analogi, w których jeden lub wiele aminokwasów jest zastapionych innymi, mp. metionina, norleucyna, lub w których pierwszy aminokwas jest zastapiony kwasem dezaminowym lub acyloaminowym.
W preparatach stosuje sie peptyd w postaci wolnej lub w postaci farmakologicznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasem. Takie sole wywodza sie na przyklad z kwasów nieorganicznych takich, jak kwasy chlorowcowodorowe, np. kwas solny lub bromowodorowy, nadchlorowy, azotowy lub tiocyjanowy, siarkowy lub fosforowy, lub z kwasów organicznych takich, jak kwas mrówkowy, octowy, propionowy, glikolowy, mlekowy, gronowy, szczawiowy, malonowy, bursztynowy, maleinowy,fumarowy, jablkowy, winowy, cytryno¬ wy, askorbinowy, hydroksymaleinowy, dwuhydroksymaleinowy, benzoesowy, fenylooctowy, 4-aminobenzoeso- wy, 4-hydroksybenzoesowy, antranilowy, cynamonowy, migdalowy, salicylowy, pasmowy, 4-aminosalicylowy,90 318 5 2-fenoksybenzoesowy, 2-acetoksybenzoesowy, metanosulfonowy,etanosulfonowy, hydroksyetanosulfonowy, ben- zenosul lonowy, p-toluenosultonowy, naftalenosulfonowy lub sulfonilowy. Szczególnie korzystne sa sole kwasów tluszczowych o dlugich lancuchach, na przyklad o 12-22 atomach wegla takie, jak wyzej podane. Wskutek scislych zwiazków miedzy peptydami i ich solami addycyjnymi z kwasami, o ile nie jest zaznaczone inaczej, pod pojecien peptydów nalezy rozumiec równiez ich sole.
Preparaty wytwarza sie sposobem wedlug wynalazku na drodze wymieszania w znany sposób peptydu z zelem lub adsorbatu, skladajacego sie z peptydu i soli glinowej kwasu tluszczowego z olejem. Peptyd lub adsorbat peptydu, np. dokladnie rozciera sie i ewentualnie najpierw miesza z mala iloscia oleju lub zelu, po czym dodaje reszte oleju lub zelu. Mozna dodac w znany sposób srodek konserwujacy taki, jak fenol, trzeciorzedowy chlorobutanol lub alkohol benzylowy. Peptydy, rozpuszczajace sie w srodku konserwujacym, np. w alkoholu benzylowym, mozna mieszac w postaci takiego roztworu z zelem.
Sporzadzanie preparatów do wstrzykiwan prowadzi sie w warunkach antybakteryjnych. Mozna przy tym postepowac w podany nizej sposób. Substancje czynna i substancje pomocnicza poddaje sie najpierw odpowied¬ niemu traktowaniu przeciwbakteryjnemu, po czym napelnia ampulki lub fiolki. Napelnianie wyjalowionym oleistym preparatem oraz zamykanie naczynek równiez prowadzi sie w warunkach antybakteryjnyeh.
Stosowana w preparatach czynna dawka peptydu odpowiada dawce jednostkowej, stosowanej w postaci zawiesiny lub roztworu peptydu. Dawka ta zalezna jest od rodzaju peptydu i dla peptydu ACTH wynosi na przyklad 0,1—3,0 mg. Ampulki zawierajace zwykle dawke jednostkowa na 1 ml zelu lub oleju; fiolki moga zawierac dwie lub wiecej dawek jednostkowych.
Preparaty, wskutek ich bardziej dlugotrwalego oddzialywania, stosuje sie mniej czesto, np. 2—5 razy rzadziej, niz dotychczas stosowane preparaty o przedluzonym dzialaniu, np. kompleksy fosforanu cynku.
Nastepujace przyklady wyjasniaja blizej wynalazek. Temperatury podane sa w stopniach Celsjusza.
Wymieniony w przykladach dwustearynian glinu jest produktem handlowym firmy Hardman and Holden.
Manchester, Anglia.
