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Verfahren zur Herstellung eines injizierbaren Arzneimittels Die Erfindung
betrifft die Herstellung von injizierbaren Arzneimitteln, welche Trägerfiüssigkeiten
enthalten, die die Resorption von parenteral eingespritzten Arzneimitteln verlangsamen.
Im bFesonderen findet die Erfindung bei der Herstellung von Verbindungen mit therapeutisch
wirksamen Substanzen, z. B. Penicillin, Verwendung. Diese Trägerflüssigkeiten können
z. B. aus Erdnußöl bestehen, das durch Zusatz eines Metallsalzes einer Fettsäure,
z. B. eines Aluminiumsalzes von Stearinsäure, geliert worden ist.
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Die Verwendung von kolloidalen Substanzen, wie Agar-Agar, Gelatine
oder Akaziengummi zur Verlangsamung der Resorption von parenteral eingespritzten
Arzneimitteln, sowie biologisch aktiven Stoffen ist seit langem bekannt. Auch ist
die Verlängerung der therapeutischen Wirksamkeit durch die Anwendung von verschiedenen,
langsam absorbierbaren Flüssigkeiten versucht worden. So wurde Erdnußöl, dem verschiedene
Stoffe, z. B. Bienenwachs, Globin, zugegeben wurden, benutzt, doch haben diese Zusätze
gewisse Nachteile. Bei Globin z. B. wird die verlängerte Wirkung des Arzneimittels
in der Blutbahn nicht in zufriedenstellendem Maße erreicht. Bei Verwendung von Bienenwachs
als Zusatz zu Erdnußöl für therapeutische Injektionen wird zwar in gewissem Ausmaße
eine zu rasche Resorption vermieden, aber es zeigten sich andere Nachteile, wie
die Schwierigkeit, das Bienenwachs aus den Geweben wieder auszuscheiden. Bienenwachs
erzeugt eine allergische Reaktion, wenn es dem Körper in Verbindung mit Erdnußöl
eingespritzt wird. Uberdies wird Bienenwachs sehr schwer resorbiert und erfordert
25 bis
30 Tage zur vollständigen Assimilation. Weiterhin ist festgestellt
worden, daß häufig sterile Abszesse durch diese Präparate entstehen.
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Es liegt somit ein Bedürfnis nach Trägerflüssigkeiten vor, die die
Wirksamkeit der einspritzbaren Arzneimittel im Körper verlängern und die leicht
eliminiert werden. Eine solche Flüssigkeit sollte die folgenden Eigenschaften besitzen:
I. Sie sollte wasserabstoßend sein oder nur eine geringe Wasserlöslichkeit besitzen,
um die Löslichkeit in den Geweben zu verzögern.
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2. Sie sollte die Bildung eines Depots herbeiführen, aus welchem
das Arzneimittel nach Berührung mit den wässerigen Flüssigkeiten des Gewehes allmählich
freigegeben wird.
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3. Sie sollte durch den Körper leicht assimiliert werden.
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Gemäß der Erfindung wird das ausgewählte Arzneimittel, wie Penicillin
oder ein Penicillin-Derivat, in dem Gemisch einer hydrophoben Substanz, z. B. eines
Aluminiumsalzes der Stearinsäure, mit einem nicht wässerigen Träger suspendiert.
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Dieses neue therapeutische Erzeugnis enthält das Arzneimittel in
einer solchen Form, daß seine Resorption durch den Körper verzögert wird, bei welcher
aber die Trägerflüssigkeit leicht durch den Körper assimiliert wird. Auch treten
beim Menschen keine Sensibilisierungserscheinungen ein.
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Die Verbindungen oder Erzeugnisse nach der Erfindung werden dadurch
hergestellt, daß man ein Aluminiumsalz einer Fettsäure in Erdnußöl bei Raumtemperatur
dispergiert, und zwar insbesondere das Mono-, Di- oder Tristearat des Aluminiums,
während man die Suspension unter Rührung auf etwa I300 erhitzt; bei dieser Temperatur
klärt sich die Suspension. Das Gemisch wird dann auf Raumtemperatur abgekühlt und
eine Verbindung des Pencillins G mit p-Amino-benzoyldiäfflyl-amino-äthanol wird
dann in dieser Basis mittels einfachen Rührens oder Bewegens dispergiert, was keine
Verminderung der Teilchengröße einschließt. Die einzelnen Bestandteile werden vorzugsweise
aseptisch behandelt.
