PL84341B1 - 1-(2'-cyano-phenoxy)-2-hydroxy-3-ethylamino-propane and salts thereof[us3732277a] - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia 1 - (2-cyj anofenoksy) -2-hydroksy-3-etyloami.no- propanu o wzorze 1, jak równiez jego soli addy¬ cyjnych z kwasami. Jest to zwiazek nowy i moze znalezc zastosowanie jako srodek leczniczy. 5 Wedlug wynalazku zwiazek o wzorze 1 wytwa¬ rza sie droga reakcji zwiazku o wzorze 2, w któ¬ rym Z oznacza grupe o wzorze 3 albo grupe -CHDH-GH2-Hal, w której Hal oznacza atom chlo¬ rowca, z etyloamina.Produkty wyjsciowe sa czesciowo znane, czes¬ ciowo moga byc uzyskiwane w znany sposób, przy czym najczesciej wychodzi sie z l-(2-cyjanofeno¬ ksy) -2,3-epoksypropanu. Zwiazek epoksydowy o wzorze 2 mozna wytworzyc przez reakcje 2-hy- droksybenzonitrylu z epichlorhydryna w obec¬ nosci lugu sodowego, a przez dzialanie odpowied¬ nim kwasem chlorowcowodorowym dochodzi sie do chlorowcohydryny o wzorze 2.Wytworzony sposdbem wedlug wynalazku zwia¬ zek posiada w ugrupowaniu -CHOH- asymetrycz¬ ny altom wegla; wystepuje wiec zarówno w for¬ mie racematu, jak równiez optycznie czynnych antypodów. Optycznie czynne zwiazki mozna otrzy¬ mac albo wychodzac z optycznie czynnych pro¬ duktów wyjsciowych, albo rozdzielajac otrzymany racemat na antypody optyczne w znany sposób, na przyklad za pomoca kwasu dwubenzoilowino- wego lu'b foromokamforosulfonowego. 30 Wytworzony sposobem wedlug wynalazku zwia¬ zek mozna przeprowadzic w znany sposób w fizjo¬ logicznie tolerowane sole addycyjne z kwasami.Do tego celu nadaje sie na przyklad kwas solny, bromowadorowy, siarkowy, metanosulfonowy, ma¬ leinowy, octowy, szczawiowy, mlekowy, winowy albo 8-chloroteofilina.Wytworzony sposobem wedlug wynalazku zwia¬ zek o wzorze 1, wzglednie jego fizjologicznie to¬ lerowane sole addycyjne z kwasami, posiadaja cenne wlasciwosci terapeutyczne, szczególnie /?-ad- renolityczne i moga byc podawane leczniczo lub profilaktycznie w schorzeniach naczyn wienco¬ wych serca, w leczeniu arytmii serca; szczególnie czestoskurczu. Zwiazek ten wykazuje w bada¬ niach na swinkach morskich znacznie skuteczniej¬ sze dzialanie, zwalniajace akcje serca i dzialanie antagoriistyczne w stosunku do aludryny [aludry- na = l-(3,4-dwuhydroksyfenylo)-l-hydroksy-2-izo- propyloaminoetan], a takze mniejsza toksycznosc niz znany l-(l-naftoksy)-2-hydroksy-3-izopropylo- arriinopropan.Jednorazowa dawka otrzymanego sposobem we¬ dlug wynalazku zwiazku wynosi 1—150 mg, ko¬ rzystnie 5—50 mg (doustnie), wzglednie 1—20 mg (pozajelitowo).Z otrzymanego sposobem wedlug wynalazku zwiazku przygotowuje sie zwykle stosowane po¬ stacie galenowe, takie jak roztwory, emulsje, tab¬ letki, drazetki allbo postacie o przedluzonym dzia- 84 34184 341 laniu, w znany sposób przy uzyciu srodków po¬ mocniczych, nosników, srodków rozsadzajacych, wiazacych, powlekajacych albo poslizgowych, sma¬ kowych, slodzacych, srodków do osiagniecia prze¬ dluzonego dzialania albo ulatwiajacego rozpusz- 5 czanie. Nowy zwiazek mozna równiez stosowac w polaczeniu z innymi farmakodynamicznie czyn¬ nymi substancjami rozszerzajacymi naczynia wien¬ cowe, pobudzajacymi uklad wspólczulny, glikozy¬ dami nasercowymi albo srodkami uspokajajacymi. 10 Odpowiednie tabletki mozna na przyklad otrzy¬ mac przez zmieszanie substancji czynnej ze zna¬ nymi substancjami pomocniczymi, na przyklad obojetnymi rozcienczalnikami, takimi jak weglan wapniowy,. fosforan wapniowy albo cukier mleko- 15 wy, srodkami rozsadzajacymi, takimi jak skrobia kukurydziana lub kwas alginowy, srodkami wia¬ zacymi*takimi Jak skrobia albo zelatyna, srodka¬ mi poslizgowymi, takimi jak stearynian magnezo¬ wy albo talk i/lub srodkami do uzyskania przedlu- 20 zonego dzialania, takimi jak karboksypolimetylen, karlboksymetyloceluloza, ftalan acetylocelulozy al¬ bo octan poliwinylu.Tabletki moga równiez skladac sie z wielu warstw. Drazetki mozna otrzymywac odpowiednio 25 przez powlekanie otrzymanych analogicznie do tabletek rdzeni w znany sposób przy uzyciu sto¬ sowanych zwykle do drazowariia srodków, takich