Przyklad I. 2,0 ml zelu z dwustearynianu glinu i oleju z orzeszków ziemnych ogizewa sie do temperatury okolo 30—40° i miesza w subtelnie zmielonym (wielkosc ziarna ponizej 20/ll) szesciooctanem D-Ser1v -Lys17,l8pi.l8,kortikotropino-Lys18-amidu vv ilosci, odpowiadajacej 6 mg wolnego peptydu. Mieszanine roz¬ ciencza sie, mieszajac z dalsza iloscia zelu, w temperaturze pokojowej, do 20,0 ml i w antybakteryjnyeh warunkach napelnia sie ampulki w ilosci 1 ml tak, ze ampulki zawieraja po 0,3 mg peptydu. Dawke jednostkowa stosuje sie np. 1—2 razy tygodniowo.
Zel wytwarza sie nastepujaco: Do 100 ml oleju z orzeszków ziemnych dodaje sie 2,0 g sproszkowanego dwustearynianu glinu, zawiesine dokladnie miesza i podczas mieszania oraz powolnego ogrzewania (2-3° na minute) doprowadza do temperatury 140°C (przy temperaturze okolo 115-125° tworzy sie przezroczysty zel).
Nastepnie ogrzewanie przerywa sie i miesza dalej do osiagniecia temperatury 120°, po czym pozostawia zel bez mieszania, az do ochlodzenia do temperatury pokojowej.
Przyklad II. 2,0 ml zelu z dwustearynianu glinu i oleju z orzeszków ziemnych ogrzewa sie do temperatury okolo 30—40° i miesza z szeciostearynianem D-Ser1-Lys1718^1 18-kartikotropino-Lys 18-amidu w ilosci, odpowiadajacej 6 mg wolnego peptydu. Mieszanine rozciencza sie do 20,0 ml przez dalsze dodanie zelu podczas mieszania, tak, ze 0,3 mg peptydu zawarte jest w 1 ml zelu. Preparat, który napelnia sie ampulki w warunkach antybakteryjnyeh, stosuje sie np. 1 —2 razy na tydzien.
Zel wytwarza sie, jak w przykladzie I. Szesciostearynian wytwarza sie nastepujaco: 200 mg wodzianu szesciooctanu D-Ser1-Lyz17,18-j3118-kortikotropino-Lys18-amidu rozpuszcza sie w 24 ml etanolu i 16 ml wody i dodaje roztwór 125 mg kwasu stearynowego w 13 ml etanolu, po czym odparowuje do sucha, pozostalosc suszy nad wodorotlenkiem sodowym, rozpuszcza podczas ogrzewania w%Bm$ Ul-rzed. butanolu i 5 ml wody, saczy i liofilizuje przesacz. Nastepnie suszy sie znowu nad wodorotlenkiem sodu. Otrzymuje sie 310 mg szesciosteary- nianu D-Ser1 -Lys17,18.01.18-kortikotropino-Lys18-amidu w postaci lekkiego proszku, o rozpuszczalnosci w wo¬ dzie mniejszej od 0,1 %.
Przyklad III. 2,0 ml zelu z dwustearynianu glinu i oleju z orzeszków ziemnych ogrzewa sie do temperatury okolo 30—40° i miesza z szesciostearynianem D-Ser1 -Lys17,18-01.18-kortikotropino-Lys18-amidu subtelnie zmielonego (wielkosc ziarna ponizej 20p) w ilosci, odpowiadajacej 20 mg wolnego peptydu. Mieszanine rozciencza sie,(do 20 ml, dodajac podczas mieszania dalej zel, zawierajacy 100 mg fenolu tak, ze w 1 ml znajduje sie 1 mg peptydu.
Zel wytwarza sie, jak w przykladzie I.
Przyklad IV. 2,0 ml zelu z monostearynianu glinu oraz produktu o nazwie Miglyol®812 (trójgliceryd nasyconego kwasu tluszczowego o 8—12 atomach wegla w lancuchu ogrzewa sie do temperatury okolo 30—40° i miesza z szesciooctanem D-Ser1-Lys17J 8.^1-18-kortikotropino-Lys18-amidu subtelnie zmielonego (wielkosc6 90 318 ziarna ponizej 20/u) w ilosci, odpowiadajacej 10 mg wolnego peptydu. Mieszanine rozciencza sie, mieszajac dalsza iloscia zelu do 20,0 ml tak, ze w 1 ml zelu znajduje sie 0,5 mg peptydu.
