PL84519B1 - 1-(2'-cyano-phenoxy)-2-hydroxy-3-ethylamino-propane and salts thereof[us3732277a] - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania l-(2-cyjanofenoksy) - 2-hydroksy-3-etyloaminopro- panu o wzorze 1, jak równiez jego soli addycyj¬ nych z kwasami. Jest to nowy zwiazek i moze znalezc zastosowanie jako srodek leczniczy.Wedlug wynalazku zwiazek ten otrzymuje sie przez hydrolize albo pirolize pochodnej mocznika o wzorze 2, w którym Rx i R2, jednakowe albo rózne, oznaczaja atom wodoru albo grupe alkilo¬ wa, korzystnie nizsza grupe alkilowa, grupe aral- kilowa, korzystnie grupe benzylowa albo grupe arylowa, korzystnie grupe fenylowa. Hydrolize prowadzi sie, na przyklad przy uzyciu mocnych zasad, takich jak wodny roztwór wodorotlenku potasowego. Pirolize mozna prowadzic w prosty sposób bez katalizatora.Pochodna mocznika o wzorze 2 mozna otrzymac, na przyklad wedlug metody opisanej w Chem.Abstr. 58/S.3337c polegajacej na reakcji l-(2-cyja- nofenoksy)-2,3-epoksypropanu z odpowiednia po¬ chodna mocznika albo przez reakcje zwiazku o wzorze 3, w którym G oznacza grupe dajaca sie latwo odszczepiac droga hydrolizy, na przyklad grupe acylowa albo acetalowa, z odpowiednia po¬ chodna kwasu izocyjanowego i odszczepienie gru¬ py G.Wytworzony sposobem wedlug wynalazku zwia¬ zek posiada w ugrupowaniu —CHOH- asymetrycz¬ ny atom wegla, wystepuje wiec zarówno w formie racematu, jak równiez optycznie czynnych anty- podów. Optycznie czynne zwiazki mozna otrzymac albo wychodzac z optycznie czynnych produktów wyjsciowych, albo rozdzielajac otrzymany racemat na antypody optyczne w znany sposób, na przyklad za pomoca kwasu dwubenzoilowinowego lub bro- mokamforosulfonowego.Wytworzony sposobem wedlug wynalazku zwia¬ zek o wzorze 1, wzglednie jego fizjologicznie tole¬ rowane sole addycyjne z kwasami, posiadaja cenne wlasciwosci terapeutyczne, szczególnie P-adrenoli- tyczne i moga byc podawane leczniczo lub profi¬ laktycznie w schorzeniach naczyn wiencowych serca, w leczeniu arytmii serca, zwlaszcza czesto¬ skurczu. Zwiazek ten wykazuje w badaniach na swinkach morskich znacznie skuteczniejsze dzia¬ lanie zwalniajace akcje serca i antagonistyczne w stosunku do aludryny [aludryna = l-(3,4-dwuhy- droksyfenylo) - l-hydroksy-2-izopropyloaminoetan] oraz mniejsza toksycznosc niz znany l-(l-naftoksy) -2-hydroksy-3-izopropyloaminopropan.Jednorazowa dawka otrzymanego sposobem we¬ dlug wynalazku zwiazku wynosi 1—150 mg, ko¬ rzystnie 5—50 mg (doustnie), wzglednie 1—20 mg (pozajelitowo).Z otrzymanego sposobem wedlug wynalazku zwiazku mozna sporzadzac znane postacie geleno- we, takie jak roztwory, amulsje, tabletki, drazetki albo postacie o przedluzonym dzialaniu, w znany sposób przy uzyciu srodków pomocniczych nosni¬ ków, srodków rozsadzajacych, wiazacych, powle- 84 51984 519 3 kajacych albo poslizgowych, smakowych, slodza¬ cych, srodków do osiagniecia przedluzonego dzia¬ lania albo ulatwiajacych rozpuszczanie.Nowy zwiazek mozna równiez stosowac w pola¬ czeniu z innymi farmakodynamicznie czynnymi substancjami, takimi jak substancje, rozszerzajace naczynia wiencowe, pobudzajace uklad wspól- czulny, glikozydy nasercowe albo srodki uspoka¬ jajace.Tabletki mozna, na przyklad otrzymywac droga mieszania substancji czynnej ze znanymi substan¬ cjami pomocniczymi, na przyklad obojetnymi roz¬ cienczalnikami, takimi jak weglan wapniowy, fos¬ foran wapniowy albo cukier mlekowy, srodkami