jak kolidon, szelak, guma arabska, talk, dwutle¬ nek tytanu albo cukier. Dla uzyskania efektu prze- 30 dluzonego dzialania albo unikniecia niezgodnosci, rdzen moze skladac sie z kilku warstw. Podobnie dla uzyskania przedluzonego dzialania powloki drazetek moga równiez zawierac kilka warstw, przy czym mozna w tym celu stosowac wymienio-l 35 ne przy tabletkach substancje pomocnicze.Dla wytwarzania miekkich kapsulek zelatyno¬ wych albo podobnych kapsulek zamykanych, sub¬ stancje czynna mozna mieszac z olejem roslinnym.Twarde kapsulki zelatynowe moga zawierac gra- 40 nulat substancji czynnej w polaczeniu ze stalymi sproszkowanymi nosnikami, takimi jak laktoza, sacharoza, sorbit, mannit, skrobia, na przyklad skrobia ziemniaczana, kukurydziana albo amylo- pektyna, pochodne celulozy albo zelatyna. 45 Syropy substancji czynnej lub tez kombinacji substancji czynnych moga zawierac jeszcze dodat¬ kowo srodek slodzacy, taki jak sacharyna, cykla- minian, gliceryna albo cukier, jak równiez srodek poprawiajacy smak, na przyklad srodki zapacho- ^ we, takie jak wanilina albo ekstrakt pomaranczo¬ wy. Oprócz tego moga zawierac jeszcze srodki ulatwiajace powstawanie zawiesin lub zwiekszaja¬ ce gestosc, takie jak sól sodowa karboksymetylo- celulozy, srodki zwilzajace, na przyklad produkty 55 kondensacji alkoholi tluszczowych z tlenkiem ety¬ lenu, albo srodki konserwujace, takie jak /?-hy- droksybenzoesany.Roztwory iniekcyjne przygotowuje sie w znany sposób, na przyklad z dodatkiem srodków kon- 60 serwujacych, takich jak /?-hydroksybenzoesany al¬ bo stabilizatorów, takich jak kompleksony i roz¬ lewa do fiolek iniekcyjnych lub ampulek. Roz¬ twory moga zawierac równiez stabilizator i/lub srodek buforujacy.Odpowiednie czopki mozna przygotowywac przez zmieszanie substancji czynnej wzglednie kombinacji substancji czynnych ze zwyklymi nos¬ nikami, takimi jak obojetne tluszcze albo glikol polietylenowy wzglednie jego pochodne. Mozna równiez wytwarzac doodbytnicze kapsulki zelaty¬ nowe zawierajace substancje aktywna zmieszana z olejem roslinnym lub parafinowym.Nastepujacy przyklad blizej objasnia sposób wedlug wynalazku.Przyklad. Chlorowodorek l-{2-cyjanofeno- ksy)-2-hydroksy-3-etyloami,nopropanu Do 17,5 g (0,1 mola) l-(2-cyjanofenoksy)-2,3-epo- ksypropanu rozpuszczonego w 100 ml metanolu do¬ daje sie 40 ml okolo 50%-owego roztworu etylo- aminy. Mieszanine reakcyjna utrzymuje sie w sta¬ nie wrzenia w ciagu 3 godzin pod chlodnica zwrotna na lazni wodnej. Nastepnie oddestylowu- je sie rozpuszczalnik, a pozostalosc ekstrahuje na cieplo kwasem solnym. Po oddzieleniu nierozpusz¬ czalnego osadu, kwasny przesacz alkalizuje sie wodorotlenkiem sodowym, ekstrahuje eterem, a fa¬ ze organiczna suszy nad siarczanem magnezowym.Eter oddestylowuje sie, stala pozostalosc przekry- stalizowuje sie z octanu etylu z dodatkiem eteru naftowego. Zasade rozpuszcza sie w etanolu i za¬ kwasza eterowym roztworem chlorowodoru, przy czym wydzielaja sie bezbarwne krysztaly. Wydaj¬ nosc wynosi 7,7 g, temperatura topnienia 134— 135°C. PL PL PL PL PL PL PL PL

Claims (2)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania l-(2-cyjanofenoksy)-2- -hydroksy-3-etyloaminopropanu o wzorze 1 w po¬ staci racemicznej lub optycznie czynnej, jak rów¬ niez jego soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym Z oznacza grupe o wzorze 3 albo grupe -CHOH-CH2-Hal, w której Hal oznacza atom chlorowca, poddaje sie reakcji z etyloamina i ewentualnie uzyskany ra- cemat ewentualnie rozszczepia sie na postacie op¬ tycznie czynne i/lub zwiazek o wzorze 1 przepro¬ wadza sie w fizjologicznie tolerowane sole addy¬ cyjne z kwasami.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania optycznie czynnego 1-(2-cyjanofenoksy) - 2-hydroksy- 3-etyloaminopro- panu i jego soli, racemiczny l-(2-cyjanofenoksy)-2- -hydroksy-3-etyloaminopropan przeprowadza sie za pomoca kwasów pomocniczych w diastereoizo- meryczne sole, które nastepnie rozdziela sie.84 341 CN fV OCH?-CHOH-CH2-NHC2H5 Wzór 1 CN £j^-0CH2-Z Wzór 2 -CH - CH. O Wzór 3 PL PL PL PL PL PL PL PL