Zel wytwarza sie w sposób nastepujacy: Do 100 ml wyzej podanego produktu Miglyol®812 dodaje sie 3,5 g sproszkowanego monostearynianu glinu. Zawiesine starannie miesza sie i podczas mieszania oraz powolnego ogrzewania (2—3° minute) do temperatury okolo 140°, (w temperaturze okolo 115—125° tworzy sie przezroczysty zel). Nastepnie ogrzewanie przerywa sie i mieszajac oziebia do 120°, po czym pozostawia zel bez mieszania do oziebienia sie do temperatury pokojowej. Lepkosc: 42,50P.
Przyklad V. 2,0 ml zelu dwustearynianu glinu i oleju z orzeszków ziemnych ogrzewa sie do tempera¬ tury okolo 30-40° i miesza z subtelnie zmielonym (wielkosc ziarna ponizej 20^) produktem o nazwie Synacthen®, to jest z szesciooctanem j31 -24-kortikotropiny, w ilosci, odpowiadajacej 20 mg wolnego peptydu, po czym rozciencza mieszajac, zelem, do którego dodano 100 mg fenolu, do 20,0 ml, tak ze w 1 ml zelu znajduje sie 1,0 g peptydu.
Przyklad VI. 2,0 ml zelu z dwustearynianu glinu i oleju z orzeszków ziemnych, w którym zastosowa¬ no 2% dwustearynianu glinu, ogrzewa sie do temperatury okolo 30—40° i miesza z subtelnie zmielonym szesciostearynianem D-Ser1-Lys17'18-/3l_18-kortikotropino-Lys18-amidu (wielokosc ziarna ponizej 20/i) w ilosci, odpowiadajacej 2 mg wolnego peptydu. Mieszanine te, mieszajac, rozciencza sie dalej zelem, zawierajacym 100 mg fenolu do 20,0 ml tak, ze w 1 ml zelu znajduje sie 0,1 mg peptydu.
Przyklad VII. 5 ml zelu z dwustearynianu glinu i oleju z orzeszków ziemnych, zawierajacego 0,5% (ciez.: obj.) dwustearynianu glinu, ogrzewa sie do temperatury okolo 30—40° i miesza z szesciostearynianem 01.24-kortikotropiny w ilosci, odpowiadajacej 15 mg wolnego peptydu. Mieszanine rozciencza zelem, zawieraja¬ cym 100 mg fenolu do 50 ml. Zawiesine rozlewa sie do 50 ampulek o 1 ml zawartosci. W kazdej ampulce znajduje sie 0,3 mg peptydu.
Przyklad VIII. Szesciostearynian D-Ser1-Lys1718$1-18-kortikotropiny-Lys18-amidu w ilosci, odpo¬ wiadajacej 50 mg wolnego peptydu, rozpuszcza sie w 25 ml metanolu. W roztworze zawiesza sie 250 mg dwustearynianu glinu, uprzednio parokrotnie wylugowanego metanolem. Nastepnie metanol oddestylowuje sie w prózni, w temperaturze 45°C. Pozostalosc suszy sie w prózni w temperaturze 30-40°. Subtelnie rozdrobniony produkt zawiesza sie w 50 ml oleju z orzeszków ziemnych, w którym uprzednio rozpuszczono 250 mg fenolu.
Zawiesine napelnia sie w warunkach antybakteryjnych ampulki a 1 ml, zawierajacego kazda 1 mg peptydu.
Przyklad IX. 250 mg dwustearynianu glinu ogrzewa sie w 25 ml benzenu dlugo do temperatury 50—60°, az powstanie przezroczysty koloidalny roztwór, w którym zawieszasie szesciostearynian D-Ser1 -Lys17 *18- .01.18-kortikotropino-Lys18-amidu, w ilosci odpowiadajacej 50 mg wolnego peptydu. Zawiesine zamraza sie do temperatury -70° i w temperaturze od —10 do 20° liofilizuje. Ztiofilizowany produkt, o charakterystycznej budowie rozciera sie dokladnie i zawiesza w 50 ml oleju z orzeszków ziemnych, do którego dodano 250 mg fenolu. Zawiesina napelniono ampulki a 1 ml, z których kazda zawiera 1 mg peptydu.
Przyklad X. W sposób, opisany w przykladach I-IX, wytwarza sie preparaty, zawierajace jako peptyd D-Ser1 -Gly3-Lys17,18^1.18-kortikotropino-Lys!8-amid lub D-Ser1 -Lys17.18-01-19-kortikotropine.