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Bei der Ausführung der vorliegenden Erfindung müssen gewisse zusätzliche
Vorsichtsmaßnahmen beachtet werden. Beispielsweise kann pulverisiertes Aluminiumstearat,
das der heißen Flüssigkeit zugesetzt wird, schmelzen, bevor es richtig verteilt
ist. Diese geschmolzenen Teilchen des Aluminiumstearats sind schwer zu dispergieren,
und auf diese Weise werden sie im Enderzeugnis klumpig. Zu schnelles Erhitzen der
Verbindung, und zwar bevor die Aluminiumstearatteilchen gut verteilt sind, ergibt
das gleiche Resultat. Als Regel mag dienen, daß das Aluminiumstearat dem Dispersionsmittel
nicht bei Temperaturen über SoO zugesetzt werden sollte und die Geschwindigkeit
der Erhitzung solcher Gemische 2 bis 30 pro Minute nicht überschreiten sollte. Das
Umrühren sollte so schnell wie möglich durchgeführt werden. Es ist auch wichtig,
daß die Aluminiumstearatteilchen schnell und gründlich verteilt werden. Kräftiges
Rühren erzeugt gleichmäßige Gele und verhindert lokale Überhitzung. Für ein Gel
mit maximalem Gehalt sollten die Verbindungen des Gemisches möglichst wasserfrei
sein.
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Wenn auch die Erfindung im besonderen mit Bezug auf Penicillinverbindungen
oder -gebilden beschrieben worden ist, versteht es sich, daß sie zur Erreichung
einer Depotwirkung bei anderen therapeutischen Produkten angewendet werden kann,
z. B. bei Wismuth-Subsalicylat, Epinepbrin, Ephedrin, Insulin, Hormonen einschließlicli
Östron, Östradiol, Progesteron, Testosteron und Stilbösterol; bei Vitaminen, wie
z. B. Folinsäure, Vitamin-B-Komplex, Vitamin C, Leberextrakt, und allgemein bei
allen Substanzen, bei denen es vorteilhaft ist, den therapeutischen Effekt dieser
Substanzen zu verlängern. Auch andere Antibiotica, wie Streptomycin, Bacitracin,
Subtilin usw., können nach dem erfindungsgemäßen Verfahren verarbeitet werden.
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Obgleich vorzugsweise ein Aluminiumsalz der Stearinsäure verwendet
wird, und zwar entweder das Mono-, Di- oder Tristearat des Aluminiums, können andere
Metallstearate bei der Anwendung der Erfindung benutzt werden. Auch andere gesättigte
oder ungesättigte Salze von Fettsäuren mit hohem Molekulargewicht können verwendet
werden. Derartige Säuren schließen ein: Caprin-, Undecyl-, Laurin-, n-Tridecoin-,
Myristin-, Palmitin-, Margarin-, Arachidin-, Cluytin-, Beben-, Dignocerin-, Montan-,
Melissyl-, Öl-, Linolen- und Ricinolsäure. Im allgemeinen ist irgendein verseifbarer
Stoff geeignet.
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Als geeignete nicht wässerige Träger, die benutzt werden können,
mögen die folgenden genannt sein: Sesamöl, Baumwollsaatöl, Maisöl, Soyabohnenöl,
Rizinusöl, Erdnußöl und Erdnußöl plus 5s/o hydriertem Erdnußöl. Viele organische
Lösungsmittel können ebenfalls benutzt werden. Beispiele für die letzteren sind:
Äthyloleat, Athyl-a-phenylbutyrat, Dibutylsebacat und Isoamylsalicylat.
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Die vorliegende Erfindung ist besonders bei antibiotischen Stoffen
anwendbar und speziell bei Penicillin in allen seinen verschiedenen Formen wie Penicillin
G, F, K, X, und seinen amorphen Stoffen und Gemischen. Die Verwendung verschiedener
Salze und Derivate des Penicillins liegt auch im Bereich der Erfindung, z. B. Aminsalze
des Penicillins und im besonderen das Salz des Penicillins mit p-Amino-benzoyl-diäthyl-amino-äthanol.
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Für Injektionszwecke sind natürlich NIineralöle usw. nicht geeignet.
Zusätzlich zu dem p-Aminobenzoyl-diäthyl-amino-äthanol-Salz des Penicillins sind
auch Salze des Penicillins mit Calcium Natrium, -Cyclohexylcyclohexyl-Ammonium.
Aluminium und Zirkon als brauchbar für die Erfindung ermittelt worden.