rozsadzajacymi, takimi jak skrobia kukurydziana lub kwas alginowy, srodkami wiazacymi, takimi jak skrobia albo zelatyna, srodkami poslizgowymi, takimi jak stearynian magnezowy albo talk i/lub srodkami do uzyskania przedluzonego dzialania, takimi jak karboksypolimetylen, karboksymetylo- celuloza, ftalan acetylocelulozy albo octan poliwi¬ nylu.Tabletki moga równiez skladac sie z wielu warstw. Drazetki mozna otrzymywac odpowiednio przez powlekanie otrzymanych analogicznie do ta¬ bletek rdzeni w znany sposób przy uzyciu srodków stosowanych zwykle do drazowania, takich jak kolidon, szelak, guma arabska, talk, dwutlenek tytanu albo cukier. Dla uzyskania efektu przedlu¬ zonego dzialania albo unikniecia niezgodnosci rdzen moze skladac sie z kilku warstw. Podobnie dla uzyskania przedluzonego dzialania powloki draze¬ tek moga równiez zawierac kilka warstw, przy czym mozna stosowac wymienione przy tabletkach substancje pomocnicze.Dla wytwarzania miekkich kapsulek zelatyno¬ wych albo podobnych kapsulek zamykanych sub¬ stancje czynna mozna mieszac z olejem roslinnym.Twarde kapsulki zelatynowe moga zawierac gra¬ nulat substancji czynnej w polaczeniu ze stalymi sproszkowanymi nosnikami, takimi jak laktoza, sacharoza, sorbit, mannit, skrobia, na przyklad skrobia ziemniaczana, kukurydziana albo amylo- pektyna, pochodne celulozy albo zelatyna.Syropy substancji czynnej lub tez kombinacji substancji czynnych moga zawierac jeszcze do¬ datkowo srodek slodzacy, taki jak sacharyne, cy- klaminian, gliceryna albo cukier, jak równiez srodek poprawiajacy smak, na przyklad srodki za¬ pachowe, jak wanilina albo ekstrakt pomaranczo¬ wy. Oprócz tego moga zawierac jeszcze srodki ulatwiajace powstawanie zawiesiny, zagestniki, takie jak sól sodowa karboksymetylccelulozy, srodki zwilzajace, na przyklad produkty konden¬ sacji alkoholi tluszczowych z tlenkiem etylenu albo srodki konserwujace, jak P-hydroksybenzoe- sany. 4 Roztwory injekcyjne sporzadza sie w znany spo¬ sób, na przyklad z dodatkiem srodków kon¬ serwujacych, takich jak (3-hydroksybenzoesany albo stabilizatorów, takich jak kompleksony i roz- lewa do fiolek injekcyjnych lub ampulek. Roztwo¬ ry moga zawierac równiez stabilizator i/lub srodek buforujacy.Czopki mozna przygotowywac przez zmieszanie substancji czynnych ze znanymi nosnikami, takimi jak tluszcze obojetne albo glikol polietylenowy wzglednie jego pochodne. Mozna równiez wytwa¬ rzac doodbytnicze kapsulki zelatynowe zawiera¬ jace aktywna substancje zmieszana z olejem ro¬ slinnym lub parafinowym.Nastepujacy przyklad blizej objasnia sposób we¬ dlug wynalazku, nie stanowiac jego ograniczenia.Przyklad. Chlorowodorek l-(2-cyjanofenok- sy)-2-hydroksy-3-etyloaminopropanu.Mieszanine 3,05 g (0,01 mola) N-izopropylo-N'- -etylo-N/-2-hydroksy-3 - (2-cyjanofenoksy)-propy- lomocznika, 20 ml tetraliny i 100 mg chlorku lito¬ wego ogrzewa sie w ciagu 1,5 godziny na lazni olejowej w temperaturze 200°C. Po rozcienczeniu ml eteru ekstrahuje sie osad dwukrotnie por¬ cjami po 15 ml roztworu kwasu solnego. Polaczo¬ ne wodne ekstrakty alkalizuje sie wodorotlenkiem sodowym, a wydzielajacy sie olej ekstrahuje ete¬ rem. Eterowy roztwór przemywa sie, suszy i od¬ parowuje. Z pozostalosci, po rozpuszczeniu w al¬ koholu, zakwaszeniu alkoholowym roztworem chlo¬ rowodoru i dodaniu eteru, wykrystalizowuje chlo¬ rowodorek. Temperatura topnienia wynosi 130— —133,5°C. PL PL PL PL PL PL PL PL