Claims (14)

Zastrzezenia patentowe
1. Sposób wytwarzania oleistych preparatów peptydowych do wstrzykiwan, zawierajacych czynna, dawke peptydu z grupy peptydów — ACTH o 17-39 aminokwasach lub z grupy peptydów kalcytoniny o 32 aminokwa¬ sach lub jego farmakologicznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, ze z peptydu lub soli peptydu sporzadza sie zawiesine w oleistym zelu, zawierajacym 0,1—10% soli glinowej kwasu tluszczowego o 12—22 atomach wegla w ugrupowaniu kwasu tluszczowego i ciekly ester kwasu tluszczowego o 8—22 atomach wegla w ugrupowaniu kwasu tluszczowego, utrzymujac stosunek 0,1-3,0 mg peptydu na 1 ml zelu.
2. Sposób wedlug zastrz, 1,znamienny tym, ze z peptydu lub soli peptydu sporzadza sie zawiesine w zelu, zawierajacym stearynian glinowy.
3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze z peptydu lub soli peptydu sporzadza sie zawiesine w zelu, zawierajacym 1 —3% soli glinowej.
4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze z peptydu lub soli peptydu sporzadza sie zawiesine w zelu, zawierajacym ester kwasu tluszczowego z gliceryna jako ciekly ester kwasu tluszczowego.
5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze z peptydu lub soli peptydu sporzadza sie zawiesine w zelu, zawierajacym olej arachidowy jako ciekly ester kwasu tluszczowego.
6. Sposób wedlug zastrz. 1,znamienny tym, ze sporzadza sie zawiesine z peptydu D-Ser1 -Lys17*18- -01 -18-kortikotropino-Lys18-amidu lub jego farmakologicznie dopuszczalnych soli.
7. Sposób wedlug zastrz. 1,znamienny tym, ze sporzadza sie zawiesine z peptydu D-Ser1 -Gly3- -Lys17'18-01 -1 S-kortikotropino-Lys-18-amidulub jego farmakologicznie dopuszczalnych soli.90 318 7
8. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze sporzadza sie zawiesine z peptydu D-Ser1- -Lys17<1 8-01 «19-kortikotropiny lub jego farmakologicznie dopuszczalnych soli.
9. Sposób wytwarzania oleistych preparatów peptydowych do wstrzykiwana zawierajacych czynna dawke peptydu z grupy peptydów — ACTH o 17—39 aminokwasach lub z grupy peptydów kalcytoniny o 32 aminokwa¬ sach lub jego farmakologicznie dopuszczalnych soli, z n a m i e n n y tym, ze peptyd lub sól peptydu adsorbuje sie w stosunku do 1 : 2 do 1 : 20 na soli glinowej kwasu tluszczowego o 12—22 atomach wegla w ugrupowaniu kwasu tluszczowego, a z masy adsorpcyjnej po sproszkowaniu jej sporzadza sie zawiesine w cieklym estrze kwasu tluszczowego o 8—22 atomach wegla w ugrupowaniu kwasu tluszczowego, utrzymujac stosunek 0,1-3,0 mg peptydu na 1 ml estru kwasu tluszczowego.
10. Sposób wedlug zastrz. 9, znamienny tym, ze peptyd lub sól peptydu adsorbuje sie na stearynianie glinowym.
11. Sposób wedlug zastrz. 9 albo 10, znamienny tym, ze z masy adsorpcyjnej sporzadza sie zawiesine w oleju arachidowym.
12. Sposób wedlug zastrz. 9, z n a m i e n n y tym, ze peptyd D-Ser1-Lys17»18-/31-18-kartikotrppino- -Lys18-amidu lub jego farmakologicznie dopuszczalne sole adsorbuje sie na soli glinowej kwasu tluszczowego, a z masy adsorpcyjnej sporzadza sie zawiesine w cieklym estrze kwasu tluszczowego.
13. Sposób wedlug zastrz. 9, znamieny tym, ze peptyd D-Ser1 -Gly3-Lysl7'l8-01 -18-kortikotro- pino-Lys18-amidu lub jego farmakologicznie dopuszczalne sole adsorbuje sie na soli glinowej kwasu tluszczowego, a z masy adsorpcyjnej sporzadza sie zawiesine w cieklym estrze kwasu tluszczowego.
14. Sposób wedlug zastrz. 9, znamienny tym, ze peptyd D-SeH-Lys17'18-^1 -19-kort ikotropiny lub jego farmakologicznie dopuszczalne sole adsorbuje sie nsoli glinowej kwasu tluszczowego, a z masy adsorpcyjnej sporzadza sie zawiesine w cieklym estrze kwasu tluszczowego.
PL1973160769A 1972-02-17 1973-02-15 PL90318B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH229972A CH574247A5 (en) 1972-02-17 1972-02-17 Oily, injectable peptide/aluminium alkanoate compsns - - with prolonged duration of activity
CH1782972 1972-12-07

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL90318B1 true PL90318B1 (pl) 1977-01-31

Family

ID=25690055

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1973160769A PL90318B1 (pl) 1972-02-17 1973-02-15

Country Status (18)

Country Link
US (1) US3869549A (pl)
JP (1) JPS4892516A (pl)
AR (1) AR197116A1 (pl)
AT (1) AT335615B (pl)
AU (1) AU472655B2 (pl)
BE (1) BE795516A (pl)
CS (1) CS172967B2 (pl)
DD (1) DD102584A5 (pl)
DE (1) DE2306075A1 (pl)
DK (1) DK134098B (pl)
ES (1) ES411655A1 (pl)
FR (1) FR2181734B1 (pl)
GB (1) GB1418408A (pl)
IE (1) IE37151B1 (pl)
IL (1) IL41416A (pl)
NL (1) NL7300953A (pl)
PL (1) PL90318B1 (pl)
SE (1) SE7600435L (pl)

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2254043C2 (de) * 1972-11-04 1985-01-24 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt LH-Releasing Hormon zur nasalen Applikation
DE2254061A1 (de) * 1972-11-04 1974-05-16 Hoechst Ag Lh-releasing hormon zur nasalen applikation
JPS528375B2 (pl) * 1973-07-02 1977-03-09
GB1575343A (en) * 1977-05-10 1980-09-17 Ici Ltd Method for preparing liposome compositions containing biologically active compounds
JPS55118415A (en) * 1979-02-28 1980-09-11 Pii Papahadojiyopo Dometoriosu Method of encapsulating biologically active substance in lipoid cell
US4772466A (en) * 1983-08-22 1988-09-20 Syntex (U.S.A.) Inc. Vaccines comprising polyoxypropylene-polyoxyethylene block polymer based adjuvants
US4770874A (en) * 1983-08-22 1988-09-13 Syntex (U.S.A.) Inc. Polyoxypropylene-polyoxyethylene block polymer based adjuvants
US4606918A (en) * 1983-08-22 1986-08-19 Syntex (U.S.A.) Inc. Polyoxypropylene-polyoxyethylene block polymer based adjuvants
US4933179A (en) * 1983-08-22 1990-06-12 Syntex (U.S.A.) Inc. Feline leukemia virus antigen vaccines
US5411951A (en) * 1984-10-04 1995-05-02 Monsanto Company Prolonged release of biologically active somatotropin
US5086041A (en) * 1984-10-04 1992-02-04 Monsanto Company Methods of using prolonged release somatotropin compositions
US5474980A (en) * 1984-10-04 1995-12-12 Monsanto Company Prolonged release of biologically active somatotropins
ES8702440A1 (es) * 1984-10-04 1986-12-16 Monsanto Co Un procedimiento para la preparacion de una composicion de polipeptido inyectable sustancialmente no acuosa.
DE3502099A1 (de) * 1985-01-23 1986-08-07 Dieter Prof. Dr. Dr. 5883 Kierspe Aderhold Therapeutisches, peptid- und/oder aminosaeurehaltiges mittel
US4650854A (en) * 1985-06-06 1987-03-17 Usv Pharmaceutical Corporation Amide analogs of calcitonin
US4804742A (en) * 1985-06-06 1989-02-14 Rorer Pharmaceutical Corporation Amide analogs of calcitonin
US4775659A (en) * 1985-08-19 1988-10-04 Eli Lilly And Company Injectable semi-solid formulations
CA1285874C (en) * 1985-08-23 1991-07-09 Thomas Harry Ferguson Injectable sustained release formulation
US5554372A (en) * 1986-09-22 1996-09-10 Emory University Methods and vaccines comprising surface-active copolymers
US5179079A (en) * 1986-12-16 1993-01-12 Novo Nordisk A/S Nasal formulation and intranasal administration therewith
US5635161A (en) * 1995-06-07 1997-06-03 Abbott Laboratories Aerosol drug formulations containing vegetable oils
KR19990071255A (ko) 1998-02-28 1999-09-15 성재갑 소마토트로핀과 비타민의 합제 조성물
US7919109B2 (en) 1999-02-08 2011-04-05 Intarcia Therapeutics, Inc. Stable non-aqueous single phase viscous vehicles and formulations utilizing such vehicles
US7258869B1 (en) * 1999-02-08 2007-08-21 Alza Corporation Stable non-aqueous single phase viscous vehicles and formulations utilizing such vehicle
US7731947B2 (en) 2003-11-17 2010-06-08 Intarcia Therapeutics, Inc. Composition and dosage form comprising an interferon particle formulation and suspending vehicle
WO2006097793A2 (en) * 2004-04-15 2006-09-21 Chiasma, Ltd. Compositions capable of facilitating penetration across a biological barrier
US11246913B2 (en) 2005-02-03 2022-02-15 Intarcia Therapeutics, Inc. Suspension formulation comprising an insulinotropic peptide
WO2006083761A2 (en) 2005-02-03 2006-08-10 Alza Corporation Solvent/polymer solutions as suspension vehicles
GB0511269D0 (en) * 2005-06-02 2005-07-13 Creative Peptides Sweden Ab Sustained release preparation of pro-insulin C-peptide
KR101106510B1 (ko) 2006-05-30 2012-01-20 인타르시아 세라퓨틱스 인코포레이티드 투피스, 내부채널 삼투압 전달 시스템 유동 조절기
AU2007284759B2 (en) 2006-08-09 2010-10-28 Intarcia Therapeutics, Inc. Osmotic delivery systems and piston assemblies
RU2440097C2 (ru) 2007-04-23 2012-01-20 Интарсия Терапьютикс, Инк. Способ лечения диабета ii типа и ожирения, осмотическое устройство для доставки и способ его изготовления
CA2691531C (en) 2007-06-22 2016-11-01 Board Of Regents,The University Of Texas System Formation of stable submicron peptide or protein particles by thin film freezing
DK2240155T3 (da) 2008-02-13 2012-09-17 Intarcia Therapeutics Inc Indretninger, formuleringer og fremgangsmåder til levering af flere gavnlige midler
NZ591810A (en) 2008-09-17 2012-12-21 Chiasma Inc Pharmaceutical compositions and related methods of delivery the composition comprises a medium chain fatty acid
EP2376522A4 (en) 2008-11-16 2013-12-25 Univ Texas LOW VISCOSIS HIGHLY CONCENTRATED SUSPENSIONS
EP3735944A1 (en) 2009-09-28 2020-11-11 Intarcia Therapeutics, Inc. Rapid establishment and/or termination of substantial steady-state drug delivery
US20120208755A1 (en) 2011-02-16 2012-08-16 Intarcia Therapeutics, Inc. Compositions, Devices and Methods of Use Thereof for the Treatment of Cancers
CN106456704A (zh) 2014-04-16 2017-02-22 Veyx-药物有限公司 兽药组合物和其应用
US9889085B1 (en) 2014-09-30 2018-02-13 Intarcia Therapeutics, Inc. Therapeutic methods for the treatment of diabetes and related conditions for patients with high baseline HbA1c
US10238709B2 (en) 2015-02-03 2019-03-26 Chiasma, Inc. Method of treating diseases
MA44390A (fr) 2015-06-03 2019-01-23 Intarcia Therapeutics Inc Systèmes de mise en place et de retrait d'implant
CL2016000217A1 (es) * 2016-01-27 2016-07-01 Farmacologia En Aquacultura Veterinaria Fav S A Nueva composición veterinaria inyectable para la sincronización del desove en peces
WO2017200943A1 (en) 2016-05-16 2017-11-23 Intarcia Therapeutics, Inc. Glucagon-receptor selective polypeptides and methods of use thereof
USD860451S1 (en) 2016-06-02 2019-09-17 Intarcia Therapeutics, Inc. Implant removal tool
USD840030S1 (en) 2016-06-02 2019-02-05 Intarcia Therapeutics, Inc. Implant placement guide
IL267736B2 (en) 2017-01-03 2024-03-01 Intarcia Therapeutics Inc Methods involving continuous administration of a GLP-1 receptor agonist and co-administration of a drug
US11141457B1 (en) 2020-12-28 2021-10-12 Amryt Endo, Inc. Oral octreotide therapy and contraceptive methods

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE950676C (de) * 1948-01-06 1956-10-11 Bristol Lab Inc Verfahren zur Herstellung eines injizierbaren Arzneimittels
DE920148C (de) * 1951-03-31 1954-11-15 Nyegaard & Co As Verfahren zur Herstellung von Adrenocorticotrophin-Praeparaten mit verlaengerter Wirkungsdauer
US2944940A (en) * 1956-01-16 1960-07-12 Armour & Co Adrenocorticotrophin and zinc composition
US2945783A (en) * 1957-06-20 1960-07-19 Reheis Company Inc Aluminum protein antacid and process of making

Also Published As

Publication number Publication date
SE7600435L (sv) 1976-01-16
CS172967B2 (pl) 1977-01-28
ES411655A1 (es) 1976-09-01
DK134098B (da) 1976-09-13
IE37151B1 (en) 1977-05-11
DD102584A5 (pl) 1973-12-20
FR2181734B1 (pl) 1975-10-10
ATA140873A (de) 1976-07-15
AR197116A1 (es) 1974-03-15
DK134098C (pl) 1977-02-21
BE795516A (fr) 1973-08-16
GB1418408A (en) 1975-12-17
IE37151L (en) 1973-08-17
AT335615B (de) 1977-03-25
DE2306075A1 (de) 1973-08-23
IL41416A (en) 1976-03-31
IL41416A0 (en) 1973-03-30
AU472655B2 (en) 1976-06-03
US3869549A (en) 1975-03-04
NL7300953A (pl) 1973-08-21
JPS4892516A (pl) 1973-11-30
AU5218973A (en) 1974-08-15
FR2181734A1 (pl) 1973-12-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL90318B1 (pl)
RU2201248C2 (ru) Стабильный водный пептидный препарат, способ его получения и способ лечения гормонзависимого заболевания у субъекта
DE69738300T2 (de) Pharmazeutische zusammensetzungen mit verzoegerter freisetzung, die wasserunloesliche komplexverbindungen enthalten
AU2003235401B2 (en) Medicinal compositions containing ghrelin
US4476116A (en) Polypeptides/chelating agent nasal compositions having enhanced peptide absorption
DE69432224T2 (de) Aerosole als darreichungsform mit cfc-freiem treibmittel
RU2203085C2 (ru) Стабильный неводный препарат пептидного соединения, способ его получения и способ лечения гормон-зависимого заболевания у субъекта
EP0357978B1 (de) Pharmazeutische Zubereitung zur Behandlung des Diabetes mellitus
EP1404357B1 (en) Gonadotropin releasing hormone antagonist in gel-forming concentrations
EP3102184B1 (en) Stable peptide formulations and methods for preparation
SI9300468A (en) Injectable composition for the sustained release of biologically active compounds
JPH10508294A (ja) 薬用組成物からのペプチドの持続的放出
CZ285768B6 (cs) Použití lyofilizátu octanu cetrorelixu
KR100633280B1 (ko) 약제학적 활성 펩티드의 서방형 투여 형태 및 이의 제조 방법
IE43770B1 (en) Calcitonin peptide preparations with prolonged action
US6719990B2 (en) Non-aqueous injectable formulations for extended release of somatotropin
DE60005188T2 (de) Grf-haltige lyophilisierte arzneizusammensetzungen
DE2306074A1 (de) Neue salze von acth-peptiden und verfahren zu ihrer herstellung
CH574247A5 (en) Oily, injectable peptide/aluminium alkanoate compsns - - with prolonged duration of activity
DE3915317A1 (de) Verwendung von gonadoliberinderivaten
KR20070021331A (ko) 약학적 활성 펩티드로 치료할 수 있는 증상을치료하기 위한 약학적 조성물 및 포장 제형